KR20170110145A - N-(3,5-디메톡시페닐)-n'-(1-메틸에틸)-n-[3-(1-메틸-1h-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents
N-(3,5-디메톡시페닐)-n'-(1-메틸에틸)-n-[3-(1-메틸-1h-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민을 포함하는 제약 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20170110145A KR20170110145A KR1020177025021A KR20177025021A KR20170110145A KR 20170110145 A KR20170110145 A KR 20170110145A KR 1020177025021 A KR1020177025021 A KR 1020177025021A KR 20177025021 A KR20177025021 A KR 20177025021A KR 20170110145 A KR20170110145 A KR 20170110145A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cancer
- quinoxalin
- ethane
- diamine
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- -1 Methyl-1H-pyrazol-4-yl Chemical group 0.000 title claims abstract description 204
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 218
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 162
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 133
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 128
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 118
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 112
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 103
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 84
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 54
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 21
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 136
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical group CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 36
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 36
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 32
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 25
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 21
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 168
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 108
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 105
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 91
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 45
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 41
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 37
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 35
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 35
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 35
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 34
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 34
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 33
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 32
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 31
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 31
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 25
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 24
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 22
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 22
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 22
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 21
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 21
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 21
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 21
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 20
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 18
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 18
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 17
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 17
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 16
- 230000037442 genomic alteration Effects 0.000 description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 16
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 15
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 15
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 15
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 14
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 14
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 14
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 14
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 14
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 13
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 13
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 13
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 11
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 11
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 11
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 11
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 10
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 10
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 10
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 10
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 10
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 10
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 10
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 10
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 10
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 8
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 102100032859 Protein AMBP Human genes 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 8
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 7
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 7
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 230000005861 gene abnormality Effects 0.000 description 5
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 4
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 4
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 4
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 102200143304 rs351855 Human genes 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100031734 Fibroblast growth factor 19 Human genes 0.000 description 3
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000846394 Homo sapiens Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 3
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 3
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000004714 cranial suture Anatomy 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dimethoxyphenyl)-n'-[3-(1-methylpyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]-n-propan-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N(CCNC(C)C)C=2C=C3N=C(C=NC3=CC=2)C2=CN(C)N=C2)=C1 OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000012488 skeletal system development Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 2
- 201000010028 Acrocephalosyndactylia Diseases 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 208000025490 Apert syndrome Diseases 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 229940125829 fibroblast growth factor receptor inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016356 hereditary diffuse gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002740 oral squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 208000011866 pituitary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- 102200126674 rs121913478 Human genes 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOWCCBHSHWVSOX-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1C2CCN1N=C2 KOWCCBHSHWVSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroimidazol-1-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CCCCC1 WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 1-(aziridin-1-yl)-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CC1 OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122124 17,20 lyase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2CC=CN21 ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLXBHOCKBUILHN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C1NCCNC2=CC=CC=C21 MLXBHOCKBUILHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJDCULZDFWMJC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-bromo-4-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl)-4H-1-benzopyran-3-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(C#N)C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=C(N)OC2=C1 SXJDCULZDFWMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBJPGMCFKYBBV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl-[2-hydroxy-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propyl]azanium;bromide Chemical compound Br.BrCCNCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O XPBJPGMCFKYBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZICSILFMRSKZSS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phenylacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZICSILFMRSKZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004959 2-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 4-amino-5-bromo-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920004439 Aclar® Polymers 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KAJYHKRSEVHEGX-HCQSHQBASA-N C1[C@@]([N+]([O-])=O)(C)[C@@H](NC(=O)OC)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/[C@@H]2[C@@H](O)CC(C=O)=CC2(C2=O)OC(O)=C2C(=O)[C@@]2(C)[C@@H]3[C@@H](C)C[C@H](C)[C@H](O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]5O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]6O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]7O[C@@H](C)[C@H](O)CC7)[C@H](O)C6)CC5)C4)[C@H]3C=C[C@H]2\C(C)=C/C1 Chemical compound C1[C@@]([N+]([O-])=O)(C)[C@@H](NC(=O)OC)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/[C@@H]2[C@@H](O)CC(C=O)=CC2(C2=O)OC(O)=C2C(=O)[C@@]2(C)[C@@H]3[C@@H](C)C[C@H](C)[C@H](O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]5O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]6O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]7O[C@@H](C)[C@H](O)CC7)[C@H](O)C6)CC5)C4)[C@H]3C=C[C@H]2\C(C)=C/C1 KAJYHKRSEVHEGX-HCQSHQBASA-N 0.000 description 1
- QRKQXKHWJRXGHM-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CN)NC=1C=C2N=C(C=NC2=CC=1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound CC(C)C(CN)NC=1C=C2N=C(C=NC2=CC=1)C=1C=NN(C=1)C QRKQXKHWJRXGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 108091029523 CpG island Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150081124 FGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101150025764 FGFR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000604123 Homo sapiens Noggin Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000038455 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 208000009289 Jackson-Weiss syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-Lactic acid Natural products C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940126560 MAPK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101710150402 Mastin Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2-[4-[[(1-methyl-3-indolyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1CNCC(CC1)CCN1C1=NC=C(C(=O)NO)C=N1 PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038454 Noggin Human genes 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 240000005809 Prunus persica Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108091033399 Telomestatin Proteins 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- OWAUGAMNPZHEOJ-YKZVIGSYSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-3-(1-benzylimidazol-4-yl)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 OWAUGAMNPZHEOJ-YKZVIGSYSA-N 0.000 description 1
- NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)- Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 235000021015 bananas Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 239000010620 bay oil Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000002701 cell growth assay Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N chembl2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(=O)OC=C.C=CN1CCCC1=O FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008622 extracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 201000009941 intracranial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000032631 intramembranous ossification Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)C(C)CC1NC(=O)N1CCCC1 AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUTBJZVSRNUIHA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-(4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NO)=CN=C1N1CCN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1 MUTBJZVSRNUIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- REACBNMPQDINOF-YBBIQVIJSA-N nandrolone cyclotate Chemical compound C1CC(C)(C=C2)CCC12C(=O)O[C@H]1CC[C@H]2[C@H](CCC=3[C@@H]4CCC(=O)C=3)[C@@H]4CC[C@@]21C REACBNMPQDINOF-YBBIQVIJSA-N 0.000 description 1
- 229940075566 naphthalene Drugs 0.000 description 1
- AJXPHSNPPRXBDI-UHFFFAOYSA-N naphthalene naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C12.C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)O AJXPHSNPPRXBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003094 perturbing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010456 pimonidazole Drugs 0.000 description 1
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000021018 plums Nutrition 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002897 polymer film coating Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229950010654 quisinostat Drugs 0.000 description 1
- 235000021013 raspberries Nutrition 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012440 retinoic acid metabolism blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 102200126698 rs1057519045 Human genes 0.000 description 1
- 102200126694 rs1057519047 Human genes 0.000 description 1
- 102200158153 rs11057353 Human genes 0.000 description 1
- 102200126858 rs121918488 Human genes 0.000 description 1
- 102200126859 rs121918488 Human genes 0.000 description 1
- 102200126856 rs121918496 Human genes 0.000 description 1
- 102200126968 rs121918499 Human genes 0.000 description 1
- 102200126971 rs121918510 Human genes 0.000 description 1
- 102200126834 rs1554928884 Human genes 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002398 sedimentation field-flow fractionation Methods 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000037436 splice-site mutation Effects 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N telomestatin Chemical compound N=1C2=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(=C(O1)C)N=C1C(=C(O1)C)N=C1[C@@]1([H])N=C2SC1 YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009452 underexpressoin Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229940004212 yondelis Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K15/00—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change
- C09K15/04—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds
- C09K15/20—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing nitrogen and oxygen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물; 상기 조성물의 제조 방법 및 질환, 예를 들어 암의 예방 또는 치료, 특히 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물; 상기 조성물의 제조 방법; 및 질환, 예를 들어 암의 예방 또는 치료, 특히 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민은 본원에 참조로 포함되는 WO2011/135376에 기재되어 있다.
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 (본원에서 화합물 A)의 화학 구조는 다음과 같다:
본 발명의 한 측면에 따르면 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 포름알데히드 스캐빈저 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 한 측면에 따르면 제약 조성물, 특히 고체 제약 조성물, 특히 캡슐 또는 정제에서의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기의 안정성, 특히 화학적 안정성을 증가시키기 위한 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민의 용도가 제공된다.
도 1: 고체 상태 (N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 = 화합물 A)에서의 포름알데히드 스트레스 시험의 실험 셋-업
도 2: 포름알데히드 스트레스 시험에서 다양한 농도의 메글루민을 포함하는 분말 블렌드에서의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 (화합물 A)의 분해: ◆는 2% w/w의 화합물 A, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 출발 분말 블렌드를 나타내고; ■는 2% w/w의 화합물 A, 1% w/w의 메글루민, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 출발 분말 블렌드를 나타내고; ▲는 2% w/w의 화합물 A, 9% w/w의 메글루민, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 출발 분말 블렌드를 나타낸다. 화합물 B는 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀이다.
도 2: 포름알데히드 스트레스 시험에서 다양한 농도의 메글루민을 포함하는 분말 블렌드에서의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 (화합물 A)의 분해: ◆는 2% w/w의 화합물 A, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 출발 분말 블렌드를 나타내고; ■는 2% w/w의 화합물 A, 1% w/w의 메글루민, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 출발 분말 블렌드를 나타내고; ▲는 2% w/w의 화합물 A, 9% w/w의 메글루민, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 출발 분말 블렌드를 나타낸다. 화합물 B는 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀이다.
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민은, 특히 고체 제약 조성물에 혼입되는 경우에, 분해에 감수성인 것으로 밝혀졌다. 특히, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민은, 특히 고체 제약 조성물에 혼입되는 경우에, 고리화 생성물, 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀으로의 변환에 감수성이다.
6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀 (본원에서 화합물 B)의 화학 구조는 다음과 같다:
어떠한 이론에 얽매이지는 않지만, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민의 안정성, 특히 화학적 안정성은 포름알데히드의 영향에 의해 손상되고, 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민과 포름알데히드의 반응에 의해 형성되는 것으로 보여진다.
포름알데히드는 다양한 공급원으로부터의, 예컨대, 예를 들어 환경으로부터의, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민을 포함하는 제약 조성물에 존재하는 다른 성분 또는 부형제로부터의, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민을 포함하는 제약 조성물, 특히 고체 제약 조성물을 포함하는 용기 또는 패키지로부터의, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민과 접촉할 수 있다.
6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀이 FGFR 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다는 사실에도 불구하고, 부산물의 형성이 방지되거나, 연기되거나, 감속되거나 또는 약화되는 것이 여전히 제약 조성물에는 바람직하다.
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민의 안정성, 특히 화학적 안정성은, 특히 고체 제약 조성물, 예컨대, 예를 들어 캡슐 또는 정제에 혼입되는 경우에, 1종 이상의 포름알데히드 스캐빈저를 첨가함으로써 증가될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 어떠한 이론에 얽매이지는 않지만, 제약 조성물에, 특히 고체 제약 조성물에, 예컨대, 예를 들어 캡슐 또는 정제에 혼입되는 경우에, 부형제 및 활성 성분은 서로 긴밀하게 접촉하고 있고, 이는 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민의 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀으로의 변환의 범위 및/또는 속도에 영향을 미칠 수 있다.
따라서 본 발명은 활성 제약 성분으로서 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 개선된 안정성 또는 더 긴 보관 수명으로 제공한다. 본 발명의 조성물의 보관 수명은 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월이다.
포름알데히드 스캐빈저는 포름알데히드를 흡수할 수 있는 화합물이다. 이들은 포름알데히드에 반응성이어서 포름알데히드 스캐빈저와 포름알데히드 사이에 1개 이상의 가역적 또는 비가역적 결합을 형성하는 질소 중심을 포함하는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 포름알데히드 스캐빈저는 포름알데히드와 반응성이어서 후속적으로 포름알데히드와 결합할 수 있는 쉬프 염기 이민을 형성하는 1개 이상의 질소 원자/중심을 포함한다. 예를 들어, 포름알데히드 스캐빈저는 포름알데히드와 반응성이어서 1개 이상의 5-8원 시클릭 고리를 형성하는 1개 이상의 질소 중심을 포함한다. 포름알데히드 스캐빈저는 바람직하게는 1개 이상의 아민 또는 아미드 기를 포함한다. 예를 들어, 포름알데히드 스캐빈저는 아미노산, 아미노 당, 알파 아민 화합물, 또는 그의 접합체 또는 유도체, 또는 그의 혼합물일 수 있다. 포름알데히드 스캐빈저는 2개 이상의 아민 및/또는 아미드를 포함할 수 있다.
포름알데히드 스캐빈저는, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 세린, 트레오닌, 시스테인, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 시트룰린, 타우린 피롤리신, 메글루민, 히스티딘, 아스파르탐, 프롤린, 트립토판, 시트룰린, 피롤리신, 아스파라긴, 글루타민, 또는 그의 접합체 또는 혼합물; 또는, 가능할 때는 언제든지, 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 한 측면에서, 포름알데히드 스캐빈저는 메글루민 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 메글루민 염기이다.
본 발명의 한 측면은 제약 조성물에 함유된 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기의 안정성, 특히 화학적 안정성을 증가시키기 위한, 제약 조성물, 특히 고체 제약 조성물, 특히 캡슐 또는 정제에서의 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민의 용도이다. 안정성, 특히 화학적 안정성은 포름알데히드 스캐빈저를 함유하지 않는 제약 조성물과 비교 시 증가된다.
본 발명의 한 측면은 제약 조성물에 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민을 첨가하는 것을 포함하는, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 제약 조성물, 특히 고체 제약 조성물, 예컨대 캡슐 또는 정제에서 안정화시키는 방법이다.
본 발명의 한 측면은 제약 조성물에 함유된 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물로의 변환을 방지하거나, 연기하거나, 감속시키거나 또는 약화시키기 위한, 제약 조성물, 특히 고체 제약 조성물, 예컨대 캡슐 또는 정제에서의 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민의 용도이다.
본 발명의 한 측면은 제약 조성물에 함유된 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민의 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀으로의 변환을 방지하거나, 연기하거나, 감속시키거나 또는 약화시키기 위한, 제약 조성물, 특히 고체 제약 조성물, 예컨대 캡슐 또는 정제에서의 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민의 용도이다.
본 발명의 한 측면은 제약 조성물에 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민을 첨가하는 것을 포함하는, 제약 조성물, 특히 고체 제약 조성물, 예컨대 캡슐 또는 정제에 함유된 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물로의 변환을 방지하거나, 연기하거나, 감속시키거나 또는 약화시키는 방법이다.
본 발명의 한 측면은 제약 조성물에 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민을 첨가하는 것을 포함하는, 제약 조성물, 특히 고체 제약 조성물, 예컨대 캡슐 또는 정제에 함유된 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민의 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀으로의 변환을 방지하거나, 연기하거나, 감속시키거나 또는 약화시키는 방법이다.
본 발명의 한 측면은 제약 조성물에서 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 형성을 방지하거나, 연기하거나, 감속시키거나 또는 약화시키기 위한, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물, 특히 고체 제약 조성물, 특히 캡슐 또는 정제에서의 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민의 용도이다.
본 발명의 한 측면은 제약 조성물에서 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀의 형성을 방지하거나, 연기하거나, 감속시키거나 또는 약화시키기 위한, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민을 포함하는 제약 조성물, 특히 고체 제약 조성물, 특히 캡슐 또는 정제에서의 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민의 용도이다.
본 발명의 한 측면은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물; 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물; 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민; 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 한 측면은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물; 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 제약 조성물, 예컨대 캡슐 또는 정제; 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민; 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 제약 조성물, 예컨대 캡슐 또는 정제이다.
본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 0-4 % w/w, 또는 0-3 % w/w, 또는 0-2 % w/w, 또는 0-1.5 % w/w, 또는 0-1 % w/w, 또는 0-0.5 % w/w, 또는 0-0.1 % w/w, 또는 0-0.05 % w/w의 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 0-4 % w/w, 또는 0-3 % w/w, 또는 0-2 % w/w, 또는 0-1.5 % w/w, 또는 0-1 % w/w, 또는 0-0.5 % w/w, 또는 0-0.1 % w/w, 또는 0-0.05 % w/w의 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀을 포함한다.
본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 경구 투여, 예컨대 캡슐 또는 정제에 적합하며, 특히 경구 투여를 위한 정제 형태의 제약 조성물이 바람직하다. 본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 직장 투여에 적합하다. 본 발명의 정제는 제약상 허용되는 부형제 (제약상 허용되는 담체) 및 통상적인 정제화 기계와 함께 통상적인 정제화 기술에 의해 생성될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 정제 블렌드는 정제화 전에 건식 과립화 또는 습식 과립화될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명의 조성물을 제조하기 위한 가장 적절한 방식을 인식할 수 있을 것으로 인지될 것이다.
포유동물, 특히 인간에 의한 경구 투여를 위한 이러한 제약 조성물의 삼킴을 용이하게 하기 위해, 조성물, 특히 정제를 적절한 형상으로 제공하는 것이 유리하다.
본 발명의 정제 또는 캡슐은 추가로 필름-코팅되어, 예를 들어 맛을 개선시켜, 삼킴의 용이성 및 우아한 외양을 제공할 수 있다. 중합체 필름-코팅 물질은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 바람직한 필름 코팅은 용매계 필름 코팅과는 반대인 수계 필름 코팅이며, 이는 전자가 보다 많은 미량의 알데히드를 포함할 수 있기 때문이다. 바람직한 필름-코팅 물질은 오파드라이(Opadry)® II 수성 필름 코팅 시스템, 예를 들어 오파드라이® II 85F, 예컨대 오파드라이® II 85F92209이다. 추가의 바람직한 필름 코팅은 수성 수분 장벽 필름 코팅 시스템인, 환경 수분으로부터 보호하는 수계 필름 코팅, 예컨대 레딜리코트(Readilycoat)® (예를 들어 레딜리코트® D), 아쿠아폴리쉬(AquaPolish)® MS, 오파드라이® amb, 오파드라이® amb II이다. 바람직한 필름-코팅은 폴리에틸렌 글리콜 부재 하의, PVA계 즉시 방출 시스템인 고성능 수분 장벽 필름 코팅인 오파드라이® amb II이다.
본 발명에 따른 정제에서, 필름 코트는 중량 관련하여 바람직하게는 총 정제 중량의 약 4 % (w/w) 이하를 차지한다.
본 발명에 따른 캡슐의 경우에, 히프로멜로스 (HPMC) 캡슐은 젤라틴 캡슐에 비해 바람직하다.
본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물, 특히 캡슐 또는 정제 형태의 제약 조성물은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 치료 유효량을 포함한다.
본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물, 특히 캡슐 또는 정제 형태의 제약 조성물은 0.5 mg 내지 20 mg 염기 당량, 또는 2 mg 내지 20 mg 염기 당량, 또는 0.5 mg 내지 12 mg 염기 당량, 또는 2 mg 내지 12 mg 염기 당량, 또는 2 mg 내지 10 mg 염기 당량, 또는 2 mg 내지 6 mg 염기 당량, 또는 2 mg 염기 당량, 3 mg 염기 당량, 4 mg 염기 당량, 5 mg 염기 당량, 6 mg 염기 당량, 7 mg 염기 당량, 8 mg 염기 당량, 9 mg 염기 당량, 10 mg 염기 당량, 11 mg 염기 당량 또는 12 mg 염기 당량의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함한다. 특히, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 3mg 염기 당량, 4 mg 염기 당량 또는 5 mg 염기 당량의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물, 특히 캡슐 또는 정제 형태의 제약 조성물은 0.5 mg 내지 20 mg, 또는 2 mg 내지 20 mg, 또는 0.5 mg 내지 12 mg, 또는 2 mg 내지 12 mg, 또는 2 mg 내지 10 mg, 또는 2 mg 내지 6 mg, 또는 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg 또는 12 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함한다. 특히, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 3mg, 4 mg 또는 5 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함한다. 특히, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 3mg, 4 mg 또는 5 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기 및 약 0.5 내지 약 5 % w/w, 약 0.5 내지 약 3 % w/w, 약 0.5 내지 약 2% w/w, 약 0.5 내지 약 1.5% w/w, 또는 약 0.5 내지 약 1% w/w의 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민을 포함한다. 특히, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 3mg, 4 mg 또는 5 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기 및 약 0.5 내지 약 1.5% w/w 또는 약 0.5 내지 약 1% w/w의 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민을 포함한다.
본 발명의 한 측면에서, 1종 초과, 예를 들어 2종의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물이 목적하는 용량, 예를 들어 매일 용량을 수득하기 위해 투여될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 입자를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물이며, 여기서 입자는 약 1500 μm, 약 1000 μm, 약 500 μm, 약 400 μm, 약 250 μm, 약 200 μm, 약 150 μm, 약 125 μm, 약 100 μm, 약 95 μm, 약 90 μm, 약 85 μm, 약 80 μm, 약 75 μm, 약 70 μm, 약 65 μm, 약 60 μm, 약 55 μm, 약 50 μm, 약 45 μm, 약 40 μm, 약 35 μm, 약 30 μm, 약 25 μm, 약 20 μm, 약 15 μm, 약 10 μm, 약 5 μm의 d50을 갖는다. 바람직하게는, 입자는 약 125 μm, 약 100 μm, 약 95 μm, 약 90 μm, 약 85 μm, 약 80 μm, 약 75 μm, 약 70 μm, 약 65 μm, 약 60 μm, 약 55 μm, 약 50 μm의 d50을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 입자를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물이며, 여기서 입자는 5 μm 내지 1500 μm, 또는 5 μm 내지 1000 μm, 또는 5 μm 내지 500 μm, 또는 5 μm 내지 400 μm, 또는 5 μm 내지 250 μm, 또는 5 μm 내지 200 μm, 또는 5 μm 내지 150 μm, 또는 5 μm 내지 125 μm, 또는 5 μm 내지 100 μm, 또는 5 μm 내지 80 μm, 또는 5 μm 내지 75 μm, 또는 5 μm 내지 70 μm, 또는 5 μm 내지 65 μm, 또는 5 μm 내지 60 μm, 또는 5 μm 내지 55 μm, 또는 5 μm 내지 50 μm, 또는 5 μm 내지 45 μm, 또는 5 μm 내지 40 μm, 또는 5 μm 내지 35 μm, 또는 5 μm 내지 30 μm, 또는 5 μm 내지 25 μm, 또는 5 μm 내지 20 μm, 5 μm 내지 15 μm, 또는 5 μm 내지 10 μm 범위 내의 d50을 갖거나, 또는 입자는 50 μm 내지 125 μm, 또는 50 μm 내지 100 μm 또는 50 μm 내지 75 μm 범위 내의 d50을 갖는다.
본원에 사용된 용어 d50은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 의미를 가지며, 기술분야에 공지된 입자 크기 측정 기술, 예컨대, 예를 들어 침강 장 흐름 분획화, 광자 상관 분광분석법, 레이저 회절 또는 디스크 원심분리에 의해 측정될 수 있다. 본원에 언급된 d50은 입자의 부피 가중 분포와 관련될 수 있다. 이 경우에, "50 μm의 d50"은 입자의 적어도 50%가 50 μm 미만의 (등가 구체의 부피 또는 직경에 의한) 입자 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 유사한 방식으로, d50 입자 크기는 입자의 수 가중 분포와 관련될 수 있다. 이 경우에, "50 μm의 d50"은 수 가중된 입자의 적어도 50%가 50 μm 미만의 (수에 의한) 입자 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 특히, 본원에 언급된 d50은 특히 말번 마스터사이저 2000 상에서 측정된 입자의 부피 가중 분포를 나타낸다.
입자 크기는 정제화 속도, 이젝션 힘, 유동성 및 따라서 특정한 조성물의 대규모 제조성, 및 최종 생성물의 품질을 결정하는 중요 인자일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물에서, 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민의 양은 약 0.1 내지 약 10 % w/w, 약 0.1 내지 약 5 % w/w, 약 0.1 내지 약 3 % w/w, 약 0.1 내지 약 2% w/w, 약 0.1 내지 약 1.5% w/w, 약 0.1 내지 약 1% w/w, 약 0.5 내지 약 5 % w/w, 약 0.5 내지 약 3 % w/w, 약 0.5 내지 약 2% w/w, 약 0.5 내지 약 1.5% w/w, 약 0.5 내지 약 1% w/w의 범위일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물, 특히 캡슐 및/또는 정제는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 (제약상 허용되는 담체), 예컨대 붕해제, 희석제, 충전제, 결합제, 완충제, 윤활제, 활택제, 증점제, 감미제, 향미제, 착색제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 일부 부형제는 다중 목적에 기여할 수 있다.
적합한 붕해제는 큰 팽창 계수를 갖는 것들이다. 그의 예는 친수성, 불용성 또는 난수용성 가교된 중합체, 예컨대 크로스포비돈 (가교된 폴리비닐피롤리돈) 및 크로스카르멜로스 소듐 (가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스)이다. 본 발명에 따른 정제에서 붕해제의 양은 편리하게는 약 2.5 내지 약 15 % w/w, 바람직하게는 약 2.5 내지 7 % w/w, 특히 약 2.5 내지 5 % w/w의 범위일 수 있다. 붕해제는 벌크로 이용될 때 그의 성질로 인해 지속 방출 제제를 생성하기 때문에, 이들을 희석제 또는 충전제라고 하는 불활성 물질로 희석시키는 것이 유리하다.
다양한 물질이 희석제 또는 충전제로서 사용될 수 있다. 예는 락토스 1수화물, 무수 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로스 (예를 들어 미세-결정질 셀룰로스(아비셀(Avicel)™), 규화 미세결정질 셀룰로스), 2수화 또는 무수 이염기성 인산칼슘, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 것들, 및 그의 혼합물 (예를 들어 마이크로셀락(Microcelac)™으로서 상업적으로 입수가능한 락토스 1수화물 (75 %)과 미세결정질 셀룰로스 (25 %)의 분무-건조된 혼합물)이다. 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨이 바람직하다. 본 발명의 제약 조성물에서 희석제 또는 충전제의 총량은 편리하게는 약 20 % 내지 약 95 % w/w, 바람직하게는 약 55 % 내지 약 95 % w/w, 또는 약 70 % 내지 약 95 % w/w, 또는 약 80% 내지 약 95% w/w, 또는 약 85 % 내지 약 95%의 범위일 수 있다.
윤활제 및 활택제는 특정 투여 형태의 제조에 이용될 수 있고, 통상적으로 정제를 생성할 때 이용될 것이다. 윤활제 및 활택제의 예는 수소화 식물성 오일, 예를 들어 수소화 목화씨 오일, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 콜로이드성 실리카, 콜로이드성 무수 실리카 활석, 그의 혼합물, 및 관련 기술분야에 공지된 것들이다. 흥미로운 윤활제는 스테아르산마그네슘, 및 스테아르산마그네슘과 콜로이드성 실리카의 혼합물이며, 스테아르산마그네슘이 바람직하다. 바람직한 활택제는 콜로이드성 무수 실리카이다.
활택제는, 존재하는 경우에, 일반적으로 총 조성물 중량의 0.2 내지 7.0 % w/w, 특히 0.5 내지 1.5% w/w, 보다 특히 1 내지 1.5% w/w를 차지한다.
윤활제는, 존재하는 경우에, 일반적으로 총 조성물 중량의 0.2 내지 7.0 % w/w, 특히 0.2 내지 2 % w/w 또는 0.5 내지 2% w/w 또는 0.5 내지 1.75% w/w 또는 0.5 내지 1.5% w/w를 차지한다.
결합제는 임의로 본 발명의 제약 조성물에 이용될 수 있다. 적합한 결합제는 수용성 중합체, 예컨대 알킬셀룰로스 예컨대 메틸셀룰로스; 히드록시알킬셀룰로스, 예컨대 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시부틸셀룰로스; 히드록시알킬 알킬셀룰로스, 예컨대 히드록시 에틸 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스; 카르복시알킬셀룰로스, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스; 카르복시알킬셀룰로스의 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 카복시알킬알킬셀룰로스, 예컨대 카복시메틸에틸셀룰로스; 카르복시알킬셀룰로스 에스테르; 전분; 펙틴, 예컨대 소듐 카르복시메틸아밀로펙틴; 키틴 유도체, 예컨대 키토산; 디-, 올리고- 및 폴리사카라이드, 예컨대 트레할로스, 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 알긴산, 그의 알칼리 금속 및 암모늄 염, 카라기난, 갈락토만난, 트라가칸트, 한천-한천, 아라비아 검, 구아 검 및 크산탄 검; 폴리아크릴산 및 그의 염; 폴리메타크릴산, 그의 염 및 에스테르, 메타크릴레이트 공중합체; 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알콜 (PVA) 및 그의 공중합체, 예를 들어 PVP-VA이다. 바람직하게는, 수용성 중합체는 히드록시알킬 알킬셀룰로스, 예컨대, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스 15 cps이다.
다른 부형제, 예컨대 착색제 및 안료가 또한 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 착색제 및 안료는 이산화티타늄 및 식품에 적합한 염료를 포함한다. 착색제 또는 안료는 본 발명의 제제에서 임의적인 성분이지만, 사용될 때 착색제는 총 조성물 중량을 기준으로 하여 최대 3.5 % w/w의 양으로 존재할 수 있다.
향미제는 조성물에서 임의적이고, 합성 향미 오일 및 향미 방향족화합물 또는 천연 오일, 식물 잎, 꽃, 과일 등으로부터의 추출물 및 그의 조합물로부터 선택될 수 있다. 이들은 시나몬 오일, 윈터그린 오일, 페퍼민트 오일, 베이 오일, 아니스 오일, 유칼립투스, 타임 오일을 포함할 수 있다. 또한 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프프루트를 포함한 시트러스 오일, 및 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등을 포함한 과일 에센스가 향미제로서 유용하다. 향미제의 양은 목적하는 감각수용성 효과를 포함한 다수의 인자에 따라 좌우될 수 있다. 일반적으로 향미제는 약 0 % 내지 약 3 % (w/w)의 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민, 및 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하고, 상기 블렌드를 정제로 압축하거나 또는 상기 블렌드를 캡슐에 충전하는 것을 특징으로 하는, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 특히 정제 또는 캡슐 형태로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위해, 활성 제약 성분으로서의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기, 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민은 제약상 허용되는 담체와 친밀한 혼합물로 조합되며, 여기서 담체는 본원에 기재된 바와 같은 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 제약 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여량 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 이산된 단위를 지칭하며, 여기서 각 단위는 요구되는 제약 담체와 관련하여 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 성분의 미리 결정된 양을 함유한다. 이러한 투여 단위 형태의 예는 정제 (스코어링된 정제 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼 가득량, 테이블스푼 가득량 등, 및 그의 분리된 다중용량이다. 바람직한 형태는 정제 및 캡슐이다.
본 발명의 한 측면에서, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 항종양 활성을 발휘하기에 충분한 양으로 본 발명의 제약 조성물을 통해 투여되거나 또는 투여될 것이다.
본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함한다.
본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민의 제약상 허용되는 염, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드를 포함한다.
본 발명은 또한 용기, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물, 및 패키지와 연관된 설명서를 포함하는 상업 판매에 적합한 제약 패키지에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물을 함유하는 용기, 예를 들어 병은 임의로 건조제를 함유한다. 본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 제약 조성물을 함유하는 용기, 예를 들어 병은 건조제를 함유하지 않는다. 본 발명의 한 측면에서 용기는 HDPE 병이다. 본 발명의 제약 조성물을 함유하는 용기는 바람직하게는 포름알데히드가 없는 물질, 예컨대, 예를 들어 포름알데히드가 없는 알루미늄 호일, 예를 들어 블리스터의 경우에, 예를 들어 PVC와 알데히드가 없는 알루미늄 호일 블리스터 또는 아클라(Aclar)®와 알데히드가 없는 알루미늄 호일 블리스터를 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
본 발명의 한 측면에서, 용기는 어린이 보호 용기, 예를 들어 어린이 보호 캡을 갖는 병 또는 어린이 보호 월렛을 갖는 블리스터이다.
수치와 관련한 본원에 사용된 용어 "약"은 수치와 관련하여 그의 일반적인 의미를 갖는 것으로 의도된다. 필요한 경우에, 용어 "약"은 수치 ±10%, 또는 ±5%, 또는 ±2%, 또는 ±1%로 대체될 수 있다. 본원에 인용된 모든 문헌은 그 전문이 본원에 포함된다.
제약상 허용되는 염 또는 용매화물
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 또는 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀의 염 형태는 전형적으로 제약상 허용되는 염이고, 제약상 허용되는 염의 예는 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci, Vol. 66, pp. 1-19]에서 논의된다.
본 발명의 염은 통상적인 화학적 방법, 예컨대 문헌 [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법에 의해 염기성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 화합물의 유리 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용된다. 염은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 일-염 또는 이-염으로서 존재할 수 있다.
산 부가염은 매우 다양한 산, 무기 및 유기 산 둘 다로 형성될 수 있다. 산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산 (예를 들어 L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄포르산, 캄포르-술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산 (예를 들어 D-글루쿠론산), 글루탐산 (예를 들어 L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 이세티온산, 락트산 (예를 들어 (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 (예를 들어, 나프탈렌-2-술폰산), 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, L-피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, 톨루엔술폰산 (예를 들어 p-톨루엔술폰산), 운데실렌산 및 발레르산, 뿐만 아니라 아실화 아미노산 및 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 산으로 형성된 염을 포함한다.
염의 하나의 특정한 군은 아세트산, 염산, 아이오딘화수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 (메실레이트), 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 발레르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 말론산, 글루쿠론산과 락토비온산으로부터 형성된 염으로 이루어진다. 산 부가염의 또 다른 군은 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 시트르산, DL-락트산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 히푸르산, 염산, 글루탐산, DL-말산, 메탄술폰산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산 및 타르타르산으로부터 형성된 염을 포함한다.
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 또는 그의 염 및 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀 또는 그의 염은, 예를 들어 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자와의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 수반한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용어 "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포괄하는 것으로 의도된다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민 등과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 이들이 용액 중에 있는 동안에 그의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다.
용매화물은 제약 화학분야에 널리 공지되어 있다. 이들은 물질의 제조 방법에 대해 (예를 들어 물질의 정제, 물질의 저장 (예를 들어 그의 안정성) 및 물질의 취급 용이성과 관련하여) 중요할 수 있으며, 종종 화학적 합성의 단리 또는 정제 단계의 일부로서 형성된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 주어진 화합물을 제조하는데 사용된 단리 조건 또는 정제 조건에 의해 수화물 또는 다른 용매화물이 형성되었는지 여부를 표준 및 장기간 사용된 기술의 수단에 의해 결정할 수 있다. 이러한 기술의 예는 열중량측정 분석 (TGA), 시차 주사 열량측정법 (DSC), X선 결정학 (예를 들어 단결정 X선 결정학 또는 X선 분말 회절) 및 고체 상태 NMR (SS-NMR, 또한 매직 각 스피닝 NMR 또는 MAS-NMR로서 공지됨)을 포함한다. 이러한 기술은 NMR, IR, HPLC 및 MS와 같은 통상의 화학자의 표준 분석 툴킷의 일부이다. 대안적으로, 통상의 기술자는 특정한 용매화물에 필요한 양의 용매를 포함하는 결정화 조건을 사용하여 의도적으로 용매화물을 형성할 수 있다. 그 후, 상기 기재된 표준 방법은 용매화물이 형성되었는지 여부를 확립하는데 사용될 수 있다. 또한 화합물의 임의의 복합체 (예를 들어 포접 복합체 또는 시클로덱스트린과 같은 화합물과의 클라트레이트, 또는 금속과의 착물)가 포함된다.
게다가, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물 또는 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물은 1종 이상의 다형체 (결정질) 또는 무정형 형태를 가질 수 있고, 이와 같이 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물 또는 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물은 1종 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물을 포함하고, 특정한 원소에 대한 지칭은 그의 범주 내에 그 성분의 모든 동위원소를 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 지칭은 그의 범주 내에 1H, 2H (D) 및 3H (T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 지칭은 각각 그의 범주 내에 12C, 13C 및 14C, 및 16O 및 18O를 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비-방사성일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화합물은 어떠한 방사성 동위원소도 함유하지 않는다. 이러한 화합물이 치료 용도에 바람직하다. 그러나, 또 다른 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 방사성동위원소를 함유할 수 있다. 이러한 방사성동위원소를 함유하는 화합물은 진단적 상황에서 유용할 수 있다.
단백질 티로신 키나제 (PTK)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물은 특정 티로신 키나제의 활성을 억제 또는 조정하며, 따라서 본 발명의 제약 조성물은 이들 티로신 키나제, 특히 FGFR (섬유모세포 성장 인자 수용체)에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 것이다.
FGFR
단백질 티로신 키나제 (PTK) 수용체의 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 패밀리는 유사분열촉진, 상처 치유, 세포 분화 및 혈관신생, 및 발달을 포함한 다양한 집합의 생리학적 기능을 조절한다. 정상 세포 및 악성 세포 둘 다의 성장 뿐만 아니라 증식은 자가분비 뿐만 아니라 주변분비 인자로서 작용하는 세포외 신호전달 분자인 FGF의 국부 농도의 변화에 의해 영향을 받는다. 자가분비 FGF 신호전달은 암의 호르몬 독립적 상태로의 스테로이드 호르몬-의존성 진행에 있어서 특히 중요할 수 있다. FGF 및 그의 수용체는 여러 조직 및 세포주에서 증가된 수준으로 발현되며, 과다발현은 악성 표현형에 기여하는 것으로 여겨진다. 게다가, 다수의 종양유전자는 성장 인자 수용체를 코딩하는 유전자의 동족체이고, 인간 췌장암에서 FGF-의존성 신호전달의 비정상적 활성화에 대한 잠재성이 있다 (문헌 [Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al. Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)]).
2종의 원형 구성원은 산성 섬유모세포 성장 인자 (aFGF 또는 FGF1) 및 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF 또는 FGF2)이며, 현재까지, 적어도 20종의 별개의 FGF 패밀리 구성원이 확인된 바 있다. FGF에 대한 세포 반응은 1 내지 4로 넘버링된 4종 유형의 고친화도 막횡단 단백질 티로신-키나제 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) (FGFR1 내지 FGFR4)를 통해 전달된다.
FGFR1 경로의 교란은 이러한 키나제가 내피 세포를 증식시키는 것에 더하여 많은 종양 유형에서 활성화되기 때문에 종양 세포 증식에 영향을 미칠 것이다. 종양-연관 혈관계에서의 FGFR1의 과다-발현 및 활성화는 종양 혈관신생에서의 이들 분자의 역할을 시사한 바 있다.
최근 연구는 전형적 소엽성 암종 (CLC)에서 FGFR1 발현과 종양발생성 사이의 연관을 제시한 바 있다. CLC는 모든 유방암의 10-15%를 차지하며, 일반적으로, 에스트로겐 수용체의 발현을 유지하면서 p53 및 Her2 발현이 결핍되어 있다. 8p12-p11.2의 유전자 증폭이 CLC 사례 중 ~50%에서 입증되었고, 이는 FGFR1의 증가된 발현과 연관된 것으로 제시되었다. FGFR1에 대해 지시된 siRNA, 또는 수용체의 소분자 억제제를 사용한 예비 연구는 이러한 증폭을 보유하는 세포주가 이러한 신호전달 경로의 억제에 특히 감수성이라는 것을 제시하였다. 가장 흔한 소아 연부 조직 육종인 횡문근육종 (RMS)은 골격 근발생 동안의 비정상적 증식 및 분화로 인해 발생할 가능성이 있다. FGFR1은 원발성 횡문근육종 종양에서 과다-발현되며, 5' CpG 섬의 저메틸화 및 AKT1, NOG 및 BMP4 유전자의 비정상적 발현과 연관된 바 있다. FGFR1은 또한 편평 폐암, 결장직장암, 교모세포종, 성상세포종, 전립선암, 소세포 폐암, 흑색종, 두경부암, 갑상선암, 자궁암과 관련된 바 있다.
섬유모세포 성장 인자 수용체 2는 산성 및/또는 염기성 섬유모세포 성장 인자, 뿐만 아니라 각질세포 성장 인자 리간드에 대해 고친화도를 갖는다. 섬유모세포 성장 인자 수용체 2는 또한 골모세포 성장 및 분화 동안 FGF의 강력한 골형성 효과를 전파한다. 복합 기능적 변경을 유발하는 섬유모세포 성장 인자 수용체 2에서의 돌연변이는 두개 봉합의 비정상적 골화 (두개골유합증)로 이어지는 것으로 제시되었으며, 이는 막내 골 형성에서 FGFR 신호전달의 주요한 역할을 암시한다. 예를 들어, 미성숙 두개 봉합 골화를 특징으로 하는 에이퍼트 (AP) 증후군에서, 대부분의 사례는 섬유모세포 성장 인자 수용체 2에서의 기능-획득을 일으키는 점 돌연변이와 연관된다. 또한, 증후군성 두개골유합증을 갖는 환자에서의 돌연변이 스크리닝은 다수의 반복적 FGFR2 돌연변이가 중증 형태의 파이퍼 증후군의 원인임을 나타낸다. FGFR2의 특정한 돌연변이는 FGFR2에서의 W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R을 포함한다.
에이퍼트, 크루존, 잭슨-바이스, 베어-스티븐슨 뇌회상 피부 및 파이퍼 증후군을 포함한 인간 골격 발달에서의 여러 중증 이상은 섬유모세포 성장 인자 수용체 2에서의 돌연변이의 발생과 연관된다. 모두는 아니지만 대부분의 파이퍼 증후군 (PS)의 사례는 또한 섬유모세포 성장 인자 수용체 2 유전자의 신생 돌연변이에 의해 야기되며, 이는 최근에 섬유모세포 성장 인자 수용체 2에서의 돌연변이가 리간드 특이성을 통제하는 주요한 규칙 중 1종을 파괴하는 것으로 제시되었다. 즉, 섬유모세포 성장 인자 수용체의 2종의 돌연변이체 스플라이스 형태인 FGFR2c 및 FGFR2b는 비전형적 FGF 리간드에 결합하여 그에 의해 활성화되는 능력을 획득한 바 있다. 리간드 특이성의 이러한 손실은 비정상적 신호전달로 이어지고, 이는 이들 질환 증후군의 중증 표현형이 섬유모세포 성장 인자 수용체 2의 이소성 리간드-의존성 활성화로부터 발생함을 시사한다.
FGFR3 수용체 티로신 키나제의 유전자 이상, 예컨대 염색체 전위 또는 점 돌연변이는 이소성으로 발현되거나 또는 탈조절된, 구성적으로 활성인 FGFR3 수용체를 유발한다. 이러한 이상은 다발성 골수종, 및 방광 암종, 간세포성 암종, 경구 편평 세포 암종 및 자궁경부 암종의 하위세트와 연관된다. 따라서, FGFR3 억제제는 다발성 골수종, 방광 암종 및 자궁경부 암종의 치료에 유용할 것이다. FGFR3은 또한 방광암, 특히 침습성 방광암에서 과다-발현된다. FGFR3은 빈번하게는 요로상피 암종 (UC)에서의 돌연변이에 의해 활성화된다. 증가된 발현은 돌연변이와 연관되었으나 (돌연변이체 종양 중 85%가 고수준 발현을 나타내었음), 또한 많은 근육-침습성 종양을 포함한, 검출가능한 돌연변이를 갖지 않는 종양 중 42%가 과다-발현을 나타내었다. FGFR3은 또한 자궁내막암 및 갑상선암과 연관된다.
FGFR4의 과다 발현은 전립선 및 갑상선 암종 둘 다에서 불량한 예후와 연관된 바 있다. 또한 배선 다형성 (Gly388Arg)은 폐암, 유방암, 결장암, 간암 (HCC) 및 전립선암의 증가된 발생률과 연관된다. 또한, FGFR4의 말단절단된 형태 (키나제 도메인 포함)는 또한 정상 조직에서는 존재하지 않지만 뇌하수체 종양 중 40%에 존재하는 것으로 밝혀진 바 있다. FGFR4 과다발현은 간, 결장 및 폐 종양에서 관찰된 바 있다. FGFR4는 그의 리간드 FGF19의 발현이 빈번하게 상승되는 결장직장암 및 간암과 연루된 바 있다. FGFR4는 또한 성상세포종, 횡문근육종과 연관된다.
섬유화 병태는 섬유성 조직의 비정상적 또는 과다 침착으로부터 발생하는 주요한 의학적 문제이다. 이는 간 경변증, 사구체신염, 폐 섬유증, 전신 섬유증, 류마티스 관절염, 뿐만 아니라 상처 치유의 자연적 과정을 포함한 많은 질환에서 발생한다. 병리학적 섬유증의 메카니즘은 완전히 이해되지 않지만, 세포외 매트릭스 단백질 (콜라겐 및 피브로넥틴 포함)의 침착 및 섬유모세포의 증식에 수반되는 다양한 시토카인 (종양 괴사 인자 (TNF), 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 및 형질전환 성장 인자 베타 (TGFβ))의 작용으로부터 발생되는 것으로 생각된다. 이는 조직 구조 및 기능의 변경 및 후속적인 병리상태를 유발한다.
다수의 전임상 연구는 폐 섬유증의 전임상 모델에서 섬유모세포 성장 인자의 상향-조절을 입증한 바 있다. TGFβ1 및 PDGF는 섬유화 과정에 수반되는 것으로 보고된 바 있으며, 추가로 공개물은 FGF의 상승 및 결과적인 섬유모세포 증식에서의 증가가 상승된 TGFβ1에 대한 반응일 수 있음을 시사한다. 특발성 폐 섬유증 (IPF)과 같은 병태에서의 섬유화 메카니즘을 표적으로 하는 잠재적 치료 이익은 항섬유화제 피르페니돈의 보고된 임상 효능에 의해 시사된다. 특발성 폐 섬유증 (또한 잠재성 섬유화 폐포염으로서 지칭됨)은 폐의 반흔형성을 수반하는 진행성 병태이다. 서서히, 폐의 기낭이 섬유화 조직에 의해 대체되며, 이는 더 두꺼워져, 산소를 혈류로 전달하는 조직의 능력의 비가역적 상실을 야기한다. 이러한 병태의 증상은 숨가쁨, 만성 건성 기침, 피로, 흉통, 및 빠른 체중 손실을 유발하는 식욕 상실을 포함한다. 이러한 병태는 5년 후 대략 50%의 사망률을 갖는 극도로 심각한 것이다.
이와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 특히 혈관신생을 억제함으로써, 종양에서의 성장을 방지하거나 또는 아폽토시스를 유발하는 수단을 제공하는데 유용할 것이다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 증식성 장애, 예컨대 암을 치료 또는 예방하는데 유용하다는 것이 증명될 것으로 예상된다. 특히 수용체 티로신 키나제의 활성화 돌연변이체 또는 수용체 티로신 키나제의 상향조절을 갖는 종양은 특히 억제제에 대해 감수성일 수 있다. 본원에 논의된 특이적 RTK의 임의의 이소형의 활성화 돌연변이체를 갖는 환자, 예를 들어 FGFR3-TACC3 전위를 갖는 종양, 예를 들어 방광 또는 뇌 종양을 갖는 환자는 또한 본 발명의 제약 조성물을 사용한 치료가 특히 유익한 것으로 밝혀질 수 있다.
생물학적 활성 및 치료 용도
본 발명의 제약 조성물은 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하는데 유용할 것이다. 질환 상태 또는 병태, 예컨대 암의 방지 또는 예방 또는 치료에 대한 지칭은 그의 범주 내에 암을 완화하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 키나제의 활성에 대해 적용되는 용어 "조정"은 단백질 키나제의 생물학적 활성의 수준에서의 변화를 정의하는 것으로 의도된다. 따라서, 조정은 관련 단백질 키나제 활성에 있어서 증가 또는 감소를 일으키는 생리학적 변화를 포괄한다. 후자의 경우에, 조정은 "억제"로서 기재될 수 있다. 조정은 직접적으로 또는 간접적으로 발생할 수 있으며, 예를 들어 임의의 메카니즘에 의해 및 유전자 발현 수준 (예를 들어 전사, 번역 및/또는 번역후 변형 포함), 키나제 활성의 수준에 대해 직접적으로 또는 간접적으로 작용하는 조절 요소를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 포함한 임의의 생리적 수준에서 매개될 수 있다. 따라서, 조정은 유전자 증폭 (즉, 다중 유전자 카피) 및/또는 전사 효과에 의해 증가 또는 감소된 발현을 포함한 키나제의 상승된/억제된 발현 또는 과다- 또는 과소-발현, 뿐만 아니라 단백질 키나제(들)의 고활성 (또는 저활성) 및 (탈)활성화 (돌연변이(들)에 의한 (탈)활성화 포함)를 포함할 수 있다. 용어 "조정된", "조정하는" 및 "조정하다"는 이에 따라 해석되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키나제와 함께 사용되는 (및, 예를 들어 다양한 생리학적 과정, 질환, 상태, 병태, 요법, 치료 또는 개입에 대해 적용되는) 용어 "매개되는"은, 상기 용어가 적용되는 다양한 과정, 질환, 상태, 병태, 치료 및 개입이 해당 키나제가 생물학적 역할을 하는 것들이도록, 제한적으로 작동하는 것으로 의도된다. 상기 용어가 질환, 상태 또는 병태에 적용되는 경우에, 키나제에 의해 수행되는 생물학적 역할은 직접적이거나 간접적일 수 있고, 질환, 상태 또는 병태의 증상 (또는 그의 병인 또는 진행)의 징후에 필수적이고/거나 충분한 것일 수 있다. 따라서, 키나제 활성 (및 특히 키나제 활성의 비정상적 수준, 예를 들어 키나제 과다-발현)은 반드시 질환, 상태 또는 병태의 근위 원인일 필요가 없으며: 오히려, 키나제 매개 질환, 상태 또는 병태가 문제의 키나제가 단지 부분적으로 수반된 다인성 병인 및 복합적 진행을 갖는 것들을 포함하는 것이 예상된다. 상기 용어가 치료, 예방 또는 개입에 적용되는 경우에, 키나제에 의해 수행되는 역할은 직접적이거나 간접적일 수 있고, 치료, 예방 작용 또는 개입의 결과에 필수적이고/거나 충분한 것일 수 있다. 따라서, 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태는 임의의 특정한 암 약물 또는 치료에 대한 저항성의 발생을 포함한다.
따라서, 예를 들어, 본 발명의 제약 조성물은 암을 완화하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는데 유용할 수 있다.
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물은 특정 단백질 티로신 키나제의 활성, 특히 FGFR (섬유모세포 성장 인자 수용체)를 억제 또는 조정한다. 그것은 선택적 범-FGFR 억제제 (FGFR1, 2, 3 및 4의 억제제)이다.
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물에 의해 FGFR을 조정 또는 억제하는데 있어서의 활성의 결과로서, 본 발명의 제약 조성물은 특히 혈관신생을 억제함으로써, 신생물의 성장을 방지하거나 또는 그의 아폽토시스를 유도하는 수단을 제공하는데 유용할 것이다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물이 증식성 장애, 예컨대 암을 치료 또는 예방하는데 유용하다는 것이 증명될 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 증식, 아폽토시스 또는 분화의 장애가 있는 질환의 치료에서 유용할 수 있다.
FGFR, 예컨대 FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4의 이소형 중 임의의 것의 활성화 돌연변이체 또는 상향조절 또는 과다발현을 갖는 특정한 종양은 본 발명의 제약 조성물에 특히 감수성일 수 있으며, 따라서 이러한 특정한 종양을 갖는 본원에 논의된 바와 같은 환자는 또한 본 발명의 제약 조성물을 사용한 치료가 특히 유익한 것으로 밝혀질 수 있다. 상기 치료가 수용체 티로신 키나제 중 1종의 돌연변이 형태, 예컨대 본원에 논의된 바와 같은 형태와 관련되거나 또는 그것에서 지시되는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 돌연변이를 갖는 종양의 진단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되고 본원에 기재된 바와 같은 기술, 예컨대 RTPCR 및 FISH를 사용하여 수행될 수 있다.
치료 (또는 억제)될 수 있는 암의 예는 암종, 예를 들어 방광 암종, 유방 암종, 결장 암종 (예를 들어 결장직장 암종, 예컨대 결장 선암종 및 결장 선종), 신장 암종, 요로상피 암종, 자궁 암종, 표피 암종, 간 암종, 폐 암종 (예를 들어 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐 암종, 편평 폐암), 식도 암종, 두경부 암종, 담낭 암종, 난소 암종, 췌장 암종 (예를 들어 외분비 췌장 암종), 위 암종, 위장암 (또한 위암으로서 공지됨) (예를 들어 위장 기질 종양), 자궁경부 암종, 자궁내막 암종, 갑상선 암종, 전립선 암종 또는 피부 암종 (예를 들어 편평 세포 암종 또는 융기성 피부섬유육종); 뇌하수체암, 림프계의 조혈 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종 (예를 들어 미만성 거대 B-세포 림프종), T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 또는 버킷 림프종; 골수계의 조혈 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수증식성 장애, 골수증식성 증후군, 골수이형성 증후군 또는 전골수구성 백혈병; 다발성 골수종; 갑상선 여포암; 간세포성암, 중간엽 기원의 종양 (예를 들어 유잉 육종), 예를 들어 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 (예컨대 다형성 교모세포종) 또는 슈반세포종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각화극세포종; 갑상선 여포암; 또는 카포시 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히, 편평 폐암, 유방암, 결장직장암, 교모세포종, 성상세포종, 전립선암, 소세포 폐암, 흑색종, 두경부암, 갑상선암, 자궁암, 위암, 간세포성암, 자궁경부암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막암, 요로상피암, 결장암, 횡문근육종, 뇌하수체암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비소세포 폐암 (NSCLC)은 진행성 또는 불응성 NSCLC를 포함한다.
특정 암은 특정한 약물로의 치료에 저항성을 갖는다. 이는 종양의 유형으로 인한 것일 수 있거나, 또는 화합물을 사용한 치료로 인해 발생한 것일 수 있다. 이와 관련하여, 다발성 골수종에 대한 지칭은, 보르테조밉 감수성 다발성 골수종 또는 불응성 다발성 골수종을 포함한다. 유사하게, 만성 골수성 백혈병에 대한 지칭은 이미타닙 감수성 만성 골수성 백혈병 및 불응성 만성 골수성 백혈병을 포함한다. 만성 골수성 백혈병은 또한 만성 골수성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병 또는 CML로서 공지되어 있다. 마찬가지로, 급성 골수성 백혈병은 또한 급성 골수모구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병 또는 AML로 불린다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 전암성이든 또는 안정적이든 비정상적 세포 증식의 조혈성 질환, 예컨대 골수증식성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 골수증식성 질환 ("MPD")은 과량의 세포가 생성되는 일군의 골수 질환이다. 이들은 골수이형성 증후군과 관련되며, 이러한 증후군으로 진화할 수 있다. 골수증식성 질환은 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 원발성 골수섬유증을 포함한다. 추가의 혈액 장애는 과다호산구 증후군이다. T-세포 림프구증식성 질환은 자연 킬러 세포로부터 유래된 것들을 포함한다.
또한 본 발명의 제약 조성물은 위장암 (또한 위암으로서 공지됨), 예를 들어 위장 간질 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 위장암은 식도, 위, 간, 담도계, 췌장, 장 및 항문을 포함한 위장관의 악성 병태를 지칭한다.
따라서, 비정상적 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병태의 치료를 위한 본 발명의 제약 조성물, 용도 또는 방법에서, 한 실시양태에서 비정상적 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병태는 암이다.
암의 특정한 하위세트는 다발성 골수종, 방광 암종, 자궁경부 암종, 전립선 암종 및 갑상선 암종, 폐암, 유방암 및 결장암을 포함한다.
암의 추가의 하위세트는 다발성 골수종, 방광 암종, 간세포성 암종, 경구 편평 세포 암종 및 자궁경부 암종을 포함한다.
암의 추가의 하위세트는 FGF19 증폭 또는 과다발현을 보유하는 간세포성암을 포함한다. 본 발명의 한 측면은 FGF19 증폭 또는 과다발현을 보유하는 환자에게 본 발명에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간세포성암을 치료하는 방법이다.
암의 하위세트는 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 담관암종을 포함한다.
암의 하위세트는 진행성 또는 불응성 NSCLC, 유방암, 다형성 교모세포종, 요로상피암, 난소암, 두경부암, 식도암, 위암 및 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 진행성 또는 불응성 NSCLC, 유방암, 다형성 교모세포종, 요로상피암, 난소암, 두경부암, 식도암, 위암 및 담관암종을 포함한다.
암의 하위세트는 전이성 또는 외과적으로 절제불가능한 요로상피암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 전이성 또는 외과적으로 절제불가능한 요로상피암을 포함한다.
암의 하위세트는 요로상피암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 요로상피암을 포함한다.
암의 하위세트는 비-근육-침습성 방광암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 비-근육-침습성 방광암을 포함한다.
암의 하위세트는 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 폐암 및 비-편평 폐암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 폐암 및 비-편평 폐암을 포함한다.
암의 하위세트는 육종, 예를 들어 횡문근육종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 육종, 예를 들어 횡문근육종을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 특히 유방암, 특히 전형적 소엽성 암종 (CLC)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에서 화합물이 FGFR4 활성을 갖기 때문에, 본 발명의 제약 조성물은 또한 전립선암 또는 뇌하수체암의 치료에 유용할 것이거나, 또는 이들은 유방암, 폐암, 전립선암, 간암 (HCC; 간세포성암) 또는 폐암의 치료에 유용할 것이다.
특히 본 발명의 제약 조성물은 다발성 골수종, 골수증식성 장애, 자궁내막암, 전립선암, 방광암, 폐암, 난소암, 유방암, 위암, 결장직장암 및 경구 편평 세포 암종의 치료에 유용하다.
암의 추가의 하위세트는 다발성 골수종, 자궁내막암, 방광암, 자궁경부암, 전립선암, 폐암, 유방암, 결장직장암 및 갑상선 암종이다.
특히 본 발명의 제약 조성물은 다발성 골수종 (특히 t(4;14) 전위 또는 FGFR3 과다발현을 갖는 다발성 골수종), 전립선암 (호르몬 불응성 전립선 암종), 자궁내막암 (특히 FGFR2에서 활성화 돌연변이를 갖는 자궁내막 종양) 및 유방암 (특히 소엽성 유방암)의 치료에 유용하다.
특히 본 발명의 제약 조성물은 소엽성 암종, 예컨대 CLC (전형적 소엽성 암종)의 치료에 유용하다.
본 발명의 제약 조성물에서 화합물이 FGFR3에 대한 활성을 갖기 때문에, 본 발명의 제약 조성물은 다발성 골수종 및 방광암의 치료에 유용할 것이다.
특히, 본 발명의 제약 조성물은 FGFR3-TACC3 전위를 갖는 종양, 특히 FGFR3-TACC3 전위를 갖는 방광 또는 뇌 또는 요로상피 종양에 대한 활성을 갖는다.
특히 본 발명의 제약 조성물은 t(4;14) 전위 양성 다발성 골수종의 치료에 유용하다.
한 실시양태에서 본 발명의 제약 조성물은 육종의 치료에 유용할 수 있다. 한 실시양태에서 본 발명의 제약 조성물은 폐암, 예를 들어 편평 세포 암종의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에서 화합물이 FGFR2에 대한 활성을 갖기 때문에, 본 발명의 제약 조성물은 자궁내막암, 난소암, 위암, 간세포성암, 자궁암, 자궁경부암 및 결장직장암의 치료에 유용할 것이다. FGFR2는 또한 상피성 난소암에서 과다발현되며, 따라서 본 발명의 조성물은 난소암, 예컨대 상피성 난소암의 치료에 특히 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 폐암, 특히 NSCLC, 편평 세포 암종, 간암, 신장암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 전립선암의 치료에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 전이성 또는 외과적으로 절제불가능한 요로상피암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 전이성 또는 외과적으로 절제불가능한 요로상피암의 치료에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 요로상피암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 요로상피암의 치료에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 비-근육-침습성 방광암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 비-근육-침습성 방광암의 치료에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 폐암 및 비-편평 폐암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 폐암 및 비-편평 폐암의 치료에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 육종, 예를 들어 횡문근육종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 육종, 예를 들어 횡문근육종의 치료에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 진행성 또는 불응성 NSCLC, 유방암, 다형성 교모세포종, 요로상피암, 난소암, 두경부암, 식도암, 위암 및 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 진행성 또는 불응성 NSCLC, 유방암, 다형성 교모세포종, 요로상피암, 난소암, 두경부암, 식도암, 위암 및 담관암종의 치료에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 담관암종의 치료에 유용할 수 있다.
암은 FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4로부터 선택된 임의의 1종 이상의 FGFR, 예를 들어 FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3으로부터 선택된 1종 이상의 FGFR의 억제에 대해 감수성인 암일 수 있다.
특정한 암이 FGFR 신호전달의 억제에 대해 감수성인지 또는 아닌지의 여부는 하기 개시된 바와 같은 세포 성장 검정의 수단에 의해 또는 "진단 방법" 표제의 섹션에 개시된 바와 같은 방법에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 FGFR의 상승된 수준의 존재와 연관되거나, 이를 특징으로 하는 유형의 암의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 성인 집단의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 소아 집단의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 노인 집단의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 제약 조성물은 연속 매일 기준으로, 바람직하게는 매일 1회 투여된다. 바람직하게는, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 6 내지 12 mg 염기 당량의 범위이거나, 또는 6 mg 염기 당량, 7 mg 염기 당량, 8 mg 염기 당량, 9 mg 염기 당량, 10 mg 염기 당량, 11 mg 염기 당량 또는 12 mg 염기 당량이다. 매일 용량은 바람직하게는 매일 1회 투여된다. 바람직하게는 조성물은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함한다. 한 측면에서, 연속 매일 기준으로 투여되는 매일 용량은 6 mg 또는 8 mg 염기이다.
따라서 본 발명의 한 측면은 대상체, 특히 인간에서의 암의 예방 방법, 또는 대상체 또는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 매일, 바람직하게는 매일 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 환자, 특히 인간에서 암을 치료하는 방법이다. 바람직하게는, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 6 내지 12 mg 염기 당량의 범위이거나, 또는 6 mg 염기 당량, 7 mg 염기 당량, 8 mg 염기 당량, 9 mg 염기 당량, 10 mg 염기 당량, 11 mg 염기 당량 또는 12 mg 염기 당량이다. 매일 용량은 바람직하게는 매일 1회 투여된다. 바람직하게는 조성물은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함한다. 한 측면에서, 연속 매일 기준으로 투여되는 매일 용량은 6 mg 또는 8 mg 염기이다.
본 발명의 한 측면은 암의 예방 또는 치료를 위한, 특히 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도이며, 여기서 의약은 매일 투여되거나 또는 투여될 것이다. 바람직하게는, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 6 내지 12 mg 염기 당량의 범위이거나, 또는 6 mg 염기 당량, 7 mg 염기 당량, 8 mg 염기 당량, 9 mg 염기 당량, 10 mg 염기 당량, 11 mg 염기 당량 또는 12 mg 염기 당량이다. 매일 용량은 바람직하게는 매일 1회 투여된다. 바람직하게는 조성물은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함한다. 한 측면에서, 연속 매일 기준으로 투여되는 매일 용량은 6 mg 또는 8 mg 염기이다.
본 발명의 한 측면은 암의 예방 또는 치료, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물이며, 여기서 제약 조성물은 매일 투여되거나 또는 투여될 것이다. 바람직하게는, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 6 내지 12 mg 염기 당량의 범위이거나, 또는 6 mg 염기 당량, 7 mg 염기 당량, 8 mg 염기 당량, 9 mg 염기 당량, 10 mg 염기 당량, 11 mg 염기 당량 또는 12 mg 염기 당량이다. 매일 용량은 바람직하게는 매일 1회 투여된다. 바람직하게는 조성물은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함한다. 한 측면에서, 연속 매일 기준으로 투여되는 매일 용량은 6 mg 또는 8 mg 염기이다.
본 발명의 한 측면에서, 제약 조성물은 간헐적 투여 스케줄, 바람직하게는 본 발명의 제약 조성물의 매일 투여를 갖는 다수의 연속 일수에 이어서, 어떠한 이러한 조성물도 투여되지 않는 다수의 일수 (무약물 기간)를 갖도록 투여된다. 바람직하게는, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 6 내지 12 mg 염기 당량의 범위이거나, 또는 6 mg 염기 당량, 7 mg 염기 당량, 8 mg 염기 당량, 9 mg 염기 당량, 10 mg 염기 당량, 11 mg 염기 당량 또는 12 mg 염기 당량이다. 매일 용량은 바람직하게는 매일 1회 투여된다. 바람직하게는 조성물은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함한다.
본 발명의 간헐적 투여 스케줄은 본 발명의 제약 조성물의 3주 동안 매일 투여 (3주 투약; 연속 21일의 약물 투여), 이어서 어떠한 이러한 조성물도 투여되지 않는 1주 (1주 휴약; 연속 7일의 무약물 기간)이다. 그 후, 이러한 사이클은 반복된다. 매일 용량은 바람직하게는 매일 1회 투여된다.
따라서 본 발명의 한 측면은 대상체, 특히 인간에서의 암의 예방 방법, 또는 대상체 또는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 간헐적 투여 스케줄로 투여하는 것을 포함하는, 환자, 특히 인간에서 암을 치료하는 방법이다.
본 발명의 한 측면은 대상체, 특히 인간에서의 암의 예방 방법, 또는 대상체 또는 환자에게 본 발명의 조성물을 3주 동안 매일 투여하며 (3주 투약), 이어서 1주는 휴약하고, 3주 투약, 1주 휴약의 이러한 사이클을 반복하는 것을 포함하는, 암 환자, 특히 인간에서 암을 치료하는 방법이다. 바람직하게는, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 6 내지 12 mg 염기 당량의 범위이거나, 또는 6 mg 염기 당량, 7 mg 염기 당량, 8 mg 염기 당량, 9 mg 염기 당량, 10 mg 염기 당량, 11 mg 염기 당량 또는 12 mg 염기 당량이다. 매일 용량은 바람직하게는 매일 1회 투여된다. 바람직하게는 조성물은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함한다. 특히, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 6 mg 염기 당량, 보다 특히 3주 동안 1일 1회 6 mg 염기 당량, 이어서 1주 휴약 (N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 투여 없음)이다.
본 발명의 간헐적 투여 스케줄은 본 발명의 제약 조성물의 1주 동안 투여 (1주 투약; 연속 7일의 약물 투여), 이어서 어떠한 이러한 조성물도 투여되지 않는 1주 (1주 휴약; 연속 7일의 무약물 기간)이다. 그 후, 이러한 사이클은 반복된다.
본 발명의 한 측면은 대상체에서의 암의 예방 방법, 또는 대상체 또는 환자에게 본 발명의 조성물을 1주 동안 매일 투여하며 (1주 투약), 이어서 1주는 휴약하고, 1주 투약, 1주 휴약의 이러한 사이클을 반복하는 것을 포함하는, 암 환자에서 암을 치료하는 방법이다. 바람직하게는, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 6 내지 12 mg 염기 당량의 범위이거나, 또는 6 mg 염기 당량, 7 mg 염기 당량, 8 mg 염기 당량, 9 mg 염기 당량, 10 mg 염기 당량, 11 mg 염기 당량 또는 12 mg 염기 당량이다. 매일 용량은 바람직하게는 매일 1회 투여된다. 바람직하게는 조성물은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함한다. 특히, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 10 mg 또는 12 mg 염기 당량, 보다 특히 1주 동안 1일 1회 10 mg 염기 당량, 이어서 1주 휴약 (N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 투여 없음)이다.
본 발명의 한 측면은 암의 예방 또는 치료를 위한, 특히 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도이며, 여기서 의약은 3주 동안 매일 투여되거나 또는 투여될 것이며 (3주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 3주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다. 바람직하게는, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 6 내지 12 mg 염기 당량의 범위이거나, 또는 6 mg 염기 당량, 7 mg 염기 당량, 8 mg 염기 당량, 9 mg 염기 당량, 10 mg 염기 당량, 11 mg 염기 당량 또는 12 mg 염기 당량이다. 매일 용량은 바람직하게는 매일 1회 투여된다. 바람직하게는 조성물은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함한다. 특히, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 6 mg 염기 당량, 보다 특히 3주 동안 1일 1회 6 mg 염기 당량, 이어서 1주 휴약 (N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 투여 없음)이다.
본 발명의 한 측면은 암의 예방 또는 치료, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물이며, 여기서 조성물은 3주 동안 매일 투여되거나 또는 투여될 것이며 (3주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 3주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다. 바람직하게는, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 6 내지 12 mg 염기 당량의 범위이거나, 또는 6 mg 염기 당량, 7 mg 염기 당량, 8 mg 염기 당량, 9 mg 염기 당량, 10 mg 염기 당량, 11 mg 염기 당량 또는 12 mg 염기 당량이다. 매일 용량은 바람직하게는 매일 1회 투여된다. 바람직하게는 조성물은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함한다. 특히, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 6 mg 염기 당량, 보다 특히 3주 동안 1일 1회 6 mg 염기 당량, 이어서 1주 휴약 (N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 투여 없음)이다.
본 발명의 한 측면은 암의 예방 또는 치료를 위한, 특히 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도이며, 여기서 의약은 1주 동안 매일 투여되거나 또는 투여될 것이며 (1주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 1주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다. 바람직하게는, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 6 내지 12 mg 염기 당량의 범위이거나, 또는 6 mg 염기 당량, 7 mg 염기 당량, 8 mg 염기 당량, 9 mg 염기 당량, 10 mg 염기 당량, 11 mg 염기 당량 또는 12 mg 염기 당량이다. 매일 용량은 바람직하게는 매일 1회 투여된다. 바람직하게는 조성물은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함한다. 특히, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 10 mg 내지 12 mg 염기 당량, 보다 특히 1주 동안 1일 1회 10 mg 염기 당량, 이어서 1주 휴약 (N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 투여 없음)이다.
본 발명의 한 측면은 암의 예방 또는 치료, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물이며, 여기서 조성물은 1주 동안 매일 투여되거나 또는 투여될 것이며 (1주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 1주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다. 바람직하게는, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 6 내지 12 mg 염기 당량의 범위이거나, 또는 6 mg 염기 당량, 7 mg 염기 당량, 8 mg 염기 당량, 9 mg 염기 당량, 10 mg 염기 당량, 11 mg 염기 당량 또는 12 mg 염기 당량이다. 매일 용량은 바람직하게는 매일 1회 투여된다. 바람직하게는 조성물은 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함한다. 특히, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 10 mg 내지 12 mg 염기 당량, 보다 특히 1주 동안 1일 1회 10 mg 염기 당량, 이어서 1주 휴약 (N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 투여 없음)이다.
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 매일 용량은 1종의 본 발명에 따른 제약 조성물을 통해 또는 1종 초과의 본 발명에 따른 제약 조성물을 통해 투여될 수 있다. 이들 1종 초과의 본 발명에 따른 제약 조성물은 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 전이성 또는 외과적으로 절제불가능한 요로상피암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 상기 암의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 6 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이다.
본 발명의 한 측면은 전이성 또는 외과적으로 절제불가능한 요로상피암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 상기 암의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 8 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이다.
본 발명의 한 측면은 요로상피암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 상기 암의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 6 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이다.
본 발명의 한 측면은 요로상피암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 상기 암의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 8 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이다.
본 발명의 한 측면은 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 폐암 및 비-편평 폐암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 상기 폐암의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 6 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이다.
본 발명의 한 측면은 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 폐암 및 비-편평 폐암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 상기 폐암의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 8 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이다.
본 발명의 한 측면은 진행성 또는 불응성 NSCLC, 유방암, 다형성 교모세포종, 요로상피암, 난소암, 두경부암, 식도암, 위암 및 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 것들의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 9 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이다.
본 발명의 한 측면은 진행성 또는 불응성 NSCLC, 유방암, 다형성 교모세포종, 요로상피암, 난소암, 두경부암, 식도암, 위암 및 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 것들의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 6 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이다.
본 발명의 한 측면은 진행성 또는 불응성 NSCLC, 유방암, 다형성 교모세포종, 요로상피암, 난소암, 두경부암, 식도암, 위암 및 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 것들의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 8 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이다.
본 발명의 한 측면은 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 담관암종의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 9 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이다.
본 발명의 한 측면은 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 담관암종의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 6 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이다.
본 발명의 한 측면은 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 담관암종의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 8 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이다.
본 발명의 한 측면은 전이성 또는 외과적으로 절제불가능한 요로상피암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 상기 암의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 10 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 1주 동안 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이며 (1주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 1주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다.
본 발명의 한 측면은 전이성 또는 외과적으로 절제불가능한 요로상피암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 상기 암의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 12 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 1주 동안 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이며 (1주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 1주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다.
본 발명의 한 측면은 전이성 또는 외과적으로 절제불가능한 요로상피암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 상기 암의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 6 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 3주 동안 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이며 (3주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 3주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다.
본 발명의 한 측면은 요로상피암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 요로상피암의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 10 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 1주 동안 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이며 (1주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 1주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다.
본 발명의 한 측면은 요로상피암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 요로상피암의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 12 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 1주 동안 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이며 (1주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 1주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다.
본 발명의 한 측면은 요로상피암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 요로상피암의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 6 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 3주 동안 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이며 (3주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 3주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다.
본 발명의 한 측면은 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 폐암 및 비-편평 폐암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 상기 폐암의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 10 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 1주 동안 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이며 (1주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 1주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다.
본 발명의 한 측면은 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 폐암 및 비-편평 폐암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 상기 폐암의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 12 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 1주 동안 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이며 (1주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 1주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다.
본 발명의 한 측면은 비소세포 폐암 (NSCLC), 편평 폐암 및 비-편평 폐암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 상기 폐암의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 6 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 3주 동안 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이며 (3주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 3주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다.
본 발명의 한 측면은 진행성 또는 불응성 NSCLC, 유방암, 다형성 교모세포종, 요로상피암, 난소암, 두경부암, 식도암, 위암 및 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 것들의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 10 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 1주 동안 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이며 (1주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 1주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다.
본 발명의 한 측면은 진행성 또는 불응성 NSCLC, 유방암, 다형성 교모세포종, 요로상피암, 난소암, 두경부암, 식도암, 위암 및 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 것들의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 12 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 1주 동안 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이며 (1주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 1주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다.
본 발명의 한 측면은 진행성 또는 불응성 NSCLC, 유방암, 다형성 교모세포종, 요로상피암, 난소암, 두경부암, 식도암, 위암 및 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 것들의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 6 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 3주 동안 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이며 (3주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 3주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다.
본 발명의 한 측면은 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 담관암종의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 10 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 1주 동안 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이며 (1주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 1주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다.
본 발명의 한 측면은 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 담관암종의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 12 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 1주 동안 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이며 (1주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 1주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다.
본 발명의 한 측면은 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 담관암종의 예방 또는 치료, 특히 치료이며, 여기서 6 mg의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 특히 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기는 1종 이상, 특히 1종 초과의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로서 3주 동안 매일, 특히 매일 1회 투여되거나 또는 투여될 것이며 (3주 투약), 이어서 1주는 휴약하고 (의약의 투여 없음), 여기서 3주 투약, 1주 휴약의 상기 사이클은 반복된다.
본 발명의 제약 조성물은 다른 항암제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제약 조성물을 세포 성장을 조절하기 위해 상이한 메카니즘을 통해 작용하는 다른 작용제와 조합하고, 이에 따라 암 발생의 상이한 특징적 특색을 치료하는 것이 유익할 수 있다. 이러한 조합물의 예는 하기에 개시된다.
본 발명의 제약 조성물은 증식에서의 장애로부터 발생하는 다른 병태, 예컨대 제II형 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 자가면역 질환, 두부 외상, 졸중, 간질, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머, 운동 뉴런 질환, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성 및 픽병, 예를 들어 자가면역 질환 및 신경변성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물이 유용할 수 있는 질환 상태 및 병태의 한 하위군은 염증성 질환, 심혈관 질환 및 상처 치유로 이루어진다.
FGFR은 또한 아폽토시스, 혈관신생, 증식, 분화 및 전사에서 역할을 하는 것으로 공지되어 있으며, 따라서 본 발명의 제약 조성물은 또한 암 이외의 하기 질환; 만성 염증성 질환, 예를 들어 전신 홍반성 루푸스, 자가면역 매개 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 자가면역 당뇨병, 습진 과민 반응, 천식, COPD, 비염, 및 상기도 질환; 심혈관 질환, 예를 들어 심장 비대증, 재협착, 아테롬성동맥경화증; 신경변성 장애, 예를 들어 알츠하이머병, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 색소성 망막염, 척수성 근육 위축 및 소뇌 변성; 사구체신염; 골수이형성 증후군, 허혈성 손상 연관된 심근경색, 졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 아테롬성동맥경화증, 독성-유발 또는 알콜 관련 간 질환, 혈액 질환, 예를 들어 만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈; 근골격계의 퇴행성 질환, 예를 들어 골다공증 및 관절염, 아스피린-감수성 비부비동염, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증의 치료에 유용할 수 있다.
또한, FGFR2의 돌연변이는 인간 골격 발달에서의 여러 중증 이상과 관련되어 있으며, 따라서 본 발명의 제약 조성물은 두개 봉합의 비정상적 골화 (두개골유합증), 에이퍼트 (AP) 증후군, 크루존 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 베어-스티븐슨 뇌회상 피부 증후군 및 파이퍼 증후군을 포함한 인간 골격 발달에서의 이상의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 특히 골격 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 특정한 골격 질환은 연골무형성증 또는 치사성 왜소증 (또한 치사성 이형성증으로서 공지됨)이다.
본 발명의 제약 조성물은 진행성 섬유증이 증상인 병리상태에서의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물이 치료에 유용할 수 있는 섬유화 병태는, 섬유성 조직의 비정상적 또는 과다 침착을 나타내는 질환, 예를 들어 간 경변증, 사구체신염, 폐 섬유증, 전신 섬유증, 류마티스 관절염, 뿐만 아니라 상처 치유의 자연적 과정을 포함한다. 특히 본 발명의 제약 조성물은 또한 폐 섬유증, 특히 특발성 폐 섬유증의 치료에 유용할 수 있다.
종양-연관 혈관계에서 FGFR의 과다-발현 및 활성화는 또한 종양 혈관신생의 개시를 방지 및 교란시키는데 있어서 본 발명의 제약 조성물을 위한 역할을 시사하였다. 특히, 본 발명의 제약 조성물은 암, 전이, 백혈병, 예컨대 CLL, 안구 질환, 예컨대 연령-관련 황반 변성, 특히 습성 연령-관련 황반 변성, 허혈성 증식성 망막병증, 예컨대 미숙아 망막병증 (ROP) 및 당뇨병성 망막병증, 류마티스 관절염 및 혈관종의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료, 특히 치료에 유용할 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료, 특히 치료에 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
따라서, 예를 들어, 본 발명의 제약 조성물은 암을 완화하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는데 유용할 수 있다. 따라서, 추가의 실시양태에서, 암의 예방 또는 치료, 특히 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물은 FGFR-의존성 암의 예방 또는 치료에 사용된다. 한 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물은 FGFR 키나제에 의해 매개되는 암의 예방 또는 치료에 사용된다.
따라서, 본 발명은 특히 하기를 제공한다:
- FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료 방법.
- 본원에 기재된 바와 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료 방법.
- 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법.
- FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 완화 또는 그의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 상태 또는 병태를 완화하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법.
- FGFR 키나제를 본원에 정의된 바와 같은 키나제-억제 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, FGFR 키나제를 억제하는 방법.
- 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 사용하여 FGFR 키나제의 활성을 억제함으로써 세포 과정 (예를 들어 세포 분열)을 조정하는 방법.
- FGFR 키나제의 활성을 억제함으로써 세포 과정 (예를 들어 세포 분열)을 조정하는데 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물.
- 암의 예방 또는 치료, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물.
- FGFR을 조정 (예를 들어 억제)하는데 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물.
- FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 용도.
- 본원에 기재된 바와 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 용도.
- 암의 예방 또는 치료, 특히 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 용도.
- FGFR의 활성을 조정 (예를 들어 억제)하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 용도.
- FGFR 키나제의 활성을 억제함으로써 세포 과정 (예를 들어 세포 분열)을 조정하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 용도.
- FGFR 키나제 (예를 들어 FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향-조절을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 용도.
- FGFR 키나제 (예를 들어 FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향-조절을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 용도.
- FGFR3 키나제의 유전자 이상을 보유하는 하위집단으로부터 선택된 환자에서의 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 용도.
- FGFR3 키나제의 유전자 이상을 보유하는 하위집단의 일부를 형성하는 것으로 진단된 바 있는 환자에서의 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 용도.
- 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, FGFR 키나제 (예를 들어 FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향-조절을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법.
- 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, FGFR 키나제 (예를 들어 FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향-조절을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 완화하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법.
- (i) 환자가 FGFR3 유전자의 유전자 이상을 보유하는지의 여부를 결정하는 진단 시험에 환자를 적용하는 단계; 및 (ii) 상기 환자가 상기 변이체를 보유하는 경우에, 그 후 상기 환자에게 FGFR3 키나제 억제 활성을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓거나 또는 암을 앓는 것으로 의심되는 환자에서의 암의 예방 또는 치료 (또는 암을 완화하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는) 방법.
- (i) 환자를 FGFR 키나제 (예를 들어 FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향-조절의 특징적인 마커를 검출하는 진단 시험에 적용하는 단계 및 (ii) 상기 진단 시험이 FGFR 키나제의 상향-조절을 나타내는 경우에, 그 후 상기 환자에게 FGFR 키나제 억제 활성을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, FGFR 키나제 (예를 들어 FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향-조절을 특징으로 하는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료 (또는 상기 질환 상태 또는 병태를 완화하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는) 방법.
- (i) 환자를 FGFR 돌연변이, 전위, 융합, 특히 FGFR2 또는 FGFR3 돌연변이, 전위, 융합의 마커 특성을 검출하는 진단 시험에 적용하는 단계, 및 (ii) 상기 진단 시험이 FGFR 돌연변이, 전위, 융합, 특히 FGFR2 또는 FGFR3 돌연변이, 전위, 융합을 나타내는 경우에, 그 후 상기 환자에게 FGFR 키나제 억제 활성을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, FGFR 돌연변이, 전위, 융합, 특히 FGFR2 또는 FGFR3 돌연변이, 전위, 융합을 특징으로 하는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료 (또는 상기 질환 상태 또는 병태을 완화하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는) 방법.
한 실시양태에서, FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환은 종양학 관련 질환 (예를 들어 암)이다. 한 실시양태에서, FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환은 비-종양학 관련 질환 (예를 들어 암을 제외한 본원에 개시된 임의의 질환)이다. 한 실시양태에서, FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환은 본원에 기재된 병태이다.
한 실시양태에서, FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환은 본원에 기재된 골격 병태이다. 인간 골격 발달의 특정한 이상은 두개 봉합의 비정상적 골화 (두개골유합증), 에이퍼트 (AP) 증후군, 크루존 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 베어-스티븐슨 뇌회상 피부 증후군, 파이퍼 증후군, 연골무형성증 및 치사성 왜소증 (또한 치사성 이형성증으로서 공지됨)을 포함한다.
돌연변이된 키나제
약물 저항성 키나제 돌연변이는 키나제 억제제로 치료된 환자 집단에서 발생할 수 있다. 이들은, 부분적으로, 요법에 사용되는 특정한 억제제에 결합하거나 또는 이와 상호작용하는 단백질의 영역에서 발생한다. 이러한 돌연변이는 해당 키나제에 결합하고 이를 억제하는 억제제의 능력을 감소 또는 증가시킨다. 이는 억제제와 상호작용하거나 또는 표적에 대한 상기 억제제의 결합을 지지하는데 중요한 임의의 아미노산 잔기에서 일어날 수 있다. 돌연변이된 아미노산 잔기와의 상호작용을 요구하지 않으면서 표적 키나제에 결합하는 억제제는 돌연변이에 의해 영향을 받지 않을 것이며, 효소의 효과적 억제제로 남아 있을 것이다.
위암 환자 샘플에서의 연구는 FGFR2에서의 2종의 돌연변이, 엑손 IIIa에서의 Ser167Pro 및 엑손 IIIc에서의 스플라이스 부위 돌연변이 940-2A-G의 존재를 제시하였다. 이들 돌연변이는 두개골유합증 증후군을 야기하는 배선 활성화 돌연변이와 동일한 것이고, 연구된 원발성 위암 조직의 13%에서 관찰되었다. 또한 FGFR3에서의 활성화 돌연변이가 시험된 환자 샘플의 5%에서 관찰되었고, FGFR의 과다발현은 이러한 환자 군에서의 불량한 예후와 상관된 바 있다.
또한 기능-획득, 과다-발현, 또는 구성적으로 활성인 생물학적 상태를 유발하는, FGFR에서 관찰된 바 있는 염색체 전위 또는 점 돌연변이가 존재한다.
본 발명의 제약 조성물은 따라서 돌연변이된 분자 표적, 예컨대 FGFR을 발현하는 암과 관련하여 특정한 적용을 찾을 수 있다. 이러한 돌연변이를 갖는 종양의 진단이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되고, 본원에 기재된 것과 같은 기술, 예컨대 RTPCR 및 FISH를 사용하여 수행될 수 있을 것이다.
FGFR의 ATP 결합 부위에서 보존된 트레오닌 잔기의 돌연변이가 억제제 저항성을 유발할 것으로 시사된 바 있다. 아미노산 발린 561은 FGFR1에서 메티오닌으로 돌연변이된 바 있으며, 이는 선택적 억제제에 대한 저항성을 부여하는 것으로 제시된 바 있는 Abl (T315) 및 EGFR (T766)에서 발견된 이전에 보고된 돌연변이에 상응하는 것이다. FGFR1 V561M에 대한 검정 데이터는 이러한 돌연변이가 야생형과 비교 시 티로신 키나제 억제제에 대한 저항성을 부여하는 것으로 제시하였다.
진단 방법
본 발명의 제약 조성물의 투여 전에, 환자를 스크리닝하여, 환자가 앓고 있거나 또는 앓을 수 있는 질환 또는 병태가 FGFR에 대한 활성을 갖는 화합물로의 치료에 대해 감수성인지의 여부를 결정할 수 있다.
예를 들어, 환자로부터 취한 생물학적 샘플을 분석하여, 환자가 앓고 있거나 또는 앓을 수 있는 병태 또는 질환, 예컨대 암이 FGFR의 수준 또는 활성의 상향-조절 또는 정상 FGFR 활성에 대한 경로의 감작, 또는 이들 성장 인자 신호전달 경로의 상향조절 예컨대 성장 인자 리간드 수준 또는 성장 인자 리간드 활성의 상향조절 또는 FGFR 활성화의 생화학적 경로 하류의 상향조절로 이어지는 유전자 이상 또는 비정상적 단백질 발현을 특징으로 하는 것인지의 여부를 결정할 수 있다.
FGFR 신호의 활성화 또는 감작을 유발하는 이러한 이상의 예는 아폽토시스성 경로의 손실 또는 억제, 상기 수용체 또는 리간드의 상향-조절, 또는 상기 수용체 또는 리간드의 돌연변이체 변이체, 예를 들어 PTK 변이체의 존재를 포함한다. FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4의 돌연변이체 또는 FGFR1의 상향-조절, 특히 과다-발현, 또는 FGFR2 또는 FGFR3의 기능-획득 돌연변이체를 갖는 종양은 FGFR 억제제에 특히 감수성일 수 있다.
예를 들어, FGFR2에서 기능-획득을 일으키는 점 돌연변이는 다수의 병태에서 확인된 바 있다. 특히 FGFR2의 활성화 돌연변이는 자궁내막 종양의 10%에서 확인된 바 있다.
또한, 이소성으로 발현되거나 탈조절된, 구성적으로 활성인 FGFR3 수용체를 유발하는 FGFR3 수용체 티로신 키나제의 유전자 이상 예컨대 염색체 전위 또는 점 돌연변이가 확인된 바 있으며, 이는 다발성 골수종, 방광 암종 및 자궁경부 암종의 하위세트와 연관된다. PDGF 수용체의 특정한 돌연변이 T674I는 이마티닙-치료된 환자에서 확인된 바 있다. 또한, 8p12-p11.2의 유전자 증폭은 소엽성 유방암 (CLC) 사례의 ~50%에서 입증되었으며, 이는 FGFR1의 증가된 발현과 연관된 것으로 제시되었다. FGFR1에 대해 지시된 siRNA, 또는 수용체의 소분자 억제제를 사용한 예비 연구는 이러한 증폭을 보유하는 세포주가 이러한 신호전달 경로의 억제에 특히 감수성이라는 것을 제시하였다.
대안적으로, 환자로부터 취한 생물학적 샘플은 FGFR에 대한 음성 조절제 또는 억제제의 손실에 대해 분석될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "손실"은 상기 조절제 또는 억제제를 코딩하는 유전자의 결실, 유전자의 말단절단 (예를 들어 돌연변이에 의한 말단절단), 상기 유전자의 전사 산물의 말단절단, 또는 전사 산물의 불활성화 (예를 들어 점 돌연변이에 의함) 또는 또 다른 유전자 산물에 의한 분리를 포괄한다.
용어 상향-조절은 상승된 발현 또는 과다-발현, 예컨대 유전자 증폭 (즉, 다수의 유전자 카피), 및 전사 효과에 의한 증가된 발현, 및 과다활성 및 활성화, 예컨대 돌연변이에 의한 활성화를 포함한다. 따라서, 환자는 FGFR의 상향-조절의 특징적인 마커를 검출하는 진단 시험에 적용될 수 있다. 용어 진단은 스크리닝을 포함한다. 마커는, 예를 들어 FGFR의 돌연변이를 확인하는 DNA 조성의 측정을 포함한 유전자 마커를 포함한다. 용어 마커는 또한 효소 활성, 효소 수준, 효소 상태 (예를 들어 인산화되거나 또는 인산화되지 않음) 및 상기 언급된 단백질의 mRNA 수준을 포함한, FGFR의 상향 조절을 특징으로 하는 마커를 포함한다.
진단 시험 및 스크린은 전형적으로 종양 생검 샘플, 혈액 샘플 (절제된 종양 세포의 단리물 및 농축물), 대변 생검, 객담, 염색체 분석, 흉막액, 복막액, 협측 도말, 생검 또는 소변으로부터 선택된 생물학적 샘플에 대해 수행한다.
단백질의 돌연변이 및 상향-조절에 대한 확인 및 분석 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 스크리닝 방법은 표준 방법, 예컨대 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 또는 계내 혼성화, 예컨대 형광 계내 혼성화 (FISH)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
FGFR에서 돌연변이를 보유하는 개체의 확인은 환자가 FGFR 억제제를 사용한 치료 및 따라서 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 사용한 치료에 특히 적합할 것임을 의미할 수 있다. 종양은 우선적으로 치료 전에 FGFR 변이체의 존재에 대해 스크리닝될 수 있다. 스크리닝 과정은 전형적으로 직접 서열분석, 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이 분석 또는 돌연변이체 특이적 항체를 수반할 것이다. 또한, 이러한 돌연변이를 갖는 종양의 진단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되고 본원에 기재된 바와 같은 기술 예컨대 RT-PCR 및 FISH를 사용하여 수행될 수 있다.
또한, 돌연변이체 형태, 예를 들어 FGFR의 돌연변이체 형태는, PCR 및 상기 본원에 기재된 바와 같이 PCR 산물을 직접 서열분석하는 방법을 사용하여, 예를 들어 종양 생검의 직접 서열분석에 의해 확인될 수 있다. 통상의 기술자는, 상기 언급된 단백질의 과다 발현, 활성화 또는 돌연변이를 검출하는 모든 이러한 널리 공지된 기술이 본 경우에 적용가능할 수 있음을 인식할 것이다.
RT-PCR에 의한 스크리닝에서, 종양 내 mRNA의 수준은 mRNA의 cDNA 카피를 생성한 후 PCR로 cDNA를 증폭시켜 평가된다. PCR 증폭 방법, 프라이머의 선택 및 증폭 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 핵산 조작 및 PCR은, 예를 들어 문헌 [Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego]에 기재된 바와 같이 표준 방법에 의해 수행된다. 반응 및 핵산 기술을 수반하는 조작은 또한 문헌 [Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기재되어 있다. 대안적으로, 상업적으로 입수가능한 RT-PCR용 키트 (예를 들어 로슈 몰레큘라 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals))를 사용할 수 있거나, 또는 미국 특허 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864 및 6,218,529 (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 제시된 바와 같은 방법론을 사용할 수 있다. mRNA 발현을 평가하기 위한 계내 혼성화 기술의 예는 형광 계내 혼성화 (FISH)이다 (문헌 [Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649] 참조).
일반적으로, 계내 혼성화는 하기 주요 단계를 포함한다: (1) 분석하려는 조직의 고정; (2) 표적 핵산의 접근성을 증가시키고 비특이적 결합을 감소시키기 위한 샘플의 예비혼성화 처리; (3) 생물학적 구조 또는 조직 내 핵산 대 핵산의 혼합물의 혼성화; (4) 혼성화에서 결합되지 않은 핵산 단편을 제거하기 위한 혼성화후 세척; 및 (5) 혼성화된 핵산 단편의 검출. 이러한 적용에 사용되는 프로브는 전형적으로, 예를 들어 방사성 동위원소 또는 형광 리포터로 표지된다. 바람직한 프로브는 충분히 긴, 예를 들어, 약 50, 100 또는 200개 뉴클레오티드 내지 약 1000개 이상의 뉴클레오티드이어서, 엄격한 조건 하에 표적 핵산(들)과의 특이적 혼성화를 가능하게 한다. FISH를 수행하기 위한 표준 방법은 문헌 [Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine]에 기재되어 있다.
유전자 발현 프로파일링을 위한 방법은 문헌 [DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3]에 기재되어 있다. 간략하게, 프로토콜은 다음과 같다: (dT)24 올리고머를 사용하여 제1-가닥 cDNA 합성을 프라이밍하고, 이어서 무작위 육량체 프라이머를 사용하여 제2 가닥 cDNA를 합성하여, 총 RNA로부터 이중-가닥 cDNA가 합성된다. 이중-가닥 cDNA는 비오티닐화 리보뉴클레오티드를 사용하는 시험관내 cRNA 전사를 위한 주형으로서 사용된다. cRNA는 아피메트릭스(Affymetrix) (미국 캘리포니아주 산타 클라라)에 의해 기재된 프로토콜에 따라 화학적으로 단편화된 다음, 인간 게놈 어레이 상에서 밤새 혼성화된다.
대안적으로, mRNA로부터 발현된 단백질 산물은 종양 샘플의 면역조직화학, 마이크로타이터 플레이트를 사용한 고체 상 면역검정, 웨스턴 블롯팅, 2-차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, ELISA, 유동 세포측정법 및 특이적 단백질의 검출에 대해 관련 기술분야에 공지된 다른 방법에 의해 검정될 수 있다. 검출 방법은 부위 특이적 항체의 사용을 포함할 것이다. 통상의 기술자는 FGFR의 상향조절의 검출, 또는 FGFR 변이체 또는 돌연변이체의 검출을 위한 모든 이러한 널리 공지된 기술이 본 경우에 적용가능할 수 있음을 인식할 것이다.
FGFR과 같은 단백질의 비정상적 수준은 표준 효소 검정, 예를 들어, 본원에 기재된 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 활성화 또는 과다발현이 또한 조직 샘플, 예를 들어, 종양 조직에서 검출될 수 있다. 케미콘 인터내셔널(Chemicon International)로부터의 검정과 같은 것을 사용하여 티로신 키나제 활성을 측정함으로써. 관심 티로신 키나제는 샘플 용해물로부터 면역침강되며, 그의 활성이 측정될 것이다.
이소형을 포함한 FGFR의 과다 발현 또는 활성화의 측정을 위한 대안적 방법은 미세혈관 밀도의 측정을 포함한다. 이는, 예를 들어 오레(Orre) 및 로저스(Rogers) (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8)에 의해 기재된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 검정 방법은 또한 마커의 사용을 포함한다.
따라서, 이들 기술 모두는 또한 본 발명의 제약 조성물을 사용한 치료에 특히 적합한 종양을 확인하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 돌연변이된 FGFR을 갖는 환자의 치료에 특히 유용하다. FGFR3에서의 G697C 돌연변이는 경구 편평 세포 암종의 62%에서 관찰되며, 키나제 활성의 구성적 활성화를 야기한다. FGFR3의 활성화 돌연변이는 또한 방광 암종 사례에서 확인된 바 있다. 이들 돌연변이는 다양한 정도의 출현율을 갖는 6종 유형을 가졌다: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. 또한, FGFR4에서의 Gly388Arg 다형성은 전립선암, 결장암, 폐암, 간암 (HCC) 및 유방암의 증가된 발생률 및 공격성과 연관된 것으로 밝혀진 바 있다. 본 발명의 제약 조성물은 FGFR3-TACC3 전위를 갖는 환자의 치료에 특히 유용하다.
따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 FGFR에 대한 활성을 갖는 화합물을 사용한 치료에 대해 감수성일 수 있는 질환 또는 병태를 앓거나 또는 앓을 위험이 있는 것으로 스크리닝된 바 있고 결정된 바 있는 환자에서 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 제약 조성물의 용도를 포함한다.
환자를 스크리닝하기 위한 특정한 돌연변이는 FGFR3에서의 G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q 돌연변이 및 FGFR4에서의 Gly388Arg 다형성을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 FGFR 유전자의 변이체 (예를 들어 FGFR3에서의 G697C 돌연변이 및 FGFR4에서의 Gly388Arg 다형성)를 보유하는 하위집단으로부터 선택된 환자에서의 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 암, 특히 방광암, 요로상피암, 전이성 요로상피암, 외과적으로 절제불가능한 요로상피암, 유방암, 교모세포종, 폐암, 비소세포 폐암, 편평 폐암, 폐 선암종의 치료에 유용하다.
본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 암, 특히 위암, 담관암종, 식도암, 간세포성암, 비-편평 폐암, 특히 FGFR 게놈 변경 (전위, 융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 것들의 치료에 유용하다.
본 발명의 또 다른 측면으로서, 본 발명의 제약 조성물과 또 다른 항암제의 조합물은 특히 의약으로서의 사용, 보다 구체적으로 암 또는 본원에 기재된 관련 질환의 치료에서의 사용에 대해 고려된다.
상기 병태의 치료를 위해, 본 발명의 제약 조성물은 유리하게는 암 요법에서 1종 이상의 다른 의약 작용제, 보다 특히 다른 항암제 또는 아주반트와 조합되어 이용될 수 있다. 항암제 또는 아주반트 (요법에서 보조 작용제)의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
- 백금 배위 화합물, 예를 들어 아미포스틴과 임의로 조합된 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자 (아브락산(Abraxane)™) 또는 도세탁셀;
- 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;
- 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드;
- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 겜시타빈, 겜시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;
- 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 카르무스틴, 티오테파, 메팔란 (멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부술판, 다카르바진, 에스트라무스틴, 임의로 메스나와 조합된 이포스파미드, 피포브로만, 프로카르바진, 스트렙토조신, 텔로졸로미드, 우라실;
- 항종양 안트라시클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 임의로 덱스라족산과 조합된 독소루비신, 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;
- IGF-1 수용체를 표적으로 하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;
- 테트로카르신 유도체, 예를 들어 테트로카르신 A;
- 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손;
- 항체, 예를 들어 트라스투주맙 (HER2 항체), 리툭시맙 (CD20 항체), 겜투주맙, 겜투주맙 오조가미신, 세툭시맙, 페르투주맙, 베바시주맙, 알렘투주맙, 에쿨리주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 노페투모맙, 파니투무맙, 토시투모맙, CNTO 328;
- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 또는 에스트로겐 합성의 억제제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;
- 아로마타제 억제제, 예컨대 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;
- 분화제, 예컨대 레티노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제 (RAMBA), 예를 들어 아큐탄;
- DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;
- 항폴레이트제, 예를 들어 프레메트렉세드 이나트륨;
- 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;
- 항대사물, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;
- 아폽토시스 유도제 및 항혈관신생제, 예컨대 Bcl-2 억제제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴, HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;
- 튜뷸린-결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜키신 또는 노코다졸;
- 키나제 억제제 (예를 들어 EGFR (상피 성장 인자 수용체) 억제제, MTKI (다중 표적 키나제 억제제), mTOR 억제제, cmet 억제제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스, 6-{디플루오로[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]메틸}퀴놀린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 6-[디플루오로(6-피리딘-4-일[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3- 일)메틸]퀴놀린 또는 그의 제약상 허용되는 염;
- 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 티피파르닙;
- 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 예를 들어 부티르산나트륨, 수베로일아닐리드 히드록사미드 산 (SAHA), 뎁시펩티드 (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;
- 유비퀴틴-프로테아솜 경로의 억제제, 예를 들어 PS-341, MLN.41 또는 보르테조밉;
- 욘델리스-트라벡테딘;
- 항-CTLA4, 항-PD-1, 항-PDL-1, OX40, 항암 백신에 제한되지는 않지만 이들과 같은 항암 활성에 관련된 면역계에 영향을 미치는 작용제;
- 외부 빔 방사선 또는 이식가능한 공급원 또는 일시적으로 적용된 공급원으로서의 방사성-동위원소 또는 다른 분자에 컨쥬게이트된 방사성-동위원소 형태의 방사선 요법;
- 텔로머라제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴;
- 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트.
- 재조합 인터류킨, 예를 들어 알데스류킨, 데니류킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b
- MAPK 억제제
- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인
- 삼산화비소
- 아스파라기나제
- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론 (데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손
- 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트
- 탈리도미드, 레날리도미드
- 메르캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 라스부리카제
- BH3 모방체, 예를 들어 ABT-737
- MEK 억제제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040
- 콜로니-자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리트로포이에틴 또는 그의 유사체 (예를 들어 다르베포에틴 알파); 인터류킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리페르민.
- 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-히드록실라제-17,20-리아제 억제제 (CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아비라테론 아세테이트.
- PD-1 (프로그램화된 세포 사멸 1)과 PD-L1 (프로그램화된 사망-리간드 1) 사이의 상호작용을 차단하는 항체.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 제약 조성물 및 6-{디플루오로[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]메틸}퀴놀린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 제약 조성물 및 6-[디플루오로(6-피리딘-4-일[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸]퀴놀린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 6-{디플루오로[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]메틸}퀴놀린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 6-[디플루오로(6-피리딘-4-일[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸]퀴놀린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 방사선요법 및 화학요법에 대해 종양 세포를 감작화시키는데 있어서 치료 용도를 갖는다.
따라서, 본 발명의 제약 조성물은 "방사선증감제" 및/또는 "화학증감제"로서 사용될 수 있거나 또는 또 다른 "방사선증감제" 및/또는 "화학증감제"와 조합하여 제공될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "방사선증감제"는 이온화 방사선에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/거나 이온화 방사선으로 치료가능한 질환의 치료를 촉진하는 치료 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.
본원에 사용된 용어 "화학증감제"는 화학요법에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/거나 화학요법제로 치료가능한 질환의 치료를 촉진하는 치료 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.
방사선증감제의 작용 모드에 대한 여러 메카니즘은, 저산소증 하에 산소를 모방하거나 또는 대안적으로 생체환원제와 같이 거동하는 저산소 세포 방사선증감제 (예를 들어, 2-니트로이미다졸 화합물 및 벤조트리아진 디옥시드 화합물)를 포함하는 것으로 문헌에서 시사된 바 있고; 비-저산소 세포 방사선증감제 (예를 들어, 할로겐화 피리미딘)는 DNA 염기의 유사체일 수 있고, 우선적으로 암 세포의 DNA에 통합되어, DNA 분자의 방사선-유도된 절단을 촉진하고/거나 정상 DNA 복구 메카니즘을 방해할 수 있으며; 작용의 다양한 다른 잠재적 메카니즘이 질환의 치료에서 방사선증감제에 대해 가설된 바 있다.
많은 암 치료 프로토콜은 현재 X선의 방사선과 함께 방사선증감제를 이용한다. X선 활성화된 방사선증감제의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘 (BUdR), 5-아이오도데옥시우리딘 (IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘 (FudR), 히드록시우레아, 시스플라틴, 및 그의 치료상 유효한 유사체 및 유도체.
암의 광역학 요법 (PDT)은 감작제의 방사선 활성화제로서 가시광을 이용한다. 광역학 방사선증감제의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에티오포르피린, 페오보르비드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 그의 치료상 유효한 유사체 및 유도체.
방사선증감제는 방사선증감제의 표적 세포에의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 추가의 방사선의 존재 또는 부재 하에 종양에 작용하는 화학요법제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료상 유효한 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 다른 화합물의 치료 유효량과 함께 투여될 수 있다.
화학증감제는 화학증감제의 표적 세포에의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 종양에 작용하는 화학요법제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료상 유효한 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 다른 화합물의 치료 유효량과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들어 베라파밀은 허용된 화학요법제에 저항성을 갖는 종양 세포에서 화학감수성을 확립하고 약물-감수성 악성종양에서 이러한 화합물의 효능을 강화하기 위한 항신생물제와의 조합물에서 유용한 것으로 밝혀졌다.
그의 유용한 약리학적 특성을 고려하여, 본 발명에 따른 조합물의 성분, 즉 1종 이상의 다른 의약 작용제 및 본 발명에 따른 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 제약 형태로 제제화될 수 있다. 성분은 별도로 개별 제약 조성물로 또는 모든 성분을 함유하는 단일 제약 조성물로 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 제약 담체와 함께 1종 이상의 다른 의약 작용제를 추가로 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 종양 세포의 성장을 억제하기 위한 제약 조성물의 제조에서의 본 발명에 따른 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 암을 앓는 환자의 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 및 추가의 활성 성분으로서 1종 이상의 항암제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
1종 이상의 다른 의약 작용제 및 본 발명에 따른 제약 조성물은 동시에 (예를 들어 개별 또는 단일 조성물로) 또는 순차적으로 어느 순서대로 투여될 수 있다. 후자의 경우에, 2종 이상의 성분은 유리한 또는 상승작용적 효과가 달성되는 것을 보장하기에 충분한 기간 내에 및 그러기에 충분한 양 및 방식으로 투여될 것이다. 조합물의 각 성분에 대한 바람직한 투여 방법 및 순서, 및 각각의 투여량 및 요법은 투여되는 특정한 다른 의약 작용제 및 본 발명의 조성물, 그의 투여 경로, 치료될 특정한 종양 및 치료될 특정한 숙주에 따라 달라질 것으로 인지될 것이다. 최적의 투여 방법 및 순서, 및 투여량 및 요법은 통상적인 방법을 사용하여 및 본원에 개시된 정보를 고려하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
조합물로서 주어지는 경우에 본 발명에 따른 제약 조성물에 함유된 화합물 및 1종 이상의 다른 항암제(들)의 중량비는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 바와 같이, 사용되는 다른 항암제(들), 치료될 특정한 병태, 치료될 병태의 중증도, 특정한 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 횟수 및 전반적인 신체 상태, 투여 방식 뿐만 아니라 개체가 섭취할 수 있는 다른 약물에 따라 달라진다. 게다가, 매일 유효량은 치료 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 조성물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다. N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물 및 또 다른 항암제에 대한 특정한 중량비는 1/10 내지 10/1, 보다 특히 1/5 내지 5/1, 보다 더 특히 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
백금 배위 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 1 내지 500mg (mg/m2), 예를 들어 50 내지 400 mg/m2의 투여량으로, 특히 시스플라틴에 대해 약 75 mg/m2 및 카르보플라틴에 대해 약 300mg/m2의 투여량으로 투여된다.
탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 50 내지 400 mg (mg/m2), 예를 들어 75 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 파클리탁셀의 경우에 약 175 내지 250 mg/m2 및 도세탁셀의 경우에 약 75 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
캄프토테신 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 0.1 내지 400 mg (mg/m2), 예를 들어 1 내지 300 mg/m2의 투여량으로, 특히 이리노테칸의 경우에 약 100 내지 350 mg/m2 및 토포테칸의 경우에 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 30 내지 300 mg (mg/m2), 예를 들어 50 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 에토포시드의 경우에 약 35 내지 100 mg/m2 및 테니포시드의 경우에 약 50 내지 250 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 2 내지 30 mg (mg/m2)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴의 경우에 약 3 내지 12 mg/m2의 투여량으로, 빈크리스틴의 경우에 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로, 및 비노렐빈의 경우에 약 10 내지 30 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 200 내지 2500 mg (mg/m2), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m2의 투여량으로, 특히 5-FU의 경우에 200 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 겜시타빈의 경우에 약 800 내지 1200 mg/m2의 투여량으로, 및 카페시타빈의 경우에 약 1000 내지 2500 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
알킬화제 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 100 내지 500 mg (mg/m2), 예를 들어 120 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 특히 시클로포스파미드의 경우에 약 100 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 클로람부실의 경우에 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로, 카르무스틴의 경우에 약 150 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 및 로무스틴의 경우에 약 100 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 안트라시클린 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 10 내지 75 mg (mg/m2), 예를 들어 15 내지 60 mg/m2의 투여량으로, 특히 독소루비신의 경우에 약 40 내지 75 mg/m2의 투여량으로, 다우노루비신의 경우에 약 25 내지 45 mg/m2의 투여량으로, 및 이다루비신의 경우에 약 10 내지 15 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항에스트로겐제는 유리하게는 특정한 작용제 및 치료될 병태에 따라 매일 약 1 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 계속하면서 1일 2회 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 토레미펜은 유리하게는 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 계속하면서 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20-100 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25 mg의 투여량으로 경구로 투여된다.
항체는 유리하게는 체표면적 제곱 미터당 약 1 내지 5 mg (mg/m2)의 투여량으로, 또는 상이한 경우에 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 1 내지 5 mg (mg/m2), 특히 2 내지 4 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
이들 투여량은, 예를 들어 치료 과정당 1회, 2회 또는 그 초과로 투여될 수 있고, 이는, 예를 들어 매 7, 14, 21 또는 28일마다 반복될 수 있다.
실시예
실시예 1
조성물 정제 1
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 3 mg
메글루민 1.5 mg
만니톨 20 % 내지 95 % w/w
미세결정질 셀룰로스 20 % 내지 95 % w/w
크로스카르멜로스 소듐 2.5 내지 5 % w/w
스테아르산마그네슘 0.5 내지 1.5% w/w
정제의 총 중량: 150 mg.
조성물 정제 2
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 4 mg
메글루민 2 mg
만니톨 20 % 내지 95 % w/w
미세결정질 셀룰로스 20 % 내지 95 % w/w
미세결정질 셀룰로스 2.5 내지 5 % w/w
스테아르산마그네슘 0.5 내지 1.5% w/w
정제의 총 중량: 200 mg.
조성물 정제 3
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 5 mg
메글루민 2.5 mg
만니톨 20 % 내지 95 % w/w
미세결정질 셀룰로스 20 % 내지 95 % w/w
크로스카르멜로스 소듐 2.5 내지 5 % w/w
스테아르산마그네슘 0.5 내지 1.5% w/w
정제의 총 중량: 250 mg.
정제의 제조
적절한 양의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 만니톨, 메글루민 및 크로스카르멜로스 소듐을 함께 체질하였다. 적절한 양의 미세결정질 셀룰로스를 체질하였다. 양쪽 분획을 블렌딩하고, 분쇄하고, 다시 블렌딩하였다. 적절한 양의 스테아르산마그네슘을 체질하고, 블렌드에 첨가하였다. 상기 블렌드를 정제로 압착하였다. 생성된 정제를 오파드라이® II 85F92209로 필름-코팅하였다.
시간의 함수로서의 메글루민의 소비
본 발명의 정제에서 메글루민의 안정화 효과를 평가하기 위해, 시간의 함수로서 정제에서 메글루민의 소비를 결정하였다.
본 발명에 따른 필름-코팅된 정제를 온도 및 상대 습도의 상이한 조건 하에 건조제의 부재 하에 병에 저장하였다. 정제에 여전히 존재하는 메글루민의 함량은 전도성 검출에 의한 등용매 이온 크로마토그래피 방법, NMR 또는 NIR에 의해 시간의 함수로 결정하였다.
포름알데히드 스트레스 시험
포름알데히드의 존재 하에 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민의 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀으로의 변형에 대한 메글루민의 영향을 연구하기 위해, 고체 상태 포름알데히드 스트레스 시험을 개발하였다. 본 시험에서, 고체 샘플 (예를 들어 정제 또는 분말 블렌드)을 30℃의 온도에서 5% 수성 포름알데히드 용액 (도 1 참조)에 노출시켰다. 본 스트레스 시험에서, 외부 공급원 기원의 포름알데히드 및 그의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민과의 반응의 확산이 제어된, 신뢰성있고 재현가능한 방식으로 모의실험된다.
하기 분말 블렌드를 시험하였다: 2% w/w의 화합물 A, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 분말 블렌드; 2% w/w의 화합물 A, 1% w/w의 메글루민, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 분말 블렌드; 2% w/w의 화합물 A, 9% w/w의 메글루민, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 분말 블렌드.
이들 블렌드의 분취물 (100 mg ± 5 mg)을 0시간, 3시간, 8시간, 24시간, 32시간 및 48시간 후에 취하고, 아세토니트릴/물 (1/1, 4 mL)에 현탁하였다. 현탁액을 20분 동안 진탕시키고, 혼합물을 10분 동안 침강하도록 하였다. 나머지 불용성 입자를 시린지 필터를 사용하는 여과에 의해 제거하고, 여과물을 UPLC (PDA 검출기를 사용하여 256 nm에서 UV 검출)에 의해 분석하였다.
칼럼 액퀴티 UPLC HSS T3
칼럼 길이 150 mm
칼럼 직경 2.1 mm
칼럼 온도 30℃
입자 크기 1.8 μm
유량 0.35 ml/분
주입 부피 2 μL
용매 A 10 mM NH4OAc + 0.05% AcOH
용매 B 아세토니트릴
구배
6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀 (화합물 B) 형성은 시간의 함수로서의 면적%로서 결정하였다. 면적%는 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀 피크의 면적을 0.05%의 보고 역치 초과의 모든 피크의 면적의 합으로 나눠 계산하였다.
다양한 양의 메글루민과의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 블렌드에 대해 포름알데히드 스트레스 시험을 수행할 때, 메글루민의 보호 효과는 분명히 제시될 수 있다(도 2 참조). 이미 1 % w/w의 메글루민의 첨가가 유의하게 분해를 감속시켰지만, 분해는 9 % w/w의 메글루민의 존재 하에 전적으로 억제되었다.
실시예 2
하기 캡슐을 제조하였다 (수동 충전)
조성물 A
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 1 mg
만니톨 94.36 mg
예비 젤라틴화 옥수수 전분 40.44 mg
메글루민 1.40 mg
콜로이드성 무수 실리카 1.40 mg
스테아르산마그네슘 1.40 mg
총 중량 140 mg; 젤라틴 캡슐 사이즈 4에 충전
비교 조성물 B
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 1 mg
만니톨 95.34 mg
예비 젤라틴화 옥수수 전분 40.86 mg
콜로이드성 무수 실리카 1.40 mg
스테아르산마그네슘 1.40 mg
총 중량 140 mg; 젤라틴 캡슐 사이즈 4에 충전
상이한 조건에서 시간의 함수로서 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀의 검출
캡슐 (개방; 바이알 내의 캡슐 쉘)을 유리 바이알에 직접 넣었다 (60℃/50 %RH에서, 또한 밀폐 캡슐을 시험하였음). 각각의 조건에 대해, 1개의 캡슐을 시험하였다. 바이알 (개방)을 포화 염 용액을 사용하여 습도를 고정시키기 위해 데시케이터에 둔 다음, 온도를 고정시키기 위해 오븐에 두었다.
적절한 시점에, 개방된 캡슐을 부피 플라스크로 옮겼다. N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다 (7 ml). 혼합물을 60분 동안 진탕하였다. 물/아세토니트릴 1/1 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 진탕하고, 실온으로 조정되도록 두었다. 혼합물을 물/아세토니트릴 1/1로 부피 (10 ml)까지 희석하고, 잘 진탕하였다. 혼합물을 10분 동안 침강하도록 하였다.
표준 스톡 및 참조 용액을 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기로부터 제조하였다.
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기 (화합물 A) 및 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀 염기 (화합물 B)의 양을 하기 작동 조건으로 측정하였다:
6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀 (화합물 B) 대 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 (화합물 A)의 상대 체류 시간은 0.97이다. N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민의 체류 시간은 ± 7.5분이다.
하기 조건을 시험하였다:
조성물 A의 경우: T0; 50℃/75 % 3일; 50℃/75 % 7일; 50℃/75 % 14일*; 60℃/50 % 3일; 60℃/50 % 7일; 60℃/50 % 14일*; 70℃/10 % 3일; 70℃/10 % 7일; 70℃/10 % 14일*; 70℃/75 % 1일; 70℃/75 % 3일; 70℃/75 % 7일; 70℃/75 % 14일*; 80℃/50 % 1일; 80℃/50 % 3일; 80℃/50 % 7일. 조성물 B의 경우: T0; 50℃/75 % 3일; 50℃/75 % 7일; 60℃/50 % 3일; 60℃/50 % 7일; 70℃/10 % 3일; 70℃/10 % 7일; 70℃/75 % 1일; 70℃/75 % 3일; 70℃/75 % 7일; 80℃/50 % 1일; 80℃/50 % 3일; 80℃/50 % 7일. * 7일 저장 조건에 대해 수득된 결과를 고려하여, 14일 동안 저장된 샘플은 분석하지 않았음
화합물 A 및 화합물 B의 중량/중량 %는 하기 수학식에 따라 결정하였다:
Conc unknown = (면적 unknown/면적 known)conc known
여기서, unknown은 화합물 A 또는 화합물 B이고, known은 기지의 농도를 갖는 화합물 A의 참조 표준물을 나타낸다
결과: 조성물 A에 대한 UPLC 결과
결과: 비교 조성물 B에 대한 UPLC 결과
6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀의 형성은 비교 조성물 B와 비교 시 조성물 A에서 감속되었다.
약물 분해에 의해 생성된 생성물의 대부분의 경우에, 반응 속도는 아레니우스 동역학을 따른다. 아레니우스 동역학은 반응 속도, k의 자연 로그 대 절대 온도 T의 역수의 선형 의존성이다 (R은 기체 상수이고, A는 과정을 위한 활성화 엔트로피의 지표임).
습도는 고체 약물 물질 또는 약물 제품; 심지어는 이들 자체가 물을 수반하지 않는 반응에 대해 유의한 영향을 미칠 수 있다. 습도 보정된 아레니우스 방정식 [1]은 분해물 형성의 동역학에 대한 온도의 영향 및 습도의 영향 둘 다를 반영한다.
ln k = ln A - Ea/RT + B(RH) [1]
(k=반응 속도; A= 과정에 대한 활성화 엔트로피의 지표; lnA=충돌 주파수; Ea=활성화 에너지 (kcal/mol); R=기체 상수; T=온도; B=습도 감수성 인자; RH=% 상대 습도)
각각의 개별 분해물에 대한 습도 보정된 아레니우스 방정식 [1]의 결정 (ASAPprime®을 통함)은 상이한 저장 조건에 두었을 때 시간 단위로 약물 제품의 거동을 예측하도록 한다. 각각의 분해물에 대해, ln k 대 1/T 및 RH의 플랜은 극단적 조건 (40에서 70℃까지의 온도 및 10 내지 75%의 RH일 때)에서 가속된 안정성 평가 프로그램 (ASAP)을 사용하여 결정된다.
하기 아레니우스 파라미터를 사용하였다: ln A=24.8; Ea=18.8; B=0.05.
상기 기재된 접근법을 기반으로, 비교 조성물 B에 대한 저장 수명 예측은 25℃/60 %RH 조건에서 1개월 미만이었다. 이러한 결과를 고려하여, 어떠한 추가의 예측도 계산하지 않았다.
상기 기재된 접근법에 기초하여, 조성물 A에 대한 저장 수명 예측은 하기 표에 나타낸 바와 같았다.
25℃/60 %RH 조건에 대한 예측
30℃/75 %RH 조건에 대한 예측
Claims (21)
- 제약 조성물에 함유된 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 화학적 안정성을 증가시키기 위한 제약 조성물에서의 포름알데히드 스캐빈저의 용도.
- 제약 조성물에 함유된 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물로의 변환을 방지하거나, 연기하거나, 감속시키거나 또는 약화시키기 위한 제약 조성물에서의 포름알데히드 스캐빈저의 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 포름알데히드 스캐빈저가 메글루민인 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 정제 또는 캡슐인 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함하는 것인 용도.
- 제약 조성물에 포름알데히드 스캐빈저를 첨가하는 것을 포함하는, 제약 조성물에 함유된 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물로의 변환을 방지하거나, 연기하거나, 감속시키거나 또는 약화시키는 방법.
- 제6항에 있어서, 포름알데히드 스캐빈저가 메글루민인 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 제약 조성물이 정제 또는 캡슐인 방법.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함하는 것인 방법.
- N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물; 포름알데히드 스캐빈저; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 약 0.1 내지 약 3 % w/w의 포름알데히드 스캐빈저를 포함하는 제약 조성물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 정제 또는 캡슐인 제약 조성물.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 0-2 % w/w의 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
- 제13항에 있어서, 0-0.05 % w/w의 6,8-디메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
- 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 2 mg 내지 6 mg 염기 당량의 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
- 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 포름알데히드 스캐빈저가 메글루민인 제약 조성물.
- 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 염기를 포함하는 제약 조성물.
- 환자에게 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 3주 동안 매일 투여하며 (3주 투약), 이어서 1주는 조성물이 투여되지 않고 (1주 휴약), 3주 투약, 1주 휴약의 이러한 사이클을 반복하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 용도이며, 여기서 의약은 3주 동안 매일 투여될 것이며 (3주 투약), 이어서 1주는 조성물이 투여되지 않고 (1주 휴약), 3주 투약, 1주 휴약의 이러한 사이클은 반복되는 것인 용도.
- 환자에게 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 1주 동안 매일 투여하며 (1주 투약), 이어서 1주는 조성물이 투여되지 않고 (1주 휴약), 1주 투약, 1주 휴약의 이러한 사이클을 반복하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 용도이며, 여기서 의약은 1주 동안 매일 투여될 것이며 (1주 투약), 이어서 1주는 조성물이 투여되지 않고 (1주 휴약), 1주 투약, 1주 휴약의 이러한 사이클은 반복되는 것인 용도.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15154554.8 | 2015-02-10 | ||
EP15154554 | 2015-02-10 | ||
EP15188982.1 | 2015-10-08 | ||
EP15188982 | 2015-10-08 | ||
PCT/EP2016/052743 WO2016128411A1 (en) | 2015-02-10 | 2016-02-09 | Pharmaceutical compositions comprising n-(3,5-dimethoxyphenyl)-n'-(1-methylethyl)-n-[3-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20170110145A true KR20170110145A (ko) | 2017-10-10 |
Family
ID=55442769
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177025021A KR20170110145A (ko) | 2015-02-10 | 2016-02-09 | N-(3,5-디메톡시페닐)-n'-(1-메틸에틸)-n-[3-(1-메틸-1h-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민을 포함하는 제약 조성물 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10898482B2 (ko) |
EP (2) | EP3949954A1 (ko) |
JP (3) | JP6796588B2 (ko) |
KR (1) | KR20170110145A (ko) |
CN (2) | CN113209102A (ko) |
AU (3) | AU2016218000B2 (ko) |
BR (1) | BR112017017009B1 (ko) |
CA (1) | CA2976356A1 (ko) |
CL (1) | CL2017002022A1 (ko) |
CO (1) | CO2017008862A2 (ko) |
CR (1) | CR20170411A (ko) |
CY (1) | CY1124432T1 (ko) |
DK (1) | DK3256109T3 (ko) |
ES (1) | ES2883829T3 (ko) |
HR (1) | HRP20211244T1 (ko) |
HU (1) | HUE056761T2 (ko) |
IL (3) | IL310469A (ko) |
JO (2) | JOP20200201A1 (ko) |
LT (1) | LT3256109T (ko) |
MA (2) | MA55571A (ko) |
MX (2) | MX2017010287A (ko) |
MY (1) | MY196599A (ko) |
NI (1) | NI201700101A (ko) |
NZ (1) | NZ734516A (ko) |
PH (1) | PH12017501421A1 (ko) |
PL (1) | PL3256109T3 (ko) |
RS (1) | RS62221B1 (ko) |
SG (2) | SG11201706472RA (ko) |
SI (1) | SI3256109T1 (ko) |
TW (2) | TWI834020B (ko) |
UA (1) | UA123767C2 (ko) |
WO (1) | WO2016128411A1 (ko) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
EP3848034A1 (en) | 2014-03-26 | 2021-07-14 | Astex Therapeutics Limited | Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors |
HUE053653T2 (hu) | 2014-03-26 | 2021-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi |
JOP20200201A1 (ar) * | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
CN108137546B (zh) | 2015-09-23 | 2021-07-27 | 詹森药业有限公司 | 双杂芳基取代的1,4-苯并二氮杂卓化合物及其用于治疗癌症的用途 |
CA2996857C (en) | 2015-09-23 | 2024-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinoxaline, quinoline and quinazolinone derivative compounds for the treatment of cancer |
JOP20190190A1 (ar) * | 2017-02-06 | 2019-08-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | معالجة سرطان |
WO2018141921A1 (en) * | 2017-02-06 | 2018-08-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cancer treatment |
US20230110113A1 (en) * | 2020-02-12 | 2023-04-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fgfr tyrosine kinase inhibitors for the treatment of high-risk non-muscle invasive bladder cancer |
TW202333720A (zh) | 2021-10-12 | 2023-09-01 | 美商塔里斯生物醫學有限責任公司 | 用於膀胱內施用的厄達替尼調配物及系統 |
WO2023159216A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Taris Biomedical Llc | Erdafitinib formulations and osmotic systems for intravesical administration |
WO2023195022A1 (en) * | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Natco Pharma Limited | Stable pharmaceutical compositions comprising erdafitinib |
Family Cites Families (179)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2940972A (en) | 1957-06-27 | 1960-06-14 | Thomae Gmbh Dr K | Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives |
US4666828A (en) | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
US5272057A (en) | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
US5192659A (en) | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
GB9125001D0 (en) | 1991-11-25 | 1992-01-22 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
AU6909194A (en) | 1993-05-14 | 1994-12-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
IL115256A0 (en) | 1994-11-14 | 1995-12-31 | Warner Lambert Co | 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use |
US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
US6218529B1 (en) | 1995-07-31 | 2001-04-17 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer |
US5882864A (en) | 1995-07-31 | 1999-03-16 | Urocor Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease |
WO1997030706A1 (fr) | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Eisai Co., Ltd. | Compositions contenant un agent antitumoral |
TW472045B (en) | 1996-09-25 | 2002-01-11 | Astra Ab | Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation |
SK158099A3 (en) | 1997-05-28 | 2000-06-12 | Rhone Poulenc Rorer Pharma | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
US6235740B1 (en) | 1997-08-25 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
UA71555C2 (en) | 1997-10-06 | 2004-12-15 | Zentaris Gmbh | Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives |
AU1918299A (en) | 1998-02-23 | 1999-09-06 | Warner-Lambert Company | Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists |
WO2000042026A1 (en) | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Novo Nordisk A/S | Non-peptide glp-1 agonists |
US7135311B1 (en) | 1999-05-05 | 2006-11-14 | Institut Curie | Means for detecting and treating pathologies linked to FGFR3 |
EP1208231B2 (en) | 1999-05-05 | 2009-12-30 | Institut Curie | Means for detecting and treating pathologies linked to fgfr3 |
HUP0202713A3 (en) | 1999-09-15 | 2005-02-28 | Warner Lambert Co | Pteridinones as kinase inhibitors |
DE10013318A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Merck Patent Gmbh | Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate |
WO2002076985A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
US20030235628A1 (en) | 2001-09-19 | 2003-12-25 | Rajneesh Taneja | Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments |
AU2002359714B2 (en) | 2001-12-18 | 2006-12-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
DE60236458D1 (de) | 2001-12-20 | 2010-07-01 | Osi Pharm Inc | Pyrrolopyrimidin a2b selektive antagonistische verbindungen, deren synthese und verwendung |
PL211694B1 (pl) | 2001-12-24 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna |
JP2003213463A (ja) | 2002-01-17 | 2003-07-30 | Sumitomo Chem Co Ltd | 金属腐食防止剤および洗浄液 |
EP1496896A4 (en) | 2002-04-08 | 2007-10-31 | Merck & Co Inc | AKT INHIBITORS EFFECT |
US7074534B2 (en) | 2002-07-10 | 2006-07-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polymeric charge transport compositions and electronic devices made with such compositions |
US7196090B2 (en) | 2002-07-25 | 2007-03-27 | Warner-Lambert Company | Kinase inhibitors |
US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
JP4560483B2 (ja) | 2002-10-03 | 2010-10-13 | ターゲジェン インコーポレーティッド | 血管静態化物質およびそれらの使用法 |
JPWO2004037293A1 (ja) | 2002-10-22 | 2006-02-23 | 大日本住友製薬株式会社 | 安定化組成物 |
AR043059A1 (es) | 2002-11-12 | 2005-07-13 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos |
US7098332B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
MXPA05007503A (es) | 2003-01-17 | 2005-09-21 | Warner Lambert Co | Heterociclicos 2-aminopiridina sustituidos como inhibidores de proliferacion celular. |
US20040204450A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Pfizer Inc | Quinoline and quinoxaline compounds |
EP1620413A2 (en) | 2003-04-30 | 2006-02-01 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
US7244739B2 (en) | 2003-05-14 | 2007-07-17 | Torreypines Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
DE10323345A1 (de) | 2003-05-23 | 2004-12-16 | Zentaris Gmbh | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren |
EP1636228B1 (de) | 2003-05-23 | 2008-10-22 | AEterna Zentaris GmbH | Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen |
WO2005007099A2 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Imclone Systems Incorporated | Pkb inhibitors as anti-tumor agents |
US7339065B2 (en) | 2003-07-21 | 2008-03-04 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Design and synthesis of optimized ligands for PPAR |
JP2007501189A (ja) | 2003-08-01 | 2007-01-25 | ジェネラブス テクノロジーズ,インコーポレイテッド | フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体 |
EP1673092B1 (en) | 2003-10-17 | 2007-08-15 | 4 Aza Ip Nv | Heterocycle-substituted pteridine derivatives and their use in therapy |
WO2005041940A1 (en) | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Lupin Ltd. | Stable formulations of ace inhibitors and methods for preparation thereof |
JP4890255B2 (ja) | 2003-11-07 | 2012-03-07 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | 改良された薬物特性を有するキノリノン化合物の薬学的に受容可能な塩 |
AU2004295058B9 (en) | 2003-11-20 | 2011-06-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors |
BRPI0416853A (pt) | 2003-11-24 | 2007-02-13 | Hoffmann La Roche | pirazolila e imidazolila pirimidinas |
NZ547696A (en) | 2003-12-23 | 2009-12-24 | Astex Therapeutics Ltd | Pyrazole derivatives as protein kinase modulators |
US7098222B2 (en) | 2004-05-12 | 2006-08-29 | Abbott Laboratories | Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents |
US7205316B2 (en) | 2004-05-12 | 2007-04-17 | Abbott Laboratories | Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands |
US7446196B2 (en) | 2004-06-03 | 2008-11-04 | Kosan Biosciences, Incorporated | Leptomycin compounds |
CA2577275A1 (en) | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Astrazeneca Ab | Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors |
KR20080075235A (ko) | 2004-10-14 | 2008-08-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Cdk1 항증식성 활성을 갖는 1,5-나프티리딘 아졸리디논 |
AU2005293384A1 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-20 | Astrazeneca Ab | Quinoxalines as B Raf inhibitors |
EP1659175A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-05-24 | Institut Curie | Alterations in seborrheic keratoses and their applications |
EP1827393A4 (en) | 2004-12-09 | 2012-04-18 | Insys Therapeutics Inc | DRONABINOL FORMULATIONS WITH LABORATORY TEMPERATURE |
CN101087619B (zh) | 2004-12-24 | 2012-12-05 | 西芬克斯医药有限公司 | 治疗或预防的方法 |
WO2006085335A2 (en) | 2005-01-03 | 2006-08-17 | Lupin Limited | Pharmaceutical composition of acid labile substances |
EP1848704A4 (en) | 2005-02-14 | 2011-05-11 | Bionomics Ltd | NEW TUBULIN POLYMERIZATION INHIBITORS |
US9271963B2 (en) | 2005-03-03 | 2016-03-01 | Universitat Des Saarlandes | Selective inhibitors of human corticosteroid synthases |
WO2006124354A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
KR101329437B1 (ko) | 2005-05-13 | 2013-11-14 | 토포타겟 유케이 리미티드 | Hdac 억제제의 약학 제형 |
JP2008540667A (ja) | 2005-05-18 | 2008-11-20 | ワイス | Tpl2キナーゼの4,6−ジアミノ−[1,7]ナフチリジン−3−カルボニトリル阻害物質ならびにそれを製造および使用する方法 |
AU2006256041B2 (en) | 2005-06-10 | 2012-03-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilizer for protein preparation comprising meglumine and use thereof |
GB0513692D0 (en) | 2005-07-04 | 2005-08-10 | Karobio Ab | Novel pharmaceutical compositions |
EP1917252B1 (en) | 2005-08-26 | 2014-01-01 | Merck Serono SA | Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors |
JP5270353B2 (ja) | 2005-10-07 | 2013-08-21 | エクセリクシス, インク. | ホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターとその使用方法 |
EP1790342A1 (de) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Zentaris GmbH | Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege |
CA2628039A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Aeterna Zentaris Gmbh | Novel pyridopyrazines and their use as modulators of kinases |
US8217042B2 (en) | 2005-11-11 | 2012-07-10 | Zentaris Gmbh | Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases |
CN1966500B (zh) | 2005-11-17 | 2011-03-30 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类喹喔啉类衍生物、制法及用途 |
US20090247576A1 (en) | 2005-11-22 | 2009-10-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent for multiple myeloma |
KR101412675B1 (ko) | 2005-12-21 | 2014-07-03 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 티로신 키나제 모듈레이터로서의 트리아졸로피리다진 |
AR060358A1 (es) | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
JP2009535393A (ja) | 2006-05-01 | 2009-10-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | 置換2−アミノ縮合複素環式化合物 |
GB0609621D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Novel co-crystal |
EP2029600B1 (de) | 2006-05-24 | 2012-03-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind |
TWI398252B (zh) | 2006-05-26 | 2013-06-11 | Novartis Ag | 吡咯并嘧啶化合物及其用途 |
AU2007271187A1 (en) | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg | Fused bicyclic compounds interacting with the histamine H4 receptor |
EP2056829B9 (en) | 2006-08-16 | 2012-09-26 | Exelixis, Inc. | Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer |
WO2008060907A2 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors |
JP2008127446A (ja) | 2006-11-20 | 2008-06-05 | Canon Inc | 1,5−ナフチリジン化合物及び有機発光素子 |
EP2104501B1 (en) | 2006-12-13 | 2014-03-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors |
AU2007336811A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
CN101679408B (zh) | 2006-12-22 | 2016-04-27 | Astex治疗学有限公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环化合物 |
JP2010514693A (ja) | 2006-12-22 | 2010-05-06 | ノバルティス アーゲー | Pdk1阻害のためのキナゾリン |
KR20080062876A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 항진균성 트리아졸 유도체 |
WO2008109369A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Mdrna, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting tnf gene expression and uses thereof |
US8163923B2 (en) | 2007-03-14 | 2012-04-24 | Advenchen Laboratories, Llc | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
JP2010526823A (ja) | 2007-05-10 | 2010-08-05 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体 |
EP1990342A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-12 | AEterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof |
JP2010529031A (ja) | 2007-05-29 | 2010-08-26 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害剤としてのナフチリジン誘導体 |
AR066879A1 (es) | 2007-06-08 | 2009-09-16 | Novartis Ag | Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus |
RU2462454C2 (ru) | 2007-06-20 | 2012-09-27 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Новое сульфонамидное производное малоновой кислоты и его фармацевтическое применение |
WO2008155378A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline |
EP2173338A1 (en) | 2007-07-06 | 2010-04-14 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy |
CN101827848B (zh) | 2007-08-08 | 2012-11-07 | 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 | 作为IGF-1R抑制剂用于治疗癌症的2-[(2-{苯基氨基}-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺衍生物 |
WO2009019518A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect |
JP2010535804A (ja) | 2007-08-09 | 2010-11-25 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害薬としてのキノキサリン誘導体 |
WO2013173485A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Predictive Biosciences, Inc. | Detection of bladder cancers |
US20090054304A1 (en) | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease |
EA020777B1 (ru) | 2007-11-16 | 2015-01-30 | Инсайт Корпорейшн | 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus |
PT2234600E (pt) | 2007-12-21 | 2014-09-25 | Hoffmann La Roche | Formulação de anticorpos |
JP2011519868A (ja) | 2008-05-05 | 2011-07-14 | シェーリング コーポレイション | 癌を処置するための化学療法剤の連続投与 |
UA103478C2 (ru) | 2008-05-23 | 2013-10-25 | Новартіс Аг | Производные хинолинов и хиноксалинов как ингибиторы протеинтирозинкиназы |
NZ593345A (en) | 2008-11-15 | 2013-04-26 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Antimicrobial composition comprising a quinolone carboxylic acid derivative and a cyclodextrin |
US8592448B2 (en) | 2008-11-20 | 2013-11-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Substituted pyrrolo[2,3-b]-pyridines and -pyrazines |
EP2389376A1 (en) | 2009-01-21 | 2011-11-30 | Basilea Pharmaceutica AG | Novel bicyclic antibiotics |
CA2750051A1 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
TW201041888A (en) | 2009-05-06 | 2010-12-01 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
FR2945950A1 (fr) | 2009-05-27 | 2010-12-03 | Elan Pharma Int Ltd | Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer |
WO2010143169A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Société Splicos | Compounds useful for treating aids |
CN102656163B (zh) | 2009-09-03 | 2016-01-13 | 拜奥埃内杰尼克斯公司 | 抑制pask的杂环化合物 |
EP2473498A1 (en) | 2009-09-04 | 2012-07-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors |
ME02765B (me) | 2009-09-18 | 2018-01-20 | Sanofi Sa | (z)-2-cijan0-3-hidroksi-but-2-enske kiseline (4'-trifluormetilfenil) -amid formulacije tableta sa poboljšanom stabilnošću |
US20110123545A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of vegfr2 and igf1r inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
EP2332939A1 (en) | 2009-11-26 | 2011-06-15 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors |
KR101955691B1 (ko) | 2010-03-30 | 2019-03-07 | 베르선 코포레이션 | 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물 |
GB201007286D0 (en) * | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
US8513421B2 (en) | 2010-05-19 | 2013-08-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
CN103153062B (zh) | 2010-05-24 | 2015-07-15 | 因特利凯有限责任公司 | 杂环化合物及其用途 |
GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
CN102532141A (zh) | 2010-12-08 | 2012-07-04 | 中国科学院上海药物研究所 | [1,2,4]三唑并[4,3-b][1,2,4]三嗪类化合物、其制备方法和用途 |
ES2611885T3 (es) | 2011-01-31 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Derivados heterocíclicos novedosos |
AU2012212075A1 (en) | 2011-02-02 | 2013-07-18 | Amgen Inc. | Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R |
AR085397A1 (es) | 2011-02-23 | 2013-09-25 | Intellikine Inc | Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos |
WO2012118492A1 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
CN104053442B (zh) | 2011-08-26 | 2017-06-23 | 润新生物公司 | 某些化学实体、组合物及方法 |
JP6093768B2 (ja) | 2011-09-14 | 2017-03-08 | ニューファーマ, インコーポレイテッド | 特定の化学的実体、組成物、および方法 |
WO2013043935A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entites, compositions, and methods |
US20130096021A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-18 | Arul M. Chinnaiyan | Recurrent gene fusions in breast cancer |
WO2013052699A2 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Gilead Calistoga Llc | Novel quinoxaline inhibitors of pi3k |
GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
PL2771342T3 (pl) | 2011-10-28 | 2016-11-30 | Nowe pochodne puryny i ich zastosowanie w leczeniu chorób | |
GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
JO3210B1 (ar) | 2011-10-28 | 2018-03-08 | Merck Sharp & Dohme | مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة |
AR088941A1 (es) | 2011-11-23 | 2014-07-16 | Bayer Ip Gmbh | Anticuerpos anti-fgfr2 y sus usos |
WO2013088191A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3 |
PT2824181T (pt) | 2012-03-08 | 2018-12-20 | Astellas Pharma Inc | Novo produto de fusão de fgfr3 |
US9254288B2 (en) | 2012-05-07 | 2016-02-09 | The Translational Genomics Research Institute | Susceptibility of tumors to tyrosine kinase inhibitors and treatment thereof |
GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
CN104619840A (zh) | 2012-07-05 | 2015-05-13 | 日本国立癌症研究中心 | Fgfr2融合基因 |
EP2869816A4 (en) | 2012-07-09 | 2016-04-20 | Coherus Biosciences Inc | FORMANTS OF ETANERCEPT HAVING A REDUCTION MARKED IN INVISIBLE PARTICLES IN THE NU |
US20150203589A1 (en) | 2012-07-24 | 2015-07-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fusion proteins and methods thereof |
KR102132149B1 (ko) | 2012-07-24 | 2020-07-09 | 더 트러스티스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 | 융합 단백질 및 그의 방법 |
BR112015001724A2 (pt) | 2012-07-27 | 2018-04-03 | Genentech Inc | métodos de tratamento de condições relacionadas a fgfr3 |
EA031631B1 (ru) | 2012-09-27 | 2019-01-31 | Чугаи Сеияку Кабушики Каиша | Способ лечения или предупреждения злокачественного новообразования, способ отбора пациента, способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, гибридный полипептид и его применения |
WO2014071419A2 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel fusion molecules and uses thereof |
CA2890194A1 (en) | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amine salts of laquinimod |
CA2898326C (en) | 2013-01-18 | 2022-05-17 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
US9777333B2 (en) | 2013-04-05 | 2017-10-03 | Life Technologies Corporation | Gene fusion |
GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
EP3004380A2 (en) | 2013-05-27 | 2016-04-13 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Novel translocations in lung cancer |
WO2014201111A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment of mtor hyperactive related diseases and disorders |
US20160143911A1 (en) | 2013-06-14 | 2016-05-26 | Synthon B.V. | Stable and water soluble pharmaceutical compositions comprising pemetrexed |
EP3019628A4 (en) | 2013-07-12 | 2017-05-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Recurrent gene fusions in cancer |
TW201536291A (zh) | 2013-08-02 | 2015-10-01 | Cephalon Inc | 單獨使用AXL/cMET抑制劑或與其它藥劑組合使用以治療多種癌症之方法 |
US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
HUE053653T2 (hu) | 2014-03-26 | 2021-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi |
EP3848034A1 (en) | 2014-03-26 | 2021-07-14 | Astex Therapeutics Limited | Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
LT3198033T (lt) | 2014-09-26 | 2022-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fgfr mutantinių genų rinkinių panaudojimas identifikuojant vėžiu sergančius pacientus, kurie reaguos į gydymą fgfr inhibitoriumi |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
WO2016134234A1 (en) | 2015-02-19 | 2016-08-25 | Bioclin Therapeutics, Inc. | Methods, compositions, and kits for treatment of cancer |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
CN105030777B (zh) | 2015-07-14 | 2017-07-21 | 中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 | 增强alk‑tki疗效、延缓其耐药的复合物及其制剂 |
CN105147687A (zh) | 2015-09-28 | 2015-12-16 | 青岛华之草医药科技有限公司 | 一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊 |
JOP20190280A1 (ar) | 2017-06-02 | 2019-12-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | مثبطات fgfr2 لعلاج سرطان الأوعية الصفراوية |
-
2015
- 2015-02-10 JO JOP/2020/0201A patent/JOP20200201A1/ar unknown
-
2016
- 2016-02-03 TW TW110101660A patent/TWI834020B/zh active
- 2016-02-03 JO JOP/2016/0022A patent/JO3695B1/ar active
- 2016-02-03 TW TW105103508A patent/TWI719960B/zh active
- 2016-02-09 IL IL310469A patent/IL310469A/en unknown
- 2016-02-09 SI SI201631299T patent/SI3256109T1/sl unknown
- 2016-02-09 CA CA2976356A patent/CA2976356A1/en active Pending
- 2016-02-09 MY MYPI2017001158A patent/MY196599A/en unknown
- 2016-02-09 LT LTEPPCT/EP2016/052743T patent/LT3256109T/lt unknown
- 2016-02-09 CN CN202011175735.XA patent/CN113209102A/zh active Pending
- 2016-02-09 UA UAA201708900A patent/UA123767C2/uk unknown
- 2016-02-09 ES ES16706551T patent/ES2883829T3/es active Active
- 2016-02-09 HU HUE16706551A patent/HUE056761T2/hu unknown
- 2016-02-09 CR CR20170411A patent/CR20170411A/es unknown
- 2016-02-09 WO PCT/EP2016/052743 patent/WO2016128411A1/en active Application Filing
- 2016-02-09 MA MA055571A patent/MA55571A/fr unknown
- 2016-02-09 MX MX2017010287A patent/MX2017010287A/es unknown
- 2016-02-09 DK DK16706551.5T patent/DK3256109T3/da active
- 2016-02-09 SG SG11201706472RA patent/SG11201706472RA/en unknown
- 2016-02-09 PL PL16706551T patent/PL3256109T3/pl unknown
- 2016-02-09 EP EP21184714.0A patent/EP3949954A1/en active Pending
- 2016-02-09 JP JP2017541936A patent/JP6796588B2/ja active Active
- 2016-02-09 NZ NZ734516A patent/NZ734516A/en unknown
- 2016-02-09 KR KR1020177025021A patent/KR20170110145A/ko active IP Right Grant
- 2016-02-09 AU AU2016218000A patent/AU2016218000B2/en active Active
- 2016-02-09 BR BR112017017009-4A patent/BR112017017009B1/pt active IP Right Grant
- 2016-02-09 EP EP16706551.5A patent/EP3256109B1/en active Active
- 2016-02-09 CN CN201680021205.5A patent/CN107427511B/zh active Active
- 2016-02-09 MA MA41496A patent/MA41496B1/fr unknown
- 2016-02-09 RS RS20210969A patent/RS62221B1/sr unknown
- 2016-02-09 US US15/549,881 patent/US10898482B2/en active Active
- 2016-02-10 SG SG10202000734YA patent/SG10202000734YA/en unknown
-
2017
- 2017-07-27 IL IL253700A patent/IL253700B/en active IP Right Grant
- 2017-08-08 PH PH12017501421A patent/PH12017501421A1/en unknown
- 2017-08-08 CL CL2017002022A patent/CL2017002022A1/es unknown
- 2017-08-09 MX MX2021004110A patent/MX2021004110A/es unknown
- 2017-08-09 NI NI201700101A patent/NI201700101A/es unknown
- 2017-08-30 CO CONC2017/0008862A patent/CO2017008862A2/es unknown
-
2020
- 2020-10-08 AU AU2020250263A patent/AU2020250263A1/en not_active Abandoned
- 2020-11-13 JP JP2020189778A patent/JP2021038241A/ja active Pending
- 2020-12-17 US US17/125,261 patent/US11684620B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-22 IL IL281024A patent/IL281024A/en unknown
- 2021-08-03 HR HRP20211244TT patent/HRP20211244T1/hr unknown
- 2021-08-12 CY CY20211100726T patent/CY1124432T1/el unknown
-
2022
- 2022-10-27 JP JP2022172666A patent/JP2023011758A/ja active Pending
- 2022-12-19 AU AU2022291429A patent/AU2022291429A1/en active Pending
-
2023
- 2023-05-15 US US18/317,762 patent/US20240000778A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11684620B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N′-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine | |
US10716787B2 (en) | Combinations | |
AU2018347375A1 (en) | Formulations comprising 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazab icyclo(3.1.1)heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo(1,5-a)pyridine-3-carbonitrile | |
TW202027750A (zh) | 治療癌症之套組及其方法 | |
EA039646B1 (ru) | Фармацевтические композиции, включающие n-(3,5-диметоксифенил)-n'-(1-метилэтил)-n-[3-(1-метил-1h-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин | |
WO2021102343A1 (en) | Solid dose pharmaceutical composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right |