CN113209102A - 包含n-（3,5-二甲氧基苯基）-n’-（1-甲基乙基）-n-[3-（1-甲基-1h-吡唑-4-基）喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含N‑(3，5‑二甲氧基苯基)‑N′‑(1‑甲基乙基)‑N‑[3‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)喹喔啉‑6‑基]乙烷‑1，2‑二胺或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的药物组合物；制备所述组合物的方法和所述组合物在制备用于预防或治疗，特别是治疗疾病例如癌症的药物中的用途。

Description

包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺的药物组 合物

本申请是申请日为2016年2月9日，申请号为201680021205.5(PCT/EP2016/052743)，发明名称为“包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺的药物组合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的药物组合物；制备所述组合物的方法和所述组合物在制备用于预防或治疗，特别是治疗疾病例如癌症的药物中的用途。

背景技术

N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺描述于WO2011/135376，其通过引用并入本文。

N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺(本文的化合物A)的化学结构是：

发明内容

根据本发明的一个方面，提供包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、甲醛清除剂和药学上可接受的载体的药物组合物。

根据本发明的一个方面，提供甲醛清除剂，特别是葡甲胺，在药物组合物，特别是固体药物组合物，特别是胶囊剂或片剂中增加N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱的稳定性，特别是化学稳定性的用途。

附图说明

图1：固体状态下的甲醛应力试验的实验设定(N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺＝化合物A)。

图2：在甲醛应力试验中，在包含各种浓度的葡甲胺的粉末共混物中N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺(化合物A)的降解：◆表示2％w/w的化合物A、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的起始粉末共混物；■表示2％w/w的化合物A、1％w/w的葡甲胺、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的起始粉末共混物；▲表示2％w/w的化合物A、9％w/w的葡甲胺、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的起始粉末共混物。化合物B是6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

具体实施方式

已发现，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺对降解敏感，特别是当掺入固体药物组合物中时。特别是，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺易感而转化为环化产物6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

特别是当掺入固体药物组合物中时。

6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

(本文的化合物B)的化学结构是：

不受任何理论的约束，似乎N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺的稳定性、特别是化学稳定性受到甲醛的作用而降低，和6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

通过N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺与甲醛反应而形成。

来自各种来源，例如来自环境，来自包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺的药物组合物中存在的其它组分或赋形剂，来自含有包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺的药物组合物、特别是固体药物组合物的容器或包装的甲醛可与N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺接触。

尽管已发现6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

显示FGFR抑制活性的事实，仍需要副产物的形成受到阻止、延迟、减慢或减少的药物组合物。

已发现，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺(特别是当掺入固体药物组合物、例如胶囊剂或片剂中时)的稳定性、特别是化学稳定性，可通过添加一种或多种甲醛清除剂而增加。不受任何理论的约束，当掺入药物组合物、特别是固体药物组合物、例如胶囊剂或片剂中时，赋形剂和活性成分彼此紧密接触，和这可对N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺至6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

的转化程度和/或转化率具有影响。

因此，本发明提供了包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性药物成分的药物组合物，其具有改进的稳定性或更长的贮存期限。本发明的组合物的贮存期限为至少12个月、至少18个月、至少24个月。

甲醛清除剂是能够吸收甲醛的化合物。它们包括包含氮中心的化合物，所述氮中心可与甲醛反应，例如在甲醛清除剂和甲醛之间形成一个或多个可逆或不可逆的键。例如，甲醛清除剂包含一个或多个氮原子/中心，其可与甲醛反应形成希夫碱亚胺，希夫碱亚胺能够随后与甲醛结合。例如，甲醛清除剂包含一个或多个氮中心，其可与甲醛反应形成一个或多个5-8元环。甲醛清除剂优选包含一个或多个胺或酰胺基团。例如，甲醛清除剂可以是氨基酸、氨基糖、α胺化合物或其缀合物或衍生物，或其混合物。甲醛清除剂可包含两个或更多个胺和/或酰胺。

甲醛清除剂包括例如，甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、牛磺酸吡咯赖氨酸、葡甲胺、组氨酸、阿司帕坦、脯氨酸、色氨酸、瓜氨酸、吡咯赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺或其缀合物或混合物；或者，可能时，其药学上可接受的盐。

在本发明的一个方面，甲醛清除剂是葡甲胺或其药学上可接受的盐，特别是葡甲胺碱。

本发明的一个方面是药物组合物、特别是固体药物组合物、特别是胶囊剂或片剂中的甲醛清除剂、特别是葡甲胺增加所述组合物中包含的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱的稳定性、特别是化学稳定性的用途。与不包含甲醛清除剂的药物组合物相比，稳定性、特别是化学稳定性增加。

本发明的一个方面是在药物组合物、特别是固体药物组合物例如胶囊剂或片剂中稳定N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱的方法，包括添加甲醛清除剂、特别是葡甲胺至所述组合物。

本发明的一个方面是药物组合物、特别是固体药物组合物、例如胶囊剂或片剂中的甲醛清除剂、特别是葡甲胺阻止、延迟、减慢或减少组合物中包含的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物转化为6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

其药学上可接受的盐或其溶剂合物的用途。

本发明的一个方面是药物组合物、特别是固体药物组合物、例如胶囊剂或片剂中的甲醛清除剂、特别是葡甲胺阻止、延迟、减慢或减少组合物中包含的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺转化为6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

的用途。

本发明的一个方面是阻止、延迟、减慢或减少药物组合物、特别是固体药物组合物、例如胶囊剂或片剂中包含的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物转化为6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

其药学上可接受的盐或其溶剂合物的方法，包括添加甲醛清除剂、特别是葡甲胺至所述组合物。

本发明的一个方面是阻止、延迟、减慢或减少药物组合物、特别是固体药物组合物、例如胶囊剂或片剂中包含的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺转化为6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

的方法，包括添加甲醛清除剂、特别是葡甲胺至所述组合物。

本发明的一个方面是包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的药物组合物、特别是固体药物组合物、特别是胶囊剂或片剂中的甲醛清除剂、特别是葡甲胺阻止、延迟、减慢或减少所述组合物中的6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

其药学上可接受的盐或其溶剂合物的形成的用途。

本发明的一个方面是包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺的药物组合物、特别是固体药物组合物、特别是胶囊剂或片剂中的甲醛清除剂、特别是葡甲胺阻止、延迟、减慢或减少所述组合物中的6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

的形成的用途。

本发明的一个方面是包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物；甲醛清除剂、特别是葡甲胺；和药学上可接受的载体的药物组合物；特别是包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺；甲醛清除剂、特别是葡甲胺；和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的一个方面是固体药物组合物、例如胶囊剂或片剂，其包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物；甲醛清除剂、特别是葡甲胺；和药学上可接受的载体；特别是固体药物组合物，例如胶囊剂或片剂，其包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺；甲醛清除剂、特别是葡甲胺；和药学上可接受的载体。

在本发明的一个方面，本文所述的药物组合物包含0-4％w/w、或0-3％w/w、或0-2％w/w、或0-1.5％w/w、或0-1％w/w、或0-0.5％w/w、或0-0.1％w/w、或0-0.05％w/w的6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是0-4％w/w、或0-3％w/w、或0-2％w/w、或0-1.5％w/w、或0-1％w/w、或0-0.5％w/w、或0-0.1％w/w、或0-0.05％w/w的6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

在本发明的一个方面，本文所述的药物组合物适合于口服给予，例如胶囊剂或片剂，特别是用于口服给予的片剂形式的药物组合物是优选的。在本发明的一个方面，本文所述的药物组合物适合于直肠给予。本发明的片剂可通过常规压片技术与药学上可接受的赋形剂(药学上可接受的载体)一起，用常规压片机产生。如本领域已知的，片剂共混物可经干法制粒或湿法制粒，然后压片。应理解，本领域技术人员将能够认识到制备本发明的组合物的最合适的方式。

为了便于哺乳动物(特别是人)吞咽这样的药物组合物以口服给予，赋予组合物、特别是片剂合适的形状是有利的。

本发明的片剂或胶囊剂可进一步被薄膜包衣，例如以改进味道、使易于吞咽和提供精致外观。聚合物薄膜包衣材料是本领域已知的。优选的薄膜包衣是与溶剂基薄膜包衣相对的水基薄膜包衣，因为溶剂基薄膜包衣可包含更多微量的醛。优选的薄膜包衣材料是

II水性薄膜包衣系统，例如

II 85F，例如

II 85F92209。进一步优选的薄膜包衣是保护免于环境水分的水基薄膜包衣，例如

(例如

D)、

MS、

amb、

amb II，它们是水性隔水薄膜包衣系统。优选的薄膜包衣是

amb II，一种高性能隔水薄膜包衣，其是基于PVA的即释系统，不含聚乙二醇。

在本发明的片剂中，在重量方面，薄膜包衣优选占总片剂重量的约4％(w/w)或更少。

对于本发明的胶囊剂，羟丙甲纤维素(HPMC)胶囊剂优于明胶胶囊剂。

在本发明的一个方面，本文所述的药物组合物，特别是胶囊剂或片剂的形式，包含治疗有效量的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。

在本发明的一个方面，本文所述的药物组合物，特别是胶囊剂或片剂的形式，包含0.5mg至20mg碱当量、或2mg至20mg碱当量、或0.5mg至12mg碱当量、或2mg至12mg碱当量、或2mg至10mg碱当量、或2mg至6mg碱当量、或2mg碱当量、3mg碱当量、4mg碱当量、5mg碱当量、6mg碱当量、7mg碱当量、8mg碱当量、9mg碱当量、10mg碱当量、11mg碱当量或12mg碱当量的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。特别是，本文所述的药物组合物包含3mg碱当量、4mg碱当量或5mg碱当量的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。

在本发明的一个方面，本文所述的药物组合物，特别是胶囊剂或片剂的形式，包含0.5mg至20mg、或2mg至20mg、或0.5mg至12mg、或2mg至12mg、或2mg至10mg、或2mg至6mg、或2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg或12mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。特别是，本文所述的药物组合物包含3mg、4mg或5mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。特别是，本文所述的药物组合物包含3mg、4mg或5mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱和约0.5至约5％w/w、约0.5至约3％w/w、约0.5至约2％w/w、约0.5至约1.5％w/w或约0.5至约1％w/w的甲醛清除剂，特别是葡甲胺。特别是，本文所述的药物组合物包含3mg、4mg或5mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱和约0.5至约1.5％w/w或约0.5至约1％w/w的甲醛清除剂，特别是葡甲胺。

在本发明的一个方面，可给予超过一种、例如两种本文所述的药物组合物，以获得需要的剂量，例如每日剂量。

本发明的一个方面是本文所述的药物组合物，其包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的颗粒，其中所述颗粒具有约1500μm、约1000μm、约500μm、约400μm、约250μm、约200μm、约150μm、约125μm、约100μm、约95μm、约90μm、约85μm、约80μm、约75μm、约70μm、约65μm、约60μm、约55μm、约50μm、约45μm、约40μm、约35μm、约30μm、约25μm、约20μm、约15μm、约10μm、约5μm的d⁵⁰。优选地，所述颗粒具有约125μm、约100μm、约95μm、约90μm、约85μm、约80μm、约75μm、约70μm、约65μm、约60μm、约55μm、约50μm的d⁵⁰。本发明的一个方面是本文所述的药物组合物，包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的颗粒，其中所述颗粒具有落入5μm至1500μm、或5μm至1000μm、或5μm至500μm、或5μm至400μm、或5μm至250μm、或5μm至200μm、或5μm至150μm、或5μm至125μm、或5μm至100μm、或5μm至80μm、或5μm至75μm、或5μm至70μm、或5μm至65μm、或5μm至60μm、或5μm至55μm、或5μm至50μm、或5μm至45μm、或5μm至40μm、或5μm至35μm、或5μm至30μm、或5μm至25μm、或5μm至20μm、5μm至15μm、或5μm至10μm的范围内的d⁵⁰，或所述颗粒具有落入50μm至125μm、或50μm至100μm或50μm至75μm的范围内的d⁵⁰。

如本文所用的，术语d⁵⁰具有本领域技术人员已知的其常规含义，和可通过公知的粒径测量技术，例如沉降场流分级法、光子相关光谱学、激光衍射或圆盘离心法测量。本文提及的d⁵⁰可涉及颗粒的体积加权分布。在该情况下，所谓的″50μm的d⁵⁰″是指至少50％的颗粒具有小于50μm的粒径(按等同球体的体积或直径)。以类似的方式，d⁵⁰粒径可涉及颗粒的数量加权分布。在该情况下，所谓的″50μm的50μm″是指至少50％的数量加权的颗粒具有小于50μm的粒径(按数量)。特别是，本文提及的d⁵⁰表示颗粒的体积加权分布，特别是在Malvern Mastersizer 2000上测量的。

粒径可以是确定具体组合物的压片速度、推片力、流动性，因此大规模可制造性，和最终产品的质量的重要因素。

在本发明的药物组合物中甲醛清除剂、特别是葡甲胺的量的范围可以是约0.1至约10％w/w、约0.1至约5％w/w、约0.1至约3％w/w、约0.1至约2％w/w、约0.1至约1.5％w/w、约0.1至约1％w/w、约0.5至约5％w/w、约0.5至约3％w/w、约0.5至约2％w/w、约0.5至约1.5％w/w、约0.5至约1％w/w。

本发明的药物组合物，特别是胶囊剂和/或片剂，可包括一种或多种药学上可接受的赋形剂(药学上可接受的载体)，例如崩解剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、增稠剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂等。一些赋形剂可用于多种目的。

合适的崩解剂是具有大的膨胀系数的那些。其实例是亲水的、不溶的或水溶性差的交联聚合物，例如交聚维酮(交联的聚乙烯吡咯烷酮)和交联羧甲基纤维素钠(交联的羧甲基纤维素钠)。在本发明的片剂中崩解剂的量的范围可适宜地为约2.5至约15％w/w和优选为约2.5至7％w/w，特别是约2.5至5％w/w。因为当大量使用时崩解剂由于其性质得到持续释放制剂，因此用称为稀释剂或填充剂的惰性物质稀释它们是有利的。

各种材料可用作稀释剂或填充剂。实例是乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素(例如微晶纤维素(Avicel^TM)、硅化的微晶纤维素)、二水合或无水二碱式磷酸钙，和本领域已知的其它材料，和其混合物(例如，乳糖一水合物(75％)与微晶纤维素(25％)的喷雾干燥混合物，其可作为Microcelac^TM市售获得)。优选微晶纤维素和甘露醇。本发明的药物组合物中稀释剂或填充剂的总量的范围可适宜地是约20％至约95％w/w和优选为约55％至约95％w/w、或约70％至约95％w/w、或约80％至约95％w/w、或约85％至约95％。

润滑剂和助流剂可用于制备某些剂型，和当生产片剂时通常使用。润滑剂和助流剂的实例是氢化植物油例如氢化棉籽油、硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、胶态二氧化硅、胶态无水二氧化硅、滑石粉、其混合物，和本领域已知的其它材料。引起关注的润滑剂是硬脂酸镁、和硬脂酸镁与胶态二氧化硅的混合物，硬脂酸镁是优选的。优选的助流剂是胶态无水二氧化硅。

如果存在的话，助流剂通常包含总组合物重量的0.2-7.0％w/w，特别是0.5-1.5％w/w，更特别是1-1.5％w/w。

如果存在的话，润滑剂通常包含总组合物重量的0.2-7.0％w/w，特别是0.2-2％w/w、或0.5-2％w/w、或0.5-1.75％w/w、或0.5-1.5％w/w。

粘合剂可任选地用于本发明的药物组合物。合适的粘合剂是水溶性聚合物，例如烷基纤维素，例如甲基纤维素；羟基烷基纤维素，例如羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素和羟基丁基纤维素；羟基烷基烷基纤维素，例如羟基乙基甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素；羧基烷基纤维素，例如羧基甲基纤维素；羧基烷基纤维素的碱金属盐，例如羧基甲基纤维素钠；羧基烷基烷基纤维素，例如羧基甲基乙基纤维素；羧基烷基纤维素酯；淀粉；果胶，例如羧基甲基淀粉果胶钠；几丁质衍生物，例如壳聚糖；二糖、寡糖和多糖，例如海藻糖、环糊精和其衍生物、藻酸、其碱金属和铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、西黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶；聚丙烯酸和其盐；聚甲基丙烯酸、其盐和酯，甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和其共聚物，例如PVP-VA。优选地，水溶性聚合物是羟基烷基烷基纤维素，例如羟基丙基甲基纤维素，例如羟基丙基甲基纤维素15cps。

其它赋形剂，例如着色剂和颜料也可加入本发明的组合物。着色剂和颜料包括二氧化钛和适合于食品的染料。着色剂或颜料是本发明的制剂中的任选成分，但当使用时，着色剂可以基于总组合物重量至多3.5％w/w的量存在。

在组合物中，矫味剂是任选的，和可选自合成的矫味油和矫味芳香剂或天然油，来自植物叶、花、果实等的提取物，和其组合。这些可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油。还用作矫味剂的是香草油、柑橘油包括柠檬、橙、葡萄、酸橙和葡萄柚，和水果香精，包括苹果、香蕉、梨、桃、草莓、树莓、樱桃、李、菠萝、杏等。矫味剂的量可取决于许多因素，包括需要的感官效果。通常，矫味剂以约0％至约3％(w/w)的量存在。

本发明的另一目的是提供制备本文所述的药物组合物，特别是片剂或胶囊剂的形式的方法，特征为混合甲醛清除剂、特别是葡甲胺和N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱与药学上可接受的载体，并将所述共混物压制成片剂，或填充所述共混物至胶囊剂中。

为了制备本发明的药物组合物，将作为活性药物成分的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，甲醛清除剂、特别是葡甲胺与药学上可接受的载体以密切混合来合并，所述载体可呈本文所述的各种形式。

特别有利的是，为易于给予和剂量均匀，以单位剂型配制前述药物组合物。本文使用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理离散单位，每个单位包含与需要的药用载体缔合的预定量的活性成分，其经计算以产生需要的治疗效果。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉包、糯米纸囊剂、可注射溶液剂或混悬剂、一茶匙、一汤匙等，和其分开的多重形式。优选的形式是片剂和胶囊剂。

在本发明的一个方面，通过本发明的药物组合物给予或将给予N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，其量足以发挥抗肿瘤活性。

在本发明的一个方面，本文所述的药物组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

在本发明的一个方面，本文所述的药物组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺的药学上可接受的盐，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺盐酸盐。

本发明还涉及适合于商业销售的药物包装，其包含容器、本文所述的药物组合物和与所述包装关联的书面材料。

包含本发明的药物组合物的容器，例如瓶，任选地包含干燥剂。在本发明的一个方面，包含本发明的药物组合物的容器，例如瓶，不包含干燥剂。在本发明的一个方面，容器是HDPE瓶。

包含本发明的药物组合物的容器优选地包含或由无甲醛材料，例如无甲醛铝箔组成，例如在泡罩的情况下，例如带无醛铝箔泡罩的PVC或带无醛铝箔泡罩的

在本发明的一个方面，容器是儿童安全容器(child resistant container)，例如带有儿童安全盖的瓶或带有儿童安全袋的泡罩。

在数值的情况下，本文结合数值使用的术语“约”意指具有其常规含义。必要时，词语“约”可被数值±10％、或±5％、或±2％、或±1％替换。

本文引用的所有文件以其整体并入本文。

药学上可接受的盐或溶剂合物

N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺或6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

的盐形式，通常是药学上可接受的盐，和药学上可接受的盐的实例论述于Berge等(1977)″Pharmaceutically AcceptableSalts″J.Pharm.Sci.，Vol.66，pp.1-19。

可通过常规化学方法例如通过描述于Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.Heinrich Stahl(编辑)，Camille G.Wermuth(编辑)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，388页，August 2002的方法，自含有碱性部分的母体化合物合成本发明的盐。一般可通过在水或在有机溶剂中，或在两者的混合物中，使化合物的游离碱形式与合适的酸反应来制备所述盐；一般使用非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。所述盐可作为一盐或二盐存在，这取决于自其中形成盐的酸的pKa。

可与各种各样的酸(无酸机和有机酸两者)形成酸加成盐。酸加成盐的实例包括与选自以下的酸形成的盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对甲苯磺酸)、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。

一组具体的盐包括自乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(mesylate)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸形成的盐。另一组酸加成盐包括自乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、柠檬酸、DL-乳酸、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、盐酸、谷氨酸、DL-苹果酸、甲磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸形成的盐。

N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺或其盐和6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

或其盐，可形成溶剂合物，例如与水(即水合物)或常用的有机溶剂形成溶剂合物。本文所用术语“溶剂合物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格时，溶剂合物将能够分离。术语“溶剂合物”欲包括溶液相和可分离的溶剂合物两者。合适的溶剂合物的非限制性实例包括本发明的化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等的组合。当本发明的化合物在溶液中时，可发挥其生物作用。

溶剂合物在制药化学中众所周知。它们对物质制备(例如有关其纯化)、物质保存(例如其稳定性)的方法和物质处理的容易性将会很重要，并常常构成化学合成的分离或纯化阶段的部分。本领域技术人员可通过标准和长期采用的技术确定通过用于制备指定化合物的分离条件或纯化条件是否形成水合物或其它溶剂合物。这种技术的实例包括热解重量分析法(TGA)、示差扫描量热法(DSC)、X射线晶体学检测(例如单晶X射线晶体学检测或X射线粉末衍射法)和固态NMR(SS-NMR，亦称为魔角自旋NMR或MAS-NMR)。这样的技术同NMR、IR、HPLC和MS一样是技术化学家的标准分析工具包的部分。或者技术人员可采用结晶条件，包括具体溶剂合物所需的溶剂的量，特意形成溶剂合物。之后可采用上述标准方法以确定是否形成了溶剂合物。还包括化合物的任何络合物(例如与化合物(例如环糊精)的包合络合物或包合物，或与金属的络合物)。

此外，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物或6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

其药学上可接受的盐或其溶剂合物，可具有一个或多个多晶型物(结晶)或非结晶形式，和因此意图包括在本发明的范围内。

N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物或6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

其药学上可接受的盐或其溶剂合物，包括具有一个或多个同位素取代的化合物，提及具体元素时将该元素所有同位素都包括在内。例如提及氢时将¹H、²H(D)和³H(T)都包括在内。同样，提及碳和氧时分别将¹²C、¹³C和¹⁴C及¹⁶O和¹⁸O都包括在内。同位素可以是放射性或非放射性的。在本发明的一个实施方案中，化合物不含放射性同位素。优选此类化合物用于治疗用途。然而，在另一个实施方案中，化合物可含有一种或多种放射性同位素。含有这类放射性同位素的化合物可用于诊断情境。

蛋白质酪氨酸激酶(PTK)

N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物抑制或调节某些酪氨酸激酶的活性，因此本发明的药物组合物可用于治疗或预防，特别是治疗由这些酪氨酸激酶，特别是FGFR(成纤维细胞生长因子受体)介导的疾病状态或病况。

FGFR

蛋白质酪氨酸激酶(PTK)受体的成纤维细胞生长因子(FGF)家族调节多种多样的生理功能，包括有丝分裂发生、伤口愈合、细胞分化和血管生成和发育。正常和恶性细胞两者的生长以及增殖都受FGF局部浓度变化的影响，FGF是胞外信号转导分子，起自分泌以及旁分泌因子作用。自分泌FGF信号转导在类固醇激素依赖性癌症向激素非依赖性状态的发展中可能特别重要。FGF及其受体在几种组织和细胞系以高水平表达，过量表达被认为促成恶性表型。此外，多个癌基因是编码生长因子受体的基因的同源物，并且在人胰腺癌中存在FGF依赖性信号转导异常活化的可能性(Knights等，Pharmacology and Therapeutics2010 125：1(105-117)；Korc M.等，Current Cancer Drug Targets 2009 9：5(639-651))。

两种原型成员是酸性成纤维细胞生长因子(aFGF或FGF1)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF2)，迄今已经鉴定出至少二十种截然不同的FGF家族成员。经由编号为1-4的四种类型的高亲和力跨膜蛋白酪氨酸-激酶成纤维细胞生长因子受体(FGFR)(FGFR1-FGFR4)传导对FGF的细胞反应。

破坏FGFR1途径可能影响肿瘤细胞增殖，因为除使内皮细胞增殖以外，这种激酶在许多肿瘤类型中被激活。肿瘤相关血管系统中FGFR1的过量表达和活化表明了这些分子在肿瘤血管生成中的作用。

最近的研究表明，在典型性小叶癌(CLC)中FGFR1表达与致瘤性之间的关系。CLC导致全部乳腺癌的10-15％，一般缺乏p53和Her2表达同时保持雌激素受体的表达。在约50％的CLC病例中证实了8p12-p11.2的基因扩增，并且表明这与FGFR1表达增加有关。用针对FGFR1的siRNA或该受体的小分子抑制剂的初步研究表明具有这种扩增的细胞系对这种信号转导途径的抑制特别敏感。横纹肌肉瘤(RMS)是可能因在骨骼肌生成期间异常增殖和分化所引起的最常见的小儿软组织肉瘤。FGFR1在原发性横纹肌肉瘤肿瘤中过量表达，并且与5′CpG岛的甲基化不足和AKT1、NOG和BMP4基因表达异常相关。FGFR1还与肺鳞状细胞癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、黑素瘤、头颈癌、甲状腺癌、子宫癌有关。

成纤维细胞生长因子受体2对酸性和/或碱性成纤维细胞生长因子以及角质形成细胞生长因子配体具有高亲和力。成纤维细胞生长因子受体2还在成骨细胞生长和分化期间传导FGF的有力成骨作用。导致复杂功能变化的成纤维细胞生长因子受体2中的突变表明诱导颅缝的异常骨化(颅缝早闭)，意味着FGFR信号转导在膜内骨形成中起主要作用。例如，在以过早颅缝骨化为特征的Apert(AP)综合征中，大多数病例与造成成纤维细胞生长因子受体2中的功能获得的点突变相关。此外，综合征型颅缝早闭患者中的突变筛查表明，许多复发性FGFR2突变是重型斐弗综合征(Pfeiffer syndrome)的原因。FGFR2的特定突变包括FGFR2中的W290C、D321A、Y340C、C342R、C342S、C342W、N549H、K641R。

人骨骼发育中的几种严重异常情况，包括Apert综合征、Crouzon综合征、Jackson-Weiss综合征、Beare-Stevenson皮肤旋纹综合征和斐弗综合征，与成纤维细胞生长因子受体2中的突变发生有关。斐弗综合征(PS)的大多数病例(即使不是全部)还由成纤维细胞生长因子受体2基因的新生突变引起，最近表明，成纤维细胞生长因子受体2中的突变打破控制配体特异性的基本原则之一。也就是说，成纤维细胞生长因子受体的两种突变体剪接形式FGFR2c和FGFR2b已获得与非典型FGF配体结合并被非典型FGF配体激活的能力。配体特异性的这种损失导致信号转导异常，并表明这些疾病综合征的严重表型由成纤维细胞生长因子受体2的异位配体依赖性活化造成。

FGFR3受体酪氨酸激酶的遗传畸变(例如染色体易位或点突变)导致异位表达或失调的、有组成型活性的FGFR3受体。这种异常与多发性骨髓瘤的亚类和在膀胱癌、肝细胞癌、口腔鳞状细胞癌和宫颈癌中有关。因此，FGFR3抑制剂可用于治疗多发性骨髓瘤、膀胱癌和宫颈癌。FGFR3还在膀胱癌、特别是浸润性膀胱癌中过量表达。FGFR3常常被尿路上皮癌(UC)中的突变激活。升高的表达与突变相关(85％的突变肿瘤表现出高水平表达)，但42％的无可检出突变的肿瘤也显示过量表达，包括许多肌肉浸润性肿瘤。FGFR3还与子宫内膜癌和甲状腺癌有关。

FGFR4的过量表达与前列腺癌和甲状腺癌两者的预后差有关。此外，种系多态性(Gly388Arg)与肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌(HCC)和前列腺癌的发病率提高有关。此外，还发现FGFR4的截短形式(包括激酶结构域)存在于40％的垂体瘤中，但不存在于正常组织中。在肝、结肠和肺肿瘤中观察到FGFR4过量表达。FGFR4涉及结肠直肠癌和肝癌，其中其配体FGF19的表达常常升高。FGFR4也与星形细胞瘤、横纹肌肉瘤有关。

纤维化状况是由纤维组织的异常或过度沉积造成的严重医学问题。这出现在许多疾病中，包括肝硬化、肾小球肾炎、肺纤维化、系统性纤维化、类风湿性关节炎以及伤口愈合的自然过程。尚未充分了解病理性纤维化的机制，但是认为由参与成纤维细胞的增殖和细胞外基质蛋白(包括胶原和纤连蛋白)的沉积的各种细胞因子(包括肿瘤坏死因子(TNF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和转化生长因子β(TGFβ))的作用造成。这导致组织结构与功能和后续病理学的改变。

许多临床前研究已证实在肺纤维化临床前模型中成纤维细胞生长因子上调。据报道TGFβ1和PDGF参与纤维发生过程，其它已发表的著作表明，FGF升高和随之而来的成纤维细胞增殖的增加可能响应升高的TGFβ1。已报道的抗纤维化药吡非尼酮的临床效果表明在特发性肺纤维化(IPF)等病况中靶向纤维化机制的潜在治疗益处。特发性肺纤维化(亦称为隐源性致纤维化肺泡炎)是涉及肺瘢痕形成的进行性病况。肺的肺泡逐渐被纤维化组织替代，其变得更厚，引起组织将氧传送到血流中的能力不可逆地丧失。该病况的症状包括呼吸急促、慢性干咳、疲劳、胸痛和食欲减退以致体重快速减轻。该病况极严重，5年死亡率约50％。

因此，本发明的药物组合物可特别通过抑制血管生成，而用于提供在肿瘤中防止生长或引发细胞凋亡的手段。因此预期本发明的药物组合物将证实可用于治疗或预防增殖性病症，例如癌症。特别是具有受体酪氨酸激酶的激活突变体或受体酪氨酸激酶上调的肿瘤可能对该抑制剂特别敏感。具有本文论述的特定RTK的任何同种型的激活突变体的患者还会发现用本发明的药物组合物治疗特别有益，例如具有FGFR3-TACC3易位的肿瘤(例如膀胱或脑肿瘤)的患者。

生物活性和治疗用途

本发明的药物组合物可用于预防或治疗激酶介导的疾病或病况。提及预防或防止或治疗疾病状态或病况(例如癌症)时，在其范围内包括减少或降低癌症的发病率。

本文所用的术语“调节”在用于激酶活性时旨在定义蛋白激酶生物活性水平的变化。因此，调节包括引起相关蛋白激酶活性的提高或降低的生理变化。在后一情况下，该调节可以被描述为“抑制”。调节可直接或间接发生，可在任何生理水平上由任何机制介导，生理水平包括例如基因表达水平(包括例如转录、翻译和/或翻译后修饰)、编码直接或间接作用于激酶活性水平的调节元件的基因的表达水平。因此，调节可意味着激酶的升高/抑制表达或过量表达或表达不足，包括基因扩增(即多个基因拷贝)和/或由转录作用造成的表达增加或降低，以及由一种或多种突变造成的一种或多种蛋白激酶的活性过高(或不足)和活化(失活)(包括活化(失活))。术语“调节的”、“调节性”和“调节”也照此解释。

例如与本文所述激酶联用(并且适用于例如各种生理过程、疾病、状况、病况、疗法、治疗或干预)的本文所用术语“介导(的)”，是指有限制的操控使得该术语适用的各种过程、疾病、状况、病况、治疗或干预是其中所述激酶发挥生物学作用的那些。在该术语适用于疾病、状况或病况的情况下，激酶所起的生物学作用可以是直接或间接的，并且对于疾病、状况或病况(或其病因或进程)的症状表现可能是必需和/或足够的。因此，激酶活性(特别是异常水平的激酶活性，例如激酶过量表达)不必是该疾病、状况或病况的近因：相反，预期激酶介导的疾病、状况或病况包括具有多因素病因并且其中所述激酶仅是部分参与的复杂进程的那些疾病、状况或病况。在该术语适用于治疗、预防或干预的情况下，激酶所起的作用可以是直接或间接的，并且对于治疗、预防的实施或干预的结果应是必需和/或足够的。因此，由激酶介导的疾病、状况或病况包括对任何具体的癌症药物或治疗产生抗性。

因此，例如，本发明的药物组合物可用于减少或降低癌症发病率。

N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物抑制或调节某些蛋白质酪氨酸激酶的活性，特别是FGFR(成纤维细胞生长因子受体)。其是一种选择性的、泛-FGFR抑制剂(FGFR1、2、3和4的抑制剂)。

由于通过N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物调节或抑制FGFR的活性，本发明的药物组合物可用于提供阻止肿瘤生长或诱导肿瘤凋亡的手段，特别是通过抑制血管生成。因此预期，本发明的药物组合物证实可用于治疗或阻止增殖性病症，例如癌症。此外，本发明的药物组合物可用于治疗其中存在增殖、凋亡或分化的障碍的疾病。

具有FGFR的任何同种型例如FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的激活突变体或上调或过量表达的特定肿瘤对本发明的药物组合物可特别敏感，因此还发现用本发明的药物组合物治疗对本文论述的患有所述特定肿瘤的患者特别有益。可能优选的是治疗涉及或针对例如本文论述的受体酪氨酸激酶之一的突变形式。可采用本领域技术人员已知和本文所述的技术(例如RTPCR和FISH)对具有所述突变的肿瘤进行诊断。

可治疗(或抑制)的癌症的实例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、尿路上皮癌、子宫癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌)、食管癌、头颈癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌性胰腺癌)、胃癌、胃肠癌(也称作胃癌)(例如胃肠间质瘤)、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌或隆凸性皮肤纤维肉瘤)；垂体癌、淋巴系造血系统肿瘤例如白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)；骨髓系造血系统肿瘤，例如白血病、急性和慢性髓细胞白血病、慢性髓单核细胞白血病(CMML)、骨髓增生性疾病、骨髓增生性综合征、骨髓增生异常综合征或前髓细胞白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡癌；肝细胞癌、间充质来源的肿瘤(例如尤因肉瘤(Ewing’s sarcoma))，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或外围神经系统肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤(如多形性成胶质细胞瘤)或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲状腺滤泡癌；或卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。特别是肺鳞状细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、黑素瘤、头颈癌、甲状腺癌、子宫癌、胃癌、肝细胞癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、结肠癌、横纹肌肉瘤、垂体腺癌。

非小细胞肺癌(NSCLC)包括晚期和难治性NSCLC。

某些癌症对特定药物的治疗具有抗性。这可能由肿瘤类型所致或可能由于用化合物治疗而产生。就此而言，提及多发性骨髓瘤时包括硼替佐米敏感性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤。同样，提及慢性髓细胞性白血病包括伊马替尼(imitanib)敏感性慢性髓细胞性白血病和难治性慢性髓细胞性白血病。慢性髓细胞性白血病也被称作慢性髓细胞白血病、慢性粒细胞性白血病或CML。同样地，急性髓细胞性白血病也被称作急性成髓细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、急性非淋巴细胞白血病或AML。

本发明的药物组合物还可用于治疗细胞增殖异常的造血系统疾病(无论是恶变前还是稳定的)，例如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病(″MPD″)是其中生成过多细胞的一类骨髓疾病。它们涉及并可能发展成骨髓增生异常综合征。骨髓增生性疾病包括真性红细胞增多、特发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。另一造血系统病症是嗜酸性粒细胞增多综合症。T细胞淋巴增生性疾病包括衍生自天然杀伤细胞的那些疾病。

此外，本发明的药物组合物可用于治疗胃肠(也称作胃)癌，例如胃肠间质瘤。胃肠癌是指包括食管、胃、肝、胆管系统、胰腺、肠和肛门在内的胃肠道的恶性病况。

因此，在一个实施方案中，在用于治疗包括异常细胞生长的疾病或病况的本发明的药物组合物、用途或方法中，包括异常细胞生长的疾病或病况是癌症。

癌症的特定亚类包括多发性骨髓瘤、膀胱癌、宫颈癌、前列腺癌和甲状腺癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌。

癌症的其它亚类包括多发性骨髓瘤、膀胱癌、肝细胞癌、口腔鳞状细胞癌和宫颈癌。

癌症的其它亚类包括带有FGF19扩增或过量表达的肝细胞癌。本发明的一个方面是在带有FGF19扩增或过量表达的患者中治疗肝细胞癌的方法，包括给予所述患者本发明的药物组合物。

癌症的亚类包括胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)的胆管癌。

癌症的亚类包括晚期或难治性NSCLC、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、尿路上皮癌、卵巢癌、头颈癌、食管癌、胃癌和胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)的晚期或难治性NSCLC、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、尿路上皮癌、卵巢癌、头颈癌、食管癌、胃癌和胆管癌。

癌症的亚类包括转移性或手术不可切除的尿路上皮癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)的转移性或手术不可切除的尿路上皮癌。

癌症的亚类包括尿路上皮癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)的尿路上皮癌。

癌症的亚类包括非肌肉侵袭性膀胱癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)的非肌肉侵袭性膀胱癌。

癌症的亚类包括非小细胞肺癌(NSCLC)、肺鳞状细胞癌和肺非鳞状细胞癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)的非小细胞肺癌(NSCLC)、肺鳞状细胞癌和肺非鳞状细胞癌。

癌症的亚类包括肉瘤，例如横纹肌肉瘤，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)的肉瘤，例如横纹肌肉瘤。

本发明的药物组合物特别可用于治疗或预防乳腺癌，特别是典型性小叶癌(CLC)。

由于本发明的药物组合物中的化合物具有FGFR4活性，因此本发明的药物组合物也可用于治疗前列腺癌或垂体癌，或它们可用于治疗乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌(HCC；肝细胞癌)或肺癌。

特别是本发明的药物组合物可用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生性病症、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和口腔鳞状细胞癌。

癌症的其它亚类是多发性骨髓瘤、子宫内膜癌、膀胱癌、宫颈癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌和甲状腺癌。

特别是本发明的药物组合物可用于治疗多发性骨髓瘤(特别是具有t(4；14)易位或过量表达FGFR3的多发性骨髓瘤)、前列腺癌(激素难治性前列腺癌)、子宫内膜癌(特别是具有FGFR2激活突变的子宫内膜肿瘤)和乳腺癌(特别是小叶乳腺癌)。

特别是本发明的药物组合物可用于治疗小叶癌，例如CLC(典型性小叶癌)。

由于本发明的药物组合物中的化合物具有针对FGFR3的活性，因此本发明的药物组合物可用于治疗多发性骨髓瘤和膀胱癌。

特别是，本发明的药物组合物具有针对具有FGFR3-TACC3易位的肿瘤，特别是具有FGFR3-TACC3易位的膀胱或脑或尿路上皮肿瘤的活性。

特别是本发明的药物组合物可用于治疗t(4；14)易位阳性的多发性骨髓瘤。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗肉瘤。在一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗肺癌，例如鳞状细胞癌。

由于本发明的药物组合物中的化合物具有针对FGFR2的活性，因此本发明的药物组合物可用于治疗子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、子宫癌、宫颈痛和结肠直肠癌。FGFR2在上皮性卵巢癌中也过量表达，因此本发明的组合物尤其可用于治疗卵巢癌，例如上皮性卵巢癌。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗肺癌特别是NSCLC、鳞状细胞癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗转移性或手术不可切除的尿路上皮癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)的转移性或手术不可切除的尿路上皮癌。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗尿路上皮癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)的尿路上皮癌。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗非肌肉侵袭性膀胱癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)的非肌肉侵袭性膀胱癌。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、肺鳞状细胞癌和肺非鳞状细胞癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)的非小细胞肺癌(NSCLC)、肺鳞状细胞癌和肺非鳞状细胞癌。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗肉瘤，例如横纹肌肉瘤，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)的肉瘤，例如横纹肌肉瘤。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗晚期或难治性NSCLC、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、尿路上皮癌、卵巢癌、头颈癌、食管癌、胃癌和胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)的晚期或难治性NSCLC、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、尿路上皮癌、卵巢癌、头颈癌、食管癌、胃癌和胆管癌。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)的胆管癌。

癌症可以是对选自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4的任一种或多种，例如选自FGFR1、FGFR2或FGFR3的一种或多种FGFR的抑制敏感的癌症。

可以借助如下文提供的细胞生长测定法或借助如在标题为“诊断方法”的章节中提供的方法确定特定癌症是否是对FGFR信号转导抑制敏感的癌症。

本发明的药物组合物可特别用于治疗或预防伴随存在升高水平的FGFR或特征为存在升高水平的FGFR的类型的癌症。

本发明的药物组合物可用于治疗成年群体。本发明的药物组合物可用于治疗儿科群体。本发明的药物组合物可用于治疗老年群体。

在本发明的一个方面，连续每日给予药物组合物，优选地每日一次。优选地，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量范围为6-12mg碱当量，或6mg碱当量、7mg碱当量、8mg碱当量、9mg碱当量、10mg碱当量、11mg碱当量或12mg碱当量。每日剂量优选地每日给予一次。优选地，组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。在一个方面，连续每日给予的每日剂量是6mg或8mg碱。

因此，本发明的一个方面是预防受试者(特别是人)的癌症的方法，或治疗患者(特别是人)的癌症的方法，包括每日给予受试者或患者本文所述的药物组合物，优选地每天每日一次。优选地，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量范围是6-12mg碱当量，或6mg碱当量、7mg碱当量、8mg碱当量、9mg碱当量、10mg碱当量、11mg碱当量或12mg碱当量。每日剂量优选地每日给予一次。优选地，组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。在一个方面，连续每日给予的每日剂量是6mg或8mg碱。

本发明的一个方面是本文所述的药物组合物在制备用于预防或治疗癌症，特别是用于治疗癌症的药物中的用途，其中每日给予或将给予所述药物。优选地，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量范围是6-12mg碱当量，或6mg碱当量、7mg碱当量、8mg碱当量、9mg碱当量、10mg碱当量、11mg碱当量或12mg碱当量。每日剂量优选地每日给予一次。优选地，组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。在一个方面，连续每日给予的每日剂量是6mg或8mg碱。

本发明的一个方面是用于预防或治疗癌症，特别是治疗癌症的本文所述的药物组合物，其中每日给予或将给予所述组合物。优选地，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量范围是6-12mg碱当量，或6mg碱当量、7mg碱当量、8mg碱当量、9mg碱当量、10mg碱当量、11mg碱当量或12mg碱当量。每日剂量优选地每日给予一次。优选地，组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。在一个方面，连续每日给予的每日剂量是6mg或8mg碱。

在本发明的一个方面，药物组合物以间断给药方案给予，优选地，每日给予本发明的药物组合物的许多连续天数，接着其中不给予所述组合物的许多天数(停药期)。优选地，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量范围是6-12mg碱当量，或6mg碱当量、7mg碱当量、8mg碱当量、9mg碱当量、10mg碱当量、11mg碱当量或12mg碱当量。每日剂量优选地每日给予一次。优选地，组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

本发明的间断给药方案是每日给予本发明的药物组合物，持续3周(给药3周；连续21天给药)，接着其中不给予所述组合物的1周(停药1周；连续7天停药期)。然后重复这种周期。每日剂量优选地每日给予一次。

因此，本发明的一个方面是预防受试者(特别是人)的癌症的方法，或治疗患者(特别是人)的癌症的方法，包括以间断给药方案给予受试者或患者本文所述的药物组合物。

本发明的一个方面是预防受试者(特别是人)的癌症的方法，或治疗癌症患者(特别是人)的癌症的方法，包括每日给予受试者或患者本发明的组合物，持续3周(给药3周)，接着停药1周和重复这种给药3周、停药1周的周期。优选地，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量范围是6-12mg碱当量，或6mg碱当量、7mg碱当量、8mg碱当量、9mg碱当量、10mg碱当量、11mg碱当量或12mg碱当量。每日剂量优选地每日给予一次。优选地，组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。特别是，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量是6mg碱当量，更特别是6mg碱当量，每天一次，持续3周，接着停药1周(不给予N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物)。

本发明的间断给药方案是给予本发明的药物组合物持续1周(给药1周；连续7天给药)，接着其中不给予所述组合物的1周(停药1周；连续7天停药期)。然后重复这种周期。

本发明的一个方面是预防受试者的癌症的方法或治疗癌症患者的癌症的方法，包括每日给予受试者或患者本发明的组合物持续1周(给药1周)，接着停药1周和重复这种给药1周、停药1周的周期。优选地，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量范围是6-12mg碱当量或6mg碱当量、7mg碱当量、8mg碱当量、9mg碱当量、10mg碱当量、11mg碱当量或12mg碱当量。每日剂量优选地每日给予一次。优选地，组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。特别是，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量是10mg或12mg碱当量，更特别是10mg碱当量，每天一次，持续1周，接着停药1周(不给予N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物)。

本发明的一个方面是本文所述的药物组合物在制备用于预防或治疗癌症，特别是用于治疗癌症的药物中的用途，其中每日给予或将给予所述药物，持续3周(给药3周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药3周、停药1周的周期。优选地，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量范围是6-12mg碱当量，或6mg碱当量、7mg碱当量、8mg碱当量、9mg碱当量、10mg碱当量、11mg碱当量或12mg碱当量。每日剂量优选地每日给予一次。优选地，组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。特别是，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量是6mg碱当量，更特别是6mg碱当量，每日一次，持续3周，接着停药1周(不给予N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物)。

本发明的一个方面是本文所述的药物组合物，用于预防或治疗癌症，特别是治疗癌症，其中每日给予或将给予所述组合物持续3周(给药3周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药3周、停药1周的周期。优选地，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量范围是6-12mg碱当量或6mg碱当量、7mg碱当量、8mg碱当量、9mg碱当量、10mg碱当量、11mg碱当量或12mg碱当量。每日剂量优选地每日给予一次。优选地，组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。特别是，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量是6mg碱当量，更特别是6mg碱当量，每天一次，持续3周，接着停药1周(不给予N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物)。

本发明的一个方面是本文所述的药物组合物在制备用于预防或治疗癌症，特别是用于治疗癌症的药物中的用途，其中每日给予或将给予所述药物持续1周(给药1周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药1周，停药1周的周期。优选地，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量范围是6-12mg碱当量或6mg碱当量、7mg碱当量、8mg碱当量、9mg碱当量、10mg碱当量、11mg碱当量或12mg碱当量。每日剂量优选地每日给予一次。优选地，组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。特别是，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量是10mg或12mg碱当量，更特别是10mg碱当量，每天一次，持续1周，接着停药1周(不给予N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物)。

本发明的一个方面是本文所述的药物组合物，用于预防或治疗癌症，特别是治疗癌症，其中每日给予或将给予所述组合物1周(给药1周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药1周、停药1周的周期。优选地，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量范围是6-12mg碱当量或6mg碱当量、7mg碱当量、8mg碱当量、9mg碱当量、10mg碱当量、11mg碱当量或12mg碱当量。每日剂量优选地每日给予一次。优选地，组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。特别是，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量是10mg或12mg碱当量，更特别是10mg碱当量每日一次，持续1周，接着停药1周(不给予N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物)。

N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的每日剂量可通过一种本发明的药物组合物给予，或通过超过一种本发明的药物组合物给予。这些超过一种本发明的药物组合物可分开、同时或序贯给予。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗转移性或手术不可切除的尿路上皮癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予6mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗转移性或手术不可切除的尿路上皮癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予8mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗尿路上皮癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予6mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗尿路上皮癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予8mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、肺鳞状细胞癌和肺非鳞状细胞癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予6mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、肺鳞状细胞癌和肺非鳞状细胞癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予8mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗晚期或难治性NSCLC、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、尿路上皮癌、卵巢癌、头颈癌、食管癌、胃癌和胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予9mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗晚期或难治性NSCLC、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、尿路上皮癌、卵巢癌、头颈癌、食管癌、胃癌和胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予6mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗晚期或难治性NSCLC、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、尿路上皮癌、卵巢癌、头颈癌、食管癌、胃癌和胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予8mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予9mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予6mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予8mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗转移性或手术不可切除的尿路上皮癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予10mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，持续1周(给药1周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药1周、停药1周的周期。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗转移性或手术不可切除的尿路上皮癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予12mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，持续1周(给药1周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药1周、停药1周的周期。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗转移性或手术不可切除的尿路上皮癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予6mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，持续3周(给药3周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药3周、停药1周的周期。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗尿路上皮癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予10mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，持续1周(给药1周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药1周、停药1周的周期。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗尿路上皮癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予12mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，持续1周(给药1周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药1周、停药1周的周期。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗尿路上皮癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予6mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，持续3周(给药3周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药3周、停药1周的周期。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、肺鳞状细胞癌和肺非鳞状细胞癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予10mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，持续1周(给药1周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药1周、停药1周的周期。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、肺鳞状细胞癌和肺非鳞状细胞癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予12mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，持续1周(给药1周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药1周、停药1周的周期。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、肺鳞状细胞癌和肺非鳞状细胞癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予6mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，持续3周(给药3周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药3周、停药1周的周期。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗晚期或难治性NSCLC、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、尿路上皮癌、卵巢癌、头颈癌、食管癌、胃癌和胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予10mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，持续1周(给药1周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药1周、停药1周的周期。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗晚期或难治性NSCLC、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、尿路上皮癌、卵巢癌、头颈癌、食管癌、胃癌和胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予12mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，持续1周(给药1周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药1周、停药1周的周期。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗晚期或难治性NSCLC、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、尿路上皮癌、卵巢癌、头颈癌、食管癌、胃癌和胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予6mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，持续3周(给药3周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药3周、停药1周的周期。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予10mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，持续1周(给药1周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药1周、停药1周的周期。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予12mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，持续1周(给药1周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药1周、停药1周的周期。

本发明的一个方面是预防或治疗，特别是治疗胆管癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)，其中作为一种或多种，特别是超过一种本文所述的药物组合物，每日，特别是每日一次给予或将给予6mg的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱，持续3周(给药3周)，接着停药1周(不给予药物)和其中重复所述给药3周、停药1周的周期。

本发明的药物组合物可与其它抗癌药组合使用。例如，组合本发明的药物组合物与通过不同机制起作用以调节细胞生长，因此治疗癌症发展的不同特征性特征的另一种药剂，可能是有利的。这样的组合的实例在下文列出。

本发明的药物组合物可用于治疗由增殖病症造成的其它病况例如II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫病、头部创伤、中风、癫痫、神经变性疾病例如阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s)、运动神经元病、进行性核上性麻痹、皮层基底节变性和皮克病(Pick’sdisease)例如自身免疫病和神经变性疾病。

本发明的药物组合物可能是有用的疾病状态和病况的一个亚组由以下组成：炎性疾病、心血管疾病和伤口愈合。

还已知FGFR在细胞凋亡、血管生成、增殖、分化和转录中发挥作用，因此本发明的药物组合物还可用于治疗下列非癌症疾病：慢性炎性疾病，例如系统性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、自身免疫性糖尿病、湿疹过敏反应、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病；心血管疾病，例如心脏肥大、再狭窄、动脉粥样硬化；神经变性病症，例如阿尔茨海默病、AIDS相关性痴呆、帕金森病(Parkinson’s disease)、肌萎缩性侧索硬化症、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性；肾小球肾炎；骨髓增生异常综合征、缺血性损伤相关的心肌梗死、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒性诱发肝病或酒精相关肝病、血液病例如慢性贫血和再生障碍性贫血；肌肉骨骼系统的退行性疾病，例如骨质疏松症和关节炎、阿司匹林敏感的鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾病和癌症疼痛。

此外，FGFR2的突变与人骨骼发育中的几种严重异常相关，因此本发明的药物组合物可用于治疗人骨骼发育异常，包括颅缝异常骨化(颅缝早闭)、Apert(AP)综合征、Crouzon综合征、Jackson-Weiss综合征、Beare-Stevenson皮肤旋纹综合征和斐弗综合征。

本发明的药物组合物特别可用于治疗或预防骨骼疾病。具体的骨骼疾病是软骨发育不全或致死性侏儒症(也被称作致死性发育异常)。

本发明的药物组合物特别可用于治疗或预防其中以进行性纤维化为症状的病理。可用本发明的药物组合物治疗的纤维化病况包括表现出纤维组织的异常或过度沉积的疾病，例如在肝硬化、肾小球肾炎、肺纤维化、系统性纤维化、类风湿性关节炎以及伤口愈合的自然过程中。本发明的药物组合物还特别可用于治疗肺纤维化，特别是在特发性肺纤维化中。

FGFR在肿瘤相关血管系统中过量表达和活化还表明本发明的药物组合物在预防和干扰肿瘤血管生成的引发中的作用。本发明的药物组合物特别可用于治疗癌症、转移、白血病例如CLL、眼病例如年龄相关性黄斑变性，特别是湿性年龄相关性黄斑变性、缺血性增殖性视网膜病变例如早产儿视网膜病(ROP)和糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎和血管瘤。

本发明提供可用于预防或治疗，特别是治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病况的药物组合物。

在一个实施方案中，提供用于预防或治疗，特别是用于治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病况的药物组合物。

因此，例如，本发明的药物组合物可用于减少或降低癌症发病率。因此，在另一个实施方案中，提供用于预防或治疗，特别是用于治疗癌症的本文所述的药物组合物。在一个实施方案中，本文定义的药物组合物用于预防或治疗FGFR依赖性癌症。在一个实施方案中，本文定义的药物组合物用于预防或治疗由FGFR激酶介导的癌症。

因此，本发明尤其提供：

-用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病况的方法，所述方法包括给予有需要的受试者本文定义的药物组合物。

-用于预防或治疗本文所述疾病状态或病况的方法，所述方法包括给予有需要的受试者本文定义的药物组合物。

-用于预防或治疗癌症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者本文定义的药物组合物。

-用于减少或降低由FGFR激酶介导的疾病状态或病况的发病率的方法，所述方法包括给予有需要的受试者本文定义的药物组合物。

-抑制FGFR激酶的方法，所述方法包括使激酶与本文定义的抑制激酶的药物组合物接触。

-通过使用本文定义的药物组合物抑制FGFR激酶的活性来调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法。

-通过抑制FGFR激酶的活性用于调节细胞过程(例如细胞分裂)的本文定义的药物组合物。

-用于预防或治疗癌症、特别是治疗癌症的本文定义的药物组合物。

-用于调节(例如抑制)FGFR的本文定义的药物组合物。

-本文定义的药物组合物用于制备用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病况的药物的用途，本文定义的药物组合物。

-本文定义的药物组合物用于制备用于预防或治疗本文所述疾病状态或病况的药物的用途。

-本文定义的药物组合物用于制备用于预防或治疗、特别用于治疗癌症的药物的用途。

-本文定义的药物组合物用于制备用于调节(例如抑制)FGFR的活性的药物的用途。

-本文定义的药物组合物在制备通过抑制FGFR激酶的活性调节细胞过程(例如细胞分裂)的药物中的用途。

-本文定义的药物组合物用于制备用于预防或治疗以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调为特征的疾病或病况的药物的用途。

-本文定义的药物组合物用于制备用于预防或治疗癌症的药物的用途，所述癌症是以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调为特征的癌症。

-本文定义的药物组合物用于制备用于预防或治疗患者的癌症的药物的用途，所述患者选自具有FGFR3激酶遗传畸变的亚群。

-本文定义的药物组合物用于制备用于预防或治疗患者的癌症的药物的用途，所述患者被诊断为构成具有FGFR3激酶遗传畸变的亚群的一部分。

-用于预防或治疗以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调为特征的疾病或病况的方法，所述方法包括给予本文定义的药物组合物。

-用于减少或降低以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调为特征的疾病或病况的发病率的方法，所述方法包括给予本文定义的药物组合物。

-用于预防或治疗患有或疑似患有癌症的患者的癌症(或减少或降低其发病率)的方法；所述方法包括(i)对患者进行诊断试验以确定患者是否具有FGFR3基因遗传畸变；和(ii)当患者确实具有所述变体时，随之给予患者具有FGFR3激酶抑制活性的本文定义的药物组合物。

-用于预防或治疗以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调为特征的疾病状态或病况(或减少或降低其发病率)的方法；所述方法包括(i)对患者进行诊断试验以检测FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调特有的标志物和(ii)当诊断试验表明FGFR激酶上调时，随之给予患者具有FGFR激酶抑制活性的本文定义的药物组合物。

-用于预防或治疗以FGFR突变、易位、融合，特别是FGFR2或FGFR3突变、易位、融合为特征的疾病状态或病况(或减少或降低其发病率)的方法；所述方法包括(i)对患者进行诊断试验以检测FGFR突变、易位、融合，特别是FGFR2或FGFR3突变、易位、融合特有的标志物和(ii)当诊断试验表明FGFR突变、易位、融合，特别是FGFR2或FGFR3突变、易位、融合时，随之给予患者具有FGFR激酶抑制活性的本文定义的药物组合物。

在一个实施方案中，由FGFR激酶介导的疾病是肿瘤学相关疾病(例如癌症)。在一个实施方案中，由FGFR激酶介导的疾病是非肿瘤学相关疾病(例如癌症以外的本文中公开的任何疾病)。在一个实施方案中，由FGFR激酶介导的疾病是本文所述的病况。在一个实施方案中，由FGFR激酶介导的疾病是本文所述的骨骼病况。人骨骼发育中的特定异常包括颅缝的异常骨化(颅缝早闭)、Apert(AP)综合征、Crouzon综合征、Jackson-Weiss综合征、Beare-Stevenson皮肤旋纹综合征、斐弗综合征、软骨发育不全和致死性侏儒症(也称作致死性发育异常)。

突变激酶

在用激酶抑制剂治疗的患者群中可能出现耐药激酶突变。这些部分发生在与治疗中所用的特定抑制剂结合或相互作用的蛋白质区域。所述突变降低或提高抑制剂结合并抑制所述激酶的能力。这会发生在与抑制剂相互作用或对支持所述抑制剂与靶结合是重要的任何氨基酸残基处。与靶激酶结合而无需与突变氨基酸残基相互作用的抑制剂很可能不受该突变影响并且仍将是该酶的有效抑制剂。

胃癌患者样品的研究表明在FGFR2中存在两种突变——在外显子IIIa中的Serl67Pro和在外显子IIIc中的剪接位点突变940-2A-G。这些突变与引起颅缝早闭综合征的种系激活突变相同并在13％所研究的原发性胃癌组织中观察到。此外，在5％的受试患者样品中观察到FGFR3的激活突变，并且FGFR的过量表达与该患者组中的预后差有关。

此外，存在在FGFR中观察到的染色体易位或点突变，其造成功能获得性的、过量表达的或有组成型活性的生物状态。

本发明的药物组合物因此特别适用于表达突变分子靶(例如FGFR)的癌症。可以采用本领域技术人员已知和本文所述的技术(例如RTPCR和FISH)对具有所述突变的肿瘤进行诊断。

已经表明，FGFR的ATP结合位点处的保守苏氨酸残基的突变会导致抑制剂耐受性。氨基酸缬氨酸561在FGFR1中已突变成甲硫氨酸，这相当于之前报道的存在于Abl(T315)和EGFR(T766)中的突变，已表明该突变赋予对选择性抑制剂的耐受性。FGFR1V561M的测定数据表明，与野生型相比，这种突变赋予对酪氨酸激酶抑制剂的耐受性。

诊断方法

给予本发明的药物组合物之前，可对患者进行筛查，以确定患者所患或可能患上的疾病或病况是否是对用具有针对FGFR的活性的化合物治疗敏感的疾病或病况。

例如，可以分析取自患者的生物样品以确定该患者所患或可能患上的病况或疾病(例如癌症)是否是以遗传异常或蛋白质表达异常为特征的病况或疾病，其中所述异常导致FGFR的水平或活性上调或导致正常FGFR活性的通路敏化，或导致这些生长因子信号转导途径(例如生长因子配体水平或生长因子配体活性)上调或导致在FGFR活化下游的生化途径上调。

导致FGFR信号活化或敏化的这种异常的实例包括凋亡途径的丧失或抑制、受体或配体的上调、或受体或配体的突变型变体(例如PTK变体)的存在。具有FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的突变体或上调、特别是FGFR1过量表达，或FGFR2或FGFR3的功能获得性突变体的肿瘤可能对FGFR抑制剂特别敏感。

例如，在许多病况中已鉴定出造成FGFR2的功能获得的点突变。特别是在10％的子宫内膜肿瘤中已鉴定出FGFR2的激活突变。

此外，已鉴定出导致异位表达或失调、有组成型活性的FGFR3受体的FGFR3受体酪氨酸激酶的遗传畸变(例如染色体易位或点突变)，并且它们与多发性骨髓瘤、膀胱癌和宫颈癌的子类相关联。在伊马替尼治疗的患者中已鉴定出PDGF受体的特定突变T674I。此外，在约50％的小叶乳腺癌(CLC)病例中证实8p12-p11.2的基因扩增，这表明与FGFR1的表达增加有关。使用针对FGFR1的siRNA或该受体的小分子抑制剂的初步研究表明，存在这种扩增的细胞系对这种信号转导途径的抑制特别敏感。

或者，针对FGFR的负调节剂或抑制剂的丧失，可以对取自患者的生物样品进行分析。在本文中，术语“丧失”包括编码调节剂或抑制剂的基因的缺失、基因的截短(例如通过突变)、基因转录产物的截短、或转录产物的失活(例如通过点突变)或通过其它基因产物的螯合。

术语上调包括表达升高或过量表达，包括基因扩增(即多个基因拷贝)和通过转录作用使表达增加以及活性过高和活化，包括通过突变的活化。因此，可以对患者进行诊断试验以检测FGFR上调特有的标志物。术语诊断包括筛查。标志物包括遗传标志物，包括例如测定DNA组成以鉴定FGFR的突变。术语标志物还包括FGFR上调特有的标志物，包括酶活性、酶水平、酶状态(例如磷酸化与否)和前述蛋白质的mRNA水平。

诊断试验和筛查通常用生物样品进行，生物样品选自肿瘤活检样品、血样(脱落肿瘤细胞的分离和富集)、粪便活检样品、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液、口腔涂片、活检样品或尿液。

蛋白质的突变和上调的鉴定和分析方法为本领域技术人员所知。筛查方法可包括但不限于标准方法，例如反转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)或原位杂交例如如荧光原位杂交(FISH)。

鉴定出携带FGFR突变的个体可意味着患者特别适于用FGFR抑制剂，因此用本文定义的药物组合物治疗。在治疗之前，可优先筛查肿瘤中FGFR变体的存在情况。筛查方法通常可包括直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变型特异性抗体。另外，可采用本领域技术人员已知和本文所述技术(例如RT-PCR和FISH)对具有所述突变的肿瘤进行诊断。

此外，可通过采用PCR对例如肿瘤活检样品的直接测序和通过如上所述对PCR产物直接测序的方法，鉴定例如FGFR的突变形式。技术人员应了解，用于检测上述蛋白质的过量表达、活化或突变的所有这种公知技术都可适用于本发明。

在通过RT-PCR的筛查中，通过产生mRNA的cDNA拷贝，接着通过PCR扩增cDNA来评价肿瘤中的mRNA水平。PCR扩增方法、引物选择和扩增条件为本领域技术人员所知。通过例如Ausubel，F.M.等编辑(2004)Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley&Sons Inc.；或Innis，M.A.等编辑(1990)PCR Protocols：a guide to methods andapplications，Academic Press，San Diego中描述的标准方法进行核酸操作和PCR。在Sambrook等(2001)，第3版，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory Press中也描述了涉及核酸技术的反应和操作。或者，可以使用市售RT-PCR试剂盒(例如Roche Molecular Biochemicals)或如美国专利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中提供且通过引用结合到本文中的方法。用于评价mRNA表达的原位杂交技术的实例是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer(1987)Meth.Enzymol.，152：649)。

通常，原位杂交包括下列主要步骤：(I)固定待分析的组织；(2)样品预杂交处理以提高靶核酸的可及性，并降低非特异性结合；(3)核酸的混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后洗涤以除去在杂交中没有结合的核酸片段，和(5)检测杂交的核酸片段。用于这种应用中的探针通常用例如放射性同位素或荧光报道分子标记。优选的探针足够长，例如约50、100或200个核苷酸至约1000个或更多个的核苷酸，以便能够在严格条件下与靶核酸特异性杂交。用于进行FISH的标准方法描述于Ausubel，F.M.等编辑(2004)CurrentProtocols in Molecular Biology，John Wiley&Sons Inc和John M.S.Bartlett的Fluorescence In Situ Hybridization：Technical Overview，载于Molecular Diagnosisof Cancer，Methods and Protocols，第2版；ISBN：1-59259-760-2；2004年3月，第077-088页；系列：Methods in Molecular Medicine。

(DePrimo等人(2003)，BMC Cancer，3：3)描述了基因表达谱分析的方法。简单来讲，方案如下：使用引发第一链cDNA合成的(dT)24寡聚体，由总RNA合成双链cDNA，接着用随机六聚体引物合成第二链cDNA。双链cDNA用作模板，使用生物素化核糖核苷酸体外转录cRNA。根据Affymetrix(Santa Clara，CA，USA)所述方案，使cRNA化学断裂，然后在人基因组阵列(Human Genome Arrays)上杂交过夜。

或者，可以通过肿瘤样品的免疫组织化学、用微量滴定板的固相免疫测定法、蛋白印迹法、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术和本领域已知的用于检测特定蛋白的其它方法，测定由mRNA表达的蛋白质产物。检测方法可包括使用位点特异性抗体。技术人员应了解，用于检测FGFR上调或检测FGFR变体或突变体的所有这类公知技术都可适用于本发明。

可以采用标准酶测定法，例如本文所述的那些测定法，测量蛋白质例如FGFR的异常水平。也可以在组织样品中，例如在肿瘤组织中检测活化或过量表达。通过用例如来自Chemicon International的测定法测量酪氨酸激酶活性。从样品裂解液中使目标酪氨酸激酶免疫沉淀并测量其活性。

用于测量FGFR(包括其同种型)的过量表达或活化的备选方法包括测量微血管密度。这可以例如使用Orre和Rogers(Int J Cancer(1999)，84(2)101-8)描述的方法测量。测定法还包括使用标记物。

因此，所有这些技术也可用于鉴定特别适于用本发明的药物组合物治疗的肿瘤。

本发明的药物组合物特别可用于治疗具有突变FGFR的患者。在62％的口腔鳞状细胞癌中观察到FGFR3中的G697C突变，该突变引起激酶活性的组成型活化。在膀胱癌病例中也已鉴定出FGFR3的激活突变。这些突变为具有不同程度的发病率(prevelence)的6种突变：R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q。此外，发现FGFR4中的Gly388Arg多态性与提高的前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌(HCC)和乳腺癌发病率和侵袭性有关。本发明的药物组合物可特别用于治疗具有FGFR3-TACC3易位的患者。

因此，在又一方面，本发明包括本发明的药物组合物用于制备用于治疗或预防患者中的疾病状态或病况的药物的用途，所述患者已经筛查并确定为患有对用具有针对FGFR活性的化合物治疗敏感的疾病或病况或有患所述疾病或病况的风险。

所筛查的患者的特定突变包括FGFR3中的G697C、R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q突变和FGFR4中的Gly388Arg多态性。

另一方面，本发明包括用于预防或治疗选自具有FGFR基因变体(例如FGFR3中的G697C突变和FGFR4中的Gly388Arg多态性)的亚群的患者的癌症的本发明的药物组合物。

在本发明的一个方面，本文所述的药物组合物可用于治疗癌症，特别是膀胱癌、尿路上皮癌、转移性尿路上皮癌、手术不可切除的尿路上皮癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、肺腺癌。

在本发明的一个方面，本文所述的药物组合物可用于治疗癌症，特别是胃癌、胆管癌、食管癌、肝细胞癌、肺非鳞状细胞癌，特别是带有FGFR基因组改变(易位、融合和/或突变)。

作为本发明的另一方面，考虑本发明的药物组合物与另一种抗癌药的组合，尤其用作药物，更具体地说用于治疗本文所述的癌症或相关疾病。

为了治疗上述病况，本发明的药物组合物可以有利地在癌症疗法中与一种或多种其它药剂、更特别与其它抗癌药或辅助剂联用。抗癌药或辅助剂(该疗法中的载剂(supporting agents))的实例包括但不限于：

-铂配位化合物，例如任选与氨磷汀、卡铂或奥沙利铂组合的顺铂；

-紫杉烷类化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白质结合粒子(Abraxane^TM)或多西他赛；

-拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、托泊替康、盐酸托泊替康；

-拓扑异构酶II抑制剂，例如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；

-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；

-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；

-烷基化剂，例如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、塞替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、任选与美司钠组合的异环磷酰胺、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺(telozolomide)、尿嘧啶；

-抗肿瘤蒽环类衍生物，例如柔红霉素、任选与右雷佐生组合的多柔比星、doxil、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；

-靶向IGF-1受体的分子，例如鬼臼苦素(picropodophilin)；

-tetracarcin衍生物，例如tetrocarcin A；

-糖皮质激素，例如泼尼松；

-抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、西妥昔单抗、培妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑珠单抗、依库珠单抗、替伊莫单抗、诺莫单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO 328；

-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、faslodex、雷洛昔芬或来曲唑；

-芳香酶抑制剂，例如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯和伏氯唑；

-分化剂，例如类视黄醇、维生素D或视黄酸和视黄酸代谢阻滞剂(RAMBA)，例如异维甲酸(accutane)；

-DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；

-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠(premetrexed disodium)；

-抗生素，例如放线菌素D(antinomycin D)、博来霉素、丝裂霉素C、更生霉素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；

-抗代谢药，例如氯法拉滨、氨基喋呤、阿糖胞苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷、喷司他丁、硫鸟嘌呤；

-凋亡诱导剂和抗血管生成剂，例如Bcl-2抑制剂，例如YC 137、BH 312、ABT 737、棉酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；

-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙素或诺考达唑；

-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶激酶抑制剂)、mTOR抑制剂、cmet抑制剂)，例如黄酮吡多(flavoperidol)、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司、6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]甲基}喹啉或其药学上可接受的盐、6-[二氟(6-吡啶-4-基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]喹啉或其药学上可接受的盐；

-法尼基转移酶抑制剂，例如替匹法尼；

-组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古抑菌素A、伏林司他；

-泛素-蛋白酶体途径抑制剂，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；

-Yondelis-trabectedin；

-涉及抗癌活性的影响免疫系统的药剂，例如但不限于抗-CTLA4、抗-PD-1、抗-PDL-1、OX40、抗-癌症疫苗；

-外部射线辐射或放射性同位素作为可植入源或临时应用源或与其它分子缀合的放射性同位素的形式的辐射疗法；

-端粒酶抑制剂，例如telomestatin；

-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普啉司他(prinostat)或美他司他(metastat)；

-重组白介素，例如阿地白介素、地尼白介素-毒素连接物(denileukindiftitox)、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇干扰素α2b；

-MAPK抑制剂；

-类视黄醇，例如阿利维A酸、贝沙罗汀、维A酸(tretinoin)；

-三氧化二砷；

-天冬酰胺酶；

-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、醋酸甲地孕酮、诺龙(癸酸诺龙、苯丙酸诺龙)、地塞米松；

-促性腺素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、醋酸亮丙瑞林；

-沙利度胺、来那度胺；

-巯基嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；

-BH3模拟物，例如ABT-737；

-MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；

-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；促红细胞生成素或其类似物(例如达贝泊汀α)；白介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；二膦酸盐；帕利夫明；

-甾体细胞色素P450 17α-羟化酶-17，20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙、醋酸阿比特龙；

-阻断PD-1(程序化细胞死亡1)和PD-L1(程序化死亡-配体1)之间的相互作用的抗体。

在一个实施方案中，本发明涉及本发明的药物组合物和6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]甲基}喹啉或其药学上可接受的盐的组合。

在一个实施方案中，本发明涉及本发明的药物组合物和6-[二氟(6-吡啶-4-基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]喹啉或其药学上可接受的盐的组合。

在一个实施方案中，本发明涉及本文所述的药物组合物，其进一步包含6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]甲基}喹啉或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明涉及本文所述的药物组合物，其进一步包含6-[二氟(6-吡啶-4-基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]喹啉或其药学上可接受的盐。

本发明的药物组合物还在敏化肿瘤细胞以进行放射疗法和化学疗法中具有治疗应用。

因此本发明的药物组合物可用作“放射致敏剂”和/或“化学致敏剂”，或可以与另一种“放射致敏剂”和/或“化学致敏剂”联合给予。

本文所用术语“放射致敏剂”定义为以提高细胞对电离辐射的敏感性和/或促进电离辐射可治疗的疾病的治疗的治疗有效量给予动物的分子，优选低分子量分子。

本文所用术语“化学致敏剂”定义为以提高细胞对化学疗法的敏感性和/或促进化学疗法可治疗疾病的治疗的治疗有效量给予动物的分子，优选低分子量分子。

在文献中已提出放射致敏剂的作用方式的几种机制，包括：低氧细胞放射致敏剂(例如2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)模拟氧或者在缺氧条件下表现得像生物还原剂；非低氧细胞放射致敏剂(例如卤化嘧啶)可以是DNA碱基的类似物并优先掺入癌细胞的DNA中，并由此促进放射诱导的DNA分子断裂和/或阻碍正常DNA修复机制；已提出了放射致敏剂在疾病治疗中的各种其它可能的作用机制的假设。

许多癌症治疗方案目前采用与X-射线放射联合的放射致敏剂。X-射线激活的放射致敏剂的实例包括但不限于：甲硝唑、米索硝唑、去甲基米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、丝裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、E O9、RB 6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂和所述放射致敏剂的治疗有效的类似物和衍生物。

癌症的光动力疗法(PDT)利用可见光作为该敏化剂的放射活化剂。光动力放射致敏剂的实例包括但不限于血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、pheoborbide-a、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌和所述光动力放射致敏剂的治疗有效的类似物和衍生物。

放射致敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合给予，所述其它化合物包括但不限于：促进放射致敏剂掺入靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养物和/或氧流向靶细胞的化合物；在有或没有其它放射的情况下作用于肿瘤的化疗剂；或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。

化学致敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合给予，所述其它化合物包括但不限于：促进化学致敏剂掺入靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养物和/或氧流向靶细胞的化合物；作用于肿瘤的化疗剂或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。发现钙拮抗剂(例如维拉帕米)可以与抗肿瘤药联用，以在耐受公认化疗剂的肿瘤细胞中建立化学敏感性并增强这类化合物在药物敏感的恶性肿瘤中的功效。

考虑到其有用的药理性质，本发明的组合的组分，即所述一种或多种其它药剂和本发明的化合物可以配制成用于给药目的的各种药物形式。这些组分可以分别配制在独立的药物组合物中或含有所有组分的单一药物组合物中。

因此，本发明还涉及本文所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种其它药剂以及药用载体。

本发明还涉及本发明的组合在制备用于抑制肿瘤细胞生长的药物组合物中的用途。

本发明还涉及含有本文所述的药物组合物和作为其它活性成分的一种或多种抗癌药的产品，其作为组合制剂用于在患有癌症的患者的治疗中同时、分开或序贯使用。

一种或多种其它药剂和本发明的药物组合物可以同时(例如在分开的组合物或单一组合物中)或以任一顺序序贯给予。在后一情况下，在一段时间内以足以确保实现有利或协同效应的时段和量及方式给予两种或更多种组分。要认识到，优选的给药方法和顺序及组合的各组分的各自剂量和方案取决于要给予的特定的其它药剂和本发明的组合物、其给药途径、受治疗的特定肿瘤和受治疗的特定宿主。本领域技术人员采用常规方法和根据本文提供的信息，可容易地确定最佳给药方法和顺序及剂量和方案。

本领域技术人员可以确定当作为组合给予时本发明的药物组合物中包含的化合物与一种或多种其它抗癌药的重量比。如本领域技术人员所熟知的一样，所述比率和确切剂量和给药频率取决于所用的其它抗癌药、待治疗的特定病况、待治疗的病况的严重程度、特定患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般身体状况、给药方式以及个体可能正使用的其它药物。此外，显而易见的是，可以根据治疗对象的反应和/或根据开具本发明的组合物处方的医师的评估来降低或提高有效每日量。N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物与另一抗癌药的具体重量比范围可以为1/10-10/1，更特别1/5-5/1，甚至更特别1/3-3/1。

铂配位化合物有利地以每疗程1-500mg/平方米(mg/m²)体表面积，例如50-400mg/m²的剂量给予，特别对顺铂而言为约75mg/m²的剂量，对卡铂而言为约300mg/m²。

紫杉烷类化合物有利地以每疗程50-400mg/平方米(mg/m²)体表面积，例如75-250mg/m²的剂量给予，特别对紫杉醇而言为约175-250mg/m²剂量，对多西他赛而言为约75-150mg/m²。

喜树碱化合物有利地以每疗程0.1-400mg/平方米(mg/m²)体表面积，例如1-300mg/m²的剂量给予，特别对伊立替康而言为约100-350mg/m²剂量，对托泊替康而言为约1-2mg/m²。

抗肿瘤的鬼臼毒素衍生物有利地以每疗程30-300mg/平方米(mg/m²)体表面积，例如50-250mg/m²的剂量给予，特别对依托泊苷而言为约35-100mg/m²剂量，对替尼泊苷而言为约50-250mg/m²。

抗肿瘤长春花生物碱有利地以每疗程2-30mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给予，特别对长春花碱而言为约3-12mg/m²的剂量，对长春新碱而言为约1-2mg/m²的剂量，对长春瑞滨而言为约10-30mg/m²的剂量。

抗肿瘤的核苷衍生物有利地以每疗程200-2500mg/平方米(mg/m²)体表面积，例如700-1500mg/m²的剂量给予，特别对5-FU而言为200-500mg/m²的剂量，对吉西他滨而言为约800-1200mg/m²的剂量，对卡培他滨而言为约1000-2500mg/m²。

烷基化剂(例如氮芥或亚硝基脲)有利地以每疗程100-500mg/平方米(mg/m²)体表面积，例如120-200mg/m²的剂量给予，特别对环磷酰胺而言为约100-500mg/m²的剂量，对苯丁酸氮芥而言为约0.1-0.2mg/kg的剂量，对卡莫司汀而言为约150-200mg/m²的剂量，对洛莫司汀而言为约100-150mg/m²的剂量。

抗肿瘤蒽环类衍生物有利地以每疗程10-75mg/平方米(mg/m²)体表面积，例如15-60mg/m²的剂量给予，特别对多柔比星而言为约40-75mg/m²的剂量，对柔红霉素而言为约25-45mg/m²的剂量，对伊达比星而言为约10-15mg/m²的剂量。

抗雌激素药有利地根据特定药剂和待治疗的病况以每日约1-100mg的剂量给予。他莫昔芬有利地以5-50mg，优选10-20mg的剂量每天两次口服给予，继续该治疗足够的时间以实现和保持疗效。托瑞米芬有利地以约60mg的剂量每天一次口服给予，继续该治疗足够的时间以实现和保持疗效。阿那曲唑有利地以约1mg的剂量每天一次口服给予。屈洛昔芬有利地以约20-100mg的剂量每天一次口服给予。雷洛昔芬有利地以约60mg的剂量每天一次口服给予。依西美坦有利地以约25mg的剂量每天一次口服给予。

抗体有利地以约1-5mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给予，或如有不同，则按本领域已知给予。曲妥珠单抗有利地以每疗程1-5mg/平方米(mg/m²)体表面积，特别是2-4mg/m²的剂量给予。

这些剂量可以每疗程例如一次、两次或更多次给予，其可以例如每隔7、14、21或28天重复。

实施例

实施例1

组合物片剂1

组合物片剂2

组合物片剂3

片剂的制备

将合适量的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、甘露醇、葡甲胺和交联羧甲基纤维素钠共同过筛。将合适量的微晶纤维素过筛。将两部分混合，研磨和再次混合。将合适量的硬脂酸镁过筛，并加入共混物。将所述共混物压制成片剂。得到的片剂用

II 85F92209薄膜包衣。

葡甲胺随时间变化的消耗

为评价葡甲胺在本发明的片剂中的稳定作用，测定随时间变化，片剂中葡甲胺的消耗。

在不同的温度和相对湿度条件下将本发明的薄膜包衣片剂贮存在不含干燥剂的瓶中。随时间变化，通过等度离子色谱方法，通过电导率检测、NMR或NIR，测定片剂中仍存在的葡甲胺的含量。

甲醛应力试验

为了研究在甲醛的存在下葡甲胺对N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺转化为6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

的影响，开发了固态甲醛应力试验。在该试验中，在30℃的温度下将固体样品(例如片剂或粉末共混物)暴露于5％甲醛水溶液(见图1)。在该应力试验中，以受控、可靠和可再现方式模拟源自外源的甲醛的扩散和其与N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺的反应。

测试以下粉末共混物：2％w/w的化合物A、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的粉末共混物；2％w/w的化合物A、1％w/w的葡甲胺、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的粉末共混物；2％w/w的化合物A、9％w/w的葡甲胺、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的粉末共混物。

在0小时、3小时、8小时、24小时、32小时和48小时后，获取这些共混物的等分样品(100mg±5mg)，和重悬于乙腈/水(1/1，4mL)中。摇动混悬液20分钟，和使混合物沉降10分钟。使用注射器滤器通过过滤，除去剩余的不溶性颗粒，和通过UPLC分析滤液(使用PDA检测器在256nm进行UV检测)。

柱 Acquity UPLC HSS T3

柱长度 150mm

柱直径 2.1mm

柱温度 30℃

粒径 1.8μm

流速 0.35mL/min

注入体积 2μL

溶剂A 10mM NH₄OAc+0.05％AcOH

溶剂B 乙腈

梯度

作为时间的函数的面积％，测定6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

(化合物B)形成。面积％计算为6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

峰的面积除以在报告阈值0.05％以上的所有峰的面积总和。

当对N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺与各种量的葡甲胺的共混物进行该甲醛应力试验时，可清楚地显示葡甲胺的保护作用(见图2)。加入1％w/w的葡甲胺已经显著减慢降解，而在9％w/w的葡甲胺存在下，其完全受到抑制。

实施例2

制备以下胶囊剂(手动填装)

组合物A

比较性组合物B

在不同的条件下随时间变化检测6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

将胶囊(打开；胶囊外壳在小瓶中)直接置于玻璃小瓶中(在60℃/50％RH下还测试了封闭的胶囊)。对于每个条件，测试一个胶囊。将小瓶(打开)置于干燥器中以使用饱和的盐溶液来固定湿度，然后置于烘箱中以固定温度。

在合适的时间点，将打开的胶囊置于容量瓶。加入N，N-二甲基甲酰胺(7ml)。将混合物摇动60分钟。加入水/乙腈1/1(2ml)和摇动混合物，并调节至室温。用水/乙腈1/1将混合物稀释至体积(10ml)和充分摇动。使混合物沉降10分钟。

标准贮液和参比溶液自N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱制备。

N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱(化合物A)和6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

碱(化合物B)的量用以下操作条件测量：

6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

(化合物B)对比N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺(化合物A)的相对保留时间是0.97。N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺的保留时间是±7.5分钟。

测试以下条件：

对于组合物A：T0；50℃/75％3天；50℃/75％7天；50℃/75％14天*；60℃/50％3天；60℃/50％7天；60℃/50％14天*；70℃/10％3天；70℃/10％7天；70℃/10％14天*；70℃/75％1天；70℃/75％3天；70℃/75％7天；70℃/75％14天*；80℃/50％1天；80℃/50％3天；80℃/50％7天。

对于组合物B：T0；50℃/75％3天；50℃/75％7天；60℃/50％3天；60℃/50％7天；70℃/10％3天；70℃/10％7天；70℃/75％1天；70℃/75％3天；70℃/75％7天；80℃/50％1天；80℃/50％3天；80℃/50％7天。

*考虑到对于7天贮存条件得到的结果，未分析贮存14天的样品。

化合物A和化合物B的重量/重量％根据以下方程式确定：

浓度_未知＝(面积_未知/面积_已知)浓度_已知

其中未知是化合物A或化合物B，和已知表示具有已知浓度的化合物A的参比标准。

结果：组合物A的UPLC结果

条件	化合物B的w/w％	化合物A的w/w％
			起始(T0)	0.05	103.0
50℃/75％3天	0.06	101.3
			50℃/75％7天	0.08	104.0
60℃/50％3天	0.59	101.1
			60℃/50％7天	1.66	99.5
60℃/50％7天-封闭	0.08	100.7
			70℃/10％3天	0.28	103.4
70℃/10％7天	0.35	103.5
			70℃/75％1天	0.07	104.6
70℃/75％3天	0.16	87.6
			70℃/75％7天	0.41	82.7
80℃/50％1天	0.08	102.3
			80℃/50％3天	0.19	102.0
80℃/50％7天	0.56	97.3

结果：比较性组合物B的UPLC结果

与比较性组合物B相比，在组合物A中6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

的形成减慢。

对于通过药物降解产生的大部分产物，反应速率遵循Arrhenius动力学。Arrhenius动力学是反应速率k的自然对数与绝对温度T的倒数的线性相关(R是气体常数，和A指示过程活化的熵)。

湿度可对固体药物或药物产品具有显著影响；甚至对于本身不涉及水的反应亦是如此。湿度校正的Arrhenius方程[1]反映了对降解物形成的动力学的温度影响和湿度影响二者。

ln k＝ln A-Ea/RT+B(RH)[1]

(k＝反应速率；A＝过程活化的熵的指示；lnA＝碰撞频率；Ea＝活化能(kcal/mol)；R＝气体常数；T＝温度；B＝湿度敏感性因子；RH＝％相对湿度)

对于每个单独的降解物(通过

)的湿度校正的Arrhenius方程[1]的确定允许当置于不同的贮存条件下时，按时间预测药物产品的行为。对于每种降解物，ln k对比1/T和RH的曲线图使用加速稳定性评估程序(ASAP)在极值条件下测定(温度为40直至70℃和RH为10-75％)。

使用以下Arrhenius参数：ln A＝24.8；Ea＝18.8；B＝0.05。

根据上述方法，对于25℃/60％RH条件，比较性组合物B的贮存期限的预测少于1个月。考虑该结果，未计算进一步的预测。

根据上述方法，组合物A的贮存期限的预测在下表中显示。

对于25℃/60％RH条件的预测

模拟包装
		PVC泡罩	2.9年
Alu/Alu泡罩	3.25年
		100cc/60caps HDPE瓶	5.6年
100cc/60caps+2g干燥剂HDPE瓶	6.4年

对于30℃/75％RH条件的预测

模拟包装
		PVC泡罩	1.5年
Alu/Alu泡罩	1.8年
		100cc/60caps HDPE瓶	1.7年
100cc/60caps+2g干燥剂HDPE瓶	2.0年

Claims (21)

1.药物组合物中的甲醛清除剂增加所述组合物中包含的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的化学稳定性的用途。

2.药物组合物中的甲醛清除剂阻止、延迟、减慢或减少所述组合物中包含的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物转化为6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

其药学上可接受的盐或其溶剂合物的用途。

3.权利要求1或2的用途，其中所述甲醛清除剂是葡甲胺。

4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述药物组合物是片剂或胶囊剂。

5.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述药物组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

6.一种阻止、延迟、减慢或减少药物组合物中包含的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物转化为6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

其药学上可接受的盐或其溶剂合物的方法，包括添加甲醛清除剂至所述组合物。

7.权利要求6的方法，其中所述甲醛清除剂是葡甲胺。

8.权利要求6或7的方法，其中所述药物组合物是片剂或胶囊剂。

9.权利要求6-8中任一项的方法，其中所述组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

10.一种药物组合物，其包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物；甲醛清除剂；和药学上可接受的载体。

11.权利要求10的药物组合物，其包含约0.1至约3％w/w的甲醛清除剂。

12.权利要求10或11的药物组合物，其中所述组合物是片剂或胶囊剂。

13.权利要求10-12中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含0-2％w/w的6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

其药学上可接受的盐或其溶剂合物。

14.权利要求13的药物组合物，其中所述组合物包含0-0.05％w/w的6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

其药学上可接受的盐或其溶剂合物。

15.权利要求10-14中任一项的药物组合物，其包含2mg至6mg碱当量的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。

16.权利要求10-16中任一项的药物组合物，其中所述甲醛清除剂是葡甲胺。

17.权利要求10-17中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。

18.一种治疗患者的癌症的方法，包括每日给予患者权利要求10-17中任一项的药物组合物持续3周(给药3周)，接着其中不给予所述组合物的1周(停药1周)，和重复这种给药3周、停药1周的周期。

19.权利要求10-17中任一项的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中每日给予所述药物，持续3周(给药3周)，接着其中不给予所述组合物的1周(停药1周)，和重复这种给药3周、停药1周的周期。

20.一种治疗患者的癌症的方法，包括每日给予患者权利要求10-17中任一项的药物组合物，持续1周(给药1周)，接着其中不给予所述组合物的1周(停药1周)，和重复这种给药1周、停药1周的周期。

21.权利要求10-17中任一项的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中每日给予所述药物，持续1周(给药1周)，接着其中不给予所述组合物的1周(停药1周)，和重复这种给药1周、停药1周的周期。

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