JP2016513732A - ソバプレビル多形体およびその製造方法 - Google Patents
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- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Abstract
本開示は、ソバプレビル結晶形を提供する。ソバプレビル結晶形は、A型多形体、B型多形体、C型多形体、D型多形体、およびE型多形体を含む。A、B、C、DおよびE型多形体は、それぞれ図1、4、7、10および13によるピーク位置を有する粉末X線回折パターンを示す。
Description
ソバプレビル多形状結晶形およびソバプレビル多形体の製造方法を開示する。
(関連出願の相互参照)
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている、2013年3月15日出願の米国仮特許出願第61/786927号からの優先権を請求している。
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている、2013年3月15日出願の米国仮特許出願第61/786927号からの優先権を請求している。
結晶性固体中の分子は、構造単位(単位格子)が規則正しく反復している三次元構造の結晶格子中に配列されている。同一の物質の様々な結晶形(多形体)は、それぞれ独特の結晶格子を有し、それらの特性、実用性および商業的価値に重大な差異をもたらし得る。例えば、グラファイトおよびダイヤモンドは、結晶性炭素の多形体である。また、薬用化合物の多形体も、劇的ではないにしても、それらの特性に、例えば、該薬用化合物の製剤の開発、ならびに該製剤を含む錠剤およびカプセル剤などの固体剤形の開発に関連する特性に明確な差異があり得る。薬物の結晶形は、その製造に関する規制要件の順守にも関連し得る。
ソバプレビルは、慢性HCV感染症の治療に有用と認定されている。ソバプレビルの治療的使用を改善するために、新規なソバプレビル多形体の同定が望まれている。本開示は、この要求を満たすものであり、本明細書に示すさらなる利点を提供する。
本明細書において、ソバプレビル結晶形を開示する。ソバプレビル結晶形は、A型多形体、B型多形体、C型多形体、D型多形体、およびE型多形体を含む。
また、上に開示したソバプレビルを含む組成物であって、少なくとも90wt%のソバプレビルがA型多形体、B型多形体、C型多形体、D型多形体、E型多形体、またはこれらの組み合わせである、組成物も開示する。
また、HCVを治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法も開示する。
上記およびその他の特徴を、以下の図面および詳細な説明によって実証する。
上記およびその他の態様、本開示の利点および特徴は、添付図面を参照して、その例示的な実施形態をさらに詳細に説明することによってより深く理解されるであろう。
ここで本開示を、添付図面を参照することによって、より詳細に記述する。しかし、本開示は、多くの異なる形態で採り入れることが可能であり、本明細書に記載の実施形態に限定して解釈されるべきではない。正しくは、これらの実施形態を提供することによって、本開示が完璧なものとなり、本開示の範囲が完全に当業者に伝わるであろう。各参照数字は、全体にわたって対応する要素を指す。
[用語]
「剤形」は、活性剤の投与単位を意味する。剤形の例として、錠剤、カプセル剤、注射薬、懸濁液、液剤、エマルション、クリーム、軟膏、坐薬、吸入剤、経皮製剤などが挙げられる。
「剤形」は、活性剤の投与単位を意味する。剤形の例として、錠剤、カプセル剤、注射薬、懸濁液、液剤、エマルション、クリーム、軟膏、坐薬、吸入剤、経皮製剤などが挙げられる。
「医薬組成物」は、少なくとも1種の活性剤、すなわちソバプレビル、および担体、賦形剤、または希釈剤などの少なくとも1種のその他の物質を含む組成物である。医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト用薬物の米国FDAのGMP(適正製造基準)を満たす。
用語「担体」は、本明細書に記載の医薬組成物に加えられるものであり、希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指し、これによって活性化合物が提供される。
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的に安全かつ非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましい医薬組成物を調製する上で有用な賦形剤を意味し、家畜への使用およびヒトへの薬学的使用に許容される賦形剤を含む。「薬学的に許容される賦形剤」は、本出願では、1種の該賦形剤と2種以上の該賦形剤の両方を含む。
「患者」は、薬物療法を必要とするヒトまたは非ヒトの動物である。薬物療法は、疾患または障害などの既存の症状の治療、予防(prophylactic)もしく予防(preventative)療法はまたは診断治療を含むことができる。いくつかの実施形態では、患者はヒトの患者である。
「提供する」とは、与える、投与する、販売する、分配する、移す(利益目的またはそれ以外の目的で)、製造する、調合する、または調剤することを意味する。
「ソバプレビルを、少なくとも1種の追加の活性剤と共に提供する」とは、ソバプレビルおよび追加の活性剤が単回剤形で同時に提供されること、別々の剤形で随伴して提供されること、またはソバプレビルおよび少なくとも1種の追加の活性剤が両方とも患者の血流中にある時間の範囲内の、ある長さの時間帯で分けて投与される別々の剤形で提供されることを意味する。ソバプレビルおよび追加の活性剤は、同じ医療従事者が患者用に処方する必要がない。1種以上の追加の活性剤に処方箋は要らない。ソバプレビルまたは少なくとも1種の追加の活性剤の投与は、任意の適当な経路、例えば、経口錠剤、経口カプセル剤、経口液剤、吸入剤、注射薬、坐薬または局部的接触を介して行うことができる。
「治療」は、本明細書では、(a)(例えば、慢性HCV感染症の状況をもたらし得る肝線維症など、原疾患に関連し得る、または原疾患によって発症し得る疾患を含む)疾患に感染しやすい傾向があるが、まだそれに罹患しているとは診断されていない患者において疾患または疾患症状が発症するのを防止し、(b)疾患を阻害し、すなわちその発生を阻止し、(c)疾患を緩和する、すなわち疾患の退縮を起こすのに十分なソバプレビルおよび少なくとも1種の追加の活性剤を投与することを含む。また、「治療する」および「治療」は、C型肝炎感染症に罹患しているまたはそれに感染しやすい患者に、治療的有効量のソバプレビルおよび少なくとも1種の追加の活性剤を与えることも意味する。
本開示の薬用配合物の「治療的有効量」は、患者に投与したとき、症状の改善などの治療的利益をもたらすのに有効な量、例えばC型肝炎感染症の症状を軽減するのに有効な量を意味する。例えばC型肝炎ウイルスに感染している患者は、ASTおよびALTなど、ある種の肝臓酵素を高濃度で示し得る。ASTの正常濃度は血清(血液の流動部分)リットル当たり5〜40単位であり、ALTの正常濃度は血清リットル当たり7〜56単位である。したがって、治療的有効量は、高濃度ASTおよびALTを有意に低減するのに十分な量、またはASTおよびALTの濃度を正常な範囲に戻すのに十分な量である。また、治療的有効量は、患者の血液、血清または組織中のウイルスまたはウイルス抗体の顕著な増加を防止するのに、またはその検出可能なレベルを大きく減少させるのに十分な量でもある。治効を決定する1つの方法は、従来の方法によってHCV RNAレベルを測定し、Roch TaqManアッセイなど、ウイルスRNAレベルを決定することを含む。ある種の好ましい実施形態では、治療によりHCV RNAレベルが定量限界値(Roche TaqMan(R)アッセイで測定した場合、30IU/mL)未満、またはより好ましくは検出限界値(Roche TaqManにより10IU/mL)未満に下げられる。
本開示は、本発明の化合物中で出現する原子の同位体をすべて含むことが意図される。同位体は、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体は、三重水素および重水素を含み、炭素の同位体は、11C、13Cおよび14Cを含む。
本明細書では、用語「第1の」、「第2の」、「第3の」などが、様々な要素、構成要素、領域、層および/または部分を説明するために用いられ得るが、これらの要素、構成要素、領域、層および/または部分は、これらの用語に限定されるべきではないことを理解されたい。これらの用語は、1つの要素、構成要素、領域、層または部分を、別の要素、構成要素、領域、層または部分と区別するためだけに用いられる。したがって、本明細書における教示から逸脱せずに、下記の「第1の要素」、「構成要素」、「領域」、「層」または「部分」は、第2の要素、構成要素、領域、層または部分と呼ぶこともできる。
本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定されると解釈しない。本明細書では、単数形の「ある(a)」、「ある(an)」および「その(the)」は、別段の明確な指定がない限り、「少なくとも1つの」を含めた複数形を含むことが意図される。「または」は、「および/または」を意味する。本明細書では、用語「および/または」は、1つ以上の列挙された関連項目の任意の組み合わせおよびすべての組み合わせを含む。さらに、用語「含む(comprise)」および/もしくは「含んでいる(comprising)」、または「含む(include)」および/もしくは「含めた(including)」は、本明細書では、規定の特徴、領域、整数、工程、操作、要素、および/または構成要素の存在を明記するが、1つ以上の他の特徴、領域、整数、工程、操作、要素、構成要素、および/またはこれらの群の存在または添加を除外するものではないことを理解されたい。
別段規定されない限り、本明細書で用いられるすべての用語(科学技術用語を含む)は、本開示が属する当技術分野の技術者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。さらに、一般的に用いられる辞書に記載の用語などの用語は、関連技術および本開示の文脈における意味と一致した意味を有するものとして理解されるべきであり、本明細書において別段規定されない限り理想化、または過度に公式化して理解されるべきではないことを理解されたい。
ソバプレビル、すなわち(2S,4R)−1−((S)−2−tert−ブチル−4−オキソ−4−(ピペリジン−1−イル)ブタノイル)−N−((1R,2S)−1−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピル)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボキサミドは、以下の構造(1)を有する。
(1)
ソバプレビルの様々な多形体が同定されている。第1の多形体は、追加の処置をせずに直接ソバプレビルの合成で得ることができ、A型と呼ばれる。ソバプレビルのアセトニトリル:水(80:20(v/v))溶液をゆっくり蒸発させることによって調製できる多形体は、B型と呼ばれる。約48℃でイソプロパノールスラリから調製できる多形体は、C型と呼ばれる。第2の多形体は、追加の処置をせずに直接ソバプレビルの合成で得ることができ、E型と呼ばれる。
レーザ光回折で測定した質量中央径が約100ミクロン以下の結晶形のソバプレビルであって、A型多形体、B型多形体、C型多形体、D型多形体、E型多形体、またはこれらの組み合わせを含むソバプレビルを開示する。
多形体Aは、図1の特徴的な2θ値を有する粉末X線回折パターンを示す。多形体Aは、2θ値5.1、9.5、12.6、15.7、17.6および21.7+/−0.2、または7.7、10.4、13.8、16.6、18.8および24.0+/−0.2、または8.8、11.7、14.3、17.0および21.0+/−0.2でのピークを含む、Cu Kα源から得られる粉末X線回折パターンを特徴とする。
多形体Bは、図4の特徴的な2θ値を有する粉末X線回折パターンを示す。多形体Bは、2θ値4.4、9.8、12.3、15.4、17.5、19.5、21.8、23.6、25.5および28.7+/−0.2、または8.7、10.7、13.0、14.9、17.7、20.3、22.3、23.6および25.8+/−0.2、または9.5、11.7、14.5、16.4、18.1、21.2、22.7、24.7および27.6+/−0.2でのピークを含む、Cu Kα源から得られる粉末X線回折パターンを特徴とする。
多形体Cは、図7の特徴的な2θ値を有する粉末X線回折パターンを示す。多形体Cは、2θ値4.5、9.9、11.8、14.4、17.0、17.7、19.2、21.5および25.4+/−0.2、または8.9、10.1、12.6、15.2、17.7、18.1、19.7、22.5および27.4+/−0.2、または9.4、10.5、13.3、16.3、17.9、18.6、20.4および23.3+/−0.2でのピークを含む、Cu Kα源から得られる粉末X線回折パターンを特徴とする。
多形体Dは、図10の特徴的な2θ値を有する粉末X線回折パターンを示す。多形体Dは、2θ値7.4、8.9、11.4、15.1、17.1、19.1、20.7および24.0+/−0.2、または7.7、10.2、12.6、16.0、17.7、19.2、21.6および25.0+/−0.2、または8.6、10.5、14.5、16.8、18.1、20.5、22.6および27.0+/−0.2でのピークを含む、Cu Kα源から得られる粉末X線回折パターンを特徴とする。
多形体Eは、図13の特徴的な2θ値を有する粉末X線回折パターンを示す。多形体Eは、2θ値4.5、10.9、17.4、20.2および21.7+/−0.2、または9.0、12.3、18.6、20.7および22.2+/−0.2、または9.7、13.7、19.4および21.3+/−0.2でのピークを含む、Cu Kα源から得られる粉末X線回折パターンを特徴とする。
示差走査熱量測定(DSC)によって分析したとき、ソバプレビルは、1次吸熱があり、この1次吸熱は、DSC結果で観察された最高吸熱ピークと定義される。A型多形体は、DSCで測定した場合、約174〜約183℃、具体的には179℃で1次吸熱を有し、B型多形体は、約94〜約104℃、具体的には99℃で1次吸熱を有し、C型多形体は、約168〜約177℃、具体的には172℃で1次吸熱を有し、D型多形体は、約200〜約210℃、具体的には205℃で1次吸熱を有し、E型多形体は、約151〜約161℃、具体的には156℃で1次吸熱を有する。
ソバプレビルは、任意の好適な粒径を有し、約100マイクロメートル(μm)以下、具体的には約50μm以下の質量中央径を有する。実施形態において、ソバプレビルは、平均粒径、例えば平均最大粒径が1〜100マイクロメートル(μm)、具体的には5〜50μmである。粒子は、任意の好適な形状を有し、曲線形状を有しても直線形状を有してもよく、球形、プレートレット形状、針状、またはこれらの組み合わせであってもよい。所望の粒径は、例えば、ミリング、研削または篩い分けによって得ることができる。
A型、B型、C型、D型およびE型に指定された各多形体の代表的な粉末X線回折(XRPD)パターンを、それぞれ図1、4、7、10および13に示す。実施形態において、各多形体は、これらのXRPDパターンに応じたピーク位置および/またはピーク強度を有する。
A型、B型、C型、D型およびE型は、それぞれ独立に、約0.1〜約10wt%の水、約0.1〜約5wt%の水、約0.1〜約1wt%の水、具体的には約0.2〜約0.8wt%の水を含み得る。実施形態において、A型は、約0.2〜約0.8wt%の水、具体的には約0.4〜約0.6wt%の水を含む。また、D型は、約10wt%未満の水、具体的には約5wt%未満の水、より具体的には約0.01〜約10wt%の水、または約0.1〜約5wt%の水を含む。また、E型は、約0.05〜約0.55wt%の水、具体的には約0.1〜約0.5wt%の水を含んでもよい。含水率は、カール・フィッシャ滴定によって測定することができる。
本開示は、少なくとも90wt%のソバプレビルが、A型多形体、B型多形体、C型多形体、D型多形体、E型多形体、またはこれらの組み合わせである、結晶形のソバプレビルを含むソバプレビル組成物を含む。本開示は、少なくとも90wt%のソバプレビルが、A型多形体、B型多形体、C型多形体、E型多形体、またはこれらの組み合わせである、結晶形のソバプレビルを含むソバプレビル組成物を含む。本開示は、少なくとも90wt%のソバプレビルが、E型多形体、またはその組み合わせである、結晶形のソバプレビルを含むソバプレビル組成物を含む。ある種の実施形態では、この組成物は、約10wt%未満のD型多形体を含む。
本開示は、本質的にすべてのソバプレビルがA型多形体である、ソバプレビル組成物を含む。本開示は、本明細書に記載の多形体A型、B型、C型、D型およびE型の任意の組み合わせまたはA型と生理学的に許容される担体もしくは賦形剤との組み合わせを含むソバプレビル組成物を含む。
実施形態において、組成物は、薬学的用途に適したものでよく、医薬組成物の形態であってよい。医薬組成物は、任意の好適な形態を有し、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液、またはこれらの組み合わせであってもよい。
医薬組成物は、障害、例えばHCVを治療するために使用してもよい。本明細書で提供される治療法は、患者における既存の障害を治療するために、または障害を防止するために、障害の重症度を軽減するために、または障害の発症を遅延させるために使用することができる。代替的には、または追加的には、本明細書で提供される化合物を患者に投与して、健常な患者の感染を予防することができる。患者は、ヒト、飼い慣らされたコンパニオンアニマル(ペット、例えばイヌ)および家畜動物を含む。障害を治療する方法は、治療を必要とする患者に治療的有効量の医薬組成物を投与することを含んでよい。
医薬組成物は、治療用医薬品の製造用に包装または使用されてよい。包装医薬製剤は、治療的有効量のソバプレビルを保持する容器を含み、さらに中の組成物が障害を治療するために使用すべきであることを示すラベリング(例えば、取扱説明書)を含んでよい。
ソバプレビルは、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第7,906,619号中の合成に従って調製した。
<実施例1>
[A型]
主体となるA型と少量のB型との混合物は、ソバプレビルの合成から直接生じた。イソプロパノールから再結晶して、主体のA型と少量のB型との混合物が得られた。
[A型]
主体となるA型と少量のB型との混合物は、ソバプレビルの合成から直接生じた。イソプロパノールから再結晶して、主体のA型と少量のB型との混合物が得られた。
図1は、A型のXRPD分析の結果を示す。
図2は、DSC分析の結果を示す。幅広の吸熱が63℃で存在し、ショルダが143℃で存在し、1次吸熱は179℃で存在していた。
図3は、TGA分析の結果を示す。150℃未満の重量損失は0.56%だった。
カール・フィッシャによる分析は、実施例1の多形体が0.48wt%(ソバプレビル1モル当たり0.021モル)の水を含有していたことを決定した。
温度可変XRPDによる分析は、A型に割り当てられたピークが、150℃以下で存在していたことを見出した。200℃以上で試料は非晶質だった。
<実施例2>
[B型]
B型は、アセトニトリル:水(80:20(v/v))中でゆっくり蒸発させる実験から生じ、成功裏に大きな規模で2倍再生された。ソバプレビル溶液は、アセトニトリル:水(80:20(v/v))中で、ソバプレビルを一定分量の添加の間期に超音波処理して、調製した。目視観察により混合物が完全に溶解したのを確認したら、溶液を0.2μmのナイロンフィルタに通して濾過した。場合により、一定分量の逆溶剤を撹拌しながら添加した。ピンホールで穴を開けたアルミホイルで覆ったバイアルから溶液を蒸発させた。部分的にゆっくり蒸発されるのでなければ乾燥するまで溶液を蒸発させた。固形物を単離し、分析した。
[B型]
B型は、アセトニトリル:水(80:20(v/v))中でゆっくり蒸発させる実験から生じ、成功裏に大きな規模で2倍再生された。ソバプレビル溶液は、アセトニトリル:水(80:20(v/v))中で、ソバプレビルを一定分量の添加の間期に超音波処理して、調製した。目視観察により混合物が完全に溶解したのを確認したら、溶液を0.2μmのナイロンフィルタに通して濾過した。場合により、一定分量の逆溶剤を撹拌しながら添加した。ピンホールで穴を開けたアルミホイルで覆ったバイアルから溶液を蒸発させた。部分的にゆっくり蒸発されるのでなければ乾燥するまで溶液を蒸発させた。固形物を単離し、分析した。
図4は、XRPD分析の結果を示す。
図5は、DSC分析の結果を示す。急激な吸熱(87J/g)が0℃で観察され、より幅広の1次吸熱は99℃で観察された。
図6は、TGA分析の結果を示す。49%の重量損失が25〜140℃で起きた。
温度可変XRPDによる分析は、B型に割り当てられたピークが、75℃以下で存在していたことを見出した。125℃以上で試料は非晶質だった。
<実施例3>
[C型]
C型は、イソプロパノール中、約48℃でのスラリ実験によって得られ、周囲温度および高温度の両方で成功裏に大規模で複数倍再生された。
[C型]
C型は、イソプロパノール中、約48℃でのスラリ実験によって得られ、周囲温度および高温度の両方で成功裏に大規模で複数倍再生された。
ソバプレビル溶液は、非溶解固形物が存在するように、十分な固形物を周囲条件下でイソプロパノールに添加することによって調製した。次いで混合物を、周囲温度または高温下で長時間かけて、典型的には約1週間かけて、密封したバイアル中のオービタルシェーカ上にロードした。固形物を、真空濾過法によって、またはピペットで溶媒を取ることによって単離し、固形物を周囲条件下で空気乾燥させた後に分析に移った。場合により、1部のスラリを1.0mmガラス毛管に詰め込み、懸濁液としてXRPDによって分析した。
図7は、XRPD分析の結果を示す。温度可変XRPDによる分析は、C型に割り当てられたピークが150℃以下で存在していたことを見出した。200℃以上で試料は非晶質だった。
図8は、DSC分析の結果を示す。幅広の吸熱が172℃で観察された。
図9は、TGA分析の結果を示す。2%の重量損失が25〜150℃で起きた。5.5%の重量損失が150〜260℃で起きた。
<実施例4>
[D型]
D型は、酢酸エチル:ヘプタン(1:1(v/v))から結晶化して得た。図10は、XRPD分析の結果を示す。温度可変XRPDによる分析は、D型に割り当てられたピークが180℃以下で存在していたことを見出した。230℃以上で試料は非晶質だった。
[D型]
D型は、酢酸エチル:ヘプタン(1:1(v/v))から結晶化して得た。図10は、XRPD分析の結果を示す。温度可変XRPDによる分析は、D型に割り当てられたピークが180℃以下で存在していたことを見出した。230℃以上で試料は非晶質だった。
図11は、DSC分析の結果を示す。1次吸熱は205℃であった。
図12は、TGA分析の結果を示す。0.865%の重量損失が30〜180℃で起きた。
<実施例5>
[E型]
E型は、ソバプレビルの合成から直接得た。E型は、イソプロパノール中で1%H2Oと共に還流することによって結晶化される。E型は、イソプロパノール溶媒和物であると考えられる。
[E型]
E型は、ソバプレビルの合成から直接得た。E型は、イソプロパノール中で1%H2Oと共に還流することによって結晶化される。E型は、イソプロパノール溶媒和物であると考えられる。
図13は、XRPD分析の結果を示す。
図14は、DSC分析の結果を示す。1次吸熱は156℃であった。
図15は、TGA分析の結果を示す。1.2%の重量損失が30〜140℃で起きた。
温度可変XRPDによる分析は、E型に割り当てられたピークが125℃以下で存在していたことを見出した。175℃以上で試料は非晶質だった。
カール・フィッシャ分析は、0.28wt%(ソバプレビル1モル当たり0.12モル)の水が存在していたことを決定した。
<機器技術>
[粉末X線回折(XRPD)]
(INTEL XRG−3000回折計)
XRPDパターンは、120°の2θ範囲で湾曲位置検知型検出器が装備されたIntel XRG−3000回折計を用いて集められた。Cu Kα放射線(40kV、30mA)の入射ビームを用いて0.03°2θの解像度でリアルタイムのデータを収集した。分析前に、ケイ素標準液(NIST SRM640c)を分析し、Si 111ピーク位置を検証した。試料を薄肉ガラス毛管に詰め込んで分析用に準備した。各毛管をゴニオメータヘッド上に取り付け、データを獲得する間、回転させた。モノクロメータスリットを5mmと160μmとを掛けたものに定め、試料を5分間分析した。
[粉末X線回折(XRPD)]
(INTEL XRG−3000回折計)
XRPDパターンは、120°の2θ範囲で湾曲位置検知型検出器が装備されたIntel XRG−3000回折計を用いて集められた。Cu Kα放射線(40kV、30mA)の入射ビームを用いて0.03°2θの解像度でリアルタイムのデータを収集した。分析前に、ケイ素標準液(NIST SRM640c)を分析し、Si 111ピーク位置を検証した。試料を薄肉ガラス毛管に詰め込んで分析用に準備した。各毛管をゴニオメータヘッド上に取り付け、データを獲得する間、回転させた。モノクロメータスリットを5mmと160μmとを掛けたものに定め、試料を5分間分析した。
(SHIMADZU XRD−6000回折計)
XRPDパターンは、Shimadzu XRD−6000粉末X線回折計を用いて集められた。Cu Kα放射線の入射ビームを、長い高精度焦点のX線管(40kV、40mA)および湾曲グラファイトモノクロメータを用いて作った。発散スリットおよび散乱スリットを1°に定め、受信スリットを0.15mmに定めた。回折放射線をNaIシンチレーション検出器によって検出した。データを収集し、XRD−6100/7000ソフトウェア(v.5.0)を用いて分析した。分析前に、ケイ素標準液(NIST SRM640c)を分析し、Si 111ピーク位置を検証した。試料を、ケイ素ゼロバックグラウンドインサートを備えたアルミニウムホルダに入れて分析用に準備した。3°/分(0.4秒/0.02°ステップ)のθ−2θ連続走査を用いて2.5〜40°2θでパターンを集めた。
XRPDパターンは、Shimadzu XRD−6000粉末X線回折計を用いて集められた。Cu Kα放射線の入射ビームを、長い高精度焦点のX線管(40kV、40mA)および湾曲グラファイトモノクロメータを用いて作った。発散スリットおよび散乱スリットを1°に定め、受信スリットを0.15mmに定めた。回折放射線をNaIシンチレーション検出器によって検出した。データを収集し、XRD−6100/7000ソフトウェア(v.5.0)を用いて分析した。分析前に、ケイ素標準液(NIST SRM640c)を分析し、Si 111ピーク位置を検証した。試料を、ケイ素ゼロバックグラウンドインサートを備えたアルミニウムホルダに入れて分析用に準備した。3°/分(0.4秒/0.02°ステップ)のθ−2θ連続走査を用いて2.5〜40°2θでパターンを集めた。
(SHIMADZU XRD−6000回折計(温度可変))
温度可変XRPDパターン(VT−XRPD)は、Anton Paar HTK1200高温段階を備えたShimadzu XRD−6000粉末X線回折計を用いて集められた。分析前に、ケイ素標準液(NIST SRM640c)を分析し、Si 111ピーク位置を検証し、バニリンおよびスルファピリジン各標準液を分析し、段温度(stage temperature)を検証した。試料をセラミックホルダに詰め込み、3°/分(0.4秒/0.02°ステップ)で2.5〜40°2θを分析した。加熱速度は10℃/分だった。
温度可変XRPDパターン(VT−XRPD)は、Anton Paar HTK1200高温段階を備えたShimadzu XRD−6000粉末X線回折計を用いて集められた。分析前に、ケイ素標準液(NIST SRM640c)を分析し、Si 111ピーク位置を検証し、バニリンおよびスルファピリジン各標準液を分析し、段温度(stage temperature)を検証した。試料をセラミックホルダに詰め込み、3°/分(0.4秒/0.02°ステップ)で2.5〜40°2θを分析した。加熱速度は10℃/分だった。
[示差走査熱量測定(DSC)]
示差走査熱量測定(DSC)は、TA Instruments示差走査熱量計Q2000を用いて実施した。試料をアルミニウムDSCパン中に置き、重量を正確に記録した。パンに蓋を被せ、次いで圧着した。試料セルを−50℃(または試料によっては25℃)で平衡化し、窒素をパージしながら10℃/分の速度で最終温度の250℃まで加熱した。インジウム金属を較正基準として使用した。記録した温度は、最高遷移温度である。
示差走査熱量測定(DSC)は、TA Instruments示差走査熱量計Q2000を用いて実施した。試料をアルミニウムDSCパン中に置き、重量を正確に記録した。パンに蓋を被せ、次いで圧着した。試料セルを−50℃(または試料によっては25℃)で平衡化し、窒素をパージしながら10℃/分の速度で最終温度の250℃まで加熱した。インジウム金属を較正基準として使用した。記録した温度は、最高遷移温度である。
[熱重量分析(TGA)]
熱重量(TGA)分析は、TA Instruments 2950熱重量分析器を用いて実施した。各試料をアルミニウム製試料皿に置き、TGA炉に挿入した。炉を窒素下、10℃/分の速度で最終温度の350℃まで加熱した。Nickel and Alumel(商標)を較正基準として使用した。
熱重量(TGA)分析は、TA Instruments 2950熱重量分析器を用いて実施した。各試料をアルミニウム製試料皿に置き、TGA炉に挿入した。炉を窒素下、10℃/分の速度で最終温度の350℃まで加熱した。Nickel and Alumel(商標)を較正基準として使用した。
[カール・フィッシャ滴定分析(KF)]
水分測定のための電量カール・フィッシャ(KF)分析は、Mettler Toledo DL39 KF滴定装置を用いて実施した。分析前にブランクで滴定を行なった。試料を、乾燥窒素雰囲気下で、または周囲の相対湿度が5%未満のときの周囲条件下で準備し、バイアル中(場合により、バイアルは予め乾燥しておいた)、約10〜20mgの試料を約1mLの乾燥Hydranal−Coulomat ADに溶解させた。全溶液を、隔壁を通じてKF電量計に添加し、10秒間混合した。次いで試料を、電気化学的酸化:2I−→I2+2e−によってヨウ素を生成する発生電極の手段によって滴定した。2つまたは3つの複製物が得られ、再現性が確保された。
水分測定のための電量カール・フィッシャ(KF)分析は、Mettler Toledo DL39 KF滴定装置を用いて実施した。分析前にブランクで滴定を行なった。試料を、乾燥窒素雰囲気下で、または周囲の相対湿度が5%未満のときの周囲条件下で準備し、バイアル中(場合により、バイアルは予め乾燥しておいた)、約10〜20mgの試料を約1mLの乾燥Hydranal−Coulomat ADに溶解させた。全溶液を、隔壁を通じてKF電量計に添加し、10秒間混合した。次いで試料を、電気化学的酸化:2I−→I2+2e−によってヨウ素を生成する発生電極の手段によって滴定した。2つまたは3つの複製物が得られ、再現性が確保された。
Claims (28)
- 多形体Aを含むことを特徴とするソバプレビル結晶形。
- 請求項1に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Aが、図1の特徴的な2θ値を有する粉末X線回折パターンを示すことを特徴とするソバプレビル結晶形。
- 請求項1に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Aが、
5.1、9.5、12.6、15.7、17.6および21.7+/−0.2、または、
7.7、10.4、13.8、16.6、18.8および24.0+/−0.2、または、
8.8、11.7、14.3、17.0および21.0+/−0.2、
の2θ値でピークを含む、Cu Kα源から得られる粉末X線回折パターンを特徴とするソバプレビル結晶形。 - 請求項1に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Aが、DSCで測定した場合、179℃で1次吸熱を有することを特徴とするソバプレビル結晶形。
- 多形体Bを含むことを特徴とするソバプレビル結晶形。
- 請求項5に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Bが、図4の特徴的な2θ値を有する粉末X線回折パターンを示すことを特徴とするソバプレビル結晶形。
- 請求項5に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Bが、
4.4、9.8、12.3、15.4、17.5、19.5、21.8、23.6、25.5および28.7+/−0.2、または、
8.7、10.7、13.0、14.9、17.7、20.3、22.3、23.6および25.8+/−0.2、または、
9.5、11.7、14.5、16.4、18.1、21.2、22.7、24.7および27.6+/−0.2、
の2θ値でピークを含む、Cu Kα源から得られる粉末X線回折パターンを特徴とするソバプレビル結晶形。 - 請求項5に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Bが、DSCで測定した場合、99℃で1次吸熱を有することを特徴とするソバプレビル結晶形。
- 多形体Cを含むことを特徴とするソバプレビル結晶形。
- 請求項9に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Cが、図7の特徴的な2θ値を有する粉末X線回折パターンを示すことを特徴とするソバプレビル結晶形。
- 請求項9に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Cが、
4.5、9.9、11.8、14.4、17.0、17.7、19.2、21.5および25.4+/−0.2、または、
8.9、10.1、12.6、15.2、17.7、18.1、19.7、22.5および27.4+/−0.2、または、
9.4、10.5、13.3、16.3、17.9、18.6、20.4および23.3+/−0.2、
の2θ値でピークを含む、Cu Kα源から得られる粉末X線回折パターンを特徴とするソバプレビル結晶形。 - 請求項9に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Cが、DSCで測定した場合、172℃で1次吸熱を有することを特徴とするソバプレビル結晶形。
- 多形体Dを含むことを特徴とするソバプレビル結晶形。
- 請求項13に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Dが、図10の特徴的な2θ値を有する粉末X線回折パターンを示すことを特徴とするソバプレビル結晶形。
- 請求項13に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Dが、
7.4、8.9、11.4、15.1、17.1、19.1、20.7および24.0+/−0.2、または、
7.7、10.2、12.6、16.0、17.7、19.2、21.6および25.0+/−0.2、または、
8.6、10.5、14.5、16.8、18.1、20.5、22.6および27.0+/−0.2、
の2θ値でピークを含む、Cu Kα源から得られる粉末X線回折パターンを特徴とするソバプレビル結晶形。 - 請求項13に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Dが、DSCで測定した場合、205℃で1次吸熱を有することを特徴とするソバプレビル結晶形。
- 多形体Eを含むことを特徴とするソバプレビル結晶形。
- 請求項17に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Eが、図13の特徴的な2θ値を有する粉末X線回折パターンを示すことを特徴とするソバプレビル結晶形。
- 請求項17に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Eが、
4.5、10.9、17.4、20.2および21.7+/−0.2、または、
9.0、12.3、18.6、20.7および22.2+/−0.2、または、
9.7、13.7、19.4および21.3+/−0.2、
の2θ値でピークを含む、Cu Kα源から得られる粉末X線回折パターンを特徴とするソバプレビル結晶形。 - 請求項17に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Eが、DSCで測定した場合、156℃で1次吸熱を有することを特徴とするソバプレビル結晶形。
- 少なくとも90wt%のソバプレビルが、A型多形体、B型多形体、C型多形体、E型多形体、またはこれらの組み合わせであるソバプレビル結晶形を含むことを特徴とする組成物。
- 請求項21に記載の組成物であって、約10wt%未満のD型多形体を含むことを特徴とする組成物。
- 請求項21に記載の組成物であって、本質的にすべてのソバプレビルがA型多形体であることを特徴とする組成物。
- 請求項21に記載のソバプレビルを、生理学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項24に記載の医薬組成物であって、錠剤またはカプセル剤であることを特徴とする医薬組成物。
- 障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に治療的有効量の請求項25に記載の医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする方法。
- 請求項26に記載の方法であって、患者がヒトであることを特徴とする方法。
- 請求項26に記載の方法であって、医薬組成物を経口投与することを特徴とする方法。
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