UA123767C2 - Фармацевтичні композиції з вмістом n-(3,5-диметоксифеніл)-n'-(1-метилетил)-n-[3-(1-метил-1н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл]етан-1,2-діаміну - Google Patents

Фармацевтичні композиції з вмістом n-(3,5-диметоксифеніл)-n'-(1-метилетил)-n-[3-(1-метил-1н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл]етан-1,2-діаміну Download PDF

Info

Publication number
UA123767C2
UA123767C2 UAA201708900A UAA201708900A UA123767C2 UA 123767 C2 UA123767 C2 UA 123767C2 UA A201708900 A UAA201708900 A UA A201708900A UA A201708900 A UAA201708900 A UA A201708900A UA 123767 C2 UA123767 C2 UA 123767C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cancer
pharmaceutical composition
methylethyl
methyl
treatment
Prior art date
Application number
UAA201708900A
Other languages
English (en)
Inventor
Дієго Фернандо Доменіко Броггіні
Диего Фернандо Доменико Броггини
Original Assignee
Астекс Терап'Ютікс Лімітед
Астекс Терапьютикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55442769&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA123767(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астекс Терап'Ютікс Лімітед, Астекс Терапьютикс Лимитед filed Critical Астекс Терап'Ютікс Лімітед
Publication of UA123767C2 publication Critical patent/UA123767C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K15/00—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change
    • C09K15/04—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds
    • C09K15/20—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing nitrogen and oxygen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить в собі N-(3,5-диметоксифеніл)-N'-(1-метилетил)-N-[3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл]етан-1,2-діамін або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват; способів отримання зазначених композицій та застосування зазначених композицій для виготовлення лікарського засобу з метою профілактики або лікування, зокрема, лікування захворювань, наприклад раку.

Description

(57) Реферат:
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить в собі М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|етан-1 2-діамін або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват; способів отримання зазначених композицій та застосування зазначених композицій для виготовлення лікарського засобу з метою профілактики або лікування, зокрема, лікування захворювань, наприклад раку.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять в собі М-(3,5-диметоксифеніл)-
М'-(1-метилетил)-ІМ-І(3-(1-метил-1Н-піразо-4-іл)хіноксалін-6-іл|етан-1 2-діамін або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват; способів отримання зазначених композицій і застосування зазначених композицій для виготовлення лікарського засобу з метою профілактики або лікування, зокрема лікування захворювань, наприклад раку.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|етан- 1,2-діамін описується в МО2011/135376, який включений до даного документа як посилання.
Хімічна структура /М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|етан-1,2-діаміну (в даному випадку сполука А) являє собою: я - м,
М- о М м т -- м о м
СУТЬ ВИНАХОДУ
Відповідно до одного аспекту даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка містить ов собі /М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-/(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|Ііетан-1,2-діамін, його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, акцептор формальдегіду і фармацевтично прийнятний носій.
Відповідно до одного аспекту даного винаходу пропонується застосування акцептора формальдегіду, зокрема меглуміну, для підвищення стійкості, зокрема хімічної стійкості М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамінової основи в фармацевтичній композиції, зокрема, твердій фармацевтичній композиції, зокрема капсулі або таблетці.
ФІГУРИ
Фіг. 1: Експериментальна модель випробування формальдегідом в жорстких умовах у твердому стані (М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)хіноксалін-б-іл)етан-1 2-діаміну (сполуки А).
Фіг. 2: Деградація (М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-
Зо іл)ухіноксалін-б-іл)уетан-1,2-діаміну (сполуки А) в порошкових сумішах з вмістом різних концентрацій меглуміну в ході випробування формальдегідом в жорстких умовах: » являє собою вихідну порошкову суміш 2 905 мабс./мас. сполуки А, маніт, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію та стеарат магнію; ш являє собою вихідну порошкову суміш 2 95 мас./мас. сполуки А, 1 95 мас./мас. меглуміну, маніт, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію та стеарат магнію; А являє собою вихідну порошкову суміш 2 95 мас./мас. сполуки А, 9 95 мас./мас. меглуміну, маніт, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію та стеарат магнію. Сполука
В являє собою 6,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|- 2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-1,4-бензодіазепін.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Було виявлено, що М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамін чутливий до деградації, особливо коли він включений в тверду фармацевтичну композицію. Зокрема, М-(3,5-диметоксифеніл)-ІМ'-(1-метилетил)-М-|3-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|єтан-1,2-діамін є чутливим, особливо коли він включений в тверду фармацевтичну композицію, до перетворення на циклізований продукт, 6,8-диметокси-4- (1-метилетил)-1-І3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4- бензодіазепін.
Хімічна структура 6,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6- іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепіну (в даному випадку сполука В) являє собою:
У ж. с У (о; М М то -
Іво
М
/
Без прив'язки до будь-якої теорії, здається, що стійкість, зокрема хімічна стійкість М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-/(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єтан-1,2-діаміну погіршується дією формальдегіду і що б,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-І(3-(1-метил-1Н-піразол- 4-іл)ухіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін утворюється шляхом реакції М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразо-4-іл)хіноксалін-б-ілетан-1,2-діаміну з формальдегідом.
Формальдегід може вступати в контакт з М-(3,5-диметоксифеніл)-ІМ'-(1-метилетил)-М-(3-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|Іетан-1,2-діаміном з різних джерел, таких як, наприклад, з навколишнього середовища, з інших компонентів або ексципієнтів, присутніх у фармацевтичній композиції, яка містить в собі М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І3-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)хіноксалін-б-ілетан-і,2-діамін з ємності або упаковки, що містить в собі фармацевтичну композицію, зокрема тверду фармацевтичну композицію, яка містить М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єтан-1 2-діамін.
Незважаючи на те, що було виявлено, що 6,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-|(3-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін проявляє інгібуючу активність відносно ЕСЕВ, для фармацевтичної композиції все ж бажаним є попередження, відстрочення, сповільнення або зменшення утворення побічних продуктів.
Було виявлено, що стійкість, зокрема хімічна стійкість М-(3,5-диметоксифеніл)-ІМ'-(1- метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|єтан-1,2-діаміну, зокрема, якщо він включений в тверду фармацевтичну композицію, таку як, наприклад, капсула або таблетка, може підвищитися шляхом додавання одного або декількох акцепторів формальдегіду. Без прив'язки до будь-якої теорії, якщо він включений у фармацевтичну композицію, зокрема в тверду фармацевтичну композицію, таку як, наприклад, капсула або таблетка, ексципієнти та активний інгредієнт знаходяться в тісному контакті один з одним, і це може впливати на ступінь мМабо швидкість перетворення /М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І3-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єтан-1,2-діаміну на 6,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-|3-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)хіноксалін-б-ілІ|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін.
Таким чином, в даному винаході розглядаються фармацевтичні композиції, які містять в собі
Зо як активний фармацевтичний інгредієнт М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|єтан-1,2-діамін, його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, з покращеною стійкістю або більш тривалим терміном придатності. Термін придатності композицій за даним винаходом становить щонайменше 12 місяців, щонайменше 18 місяців, щонайменше 24 місяці.
Акцептори формальдегіду являють собою сполуки, здатні поглинати формальдегід. Вони включають в себе сполуки, які містять в собі центр азоту, який є реакційноздатним з формальдегідом, наприклад, з утворенням однієї або декількох оборотних або необоротних зв'язків між акцептором формальдегіду і формальдегідом. Наприклад, акцептор формальдегіду містить в собі один або декілька атомів азоту/центрів азоту, які є реакційноздатними з формальдегідом для утворення іміну основи Шиффа, що може згодом зв'язуватися з формальдегідом. Наприклад, акцептор формальдегіду містить один або декілька центрів азоту, які є реакційноздатними з формальдегідом для утворення одного або декількох 5-8--ленних циклічних кілець. Акцептор формальдегіду переважно містить в собі одну або декілька амінних або амідних груп. Наприклад, акцептор формальдегіду може бути амінокислотою, аміноцукром, альфа-аміносполукою або їхнім кон'югатом, або похідним, або сумішшю. Акцептор формальдегіду може містити в собі два або більше амінів і/або амідів.
Акцепторами формальдегіду є, наприклад, гліцин, аланін, серин, треонін, цистеїн, валін, лекуїн, ізолейцин, метіонін, фенілаланін, тирозин, аспарагінова кислота, глутамінова кислота, аргінін, лізин, орнітин, цитрулін, таурин піролізин, меглумін, гістидин, аспартам, пролін, триптофан, цитрулін, піролізин, аспарагін, глутамін або їхній кон'югат або суміш; або, по мірі можливості, їхні фармацевтично прийнятні солі.
В аспекті винаходу, акцептором формальдегіду є меглумін або його фармацевтично прийнятна сіль, зокрема меглумінова основа.
Аспектом даного винаходу є застосування акцептора формальдегіду, зокрема меглуміну, у фармацевтичній композиції, зокрема твердій фармацевтичній композиції, зокрема капсулі або таблетці, для підвищення стійкості, зокрема хімічної стійкості М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1- метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|ієтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-|3-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|Іетан-1,2-діамінової основи, що міститься у зазначеній композиції.
Стійкість, зокрема, хімічна стійкість, підвищується порівняно з фармацевтичною композицією, яка не містить в собі акцептор формальдегіду.
Аспектом даного винаходу є спосіб стабілізації М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-
ЇЗ-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б6-іл|естан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол- 4-іл)хіноксалін-б-іл|Істан-1 2-діамінової основи у фармацевтичній композиції, зокрема твердій фармацевтичній композиції, такій як капсула або таблетка, що включає в себе додавання акцептора формальдегіду, зокрема меглуміну, до зазначеної композиції.
Аспектом даного винаходу є застосування акцептора формальдегіду, зокрема меглуміну, у фармацевтичній композиції, зокрема твердій фармацевтичній композиції, такій як капсула або таблетка, для попередження, відстрочення, уповільнення або зменшення перетворення М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6б-іл)етан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що міститься в композиції, на 6,8- диметокси-4-(1-метилетил)-1-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н- 1,4-бензодіазепін, його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
Аспектом даного винаходу є застосування акцептора формальдегіду, зокрема меглуміну, у фармацевтичній композиції, зокрема твердій фармацевтичній композиції, такій як капсула або таблетка, для попередження, відстрочення, сповільнення або зменшення перетворення М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-/(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єтан-1,2-діаміну в композиції на 6,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|- 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін.
Аспектом даного винаходу є спосіб попередження, відстрочення, сповільнення або зменшення перетворення М-(3,5-диметоксифеніл)-ІМ'-(1-метилетил)-ІМ-І|3-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|іеєтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що міститься у фармацевтичній композиції, зокрема твердій фармацевтичній композиції, такій як капсула або таблетка, на 6,в-диметокси-4-(1-метилетил)-1-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін, його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, що включає в себе додавання в зазначену композицію акцептора формальдегіду, зокрема меглуміну.
Аспектом даного винаходу є спосіб попередження, відстрочення, сповільнення або зменшення перетворення М-(3,5-диметоксифеніл)-ІМ'-(1-метилетил)-ІМ-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діаміну, що міститься у фармацевтичній композиції, зокрема твердій фармацевтичній композиції, такій як капсула або таблетка, на 6,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-
ЇЗ-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін, що включає в себе додавання в зазначену композицію акцептора формальдегіду, зокрема меглумін.
Аспектом даного винаходу є застосування акцептора формальдегіду, зокрема меглуміну, у фармацевтичній композиції, зокрема твердій фармацевтичній композиції, зокрема капсулі або таблетці, яка містить М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|іеєтан-1,2-діамін, його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, для попередження, відстрочення, сповільнення або зменшення утворення 6,8 диметокси-4-(1- метилетил)-1-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-1,4- бензодіазепіну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату в зазначеній композиції.
Аспектом даного винаходу є застосування акцептора формальдегіду, зокрема меглуміну, у фармацевтичній композиції, зокрема твердій фармацевтичній композиції, зокрема капсулі або таблетці, яка містить М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамін для попередження, відстрочення, сповільнення або зменшення утворення 6б,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6б-іл|-2,3,4,5- тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепіну у зазначеній композиції.
Аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка містить /-М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразо-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамін, його фармацевтично прийнятну сіль або сольват; акцептор формальдегіду, зокрема меглумін; і бо фармацевтично прийнятний носій; зокрема фармацевтична композиція, яка містить М-(3,5-
диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил) /--М-|3-(1-метил-1Н-піразо-4-іл)хіноксалін-6-іл|єтан-1 2-діамін; акцептор формальдегіду, зокрема меглумін; і фармацевтично прийнятний носій.
Аспектом винаходу є тверда фармацевтична композиція, така як капсула або таблетка, яка містить в собі М-(3,5-диметоксифеніл)-ІМ'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|Ііетан-1,2-діамін, його фармацевтично прийнятну сіль або сольват; акцептор формальдегіду, зокрема меглумін; і фармацевтично прийнятний носій; зокрема тверда фармацевтична композиція, така як капсула або таблетка, яка містить в собі М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил). -М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єтан-1 2-діамін; акцептор формальдегіду, зокрема меглумін; і фармацевтично прийнятний носій.
В аспекті винаходу фармацевтичні композиції, що описуються в даному документі, містять в собі від 0 до 4 95 мас./мас., або від 0 до З 95 мас./мас., або від 0-2 95 мас./мас., або від 0-1,5 95 мас./мас., або від 0 до 1 95 мас./мас., або від 0 до 0,5 95 мас./мас., або від 0 до 0,1 95 мас./мас., або від 0 до 0,05 95 мабс./мас. 6,8-діметокси-4-(1-метилетил)-1-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепіну, його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, зокрема, від 0 до 4 95 мас./мас., або від 0 до З 95 мас./мас., або від 0 до 2 95 мас./мас., або від 0 до 1,5 95 мас./мас., або від 0 до 1 95 мас./мас., або від 0 до 0,5 95 мас./мас., або від О до 0,1 95 мас./мас., або від 0 до 0,05 95 мас./мас. 6,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-(3- (1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепіну.
В аспекті даного винаходу фармацевтичні композиції, описані в даному документі, є придатними для перорального введення, такі як капсули або таблетки, причому переважною є фармацевтична композиція у вигляді таблетки, зокрема для перорального введення. В аспекті даного винаходу фармацевтичні композиції, описані в даному документі, є придатними для ректального введення. Таблетки за даним винаходом можуть бути виготовлені звичайними способами таблетування разом із фармацевтично прийнятними ексципієнтами (фармацевтично прийнятний носій) і звичайними таблетувальними машинами. Як відомо в даній галузі техніки, таблеткові суміші можуть бути піддані сухому гранулюванню або вологому гранулюванню перед таблетуванням. Потрібно розуміти, що фахівець в даній галузі техніки має бути в змозі визначити найвідповідніший спосіб виготовлення композицій за даним винаходом.
Для полегшення ковтання ссавцями, зокрема людиною, такої фармацевтичної композиції для перорального введення, доцільно надавати композиції, зокрема таблеткам, відповідної форми.
Таблетки або капсули за даним винаходом можуть бути додатково покриті плівковою оболонкою, наприклад для покращення смаку, забезпечення легкості ковтання і гарного зовнішнього вигляду. Полімерні плівкові покривні матеріали відомі в даній галузі винаходу.
Переважні плівкові покриття являють собою плівкові покриття на водній основі, які відрізняються від плівкових покриттів на основі розчину, оскільки останні можуть містити в собі більше слідів альдегідів. Переважним плівковим покривним матеріалом є система плівкового покриття на водній основі Ораайгу? ІІ, наприклад Ораайгу? ІІ 85Е, такі як Ораайгу? ІІ 85692209. Інші переважні плівкові покриття являють собою плівкові покриття на водній основі, які захищають від вологи навколишнього середовища, такі як Кеаййусоак» (наприклад, Кеаайусоаї? б),
АдчцарРоїї5й? М5, Орайгу? атр, Орайгу? атрь ІІ, які являють собою системи гідроїізолюючого плівкового покриття на водній основі. Переважним плівковим покриттям є Орайгу? атр І, високоефективне гідроїзолююче плівкове покриття, що являє собою систему негайного вивільнення на основі ПВА, без поліетиленгліколю.
В таблетках за даним винаходом маса плівкової оболонки переважно становить приблизно 4 95 (мас./мас.) або менше від загальної ваги таблетки.
Що стосується капсул за даним винаходом, капсули з гіпромелози (НРМС) є більш переважними, ніж желатинові капсули.
В аспекті даного винаходу фармацевтичні композиції, описані в даному документі, зокрема у вигляді капсули або таблетки, містять в собі терапевтично ефективну кількість М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
В аспекті даного винаходу фармацевтичні композиції, описані в даному документі, зокрема у вигляді капсули або таблетки, містять в собі від 0,5 до 20 мг еквівалента основи, або від 2 до 20 мг еквівалента основи, або від 0,5 до 12 мг еквівалента основи, або від 2 до 12 мг еквівалента основи, або від 2 до 10 мг еквівалента основи, або від 2 до 6 мг еквівалента основи, або 2 мг еквівалента основи, З мг еквівалента основи, 4 мг еквівалента основи, 5 мг еквівалента основи, б мг еквівалента основи, 7 мг еквівалента основи, 8 мг еквівалента основи, 9 мг еквівалента основи, 10 мг еквівалента основи, 11 мг еквівалента основи або 12 мг еквівалента основи М- бо (3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-
діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Зокрема, фармацевтичні композиції, описані в даному документі, містять в собі З мг еквівалента основи, 4 мг еквівалента основи або 5 мг еквівалента основи М-(3,5-диметоксифеніл)-ІМ'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|єтан-1 2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
В аспекті даного винаходу фармацевтичні композиції, описані в даному документі, зокрема у вигляді капсули або таблетки, містять в собі від 0,5 до 20 мг, або від 2 до 20 мг, або від 0,5 до 12 мг, або від 2 до 12 мг, або від 2 до 10 мг, або від 2 до 6 мг, або 2 мг, З мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг або 12 мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єтан-1,2-діамінової основи. Зокрема, фармацевтичні композиції, описані в даному документі, містять в собі З мг, 4 мг або 5 мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1- метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|ієтан-1,2-діамінової основи. Зокрема, фармацевтичні композиції, описані в даному документі, містять в собі З мг, 4 мг або 5 мг М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діамінову основу і приблизно від 0,5 до приблизно 5 95 мас./мас., приблизно від 0,5 до приблизно З 95 мас./мас., приблизно від 0,5 до приблизно 2 95 мас./мас., приблизно від 0,5 до приблизно 1,5 95 мас./мас. або приблизно від 0,5 до приблизно 1 95 мас./мас. акцептора формальдегіду, зокрема меглуміну. Зокрема, фармацевтичні композиції, описані в даному документі, містять в собі З мг, 4 мг або 5 мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|Їеєтан-1,2-діамінову основу і приблизно від 0,5 до приблизно 1,5 95 мас./мас. або приблизно від 0,5 до приблизно 1 95 мас./мас. акцептора формальдегіду, зокрема меглуміну.
В аспекті даного винаходу більше однієї, наприклад, дві фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можуть вводитися для отримання бажаної дози, наприклад добової дози.
Аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, описана в даному документі, яка містить в собі частинки М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл)летан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де частинки мають 4? приблизно 1500 мкм, приблизно 1000 мкм, приблизно 500 мкм, приблизно 400 мкм, приблизно 250 мкм, приблизно 200 мкм, приблизно 150 мкм, приблизно 125 мкм, приблизно 100 мкм, приблизно 95 мкм, приблизно 90 мкм, приблизно 85 мкм, приблизно 80 мкм,
Ко) приблизно 75 мкм, приблизно 70 мкм, приблизно 65 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 55 мкм, приблизно 50 мкм, приблизно 45 мкм, приблизно 40 мкм, приблизно 35 мкм, приблизно 30 мкм, приблизно 25 мкм, приблизно 20 мкм, приблизно 15 мкм, приблизно 10 мкм, приблизно 5 мкм.
Переважно, частинки мають а»? приблизно 125 мкм, приблизно 100 мкм, приблизно 95 мкм, приблизно 90 мкм, приблизно 85 мкм, приблизно 80 мкм, приблизно 75 мкм, приблизно 70 мкм, приблизно 65 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 55 мкм, приблизно 50 мкм. Аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, описана в даному документі, яка містить в собі частинки
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, де частинки мають а, що знаходиться в діапазоні від 5 до 1500 мкм, або від 5 до 1000 мкм, або від 5 до 500 мкм, або від 5 до 400 мкм, або від 5 до 250 мкм, або від 5 до 200 мкм, або від 5 до 150 мкм, або від 5 до 125 мкм, або від 5 до 100 мкм, або від 5 до 80 мкм, або від 5 до 75 мкм, або від 5 до 70 мкм, або від 5 до 65 мкм, або від 5 до 60 мкм, або від 5 до 55 мкм, або від 5 до 50 мкм, або від 5 до 45 мкм, або від 5 до 40 мкм, або від 5 до 35 мкм, або від 5 до 30 мкм, або від 5 до 25 мкм, або від 5 до 20 мкм, від 5 до 15 мкм, або від 5 до 10 мкм, або частинки мають 49, що знаходиться в діапазоні від 50 до 125 мкм, або від 50 до 100 мкм або від 50 до 75 мкм.
Термін 459, який вживається в даному документі, має загальноприйняте значення, відоме фахівцю в даній галузі техніки, і його можна вимірювати відомими в даній галузі техніки способами вимірювання розміру частинок, такими як, наприклад, проточне фракціонування в полі седиментації, фотонна кореляційна спектроскопія, лазерна дифракція або дискове центрифугування. Зазначений в даному документі 459 може стосуватися середньозважених за об'ємом розподілів частинок. В цьому випадку під «йо 50 мкм» мається на увазі, що щонайменше 50 95 частинок мають розмір (за об'ємом або діаметром еквівалентної сфери) менше 50 мкм. Аналогічним чином розмір частинок а»? може стосуватися середньозважених за кількістю розподілів частинок. В цьому випадку під «й 50 мкм» мається на увазі, що щонайменше 50 95 середньозважених за кількістю частинок мають розмір (за кількістю) менше 50 мкм. Зокрема, зазначений в даному документі й22 являє собою середньозважений за об'ємом розподіл частинок, зокрема, виміряний за допомогою аналізатора Маїмегп Махіегвігег 2000.
Розмір частинок може бути важливим фактором, що визначає швидкість таблетування, силу виштовхування, плинність і, таким чином, технологічність виготовлення певної композиції в бо широкому масштабі і якість кінцевого продукту.
Кількість акцептора формальдегіду, зокрема меглуміну, в фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу може становити приблизно від 0,1 до приблизно 10 95 мас./мас., приблизно від 0,1 до приблизно 5 95 мас./мас., приблизно від 0,1 до приблизно З 95 мас./мас., приблизно від 0,1 до приблизно 2 95 мас./мас., приблизно від 0,1 до приблизно 1,5 95 мас./мас., приблизно від 0,1 до приблизно 1 95 мас./мас., приблизно від 0,5 до приблизно 5 95 мас./мас., приблизно від 0,5 до приблизно З 95 мас./мас., приблизно від 0,5 до приблизно 2 95 мас./мас., приблизно від 0,5 до приблизно 1,5 95 мас./мас., приблизно від 0,5 до приблизно 1 95 мас./мас.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом, зокрема капсули і/або таблетки, можуть включати в себе один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів (фармацевтично прийнятний носій), таких як розпушувачі, розріджувачі, наповнювачі, зв'язувальні речовини, буферні агенти, змащувальні речовини, ковзні речовини, загусники, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, консерванти тощо. Деякі ексципієнти можуть слугувати для декількох цілей.
Придатними розпушувачами є розпушувачі, які мають великий коефіцієнт розширення.
Їхніми прикладами є гідрофільні, нерозчинні або слабководорозчинні зшиті полімери, такі як кросповідон (зшитий полівінілпіролідон) та кроскармелоза натрію (зшита карбоксиметилцелюлоза натрію). Кількість розпушувачів у таблетках відповідно до даного винаходу може зазвичай становити приблизно від 2,5 до приблизно 15 95 мас./мас. і переважно становить приблизно від 2,5 до приблизно 7 95 мабс./мас., зокрема, приблизно від 2,5 до приблизно 5 95 мас./мас. Оскільки розпушувачі за своєю природою дають препарати з уповільненим вивільненням при їхньому масовому застосуванні, доцільно розбавляти їх інертною речовиною, що називається розчинником або наповнювачем.
Як розріджувачі або наповнювачі можуть застосовуватися різні матеріали. Прикладами є моногідрат лактози, безводна лактоза, сахароза, глюкоза, маніт, сорбіт, крохмаль, целюлоза (наприклад, мікрокристалічна целюлоза (Амісе! М), силікатизована мікрокристалічна целюлоза), дигідратований або безводний двоосновний фосфат кальцію та інші, відомі в даній галузі техніки, та їхні суміші (наприклад, висушена розпиленням суміш моногідрату лактози (75 9б) з мікрокристалічною целюлозою (25 95), яка комерційно доступна як Місгосеїас"мМ). Переважними є мікрокристалічна целюлоза і маніт. Загальна кількість розчинника або наповнювача в
Зо фармацевтичних композиціях за даним винаходом може варіюватися приблизно від 20 95 до приблизно 95 95 мас./мас. і переважно становить приблизно від 55 до приблизно 95 95 мас./мас., або приблизно від 70 95 до приблизно 95 95 мас./мас., або приблизно від 80 95 до приблизно 95 до мас./мас., або приблизно від 85 до приблизно 95 95.
Змащувальні і ковзні речовини можуть застосовуватися при виготовленні певних лікарських форм і зазвичай використовуються при виготовленні таблеток. Прикладами змащувальних і ковзних речовин є гідрогенізовані рослинні олії, наприклад, гідрогенізована бавовняна олія, стеарат магнію, стеаринова кислота, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, колоїдний діоксид кремнію, колоїдний безводний силікатний тальк, їхні суміші та інші, відомі в даній галузі винаходу.
Змащувальними речовинами, які становлять інтерес, є стеарат магнію і переважні суміші стеарату магнію з колоїдним діоксидом кремнію, стеаратом магнію. Переважною ковзною речовиною є колоїдний безводний діоксид кремнію.
За наявності, ковзні речовини зазвичай містять в собі від 0,2 до 7,0 95 мас./мас. від загальної маси композиції, зокрема від 0,5 до 1,5 95 мас./мас., конкретніше від 1 до 1,5 95 мас./мас.
За наявності, змащувальні речовини зазвичай містять в собі від 0,2 до 7,0 95 мас./мас. від загальної маси композиції, зокрема від 0,2 до 2 95 мас./мас., або від 0,5 до 2 95 мас./мас., або від 0,5 до 1,75 95 мас./мас., або від 0,5 до 1,5 95 мас./мас.
Зв'язувальні речовини можуть необов'язково застосовуватися в фармацевтичних композиціях даного винаходу. Придатними зв'язувальними речовинами є водорозчинні полімери, такі як алкілцелюлози, такі як метилцелюлоза; гідроксіалкілцаелюлози, такі як гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і гідроксибутилцелюлоза; "гідроксіалкілалкілцдоелюлози, такі як гідроксіегилметилцелюлоза і гідроксипропілметилцелюлоза; карбоксіалкілцделюлози, такі як карбоксиметилцелюлоза; солі лужних металів карбоксіалкілцелюлоз, такі як натрій-карбоксиметилцелюлоза; карбоксіалкілалкілцделюлози, такі як карбоксиметилетилцелюлоза; ефіри карбоксіалкілделюлози; крохмалі; пектини, такі як карбоксиметиламілопектин натрію; похідні хітину, такі як хітозан; ди, оліго- і полісахариди, такі як трегалоза, циклодекстрини та їхні похідні, альгінова кислота, їхні солі лужних металів і амонієві солі, карагінан, галактоманани, трагакант, агар-агар, аравійська камедь, гуарова камедь і ксантанова камедь; поліакрилові кислоти та їхні бо солі; поліакрилові кислоти, їхні солі та ефіри, співполімери метакрилату; полівінілпіролідон
(РМР), полівініловий спирт (РМА) та їхні співполімери, наприклад, РМР-МА. Переважно, водорозчинний полімер являє собою гідроксіалкілалкілдоелюлозу, таку як, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза 15 сП.
Інші ексципієнти, такі як барвники і пігменти, також можуть бути додані до композицій за даним винаходом. Барвники і пігменти включають в себе діоксид титану і барвники, які придатні для харчових продуктів. Барвник або пігмент є необов'язковим інгредієнтом в композиції за даним винаходом, але при застосуванні барвник може бути присутнім в кількості до 3,5 95 мас./мас. в розрахунку на загальну масу композиції.
Ароматизатори є необов'язковими в композиції і можуть бути вибрані з синтетичних ароматичних масел і ароматичних речовин або натуральних масел, екстрактів листя рослин, квітів, фруктів тощо та їхніх комбінацій. Вони можуть включати в себе коричну олію, вінтергринову олію, олію перцевої м'яти, лаврову олію, анісову олію, евкаліпт, олію чебрецю.
Також корисними ароматизаторами є ваніль, цитрусова олія, в тому числі лимонна, апельсинова, виноградна, лаймова і грейпфрутова та фруктова есенції, в тому числі яблучна, бананова, грушева, персикова, полунична, малинова, вишнева, сливова, ананасова, абрикосова тощо. Кількість ароматизаторів може залежати від низки факторів, включаючи бажаний органолептичний ефект. Зазвичай ароматизатор присутній в кількості приблизно від 0
Фо до приблизно З 95 (мас./маб.).
Іншою метою даного винаходу є надання способу отримання фармацевтичної композиції, описаної в даному документі, зокрема, у вигляді таблетки або капсули, яка характеризується змішуванням акцептора формальдегіду, зокрема меглуміну та М-(3,5-діметоксіфеніл)-М'-(1- метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|ієтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-|3-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|Ііетан-1,2-діамінової основи з фармацевтично прийнятним носієм та пресуванням зазначеної суміші в таблетки або заповненням капсул зазначеною сумішшю.
Для отримання фармацевтичних композицій за даним винаходом, М-(3,5-диметоксифеніл)-
М'-«1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|єтан-1,2-діамін, його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-
М-І3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамінову основу, як активний
Зо фармацевтичний інгредієнт, акцептор формальдегіду, зокрема меглумін, поєднують в однорідній суміші з фармацевтично прийнятним носієм, який може приймати найрізноманітніші форми, як описується в даному документі.
Особливо доцільним є приготування вищезазначених фармацевтичних композицій у формі дозованих одиниць для зручності введення та однорідності дозування. Форма дозованих одиниць, про яку йдеться в даному документі, стосується фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози, причому кожна одиниця містить в собі попередньо визначену кількість активного інгредієнта, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких форм дозованих одиниць є таблетки (включаючи таблетки з поділкою або таблетки, покриті оболонкою), капсули, пігулки, пакети з порошком, облатки, ін'єкційні розчини або суспензії, чайні ложки, столові ложки тощо та їхні роздільні кратні форми. Переважними формами є таблетки і капсули.
В аспекті даного винаходу М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-|3-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)хіноксалін-б-ілїєтан-1,2-діамін, його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6- іл|Іієтан-1,2-діамінову основу, вводять або мають вводити за допомогою фармацевтичних композицій за даним винаходом в кількості, достатній для застосування протипухлинної активності.
В аспекті даного винаходу, фармацевтичні композиції, які описуються в даному документі, містять в собі М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)хіноксалін-б-іл|єтан-1,2-діамінову основу.
В аспекті даного винаходу фармацевтичні композиції, які описуються в даному документі, містять в собі фармацевтично прийнятну сіль М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-|(3-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|єтан-1,2-діамін, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-ІМ'-(1- метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|Ієтан-1 2-гідрохлориду діаміну.
Даний винахід також стосується фармацевтичної упаковки, придатної для комерційного продажу, що включає в себе ємність, фармацевтичну композицію, яка описується в даному документі, і письмовий матеріал, пов'язаний із зазначеною упаковкою.
Ємності з вмістом фармацевтичної композиції за даним винаходом, наприклад, пляшки, необов'язково містять в собі вологопоглинач. В аспекті даного винаходу, ємності з вмістом 60 фармацевтичної композиції за даним винаходом, наприклад, пляшки, не містять вологопоглинача. В аспекті даного винаходу, ємності являють собою пляшки з поліетилену високої густини (ПВГ).
Ємності з вмістом фармацевтичної композиції за даним винаходом, переважно містять в собі або складаються з матеріалу, який не містить формальдегіду, такого як, наприклад, алюмінієва фольга без формальдегіду, наприклад, у випадку застосування блістерів, наприклад, блістери з ПВХ та алюмінієвої фольги без альдегідів або Асіагю з блістерами з алюмінієвої фольги без альдегідів.
В аспекті даного винаходу, ємність має захист від відкриття дітьми, наприклад пляшка з кришкою, захищеною від відкриття дітьми, або блістер з «упаковкою-гаманцем», захищеною від відкриття дітьми.
Термін «приблизно», який вживається в даному документі в зв'язку з числовим значенням, має звичайне значення в контексті числового значення. В міру необхідності слово «приблизно» може бути замінене на числове значення «10 95, або ж5 95, або 2 95, або ж1 95.
Всі документи, перелічені в даному документі, повністю включені до даного документа.
Фармацевтично прийнятні солі або сольвати
Сольові форми М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|етан-1,2-діаміну або 6,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-(3-(1-метил-1Н-піразол- 4-іл)ухіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепіну зазвичай є фармацевтично прийнятними солями, а приклади фармацевтично прийнятних солей описані у Вегоде еї аї. (1977) "РнаптасеціїсаІу Ассеріабіе Зайв", У. Рпапт. сі., Мої. 66, рр. 1-19.
Солі за даним винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить в собі основний фрагмент, за допомогою звичайних хімічних способів, таких як способи, описані в
Рпагтасеціїса! Зав: Ргорепієв, ЗеІесіїоп, апа Ове, Р. Неїпгісн гай! (Едйог), Сатіїйе Сх. ММептшй (Едіюг), ІБВМ: 3-90639-026-8, Нагасомег, 388 раде5, А!йдиві 2002. Як правило, такі солі можуть бути отримані шляхом реакції основної форми сполуки з відповідною кислотою у воді або в органічному розчиннику або в суміші цих двох компонентів; зазвичай застосовуються неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Солі можуть бути у вигляді моно- або дисолей залежно від рКа кислоти, з якої утворюється сіль.
Кислотно-адитивні солі можуть бути утворені широким спектром кислот, як неорганічних, так і органічних. Приклади кислотно-адитивних солей включають в себе солі, утворені кислотою, вибраною з групи, що складається з оцтової, 2,2-дихлороцтової, адипінової, альгінової, аскорбінової (наприклад, І -аскорбінової), І-аспарагінової, бензолсульфонової, бензойної, 4- ацетамідобензойної, бутанової, (ї) камфорної, камфорсульфонової, (ж)-(15)-камфор-10- сульфонової, капринової, капронової, каприлової, коричної, лимонної, цикламової, додецилсульфонової, етан-1,2-дисульфонової, етансульфонової, 2-гідроксіетансульфонової, мурашиної, фумарової, галактарової, гентизинової, ЮО-глюконової, глюкурнової (наприклад, ЮО- глюкуронової кислоти), глутамінової (наприклад, І -глутамінової), а-оксоглутарової, гліколевої, гіпурової, бромистоводневої, хлористоводневої, йодистоводневої, ізетіонової, молочної (наприклад, (ж)-І-молочної, (ж)-ОЇ -молочної), лактобіонової, малеїнової, яблучної, (-)-1- яблучної, малонової, (ж)-ОІ -мигдалевої, метансульфонової, нафталінсульфонової (наприклад, нафталін-2-сульфонової), нафталін-1,5-дисульфонової, 1-гідрокси-2-нафтойної, нікотинової, азотної, олеїнової, оротової, щавлевої, пальмітинової, памової, фосфорної, пропіонової, І- піроглутамінової, піровиноградної, саліцилової, 4-аміносаліцилової, себацинової, стеаринової, бурштинової, сірчаної, дубильної, (ж)-І -винної, тіоціанової, толуолсульфонової (наприклад, р- толуолсульфонової), ундециленової і валеріанової кислот, а також ацильованих амінокислот і катіонообмінних смол.
Одна конкретна група солей складається з солей, утворених 3 оцтової, соляної, йодистоводневої, фосфорної, азотної, сірчаної, лимонної, молочної, бурштинової, малеїнової, яблучної, ізетіонової, фумарової, бензолсульфонової, толуолсульфонової, метансульфонової (мезилатної), етансульфонової, нафталінсульфонової, валеріанової, оцтової, пропанової, бутанової, малонової, глюкуронової і лактобіонової кислот. Інша група кислотно-адитивних солей включає в себе солі, утворені з оцтової, адипінової, аскорбінової, аспарагінової, лимонної, Оі-молочної, фумарової, глюконової, глюкуронової, гіпурової, хлористоводневої, глутамінової, ОіІ -яблучної, метансульфонової, себацинової, стеаринової, бурштинової і винної кислот.
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|етан- 1,2-діамін або його солі та 6,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін або його солі можуть утворювати сольвати, наприклад, з водою (тобто гідратами) або звичайними органічними розчинниками. бо Термін «сольват», який вживається в даному документі, означає фізичну асоціацію сполук за даним винаходом з однією або декількома молекулами розчинника. Ця фізична асоціація включає в себе різні ступені іонного і ковалентного зв'язування, включаючи водневе зв'язування. У певних випадках сольват є здатний до виділення, наприклад, коли одна або кілька молекул розчинника включені в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини.
Термін «сольват» охоплює як розчинні сольвати, так і сольвати, що піддаються виділенню.
Необмежувальні приклади придатних сольватів включають в себе сполуки за даним винаходом в комбінації з водою, ізопропанолом, етанолом, метанолом, ДМСО, етилацетатом, оцтовою кислотою або етаноламіном тощо. Сполуки за даним винаходом можуть проявляти свої біологічні ефекти, доки вони знаходяться в розчиннику.
Сольвати добре відомі в фармацевтичній хімії. Вони можуть бути важливими для процесів отримання речовини (наприклад, відносно їхнього очищення, зберігання речовини (наприклад, її стійкості) і простоти поводження з речовиною і часто утворюються на етапах виділення або очищення в ході хімічного синтезу.
Фахівець в даній галузі техніки може визначати за допомогою стандартних і тривало використовуваних методів чи утворюється гідрат або інший сольват в умовах виділення або очищення, що застосовуються для отримання даної сполуки. Приклади таких методів включають в себе термогравіметричний аналіз (ТОСА), диференційну сканувальну калориметрію (055), рентгенівську кристалографію (наприклад, монокристалічну рентгенівську кристалографію або рентгенівську порошкову дифракцію) і твердотільний ЯМР (55-ММЕ, також відомий як ЯМР з обертанням зразка під магічним кутом або МА5З-ММК). Такі методи є такою ж частиною стандартного аналітичного інструментарію кваліфікованого хіміка, як ЯМР, ІЧ, ВЕРХ та МО. В альтернативному варіанті здійснення даного винаходу, фахівець в даній галузі винаходу може свідомо утворити сольват, застосовуючи умови кристалізації, які включають в себе кількість розчинника, необхідного для певного сольвату. Після цього стандартні способи, описані вище, можуть застосовуватися для визначення того, чи були утворені сольвати. Також охоплені будь-які комплекси сполук (наприклад, комплекси включення або клатрати з такими сполуками, як циклодекстрини або комплекси з металами).
Крім того, М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-|3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін- б-іл|Іетан-1,2-діамін, його фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або 6,8-диметокси-4-(1-
Зо метилетил)-1-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4- бензодіазепін, його фармацевтично прийнятна сіль або сольват, можуть мати одну або декілька поліморфних (кристалічних) або аморфних форм і, як такі, включені до обсягу даного винаходу.
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|етан- 1,2-діамін, його фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або 6,8-диметокси-4-(1- метилетил)-1-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4- бензодіазепін, його фармацевтично прийнятна сіль або сольват, включають в себе сполуки з однією або декількома ізотопними замінами, та посилання на конкретний елемент включає в себе всі ізотопи елемента. Наприклад, посилання на водень включає в себе "Н, 2Н (Б) і ЗН (Т).
Аналогічно, посилання на вуглець і кисень включають в себе відповідно 72, 196 і 146 і 160 і 180.
Ізотопи можуть бути радіоактивними або нерадіоактивними. В одному варіанті здійснення даного винаходу сполуки не містять в собі радіоактивних ізотопів. Такі сполуки є переважними для терапевтичного застосування. Проте, в іншому варіанті здійснення даного винаходу, сполука може містити в собі один або декілька радіоізотопів. Сполуки, які містять такі радіоїзотопи, можуть застосовуватися в діагностичному контексті.
Протеїн-тирозин-кінази (РТК)
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|етан- 1,2-діамін, його фармацевтично прийнятна сіль або сольват пригнічує або модулює активність певних тирозинкіназ, і, таким чином, фармацевтичні композиції за даним винаходом будуть корисними при лікуванні або профілактиці, зокрема лікуванні, захворювань або станів, опосередковуваних цими тирозинкіназами, зокрема ЕСЕВ (рецептором фактора росту фібробластів).
ЕеаЕВ
Сімейство фактора росту фібробластів (ЕСЕ) рецепторів тирозинкінази (РТК) регулює різноманітні фізіологічні функції, включаючи мітогенез, загоєння ран, диференціацію клітин та ангіогенез, і розвиток. Ріст як нормальних, так і злоякісних клітин, а також їхня проліферація піддаються впливу через зміни в локальній концентрації ЕСЕ, позаклітинних сигнальних молекулах, які діють як автокринні та паракринні фактори. Автокринна сигналізація ЕСЕ може бути особливо важливою при прогресуванні стероїдних видів раку, залежних від гормонів, до стану, який не залежить від гормону. ЕОЕ та їхні рецептори експресуються при підвищених 60 рівнях в декількох тканинах і клітинних лініях, і, як вважають, надекспресія сприяє розвитку злоякісного фенотипу. Крім того, низка онкогенів є гомологами генів, що кодують рецептори фактора росту, та існує потенціал аберантної активації ЕСЕ-залежної сигналізації при раку підшлункової залози у людини (Кпіднів еї аІ., Рпаппасоіоду апа Тегарешісв 2010 125:1 (105- 117); Кого М. ег а! Сиштепі Сапсег Огид Тагаєїв 2009 9:5 (639-651)|.
Двома прототипними членами є кислотний фактор росту фібробластів (агсЕ або ЕСЕ) та основний фактор росту фібробластів (ББСЕ або РСЕ2), і на сьогодні виявлено щонайменше двадцять різних членів сімейства РСР. Клітинна реакція на РСЕ передається через чотири типи рецепторів фактора росту фібробластів тирозинкінази трансмембранного білка (БСЕРВ) з високою афінністю під номером від 1 до 4 (від ЕСЕВІ до СЕН).
Порушення шляху РОЕК має вплинути на проліферацію пухлинних клітин, оскільки ця кіназа активується в багатьох типах пухлин на додаток до проліферувальних ендотеліальних клітин.
Через підвищену експресію і активацію ЕСЕКІ в пухлиноасоційованій судинній системі ці молекули відіграють певну роль в ангіогенезі пухлини.
Нещодавнє дослідження показало зв'язок між експресією ЕСЕКТІ і онкогенністю в класичних лобулярних карциномах (СІ С). СІ С становить 10-15 95 всіх випадків раку молочної залози і, як правило, не має експресію р5З і Нег2, зберігаючи експресію рецептора естрогену. Ампліфікація генів врі2-р11.2 була продемонстрована в -50 95 випадків СІ! С, і, як було показано, вона пов'язана з надекспресією ЕСЕВ1. Попередні дослідження з міРНК, спрямованої проти СЕН, або інгібітором малих молекул рецептора, показали, що клітинні лінії, які утримують цю ампліфікацію, особливо чутливі до пригнічення цього сигнального шляху. Рабдоміосаркома (КМ5) є найпоширенішою дитячою саркомою м'яких тканин, яка, ймовірно, виникає в зв'язку з аномальною проліферацією і диференціацією під час скелетного міогенезу. ЕСЕК!1 надекспресується в первинних пухлинах рабдоміосаркоми і пов'язаний з гіпометилуванням 5'
Сра-острівців та аномальною експресією генів АКТІ, МОС і ВМР4. ЕСЕНІ1 також був пов'язаний з плоскоклітинним раком легень, раком ободової і прямої кишки, гліобластомою, астроцитомами, раком передміхурової залози, дрібноклітинним раком легень, меланомою, раком голови і шиї, раком щитоподібної залози, раком матки.
Рецептор фактора росту фібробластів 2 має високу спорідненість до кислотних і/або основних факторів росту фібробластів, а також до лігандів фактора росту кератиноцитів.
Зо Рецептор фактора росту фібробластів 2 також чинить потужні остеогенні ефекти ЕСЕ під час росту і диференціації остеобластів. Було показано, що мутації в рецепторі фактора росту фібробластів 2, які призводять до складних функціональних змін, викликають аномальну осифікацію швів черепа (краніосиностозу), що має на увазі значну роль передавання сигналів
ЕСЕРК при внутрішньомембранному кісткоутворенні. Наприклад, при синдромі Аперта (АР), що характеризується передчасною осифікацією шва черепа, більшість випадків пов'язані з точковими мутаціями, які викликають мутацію набуття функції в рецепторі фактора росту фібробластів 2. Крім того, скринінг мутацій у пацієнтів з синдромними формами краніосиностозу вказує на те, що кількість повторних мутацій ЕСЕН2 викликає важкі форми синдрому
Пфайфера. Конкретні мутації ЕБЕВ2 включають в себе МУ290С, 0Ю321А, 3400, Сб3428, 03425,
С342М/, М549Н, КбА1А в ЕСЕ.
Кілька серйозних аномалій розвитку скелета людини, включаючи синдроми Аперта, Крузона,
Джексона-Вейса, Біра-Стівенсона з сиїїв дугаїа і Пфайфера пов'язані з виникненням мутацій в рецепторі фактора росту фібробластів 2. Більшість випадків, якщо не всі випадки, синдрому
Пфайфера (РБ) також викликає нова мутація гена рецептора фактора росту фібробластів 2, і недавно було показано, що мутації в рецепторі фактора росту фібробластів 2 порушують одне з основних правил, які регулюють специфічність лігандів. А саме: дві мутантні сплайсингові форми рецептора фактора росту фібробластів БСЕН2с і РСЕН2Б набувають здатності зв'язуватися з атиповими лігандами РСЕ і активуватися ними. Ця втрата специфічності лігандів призводить до аберантної передачі сигналів і передбачає, що важкі фенотипи синдромів цих захворювань виникають через ектопічну ліганд-залежну активацію рецептора фактора росту фібробластів 2.
Генетичні аберації тирозинкінази рецептора ЕСЕКЗ, такі як хромосомні транслокації або точкові мутації, призводять до виникнення ектопічно виражених або дерегульованих, конститутивно активних рецепторів ЕСЕКЗ. Такі аномалії пов'язані з підмножиною множинних мієліт і при карциномі сечового міхура, гепатоцелюлярній карциномі, плоскоклітинній карциномі порожнини рота і карциномі шийки матки. Відповідно, інгібітори ЕСЕКЗ були б корисними при лікуванні множинної мієломи, карциноми сечового міхура і шийки матки. ЕСЕКЗ також надекспресується у випадку раку сечового міхура, зокрема, інвазивного раку сечового міхура.
ЕСЕКЗ часто активується мутацією при уротеліальній карциномі (ШС). Підвищена експресія бо асоціювалася з мутацією (85 9о мутантних пухлин показали експресію високого рівня), але також
42 96 пухлин без виявлюваної мутації показали надекспресію, включаючи багато м'язово- інвазивних пухлин. ЕСЕКЗ також пов'язаний з раком ендометрія і щитоподібної залози.
Надекспресія ЕСОЕМКА4 пов'язана з поганим прогнозом при карциномі як передміхурової залози, так і щитоподібної залози. Крім того, поліморфізм зародкової лінії (сіІузввАга) пов'язаний зі збільшенням захворюваності на рак легені, молочної залози, товстої кишки, печінки (НСС) і передміхурової залози. Крім того, було виявлено, що укорочена форма ЕСЕК4 (включаючи кіназний домен) присутня в 40 95 пухлин гіпофізу, але не присутня в нормальній тканині. Надекспресія ЕСЕКА спостерігалася в пухлинах печінки, товстої кишки і легень. ЕСЕНА бере участь в раку ободової і прямої кишки, а також раку печінки, де експресія його ліганду
ЕСЕ19 часто підвищується. ЕСЕКА також пов'язаний з астроцитомами, рабдоміосаркомою.
Фіброзні стани є основною медичною проблемою, яка виникає через аномальне або надмірне відкладення волокнистої тканини. Це відбувається в багатьох захворюваннях, включаючи цироз печінки, гломерулонефрит, легеневий фіброз, системний фіброз, ревматоїдний артрит, а також природний процес загоєння ран. Механізми патологічного фіброзу не цілком зрозумілі, але, як вважають, вони є результатом дій різних цитокінів (включаючи фактор некрозу пухлин (ТМЕ), фактори росту фібробластів (ЕСЕ), фактор росту тромбоцитів (РОС) і трансформуючий фактор росту бета (ТОВ), що бере участь в проліферації фібробластів і відкладенні білків позаклітинного матриксу (включаючи колаген і фібронектин).
Це призводить до зміни структури і функції тканини і подальшої патології.
Низка доклінічних досліджень продемонструвала підвищення регуляції факторів росту фібробластів в доклінічних моделях фіброзу легень. Повідомлялося, що ТОЕДІ і РОСЕ беруть участь у фіброгенному процесі, і в подальшому опублікована робота вказує на те, що підвищення ЕСЕ і подальше збільшення проліферації фібробластів, може бути у відповідь на підвищений ТОЕрДІ1. Потенційна терапевтична перевага цілеспрямованого впливу на фіброзний механізм при станах, таких як ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ), зумовлена повідомленим клінічним ефектом протифіброзного засобу пірфенідону. Ідіопатичний легеневий фіброз (що також називається криптогенним фіброзуючим альвеолітом) є прогресуючим захворюванням, пов'язаним з рубцюванням легень. Поступово альвеолярні мішечки легень замінюються на фіброзну тканину, яка стає товщою, що призводить до незворотної втрати здатності тканини
Зо передавати кисень у кровотік. Симптоми захворювання включають в себе задишку, хронічний сухий кашель, втому, біль у грудях і втрату апетиту, що призводить до швидкої втрати ваги. Це захворювання надзвичайно серйозне приблизно з 50 95 смертністю через 5 років.
Як такі, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для забезпечення можливості запобігання росту або апоптозу в пухлинах, зокрема шляхом інгібування ангіогенезу. Тому очікується, що фармацевтичні композиції за даним винаходом будуть корисними при лікуванні або профілактиці проліферативних захворювань, таких як ракові захворювання. Зокрема, пухлини активують мутантами рецепторних тирозинкіназ або посилення рецепторних тирозинкіназ можуть бути особливо чутливі до інгібіторів. Пацієнти з активуючими мутантами будь-яких ізоформ специфічних ВТК, розглянутих в даному документі, також можуть вважати лікування фармацевтичними композиціями за даним винаходом, особливо корисними, наприклад, пацієнтам з пухлинами, наприклад сечового міхура або пухлинами головного мозку, з транслокацією ЕСЕНЗ-ТАССЗ.
Біологічна активність і терапевтичне застосування
Фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються при профілактиці або лікуванні захворювань або станів, опосередкованих кіназами. Посилання на профілактику або лікування захворювання або стану, такого як рак, включають в себе пригнічення або зменшення захворюваності на рак.
Термін «модуляція», який вживається в даному документі, що стосується активності кінази, призначений для визначення зміни рівня біологічної активності протеїнкінази. Таким чином, модуляція охоплює фізіологічні зміни, які впливають на збільшення або зменшення відповідної активності протеїнкінази. В останньому випадку модуляція може бути описана як «інгібування».
Модуляція може виникати прямо або опосередковано і може бути опосередкована будь-яким механізмом і на будь-якому фізіологічному рівні, в тому числі, наприклад, на рівні експресії генів (включаючи, наприклад, транскрипцію, трансляцію і/або посттрансляційну модифікацію), на рівні експресії генів, що кодують регуляторні елементи, які прямо або опосередковано здійснюють вплив на рівні активності кінази. Таким чином, модуляція може означати підвищену/пригнічену експресію або надекспресію або недостатню експресію кінази, включаючи ампліфікацію гена (тобто копії множинних генів) і/або збільшену або зменшену експресію за допомогою транскрипційного ефекту, а також гіпер- (або гіпо-) активність і (де)активацію бо протеїнкінази (протеїнкіназ) (включаючи (де)активацію) мутацією (ціями).
Терміни «модульований», «модулювальний» та «модулювати» мають тлумачитися відповідно.
Термін «опосередкований», який вживається в даному документі, використовується наприклад, у поєднанні з кіназою, як описується в даному документі (і застосовується, наприклад, до різних фізіологічних процесів, захворювань, станів, терапій, лікування або втручань), призначений для обмеженого застосування, оскільки різні процеси, захворювання, стани, лікування і втручання, яких стосується цей термін, є тими, в яких кіназа грає біологічну роль. В тих випадках, коли цей термін застосовується до захворювання або стану, біологічна роль кінази може бути прямою або опосередкованою і може бути необхідною і/або достатньою для прояву симптомів захворювання або стану (або його етіології або прогресування). Таким чином, активність кінази (і, зокрема, аберантні рівні активності кінази, наприклад надекспресія кінази) необов'язково має бути безпосередньою причиною захворювання або стану: скоріше передбачається, що захворювання або стани, опосередковані кіназою, включають в себе ті захворювання або стани, які мають багатофакторну етіологію і складне прогресування, до яких дана кіназа залучена лише частково. В тих випадках, коли цей термін застосовується до лікування, профілактики або втручання, роль, яку відіграє кіназа, може бути прямою або опосередкованою і може бути необхідною і/або достатньою для лікування, профілактики або результату втручання. Таким чином, захворювання або стан, опосередкований кіназою, включає в себе розвиток резистентності до будь-якого певного лікарського препарату або лікування раку.
Таким чином, наприклад, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися для пригнічення або зменшення захворюваності на рак.
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|етан- 1,2-діамін, його фармацевтично прийнятна сіль або сольват пригнічує або модулює активність певних протеїн-тирозинкіназ, зокрема ЕСЕК (рецептор фактора росту фібробластів). Це селективний інгібітор пан-РОЕК (інгібітор ЕСЕКТ, 2, З і 4).
Внаслідок активності щодо модуляції або пригнічення ЕСЕК М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1- метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-іл)хіноксалін-б-іл|Ііетан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для забезпечення можливості запобігання росту або апоптозу неоплазій, зокрема шляхом пригнічення ангіогенезу. Тому очікується, що фармацевтичні композиції за даним винаходом будуть корисними при лікуванні або профілактиці проліферативних захворювань, таких як ракові захворювання. Крім того, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути корисними при лікуванні захворювань, де відбувається розлад проліферації, апоптоз або диференціація.
Певні пухлини з активувальними мутантами або підвищеною регуляцією або надекспресією будь-якої з ізоформ ЕСЕК, такої як ЕОЕКІ, БЕОЕК2 або ЕБСЕКЗ або БОЕК4, можуть бути особливо чутливі до фармацевтичних композицій за даним винаходом, і тому пацієнти, як описується в даному документі, з такими відповідними пухлинами, також можуть вважати лікування фармацевтичними композиціями за даним винаходом особливо корисними.
Переважно, лікування стосується або спрямоване на мутовану форму одного з рецепторів тирозинкіназ, які описуються в даному документі. Діагностика пухлин з такими мутаціями може бути здійснена за допомогою методів, відомих фахівцю в даній галузі техніки і описаних в даному документі, таких як полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскриптазою і флуоресцентна гібридизація іп 5йи.
Приклади ракових захворювань, які піддаються лікуванню (або можуть бути інгібовані), включають в себе, але не обмежуються ними, карциному, наприклад карциному сечового міхура, молочної залози, товстої кишки (наприклад, карциноми товстої і прямої кишки, зокрема аденокарциному товстої кишки і аденому товстої кишки), нирки, уротеліальну карциному, карциному матки, епідермоїдну карциному, карциному печінки, легень (наприклад, аденокарциному, дрібноклітинний рак легень і недрібноклітинний рак легень, плоскоклітинний рак легень), стравоходу, голови та шиї, жовчного міхура, яєчника, підшлункової залози (наприклад, карциному екзокринного відділу підшлункової залози), карциному шлунка, рак шлунково-кишкового тракту (також відомий як рак шлунка) (наприклад, шлунково-кишкові стромальні пухлини), рак шийки матки, рак ендометрія, щитоподібної залози, передміхурової залози або шкіри (наприклад, плоскоклітинна карцинома або вибухаюча дерматофібросаркома); рак гіпофіза, пухлину кровотворної тканини лімфоїдного походження, наприклад лейкемію, гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, В-клітинну лімфому (наприклад, дифузну В-великоклітинну лімфому), Т-клітинну лімфому, лімфому Ходжкіна, бо неходжкінську лімфому, волосатоклітинну лімфому або лімфому Беркіта; пухлину кровотворної тканини мієлоїдного походження, наприклад лейкемії, гострий і хронічний мієлоїдний лейкоз, хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ), мієлопроліферативні захворювання, мієлопроліферативний синдром, мієлодиспластичний синдром або промієлоцитарний лейкоз; множинну мієлому; фолікулярний рак щитоподібної залози; гепатоцелюлярний рак, пухлину мезенхімального походження (наприклад, саркому Юнга), наприклад фібросаркому або рабдоміосаркому; пухлину центральної або периферичної нервової системи, наприклад астроцитому, нейробластому, гліому (таку як мультиформну гліобластому) або шваному; меланому; семіному; тератокарциному; остеосаркому; пігментну ксеродерму; кератоктантому; фолікулярний рак щитоподібної залози; або саркому Капоші. Зокрема, плоскоклітинний рак легень, рак молочної залози, рак ободової і прямої кишки, гліобластому, астроцитоми, рак передміхурової залози, дрібноклітинний рак легень, меланому, рак голови та шиї, рак щитоподібної залози, рак матки, рак шлунка, гепатоцелюлярний рак, рак шийки матки, множинну мієлому, рак сечового міхура, рак ендометрія, рак уротелію, рак товстої кишки, рабдоміосаркому, рак гіпофіза.
Недрібноклітинний рак легень (МЗС С) включає в себе прогресуючий та стійкий МОСІ б.
Деякі види раку є стійкими до лікування певними препаратами. Це може бути пов'язано з типом пухлини або може виникати через лікування сполукою. В зв'язку з цим посилання на множинну мієлому включають в себе множинну мієлому, чутливу до бортезомібу, або стійку множинну мієлому. Аналогічним чином, посилання на хронічний мієлолейкоз включають в себе хронічний мієлолейкоз, чутливий до імітанібу, і стійкий хронічний мієлолейкоз. Хронічний мієлолейкоз також відомий як хронічний мієлоїдний лейкоз, хронічний гранулоцитарний лейкоз або СМІ.. Аналогічним чином, гострий мієлолейкоз також називається гострим мієлобластним лейкозом, гострим гранулоцитарним лейкозом, гострим нелімфоцітарним лейкозом або АМІ.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом також можуть застосовуватися для лікування гематопоетичних захворювань з аномальною проліферацією клітин незалежно від того, чи є вони в стані злоякісного переродження або стабільними, таких як мієлопроліферативні захворювання. Мієлопроліферативні захворювання («МРО») являють собою групу захворювань кісткового мозку, в яких виробляються надлишкові клітини. Вони пов'язані з мієлодиспластичним синдромом, який може розвинутися. Мієлопроліферативні захворювання
Зо включають в себе справжню поліцитемію, есенціальну тромбоцітемію і первинний мієлофіброз.
Іншим гематологічним розладом є гіпереозінофільний синдром. Т-клітинні лімфопроліферативні захворювання включають в себе захворювання, що походять з природних клітин-кілерів.
Крім того, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування раку шлунково-кишкового тракту (також відомого як рак шлунка), наприклад шлунково-кишкові стромальні пухлини. Рак шлунково-кишкового тракту стосується злоякісних станів шлунково-кишкового тракту, включаючи стравохід, шлунок, печінку, жовчну систему, підшлункову залозу, кишечник і анус.
Таким чином, в рамках фармацевтичних композицій, застосувань або способів лікування захворювання або стану, що включає в себе аномальний ріст клітин, за даним винаходом, захворюванням або станом, що включає в себе аномальний ріст клітин, в одному варіанті здійснення даного винаходу, є рак.
Конкретні підмножини ракових захворювань включають в себе множинні мієломи, карциноми сечового міхура, шийки матки, передміхурової залози і щитоподібної залози, рак легень, молочної залози і товстої кишки.
Інша підмножина ракових захворювань включає в себе множинну мієлому, карциному сечового міхура, гепатоцелюлярну карциному, плоскоклітинну карциному порожнини рота і карциному шийки матки.
Ще одна підмножина ракових захворювань включає в себе гепатоцелюлярний рак, який містить в собі ампліфікацію або надекспресію ЕСЕ19. Аспектом даного винаходу є спосіб лікування пацієнта, хворого на гепатоцелюлярний рак, що містить в собі ампліфікацію або надекспресію ЕСЕ19, який включає в себе введення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції за даним винаходом.
Підмножина раку включає в себе холангіокарциному, зокрема холангіокарциному з геномними змінами ЕОСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями).
Підмножина раку включає в себе прогресуючий або стійкий недрібноклітинний рак легень, рак молочної залози, мультиформну гліобластому, рак уротелію, рак яєчників, рак голови та шиї, рак стравоходу, рак шлунка та холангіокарциному, зокрема прогресуючий або стійкий недрібноклітинний рак легень, рак молочної залози, мультиформну гліобластому, рак уротелію, рак яєчників, рак голови та шиї, рак стравоходу, рак шлунка та холангіокарциному з геномними 60 змінами РСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями).
Підмножина раку включає в себе метастатичний або хірургічно неоперабельний рак уротелію, зокрема метастатичний або хірургічно неоперабельний рак уротелію з геномними змінами РСЕВ (транслокаціями, злиттями і /або мутаціями).
Підмножина раку включає рак уротелію, зокрема рак уротелію з геномними змінами ЕСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями).
Підмножина раку включає в себе нем'язово-інвазивний рак сечового міхура, зокрема, нем'язово-інвазивний рак сечового міхура з геномними змінами ЕСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями).
Підмножина раку включає в себе недрібноклітинний рак легень (М5СІ С), плоскоклітинний рак легень і неплоскоклітинний рак легень, зокрема недрібноклітинний рак легень (М5СІ С), плоскоклітинний рак легень і недрібноклітинний рак легень з геномними змінами ЕСЕ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями).
Підмножина раку включає в себе саркому, наприклад рабдоміосаркому, зокрема саркому, наприклад рабдоміосаркому з геномними змінами ЕРСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями).
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути особливо корисні при лікуванні або профілактиці раку молочної залози, зокрема класичних лобулярних карцином (СІ С).
Оскільки сполука в фармацевтичних композиціях за даним винаходом має активність
ЕСЕК4, фармацевтичні композиції за даним винаходом також є корисними при лікуванні раку передміхурової залози або гіпофіза, або при лікуванні раку молочної залози, раку легень, раку передміхурової залози, раку печінки (НСС, гепатоцелюлярного раку) або раку легень.
Зокрема, фармацевтичні композиції за даним винаходом корисні при лікуванні множинної мієломи, мієлопроліферативних розладів, раку ендометрія, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, раку легень, раку яєчників, раку молочної залози, раку шлунка, раку ободової та прямої кишки і плоскоклітинної карциноми порожнини рота.
Іншими підмножинами раку є множинна мієлома, рак ендометрія, рак сечового міхура, рак шийки матки, рак передміхурової залози, рак легень, рак молочної залози, рак ободової та прямої кишки і карциноми щитоподібної залози.
Зокрема, фармацевтичні композиції за даним винаходом є корисними при лікуванні
Зо множинної мієломи (зокрема, множинної мієломи з транслокацією ї (4; 14) або надекспресією
ЕСЕКЗ), раку передміхурової залози (гормонорезистентних карцином передміхурової залози), раку ендометрія (зокрема ендометріоїдної пухлини з активацією мутацій в ЕОЕК2) та раку молочної залози (зокрема, часточкового раку молочної залози).
Зокрема, фармацевтичні композиції за даним винаходом корисні при лікуванні часточкових карцином, таких як Сі С (класична часточкова карцинома).
Оскільки сполука в фармацевтичних композиціях за даним винаходом має активність проти
ЕСЕНВЗ, фармацевтичні композиції за даним винаходом є корисними при лікуванні множинної мієломи та раку сечового міхура.
Зокрема, фармацевтичні композиції за даним винаходом мають активність проти пухлин із транслокацією ЕСЕКЗ-ТАССЗ, зокрема пухлин сечового міхура або головного мозку або уротелію з транслокацією ЕСЕКЗ-ТАССЗ.
Зокрема, фармацевтичні композиції за даним винаходом є корисними для лікування позитивної множинної мієломи з транслокацією ї (4; 14).
В одному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування саркоми. В одному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування раку легень, наприклад плоскоклітинної карциноми.
Оскільки сполука в фармацевтичних композиціях за даним винаходом має активність проти
ЕСЕН2, фармацевтичні композиції за даним винаходом є корисними при лікуванні раку ендометрія, раку яєчників, шлунка, гепатоцелюлярного раку, раку матки, шийки матки і раку ободової та прямої кишки. ЕСЕН2 також надекспресується при епітеліальному раку яєчників, тому композиції за даним винаходом можуть бути особливо корисними при лікуванні раку яєчників, такого як епітеліальний рак яєчників.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування раку легень, зокрема МСС, плоскоклітинної карциноми, раку печінки, раку нирки, раку молочної залози, раку товстої кишки, раку прямої та ободової кишки, раку передміхурової залози.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування метастатичного або хірургічно неоперабельного раку уротелію, зокрема метастатичного або хірургічно неоперабельного раку уротелію з геномними змінами РСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями).
В одному варіанті здійснення даного винаходу, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування раку уротелію, зокрема раку уротелію з геномними змінами РСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями).
В одному варіанті здійснення даного винаходу, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування нем'язово-інвазивного раку сечового міхура, зокрема нем'язово-інвазивного раку сечового міхура з огеномними змінами ЕСсСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями).
В одному варіанті здійснення даного винаходу, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування недрібноклітинного раку легень (МС С), плоскоклітинного раку легень та неплоскоклітинного раку легень, зокрема недрібноклітинного раку легень (М5СІ С), плоскоклітинного раку легень та неплоскоклітинного раку легень з геномними змінами РСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями).
В одному варіанті здійснення даного винаходу, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування саркоми, наприклад рабдоміосаркоми, зокрема саркоми, наприклад рабдоміосаркоми з геномними змінами РСЕРА (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями).
В одному варіанті здійснення даного винаходу, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування прогресуючої або стійкої М5СІ С, раку молочної залози, мультиформної гліобластоми, раку уротелію, раку яєчників, раку голови та шиї, раку стравоходу, раку шлунка та холангіокарциноми, зокрема прогресуючої або стійкої
М5СЇ С, раку молочної залози, мультиформної гліобластоми, раку уротелію, раку яєчників, раку голови та шиї, раку стравоходу, раку шлунка та холангіокарциноми з геномними змінами ЕСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями).
В одному варіанті здійснення даного винаходу, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування холангіокарциноми, зокрема холангіокарциноми з геномними змінами ЕСЕ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями).
До ракових захворювань можуть належати види раку, які чутливі до інгібування будь-якого
Ко) одного або декількох ЕСЕВ, вибраних з ЕСЕНІ, ЕСЕН2, ЕСЕНВЗ, ЕСЕНЯ, наприклад, одного або декількох ЕСЕН, вибраних з ЕСЕНВІ, ЕСЕВ2 або ГСЕНЗ.
Чи є певний рак видом раку, який чутливий до інгібування ЕСЕР або ні, можна визначити за допомогою аналізу фактора росту клітин, як викладено нижче, або за допомогою способу, викладеного в розділі під назвою «Способи діагностики».
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути особливо корисними при лікуванні або профілактиці ракових захворювань типу, пов'язаного з наявністю підвищених рівнів РЕОЕВ або типу, який характеризується наявністю підвищених рівнів ЕСЕВ.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування дорослих пацієнтів. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування пацієнтів дитячого віку. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути корисні для лікування пацієнтів похилого віку.
В аспекті даного винаходу фармацевтичні композиції вводять безперервно, щодня, переважно один раз на добу. Переважно, добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-ІМ'-(1- метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-іл)хіноксалін-б-іл|Ііетан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить від 6 до 12 мг еквівалента основи або становить 6 мг еквівалента основи, 7 мг еквівалента основи, 8 мг еквівалента основи, 9 мг еквівалента основи, 10 мг еквівалента основи, 11 мг еквівалента основи або 12 мг еквівалента основи. Добову дозу переважно вводять один раз на добу. Переважно композиція містить в собі М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-іл)хіноксалін-6-іл|етан-1 2-діамінову
БО основу. В аспекті добова доза, яка вводиться безперервно щодня, становить 6 або 8 мг основи.
Таким чином, аспектом даного винаходу є спосіб профілактики раку у суб'єкта, зокрема людини, або спосіб лікування раку у пацієнта, зокрема людини, що включає в себе введення суб'єкту або пацієнту фармацевтичної композиції, описаної в даному документі, щодня, переважно кожний день один раз на добу. Переважно, добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить від 6 до 12 мг еквівалента основи або становить б мг еквівалента основи, 7 мг еквівалента основи, 8 мг еквівалента основи, 9 мг еквівалента основи, 10 мг еквівалента основи, 11 мг еквівалента основи або 12 мг еквівалента основи. Добову дозу переважно вводять один раз на добу. Переважно композиція містить в собі бо М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2-
діамінову основу. В одному аспекті добова доза, яка вводиться безперервно щодня, становить 6 або 8 мг основи.
Аспектом даного винаходу є застосування фармацевтичної композиції, описаної в даному документі, для виготовлення лікарського засобу з метою профілактики або лікування раку, зокрема лікування раку, де лікарський засіб вводиться або має вводитися щодня. Переважно, добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін- б-іл|етан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить від 6 до 12 мг еквівалента основи або становить 6 мг еквівалента основи, 7 мг еквівалента основи, 8 мг еквівалента основи, 9 мг еквівалента основи, 10 мг еквівалента основи, 11 мг еквівалента основи або 12 мг еквівалента основи. Добову дозу переважно вводять один раз на добу.
Переважно композиція містить в собі М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-|3-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|Ііеєтан-1,2-діамінової основи. В одному аспекті добова доза, що вводиться безперервно щодня, становить 6 або 8 мг.
Аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, описана в даному документі, для застосування при профілактиці або лікуванні раку, зокрема при лікуванні раку, де композицію вводять або мають вводити щодня. Переважно, добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1- метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|ієтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить від 6 до 12 мг еквівалента основи або становить 6 мг еквівалента основи, 7 мг еквівалента основи, 8 мг еквівалента основи, 9 мг еквівалента основи, 10 мг еквівалента основи,11 мг еквівалента основи або 12 мг еквівалента основи. Добову дозу переважно вводять один раз на день. Переважно композиція містить в собі М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діамінову основу. В аспекті добова доза, що вводиться безперервно щодня, становить 6 або 8
МГ.
В аспекті даного винаходу фармацевтичні композиції вводять в переривчастому режимі дозування, особливо протягом кількох днів поспіль, де після щоденного введення фармацевтичних композицій за даним винаходом йдуть кілька днів, коли такі композиції не вводяться (період без прийому препарату). Переважно, добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діаміну, його
Зо фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить від 6 до 12 мг еквівалента основи або становить б мг еквівалента основи, 7 мг еквівалента основи, 8 мг еквівалента основи, 9 мг еквівалента основи, 10 мг еквівалента основи, 11 мг еквівалента основи або 12 мг еквівалента основи. Добову дозу переважно вводять один раз на день. Переважно композиція містить в собі
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл) хіноксалін-6-іл|єтан-1,2- діамінову основу.
Переривчастий режим дозування за даним винаходом являє собою введення фармацевтичних композицій за даним винаходом щодня протягом З тижнів (З тижні введення, введення лікарського засобу 21 день поспіль), а після цього 1 тиждень, така композиція не вводиться (1 тиждень без прийому препарату, 7 днів поспіль періоду без прийому препарату).
Потім цей цикл повторюється. Добову дозу переважно вводять один раз на день.
Таким чином, аспектом даного винаходу є спосіб профілактики раку у суб'єкта, зокрема людини, або спосіб лікування раку у пацієнта, зокрема людини, що включає в себе введення суб'єкту або пацієнту фармацевтичної композиції описаної в даному документі, в переривчастому режимі дозування.
Аспектом даного винаходу є спосіб профілактики раку у суб'єкта, зокрема людини, або спосіб лікування раку у хворого на рак, зокрема людини, що включає в себе введення суб'єкту або пацієнту композиції за даним винаходом щодня протягом З тижнів (3 тижні введення), після чого настає перерва тривалістю 1 тиждень, а потім повторення цього циклу - З тижні введення, 1 тиждень перерви. Переважно добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетіл)-М-(3-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|Іетан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить від б до 12 мг еквівалента основи або б мг еквівалента основи, 7 мг еквівалента основи, 8 мг еквівалента основи, 9 мг еквівалента основи, 10 мг еквівалента основи, 11 мг еквівалента основи або 12 мг еквівалента основи. Добову дозу переважно вводять один раз на добу. Переважно композиція містить в собі М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1- метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б6-іл|єтан-1, 2-діамінову основу. Зокрема, добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін- б-іл|єтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить б мг еквівалента основи, більш переважно 6 мг еквівалента основи, що вводиться один раз на добу протягом З тижнів, після чого настає перерва тривалістю 1 тиждень (без введення М-(3,5-
диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату).
Переривчастий режим дозування за даним винаходом являє собою введення фармацевтичних композицій за даним винаходом протягом 1 тижня (1 тиждень введення, 7 днів поспіль введення лікарського засобу), а потім ї тиждень така композиція не вводиться (1 тиждень, 7 днів поспіль періоду без прийому препарату). Потім цей цикл повторюється.
Аспектом даного винаходу є спосіб профілактики раку у суб'єкта або спосіб лікування раку у пацієнта, хворого на рак, що включає в себе введення суб'єкту або пацієнту композиції за даним винаходом щодня протягом 1 тижня (1 тиждень введення), потім настає 1 тиждень перерви, а далі йде повторення цього циклу - 1 тиждень введення препарату, 1 тиждень перерви.
Переважно добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|етан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить від б до 12 мг еквівалента основи або становить 6 мг еквівалента основи, 7 мг еквівалента основи, 8 мг еквівалента основи, 9 мг еквівалента основи, 10 мг еквівалента основи, 11 мг еквівалента основи або 12 мг еквівалента основи. Добову дозу переважно вводять один раз на добу. Переважно композиція містить в собі М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-|3-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б6-іл|іеєтан-1,2-діамінову основу. Зокрема, добова доза М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить 10 мг або 12 мг еквівалента основи, більш переважно 10 мг еквівалента основи, що вводиться один раз на добу протягом 1 тижня, потім настає 1 тиждень перерви (без введення М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1- метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|ієтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату).
Аспектом даного винаходу є застосування фармацевтичної композиції, описаної в даному документі, для виготовлення лікарського засобу з метою профілактики або лікування раку, зокрема з метою лікування раку, де лікарський засіб вводиться або має вводитися щодня протягом З тижнів (3 тижні введення), після чого настає 1 тиждень перерви (без введення лікарського засобу) і де зазначений цикл тривалістю З тижні прийому, 1 тиждень перерви повторюється. Переважно, добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-|3-(1-метил-
Зо 1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|єтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить від 6 до 12 мг еквівалента основи або становить 6 мг еквівалента основи, 7 мг еквівалента основи, 8 мг еквівалента основи, 9 мг еквівалента основи, 10 мг еквівалента основи, 11 мг еквівалента основи або 12 мг еквівалента основи. Добову дозу переважно вводять один раз на добу. Переважно композиція містить в собі М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1- метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б6-іл|єтан-1, 2-діамінову основу. Зокрема, добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін- б-іл|єтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить б мг еквівалента основи, зокрема 6 мг еквівалента основи, що вводиться один раз на добу протягом
З тижнів, після чого настає 1 тиждень перерви (без введення М-3,5-диметоксифеніл)-М'-(1- метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|ієтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату).
Аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, описана в даному документі, для застосування при профілактиці або лікуванні раку, зокрема при лікуванні раку, де композиція вводиться або має вводитися щодня протягом З тижнів (3 тижні введення), після чого настає 1 тиждень перерви (без введення лікарського засобу) і де зазначений цикл - З тижні прийому, 1 тиждень перерви повторюється. Переважно, добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1- метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|ієтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить від 6 до 12 мг еквівалента основи або становить 6 мг еквівалента основи, 7 мг еквівалента основи, 8 мг еквівалента основи, 9 мг еквівалента основи, 10 мг еквівалента основи, 11 мг еквівалента основи або 12 мг еквівалента основи. Добову дозу переважно вводять один раз на добу. Переважно композиція містить в собі М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діамінову основу. Зокрема, добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-|3-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|єтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятої солі або сольвату становить 6 мг еквівалента основи, зокрема 6 мг еквівалента основи один раз на добу протягом З тижнів, потім йде 1 тиждень перерви (без введення М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1- метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|ієтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату).
Аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, описана в даному документі, для бо виготовлення лікарського засобу з метою профілактики та лікування раку, де лікарський засіб вводять або мають вводити щодня протягом 1 тижня (1 тиждень введення), після чого настає 1 тиждень перерви (без введення лікарського засобу) і де зазначений цикл - 1 тиждень введення, 1 тиждень перерви повторюється. Переважно, добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-ІМ'-(1- метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|ієтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить від 6 до 12 мг еквівалента основи або 6 мг еквівалента основи, 7 мг еквівалента основи, 8 мг еквівалента основи, 9 мг еквівалента основи, 10 мг еквівалента основи, 11 мг еквівалента основи або 12 мг еквівалента основи. Добову дозу переважно вводять один раз на добу. Переважно композиція містить в собі М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діамінову основу. Зокрема, добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-|3-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|єтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить 10 мг еквівалента основи або 12 мг еквівалента основи, зокрема 10 мг еквівалента основи, що вводиться один раз на добу протягом 1 тижня, потім йде 1 тиждень перерви (без введення М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату).
Аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, описана в даному документі, для застосування при профілактиці або лікуванні раку, зокрема при лікуванні раку, де композиція вводиться або має вводитися щодня протягом 1 тижня (1 тиждень введення), потім йде 1 тиждень перерви (без введення лікарського засобу) і де зазначений цикл - 1 тиждень введення, 1 тиждень прийому повторюється. Переважно, добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-ІМ'-(1- метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|ієтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить від 6 до 12 мг еквівалента основи або 6 мг еквівалента основи, 7 мг еквівалента основи, 8 мг еквівалента основи, 9 мг еквівалента основи, 10 мг еквівалента основи, 11 мг еквівалента основи або 12 мг еквівалента основи. Добову дозу переважно вводять один раз на добу. Переважно композиція містить в собі М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діамінову основу. Зокрема, добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-|3-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|єтан-1,2-діамін, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату становить 10 мг еквівалента основи або 12 мг еквівалента основи, зокрема 10 мг еквівалента основи, що вводиться один раз на добу протягом 1 тижня, потім йде 1 тиждень перерви (без введення М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату).
Добова доза М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-|3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|іеєтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату може вводитися за допомогою однієї фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу або за допомогою декількох фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу. Ці декілька фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть вводитися окремо, одночасно або послідовно.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування метастатичного або хірургічно неоперабельного раку, зокрема з геномними змінами ЕСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 6 мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|єтан-1, 2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6- іл|Іетан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування метастатичного або хірургічно неоперабельного раку, зокрема з геномними змінами ЕСЕ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 8 мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|єтан-1, 2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6- іл|Іетан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування раку уротелію, зокрема з геномними змінами РСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 6 мг М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамінової основи, 60 вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування раку уротелію, зокрема з геномними змінами ЕСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 8 мг М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування недрібноклітинного раку легень (М5СІ С), плоскоклітинного раку легень та неплоскоклітинного раку легень з геномними змінами РСЕРЕ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 6 мг М- (3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування недрібноклітинного раку легень (МЗС С), плоскоклітинного раку легень та неплоскоклітинного раку легень з геномними змінами ЕСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 8 мг М- (3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування прогресуючого
Зо або стійкого М5СІ С, раку молочної залози, мультиформної гліобластоми, раку уротелію, раку яєчників, раку голови та шиї, раку стравоходу, раку шлунка та холангіокарциноми, зокрема з геномними змінами ЕСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 9 мг М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-|3-1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|Іетан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування прогресуючого або стійкого М5СІ С, раку молочної залози, мультиформної гліобластоми, раку уротелію, раку яєчників, раку голови та шиї, раку стравоходу, раку шлунка та холангіокарциноми, зокрема з геномними змінами ЕСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де б мг М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування прогресуючого або стійкого М5СІ С, раку молочної залози, мультиформної гліобластоми, раку уротелію, раку яєчників, раку голови та шиї, раку стравоходу, раку шлунка та холангіокарциноми, зокрема з геномними змінами ЕСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 8 мг М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування бо холангіокарциноми, зокрема з геномними змінами ЕСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 9 мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|Іетан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування холангіокарциноми, зокрема з геномними змінами ЕОСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де б мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|Іетан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування холангіокарциноми, зокрема з геномними змінами РСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 8 мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|Іетан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування метастатичного або хірургічно неоперабельного раку уротелію, зокрема з геномними змінами РСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 10 мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-
М-І3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)хіноксалін-б-іл|Ііеєтан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька
Зо фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, протягом 1 тижня (1 тиждень введення), після чого настає 1 тиждень перерви (лікарський засіб не вводиться), і де зазначений цикл 1 тиждень введення, 1 тиждень перерви повторюється.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування метастатичного або хірургічно неоперабельного раку уротелію, зокрема з геномними змінами РСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 12 мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-
М-І3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)хіноксалін-б-іл|Ііеєтан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, протягом 1 тижня (1 тиждень введення), після чого настає 1 тиждень перерви (лікарський засіб не вводиться), і де зазначений цикл 1 тиждень введення, 1 тиждень перерви повторюється.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування метастатичного або хірургічно неоперабельного раку уротелію, зокрема з геномними змінами РСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 6 мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-
ЇЗ-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б6-іл|естан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)хіноксалін-б-іл|Ііеєтан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, протягом З тижнів (3 тижні введення), після чого настає 1 тиждень перерви (лікарський засіб не вводиться), і де зазначений цикл З тижні введення, 1 тиждень перерви повторюється.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування раку уротелію, зокрема з геномними змінами ЕОСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 10 мг М- (3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному 60 документі, протягом 1 тижня (1 тиждень введення), після чого настає 1 тиждень перерви
(лікарський засіб не вводиться), і де зазначений цикл 1 тиждень введення, 1 тиждень перерви повторюється.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування раку уротелію, зокрема з геномними змінами ЕОСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 12 мг М- (3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, протягом 1 тижня (1 тиждень введення), після чого настає 1 тиждень перерви (лікарський засіб не вводиться), і де зазначений цикл 1 тиждень введення, 1 тиждень перерви повторюється.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування раку уротелію, зокрема з геномними змінами РСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 6 мг М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, протягом З тижнів (3 тижні введення), після чого настає 1 тиждень перерви (лікарський засіб не вводиться), і де зазначений цикл З тижні введення, 1 тиждень перерви повторюється.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування недрібноклітинного раку легень (М5СІ С), плоскоклітинного раку легень та неплоскоклітинного раку легень, зокрема з геномними змінами ЕСЕ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 10 мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б- іл|єтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або
Зо декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, протягом 1 тижня (1 тиждень введення), після чого настає 1 тиждень перерви (лікарський засіб не вводиться), і де зазначений цикл 1 тиждень введення, 1 тиждень перерви повторюється.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування недрібноклітинного раку легень (МЗС С), плоскоклітинного раку легень та неплоскоклітинного раку легень, зокрема з геномними змінами ЕСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 12 мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б- іл|єтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, протягом 1 тижня (1 тиждень введення), після чого настає 1 тиждень перерви (лікарський засіб не вводиться), і де зазначений цикл 1 тиждень введення, 1 тиждень перерви повторюється.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування недрібноклітинного раку легень (МЗС С), плоскоклітинного раку легень та неплоскоклітинного раку легень, зокрема з геномними змінами ЕСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 6 мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б- іл|єтан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, протягом З тижнів (З тижні введення), після чого настає 1 тиждень перерви (лікарський засіб не вводиться), і де зазначений цикл З тижні введення, 1 тиждень перерви повторюється.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування прогресуючого або стійкого М5СІ С, раку молочної залози, мультиформної гліобластоми, раку уротелію, раку яєчників, раку голови та шиї, раку стравоходу, раку шлунка та холангіокарциноми, зокрема з геномними змінами ЕСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 10 мг М-(3,5- бо диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2-
діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, протягом 1 тижня (1 тиждень введення), після чого настає 1 тиждень перерви (лікарський засіб не вводиться), і де зазначений цикл 1 тиждень введення, 1 тиждень перерви повторюється.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування прогресуючого або стійкого М5СІ С, раку молочної залози, мультиформної гліобластоми, раку уротелію, раку яєчників, раку голови та шиї, раку стравоходу, раку шлунка та холангіокарциноми, зокрема з геномними змінами ЕРСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 12 мг М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, протягом 1 тижня (1 тиждень введення), після чого настає 1 тиждень перерви (лікарський засіб не вводиться), і де зазначений цикл 1 тиждень введення, 1 тиждень перерви повторюється.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування прогресуючого або стійкого М5СІ С, раку молочної залози, мультиформної гліобластоми, раку уротелію, раку яєчників, раку голови та шиї, раку стравоходу, раку шлунка та холангіокарциноми, зокрема з геномними змінами ЕРСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де б мг М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, протягом З тижнів (3 тижні введення), після чого настає 1 тиждень перерви (лікарський засіб не вводиться), і де зазначений цикл З тижні введення, 1 тиждень перерви повторюється.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування холангіокарциноми, зокрема з геномними змінами ЕОСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 10 мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|Іетан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, протягом 1 тижня (1 тиждень введення), після чого настає 1 тиждень перерви (лікарський засіб не вводиться), і де зазначений цикл 1 тиждень введення, 1 тиждень перерви повторюється.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування холангіокарциноми, зокрема з геномними змінами ЕОСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де 12 мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|Іетан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, протягом 1 тижня (1 тиждень введення), після чого настає 1 тиждень перерви (лікарський засіб не вводиться), і де зазначений цикл 1 тиждень введення, 1 тиждень перерви повторюється.
Аспектом даного винаходу є профілактика або лікування, зокрема лікування холангіокарциноми, зокрема з геномними змінами ЕРСЕВ (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями), де б мг М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|Іетан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, зокрема
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діамінової основи, вводиться або має вводитися щодня, зокрема один раз на добу, як одна або декілька фармацевтичних композицій, зокрема декілька фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, протягом З тижнів (З тижні введення), після чого настає 1 тиждень перерви
(лікарський засіб не вводиться), і де зазначений цикл З тижні введення, 1 тиждень перерви повторюється.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися в комбінації з іншими протираковими засобами. Наприклад, може бути корисною комбінація фармацевтичних композицій за даним винаходом з іншим засобом, який діє за допомогою іншого механізму для регулювання росту клітин, таким чином лікуючи різні характерні ознаки розвитку раку. Приклади таких комбінацій наведені нижче.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися при лікуванні інших станів, які є наслідком розладів у проліферації, таких як цукровий діабет ІІ типу або неінсулінозалежний цукровий діабет, автоїмунні захворювання, травма голови, інсульт, епілепсія, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба моторних нейронів, прогресуючий над'ядерний параліч, кортикобазальна дегенерація і хвороба Піка, наприклад автоїмунні захворювання і нейродегенеративні захворювання.
Одна підгрупа захворювань та хворобливих станів, де можуть застосовуватися фармацевтичні композиції за даним винаходом, складається із запальних захворювань, серцево-судинних захворювань та загоювання ран.
Також відомо, що ЕОСЕК відіграє роль в апоптозі, ангіогенезі, проліферації, диференціації і транскрипції, і тому фармацевтичні композиції за даним винаходом також можуть бути корисними при лікуванні інших захворювань, крім раку; хронічних запальних захворювань, наприклад системного червоного вовчака, автоїмунного опосередкованого гломерулонефриту, ревматоїдного артриту, псоріазу, запального захворювання кишечнику, автоїмунного цукрового діабету, реакції гіперчутливості при екземі, астми, ХОЗЛ, риніту і захворювання верхніх дихальних шляхів; серцево-судинних захворювань, наприклад, гіпертрофії серця, рестенозу, атеросклерозу; нейродегенеративних захворювань, наприклад хвороби Альцгеймера, СНІД- деменції, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, пігментного ретиніту, спінальної м'язової атрофії і мозочкової дегенерації; гломерулонефриту; мієлодиспластичних синдромів, інфаркту міокарда, пов'язаного з ішемічною травмою, інсульту і реперфузійної травми, аритмії, атеросклерозу, захворювань печінки, викликаними токсином або алкоголем, гематологічних захворювань, наприклад хронічної анемії і апластичної анемії; дегенеративних захворювань
Зо кістково-м'язової системи, наприклад, остеопорозу і артриту, чутливого до аспірину риносинуситу, кістозного фіброзу, розсіяного склерозу, захворювань нирок і болю при раку.
Крім того, мутації ЕЯЕН2 пов'язані з декількома серйозними аномаліями при розвитку скелета людини, і, таким чином, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути корисними при лікуванні аномалій розвитку скелета людини, включаючи аномальні осифікації швів черепа (краніосиностозу), синдрому Аперта (АР), синдрому Крузона, синдрому Джексона-
Вейса, синдрому Біра-Стівенсона з сцїї5 дугаїа і синдрому Пфайфера.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути особливо корисними при лікуванні або профілактиці захворювань скелета. Конкретними скелетними захворюваннями є ахондроплазія або танатофорна карликовість (також відома як танатофорна дисплазія).
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути особливо корисними при лікуванні або профілактиці патологій, де симптомом є прогресуючий фіброз. Фіброзні стани, за яких фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути корисними для їхнього лікування, включають в себе захворювання, при яких спостерігається аномальне або надмірне відкладення волокнистої тканини, наприклад, при цирозі печінки, гломерулонефриті, фіброзі легень, системному фіброзі, ревматоїдному артриті, а також природному процесі загоєння ран.
Зокрема, фармацевтичні композиції за даним винаходом також можуть бути корисними при лікуванні фіброзу легень, зокрема, при ідіопатичному фіброзі легень.
В зв'язку з надекспресією і активацією РСЕВ в пухлиноасоційованій судинній системі фармацевтичні композиції за даним винаходом також відіграють роль в запобіганні і блокуванні початку ангіогенезу пухлини. Зокрема, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути корисними при лікуванні раку, метастаз, лейкемії, такої як хронічної лімфоцитарної лейкемії, захворювань очей, таких як вікова дегенерація жовтої плями, зокрема волога форма вікової дегенерації жовтої плями, ішемічних проліферативних ретинопатій, таких як ретинопатія недоношених (РОР) і діабетична ретинопатія, ревматоїдний артрит і гемангіома.
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які можуть бути корисними при профілактиці або лікуванні, зокрема при лікуванні захворювань або станів, опосередкованих кіназами ЕСЕ.
В одному варіанті здійснення даного винаходу пропонується фармацевтична композиція для застосування при профілактиці або лікуванні, зокрема при лікуванні захворювання або стану, 60 опосередкованого кіназою СЕН.
Так, наприклад, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути корисними для пригнічення або зниження захворюваності на рак. Отже, в подальшому варіанті здійснення даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, що описується в даному документі, для застосування при профілактиці або лікуванні, зокрема лікуванні раку. В одному варіанті здійснення даного винаходу, фармацевтична композиція, визначена в даному документі, призначена для застосування при профілактиці або лікуванні ЕСЕК-залежного раку. В одному варіанті здійснення даного винаходу, фармацевтична композиція, визначена в даному документі, призначена для застосування при профілактиці або лікуванні раку, опосередкованого кіназами ЕСЕ.
Зокрема, у даному винаході серед іншого пропонується: - Спосіб профілактики або лікування захворювання або стану, опосередкованого кіназою
ЕСЕК, який включає в себе введення суб'єкту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі. - Спосіб профілактики або лікування захворювання або стану, описаного в даному документі, який включає в себе введення суб'єкту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі. - Спосіб профілактики або лікування раку, який включає в себе введення суб'єкту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі. - Спосіб пригнічення або зниження поширеності захворювання або стану, опосередкованого кіназою ЕСЕРК, який включає в себе введення суб'єкту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі. - Спосіб інгібування кінази ЕСЕК, який включає в себе контактування кінази з фармацевтичною композицією, яка інгібує кіназу, визначеної в даному документі. - Спосіб модуляції клітинного процесу (наприклад, ділення клітин) шляхом інгібування активності кінази БОЕК за допомогою фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі. - Фармацевтична композиція, визначена в даному документі, для застосування з метою модуляції клітинного процесу (наприклад ділення клітин) шляхом інгібування активності кінази
ЕСЕВ.
Зо - Фармацевтична композиція, визначена в даному документі, для застосування при профілактиці або лікуванні раку, зокрема лікуванні раку. - Фармацевтична композиція, визначена в даному документі, для застосування з метою модуляції (наприклад, інгібування) ЕСЕ. - Застосування фармацевтичної композиції визначеної в даному документі, для виготовлення лікарського засобу з метою профілактики або лікування захворювання або стану, опосередкованого кіназою ЕСЕК, фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі. - Застосування фармацевтичної композиції визначеної в даному документі, для виготовлення лікарського засобу з метою профілактики або лікування захворювання або стану, описаного в даному документі. - Застосування фармацевтичної композиції визначеної в даному документі, для профілактики або лікування, зокрема лікування раку. - Застосування фармацевтичної композиції визначеної в даному документі, для виготовлення лікарського засобу з метою модуляції (наприклад, інгібування) активності ЕСЕ. - Застосування фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі, у виготовленні лікарського засобу для модуляції клітинного процесу (наприклад, ділення клітин) шляхом інгібування активності кінази ЕСЕ. - Застосування фармацевтичної композиції визначеної в даному документі, для виготовлення лікарського засобу з метою профілактики або лікування захворювання або стану, що характеризується підвищенням регуляції кінази ЕОЕК (наприклад, ЕСЕКІ або ЕСЕК2 або
ЕСЕКЗ або ЕСЕКАУ). - Застосування фармацевтичної композиції визначеної в даному документі, для виготовлення лікарського засобу з метою профілактики або лікування раку, який характеризується підвищенням регуляції кінази ЕОЕК (наприклад, ЕСЕ! або БОЕК2 або
ЕСЕКЗ або ЕСЕКАУ). - Застосування фармацевтичної композиції визначеної в даному документі, для виготовлення лікарського засобу з метою профілактики або лікування раку у пацієнта, вибраного з групи населення з генетичною аберацією кінази ЕСЕКЗ. - Застосування фармацевтичної композиції визначеної в даному документі, для виготовлення лікарського засобу з метою профілактики або лікування раку у пацієнта, який був бо діагностований як такий, що входить до групи населення з генетичною аберацією кінази ЕСЕКЗ.
- Спосіб профілактики або лікування захворювання або стану, що характеризується підвищенням регуляції кінази ЕОЕК (наприклад, ЕОЕКІ або ЕСЕК2 або ЕСЕКЗ або ЕСЕК4), який включає в себе введення фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі. - Спосіб пригнічення або зниження поширеності захворювання або стану, що характеризується підвищенням регуляції кінази ЕСЕК (наприклад, ЕСЕКІ або ЕСЕК2 або
ЕСЕКЗ або ЕСЕКЯ4), який включає в себе введення фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі. - Спосіб профілактики або лікування (або пригнічення або зниження поширеності) раку у пацієнта, що страждає на рак або з підозрою на захворювання на рак; який включає в себе (ії) проходження пацієнтом діагностичного обстеження на визначення наявності у нього генетичної аберації гена ЕСЕКЗ; та (ії) у випадку наявності у пацієнта зазначеного варіанта, введення такому пацієнту фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі, яка має інгібуючу активність відносно кінази ЕСЕКЗ. - Спосіб профілактики або лікування (або пригнічення або зниження поширеності) захворювання або стану, що характеризується підвищенням регуляції кінази ЕСЕРЕ (наприклад,
ЕСЕКІ або ЕСЕК2 або ЕСЕКЗ або РОЕК4); який включає в себе (ї) проходження пацієнтом діагностичного обстеження для виявлення маркера, характерного для підвищення регуляції кінази ЕСЕК (наприклад, ЕОЕКІ або ЕОЕК2 або ЕСЕКЗ або ЕОЕКА) і (ії) якщо результати діагностичного обстеження свідчать про підвищення регуляції кінази ЕСЕК, введення пацієнту фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі, яка має інгібуючу активність відносно кінази ЕСЕ. - Спосіб профілактики або лікування (або пригнічення або зниження поширеності) захворювання або стану, що характеризується мутацією, транслокацією, злиттям ЕСЕ, зокрема мутацією, транслокацією, злиттям ЕОЕК2 або ЕСЕКЗ; який включає в себе (ії) проходження пацієнтом діагностичного обстеження для виявлення маркера, характерного для мутації, транслокації, злиття ЕСЕК, зокрема мутації, транслокації, злиття ЕСЕК2 або ЕОСЕКЗ, і (і) якщо результати діагностичного обстеження свідчать про мутацію, транслокацію, злиття
ЕСЕК, зокрема мутацію, транслокацію, злиття БОЕК2 або ЕОСЕКЗ, введення пацієнту фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі, яка має інгібуючу активність відносно кінази ЕСЕК.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, захворюванням, опосередкованим кіназами
ЕСЕК, є онкологічне захворювання (наприклад, рак). В одному варіанті здійснення даного винаходу, захворюванням, опосередкованим кіназами ЕСОЕК є неонкологічне захворювання (наприклад, будь-яке захворювання, зазначене в даному документі, крім раку). В одному варіанті здійснення даного винаходу, захворюванням, опосередкованим кіназами ЕРСЕЕН, є стан, описаний в даному документі.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, захворюванням, опосередкованим кіназами
ЕСЕ, є порушення скелету, описане в даному документі. Конкретні аномалії розвитку скелету включають в себе аномальну осифікацію швів черепа (краніосиностоз), синдром Аперта (АР), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейса, синдром Біра-Стівенсона з сшіі5 дугаїє, синдром
Пфайфера, ахондроплазію і танатофорну карликовість (також відому як танатофорну дисплазію).
Мутовані кінази
Мутації, резистентні до кінази, можуть виникати в групі пацієнтів, які лікуються інгібіторами кінази. Частково це відбувається в ділянках білка, які зв'язуються або взаємодіють з конкретним інгібітором, який застосовується в терапії. Такі мутації знижують або підвищують здатність інгібітора зв'язуватися та інгібувати кіназу, про яку йде мова. Це може відбуватися в будь-якому з амінокислотних залишків, які взаємодіють з інгібітором або важливі для підтримки зв'язування зазначеного інгібітора з мішенню. Інгібітор, який зв'язується з кіназою-мішенню, без необхідності взаємодії з мутованим амінокислотним залишком, ймовірно, не буде піддаватися впливу мутації і залишиться ефективним інгібітором ферменту.
Дослідження, проведене на зразках пацієнтів з раком шлунка, показало наявність двох мутацій в ЕСЕН2, 5егпіб7Рго в екзоні Ша і мутацію сайту сплайсингу 940-2А-Сї в екзоні Ше. Ці мутації ідентичні мутаціям, що активують гамети, які викликають синдроми краніосинотозу, і спостерігалися в 13 95 досліджуваних первинних тканин раку шлунка. Крім того, активувальні мутації в ЕСЕВЗ спостерігалися в 5 95 досліджуваних зразків пацієнтів, а надекспресія ЕСЕВ була пов'язана з поганим прогнозом в цій групі пацієнтів.
Крім того, існують хромосомні транслокації або точкові мутації, які спостерігалися в ЕСЕК, які призводять до станів з набуттям функцій, надекспресованих або конститутивно активних 60 біологічних станів.
Таким чином, фармацевтичні композиції за даним винаходом знайшли б особливе застосування відносно ракових захворювань, які експресують мутовану молекулярну мішень, таку як ЕОЕК. Діагностика пухлин з такими мутаціями може бути здійснена за допомогою способів, відомих фахівцю в даній галузі техніки і описаних в даному документі, таких як полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскриптазою і метод РІЗН.
Було висловлено припущення, що мутації консервативного залишку треоніну на сайті зв'язування АТФ ЕСЕ призведуть до стійкості інгібітору. Амінокислота валін 561, мутована в метіонін в ЕСЕКІ, який відповідає раніше описаним мутаціям, виявленим в АбБІ (Т315) і ЕСЕК (Т766), які, як було показано, надають стійкості селективним інгібіторам. Дані аналізу для
ЕСЕНВІ1 У561М показали, що ця мутація надавала стійкість інгібітору тирозинкінази порівняно з мутацією дикого типу.
Способи діагностики
До введення фармацевтичної композиції за даним винаходом пацієнт може проходити обстеження для визначення, чи піддається лікуванню сполукою з активністю проти ЕСЕ захворювання або хворобливий стан, на який пацієнт страждає або може страждати.
Наприклад, біологічний зразок, взятий у пацієнта, може бути проаналізований для визначення того, чи хворобливий стан або захворювання, таке як рак, на яке пацієнт страждає або може страждати, характеризується генетичною аномальністю або аномальною експресією білка, що призводить до підвищення регуляції рівнів або активності ЕСЕВ або сенсибілізації шляху до нормальної активності ЕСЯЕВ або підвищення регуляції цих сигнальних шляхів фактора росту, таких як рівні ліганду фактора росту або активність ліганду фактора росту або підвищення регуляції низхідного біохімічного шляху активації ЕСЕВ.
Приклади таких аномалій, які призводять до активації або сенсибілізації сигналу ЕГСЕВ, включають в себе втрату або інгібування апоптотичних шляхів, підвищення регуляції рецепторів або лігандів або наявність мутантних варіантів рецепторів або лігандів, наприклад варіантів
РТК. Пухлини з мутантами ЕСЕВІ, ЕСЕВ2 або ГСЕВЗ або РСЕНА4 або підвищенням регуляції, зокрема надекспресією ЕСЕНВІ1 або мутанти з набуттям функції РЕСЕН2 або ЕСЕНВЗ, можуть бути особливо чутливими до інгібіторів ЕСЕВ.
Наприклад, точкові мутації, які викликають функцію набуття в ЕСЕК2, були виявлені в низці
Зо станів. Зокрема, активувальні мутації в ЕСЕК2 були виявлені в 10 95 пухлин ендометрія.
Крім того, були виявлені генетичні аберації тирозинкінази рецептора ЕСЕКЗ, такі як хромосомні транслокації або точкові мутації, що призводять до ектопічно виражених або дерегульованих, конститутивно активних рецепторів ЕСЕКЗ, і які пов'язані з підмножиною множинних мієлом, карцином сечового міхура і шийки матки. Певна мутація 1674! рецептора
РОСБЕ була виявлена у пацієнтів, які приймали іматиніб. Крім того, ампліфікація гена врі2-р11.2 була продемонстрована в -50 95 випадків часточкового раку молочної залози (СІ С), ї, як виявилось, вона пов'язана з надекспресією БСЕНІ. Попередні дослідження з міРНК, спрямованою проти РСЕНІ1 або інгібітором малих молекул рецептора, показали, що клітинні лінії, які містять в собі цю ампліфікацію, особливо чутливі до інгібування цього сигнального шляху.
В альтернативному варіанті, біологічний зразок, взятий у пацієнта, може бути проаналізований на предмет втрати негативного регулятора або супресора ЕСЕК. У цьому контексті термін «втрата» включає в себе делецію гена, що кодує регулятор або супресор, усічення гена (наприклад, шляхом мутації), усічення транскрибованого продукту гена або інактивацію транскрибованого продукту (наприклад, шляхом точкової мутації) або секвестрацію за допомогою продукту іншого гена.
Термін «підвищення регуляції» включає в себе підвищену експресію або надекспресію, включаючи ампліфікацію гена (тобто копії множинних генів) і підвищену експресію за допомогою транскрипційного ефекту, а також гіперактивність і активацію, включаючи активацію мутаціями.
Таким чином, пацієнт може піддаватися діагностичному тесту для визначення маркера, характерного для підвищення регуляції ЕСЕК. Термін «діагностика» включає в себе скринінг.
Під маркером ми розуміємо генетичні маркери, включаючи, наприклад, вимірювання складу
ДНК для виявлення мутацій ЕОЕК. Термін маркер також включає в себе маркери, які характерні для регуляції ЕБСЕВ, включаючи активність ферменту, рівні ферменту, стан ферменту (наприклад, фосфорилований або ні) і рівні мРНК вищезазначених білків.
Діагностичні тести та скринінг зазвичай проводять на біологічному зразку, вибраному зі зразків біопсії пухлини, зразків крові (виділення з плазми крові клітин, які відщепилися від пухлини та збільшення концентрації в плазмі крові клітин, які відщепилися від пухлини), біопсії кишечнику, мокротиння, аналізу хромосом, плевральної рідини, перитонеальної рідини, мазків 60 зіскрібку щоки, біопсії слизової оболонки порожнини рота або сечі.
Фахівцям в даній галузі техніки відомі способи виявлення та аналізу мутацій і підвищення регуляції білків. Способи скринінгу можуть включати в себе, але не обмежуються ними, стандартні способи, такі як полімеразна ланцюгова реакція зворотної транскриптази (З3Т-ПЛР) або гібридизація іп зйш, така як флуоресцентна гібридизація іп 5їйш (РІЗН).
Виявлення особи, яка переносить мутацію в ЕСЕВ, може означати, що пацієнт буде особливо придатним для лікування інгібітором ЕСОЕК і, таким чином, фармацевтичною композицією, як визначено в даному документі. Пухлини можуть переважно піддаватися скринінгу на наявність варіанта ЕСЕК перед лікуванням. Процес скринінгу зазвичай включає пряме секвенування, мікроматричний аналіз олігонуклеотидів або специфічне антитіло мутанта.
Крім того, діагностика пухлин з такими мутаціями може здійснюватися за допомогою способів, відомих фахівцю в даній галузі техніки і описаних в даному документі, таких як ЗТ-ПЛР та РІЗН.
Крім того, мутантні форми, наприклад РСЕВ, можуть бути виявлені шляхом прямого секвенування, наприклад, біопсій пухлин за допомогою ПЛР і способів для безпосереднього секвенування продуктів ПЛР, як описано вище. Фахівець у даній галузі винаходу визнає, що в даному випадку можуть бути застосовними всі такі відомі способи виявлення надекспресії, активації або мутацій вищезазначених білків.
При скринінгу за допомогою ЗТ-ПЛР, рівень мРНК в пухлині оцінюють шляхом створення
КДНК-копії мРНК з подальшою ампліфікацією кКДНК за допомогою ПЛР. Фахівцям в даній галузі техніки відомі способи ампліфікації ПЛР, вибору праймерів і умов ампліфікації. Маніпуляції за допомогою нуклеїнової кислоти та ПЛР здійснюються стандартними способами, описаними наприклад, у А!изиреї, Е.М. еї аї., єдв. (2004) Степі Ргоїосоїв іп Моїесшціаг Віоіоду, дойп У/їву б
Зоп5 Іпс., ог Іппіб5, М.А. єї аї., єд5. (1990) РОСА Ргоїосоїів: а дпіде ю теїнод5 апа арріїсайопв,
Асадетіс Ргез5, Зап Оієдо. Реакції та маніпуляції із застосуванням способів з нуклеїновими кислотами також описуються у Затрбгоок еї аї., (2001), З Ед, Моїесшаг Сіопіпд: А І арогаїгу
Мапиаї, Сода 5ргіпа Натбог І арогаюгу Ргез5. В альтернативному варіанті може застосовуватися комерційно доступний набір для ЗТ-ПЛР (наприклад, Коспе Моїесшіаг Віоспетісаї5), або методика, зазначена в патентах США 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, та 6,218,529 і включена до даного винаходу шляхом посилання. Прикладом способу гібридизації іп 5йи для оцінки експресії МРНК є флуоресцентна гібридизація іп 5йи (РІ5Н) (див.
Зо Апдегег (1987) Мей. Епгутої., 152: 649).
Загалом, гібридизація іп 5йи включає в себе такі основні етапи: (1) фіксація тканини, що підлягає аналізу; (2) оброблення зразка за допомогою попередньої гібридизації для підвищення доступності нуклеїнової кислоти-мішені і зменшення неспецифічного зв'язування; (3) гібридизація суміші нуклеїнових кислот з нуклеїнової кислотою в біологічній структурі або тканині; (4) промивання після гібридизації з метою видалення фрагментів нуклеїнової кислоти, які не зв'язані в гібридизації, і (5) виявлення гібридизованих фрагментів нуклеїнової кислоти.
Зонди, які застосовуються в таких способах, як правило, мічені, наприклад, радіоізотопами або флуоресцентними репортерами. Переважні зонди є достатньо довгими, наприклад, приблизно від 50, 100 або 200 нуклеотидів до приблизно 1000 або більше нуклеотидів, для забезпечення специфічної гібридизації з нуклеїновою кислотою-мішенню (кислотами-мішенями) в жорстких умовах. Стандартні способи для здійснення РІЗН описані у А!зибеї, Е.М. еї аї., єдв. (2004)
Ситепі Ргоїосої5 іп Моїесшіаг Віоіоду, щЧопйп МУйеу а опе Іпс апа Ріпогезсепсе по 5
Нубгіаіганоп: Тесппіса! Омегмієм Бу допп М. 5. Вапієй іп МоІесшаг Оіадповів ої Сапсег, Меїподзь апа Ргоюсоїв, 2пй еєа.; ІЗВМ: 1-59259-760-2; Магсп 2004, рр5. 077-088; Бегпев: Меїнодв іп
Моїесшіаг Меаісіпе.
Способи кількісного аналізу експресії генів описані у (ОеРгіто еї аї!. (2003), ВМС Сапсег, 3:3).
Коротко, протокол виглядає таким чином: дволанцюжкова кДНК синтезується із загальної РНК за допомогою олігомеру (аТ)24 для ініціювання синтезу першого ланцюга кДНК з подальшим синтезом другого ланцюга кКДНК з гексамерними рандом-праймерами. Дволанцюжкову кКДНК застосовують як матрицю для транскрипції КРНК іп міо з використанням біотинільованих рибонуклеотидів. КРНК хімічно фрагментуються відповідно до протоколів, описаних АПутеїгіх (Санта Клара, Каліфорнія, США), а потім гибрідизуються протягом ночі на геномах людини.
В альтернативному варіанті, білкові продукти, які експресуються з мРНК, можуть бути проаналізовані за допомогою |імуногістохімії зразків пухлин, імуноаналізу твердої фази з мікротитраційними планшетами, вестерн-блотингу, 2-мірного електрофорезу в 505- поліакриламідному гелі, імуноферментного твердофазного аналізу, проточної цитометрії та інших способів, відомих в даній галузі техніки, для виявлення специфічних білків. Способи виявлення включають в себе застосування сайт-специфічних антитіл. Фахівець у даній галузі техніки визнає, що в даному випадку можуть бути застосованими всі такі відомі способи 60 виявлення підвищення регуляції ЕСЕВ або виявлення варіантів ЕСЕВ або мутантів.
Аномальні рівні білків, таких як ЕСЕК, можуть бути виміряні за допомогою стандартних ферментних аналізів, наприклад, тих аналізів, які описані в даному документі. Активацію або надекспресію можна також виявити в зразку тканини, наприклад, в пухлинній тканині.
Вимірювання активності тирозинкінази здійснюється за допомогою такого аналізу, як у Спетісоп
ІпІегпайіопа!. Тирозинкіназа, яка становить інтерес, має бути імунопреципітована з лізату зразка і має бути виміряна її активність.
Альтернативні способи вимірювання надекспресії або активації ЕОЕЕ, включаючи його ізоформу, включають в себе вимірювання щільності мікросудинної сітки. Її можна виміряти, наприклад, із застосуванням способів, описаних Орром і Роджерсом (Іпі У Сапсег (1999), 84 (2) 101-8). Способи аналізу також включають в себе використання маркерів.
Отже, всі ці способи можуть також застосовуватися для виявлення пухлин, особливо придатних для лікування фармацевтичними композиціями за даним винаходом.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом особливо корисні при лікуванні пацієнта, що має мутований ЕСЕК. Мутація з697С в ЕСЕКЗ спостерігається у 62 95 випадках плоскоклітинної карциноми порожнини рота і викликає конститутивну активацію активності кінази. Активувальні мутації ЕСЕКЗ також були виявлені у випадках карциноми сечового міхура. Ці мутації були 6 видів з різним ступенем поширеності: К248С, 5249С, 53720, 5373С, У375С, Кб520). Крім того, виявилося, що поліморфізм СІуЗзв8вАгу в ЕОЕК4 пов'язаний з підвищенням частоти захворювання і агресивності раку передміхурової залози, товстої кишки, легень, печінки (НСС) і раку молочної залози. Фармацевтичні композиції за даним винаходом особливо корисні при лікуванні пацієнта, що має транслокацію ЕСЄЕКЗ-ТАССЗ.
Отже, в подальшому аспекті даний винахід включає в себе застосування фармацевтичної композиції за даним винаходом для виготовлення лікарського засобу з метою лікування або профілактики захворювання або хворобливого стану у пацієнта, який пройшов обстеження і у якого було діагностовано, що він страждає на захворювання або хворобливий стан, або наражається на ризик такого захворювання або хворобливого стану, що має піддаватися лікуванню сполукою, яка має активність проти ЕСЕК.
Конкретні мутації, на наявність яких пацієнт проходить обстеження, включають в себе мутації 5697, К248С, 5249С, 5372С, 5373С, 3750, Кб520 вЕСЕКЗ та поліморфізм СІуЗзвВвАга
Коо) в ЕОЕКА4.
В іншому аспекті даний винахід включає в себе фармацевтичну композицію за даним винаходом для застосування при профілактиці або лікуванні раку у пацієнта, вибраного з підгрупи, що має варіант гена БСЕВ (наприклад, мутацію 2697О0 в РСЕВЗ і поліморфізм сптуЗВвАго в ЕСЕНАУ).
В аспекті даного винаходу фармацевтичні композиції, описані в даному документі, застосовуються для лікування раку, зокрема раку сечового міхура, раку уротелію, метастатичного раку уротелію, хірургічного неоперабельного раку уротелію, раку молочної залози, гліобластоми, раку легень, недрібноклітинного раку легень, плоскоклітинного раку легень, аденокарциноми легень.
В аспекті даного винаходу фармацевтичні композиції, описані в даному документі, застосовуються для лікування раку, зокрема раку шлунка, холангіокарциноми, раку стравоходу, гепатоцелюлярного раку, неплоскоклітинного раку легень, зокрема з геномними змінами ЕСЕК (транслокаціями, злиттями і/або мутаціями).
В іншому аспекті даного винаходу, передбачається комбінація фармацевтичної композиції за даним винаходом з іншим протираковим засобом, особливо для використання як лікарського засобу, конкретніше для застосування при лікуванні раку або пов'язаних з ним захворювань, описаних в даному документі.
Для лікування вищезазначених хворобливих станів фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть переважно застосовуватися в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами, зокрема з іншими протираковими засобами або ад'ювантами при лікуванні раку. Приклади протиракових засобів або ад'ювантів (підтримувальних речовин при лікуванні) включають в себе, але не обмежуються ними: - координаційні сполуки платини, наприклад, цисплатин, необов'язково в комбінації з аміфостином, карбоплатином або оксаліплатином; - таксанові сполуки, наприклад, паклітаксел, частинки, зв'язані з білками паклітакселу (Абраксан "М) або доцетаксел; - інгібітори топоіїзомерази І, такі як сполуки камптотецину, наприклад, іринотекан, ЗМ-38, топотекан, топотекан гідрохлорид; - інгібітори топоіїзомерази і, такі як протипухлинні епіподофілотоксини або похідні 60 подофілотоксину, наприклад етопозид, етопозид фосфат або теніпозид;
- протипухлинні алкалоїди рожевого барвінку, наприклад, вінбластин, вінкристин або вінорелбін; - протипухлинні похідні нуклеозиду, наприклад, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабін, гідрохлорид гемцитабіну, капецитабін, кладрибін, флударабін, нералабін; - алкілувальні агенти, такі як азотистий іприт або нітрозосечовина, наприклад, циклофосфамід, хлорамбуцил, кармустин, тіотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамін, бусульфан, дакарбазин, естрамустин, іфосфамід, необов'язково в поєднанні з месною, піпроброманом, прокарбазином, стрептозоцином, телозоломідом, урацилом; - протипухлинні похідні антрацикліну, наприклад даунорубіцин, доксорубіцин, необов'язково в комбінації з дексазоксаном, доксилом, ідарубіцином, мітоксантроном, епірубіцином, гідрохлоридом епірубіцину, валрубіцином; - молекули, які націлені на рецептор ІСЕ-1, наприклад, пікоподофілін; похідні тетракарцину, наприклад тетрокарцину А; - глюкокортикоїди, наприклад преднізон; - антитіла, такі як трастузумаб (антитіло НЕК2), ритуксимаб (антитіло СО20), гемтузумаб, гемтузумаб озогаміцин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, екулізумаб, іоритумомаб тіуксетан, нофетумомаб, панітумомаб, тозітумомаб, СМТО 328; - антагоністи або селективні модулятори естрогенових рецепторів або інгібітори синтезу естрогенів, наприклад, тамоксифен, фулвестрант, тореміфен, дролоксифен, фаслодекс, ралоксифен або летрозол; - інгібітори ароматази, такі як екземестан, анастрозол, летразол і ворозол; - диференціювальні агенти, такі як ретиноїди, вітамін О або ретиноєва кислота, та агенти, які блокують метаболізм ретиноєвої кислоти (КАМВА) наприклад, акутан; - інгібітори ДНК метил-трансферази, такі як азацитидин або децитабін; - антифолати, наприклад преметрексед динатрію; - антибіотики, наприклад антиноміцин 0, блеоміцин, мітоміцин С, дактиноміцин, карміноміцин, дауноміцин, левамізол, плікаміцин, мітраміцин; - антиметаболіти, наприклад клофарабін, аміноптерин, арабінозид цитозину або метотрексат, азацитидин, цитарабін, флоксуридин, пентастатин, тіогуанін; - агенти, які індукують апоптоз та антиангіогенні агенти, такі як інгібітори Всі-2, наприклад УС 137, ВН 312, АВТ 737, госипол, НА 14-1, ТУУ 37 або деканова кислота; - агенти, які зв'язуються з тубуліном, наприклад, комбрестатин, колцихіни або нокодазол; - інгібітори кіназ (наприклад, інгібітори ЕСЕК (рецептора епітеліального фактора росту),
МТКІ (багатоцільові інгібітори кіназ), інгібітори-мішені рапаміцину в клітинах ссавців, інгібітори стеї) наприклад, флавоперидол, іматиніб мезилат, ерлотиніб, гефітиніб, дазатиніб, лапатиніб, лапатиніб дитозилат, сорафеніб, сунітиніб, сунітинібмалеат, темсиролімус, бідифтор(|б-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)|1,2,4)гриазоло|4,3-б|піридазин-3-іл|метил)хінолін або його фармацевтично прийнятна сіль, б-Ідифтор(б-піридин-4-ілі1,2,4|триазолої|4,3-б|Іпіридазин-3- іл)уметиліхінолін або його фармацевтично прийнятна сіль; - інгібітори фарнезилтрансферази, наприклад типіфарніб; - інгібітори гістондіадителаз (НОАС), наприклад бутират натрію, субероїланілід гідроксамової кислоти (АНА), депсипептид (ЕК 901228), ММР-І АО824, 8306465, УМО-26481585, трихостатин А, вориностат; - Інгібітори убіквітин-протеасомної системи, наприклад Р5-341, МІ-М .41 або бортезоміб; - йонделіс-трабектедин; - агенти, які впливають на імунну систему, що стосуються протиракової активності, зокрема, але не обмежуючись ними, анти-СТІ А4, анти-РО-1, анти-РОЇ -1, ОХ40, протиракові вакцини; - променева терапія у вигляді зовнішньої дистанційної променевої терапії або радіоізотопів як імплантованих джерел або тимчасово використовуваних джерел чи радіоізотопів, кон'югованих з іншими молекулами; - інгібітори теломерази, наприклад теломестатин; - інгібітори матриксної металопротеїнази, наприклад, батимастат, маримастат, приностат або метастат; - рекомбінантні інтерлейкіни, наприклад альдеслейкін, денілейкін-дифтитокс, інтерферон альфа га, інтерферон альфа 2, пегінтерферон альфа 26; - інгібітори мітоген-активованої протеїнкінази; - ретиноїди, наприклад, алітретиноїн, бексаротен, третиноїн; - триоксид миш'яку; - аспарагіназа;
- стероїди, наприклад, пропіонат дромостанолону, мегестрол ацетат, нандролон (деканоат, фенпропіонат), дексаметазон; - агоністи або антагоністи гормону, що вивільнюють гонадотропін, наприклад, абарелікс, гозереліну ацетат, гістреліну ацетат, ацетат лейпроліду; - талідомід, леналідомід; - меркаптопурин, мітотан, памідронат, пегедамаза, пегаспарагаза, расбуриказа; - ВНЗ-міметики, наприклад АВТ-737; - інгібітори МЕК, наприклад РОЗ8059, А2Об6244, СІ-1040; - аналоги колонієстимулюючих факторів, наприклад філграстим, пегфілграстим, сарграмостим; еритропоетин або їхні аналоги (наприклад дарбепоетин альфа); інтерлейкін 11; опрелвекін; золедронат, золедронова кислота; фентаніл; бісфосфонат; паліфермін; - інгібітори стероїдних цитохоромів Р450 17альфа-гідроксилази-17,20-ліази (СУР17), наприклад, абіратерон, абіратерону ацетат; - антитіло, що блокує взаємодію між РО-1 (запрограмована загибель клітини 1) та РО-Ї 1 (ліганд запрограмованої загибелі 1).
В одному варіанті здійснення даного винаходу, даний винахід стосується комбінації фармацевтичної композиції за даним винаходом та бідифтор|6-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)1,2,Агриазоло|4,3-Б|Іпіридазин-3-іл|метил)хіноліну або його фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, даний винахід стосується комбінації фармацевтичної композиції за даним винаходом та 6-Ідифтор(б-піридин-4-ілі1,2,4)гриазолої|4,3-
БІпіридазин-3-іл)метил/іхіноліну або його фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, описаної в даному документі, яка додатково включає в себе бідифтор|б-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)1,2,4Згриазолої|4,3-5|Іпіридазин-3-іл|метилухінолін або його фармацевтично прийнятну сіль.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, описаної в даному документі, яка додатково включає в себе 6-Ідифтор(б-піридин-4- іліІ,2,4)гриазолої|4,3-б|піридазин-3-іл)метиліхінолін або його фармацевтично прийнятну сіль.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом також знаходять терапевтичні застосування
Зо в сенсибілізації пухлинних клітин для променевої терапії та хіміотерапії.
Отже, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися як «радіосенсибілізатор» і/або «хемосенсибілізатор» або можуть бути надані в комбінації з іншим «радіосенсибілізатором» і/або «хемосенсибілізатором».
Термін «радіосенсибілізатор», який вживається в даному документі, визначений як молекула, переважно молекула з низькою молекулярною масою, що вводиться тваринам в терапевтично ефективних кількостях для підвищення чутливості клітин до іонізуючого випромінювання і/або з метою сприяння лікуванню захворювань, які піддаються лікуванню іонізуючим випромінюванням.
Термін "хемосенсибілізатор", який вживається в даному документі, визначений як молекула, переважно молекула з низькою молекулярною масою, що вводиться тваринам в терапевтично ефективних кількостях для підвищення чутливості клітин до хіміотерапії і/або з метою сприяння лікуванню захворювань, що піддаються лікуванню хіміотерапією.
В літературі пропонуються декілька механізмів дії радіосенсибілізаторів, включаючи: радіосенсибілізатори гіпоксичних клітин (наприклад, сполуки 2-нітроїмідазолу та сполуки діоксиду бензотріазину), що імітують кисень, або в альтернативному варіанті вони поводяться як біоредуктивні агенти при гіпоксії; радіосенсибілізатори негіпоксичних клітин (наприклад, галогенові піримідини) можуть бути аналогами основ ДНК і переважно бути включеними в ДНК ракових клітин і тим самим сприяти індукованому випроміненням розщепленню молекул ДНК або попереджати звичайний механізм репарації ДНК; та передбачені інші різні потенційні механізми дії для радіосенсибілізаторів при лікуванні захворювання.
В багатьох протоколах лікування раку на даний момент застосовуються радіосенсибілізатори в поєднанні З рентгенівським випроміненням. Приклади радіосенсібілізаторів, що запускаються за допомогою рентгенівського випромінення, включають в себе, але не обмежуються ними: метронідазол, місоонідазол, дезметилмісонідазол, пімонідазол, етанідазол, німоразол, мітоміцин С, КИ 1069, 5К 4233, Е09, КВ 6145, нікотинамід,
Б-бромдезоксіурідин (виак), 5 йододезоксіурідин пак), бромдеоксицитидин, фтордезоксіурідин (Ецак), гідроксисечовина, цисплатин та їхні терапевтично ефективні аналоги і похідні.
У фотодинамічній терапії (ФДТ) раку використовується видиме світло як активатор бо випромінювання сенсибілізуючої речовини. Приклади фотодинамічних радіосенсібілізаторів
Зо включають в себе, але не обмежуються ними: похідні гематопорфірину, фотофрин, похідні бензопорфірину, етіопорфірин олова, феоборбід-а, бактеріохлорофіл-а, нафталоціаніни, фталоціаніни, фталоціанин цинку та їхні терапевтично ефективні аналоги та похідні.
Радіосенсібілізатори можна вводити в поєднанні з терапевтично ефективною кількістю однієї або декількох інших сполук, включаючи, але не обмежуючись ними: сполуки, які сприяють включенню радіосенсібілізаторів в клітини-мішені; сполуки, які контролюють потік терапевтичних засобів, поживних речовин і/або кисню до клітин-мішеней; хіміотерапевтичні засоби, які впливають на пухлину з додатковим випромінюванням або без нього; або інші терапевтично ефективні сполуки для лікування раку або інших захворювань.
Хемосенсибілізатори можна вводити в поєднанні з терапевтично ефективною кількістю одного або декількох інших сполук, включаючи, але не обмежуючись ними: сполуки, які сприяють включенню хемосенсібілізаторів в клітини-мішені; сполуки, які контролюють потік терапевтичних засобів, поживних речовин і/або кисню до клітин-мішеней; хіміотерапевтичні засоби, які впливають на пухлину або інші терапевтично ефективні сполуки для лікування раку або іншого захворювання. Антагоністи кальцію, наприклад верапаміл, можуть застосовуватися в комбінації з протипухлинними агентами для забезпечення чутливості до хімічного впливу в пухлинних клітинах, стійких до прийнятих хіміотерапевтичних засобів, і для підвищення ефективності таких сполук при чутливих до лікарських засобів злоякісних новоутвореннях.
З огляду на їхні корисні фармакологічні властивості, компоненти комбінацій відповідно до винаходу, тобто один або кілька інших лікарських засобів і сполука відповідно до даного винаходу, можуть увійти до складу різних фармацевтичних форм з метою введення.
Компоненти можуть бути введені до складу в певних фармацевтичних композиціях окремо або в єдиній фармацевтичній композиції, яка містить всі компоненти.
Отже, даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, описаної в даному документі, і додатково містить в собі один або кілька інших лікарських засобів разом з фармацевтичним носієм.
Даний винахід також стосується застосування комбінації відповідно до даного винаходу при виготовленні фармацевтичної композиції для інгібування росту пухлинних клітин.
Даний винахід також стосується продукту, який містить фармацевтичну композицію, описану в даному документі, і як додатковий активний інгредієнт один або кілька протиракових агентів як комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні пацієнтів, які страждають на рак.
Один або декілька інших лікарських засобів і фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу можуть вводитися одночасно (наприклад, окремим або єдиним складом) або послідовно в будь-якому порядку. В останньому випадку два або більше компонентів мають вводитися протягом періоду в кількості і у спосіб, достатній для забезпечення досягнення корисного або синергічного ефекту. Потрібно розуміти, що переважний спосіб і порядок введення та відповідні дозовані кількості і режими дозування щодо кожного компонента комбінації будуть залежати від конкретного іншого лікарського засобу і композиції за даним винаходом, що вводиться в організм, способу їхнього введення, конкретної пухлини, відносно якої здійснюється лікування, і конкретного хазяїна, відносно якого здійснюється лікування.
Оптимальний спосіб і порядок введення та дозовані кількості і режим дозування можуть бути легко визначені фахівцями в даній галузі техніки за допомогою звичайних способів і з урахуванням інформації, викладеної в даному документі.
Масове співвідношення сполуки, яка міститься в фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу, і одного або декількох інших протипухлинних засобів у вигляді комбінації може бути визначене фахівцем в даній галузі винаходу. Зазначене співвідношення і точне дозування і частота введення залежать від іншого протипухлинного засобу(ів), що вводиться(вводяться), конкретного стану, відносно якого здійснюється лікування, тяжкості стану, відносно якого здійснюється лікування, віку, ваги, статі, дієти, часу введення та загального фізичного стану конкретного пацієнта, способу введення, а також інших лікарських засобів, які людина може приймати, що добре відомі фахівцям в даній галузі техніки. Крім того, очевидно, що ефективна добова кількість може бути знижена або підвищена залежно від реакції суб'єкта, що проходить лікування, і/ або залежно від оцінки лікаря, який прописує композиції за даним винаходом.
Конкретне масове співвідношення щодо М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І|З-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|Іетан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату та іншого протипухлинного засобу може знаходитися в діапазоні від 1/10 до 10/1, більш переважно від 1/5 до 5/1, ще більш переважно від 1/3 - 3/1.
Платинова координаційна сполука переважно вводиться в дозі від 1 до 500 мг на квадратний метр (мг/м-) площі поверхні тіла, наприклад від 50 до 400 мг/м-, зокрема, цисплатин в дозі приблизно від 75 мг/м? та карбоплатин приблизно 300 мг/м: на курс лікування.
Таксанова сполука переважно вводиться в дозі від 50 до 400 мг на квадратний метр (мг/м) площі поверхні тіла, наприклад від 75 до 250 мг/м, зокрема, для паклітакселу в дозі від приблизно 175 до 250 мг/м? а для доцетакселу - від 75 до 150 мг/м? на курс лікування.
Сполука камптотецину переважно вводиться в дозі від 0,1 до 400 мг на квадратний метр (мг/м") площі поверхні тіла, наприклад від 1 до 300 мг/м, зокрема, іринотекан в дозі від 100 до 350 мг/м: і топотекан приблизно 1-2 мг/м: на курс лікування.
Протипухлинне похідне подофілотоксину переважно вводиться в дозі від ЗО до 300 мг на квадратний метр (мг/м2) площі поверхні тіла, наприклад від 50 до 250 мг/м2, зокрема, етопозиду в дозі приблизно від 35 до 100 мг/м, а теніпозид - приблизно від 50 до 250 мг/м? на курс лікування.
Протипухлинний алкалоїд рожевого барвінку переважно вводиться в дозі від 2 до 30 мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні тіла, зокрема вінбластин в дозі приблизно від З до 12 мг/м, вінкристин в дозі приблизно від 1 до 2 мг/м", та вінорелбін в дозі приблизно від 10 до 30 м/м:г на курс лікування.
Протипухлинне похідне нуклеозиду переважно вводиться в дозі від 200 до 2500 мг на квадратний метр (мг/м) площі поверхні тіла, наприклад від 700 до 1500 мг/м-, зокрема 5-РШ в дозі від 200 до 500 мг/м?, гемтабіцин в дозі приблизно від 800 до 1200 мг/м? і капецитабін приблизно від 1000 до 2500 мг/м: на курс лікування.
Алкілувальні агенти, такі як азотистий іприт або нітрозосечовина, переважно вводяться в дозі від 100 до 500 мг на квадратний метр (мг/м2) площі поверхні тіла, наприклад від 120 до 200 мг/ме, зокрема циклофосфамід в дозі приблизно від 100 до 500 мг/м-, хлорамбуцил в дозі приблизно від 0,1 до 0,2 мг/кг, кармустин в дозі приблизно від 150 до 200 мг/м, і ломустин в дозі приблизно від 100 до 150 мг/м? на курс лікування.
Протипухлинне похідне антрацикліну переважно вводиться в дозі від 10 до 75 мг на квадратний метр (мг/м) площі поверхні тіла, наприклад від 15 до 60 мг/м-, зокрема, доксорубіцин в дозі близько 40-75 мг/м-, даунорубіцин в дозі близько 25-45 мг/м: та ідарубіцин в дозі від 10 до 15 мг/м: на курс лікування.
Протиестрогенний агент переважно вводиться в дозі приблизно від ї до 100 мг на добу залежно від конкретного агента і стану, відносно якого здійснюється лікування. Тамоксифен переважно вводиться перорально в дозі від 5 до 50 мг, переважно від 10 до 20 мг два рази на добу, продовжуючи терапію протягом часу, достатнього для досягнення і підтримання терапевтичного ефекту. Тореміфен переважно вводиться перорально в дозі приблизно 60 мг один раз на добу, продовжуючи терапію протягом часу, достатнього для досягнення і підтримання терапевтичного ефекту. Анастрозол переважно вводиться перорально в дозі приблизно 1 мг один раз на добу. Дролоксифен переважно вводиться перорально в дозі приблизно 20-100 мг один раз на добу. Ралоксифен переважно вводиться перорально в дозі приблизно 60 мг один раз на добу. Екземестан переважно вводиться перорально в дозі приблизно 25 мг один раз на добу.
Антитіла переважно вводяться в дозі приблизно 1-5 мг на квадратний метр (мг/м-) площі поверхні тіла або, як відомо в даній галузі винаходу, якщо вони різні. Трастузумаб переважно вводиться в дозі від 1 до 5 мг на квадратний метр (мг/м-) площі поверхні тіла, зокрема від 2 до 4 мг/м2 на курс лікування.
Ці дози можна вводити, наприклад один, два або більше разів на курс лікування, що може повторюватися, наприклад, через кожні 7, 14, 21 або 28 днів.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1
Таблетка з композицією 1
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І3-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|-етан-1,2-діамін
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І3-(1-метил-1 Н- уд піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|-етан-1,2-діамін 4 мг
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І3-(1-метил-1 Н- вм піразол-1-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамін 5 мг
Приготування таблеток
Через сито були спільно просіяні відповідні кількості М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1- метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|єтан-1,2-діаміну, манітолу, меглуміну та кроскармелози натрію. Через сито була просіяна відповідна кількість мікрокристалічної целюлози. Обидві фракції перемішували, подрібнювали та знову перемішували. Через сито була просіяна відповідна кількість стеарату магнію, яку додавали у суміш. Зазначену суміш пресували в таблетки. Отримані таблетки були покриті плівковою оболонкою Орайгуф Ії 85692209.
Споживання меглуміну залежно від часу
Для оцінки стабілізуючої дії меглуміну в таблетках за даним винаходом винаходу було визначено споживання меглуміну в таблетках залежно від часу.
Таблетки, покриті плівковою оболонкою за даним винаходом, зберігалися в пляшках без вологопоглинача за різних умов температури і відносної вологості. Вміст меглуміну, ще присутнього в таблетках, визначали залежно від часу методом ізократичної іонної хроматографії шляхом виявлення провідності, ЯМР або інфрачервоної спектроскопії.
Випробування формальдегідом в жорстких умовах
Для дослідження впливу меглуміну на перетворення М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1- метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразо-4-іл)хіноксалін-б-іл|єтан-1,2-діаміну на 6,в-диметокси-4-(1- метилетил)-1-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін за присутності формальдегіду було розроблене випробування формальдегідом у твердому стані В цьому випробуванні твердий зразок (наприклад, таблетку або порошкову суміш) піддавали впливу 5 95о-ного водного розчину формальдегіду (див. Фіг. 1) при температурі 30 "С.
У цьому випробуванні дифузія формальдегіду, що походить із зовнішнього джерела, і його реакція з М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-1-4-іл)хіноксалін-б- іл|естан-1,2-діаміном імітується контрольованим, надійним і відтворювальним способом.
Зо Були випробувані такі порошкові суміші: порошкова суміш 2 95 мас./мас. сполуки А, маніт, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію і стеарат магнію; порошкова суміш 2 95 мас./мас. сполуки А, 1 95 мас./мас. меглуміну, маніт, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію і стеарат магнію; порошкова суміш 2 9о мас./мас. сполука А, 9 95 мас/мас. меглуміну, маніт, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію і стеарат магнію.
Аліквоти цих сумішей (100 мг ж 5 мг) брали через 0 год, З години, 8 годин, 24 години, 32 години і 48 годин і суспендували в ацетонітрилі/воді (1/1, 4 мл). Суспензію струшували протягом 20 хвилин, і суміші давали охолонути протягом 10 хвилин. Решту нерозчинних частинок видаляли за допомогою фільтрування з використанням шприцевого фільтра, і фільтрат аналізували за допомогою надефективної рідинної хроматографії (УФ-детектування при 256 нм за допомогою детектора з фотодіодною матрицею). колонки
Градієнт
Часїхвилин)ї ЇЇ 77170 | 125 | 20 | 225 | 23 | 27 яеА 77777771 17117185. | 40 | 0 1 0 1 85 85 ев 77777771 Ї7111715 | 60 1 700 | 100 | 15 | 75
Утворення 6,в-диметокси-4-(1-метилетил)-1-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б6-іл|- 2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-1,4-бензодіазепіну (сполука В) визначалося як площа 95 залежно від часу.
Площу 95 розраховували як площу піка 6,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-|3-(1-метил-1Н-піразол- 4-іл)ухіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепіну, поділену на суму площ всіх піків вище порогу реєстрації 0,05 95.
При проведенні цього випробування формальдегідом в жорстких умовах на М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-біл|етан-1,2- діамінових сумішах з різними кількостями меглуміну, можна було чітко продемонструвати захисний ефект меглуміну (див. Фіг. 2). Вже додавання 1 905 мабс./мас. меглуміну значно сповільнило деградацію, а за наявності 9 95 мас./мас. меглуміну її вдалося повністю інгібувати.
Приклад 2
Були виготовлені такі капсули (ручне наповнення)
Композиція А
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І3-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)хіноксалін-б-іл|іетан-1,2-діамін (ПорівняльнакомпозиціяВ.///:::71111111111111111111111111Ї11111111сСсС
М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І3-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)хіноксалін-б-іл|іетан-1,2-діамін
Детектування 6,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б6-іл|- 2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-1,4-бензодіазепіну залежно від часу за різних умов.
Капсули (відкриті; капсули в оболонці у флаконі) поміщали безпосередньо у скляний флакон (при 60 "С/ВВ 50 95 також здійснювалося випробування закритої капсули). Випробування однієї капсули здійснювалося відносно кожного стану. Флакони (відкриті) поміщали у вологопоглинач з метою забезпечення вологості за допомогою насиченого сольового розчину, а потім - у піч для встановлення відповідної температури.
У відповідні моменти часу відкриті капсули поміщали в мірну колбу. Додавали М,М- диметилформамід (7 мл). Суміш струшували протягом 60 хвилин. Додавали воду/ацетонітрил 1/1 (2 мл) і суміш струшували і доводили до кімнатної температури. Суміш розбавляли до об'єму (10 мл) водою/ацетонітрилом 1/1 і добре струшували. Суміші дали охолонути протягом 10 хвилин.
Вихідні та контрольні розчини отримували з М-(3,5-диметоксифеніл)-ІМ'-(1-метилетил)-М-|3- (1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6б-іл|етан-1, 2-діамінової основи.
Кількість М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-|3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін- б-іл|етан-1,2-діамінової основи (сполука А) та 6,8- диметокси-4-(1-метилетил)-1-(3-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|-2,3,4,5- тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепінової основи (сполука В) визначалась за таких робочих умов: рідинної хроматографії автодозатора
Об'єм, що вводиться 6,5 мкл
Об'єм, що вводиться, може регулюватися доки не буде перевищена межа кваліфікації системи (детектора та ін'єктора) та доки є прийнятною форма піка основної сполуки. тан МОН
Градієнт об./об. оцтової кислоти у воді
В 77111111 дАцетонприл7//////7777111111111111111111111сСсС 11111111171171110 1125120 |225| 23 | 27
Градієнт зеА 1/1 85140) 0 0 |85185| | Ж зв 77777777 1715 | 60 |л00|100| 15 | 15
Відносний час утримування 6,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепіну (сполука В) порівняно з М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміном (сполука А) становить 0,97. Час утримування М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-
М-І3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|єетану-1,2-діаміну становить «7,5 хвилин.
Випробування здійснювалося за наступних умов:
Щодо композиції А: ТО; 50 "С/75 9о З дні; 50 "С/75 95 7 днів; 50 "С/75 95 14 днів"; 60 "С/50 95 З дні; 60 "С/50 95 7 днів; 60 "С/50 95 14 днів"; 70 "С/10 95 З дні; 70 "С/10 95 7 днів; 70 "С/10 95 14 днів"; 70 "С/75 95 1 день; 70 "С/75 Фо З дні; 70 "С/75 905 7 днів; 70 "С/75 905 14 днів"; 80 "С/50 905 1 день; 80 "С/50 95 З дні; 80 "С/50 95 7 днів. Щодо композиції В: ТО; 50 "С/75 90 З дні; 50 "С/75 95 7 днів; 60 "С/50 95 З дні; 60 "С/50 95 7 днів; 70 "С/10 95 З дні; 70 "С/10 95 7 днів; 70 "С/75 95 1 день; 70 "С/75 95 З дні; 70 "С/75 95 7 днів; 80 "С/50 95 1 день; 80 "С/50 95 З дні; 80 "С/50 95 7 днів. "З урахуванням отриманих результатів щодо умов зберігання тривалістю 7 днів, аналіз зразків, які зберігалися протягом 14 днів, не здійснювався.
Маса/маса 95 сполуки А та сполуки В визначалася за таким рівнянням:
Конц.невідома (Площа невідома/ Площавідома) Конц.відома де невідомою є сполука А або сполука В, а відомим є еталонний стандарт сполуки А з відомою концентрацією.
Результати: Результати надефективної рідинної хроматографії відносно композиції А 11111111 Бослезв3дні 77777 | 777 006 | юю 1013
Результати: Результати надефективної рідинної хроматографії відносно композиції В 7... 60с/50957днівзавершення./-:/ /..-// | 028 | 9959
Утворення 6,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|- 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепіну сповільнилося в Композиції А порівняно з порівняльною Композицією В.
Що стосується більшості продуктів, вироблених шляхом розкладання лікарських препаратів, швидкість реакції діє за кінетикою Арреніуса. Кінетика Арреніуса являє собою лінійну залежність натурального логарифму швидкості реакції К, відносно зворотної абсолютної температури Т (В - це газова стала, а А - це показник ентропії активації процесу).
Вологість може здійснювати значний вплив на тверді лікарські речовини або лікарські продукти; навіть у випадку реакцій, які самі по собі не пов'язані з водою. Скориговане за вологістю рівняння Ареніуса (1| відображає як вплив температури, так і вплив вологості на кінетику утворення продуктів розкладу.
Іп К - Іп А -Еа/АТ - В(ВН) 11) (К-швидкість реакції; А- показник ентропії активації процесу; іп А-частота зіткнення; Еа-енергія активації (ккал/моль); Н-газова стала; Т-температура; В-коефіцієнт чутливості вологості; АН-
Фдовідносна вологість)
Визначення скоригованого за вологістю рівняння Арреніуса |1| за кожним окремим продуктом розкладу (за допомогою АЗАРргіте?) уможливлює передбачення стану лікарського продукту в певний період часу під час зберігання за різних умов. Відносно кожного продукту розкладу визначається план Іп К відносно 1/Її та відносної вологості шляхом прискореної програми оцінки стабільності (ППОС) в екстремальних умовах (при температурі від 40 до 707 та з відносною вологістю від 10 до 75 90).
Застосовувалися такі параметри Арреніуса: Іп А-24,8; Еа-18,8; В-0,05.
Виходячи з вищеописаного підходу, прогнозований термін придатності порівняльної композиції В становив менше 1 місяця за умов зберігання 25 "С/60 90АН. Враховуючи цей результат, подальші прогнози не здійснювалися.
Виходячи з вищеописаного підходу, прогнозований термін придатності Композиції А наведений у таблицях нижче.
Прогнозування терміну придатності за умов 25 "С/60 Кн (Модельованийкомплекто////7777711111111111111Ї1111ссС
Прогнозування терміну придатності за умов 30 "С/75 КН (Модельованийкомплекто////7777711111111111111Ї1111111сС

Claims (50)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Застосування меглуміну в фармацевтичній композиції для підвищення хімічної стійкості М- (3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або його сольвату, що міститься у зазначеній композиції.
2. Застосування за п. 1, де фармацевтична композиція являє собою таблетку або капсулу.
3. Застосування за п. 1 або 2, де фармацевтична композиція включає М-(3,5-диметоксифеніл)- М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єтан-1,2-діамінову основу.
4. Застосування меглуміну в фармацевтичній композиції для попередження, відстрочення, сповільнення або зменшення перетворення М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|Іетан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або його сольвату, що міститься у композиції, на 6,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-|3-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват.
5. Застосування за п. 4, де фармацевтична композиція являє собою таблетку або капсулу.
6. Застосування за п. 4 або 5, де фармацевтична композиція містить М-(3,5-диметоксифеніл)-М'- (1-метилетил)-М-|3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|етан-1,2-діамінову основу.
7. Спосіб попередження, відстрочення, сповільнення або зменшення перетворення М-(3,5- Зо диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або його сольвату, що міститься у фармацевтичній композиції, на 6,8-диметокси-4-(1-метилетил)-1-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)ухіноксалін-б-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват, що включає в себе додавання меглуміну до зазначеної композиції.
8. Спосіб за п. 7, де фармацевтична композиція являє собою таблетку або капсулу.
9. Спосіб за п. 7 або 8, де композиція містить М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-(3-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єтан-1,2-діамінову основу.
10. Фармацевтична композиція, яка містить М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І3-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б6-іл|етан-1,2-діамін, його фармацевтично прийнятну сіль або його сольват; меглумін; та фармацевтично прийнятний носій.
11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка містить від приблизно 0,1 до приблизно 3 95 мас./мас. меглуміну.
12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить від приблизно 0,1 до приблизно 2 95 мас./мас. меглуміну.
13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка містить від приблизно 0,1 до приблизно 1,5 95 мас./мас. меглуміну.
14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка містить від приблизно 0,1 до приблизно 1 95 мас./мас. меглуміну.
15. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить від приблизно 0,5 до приблизно 3 95 мас./мас. меглуміну.
16. Фармацевтична композиція за п. 15, яка містить від приблизно 0,5 до приблизно 2 95 мас./мас. меглуміну.
17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка містить від приблизно 0,5 до приблизно 1,5 95 мас./мас. меглуміну.
18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка містить від приблизно 0,5 до приблизно 1 95 мас./мас. меглуміну.
19. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 10-18, де композиція являє собою таблетку або капсулу.
20. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 10-19, де композиція містить від 0-2 95 мас./мас. 6,68-диметокси-4-(1-метилетил)-1-(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-б-іл|-2,3,4,5- тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепіну, його фармацевтично прийнятної солі або його сольвату.
21. Фармацевтична композиція за п. 20, де композиція містить від 0-0,05 95 мас./мас. 6,8- диметокси-4-(1-метилетил)-1-(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1Н- 1,4-бензодіазепіну, його фармацевтично прийнятної солі або його сольвату.
22. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 10-21, яка містить від 2 до 6 мг еквівалента основи М-(3,5-диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6- іл|Іетан-1,2-діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або його сольвату.
23. Фармацевтична композиція за п. 22, яка містить З мг еквівалента основи М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або його сольвату.
24. Фармацевтична композиція за п. 22, яка містить 4 мг еквівалента основи М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або його сольвату.
25. Фармацевтична композиція за п. 22, яка містить 5 мг еквівалента основи М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- Зо діаміну, його фармацевтично прийнятної солі або його сольвату.
26. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 10-25, де композиція містить М-(3,5- диметоксифеніл)-М'-(1-метилетил)-М-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл|єетан-1,2- діамінову основу.
27. Фармацевтична композиція за п. 19, яка містить плівкове покриття, яке являє собою плівкове покриття на водній основі.
28. Фармацевтична композиція за п. 27, де плівкове покриття на водній основі являє собою систему негайного вивільнення на основі ПВА, без поліетиленгліколю.
29. Спосіб лікування раку у пацієнта, який включає в себе введення пацієнту фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 10-28 щоденно протягом З тижнів (З тижні введення), після чого 1 тиждень композиція не вводиться (1 тиждень без введення), та повторення циклу - З тижні введення, 1 тиждень без введення.
30. Спосіб лікування раку у пацієнта, який включає в себе введення пацієнту фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 10-28 щоденно протягом 1 тижня (1 тиждень введення), після чого 1 тиждень композиція не вводиться (1 тиждень без введення), та повторення циклу - 1 тиждень введення, 1 тиждень без введення.
31. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 10-28 для отримання лікарського засобу для лікування раку, де лікарський засіб слід вводити щоденно.
32. Застосування фармацевтичної композиції за п. 31 для отримання лікарського засобу для лікування раку, де лікарський засіб слід вводити щоденно протягом З тижнів (З тижні введення), після чого 1 тиждень композиція не вводиться (1 тиждень без введення), та повторення циклу - З тижні введення, 1 тиждень без введення.
33. Застосування фармацевтичної композиції за п. 31 для отримання лікарського засобу для лікування раку, де лікарський засіб слід вводити щоденно протягом 1 тижня (1 тиждень введення), після чого 1 тиждень композиція не вводиться (1 тиждень без введення), та повторення циклу - 1 тиждень введення, 1 тиждень без введення.
34. Застосування фармацевтичної композиції за п. 31 для отримання лікарського засобу для лікування раку, де лікарський засіб слід вводити щоденно.
35. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 10-28 для отримання лікарського засобу для лікування раку, де лікарський засіб слід вводити щоденно.
36. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 10-28 для отримання лікарського засобу для лікування раку, де лікарський засіб слід вводити один раз на день.
37. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 10-28 для отримання лікарського засобу для лікування раку.
38. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 31-37 () для отримання лікарського засобу для лікування раку, де добова доза становить б мг еквівалента основи; (і) для отримання лікарського засобу для лікування раку, де добова доза становить 7 мг еквівалента основи; (ії) для отримання лікарського засобу для лікування раку, де добова доза становить 8 мг еквівалента основи; або (м) для отримання лікарського засобу для лікування раку, де добова доза становить 9 мг еквівалента основи.
39. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 31-38 () для отримання лікарського засобу для лікування раку, де рак являє собою рак сечового міхура; (ії) для отримання лікарського засобу для лікування раку, де рак являє собою рак уротелію; (ії) для отримання лікарського засобу для лікування раку, де рак являє собою метастатичний рак уротелію; (м) для отримання лікарського засобу для лікування раку, де рак являє собою неоперабельний рак уротелію; (м) для отримання лікарського засобу для лікування раку, де рак являє собою холангіокарциному; (мі) для отримання лікарського засобу для лікування раку, де рак являє собою неінвазивний рак сечового міхура.
40. Застосування фармацевтичної композиції за п. 39, де рак являє собою рак з ГСЕВ- геномними змінами.
41. Застосування фармацевтичної композиції за п. 40, де ЕСЕВ-геномні зміни являють собою транслокації, злиття і/або мутації. Зо
42. Застосування фармацевтичної композиції за п. 41, де зміна являє собою ЕСЕНЗ-ТАССЗ- транслокацію.
43. Застосування фармацевтичної композиції за п. 41, де зміна являє собою мутацію.
44. Застосування фармацевтичної композиції за п. 43, де мутація являє собою Н24860.
45. Застосування фармацевтичної композиції за п. 43, де мутація являє собою 52496.
46. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 31-38 () для отримання лікарського засобу для лікування раку, де рак являє собою прогресуючий або стійкий недрібноклітинний рак легень (М5СІС) рак молочної залози, мультиформну гліобластому, рак яєчника, рак голови і шиї, рак стравоходу, рак шлунка і холангіокарциному; (і) для отримання лікарського засобу для лікування раку, де рак являє собою множинну мієлому, мієлопроліферативний розлад, рак ендометрія, рак передміхурової залози, рак сечового міхура, рак легень, рак яєчників, рак молочної залози, рак шлунка, колоректальний рак і плоскоклітинну карциному порожнини рота; (ії) для отримання лікарського засобу для лікування раку, де рак являє собою рак ендометрія, рак яєчників, рак шлунка, печінковоклітинний рак, рак матки, рак шийки матки і колоректальний рак.
47. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 10-28, де її використовують для лікування хворобливого стану або стану, опосередкованого кіназою ЕСЕВ.
48. Спосіб профілактики або лікування хворобливого стану або стану, опосередкованого кіназою ЕСЕВ, який включає введення суб'єкту, який потребує цього, фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 10-28.
49. Спосіб лікування раку у пацієнта, який включає введення пацієнту фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 10-28.
50. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 10-28 для застосування при лікуванні раку.
х Дух.
ВЕ . ХУ КОХ М З ОО и Е с зи Є ОКО ОКХ КО КК п ! : с п УКХ КК ос Я ; ше п Сумний сполуки Формальдогій : яз воді д. А ЕНН Деградація сполуки А в порепшковій суміші з вмістом різних концентрацій меглуміну під час випробування дФормальдегілом в жорстких умовах І : СУМІ спОЧуКи : кут к уми полу ще ни А без меглуміву Е г 5 жав «ринко А з 195 мас/мас, : ШЕ і веуумни сполуки А: ї МДЕ сбоенеттттеттетттетітіти ВК оссггтіоттптттдітттттититттттдтетттжтттттитатнтттттт: , : Н Ї ни М Щі з Уа масо, : : : ; ; В І тиху Е : за хни: зни: Зм МеГЛУМІНУ Е Е в зо КІи за Ку ща зе : Е години :
Фіг.
UAA201708900A 2015-02-10 2016-02-09 Фармацевтичні композиції з вмістом n-(3,5-диметоксифеніл)-n'-(1-метилетил)-n-[3-(1-метил-1н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл]етан-1,2-діаміну UA123767C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15154554 2015-02-10
EP15188982 2015-10-08
PCT/EP2016/052743 WO2016128411A1 (en) 2015-02-10 2016-02-09 Pharmaceutical compositions comprising n-(3,5-dimethoxyphenyl)-n'-(1-methylethyl)-n-[3-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123767C2 true UA123767C2 (uk) 2021-06-02

Family

ID=55442769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201708900A UA123767C2 (uk) 2015-02-10 2016-02-09 Фармацевтичні композиції з вмістом n-(3,5-диметоксифеніл)-n'-(1-метилетил)-n-[3-(1-метил-1н-піразол-4-іл)хіноксалін-6-іл]етан-1,2-діаміну

Country Status (32)

Country Link
US (3) US10898482B2 (uk)
EP (2) EP3949954A1 (uk)
JP (3) JP6796588B2 (uk)
KR (1) KR102708049B1 (uk)
CN (2) CN113209102A (uk)
AU (3) AU2016218000B2 (uk)
BR (1) BR112017017009B1 (uk)
CA (1) CA2976356A1 (uk)
CL (1) CL2017002022A1 (uk)
CO (1) CO2017008862A2 (uk)
CR (1) CR20170411A (uk)
CY (1) CY1124432T1 (uk)
DK (1) DK3256109T3 (uk)
ES (1) ES2883829T3 (uk)
HR (1) HRP20211244T1 (uk)
HU (1) HUE056761T2 (uk)
IL (3) IL310469B2 (uk)
JO (2) JOP20200201A1 (uk)
LT (1) LT3256109T (uk)
MA (2) MA41496B1 (uk)
MX (2) MX381504B (uk)
MY (1) MY196599A (uk)
NI (1) NI201700101A (uk)
PH (2) PH12021551589A1 (uk)
PL (1) PL3256109T3 (uk)
RS (1) RS62221B1 (uk)
SG (2) SG11201706472RA (uk)
SI (1) SI3256109T1 (uk)
SM (1) SMT202100450T1 (uk)
TW (2) TWI834020B (uk)
UA (1) UA123767C2 (uk)
WO (1) WO2016128411A1 (uk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
MX370099B (es) 2014-03-26 2019-12-02 Astex Therapeutics Ltd Combinación que comprende un inhibidor de fgfr y un inhibidor de cmet para el tratamiento del cáncer.
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
JOP20200201A1 (ar) * 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
JP6898919B2 (ja) 2015-09-23 2021-07-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 新規化合物
WO2017050865A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
JOP20190190A1 (ar) * 2017-02-06 2019-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv معالجة سرطان
MA47408B1 (fr) * 2017-12-20 2023-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Traitement du cancer
KR102286498B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
US10695345B2 (en) * 2018-08-31 2020-06-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pharmaceutical capsule compositions comprising lumateperone mono-tosylate
PH12021551949A1 (en) * 2019-02-12 2022-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv Cancer treatment
JOP20220182A1 (ar) * 2020-02-12 2023-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات كيناز تيروسين fgfr لعلاج سرطان المثانة الغازي غير العضلي عالي الخطورة
PE20242104A1 (es) * 2021-10-12 2024-10-28 Taris Biomedical Llc Formulaciones y sistemas de erdafitinib para administracion intravesical
JP2025507590A (ja) 2022-02-18 2025-03-21 タリス バイオメディカル エルエルシー エルダフィチニブ製剤及び膀胱内投与のための浸透圧システム
WO2023195022A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising erdafitinib
KR20250143348A (ko) 2023-02-13 2025-10-01 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 방광암 치료에 사용하기 위한 방광내 투여용 에르다피티닙
CN120731077A (zh) 2023-02-17 2025-09-30 塔里斯生物医药公司 膀胱内施用厄达替尼以用于治疗膀胱癌

Family Cites Families (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2940972A (en) 1957-06-27 1960-06-14 Thomae Gmbh Dr K Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9125001D0 (en) 1991-11-25 1992-01-22 Ici Plc Heterocyclic compounds
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5843941A (en) 1993-05-14 1998-12-01 Genentech, Inc. Ras farnesyl transferase inhibitors
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL115256A0 (en) 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6218529B1 (en) 1995-07-31 2001-04-17 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer
JP4130700B2 (ja) 1996-02-26 2008-08-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗腫瘍剤含有組成物
CA2744096C (en) 1996-07-31 2013-07-30 Laboratory Corporation Of America Holdings Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
TW472045B (en) 1996-09-25 2002-01-11 Astra Ab Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation
CZ296845B6 (cs) 1997-05-28 2006-07-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití
US6235740B1 (en) 1997-08-25 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
WO1999042461A1 (en) 1998-02-23 1999-08-26 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
JP2002534512A (ja) 1999-01-15 2002-10-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト
US7135311B1 (en) 1999-05-05 2006-11-14 Institut Curie Means for detecting and treating pathologies linked to FGFR3
AU5214500A (en) 1999-05-05 2000-11-21 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) Means for detecting and treating pathologies linked to fgfr3
CA2393896A1 (en) 1999-09-15 2001-03-22 Warner-Lambert Company Pteridinones as kinase inhibitors
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US20030235628A1 (en) 2001-09-19 2003-12-25 Rajneesh Taneja Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
AU2002359714B2 (en) 2001-12-18 2006-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CN101973998A (zh) 2001-12-20 2011-02-16 Osi药物公司 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物
ES2333702T3 (es) 2001-12-24 2010-02-26 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora.
JP2003213463A (ja) 2002-01-17 2003-07-30 Sumitomo Chem Co Ltd 金属腐食防止剤および洗浄液
AU2003223467B2 (en) 2002-04-08 2007-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
US7265378B2 (en) 2002-07-10 2007-09-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electronic devices made with electron transport and/or anti-quenching layers
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
KR20050056227A (ko) 2002-10-03 2005-06-14 탈자진 인코포레이티드 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법
US20050267222A1 (en) 2002-10-22 2005-12-01 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Stabilized composition
AR043059A1 (es) 2002-11-12 2005-07-13 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
MXPA05007503A (es) 2003-01-17 2005-09-21 Warner Lambert Co Heterociclicos 2-aminopiridina sustituidos como inhibidores de proliferacion celular.
US20040204450A1 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
EP1620413A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
MXPA05012281A (es) 2003-05-14 2006-05-19 Torreypines Therapeutics Inc Compuestos y uso de los mismos en la modulacion beta amiloide.
DE10323345A1 (de) 2003-05-23 2004-12-16 Zentaris Gmbh Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren
RU2330851C9 (ru) 2003-05-23 2008-10-20 Центарис Гмбх ПИРИДО[2,3-b]ПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ НАРУШЕНИЯ, КОТОРЫЕ ОБУСЛОВЛЕНЫ НЕПРАВИЛЬНО НАПРАВЛЕННЫМИ ПРОЦЕССАМИ КЛЕТОЧНОЙ СИГНАЛЬНОЙ ТРАНСДУКЦИИ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
WO2005007099A2 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Imclone Systems Incorporated Pkb inhibitors as anti-tumor agents
EP1646383A4 (en) 2003-07-21 2009-03-25 Bethesda Pharmaceuticals Inc DESIGN AND SYNTHESIS OF OPTIMIZED LIGANDS FOR PPAR
US7511145B2 (en) 2003-08-01 2009-03-31 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives
EP1673092B1 (en) 2003-10-17 2007-08-15 4 Aza Ip Nv Heterocycle-substituted pteridine derivatives and their use in therapy
AU2003300692A1 (en) 2003-10-30 2005-05-19 Lupin Ltd. Stable formulations of ace inhibitors and methods for preparation thereof
JP4890255B2 (ja) 2003-11-07 2012-03-07 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 改良された薬物特性を有するキノリノン化合物の薬学的に受容可能な塩
MXPA06005687A (es) 2003-11-20 2006-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv 2-quinolinonas y 2-quinoxalinonas sustituidas con 6-alquenilo y 6-fenilalquilo como inhibidores de la poli(adenosin fosfato-ribosa)polimerasa.
JP2007512275A (ja) 2003-11-24 2007-05-17 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ピラゾリルおよびイミダゾリルピリミジン
MXPA06007326A (es) 2003-12-23 2007-01-26 Astex Therapeutics Ltd Derivados de pirazol como moduladores de proteina cinasa.
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US7205316B2 (en) 2004-05-12 2007-04-17 Abbott Laboratories Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
US7446196B2 (en) 2004-06-03 2008-11-04 Kosan Biosciences, Incorporated Leptomycin compounds
BRPI0514691A (pt) 2004-08-31 2008-06-17 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
MX2007004276A (es) 2004-10-14 2007-05-16 Hoffmann La Roche 1,5-naftiridin-azolidinonas que tienen actividad antiproliferativa de cdk-1.
JP2008516939A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
EP1659175A1 (en) 2004-11-18 2006-05-24 Institut Curie Alterations in seborrheic keratoses and their applications
KR20070118069A (ko) 2004-12-09 2007-12-13 인시스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 실온에서 안정한 드로나비놀 제형
EP1830869B1 (en) 2004-12-24 2013-05-22 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Method of treatment or prophylaxis
US20090208575A1 (en) 2005-01-03 2009-08-20 Lupin Limited Pharmaceutical Composition Of Acid Labile Substances
CA2597447C (en) 2005-02-14 2014-03-25 Bionomics Limited Novel tubulin polymerisation inhibitors
EP1853261B1 (de) 2005-03-03 2017-01-11 Universität des Saarlandes Selektive hemmstoffe humaner corticoidsynthasen
CA2606017A1 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EA023400B1 (ru) 2005-05-13 2016-05-31 Топотаргет Юкей Лимитед Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов
EP1881981A1 (en) 2005-05-18 2008-01-30 Wyeth 4, 6-diamino-[1,7] naphthyridine-3-carbonitrile inhibitors of tpl2 kinase and methods of making and using the same
WO2006132363A1 (ja) 2005-06-10 2006-12-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha メグルミンを含有するタンパク質製剤の安定化剤、およびその利用
GB0513692D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
MX2008002723A (es) 2005-08-26 2008-03-26 Serono Lab Derivados de pirazina y uso como inhibidores de p13k.
CN101282948A (zh) 2005-10-07 2008-10-08 埃克塞里艾克西斯公司 N-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺衍生物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的用途
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
EP1957487A1 (de) 2005-11-11 2008-08-20 AEterna Zentaris GmbH Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
CN1966500B (zh) 2005-11-17 2011-03-30 中国科学院上海药物研究所 一类喹喔啉类衍生物、制法及用途
WO2007061130A1 (ja) 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
EP1966214B9 (en) 2005-12-21 2017-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators
TW200808739A (en) 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
JP2009535393A (ja) 2006-05-01 2009-10-01 ファイザー・プロダクツ・インク 置換２−アミノ縮合複素環式化合物
GB0609621D0 (en) 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Novel co-crystal
CA2653117A1 (en) 2006-05-24 2007-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pteridines substituted with a four-membered heterocycle
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
JP2009541460A (ja) 2006-07-03 2009-11-26 ベレナギング ヴォー クリスタラク ホガー オンダーヴェイル ヴェーテンザパーリク オンダージーク エン パシェンテンゾーク ヒスタミンｈ４受容体と相互作用する縮合二環式化合物
WO2008021389A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
EP2081928B1 (en) 2006-11-10 2014-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors
JP2008127446A (ja) 2006-11-20 2008-06-05 Canon Inc １，５−ナフチリジン化合物及び有機発光素子
WO2008076278A2 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Schering Corporation Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors
JP2010514695A (ja) 2006-12-21 2010-05-06 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物および方法およびそのための適応症
AU2007337886C1 (en) 2006-12-22 2014-10-16 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
CA2673003A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Quinazolines for pdk1 inhibition
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008109369A2 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting tnf gene expression and uses thereof
US8163923B2 (en) 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
EP2150255A4 (en) 2007-05-10 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
JP2010529031A (ja) 2007-05-29 2010-08-26 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのナフチリジン誘導体
AR066879A1 (es) 2007-06-08 2009-09-16 Novartis Ag Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus
EP2172450B9 (en) 2007-06-20 2014-10-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel malonic acid sulfonamide derivative and pharmaceutical use thereof
WO2008155378A1 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline
EP2173338A1 (en) 2007-07-06 2010-04-14 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
US7981903B2 (en) 2007-08-08 2011-07-19 Glaxosmithkline Llc 2-[2-{phenylamino}-1H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-4-yl)amino] benzamide derivatives as IGF-1R inhibitors for the treatment of cancer
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
EP2173354A4 (en) 2007-08-09 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALIN DERIVATIVES AS PI3 KINASE INHIBITORS
WO2013173485A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Predictive Biosciences, Inc. Detection of bladder cancers
US20090054304A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
WO2009064835A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
DK2234600T3 (da) 2007-12-21 2014-09-08 Hoffmann La Roche Antistofformulering
CA2722992A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Schering Corporation Sequential administration of chemotherapeutic agents for treatment of cancer
EP2282995B1 (en) 2008-05-23 2015-08-26 Novartis AG Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
NZ593345A (en) 2008-11-15 2013-04-26 Rib X Pharmaceuticals Inc Antimicrobial composition comprising a quinolone carboxylic acid derivative and a cyclodextrin
JP2012509342A (ja) 2008-11-20 2012-04-19 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジンおよび−ピラジン
CA2750047A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Basilea Pharmaceutica Ag Novel bicyclic antibiotics
EP2391623A4 (en) 2009-02-02 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme HAMMER OF ACT ACTIVITY
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
HRP20230248T1 (hr) 2009-06-12 2023-04-14 Abivax Spojevi korisni za liječenje preranog starenja, te naročito progerije
CA2772714C (en) 2009-09-03 2017-09-26 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
WO2011026579A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
UA107582C2 (uk) 2009-09-18 2015-01-26 Таблетований препарат (4'-трифторметилфеніл)аміду (z)-2-ціано-гідроксибут-2-еноєвої кислоти з поліпшеною стійкістю
US20110123545A1 (en) 2009-11-24 2011-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Combination of vegfr2 and igf1r inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2332939A1 (en) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
RU2017144535A (ru) 2010-03-30 2019-02-18 Версеон Корпорейшн Мультизамещенные ароматические соединения в качестве ингибиторов тромбина
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8513421B2 (en) 2010-05-19 2013-08-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011149937A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN102532141A (zh) 2010-12-08 2012-07-04 中国科学院上海药物研究所 [1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途
EP2670753B1 (en) 2011-01-31 2016-10-19 Novartis AG Novel heterocyclic derivatives
JP2014510265A (ja) 2011-02-02 2014-04-24 アムジェン インコーポレイテッド Ｉｇｆ−１ｒの阻害に関する方法および組成物
TWI592411B (zh) 2011-02-23 2017-07-21 英特爾立秦有限責任公司 激酶抑制劑之組合及其用途
WO2012118492A1 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Array Biopharma Inc. Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
JP6002223B2 (ja) 2011-08-26 2016-10-05 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
EP3332785B1 (en) 2011-09-14 2020-05-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
EP2761300A4 (en) 2011-09-27 2015-12-02 Univ Michigan Recurrent genital fusion in breast cancer
EP2763994A4 (en) 2011-10-04 2015-08-26 Gilead Calistoga Llc NEW QUINOXALINE INHIBITORS OF THE PI3K PATH
JO3210B1 (ar) 2011-10-28 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PH12014500912A1 (en) 2011-10-28 2014-06-09 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AR088941A1 (es) 2011-11-23 2014-07-16 Bayer Ip Gmbh Anticuerpos anti-fgfr2 y sus usos
WO2013088191A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3
KR102106962B1 (ko) 2012-03-08 2020-05-07 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 신규 fgfr3 융합체
US9254288B2 (en) 2012-05-07 2016-02-09 The Translational Genomics Research Institute Susceptibility of tumors to tyrosine kinase inhibitors and treatment thereof
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN104619840A (zh) 2012-07-05 2015-05-13 日本国立癌症研究中心 Fgfr2融合基因
PE20150762A1 (es) 2012-07-09 2015-06-20 Coherus Biosciences Inc Formulaciones de etanercept que muestran una marcada reduccion de la cantidad de particulas subvisibles
CN104797936B (zh) 2012-07-24 2017-11-24 纽约市哥伦比亚大学理事会 融合蛋白及其方法
US20150203589A1 (en) 2012-07-24 2015-07-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fusion proteins and methods thereof
US20140030259A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Genentech, Inc. Methods of treating fgfr3 related conditions
EP2902489B9 (en) 2012-09-27 2018-02-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fgfr3 fusion gene and pharmaceutical drug targeting same
US11230589B2 (en) 2012-11-05 2022-01-25 Foundation Medicine, Inc. Fusion molecules and uses thereof
EA201590788A1 (ru) 2012-11-07 2015-12-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Аминные соли лахинимода
AU2014207342C1 (en) 2013-01-18 2019-04-04 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
EP2981621B1 (en) 2013-04-05 2019-05-22 Life Technologies Corporation Gene fusions
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP3004380A2 (en) 2013-05-27 2016-04-13 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Novel translocations in lung cancer
WO2014201111A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of mtor hyperactive related diseases and disorders
WO2014198337A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Synthon B.V. Stable and water soluble pharmaceutical compositions comprising pemetrexed
US9783853B2 (en) 2013-07-12 2017-10-10 The Regents Of The University Of Michigan Recurrent gene fusions in cancer
CN105683197B (zh) 2013-08-02 2019-12-27 亚尼塔公司 单独地或与其它试剂联合地使用AXL/cMET抑制剂治疗多种癌症的方法
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
MX370099B (es) 2014-03-26 2019-12-02 Astex Therapeutics Ltd Combinación que comprende un inhibidor de fgfr y un inhibidor de cmet para el tratamiento del cáncer.
CN113957146A (zh) 2014-09-26 2022-01-21 詹森药业有限公司 使用fgfr突变基因组鉴定将对用fgfr抑制剂进行治疗有反应的癌症患者
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
KR20170137717A (ko) 2015-02-19 2017-12-13 바이오클린 테라퓨틱스, 인크. 암의 치료를 위한 방법, 조성물, 및 키트
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
CN105030777B (zh) 2015-07-14 2017-07-21 中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 增强alk‑tki疗效、延缓其耐药的复合物及其制剂
CN105147687A (zh) 2015-09-28 2015-12-16 青岛华之草医药科技有限公司 一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊
JOP20190280A1 (ar) 2017-06-02 2019-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات fgfr2 لعلاج سرطان الأوعية الصفراوية

Also Published As

Publication number Publication date
LT3256109T (lt) 2021-08-25
MX2021004110A (es) 2021-06-15
CO2017008862A2 (es) 2018-02-20
CR20170411A (es) 2017-11-07
DK3256109T3 (da) 2021-08-09
MA41496B1 (fr) 2021-09-30
PL3256109T3 (pl) 2021-11-15
NZ734516A (en) 2024-03-22
HUE056761T2 (hu) 2022-03-28
JO3695B1 (ar) 2020-08-27
SG11201706472RA (en) 2017-09-28
CY1124432T1 (el) 2022-07-22
US20180021332A1 (en) 2018-01-25
MX381504B (es) 2025-03-12
CA2976356A1 (en) 2016-08-18
AU2020250263A1 (en) 2020-11-05
CN107427511B (zh) 2020-11-03
IL310469B2 (en) 2025-10-01
MX2017010287A (es) 2018-02-09
KR102708049B1 (ko) 2024-09-23
EP3256109A1 (en) 2017-12-20
JP2023011758A (ja) 2023-01-24
KR20170110145A (ko) 2017-10-10
AU2022291429A1 (en) 2023-02-02
CN107427511A (zh) 2017-12-01
TW201630608A (zh) 2016-09-01
CL2017002022A1 (es) 2018-02-16
HRP20211244T1 (hr) 2021-11-12
JP2018505193A (ja) 2018-02-22
US20240000778A1 (en) 2024-01-04
EP3256109B1 (en) 2021-07-14
BR112017017009A2 (pt) 2018-04-10
SG10202000734YA (en) 2020-03-30
AU2016218000A1 (en) 2017-08-31
MY196599A (en) 2023-04-20
EP3949954A1 (en) 2022-02-09
US11684620B2 (en) 2023-06-27
AU2022291429B2 (en) 2025-04-03
BR112017017009B1 (pt) 2023-10-24
SMT202100450T1 (it) 2021-09-14
PH12017501421B1 (en) 2022-08-10
ES2883829T3 (es) 2021-12-09
MA41496A (fr) 2017-12-19
SI3256109T1 (sl) 2021-11-30
JP6796588B2 (ja) 2020-12-09
CN113209102A (zh) 2021-08-06
PH12021551589A1 (en) 2022-05-11
AU2016218000B2 (en) 2020-07-09
MA55571A (fr) 2022-02-09
IL253700A0 (en) 2017-09-28
IL310469B1 (en) 2025-06-01
JP2021038241A (ja) 2021-03-11
NI201700101A (es) 2018-01-02
US20210169877A1 (en) 2021-06-10
TWI834020B (zh) 2024-03-01
PH12017501421A1 (en) 2018-01-15
RS62221B1 (sr) 2021-09-30
TWI719960B (zh) 2021-03-01
JP7550831B2 (ja) 2024-09-13
TW202123939A (zh) 2021-07-01
IL281024A (en) 2021-04-29
JOP20200201A1 (ar) 2017-06-16
US10898482B2 (en) 2021-01-26
KR20240140190A (ko) 2024-09-24
WO2016128411A1 (en) 2016-08-18
IL310469A (en) 2024-03-01
IL253700B (en) 2021-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022291429B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising n-(3,5-dimethoxyphenyl)-n'-(1-methylethyl)-n-[3-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine
RU2715236C2 (ru) Комбинации
BR112021004546A2 (pt) formas cristalinas de um composto de quinazol e seus sais de cloridrato
KR102900539B1 (ko) N-(3,5-디메톡시페닐)-n'-(1-메틸에틸)-n-[3-(1-메틸-1h-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민을포함하는 제약 조성물
HK40067474A (en) Pharmaceutical compositions comprising n-(3,5-dimethoxyphenyl)-n'-(1-methylethyl)-n-[3-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine
EA039646B1 (ru) Фармацевтические композиции, включающие n-(3,5-диметоксифенил)-n'-(1-метилэтил)-n-[3-(1-метил-1h-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин
HK1242618B (en) Pharmaceutical compositions comprising n-(3,5-dimethoxyphenyl)-n'-(1-methylethyl)-n-[3-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine
HK40054113A (en) Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors
HK40054113B (en) Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors