KR101329437B1 - Ｈｄａｃ 억제제의 약학 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 임의의 카르밤산 화합물(예를 들어, HDAC(히스톤 디아세틸라제) 활성을 억제함)(예컨대, PXD-101, N 히드록시-3-(3-페닐설파모일-페닐)-아크릴아미드) 및 시클로덱스트린, 아르기닌 및 메글루민으로부터 선택된 하나 이상의 첨가 성분을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 예를 들어 HDAC 억제, 및 HDAC에 의해 매개된 병태, 암, 증식성 병태, 건선 등의 치료에서의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＨＤＡＣ 억제제의 약학 제형{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF HDAC INHIBITORS}
관련 출원
본 출원은 200년 5월 13일에 출원된 미국 특허 가출원 60/681,215; 및 2005년 5월 13일에 출원된 미국 특허 가출원 60/681,234에 관한 것이며, 상기 두 출원의 내용은 이들 전체로 본 발명에서 참조 인용된다.
기술 분야
본 발명은 약학 및 약제학 업계에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 카르밤산 화합물(예를 들어, 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 활성을 억제함) 및 시클로덱스트린, 아르기닌 및 메글루민으로부터 선택된 하나 이상의 첨가 성분을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 예를 들어 HDAC 억제 및 HDAC에 의해 매개된 병태의 치료에서의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
히스톤 디아세틸라제( HDAC )
진핵 세포의 DNA는 단백질(히스톤)과 긴밀히 복합되어 크로마틴을 형성한다. 히스톤은 염기성 아미노산(생리학적 pH에서 양이온성임)이 풍부하고, DNA의 인산기(생리학적 pH에서 음이온성임)와 접촉하는 소량의 양이온성 단백질이다. 5개의 주된 히스톤류로는 H1, H2A, H2B, H3 및 H4가 있다. 히스톤 H2A, H2B, H3 및 H4의 아미노산 서열은 H1이 다소 변하는 반면에 화학종 사이에서 보존이 부드러지며, 일부 경우에서 또다른 히스톤, 예컨대 H5에 의해 대체될 수 있다. H2A, H2B, H3 및 H4 각각의 4개의 쌍은 함께 디스크형의 팔량체(octomeric) 단백질 코어를 형성하고, 이 주위에 DNA(약 140개의 염기쌍)가 감기어 뉴클레오솜을 형성한다. 개별 뉴클레오솜은 다른 히스톤 분자(예를 들어, H1 또는 특정 경우에 H5)와 결합된 연결 DNA의 짧은 연신에 의해 연결되어 솔레노이드로서 알려져 있는 나선형 스택으로 자체적으로 배열된 구슬형 스트링을 닮은 구조를 형성한다.
대부분의 히스톤은 세포 주기 중 S 기에서 합성되고, 새롭게 합성된 히스톤은 핵에 신속히 진입하여 DNA와 결합하게 된다. 상기 합성 시간 안에, 새로운 DNA는 뉴클레오솜 구조의 히스톤과 결합하게 된다.
소분율의 히스톤, 더욱 특정하게는 이의 아미노 측쇄는 메틸, 아세틸 또는 인산 기의 번역 후 첨가(post-translational addtion)하거나, 측쇄의 양전하를 중화시키거나, 이를 음전하로 전환시켜 효소적으로 개질된다. 예를 들어, 리신 및 아르기닌 기는 메틸화될 수 있고, 리신기는 아세틸화될 수 있으며, 세린기는 인산화될 수 있다. 리신, -(CH2)4-NH2 측쇄는, 예를 들어 아세틸트랜스퍼라제 효소에 의해 아세틸화되어 아미드 -(CH2)4-NHC(=O)CH3를 산출하게 된다. 뉴클레오솜 코어로부터 연장하는 히스톤의 아미노 말단의 메틸화, 아세틸화 및 인산화는 크로마틴 구조 및 유전자 발현에 영향을 미친다(예를 들어, 문헌[Spencer, V.A. and Davie, J. R., 1999, Gene, Vol. 240(1), pp. 1-12] 참조).
히스톤의 아세틸화 및 탈아세틸화는 세포 증식 및/또는 분화를 유도하는 전사 사건과 연관된다. 전사 인자의 작용 조절은 또한 아세틸화에 의해 매개된다. 히스톤 탈아세틸화의 최근 검토서로는 문헌[Kouzarides, T., 1999, "Histone acetylases and deacetylases in cell proliferation," Curr. Opin. Genet. Dev., Vol. 9, No. 1 , pp. 40-48; Pazin, M.J., et al., 1997, "What's up and down with histone deacetylation 및 transcription?," Cell, Vol. 89, No. 3, pp. 325-328]이 있다.
히스톤의 아세틸화 상태와 유전자의 전사 사이의 상관 관계는 30년 이상 동안 알려져 왔다(예를 들어, 문헌[Howe, L., et al., 1999, Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr., Vol. 9(3-4), pp. 231-243] 참조). 히스톤의 아세틸화 상태를 조절하는 특정 효소, 구체적으로는 아세틸라제(예를 들어, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제, HAT) 및 디아세틸라제(예를 들어, 히스톤 디아세티라제, HDAC)는 많은 유기체에서 확인되고 많은 유전자의 조절에 관련하여 아세틸화와 전사 사이의 관계를 확고히 한다. 예를 들어, 문헌[Davie, J.R., 1998, "Covalent modifications of histone: expression from chromatic templates," Curr. Opin. Genet. Dev., Vol. 8, pp. 173-178]을 참조할 수 있다. 일반적으로, 히스톤 아세틸화는 히스톤 탈아세틸화가 유전자 억제와 연관하는 전사 활성과 상호 관련한다.
HDAC1 내지 HDAC11을 포함하는 증가하는 다수의 히스톤 디아세틸라제(HDAC)가 확인되었다(예를 들어, 문헌[Ng, H.H. 및 Bird, A., 2000, Trends Biochem. Sci., Vol. 25(3), pp. 121-126] 참조). 다수의 효모 히스톤 디아세틸라제 및 식물 히스톤 디아세틸라제가 또한 확인되었다. 제1 디아세틸라제, HDAC1은 1996년에 확인되었다(예를 들어, 문헌[Taunton, J., et al., 1996, Science, Vol. 272, pp. 408-411] 참조). 이후, 2개의 다른 포유류 핵 디아세틸라제, HDAC2 및 HDAC3를 발견하였다. 예를 들어, 문헌[Yang, W.M., et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Vol. 93, pp. 12845-12850; Yang, W.M., et al., 1997, J. Biol. Chem., Vol. 272, pp. 28001-28007; Emiliani, S., et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Vol. 95, p. 2795-2800; Grozinger et al., 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 96, pp. 4868-4873; Kao et al., 2000, Genes & Dev.. Vol. 14, p. 55-66; Van den Wyngaert et al., 2000, FEBS, Vol. 478, pp. 77-83]을 참조할 수 있다.
HDAC은 큰 다중 단백질 복합체의 일부로서 작용하는데, 이는 촉진제로 한정되고 전사를 억제한다. Mad (Laherty, C.D., et al., 1997, Cell, Vol. 89(3), pp. 349-356), pRb(Brehm, A., et al., 1998, Nature. 1998, Vol. 391, pp. 597-601), 핵 수용체(Wong, J., et al., 1998, EMBO J., Vol. 17(2), pp. 520-534) 및 YY1(Yang, W.M., et al., 1997, J. Biol. Chem., Vol. 272, pp. 28001-28007)와 같은 매우 특징적인 전사 억제제는 이의 억제제 기능을 발휘하는 HDAC 복합체와 연결된다.
세포 증식에서의 HDAC 의 역할
히스톤 디아세틸라제의 억제제 연구는 상기 효소가 세포 증식 및 분화에 중요한 역할을 수행한다는 것을 나타낸다. 억제제 트리코스타틴 A(TSA)(Yoshida, M., et al., 1990, J. Biol. Chem.. Vol. 265(28), pp. 17174-17179)는 G1 기 및 G2 기 모두에서 세포 주기를 정체하게 하며(Yoshida, M., Beppu, T., 1988, Exp. Cell. Res., Vol. 177, pp. 122-131), 상이한 세포계의 변형된 표현형을 복귀시키고, 프렌드 백혈병 세포 및 다른 세포들과의 분화를 유도한다(Yoshida, M., et al., 1990, J. Antibiot. (Tokyo), Vol. 43(9), pp. 1101-1106). TSA(및 SAHA)는 세포 성장을 억제하고 최종 분화를 유도하며 마우스 내의 종양 형성을 예방하는 것으로 보고되고 있다(Finnin et al., 1999, Nature, Vol. 401, pp. 188-193). TSA에 의한 세포 주기 정체는 젤솔린 발현의 증가(Hoshikawa, Y., et al., 1994, Exp. Cell. Res., Vol. 214(1), pp. 189-197), 악성 유방암에서 하향 조절된 액틴 조절 단백질(Mielnicki, L.M., et al., 1999, Exp. Cell. Res., Vol. 249(1), pp. 161-176)과 상호 관련한다. 세포 주기 및 분화에서의 유사한 효과가 다수의 디아세틸라제 억제제에 의해 확인된다(Kim et al., 1999, Oncogene, Vol. 18(15), pp. 2461-2470).
세포 증식 및 분화의 제어에서 HDAC의 명확한 개입은 비정상적인 HDAC 활성이 암에서 작용할 수 있다는 것을 제시한다. 디아세틸라제가 암을 발달시킨다는 가장 직접적인 증거는 상이한 급성 전골수구성 백혈병(APL)의 분석으로부터 유래한다. 대부분의 APL 대상체에서, 염색체 15 및 17(t(15;17))의 전좌는 대부분의 RARα(레티노산 수용체)에 결합된 PML 유전자 생성물의 N-말단 부위를 함유하는 융합 단백질의 발현을 유도한다. 일부 경우에, 상이한 전좌(t(11;17))가 아연 손가락 단백질 PLZF 및 RARα 사이의 융합을 유도한다. 리간드의 부재시, 야생형 RARα는 HDAC 억제제 복합체를 촉진제 DNA에 결합시켜 목표 유전자를 억제한다. 정상 조혈 중, 레티노산(RA)은 RARα를 결합시키고, 억제제 복합체를 교체하여, 골수 분화와 관련된 유전자를 발현시킨다. APL 대상체에서 발생하는 RARα 융합 단백질은 더이상 RA의 생리학적 수준에 반응하지 않으며, 이들은 골수 분화를 촉진하는 RA 유도성 유전자의 발현을 방해한다. 이는 전골수구성 세포의 클론 증식 및 백혈병 발달을 유도한다. 실험관 내 실험은 TSA가 융합 RARα 단백질의 RA 반응성을 회복시키고, 골수 분화가 되도록 할 수 있다. 상기 결과는 HDAC 및 발암 사이의 관계를 형성시키고, HDAC가 APL 대상체에서의 약학적 개입의 잠재적인 표적이라는 것을 제시한다. (예를 들어, 문헌[Kitamura, K., et al., 2000, Br. J. Haematol., Vol. 108(4), pp. 696-702; David, G., et al., 1998, Oncogene, Vol. 16(19), pp. 2549-2556; Lin, R.J., et al., 1998, Nature, Vol. 391(6669), pp. 811-814] 참조).
더욱이, 다른 증거 라인은 HDAC가 다른 유형의 암에서 중요한 치료적 표적일 수 있다는 것을 제시한다. 다른 다수의 암(전립선, 대장, 유방, 신경, 간의 암)으로부터 유도된 세포계는 HDAC 억제제의 의해 분화하도록 유도된다(Yoshida, M. and Horinouchi, S., 1999, Ann. N. Y. Acad. Sci. Vol. 886, pp. 23-36). 많은 HDAC 억제제가 동물 모델에서의 암에서 연구되어 왔다. 이들은 종양 성장을 감소시키고, 흑색종, 백혈병, 결장, 폐 및 위장 암종 등을 포함하는 상이한 유형의 전이 종양을 갖는 마우스의 수명을 연장시킨다(Ueda, H., et al., 1994, J. Antibiot. (Tokyo), Vol. 47(3), pp. 315-323; Kim et al., 1999, Oncogene, Vol. 18(15), pp. 2461-2470).
건선은 잘 구별되는 적색의 경질 비늘형 플라크(이들은 제한되거나 퍼질 수 있음)를 특징으로 하는 일반적인 만성 피부 손상 질환이다. 건선의 유병율은 약 2%이며, 즉, 3개의 지역(미국/유럽/일본)에서 12.5 백만 명의 환자가 있다. 상기 질환은 희귀하고 치명적이면서, 대상체의 수명량에 매우 해로운 영향을 미친다: 이는 효과적인 요법의 부재로 더욱 복잡해진다. 현 치료는 효과적이지 못하고 미용상 허용되지 않거나, 원치 않는 부작용을 가진다. 따라서, 이러한 병태에 있어서 효과적이고 안전한 HDACi에 대해, 만족되지 않은 임상적 필요성이 크다.
건선은 복합 병인의 질환이다. 많은 유전자좌가 관련되어 있는 유전적 성분이 분명 존재하지만, 또한 불확정한 환경적 계기가 있다. 세포 수준에서의 건선의 결정적인 원인이 어떤 것이든, 국부 T-세포 매개 염증, 케라티노사이트의 과증식 및 국부 혈관 신생을 특징으로 한다. 히스톤 디아세틸라제가 관계된 모든 과정이 존재한다(예를 들어, 문헌[Saunders, N. et al, 1999, Cancer Res., Vol. 59, No. 2 pp. 399-404; Bernhard, D. et al., 1999, FASEB J.. Vol. 13, No. 14, pp. 1991-2001 ; Takahashi et al., 1996, J. Antibiot. (Tokyo), Vol. 49, No. 5, pp. 453-457; Kim et al., 2001, Nature Medicine, Vol. 7, No. 4, pp. 437-443] 참조). 따라서, HDAC 억제제는 건선 요법에 사용될 수 있다. 후보 HDACi는, 예를 들어 T-세포 및/또는 케라티노사이트에 의한 증식 분석을 이용하여 스크린할 수 있다.
HDAC 억제제
HDAC의 한 중요한 부류로는, 예를 들어 문헌[Watkins, C, et al., 2002, 공개된 국제(PCT) 특허 출원 제WO 02/30879호]에 기술되어 있는 바와 같이 설폰아미드 결합을 포함하는 카르밤산 화합물이다. 특히 유망되는 화합물은 N-히드록시-3-(3-페닐설파모일-페닐)-아크릴아미드(본 발명에서 PXD-101로 칭함)이다.
Figure 112013054646845-pat00001
PXD-101
많은 잠재적으로 유용한 HDACi가 하나 이상의 제형 문제, 예컨대 수용액에서의 낮은 용해도, HDACi 용해화를 실행하기 위한 부적합하게 높거나 낮은 pH 적용의 필요성, 수용액 중의 물리적 및/또는 화학적 불안정성, 이후 희석시 물리적 및/또는 화학적 불안정성 등을 겪을 수 있다. PXD-101과 같은 화합물은 또한 상기 또는 기타의 문제를 겪게 된다.
따라서, 본 발명의 한 목적은 하나 이상의 상기 또는 기타의 문제를 나타내는 PXD-101 또는 구조적으로 유사한 화합물을 포함하는 개선된 약학 조성물(예를 들어, 제형 또는 예비제형)을 제공하는 것이다.
본 발명은 놀랍고도 예기치 못하게 매우 향상된 특성을 보유하는 약학 조성물을 산출하는 성분의 특별한 조합을 발견하였다.
상기 약학 조성물은 하나 이상의 하기 장점들을 제공한다:
(a) 보다 큰 HDACi 농도;
(b) 농축 액체 형태인 경우(예컨대, 저장용)에 향상된 안정성;
(c) 희석 액체 형태인 경우(예컨대, 투여 준비시)에 향상된 안정성;
(d) 예를 들어 사용 준비된 용액, 즉석 희석액을 위한 농축액 및/또는 동결건조물/동결건조품(lyophilate/lyophilisate)으로서의 조성물을 제공하는 작용.
많은 특허 및 공개 공보를 본 발명 및 본 발명과 관련된 종래 기술을 더욱 완전히 기술하고 개시하기 위해 본 발명에서 인용한다. 본 발명에서는 상기 참조물 완전히 인용한다. 각 참조물은 이의 전체로 본 발명 개시에 참조 인용한다.
본 발명의 한 양태는 (a) HDACi(본 발명에서 정의된 것과 같음), 및 시클로덱스트린, 아르기닌 및 메글루민 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, HDACi는 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 아미드, 에스테르, 에테르, 화학적으로 보호된 형태 및 프로드러그로부터 선택된다.
Figure 112013054646845-pat00002
PXD-101
본 발명의 한 양태는 적합한 용기(바이알, 앰플, 정맥내(I.V.) 주입 백) 내의 본 발명에서 기술한 바와 같은 약학 조성물(예컨대 제형, 예비제형)에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술한 바와 같은 약학 조성물(예컨대, 제형, 예비제형)을 함유하는 바이알 또는 앰플에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술한 바와 같은 약학 조성물(예컨대, 제형)을 함유하는 정맥내(I.V.) 주입 백에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술한 바와 같은 약학 조성물(예컨대, 제형)을 함유하는 약학 조성물을 함유하는 고체 제형(정제, 캡슐 또는 젤라틴 정제)에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 (a) 본 발명에서 정의한 바와 같은 히스톤 디아세틸라제 억제제(HDACi), 및 (b) 시클로덱스트린, 아르기닌 및 메글루민 중 하나 이상; 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 다른 추가 성분(본 발명에서 기술된 바와 같음)을 배합하여 조성물(예컨대, 예비제형, 제형)(본 발명에서 기술되는 바와 같음)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 상기 HDACi를 시클로덱스트린, 아르기닌 및 메그루민 중 하나 이상(본 발명에서 기술되는 바와 같음); 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 다른 추가 성분(본 발명에서 기술되는 바와 같음)과 배합하는 단계를 포함하는 HDACi(본 발명에서 기술되는 바와 같음)의 제형화 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 약학 조성물 중의 HDACi(본 발명에서 기술되는 바와 같음)의 농도를 증가시키는 방법으로서, 상기 HDACi를 시클로덱스트린, 아르기닌 및 메글루민 중 하나 이상(본 발명에서 기술되는 바와 같음); 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 다른 추가 성분(본 발명에서 기술되는 바와 같음)과 함께 제형화하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 인간 또는 동물 신체를 요법에 의해 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명에서 기술되는 바와 같은 약학 조성물 성분(예컨대, HDACi; 시클로덱스트린, 아르기닌 및 메글루민 등 중 하나 이상)에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 인간 또는 동물 신체를 요법에 의해 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명에서 기술되는 바와 같은 약학 조성물(예컨대, 예비제형, 제형)에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술되는 바와 같은 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본 발명에서 기술되는 바와 같은 약학 조성물 성분(예컨대, HDACi; 시클로덱스트린, 아르기닌 및 메글루민 등 중 하나 이상)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 양태는 본 발명에서 기술되는 바와 같은 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본 발명에서 기술되는 바와 같은 약학 조성물(예컨대, 예비제형)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술되는 바와 같은 약학 조성물을 치료가 필요한 대상에 투여하는 방법을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 시험관 내 또는 생체 내에서의 (a) 세포 증식의 조절(예컨대, 억제); 세포 주기 진행 억제; (c) 아폽토시스(apoptosis)의 촉진; 또는 (d) 이들 중 하나 이상의 조합의 방법으로서, 세포를 본 발명에서 기술되는 약학 조성물(예컨대, 제형)과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술되는 바와 같은 HDACi를 대상체에 투여하는 방법으로서, 상기 대상체에 본 발명에서 기술되는 바와 같은 약학 조성물(예컨대, 제형)을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술되는 바와 같은, 바람직하게는 적합한 용기 내에 제공되고/되거나 적합한 포장으로 제공되는 약학 조성물(예컨대, 예비제형, 제형); 및 (b) 사용 설명서, 예를 들어 상기 제형의 투여 방법에 대한 서면 설명서 등을 포함하는 키트(또는, 부품 키트)에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술되는 바와 같은, 바람직하게는 적합한 용기 내에 제공되고/되거나 적합한 포장으로 제공되는 약학 조성물(예컨대, 예비제형); 및 (b) 사용 설명서, 예를 들어 상기 조성물(예컨대, 예비제형)으로부터의 적합한 약학 제형을 제조하는 방법, 및 상기 제형을 후속 투여하는 방법 등에 대한 서면 설명서를 포함하는 키트(또는, 부품 키트)에 관한 것이다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 한 양태의 특징 및 바람직한 실시양태는 또한 본 발명의 또다른 양태에 관한 것이 된다.
도 1은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD)에 대한 상 용해도 도표이고, HDACi(PXD-101) 농도(mg/mL) 대 HP-β-CD 농도(mg/mL)의 플롯이다.
도 2는 완충 pH 시클로덱스트린 용해도 프로파일이고, HDACi(PXD-101) 농도(mg/mL) 대 25 중량/부피% HP-β-CD에 대한 pH의 플롯이다.
도 3은 계 내의 염 형성체인 아르기닌 및 메글루민의 상 용해도 도표이고, HDACi(PXD-101) 농도(mg/mL) 대 염 형성체(아르기닌(다이아몬드형) 또는 메글루민(사각형)) 농도(mg/mL)의 플롯이다.
도 4는 시클로덱스르틴 및 계 내 염 형성체인 아르기닌 및 메글루민의 조합에 대한 상 용해도 도표이고, 25 중량/부피% HP-β-CD의 존재 하(실선; 아르기닌 = 삼각형; 메글루민 = 사각형) 및 이의 부재 하(점선; 아르기닌 = 다이아몬드형; 메글루민 = 사각형) 모두의 HDACi(PXD-101) 농도(mg/mL) 대 염 형성체(아르기닌 또는 메글루민) 농도(mg/mL)의 플롯이다.
도 5는 시클로덱스트린 및 계 내 염 형성체인 아르기닌 및 메글루민의 조합에 대한 pH 프로파일 도표이고, 각각 25 중량/부피% HP-β-CD의 존재 하의 HDACi (PXD-101) 농도(mg/mL) 대 인산 완충액(다이아몬드형), 아르기닌(사각형) 또는 메글루민(삼각형)에 대한 pH의 플롯이다.
도 6는 각 투여량 수준으로 2~4 대상체에서 측정한, 1 일에서의 I.V. PXD101의 평균 C최대(±SD)를 나타내는 그래프이다.
도 7은 각 투여량 수준으로 2~4 대상체에서 측정한, 1 일에서의 I.V. PXD101의 평균 AUC(±SD)를 나타내는 그래프이다.
도 8은 각 투여량 수준으로 2~4 대상체에서 측정한, 1 일에서의 I.V. PXD101의 평균 클리어런스(±SD)를 나타내는 그래프이다.
도 9는 투여 후 명시된 시간에서의 말초 혈액 단핵 세포 내의 히스톤 H3 및 H4 아세틸화를 나타내는 웨스턴 블롯(Western blot)이다.
도 10은 시간 함수로서, 처리된 세포계 표준(A2780)의 H4에 대한 PBMC 샘플 내의 H4 아세틸화의 농도계 측정으로서 표현되는 아세틸화를 나타내는 그래프이다.
도 11은 900 mg/m2에서의 PXD101 처리의 2 주기 및 4 주기에서의 대상체로부터 형성된 림프구로부터의 세포 주기 정체 및 아폽토시스와 관련한 단백질(p19SKP1, p21CIP1WAF1, Apaf-1 및 빈쿨린)의 발현을 나타내는 웨스턴 블롯이다.
도 12는 900 및 1200 mg/m2에서의 동일한 3 대상체의 I.V. 및 경구 데이타(1 일에서의 경구 투여량, 3 주기)를 나타내는 그래프이다. 투여량에 비례하는 플라즈마 수준은 900 mg/m2 투여에 대해 표준화하였다. 값 = 평균 ±SE.
본 발명의 한 양태는 대상체에 투여하기에 적합한 약학 조성물(이후 '약제'로 칭함)뿐만 아니라 상기 제형이 제조될 수 있는 약학 조성물(예컨대, 동결건조물/동결건조품, 농축액 등)(이후, '예비제형'으로 칭함)에 관한 것이다.
투여
한 실시양태에서, 투여는 비경구 투여이다.
한 실시양태에서, 투여는 주사, 예컨대 피하, 피부내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 수강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하내, 관절내, 지주막하 및 흉골내 주사에 의한 투여이다.
한 실시양태에서, 투여는 정맥내 투여이다.
한 실시양태에서, 투여는 정맥내 주사에 의한 투여이다.
한 실시양태에서, 투여는 주입에 의한 투여이다.
한 실시양태에서, 투여는 정맥내 주입에 의한 투여이다.
예를 들어, 한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 예비제형)은 염류 또는 글루코스 용액(예를 들어, 전형적인 1L의 정맥내 염류 또는 글루코스 백)에 첨가되고, 생성된 조성물(예컨대, 제형)은 정맥내 주입에 의한 투여에 사용된다.
용어 '주입'이 물질(예컨대, 유체, HDACi, 전해액 등)을 중력에 의해 혈관 또는 조직에 수동적으로 유입시키는 것을 나타내는 반면, 용어 '주사'는 물질을 부가적인 힘, 예컨대 시린지 내의 압력에 의해 혈관 또는 조직에 능동적으로 유입시키는 것을 나타낸다는 점에서 '주입'은 '주사'와 다르다.
투여는 치료 과정 전반에 걸쳐 하나의 투여량으로, 연속적으로 또는 간헐적으로(예를 들어 적절한 간격으로 분할된 투여량으로) 실행될 수 있다. 투여의 가장 효과적인 수단 및 투약량의 결정 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 요법에 사용되는 특정 제형, 요법의 목적, 치료되는 표적 세포(들) 및 치료되는 대상체에 따라서 다르게 된다. 단일 또는 다중 투여는 치료 의사, 임상의 또는 수의사에 의해 선택되는 투여 수준 및 패턴에 의해 수행될 수 있다.
대상체
한 실시양태에서, 대상체는 동물; 포유류; 태반 포유류, 설치류(예컨대, 기니 피크, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐류(예컨대, 마우스), 토끼류(예컨대, 래빗), 견류(예컨대, 도그), 고양이류(예컨대, 캣), 말류(예컨대, 호스), 돼지류(예컨대, 피그), 양류(예컨대, 쉬프), 소류(예컨대, 카우), 영장류, 유인원류(예컨대, 멍키 또는 에이프), 멍키류(예컨대, 명주원숭이, 개코원숭이), 에이프류(예컨대, 고릴라, 침팬치, 오랑우탄, 긴팔원숭이) 또는 인간이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간, 즉, 살아있는 인간 태아, 살아있는 인간 아동 및 살아있는 인간 성인을 포함하는 살아있는 인간이다.
성분
본 발명의 약학 조성물은 적어도 하기 성분들을 포함한다:
(a) 본 발명에서 정의되는 바와 같은 HDACi; 및
(b) 시클로덱스트린, 아르기닌 및 메글루민 중 하나 이상의 추가 성분.
한 실시양태에서, (b)는 시클로덱스트린이다.
한 실시양태에서, (b)는 아르기닌이다.
한 실시양태에서, (b)는 메글루민이다.
한 실시양태에서, (b)는 시클로덱스트린 및 아르기닌이다.
한 실시양태에서, (b)는 시클로덱스트린 및 메글루민이다.
한 실시양태에서, (b)는 아르기닌 및 메글루민이다.
한 실시양태에서, (b)는 시클로덱스트린, 아르기닌 및 메글루민이다.
각각의 상기 성분들은 하기에서 더욱 자세하게 논의된다.
한 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 추가 성분(예컨대, 약학적으로 허용가능한 담체 등)을 추가로 포함한다.
HDACi
본 발명의 약학 조성물은 설폰아미드 결합을 포함하는 카르밤산 화합물인 HDACi를 포함한다. 상기 HDACi의 예는, 예를 들어 문헌[Watkins et al., 2002, 공개된 국제 (PCT) 특허 출원 제WO 02/30879호]에 기술되어 있다.
한 실시양태에서, HDACi는 문헌[Watkins et al., 2002, 공개된 국제 (PCT) 특허 출원 제WO 02/30879호]에서 정의되어 있는 바와 같이 설폰아미드 결합을 포함하는 카르밤산 화합물이다.
한 실시양태에서, HDACi는 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 아미드, 에스테르, 에테르, 화학적으로 보호되는 형태 및 프로드러그로부터 선택된다:
Figure 112013054646845-pat00003
상기 식 중,
A는 독립적으로 C6 - 20카르보아릴 또는 C5 - 20헤테로아릴이고, 치환되거나 비치환되며;
Q1은 독립적으로 공유 결합, C1 - 7알킬렌 또는 C2 - 7알케닐렌이고, 치환되거나 비치환되며;
J는 독립적으로 -NRN-S(=O)2- 또는 -S(=O)2-NRN-이고;
RN은 독립적으로 -H, C1 - 7알킬, C3 - 20헤테로시클릴, C6 - 20카르보아릴, C5 - 20헤테로아릴, C6 - 20카르보아릴-C1 - 7알킬 또는 C5 - 20헤테로아릴-C1 - 7알킬이며, 치환되거나 비치환되며;
Q2는 독립적으로 C6 - 20카르보아릴렌, C5 - 20헤테로아릴렌, C6 - 20카르보아릴렌-C1 - 7알킬렌, C5 - 20헤테로아릴렌-C1 - 7알킬렌, C6 - 20카르보아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C5 - 20헤테로아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C1 - 7알킬렌-C6 - 20카르보아릴렌, C1 - 7알킬렌-C5 - 20헤테로아릴렌, C2 - 7알케닐렌-C6 - 20카르보아릴렌, C2 - 7알케닐렌-C5 - 20헤테로아릴렌, C1 - 7알킬렌-C6 - 20카르보아릴렌-C1 - 7알킬렌, C1 - 7알킬렌-C5 - 20헤테로아릴렌-C1 - 7알킬렌, C2 - 7알케닐렌-C6 - 20카르보아릴렌-C1 - 7알킬렌, C2 - 7알케닐렌-C5 - 20헤테로아릴렌-C1 - 7알킬렌, C1 - 7알킬렌-C6 - 20카르보아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C1 - 7알킬렌-C5 - 20헤테로아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C2 - 7알케닐렌-C6 - 20카르보아릴렌-C2 - 7알케닐렌 또는 C2 - 7알케닐렌-C5 - 20헤테로아릴렌-C2 - 7알케닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, HDACi는 또한 HDAC 억제제이다.
당업자는 후보 HDACi가 HDAC 억제제인지 아닌지에 대해 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, HDAC 억제를 평가하는 데 용이하게 사용될 수 있는 분석은 문헌[Watkins et al., 2002, 국제 (PCT) 특허 공개 제WO 02/30879호]에 기술되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 카르밤산기, -C(O)NHOH는 개질되지 않는다(예컨대, 에스테르가 아니다).
Q1 및 Q2는 서로 직접 결합되는 것으로 의도되지 않는다.
Q1 및 RN은 서로 직접 결합되는 것으로 의도되지 않는다.
Q2 및 RN은 서로 직접 결합되는 것으로 의도되지 않는다.
A 및 RN은 서로 직접 결합되는 것으로 의도되지 않는다.
A 및 Q2는 서로 직접 결합되는 것으로 의도되지 않는다.
HDACi : A 기
A 기는 독립적으로 C6 - 20카르보아릴 또는 C5 - 20헤테로아릴이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, A는 독립적으로 C6 - 10카르보아릴 또는 C5 - 10헤테로아릴이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, A는 독립적으로 C6카르보아릴 또는 C5 - 6헤테로아릴이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, A는 독립적으로 벤젠, 나프탈렌, 카르바졸, 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜 또는 티아졸로부터 유도되고 치환되거나 비치환된다.
이와 관련하여 사용된 어구 '로부터 유도된'은 모 환형기로서 동일한 배향/배치에 있고 동일한 고리 원자를 가지며, 따라서, 예를 들어 수소화(예컨대 일부 포화, 전부 포화) 유도체, 카르보닐 치환 유도체 및 기타 치환 유도체를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 예를 들어, "피롤리돈" 및 "N-메틸 피롤" 둘 모두는 "피롤"로부터 유도된다.
한 실시양태에서, A는 독립적으로 페닐, 나프틸, 카르바졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐 또는 티아졸릴이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, A는 독립적으로 페닐이고, 치환되거나 비치환된다(예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환체에 의함).
한 실시양태에서, A는 독립적으로
Figure 112013054646845-pat00004
한 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
한 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
한 실시양태에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, n은 0 또는 1이다.
한 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
한 실시양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다.
한 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, n은 5이다.
한 실시양태에서, n은 4이다.
한 실시양태에서, n은 3이다.
한 실시양태에서, n은 2이다.
한 실시양태에서, n은 1이다.
한 실시양태에서, n은 0이다.
한 실시양태에서, 각 치환체 RA는, 존재하는 경우, 독립적으로 표제 'HDACi: 치환체' 하에 하기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, A는 비치환된다.
HDACi : Q 1 기
Q1 기는 독립적으로 공유 결합, C1 - 7알킬렌 또는 C2 - 7알케닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 공유 결합 또는 C1 - 7알킬렌이고, 치환되거나 비치환된다.
본 발명에서 사용되는 용어 '알킬렌'은 지방족(즉, 직쇄형 또는 분지쇄형) 또는 지환족(즉, 방향족이 아닌 환형)일 수 있는, 1개 내지 20개의 탄소 원자(달리 명시하지 않은 경우)를 갖는 포화 탄화수소 화합물(탄소 원자 및 수소 원자로 이루어진 화합물) 중의 동일한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자, 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 각 1개씩 2개의 수소 원자를 제거하여 수득되는 2자리 부분에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 '알케닐렌'은 지방족(즉, 직쇄형 또는 분지쇄형) 또는 지환족(즉, 방향족이 아닌 환형)일 수 있는, 1개 내지 20 개의 탄소 원자(달리 명시하지 않은 경우) 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 화합물(탄소 원자 및 수소 원자로 이루어진 화합물) 중의 동일한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자, 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 각 1개씩 2개의 수소 원자를 제거하여 수득되는 2자리 부분에 관한 것이다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 C1 - 7알킬렌 또는 C2 - 7알케닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 C1 - 4알킬렌 또는 C2 - 4알케닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 C1 - 3알킬렌 또는 C2 - 3알케닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 C2 - 7알킬렌 또는 C2 - 7알케닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 C2 - 4알킬렌 또는 C2 - 4알케닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 C2 - 3알킬렌 또는 C2 - 3알케닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 C2알킬렌 또는 C2알케닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 C1 - 7알킬렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 C1 - 4알킬렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 C1 - 3알킬렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 C2 - 7알킬렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 C2 - 4알킬렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 C2 - 3알킬렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 C2알킬렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 지방족이다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 직쇄형이다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 분지쇄형이다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 불포화된다.
상기 기술된 실시양태의 모든 가능한 조합은 각 조합이 개별적으로 명확하게 인용된 것처럼 본 발명에서 명확하게 개시된다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH=CHCH=CH- 또는 -CH2CH2CH=CH-이다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH-이다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 공유 결합, -CH2CH2- 또는 -CH=CH-이다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 공유 결합이다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-이다.
한 실시양태에서, Q1은 독립적으로 -CH2CH2-이다.
HDACi : J 기
J 기는 독립적으로 -NRN-S(=O)2- 또는 -S(=O)2-NRN-이다.
한 실시양태에서, J는 독립적으로 -NRN-S(=O)2-('역 설폰아미드')이다.
한 실시양태에서, J는 독립적으로 -S(=O)2-NRN-('정 설폰아미드')이다.
HDACi : R N 기
RN 기는 독립적으로 -H, C1 - 7알킬, C3 - 20헤테로시클릴, C6 - 20카르보아릴, C5 - 20헤테로아릴, C6 - 20카르보아릴-C1 - 7알킬 또는 C5 - 20헤테로아릴-C1 - 7알킬이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, RN은 독립적으로 -H, C1 - 7알킬, C6 - 20카르보아릴 또는 C6 - 20카르보아릴-C1 - 7알킬이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 C6 - 20카르보아릴기는 C6 - 10카르보아릴기이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 C5 - 20헤테로아릴기는 C5 - 10헤테로아릴기이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 C6 - 20카르보아릴기는 C6카르보아릴기이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 C5 - 20헤테로아릴기는 C5 - 6헤테로아릴기이다.
한 실시양태에서, 상기 C3 - 20헤테로시클릴기는 C3 - 10헤테로시클릴기이다.
한 실시양태에서, 상기 C3 - 20헤테로시클릴기는 C5 - 7헤테로시클릴기이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 C1 - 7알킬기는 C1 - 4알킬기이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 C1 - 7알킬기는 C1 - 3알킬기이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 C1 - 7알킬기는 C1 - 2알킬기이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 알킬기는 독립적으로 지방족이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 알킬기는 독립적으로 직쇄형이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 알킬기는 독립적으로 분지쇄형이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 알킬기는 독립적으로 포화된다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 알킬기는 독립적으로 일부 불포화된다.
한 실시양태에서, RN은 독립적으로 비치환된다.
상기 기술된 실시양태의 모든 가능한 조합은 각 조합이 개별적으로 명확하게 인용된 것처럼 본 발명에서 명확하게 개시된다.
한 실시양태에서, RN은 독립적으로 -H 또는 C1 - 7알킬이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, RN은 독립적으로 -H 또는 비치환된 C1 - 4알킬이다.
한 실시양태에서, RN은 독립적으로 -H 또는 비치환된 포화 C1 - 4알킬이다.
한 실시양태에서, RN은 독립적으로 -H 또는 비치환된 포화 지방족 C1 - 4알킬이다.
한 실시양태에서, RN은 독립적으로 -H, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu 또는 -tBu이다.
한 실시양태에서, RN은 독립적으로 -H, -Me 또는 -Et이다.
한 실시양태에서, RN은 독립적으로 -H 또는 -Me이다.
HDACi : Q 2 기
Q2 기는 독립적으로 C6 - 20카르보아릴렌, C5 - 20헤테로아릴렌, C6 - 20카르보아릴렌-C1-7알킬렌, C5 - 20헤테로아릴렌-C1 - 7알킬렌, C6 - 20카르보아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C5 - 20헤테로아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C1 - 7알킬렌-C6 - 20카르보아릴렌, C1 - 7알킬렌-C5 - 20헤테로아릴렌, C2 - 7알케닐렌-C6 - 20카르보아릴렌, C2 - 7알케닐렌-C5 - 20헤테로아릴렌, C1 - 7알킬렌-C6 - 20카르보아릴렌-C1 - 7알킬렌, C1 - 7알킬렌-C5 - 20헤테로아릴렌-C1 - 7알킬렌, C2 - 7알케닐렌-C6 - 20카르보아릴렌-C1 - 7알킬렌, C2 - 7알케닐렌-C5 - 20헤테로아릴렌-C1 - 7알킬렌, C1 - 7알킬렌-C6 - 20카르보아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C1 - 7알킬렌-C5 - 20헤테로아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C2 - 7알케닐렌-C6 - 20카르보아릴렌-C2 - 7알케닐렌 또는 C2 - 7알케닐렌-C5 - 20헤테로아릴렌-C2 - 7알케닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q2는 독립적으로 C6 - 10카르보아릴렌, C5 - 10헤테로아릴렌, C6 -10카르보아릴렌-C1 - 7알킬렌, C5 - 10헤테로아릴렌-C1 - 7알킬렌, C6 - 10카르보아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C5 - 10헤테로아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C1 - 7알킬렌-C6 - 10카르보아릴렌, C1 - 7알킬렌-C5 - 10헤테로아릴렌, C2 - 7알케닐렌-C6 - 10카르보아릴렌, C2 - 7알케닐렌-C5 - 10헤테로아릴렌, C1 - 7알킬렌-C6 - 10카르보아릴렌-C1 - 7알킬렌, C1 - 7알킬렌-C5 - 10헤테로아릴렌-C1 - 7알킬렌, C2 - 7알케닐렌-C6 - 10카르보아릴렌-C1 - 7알킬렌, C2 - 7알케닐렌-C5 - 10헤테로아릴렌-C1 - 7알킬렌, C1 - 7알킬렌-C6 - 10카르보아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C1 - 7알킬렌-C5 - 10헤테로아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C2 - 7알케닐렌-C6 - 10카르보아릴렌-C2 - 7알케닐렌 또는 C2 - 7알케닐렌-C5 - 10헤테로아릴렌-C2 - 7알케닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q2는 독립적으로 C6카르보아릴렌, C5 - 6헤테로아릴렌, C6카르보아릴렌-C1 - 7알킬렌, C5 - 6헤테로아릴렌-C1 - 7알킬렌, C6카르보아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C5 - 6헤테로아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C1 - 7알킬렌-C6카르보아릴렌, C1 - 7알킬렌-C5 - 6헤테로아릴렌, C2-7알케닐렌-C6카르보아릴렌, C2 - 7알케닐렌-C5 - 6헤테로아릴렌, C1 - 7알킬렌-C6카르보아릴렌-C1 - 7알킬렌, C1 - 7알킬렌-C5 - 6헤테로아릴렌-C1 - 7알킬렌, C2 - 7알케닐렌-C6카르보아릴렌-C1-7알킬렌, C2 - 7알케닐렌-C5 - 6헤테로아릴렌-C1 - 7알킬렌, C1 - 7알킬렌-C6카르보아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C1 - 7알킬렌-C5 - 6헤테로아릴렌-C2 - 7알케닐렌, C2 - 7알케닐렌-C6카르보아릴렌-C2 -7알케닐렌 또는 C2 - 7알케닐렌-C5 - 6헤테로아릴렌-C2 - 7알케닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q2는 독립적으로 페닐렌, 페닐렌-C1 - 7알킬렌, 페닐렌-C2 - 7알케닐렌, C1 - 7알킬렌-페닐렌, C2 - 7알케닐렌-페닐렌, C1 - 7알킬렌-페닐렌-C1 - 7알킬렌, C2 - 7알케닐렌-페닐렌-C1 - 7알킬렌, C1 - 7알킬렌-페닐렌-C2 - 7알케닐렌 또는 C2 - 7알케닐렌-페닐렌-C2 - 7알케닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q2는 독립적으로 페닐렌, 페닐렌-C1 - 7알킬렌 또는 페닐렌-C2-7알케닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 C1 - 7알킬렌기는 C1 - 4알킬렌기이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 C1 - 7알킬렌기는 C1 - 3알킬렌기이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 C1 - 7알킬렌기는 C1 - 2알킬렌기이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 C1 - 7알킬렌기는 C2알킬렌기이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 C1 - 7알케닐렌기는 C2 - 4알케닐렌기이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 C1 - 7알케닐렌기는 C2 - 3알케닐렌기이다.
한 실시양태에서, 상기 또는 각각의 C1 - 7알케닐렌기는 C2알케닐렌기이다.
한 실시양태에서, 페닐렌 결합은 메타 또는 파라이다.
한 실시양태에서, 페닐렌 결합은 메타이다.
한 실시양태에서, 페닐렌 결합은 파라이다.
한 실시양태에서, Q2는 독립적으로 오르토-, 메타- 또는 파라-페닐렌-에틸렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q2는 독립적으로 오르토-, 메타- 또는 파라-페닐렌-에테닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, 에테닐렌은 cis- 또는 trans-에테닐렌이다.
한 실시양태에서, 에테닐렌은 trans-에테닐렌이다.
한 실시양태에서, Q2는 독립적으로 메타-페닐렌-에테닐렌이고, 치환되거나 비치환된다.
한 실시양태에서, Q2는 불포화된다.
상기 기술된 실시양태의 모든 가능한 조합은 각 조합이 개별적으로 명확하게 인용된 것처럼 본 발명에서 명확하게 개시된다.
한 실시양태에서, Q2는 독립적으로
Figure 112013054646845-pat00005
이다.
한 실시양태에서, Q2는 독립적으로
Figure 112013054646845-pat00006
이다.
HDACi : 치환체
한 실시양태에서, 각각의 치환체(예컨대, A, Q1, RN, Q2 상의 치환체)(예컨대, RA)는, 존재하는 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택된다:
(1) 카르복실산; (2) 에스테르; (3) 아미도 또는 티오아미도; (4) 아실; (5) 할로; (6) 시아노; (7) 니트로; (8) 히드록시; (9) 에테르; (10) 티올; (11) 티오에테르; (12) 아실옥시; (13) 카르바메이트; (14) 아미노; (15) 아실아미노 또는 티오아실아미노; (16) 아미노아실아미노 또는 아미노티오아실아미노; (17) 설폰아미노; (18) 설포닐; (19) 설포네이트; (20) 설폰아미도; (21) 옥소; (22) 이미노; (23) 히드록시이미노; (24) C5 - 20아릴-C1 - 7알킬; (25) C5 - 20아릴; (26) C3 - 20헤테로시클릴; (27) C1 - 7알킬; (28) 2자리 디옥시기.
한 실시양태에서, 각각의 치환체(예컨대, A, Q1, RN, Q2 상의 치환체)(예컨대, RA)는, 존재하는 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택된다:
(1) -C(=O)OH;
(2) -C(=O)OR1(여기서, R1은 독립적으로 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같음);
(3) -C(=O)NR2R3 또는 -C(=S)NR2R3(여기서, R2 및 R3 각각은 독립적으로 -H이거나 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같거나; R2 및 R3는 이들과 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3개 내지 7개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성함);
(4) -C(=O)R4(여기서, R4는 독립적으로 -H이거나 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같음);
(5) -F, -Cl, -Br, -I;
(6) -CN;
(7) -NO2;
(8) -OH;
(9) -OR5(여기서, R5는 독립적으로 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같음);
(1O) -SH;
(11) -SR6(여기서, R6는 독립적으로 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같음);
(12) -OC(=O)R7(여기서, R7은 독립적으로 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같음);
(13) -OC(=O)NR8R9(여기서, R8 및 R9 각각은 독립적으로 -H이거나 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같거나; R8 및 R9는 이들과 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3개 내지 7개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성함);
(14) -NR10R11(여기서, R10 및 R11 각각은 독립적으로 -H이거나 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같거나; R10 및 R11은 이들과 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3개 내지 7개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성함);
(15) -NR12C(=O)R13 또는 -NR12C(=S)R13(여기서, R12는 독립적으로 -H이거나 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같고; R13은 독립적으로 -H이거나 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같음);
(16) -NR14C(=O)NR15R16 또는 -NR14C(=S)NR15R16(여기서, R14는 독립적으로 -H이거나 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같고; R15 및 R16 각각은 독립적으로 -H이거나 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같거나; R15 및 R16은 이들과 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3개 내지 7개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성함);
(17) -NR17SO2R18(여기서, R17은 독립적으로 -H이거나 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같고; R18은 독립적으로 -H이거나 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같음);
(18) -SO2R19(여기서, R19는 독립적으로 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같음);
(19) -OSO2R20(여기서, R20는 독립적으로 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같음);
(20) -SO2NR21R22(여기서, R21 및 R22 각각은 독립적으로 -H이거나 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같거나; R21 및 R22는 이들과 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3개 내지 7개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성함);
(21) =0;
(22) =NR23(여기서, R23는 독립적으로 -H이거나 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같음);
(23) =NOR24(여기서, R24는 독립적으로 -H이거나 (24), (25), (26) 또는 (27)에서 정의된 바와 같음);
(24) C5 - 20아릴-C1 - 7알킬(여기서, C5 - 20아릴은 (25)에서 정의된 바와 같고, 예를 들어 (1) 내지 (28)에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환됨)
(25) C6 - 20카르보아릴 및 C5 - 20헤테로아릴을 비롯한 C5 -20아릴(예를 들어 (1) 내지 (28)에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환됨);
(26) C3 -20헤테로시클릴(예를 들어 (1) 내지 (28)에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환됨);
(27) C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C2 - 7알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알케닐, C3 - 7시클로알키닐(예를 들어 (1) 내지 (26)에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환됨); 및
(28) -O-R25-O-(여기서, R25는 독립적으로 포화 C1 - 3알킬이고, 독립적으로 (5)에서 정의된 바와 같은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4)의 치환체에 의해 치환되거나 비치환됨).
(27)의 일부 예는 하기를 포함한다:
할로-C1 - 7알킬;
아미노-C1 - 7알킬(예컨대, -(CH2)w-아미노, w는 1, 2, 3 또는 4임);
아미도-C1 - 7알킬(예컨대, -(CH2)w-아미도, w는 1, 2, 3 또는 4임);
아실아미도-C1 - 7알킬(예컨대, -(CH2)w-아실아미도, w는 1, 2, 3 또는 4임);
카르복시-C1 - 7알킬 (예컨대, -(CH2)w-COOH, w는 1, 2, 3 또는 4임);
아실-C1 - 7알킬(예컨대, -(CH2)w-아실, w는 1, 2, 3 또는 4임);
히드록시-C1 - 7알킬(예컨대, -(CH2)w-OH, w는 1, 2, 3 또는 4임);
C1 - 7알콕시-C1 - 7알킬(예컨대, -(CH2)w-O-C1 - 7알킬, w는 1, 2, 3 또는 4임).
한 실시양태에서, 각각의 치환체(예컨대, A, Q1, RN, Q2 상의 치환체)(예컨대, RA)는, 존재하는 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택된다:
(1) -C(=O)OH;
(2) -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu); -C(=O)O(cPr); -C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OMe, -C(=O)OCH2CH2OEt; -C(=O)OPh, -C(=O)OCH2Ph;
(3) -(C=O)NH2, -(C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, -(C=O)N(CH2CH2OH)2; -(C=O)-모르폴리노, -(C=O)NHPh, -(C=O)NHCH2Ph;
(4) -C(=O)H, -(C=O)Me, -(C=O)Et, -(C=O)(tBu), -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph; -(C=O)CH2Ph;
(5) -F, -Cl, -Br, -I;
(6) -CN;
(7) -NO2;
(8) -OH;
(9) -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH2Ph; -OCF3, -OCH2CF3; -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt; -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2; -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I;
(1O) -SH;
(11) -SMe, -SEt, -SPh, -SCH2Ph;
(12) -0C(=0)Me, -OC(=O)Et, -OC(=O)(iPr), -OC(=O)(tBu); -OC(=O)(cPr);
-OC(=O)CH2CH2OH, -OC(=O)CH2CH2OMe, -OC(=O)CH2CH2OEt; -OC(=O)Ph, -OC(=O)CH2Ph;
(13) -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe2, -OC(=O)NHEt, -OC(=O)NEt2, -OC(=O)NHPh, -OC(=O)NCH2Ph;
(14) -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2; -NHPh, -NHCH2Ph; 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노;
(15) -NH(C=O)Me, -NH(C=O)Et, -NH(C=O)nPr, -NH(C=O)Ph, -NHC(=O)CH2Ph; -NMe(C=O)Me, -NMe(C=O)Et, -NMe(C=O)Ph, -NMeC(=O)CH2Ph;
(16) -NH(C=O)NH2, -NH(C=O)NHMe, -NH(C=O)NHEt, -NH(C=O)NPh, -NH(C=O)NHCH2Ph; -NH(C=S)NH2, -NH(C=S)NHMe, -NH(C=S)NHEt, -NH(C=S)NPh, -NH(C=S)NHCH2Ph;
(17) -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2Ph, -NHSO2PhMe, -NHSO2CH2Ph; -NMeSO2Me, -NMeSO2Et, -NMeSO2Ph, -NMeSO2PhMe, -NMeSO2CH2Ph;
(18) -SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph;
(19) -OSO2Me, -OSO2CF3, -OSO2Et, -OSO2Ph, -OSO2PhMe, -OSO2CH2Ph;
(20) -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHEt, -SO2NMe2, -SO2NEt2, -SO2-모르폴리노, -SO2NHPh, -SO2NHCH2Ph;
(21) =0;
(22) =NH, =NMe; =NEt;
(23) =NOH, =NOMe, =NOEt, =NO(nPr), =NO(iPr), =NO(cPr), =NO(CH2-cPr);
(24) -CH2Ph, -CH2Ph-Me, -CH2Ph-OH, -CH2Ph-F, -CH2Ph-Cl;
(25) -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I; 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
(26) 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 포르폴리닐, 아제티디닐;
(27) -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe; -cPr, -cHex; -CH=CH2, -CH2-CH=CH2; -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 및 -CH2CF3; -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2; -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2;
(28) -0-CH2-O-, -0-CH2-CH2-O-, -0-CH2-CH2-CH2-O-, -0-CF2-O- 및 -0-CF2-CF2-O-.
HDACi : 일부 바람직한 예
상기 기술된 실시양태의 모든 가능한 조합은 각 조합이 개별적으로 명확하게 인용된 것처럼 본 발명에서 명확하게 개시된다.
바람직한 한 실시양태에서, HDACi는 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 아미드, 에스테르, 에테르, 화학적으로 보호된 형태 및 프로드러그로부터 선택된다:
Figure 112013054646845-pat00007
A는 독립적으로 페닐이고, 치환되거나 비치환되고;
Q1은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH-이며;
J는 독립적으로 -NRN-S(=O)2- 또는 -S(=O)2-NRN-이고;
RN은 독립적으로 -H이거나 C1 - 4알킬이고, 비치환되며;
Q2는 독립적으로 페닐렌-C1 - 4알킬렌, 페닐렌-C2 - 4알케닐렌이고, 비치환된다.
한 실시양태에서, HDACi는 하기 화학식의 화합물 및 이의 치환 동족체(예컨대, 말단 페닐기가 치환되고, 설폰아미드 질소가, 예를 들어 표제 'HDACi: 치환체' 하에서 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 동족체), 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 아미드, 에스테르, 에테르, 화학적으로 보호된 형태 및 프로드러그로부터 선택된다.
Figure 112013054646845-pat00008
Figure 112013054646845-pat00009
한 실시양태에서, HDACi는 하기 화학식의 화합물 및 이의 치환 동족체(예컨대, 말단 페닐기가 치환되고, 설폰아미드 질소가, 예를 들어 표제 'HDACi: 치환체' 하에서 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 동족체), 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 아미드, 에스테르, 에테르, 화학적으로 보호된 형태 및 프로드러그로부터 선택된다.
Figure 112013054646845-pat00010
PXD-101
한 실시양태에서, HDACi는 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 아미드, 에스테르, 에테르, 화학적으로 보호된 형태 및 프로드러그로부터 선택된다.
Figure 112013054646845-pat00011
PXD-101
HDACi : 기타의 형태
특정 화합물은 cis- 및 trans-형태; E- 및 Z-형태; c-, t- 및 r- 형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S- 및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형태; syn- 및 anti-형태; 신클리날- 및 안티클리날-형태; α- 및 β-형태; 축 및 수평 형태; 보트-, 의자-, 트위스트-, 봉투- 및 반의자-형태; 및 이들의 조합을 비롯한(이에 한정되지 않음), 기하학 형태, 광학 형태, 거울상이성질체 형태, 부분입체 이성질체 형태, 에피머 형태, 아트로프 형태, 입체이성질체 형태, 호변이성 형태, 배좌 형태 또는 아노머 형태로서, 이후 총체적으로 '이성질체'(또는, '이성질체 형태')로서 언급되는 형태로 존재할 수 있다.
호변이성 형태에 대해 하기 논의되는 것은 제외하고, 구조 이성질체(structural or constitutional isomer)(즉, 단지 공간에서의 원자 위치보다는 원자 간의 결합이 다른 이성질체)는 본 발명에서 사용되는 용어 '이성질체'에서 특정하게 배제된다는 것을 주지해야 한다. 예를 들어, 메톡시기, -OCH3의 언급은 이의 구조 이성질체, 히드록시메틸기, -CH2OH를 언급하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 유사하게는, 오르토-클로로페닐의 언급은 이의 구조 이성질체, 메타-클로로페닐을 언급하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 그러나, 구조체 부류를 언급하는 것은 또한 상기 부류 내에 속하는 구조 이성질체 형태를 포함할 수 있다(예컨대, C1 - 7알킬은 n-프로필 및 iso-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, iso-, sec- 및 tert-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함함).
상기 배제는 호병이성 형태, 예를 들어 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태, 예컨대 하기 호변이성 쌍: 케토/에놀(하기 예시됨), 이민/에나민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, N-니트로소/히드록시아조 및 니트로/아시-니트로에 관한 것이 아니다.
Figure 112013054646845-pat00012
하나 이상의 동위 치환체를 갖는 화합물은 특정적으로 용어 '이성질체'에 포함된다는 것을 주지해야 한다. 예로는 H는 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 포함하는 임의의 동위 형태일 수 있고, C는 12C, 13C 및 14C를 포함하는 임의의 동위 형태일 수 있으며, O는 16O 및 18O를 포함하는 임의의 동위 형태일 수 있다는 것 등이 있다.
달리 명시하지 않는 경우, 구체적인 화합물로는 (전체 또는 일부의) 라세미체 및 이의 기타 혼합물을 포함하는 상기 모든 이성질체 형태를 언급하게 된다. 상기 이성질체 형태의 제조(예컨대, 비대칭 합성) 및 분리(예컨대, 분별 결정 및 크로마토그래피 수단) 방법은 당업계에 알려져 있거나, 공지된 방식으로 공지된 방법을 적용하여 용이하게 수득된다. 달리 명시하지 않는 경우, 구체적인 화합물로는, 예를 들어 하기 논의하는 바와 같이, 이의 이온, 염, 용매화물, 보호된 형태, 및 이의 프로드러그를 포함한다.
활성 화합물의 해당 염, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 용이하고 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 문헌[Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다.
예를 들어, 화합물이 음이온성이거나, 음이온성일 수 있는 작용기(예컨대, -COOH는 -COO-일 수 있음)를 갖는 경우에, 이어서 적합한 양이온을 갖는 염이 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예로는 알카리 금속 이온, 예컨대 Na+ 및 K+, 알칼리 토류 양이온, 예컨대 Ca2 + 및 Mg2 +, 및 기타 양이온, 예컨대 Al+3을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 유기 양이온의 예로는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예컨대, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 적합한 치환 암모늄 이온의 예로는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민뿐만 아니라, 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 유도되는 이온이 있다. 일반적인 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물이 양이온성이거나 양이온성을 가질 수 있는 작용기(예컨대, -NH2는 -NH3 +일 수 있음)인 경우, 이어서 적합한 음이온을 갖는 염이 형성될 수 있다. 적합한 무기 음이온의 예로는 하기 무기산: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산으로부터 유도된 음이온을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적합한 유기 음이온의 예로는 하기 유기산: 2-아세티옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시말레산, 히드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 점액산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산(pamoic), 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산 및 발레르산으로부터 유도된 음이온을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 중합체 유기 음이온의 예로는 하기 중합체 산: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로스로부터 유도되는 음이온을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
활성 화합물의 해당 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 용이하고 바람직할 수 있다. 용어 '용매화물'은 통상의 의미로 쓰여 용질(예컨대, 활성 화합물, 활성 화합물의 염) 및 용매의 착물을 의미한다. 상기 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등으로 용이하게 칭할 수 있다.
화학적으로 보호된 형태의 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 용이하거나 바람직할 수 있다. 용어 '화학적으로 보호된 형태'는 통상적인 화학적 의미로 본 발명에서 사용되고, 이는 하나 이상의 작용기가 특정 조건(예컨대, pH, 온도, 방사선, 용매 등) 하에 원치 않는 화학 반응으로부터 보호될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 실질적으로, 공지된 화학적 방법을 적용하여 작용기가 가역적으로 미반응성이 되거나 특정 조건 하에서 반응성이되도록 한다. 화학적으로 보호된 형태에서, 하나 이상의 반응성 작용기는 보호된 또는 보호하는 기(마스킹된 또는 마스킹하는 기, 또는 블로킹된 또는 블로킹하는 기)의 형태이다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 다른 탈보호된 반응성 작용기를 포함하는 반응을 보호된기에 영향을 줌 없이 수행할 수 있고; 보호하는 기를 잔류 분자에 실질적으로 영향을 줌 없이 일반적으로는 연속 단계로 제거할 수 있다. 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)]을 참조할 수 있다. 광범위한 상기 '보호', '블로킹' 또는 '마스킹' 방법은 유기 합성에 널리 사용되고 잘 알려져 있다.
proHDACi 형태의 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 용이하거나 바람직할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 'proHDACi'는 (예를 들어, 생체 내에서) 신진대사되는 경우, 소정의 활성 화합물을 산출하는 화합물에 관한 것이다. 전형적으로, proHDACi는 비활성이거나 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 유리한 취급, 투여 또는 신진대사 특성을 제공할 수 있다.
예를 들어, 일부 프로드러그가 활성 화합물의 에스테르(예컨대, 생리학적으로 허용가능한 신진대사적으로 불안정한 에스테르)이다. 신진대사 중에, 에스테르기(-C(=O)OR)는 분열되어 활성 HDACi를 산출한다. 상기 에스테르는, 필요한 경우, 상기 모 화합물 중에 존재하는 다른 반응성 기를 미리 보호하고, 예를 들어 모 화합물 중의 임의의 카르복실산기(-C(=O)OH)를 에스테르화한 후, 필요한 경우, 탈보호하여 형성될 수 있다.
시클로덱스트린
본 발명에서 사용되는(예컨대, 성분 (b)와 연관함) 용어 '시클로덱스트린'은 그 자체의 시클로덱스트린 및, 예를 들어 본 발명에서 기술되는 시클로덱스트린 유도체를 포함하는 시클로덱스트린 유도체 양 모두에 관한 것이다.
시클로아밀로오스, 시클로글루칸 및 샤르딩거(Schardinger) 덱스트린으로서 또한 알려져 있는 시클로덱스트린은, 동종 시클릭 α-(1→4) 결합된 글루코피라노즈 단위를 형성하는 전분 상의 바실루스 마세란스 아밀라제의 작용으로부터 수득되는 자연 발생의 클래스레이트이다. α-, β- 및 γ-시클로덱스트린은 각각 6개, 7개 및 8개의 단위로 구성되고, 분자량이 각각 972.84 g/mol, 1134.98 g/mol 및 1297.12 g/mol이다. 시클로덱스트린은 소수성 공동을 가지며, 고체 상태 또는 수용액 중의 유기 물질, 염 및 할로겐과의 내포 화합물을 형성한다. 이들은 착화제로서 사용되고 효소 작용 연구에 사용된다. 지금까지, 시클로덱스트린은 단지 한정된 수의 소부피 비경구 제형으로 사용되어 왔다. 예를 들어, 문헌[Loftsson, T., 1998, "Cyclodextrins in Pharmaceutical Formulations," Report for Nordic Industrial Fund); 및 Strickley, R., 2004, "Solubilising Excipients in Oral and Injectable Formulations", Pharm. Res., Vol. 21 , No. 2, pp. 201-230]을 참조할 수 있다.
일련의 시클로덱스트린 유도체는, 예를 들어 하나 이상의 제1 및/또는 제2 펜던트 히드록시(-OH) 기가 유도체화되어, 예를 들어 에테르기(예컨대, 디메틸 에테르, 히드록시에틸 에테르; 2-히드록시프로필 에테르; 카르복시메틸 에테르; 카르복시에틸 에테르; 글루코실 에테르; 말토실 에테르; 설포부틸 에테르)를 형성하는 것으로 알려져 있다. 치환 몰비는, 예를 들어 0.6, 0.8 및 1.0(예컨대, 0.5-1.0)인 것이 일반적이다.
한 실시양태에서, 시클로덱스트린은 하기로부터 선택된다:
α-시클로덱스트린; β-시클로덱스트린; γ-시클로덱스트린; (C1 - 4알킬)-α-시클로덱스트린; (C1 - 4알킬)-β-시클로덱스트린; (C1 - 4알킬)-γ-시클로덱스트린; (히드록시-C1 - 4알킬)-α-시클로덱스트린; (히드록시-C1 - 4알킬)-β-시클로덱스트린; (히드록시-C1 - 4알킬)-Y-시클로덱스트린; (카르복시-C1 - 4알킬)-α-시클로덱스트린; (카르복시-C1 - 4알킬)-β-시클로덱스트린; (카르복시-C1 - 4알킬)-γ-시클로덱스트린; α-시클로덱스트린의 당류 에테르; β-시클로덱스트린의 당류 에테르; γ-시클로덱스트린의 당류 에테르; 및 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 또는 γ-시클로덱스트린의 설포부틸 에테르.
이와 관련한 C1 - 4알킬기의 예로는 -Me, -Et, -nPr, -iPr 및 -cPr을 들 수 있다. 이와 관련한 당류 에테르의 예로는 글루코실 및 말토실 에테르를 들 수 있다.
특히 바람직한 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다.
시클로덱스트린은 약학적 수준 또는 이에 동등한 수준의 순도를 갖는 것이 바람직하다.
하기 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체는, 예를 들어 독일 뮌헨 소재의 바커-케미 게엠베하(Wacker-Chemie GmbH)로부터 입수할 수 있다:
α-시클로덱스트린(Cavamax® W6 pharma);
γ-시클로덱스트린(Cavamax® W8 pharma);
히드록시프로필-α-시클로덱스트린(Cavasol® W6 HP TL);
히드록시프로필-β-시클로덱스트린(Cavasol® W7 HP pharma);
히드록시프로필-Y-시클로덱스트린(Cavasol® W8 HP pharma).
임의의 특정 이론에 구속되는 것을 바라지 않고, 본 발명자는 PXD-101의 말단 페닐기(또는 PXD-101 동족체의 임의로 치환된 말단 페닐기)가 시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필-β- 시클로덱스트린과 착물을 형성하는 것으로 생각한다.
아르기닌
L-아르기닌, 2-아미노-5-쿠아니디노발레르산 및 (S)-2-아미노-5-[(아미노이미노메틸)-아미노]펜탄산으로서 또한 알려져 있는 아르기닌은 분자량이 174.20이다. 이는 수용성이고(포화 수용액은 21℃에서 15 중량/중량%를 함유함), 실질적으로 알칼리성이다(하지만, 메글루민보다는 덜 알칼리성임). 이는 산 첨가 염, 예컨대, 염산염으로서 흔히 제공된다. 아르기닌은, 예를 들어 영양 첨가제로서 제공되는 경우, 인간 내에 30 g/kg 이하의 투여량에서 내성이 양호하다.
Figure 112013054646845-pat00013
아르기닌
한 실시양태에서, 아르기닌은 유리 아르기닌, 또는 아르기닌의 약학적으로 허용가능한 염이다.
아르기닌은 L-아르기닌인 것이 바람직하다.
한 실시양태에서, 아르기닌은 유리 L-아르기닌, 또는 L-아르기닌의 약학적으로 허용가능한 염이다.
아르기닌은 약학적 수준 또는 이에 동등한 수준의 순도를 갖는 것이 바람직하다.
HDACi 제형화(유럽 및 미국 표준을 따름)를 위한 L-아르기닌은 일본 가나가와 소재의 아지노모토(Ajinomoto)(Catalog No. 2)로부터 입수할 수 있다.
임의의 특정 이론에 구속되는 것을 바라지 않고, 본 발명자는 PXD-101(및 이의 동족체)의 아크릴아미드 및/또는 설폰아미드 기가 아르기닌(및 하기 논의되는 메글루민)과의 계 내의 염 형성에 관여하여 용해도를 증대시키는 것으로 생각한다.
메글루민
N-메틸글루카민, 1-디옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨 및 N-메틸-D-글루카민으로서 또한 알려져 있는 메글루민은 분자량이 195.21 g/mol이고, 융점이 약 129~131℃이다. 이는 수용성이고(25℃에서 100 ml 중 ~100 g), 실질적으로 알칼리성이다(아르기닌보다 더욱 알칼리성임)(1 중량% 수용액에서 pH가 ~10.5임). 이는 산에 의해 염을 형성하고 금속에 의해 착물을 형성하며, 많은 약학 제형에 사용된다.
Figure 112013054646845-pat00014
메글루민
한 실시양태에서, 메글루민은 유리 메글루민이거나, 메글루민의 약학적으로 허용가능한 염이다.
메글루민은 약학적 수준 또는 이에 동등한 수준의 순도를 갖는 것이 바람직하다.
HDACi 제형화(유럽 및 미국 표준을 따름)를 위한 메글루민은 독일 소재의 머크 카게아아(Merck KgaA)로부터 입수할 수 있다.
기타 첨가 성분
한 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 다른 추가 성분(예컨대, 약학적으로 허용가능한 담체 등)을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 아주반트, 완충제, pH 조절제, 보존제, 항산화제, 세균 발육 억지제, 안정화제, 현탁제, 용해제, 계면활성제(예컨대, 습윤제), 착색제 및 등장성 용질(즉, 제형을 소정의 수용체 중의 혈액 또는 기타 관련 체액과 등장이 되도록 하는 용질)을 포함하는(이에 한정되지 않음) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 다른 성분을 추가로 포함한다. 적합한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약학 문헌에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences. 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994]을 참조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 '약학적으로 허용가능한'은 안전한 의료 판단 범위 내에서 해당 대상체(인간)의 조직과 접촉하여 원치않는 과잉 독성, 염증, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 적합한 유익성/위험성 비율에 상응하여 사용하는 데 적합한 화합물, 성분, 물질, 조성물, 제형 등에 관한 것이다. 각각의 담체, 희석제, 부형제 등은 또한 조성물 중의 다른 성분과 상용할 수 있다는 의미에서 '허용가능'해야 한다.
한 실시양태에서 조성물은 기타의 활성 제제, 예를 들어 기타의 치료 또는 예방 제제를 추가로 포함한다.
구성
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 '제형'은 투여 준비된 형태(예컨대, 액체)인 물질을 나타내는 반면, 용어 '예비제형'은 제형이 (예컨대, 수화, 희석 등에 의해) 제조될 수 있는 물질(예컨대, 동결건조물/동결건조품, 농축액 등)을 나타낸다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 제형, 예비제형)은 (예컨대, 실온, 즉, 25℃ 및 표준 압력, 즉, 1.01325 bar에서) 액체이다.
액체 조성물(예컨대, 제형, 예비제형)은 HDACi 및 기타 성분(예컨대, 시클로덱스트린, 아르기닌, 메글루민 등)이 용해되거나 현탁되거나 달리(예컨대, 리포솜 또는 기타 마이크로미립자로) 제공되는 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 제형, 예비제형)은 수용액(예를 들어, 물을 30 중량/중량% 이상, 예컨대 50 중량/중량% 이상, 70 중량/중량% 이상 포함)이다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 제형, 예비제형)은 수성 등장성 액체(예컨대, 혈액과 등장성임)이다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 제형, 예비제형)은 무균성이고 비발열성(즉, 발열물이 없음)이다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 예비제형)은, 예를 들어 희석에 의해 제형을 제조할 수 있는 액체 농축액이다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 예비제형)은 수화(또는 재수화) 후, 임의로 추가 희석에 의해 제형을 제조할 수 있는 (예컨대, 실온, 즉, 25℃ 및 표준 대기압, 즉, 1.01325 bar에서의) 고체(예컨대, 분말, 과립, 정제, 동결건조물/동결건조품 등)이다.
희석, 수화 및/또는 재수화에 적합한 물질로는, 예를 들어 주사용수, 염류 수용액(예를 들어, 0.9 중량/부피% NaCl), 글루코스 수용액(예를 들어, 5 중량/부피% 글루코스 BP), 주사/주입용 염류, 주사/주입용 글루코스, 링거액, 유산화 링거액 등을 들 수 있다.
적합한 염류 용액('주입용 염류', 0.9 중량/부피% 염화나트륨 BP)을, 예를 들어 영국 노퍽주 셋포드 소재의 백스터 헬스케어 리미티드(Baxter Healthcare Ltd)(Product Code FUE1322)로부터 입수할 수 있다.
적합한 글루코스 용액('주입용 글루코스', 5 중량/부피% 글루코스 BP)를, 예를 들어 영국 노퍽주 셋포드 소재의 백스터 헬스케어 리미티드(Product Code FUE1322)로부터 입수할 수 있다.
약학 조성물(예컨대, 제형, 예비제형)은 단위 투여량 또는 다중 투여량 밀봉 용기, 예컨대, 앰플 및 바이알 내에 존재할 수 있다.
약학 제형은, 예를 들어 정맥내(I.V.) 주입 백으로 사용하기 바로 이전에, 예를 들어 예비제형으로부터 즉석으로 제조할 수 있다.
본 발명의 한 양태는 적합한 용기(예컨대, 바이알, 앰플, 정맥내 (I.V.) 주입 백) 중의 본 발명에서 기술되는 바와 같은 약학 조성물(예컨대, 제형, 예비제형)에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술되는 바와 같은 약학 조성물(예컨대, 제형, 예비제형)을 함유하는 바이알 또는 앰플에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술되는 약학 예비제형(예컨대, 액체 농축액)을 함유하는 바이알 또는 앰플에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술되는 약학 조성물(예컨대, 제형)을 함유하는 정맥내(I.V.) 주입 백에 관한 것이다.
HDACi 의 양
약학 제형은 치료적 유효량의 HDACi를 포함한다.
약학 조성물은, (예컨대, 희석, 수화, 재수화 등에 의해) 상기 약학 조성물로부터 약학 제형을 후속 형성할 시에 상기 약학 제형이 치료적 유효량의 HDACi를 포함하도록 HDACi의 양을 포함한다.
HDACi의 적절한 투여량(및 제형 및 조성물 중의 HDACi의 농도)은 대상체에 따라 변할 수 있다는 것이 당업자라면 이해하게 된다. 최적의 투여량 결정은 임의의 위험성 또는 유해한 부작용에 대해 치료적 유익성의 수준을 조절하는 것을 일반적으로 포함하게 된다. 선택된 투여량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료의 지속 시간, 상기 HDACi와 병용되는 다른 HDACi, 화합물 및/또는 물질, 병태의 중증도, 대상체의 인종, 성별, 나이, 체중, 병태, 전체적인 건강 상태 및 이전 의료 기록을 포함하는(이에 한정되지 않음) 다양한 인자에 따라 다르게 된다. 일반적으로 실질적으로 해롭거나 유해한 부작용을 유발함 없이 소정의 효과를 달성할 수 있는 작용 부위의 국부 농도를 달성하도록 투여량을 선택하게 되지만, HDACi의 양 및 투여 경로는 궁극적으로는 의사, 수의사 또는 임상의의 판단에 따른다.
바람직한 투여량의 예는 150 μmol/kg이다. 분자량이 318 g/mol인 HDACi(예컨대, PXD-101)에 대해서는 ~47.7 mg/kg이다. 대상체 70 kg에 대해서는 ~3.3 g이다. 1.0 L 정맥내 백 중에 용해시키는 경우에 제형 농도는 ~3.3 g/L(~3.3 mg/mL) 또는 -10 mM이다. 적합한 액체 농축액(예컨대, 예비제형)은 농도가 소정의 제형보다 10~100 배 높을 수 있어서, 농도가 ~33~330 g/L(~33~330 mg/mL, 예컨대 ~50 mg/mL) 또는 ~0.1~1.0 M이다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 제형)은 HDACi 농도가 0.01, 0.02, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 2.0 또는 5.0 mg/mL 이상이다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 제형)은 HDACi 농도가 200, 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0.5 또는 0.2 mg/mL를 포함하거나 이하이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 0.1-10 mg/mL이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 0.5-10 mg/mL이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 1.0-10 mg/mL이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 0.1-5 mg/mL이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 0.5-5 mg/mL이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 1.0-5 mg/mL이다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 제형)은 HDACi 농도가 0.01, 0.03, 0.05, 0.1 , 0.3, 0.5, 1.0, 3.0, 5.0 또는 10 mM 이상이다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 제형)은 HDACi 농도가 300, 200, 100, 50, 30, 20, 15, 10, 5, 3, 1, 0.5 또는 0.3 mM를 포함하거나 이하이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 0.3-30 mM이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 1.0-30 mM이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 2.0-30 mM이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 3.0-30 mM이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 0.3-15 mM이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 1.0-15 mM이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 2.0-15 mM이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 3.0-15 mM이다.
조성물(예컨대, 예비제형)은 HDACi 농도가, 예를 들어 해당 제형의 HDACi 농도보다 1-1000 배 높을 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 예비제형)은 HDACi 농도가 1, 2, 5, 10, 20, 50 또는 100 배 이상으로 더 높다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 예비제형)은 HDACi 농도가 1000, 500, 200, 100, 50, 20, 10, 5 또는 2 배를 포함하거나 이하로 더 높다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 10-500 배 이상 더 높다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 10-200 배 이상 더 높다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 10-100 배 이상 더 높다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 10-50 배 이상 더 높다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 10-20 배 이상 더 높다.
예를 들어, 한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 예비제형)은 HDACi 농도가 30-600 mM(3.0-30 mM의 10-20 배에 해당함)이다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 예비제형)은 HDACi 농도가 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 10, 20, 30 또는 50 mg/mL 이상이다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 예비제형)은 HDACi 농도가 1000, 500, 300, 200, 100, 50, 20, 10, 5 또는 2 mg/mL를 포함하거나 이하이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 5-500 mg/mL이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 10-500 mg/mL이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 20-500 mg/mL이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 30-500 mg/mL이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 5-300 mg/mL이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 10-300 mg/mL이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 20-300 mg/mL이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 30-300 mg/mL이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 ~50 mg/mL이다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 예비제형)은 HDACi 농도가 0.3, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 5.0, 10, 30, 50, 100 mM 이상이다.
한 실시양태에서, 조성물(예컨대, 예비제형)은 HDACi 농도가 3000, 1000, 500, 300, 100, 50, 30, 20, 15, 10, 5 또는 3 mM을 포함하거나 이하이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 10-1000 mM이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 30-1000 mM이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 50-1000 mM이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 100-1000 mM이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 10-500 mM이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 30-500 mM이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 50-500 mM이다.
한 실시양태에서, HDACi 농도는 100-500 mM이다.
HDACi가 염의 형태로 제공되는 경우, 상기 양은 모 화합물을 기준으로 계산한다. 결론적으로, 상기 값(예컨대, 30-300 mg/mL, ~50 mg/mL)은 모 화합물에 관한 것이고, 예를 들어 이의 염에 관한 것이 아니다.
시클로덱스트린의 양
한 실시양태에서, 시클로덱스트린이 존재하는 경우, HDACi에 대한 시클로덱스트린의 몰비는 0.5, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1 , 1.2, 1.3, 1.4 또는 1.5 이상이다.
한 실시양태에서, 시클로덱스트린이 존재하는 경우, HDACi에 대한 시클로덱스트린의 몰비는 5, 4, 3.5, 3, 2.5, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6 또는 1.5를 포함하거나 이하이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 0.5-5이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 0.8-4이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 1-3이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 1.2-2.5이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 1.4-2이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 1.5-1.9이다.
조성물(예컨대, 예비제형, 제형)에 대한 바람직한 HDACi 농도의 예는 ~10 mM이다. 상기 조성물(예컨대, 예비제형, 제형)이 HDACi에 대한 시클로덱스트린의 몰비가 ~1.5-1.9인 경우, 이는 시클로덱스트린 농도가 ~15-19 mM인 것에 해당한다.
바람직한 HDACi의 예는 분자량이 ~318 g/mol인 PXD-101이다. β-시클로덱스트린은 분자량이 ~1135 g/mol이다. HDACi에 대한 시클로덱스트린의 분자량 비율은 ~1135/318 또는 ~3.57이다. 조성물(예를 들어, 예비제형, 제형)의 HDACi에 대한 시클로덱스트린의 몰비가 ~1.5-1.9인 경우, 이는 HDACi에 대한 시클로덱스트린의 중량비가 ~5.3-6.8(즉, PXD-101 1 g당 β-시클로덱스트린 5.3-6.8 g)인 것에 해당한다.
총 시클로덱스트린 투여량은 5000, 2000, 1000, 500, 400, 300, 200, 100 또는 50 mg/kg 미만이 되도록 하는 것이 바람직할 수 있다.
아르기닌의 양
한 실시양태에서, 아르기닌이 존재하는 경우, HDACi에 대한 아르기닌의 몰비는 0.5, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 또는 1.5 이상이다.
한 실시양태에서, 아르기닌이 존재하는 경우, HDACi에 대한 아르기닌의 몰비는 5, 4, 3.5, 3, 2.5, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6 또는 1.5를 포함하거나 이하이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 0.5-5이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 0.8-4이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 1-3이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 1.2-2.5이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 1.4-2이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 1.5-1.9이다.
조성물(예컨대 제형)에 대한 바람직한 HDACi 농도의 예는 ~10 mM이다. 상기 조성물(예컨대, 제형)의 HDACi에 대한 아르기닌의 몰비가 ~1.5-1.9인 경우, 이는 아르기닌 농도가 ~15-19 mM인 것에 해당한다.
바람직한 HDACi의 예는 분자량이 ~318 g/mol인 PXD-101이다. 유리 아르기닌은 분자량이 ~174 g/mol이다. HDACi에 대한 아르기닌의 분자량 비율은 ~174/318 또는 ~0.547이다. 상기 조성물(예컨대, 예비제형, 제형)의 HDACi에 대한 아르기닌의 몰비가 ~1.5-1.9인 경우, 이는 HDACi에 대한 아르기닌의 중량비가 ~0.82-1.04(즉, PXD-101 1 g당 아르기닌 0.82-1.04 g)인 것에 해당한다.
총 아르기닌 투여량은 200, 100, 50, 30 또는 20 g/kg 미만이 되도록 하는 것이 바람직할 수 있다.
메글루민의 양
한 실시양태에서, 메글루민이 존재하는 경우, HDACi에 대한 메글루민의 몰비는 0.5, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 또는 1.5 이상이다.
한 실시양태에서, 메글루민이 존재하는 경우, HDACi에 대한 메글루민의 몰비는 5, 4, 3.5, 3, 2.5, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6 또는 1.5를 포함하거나 이하이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 0.5-5이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 0.8-4이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 1-3이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 1.2-2.5이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 1.4-2이다.
한 실시양태에서, 상기 몰비는 1.5-1.9이다.
조성물(예컨대, 제형)에 대한 바람직한 HDACi 농도의 예는 ~10 mM이다. 상기 조성물(예컨대, 제형)의 HDACi에 대한 메글루민의 몰비가 ~1.5-1.9인 경우, 이는 메글루민 농도가 ~15-19 mM인 것에 해당한다.
바람직한 HDACi의 예는 분자량이 ~318 g/mol인 PXD-101이다. 유리 메글루민의 분자량은 ~195 g/mol이다. HDACi에 대한 메글루민의 중량비는 ~195/318 또는 ~0.613이다. 상기 조성물(예컨대, 예비제형, 제형)의 HDACi에 대한 메글루민의 몰비가 ~1.5-1.9인 경우, 이는 HDACi에 대한 메글루민의 중량비가 ~0.92-1.17(즉, PXD-101 1 g당 메글루민 0.92-1.17 g)인 것에 해당한다.
총 메글루민 투여량은 200, 100, 50, 30 또는 20 g/kg 미만이 되도록 하는 것이 바람직할 수 있다.
조성물의 제조
조성물(예컨대, 예비제형, 제형)은 약제 업계에 공지되어 있는 통상의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 표준 실험 또는 약학적 가공 장치를 이용하는 방법은 약제 업계의 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 한 양태는 (a) 본 발명에서 정의되는 바와 같은 HDACi, 및 (b) 하기 추가 성분: 시클로덱스트린, 아르기닌 및 메글루민 중 하나 이상, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 다른 추가 성분(본 발명에서 기술되는 바와 같음)을 배합하여 조성물(예컨대, 예비제형, 제형)(본 발명에서 기술되는 바와 같음)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
예들 들어, 적정량의 순수 건조 HDACi(예컨대, PXD-101)은 염 형성제(예컨대 아르기닌, 메글루민)의 용액 또는 수중 시클로덱스트린에 본 발명에서 기술되는 바와 같은 적합한 농도에서 용해시킬 수 있다. 열을 적용하거나 적용하지 않고, 예를 들어 자석 교반기, 패들 교반기 또는 터빈 혼합기를 이용하여 교반함으로써 약 1분 내지 약 1 시간의 기간에 걸쳐 용해화를 수행할 수 있다. 이어서, 생성된 용액은, 예를 들어 적정 수준의 물에 의해 최종 부피로 희석시키고, 용액이 균일화될 때까지 추가 시간 동안 교반하였다.
필요한 경우, 용액의 pH는 적합한 산(예컨대, HCl)을 사용하여 조절함으로써 약 8.5 이상의 pH를 달성하도록 할 수 있다. 그러나, pH가 조절되는 경우, HDACi 침전의 위험성이 있을 수 있다.
상기 용액을 적합한 필터(예컨대, 0.2 μm 멸균용 필터)에 통과시키고, 적합한 약학적 제조 환경에 있는 적절한 용기(예컨대, 바이알, 앰플 등)에 투입하며, 밀봉/캡핑한다.
임의로, 적합한 동결건조 스톱퍼에 알맞은 바이알에 상기 용액을 투입하고, 동결건조시켜 물을 제거함으로써 적절한 재수화 매질(예컨대, 염류, 글루코스 등)을 사용하는 재구성/재수화에 적합한 분말을 제공하여 동결건조품을 제조한다. 동결건조 후, 바이알을 밀봉 및 캡핑한다.
본 발명의 한 양태는 예비제형(본 발명에서 기술되는 바와 같음)을 희석, 재구성, 수화, 재수화 등으로 처리하여 제형(본 발명에서 기술되는 바와 같음)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 예비제형(본 발명에서 기술되는 바와 같음)을 희석, 재구성, 수화, 재수화 등으로 처리하여 수득하게 되는 약학 조성물(예컨대, 제형)(본 발명에서 기술되는 바와 같음)에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 예비제형(본 발명에서 기술되는 바와 같음)을 희석, 재구성, 수화, 재수화 등으로 처리하여 수득가능한 약학 조성물(예컨대, 제형)(본 발명에서 기술되는 바와 같음)에 관한 것이다.
예를 들어, 적절한 액체, 예컨대, 물(예컨대, 주사용액), 수성 염류(예컨대, 0.9 중량/부피% 염류 용액), 수성 글루코스(예컨대, 5 중량/부피% 글루코스 용액) 등을 사용하여, 희석, 재구성, 수화, 재수화시켜 즉시 예비제형으로부터 제형을 제조할 수 있다.
예를 들어, 적정량의 액체 농축 조성물(예컨대, 예비제형)(처음에 바이알 또는 앰플로 제공됨)을 전형적인 1L 정맥내 염류 또는 글루코스 백에 유입시킬 수 있고, 생성된 제형은 정맥내 주입에 의한 투입에 사용된다.
예를 들어, 적정량의 동결건조물/동결건조품 조성물(예컨대, 예비제형)은, 예를 들어 적합한 시린지 및 니들을 사용하여 동결건조물/동결건조품을 함유하는 바이알에 적합한 수성 매질(예컨대, 주사용수, 0.9% 염류 용액, 5% 글루코스 용액 등)을 첨가하여 재구성(또는 재수화)할 수 있다. 이어서, 바이알 중의 함유물을 흔들어 동결건조된 분말을 용해시킬 수 있다. 이후, 생성된 조성물을 제형으로서 사용할 수 있고, 대상체에 투여하거나 예비제형으로서 사용할 수 있으며, 예를 들어 주입 백 내의 적합한 주입 매질에 첨가함으로써 소정의 농도로 희석시킬 수 있다.
본 발명의 한 양태는 상기 HDACi를 하기 추가 성분: 시클로덱스트린, 아르기닌 및 메글루민(본 발명에서 기술된 바와 같음) 중 하나 이상; 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 다른 추가 성분(본 발명에서 기술되는 바와 같음)과 배합하는 단계를 포함하는 HDACi(본 발명에서 기술되는 바와 같음)의 제형화 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 약학 조성물 중 HDACi(상기 기술되는 바와 같음)의 농도를 증가시키는 방법으로서, 상기 HDACi를 하기 추가 성분: 시클로덱스트린, 아르기닌 및 메글루민(본 발명에서 기술된 바와 같음) 중 하나 이상; 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 다른 추가 성분(본 발명에서 기술되는 바와 같음)과 제형화시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
고체 형태
본 발명에 따른 한 양태는 고체 제형(예컨대, 정제, 캡슐, 젤라틴 정제 등)(예컨대, 젤라틴 캡슐) 중에, HDAC 억제제(예컨대 PXD-101)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술되는 HDAC 억제제를 함유하는 고체 제형(예컨대, 정제, 캡슐, 젤라틴 정제 등)(예컨대, 젤라틴 캡슐)에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술되는 바와 같은 약학 조성물(예컨대, 제형)을 함유하는 고체 제형(예컨대, 정제, 캡슐, 젤라틴 정제 등)에 관한 것이다.
의료 용도, 치료 방법 등
본 발명의 한 양태는 요법에 의한 인간 또는 동물 신체 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명에서 기술되는 약학 조성물 성분(예컨대, HDACi; 시클로덱스트린, 아르기닌 및 메글루민 등 중 하나 이상)에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명에서 기술되는 바와 같은 약학 조성물(예컨대, 예비제형, 제형)에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술되는 바와 같은 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명에서 기술되는 바와 같은 약학 조성물 성분(예컨대, HDACi; 시클로덱스트린, 아르기닌 및 메글루민 등 중 하나 이상)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술되는 바와 같은 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명에서 기술되는 바와 같은 약학 조성물(예컨대, 예비제형)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 기술되는 바와 같은 약학 조성물(예컨대, 제형)을 치료가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 시험관 내 또는 생체 내에서의 (a) 세포 증식의 조절(예컨대, 억제); (b) 세포 주기 진행의 억제; (c) 아폽토시스의 촉진; 또는 (d) 이들 중 하나 이상의 조합의 방법으로서, 세포를 본 발명에서 기술되는 약학 조성물(예컨대, 제형)과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
폐, 위장(예컨대, 창자, 결장, 결장직장 포함), 흉부(유방), 난소, 전립선, 간장부(간), 신장부(신장), 방광, 췌장, 뇌 및 피부를 포함하는(이에 한정되지 않음) 임의의 유형의 세포를 치료할 수 있다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에서 정의되는 바와 같은 HDACi를 대상체에 투여하는 방법으로서, 본 발명에서 기술되는 바와 같은 약학 조성물(예컨대, 제형)을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
치료
병태 치료와 관련하여 본 발명에서 사용되는 바와 같은 용어 '치료'는 일반적으로, 예를 들어, 병태 진행의 억제 및 진행 속도의 감소, 진행 속도의 휴지, 병태의 개선 및 병태의 치료를 포함하는 임의 소정의 치료 효과가 달성되는 인간 또는 동물(예컨대, 수의적 용도)의 치료 및 요법에 관한 것이다. 예방 수단(즉, 예방법)으로서의 치료가 또한 포함된다. 예를 들어, 아직 병태가 전개되지 않았으나 병태가 전개될 위험성이 있는 대상체에 적용하는 것은 용어 '치료'에 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어 '치료적 유효량'은 소정의 치료 처방에 따라 투여되는 경우에 적합한 유익성/위험성 비율에 상응하여 임의의 소정 치료적 효과를 생성하는 데 효과적인 HDACi의 양에 관한 것이다.
용어 '치료'는, 예를 들어 연속하여 또는 동반하여 2 이상의 치료 또는 요법을 병용하는 조합 치료 및 요법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에서 기술되는 화합물은 또한 조합 요법으로, 예를 들어 다른 제제, 예컨대, 세포독성제 등과 함께 사용할 수 있다. 치료 및 요법의 예로는 화학 요법(활성제, 예컨대 HDACi, 항체(예컨대, 면역 요법으로서), 프로드러그(예컨대, 광역학 요법, GDEPT, ADEPT 등)의 투여); 수술; 방사선 요법; 및 유전자 요법을 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
병태
한 실시양태에서, 치료는 증식성 병태의 치료이다.
용어 '증식성 병태', '증식성 장애' 및 '증식성 질환'은 본 발명에서 번갈아 사용되고, 바람직하지 않은 과잉 또는 비정상 세포의 원치 않거나 억제되지 않는 세포 증식, 예컨대 신생물성 및 과형성성 성장에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 치료는 신생물, 과형성물 및 종양(예컨대, 조직구종, 신경 교종, 성상세포종, 골종), 암(하기 참조), 건선, 골 질환, 섬유증식성 장애(예컨대, 결합 조직), 폐섬유증, 아테롬성 동맥경화증, 혈관 내 평활근세포 증식, 예컨대 협착증 또는 혈관 성형 후 재협착증을 포함하는(이에 한정되지 않음) 양성의 악성 전 또는 악성 세포 증식을 특징으로 하는 증식성 병태의 치료이다.
한 실시양태에서, 치료는 암의 치료이다.
한 실시양태에서, 치료는 폐암, 소세포 폐암, 위장암, 창자암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 유방암, 자궁암, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌 종양, 육종, 골육종, 카포시(Kaposi) 육종, 흑색종, 악성 흑색종, 기저 세포 암 또는 백혈병의 치료이다.
한 실시양태에서, 치료는 HDAC에 의해 매개된 병태의 치료이다.
본 발명에서 사용되는 용어 'HDAC에 의해 매개된 병태'는 HDAC 및/또는 HDAC 작용이 병태의 개시, 진행, 발현 등에 중요하거나 필요한 병태, 또는 HDAC 억제제(예컨대, 트리코스타틴 A)에 의해 치료되는 것으로 알려진 병태에 관한 것이다. 당업자라면 후보 HDACi가 임의의 특정 세포 유형에 대해 HDAC 매개된 병태를 치료하는지에 대한 여부를 결정할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물에 의해 제공되는 활성을 평가하는 데 용이하게 사용될 수 있는 분석은 문헌[Watkins et al., 2002, 국제 (PCT) 특허 공개 제WO 02/30879호]에 기술되어 있다.
상기 병태의 예는 하기를 비한정적으로 포함한다:
암(예컨대, 문헌[Vigushin et al., 2001 , Clin. Cancer Res., Vol. 7, No. 4, pp. 971-976] 참조).
건선(예컨대, 문헌[lavarone et al., 1999, Mol. Cell Biol.. Vol. 19, No. 1, pp. 916-922] 참조).
섬유 증식성 장애(예컨대, 간 섬유증)(예컨대, 문헌[Niki et al., 1999, Hepatology, Vol. 29, No. 3, pp. 858-867; Corneil et al., 1998, 공개된 일본 특허 출원, 공개 제JP 10114681 A2호] 참조).
평활근 증식성 장애(예컨대, 아테롬성 동맥경화증, 재협착증)(예컨대, 문헌[Kimura et al., 1994, Biol. Pharm. Bull., Vol. 17, No. 3, pp. 399-402] 참조).
퇴행성 신경 질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증, 척수소뇌변성증)(예컨대, 문헌[Kuusisto et al., 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 280, No. 1, pp. 223-228; Stefan, J., et al., 2002, 국제 (PCT) 특허 공개 제WO 02/090534호).
염증성 질환(예컨대, 골관절염, 류머티즘성 관절염)(예컨대, 문헌[Dangond et al., 1998, Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 242, No. 3, pp. 648-652; Takahashi, I., et al, 1996, J. Antibiot. (Tokyo). Vol. 49, No. 5, pp. 453-457] 참조).
혈관 신생 관련 질환(예컨대, 암, 류머티즘성 관절염, 건선, 당뇨병성 망막증)(예컨대, 문헌[Kim et al., 2001 , Nature Medicine. Vol. 7, No. 4, pp. 437-443] 참조).
조혈성 장애(예컨대, 빈혈, 겸상적혈구 빈혈, 지중해빈혈)(예컨대, 문헌[McCaffrey et al., 1997, Blood, Vol. 90, No. 5, pp. 2075-2083] 참조).
진균 감염(예컨대, 문헌[Bernstein et al., 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 97, No. 25, pp. 13708-13713; Tsuji et al., 1976, J..Antibiot. (Tokyo), Vol. 29, No. 1, pp. 1-6] 참조).
기생 감염(예컨대, 말라리아, 트리파노소마증, 연충증, 원충 감염)(예컨대, 문헌[Andrews et al., 2000, Int. J. Parasitol.. Vol. 30, No. 6, pp. 761-768] 참조).
박테리아성 감염(예컨대, 문헌[Onishi et al., 1996, Science, Vol. 274, pp. 939-940] 참조).
바이러스성 감염(예컨대, 문헌[Chang et al., 2000, Nucleic Acids Res., Vol. 28, No. 20, pp. 3918-3925] 참조).
면역 조절에 의해 치료 가능한 병태(예컨대, 다발성 경화증, 자가면역성 당뇨병, 루푸스, 아토피 피부염, 알레르기, 천식, 알레르기 비염, 염증성 장 질환; 및 이식 접목의 개선에 대한 것)(예컨대, 문헌[Dangond et al., 1998, Biochem. Biophvs. Res. Commun.. Vol. 242, No. 3, pp. 648-652; Takahashi et al., 1996, J. Antibiot. (Tokyo), Vol. 49, No. 5, pp. 453-457] 참조).
투여
투여는 치료 과정 전반에 걸쳐 하나의 투여량으로, 연속적으로 또는 간헐적으로(예를 들어 적절한 간격으로 분할된 투여량으로) 실행될 수 있다. 투여의 가장 효과적인 수단 및 투약량의 결정 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 요법에 사용되는 특정 제형, 요법의 목적, 치료되는 표적 세포(들) 및 치료되는 대상체에 따라서 다르게 된다. 단일 또는 다중 투여는 치료 의사, 임상의 또는 수의사에 의해 선택되는 투여 수준 및 패턴에 의해 수행될 수 있다.
한 실시양태에서, 대상체는 1일당 약 3-1500 mg/m2를 전달하기에 충분한 양, 예컨대, 1일당 약 3, 30, 60, 90, 180, 300, 600, 900, 1000, 1200 또는 1500 mg/m2으로 정맥내 또는 피하로 HDAC 억제제를 수용하게 될 수 있다. 상기 양은 다수의 적합한 방법, 예컨대 1 일당 1차례의 장기간 동안 또는 몇 차례 걸쳐 저농도 큰 부피의 HDAC 억제제로 투여될 수 있다. 상기 양은 1 주일(7 일 기간)당 하나 이상의 연속일, 격일 또는 간헐적인 날 또는 이들의 조합으로 투여할 수 있다. 대안적으로, 단기간 동안, 예컨대 1일 이상 동안 1일 1회 저부피의 고농도 HDAC 억제제를 1 주일(7 일 기간)당 연속적으로 교대로 또는 간헐적으로 또는 이의 조합으로 투여한다. 예를 들어, 치료시 총 1500 mg/m2에 대해서 1 일당 300 mg/m2의 투여량을 5 일 연속으로 투여할 수 있다. 또다른 투약 처방으로, 총 연속 일수는 5일이며, 치료시 총 3000 mg/m2 및 4500 mg/m2에 대해서 2 주 또는 3 주 연속으로 지속하여 치료한다.
전형적으로, HDAC 억제제의 농도가 약 1.0 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 예를 들어 1.0 mg/mL, 2.0 mg/mL, 3.0 mg/mL, 4.0 mg/mL, 5.0 mg/mL, 6.0 mg/mL, 7.0 mg/mL, 8.0 mg/mL, 9.0 mg/mL 및 10 mg/mL인 정맥내 제형을 제조할 수 있으며, 상기 기술되는 투여량을 달성하는 양으로 투여할 수 있다. 한 실시예에서, 충분량의 정맥내 제형을 1 일당 총 투여량이 약 300 mg/m2 내지 약 1200 mg/m2이 되도록 하는 일수로 대상체에 투여할 수 있다.
특정 실시양태에서, PXD-101 900 mg/m2을 5 일 이상 연속으로 24 시간마다 동안 정맥내로 투여한다. 또다른 특정 실시양태에서, PXD-101 100 mg/m2을 5 일 이상 연속으로 24 시간마다 동안 정맥내로 투여한다.
또다른 실시양태에서, 소정의 병태를 치료하는 데 사용되는 경우, HDAC 억제제의 경구 투여량은 1 일당 약 2 mg 내지 약 2000 mg, 예컨대 1 일당 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 예컨대 1 일당 약 200 mg 내지 약 2000 mg의 범위일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여량은 1 일당 약 2 mg, 약 20 mg, 약 200 mg, 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1200 mg, 약 1600 mg 또는 약 2000 mg이다. 1 일당 총량을 단일 투여량으로 투여할 수 있고, 1 일당 2회, 3회 또는 4회와 같이 다중 투여로 투여할 수 있다는 것이 이해된다.
예를 들어, 대상체는 약 2 mg/일 내지 약 2000 mg/일, 예를 들어 약 20 mg/일 내지 약 2000 mg/일, 예컨대 약 200 mg/일 내지 약 2000 mg/일, 예를 들어 약 400 mg/일 내지 약 1200 mg/일을 수용할 수 있다. 따라서, 1 일당 1회 투여용으로 적합하게 제조된 약제는 약 2 mg 내지 약 2000 mg, 예컨대 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 1200 mg, 예컨대 약 400 mg 내지 약 1200 mg을 함유할 수 있다. HDAC 억제제는 단일 투여량 또는 매일 2회, 3회 또는 4회의 분할 투여량으로 투여할 수 있다. 따라서, 1일 2회의 투여에 있어서, 적합하게 제조된 약제는 필요한 1일 투여량의 반을 함유한다.
키트
본 발명의 한 양태는 (a) 본 발명에서 기술되는 바와 같은, 바람직하게는 적합한 용기 내에 제공되고/되거나 적합한 포장으로 제공되는 약학 조성물(예컨대, 예비제형, 제형); 및 (b) 사용 설명서, 예를 들어 상기 조성물의 투여 방법 등에 대한 서면 설명서를 포함하는 키트(또는, 부품 키트)에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 (a) 본 발명에서 기술되는 바와 같은, 바람직하게는 적합한 용기 내에 제공되고/되거나 적합한 포장으로 제공되는 약학 조성물(예컨대, 예비제형); 및 (b) 사용 설명서, 예를 들어 상기 조성물(예컨대, 예비제형)으로부터의 적합한 약학 제형을 제조하는 방법, 및 상기 제형을 후속 투여하는 방법 등에 대한 서면 설명서를 포함하는 키트(또는, 부품 키트)에 관한 것이다.
상기 키트는 적합한 희석용 용액(예컨대, 생리학적 염류 용액, 글루코스 용액 등), 시약(예컨대, pH 조절용) 및 조립 장치(예컨대, 백, 튜브, 시린지, 니들, 이송 세트) 및 용도(예컨대, 제형 제조 및 후속 투여시)를 포함하는 추가 부분을 포함할 수 있다.
서면 설명서는 또한 상기 제형(예컨대, 본 발명에서는 HDACi)이 적합한 치료인 설명서 목록을 포함할 수 있다.
제형 연구
상기 연구는 시클로텍스트린, 아르기닌 및 메글루민 중 하나 이상을 사용한 HDACi 용해도의 실질적인 증대(예컨대, PXD-101에 대해 500 배 증가)를 증명한다. 생성된 조성물은 안정할 수 있고, 침전의 위험성 없이 소정의 표적 농도로 희석할 수 있다. 더욱이, 조성물은 pH가 적정치보다 높지만 사용하는 데 허용가능하다.
Figure 112013054646845-pat00015
PXD-101
UV 흡광도
PXD-101에 대한 자외선(UV) 흡광도 E1 1 값은 물질에 대한 λ최대, 269 nm에서 50:50의 메탄올/물 중 PXD-101 농도의 보정 곡선을 플롯팅하여 측정하였다. 상기 방법을 이용하여, E1 1 값을 715.7로서 측정하였다. 순수 메탄올(또는 기타 유기 용매)보다는 메탄올/물을 용해도 연구를 위한 후속 희석 매질로서 선택하여 시클로덱스트린의 침전 위험성을 감소시켰다.
탈염수 중의 용해도
탈염수에 대한 PXD-101의 용해도는 0.14 mg/mL인 것으로 측정되었다.
시클로덱스트린에 의한 용해도 증대
2개의 천연 시클로덱스트린(α-CD 및 γ-CD) 및 α, β 및 Y 시클로덱스트린(HP-α-CD, HP-β-CD 및 HP-γ-CD)의 히드록시프로필 유도체의 수용액으로 PXD-101의 포화 샘플을 제조하였다. 모든 실험은 250 mg/mL의 시클로덱스트린 농도에 의해 완결하였으나, 시클로덱스트린의 용해도가 상기 농도를 달성하기에 충분치 않은 α-CD는 제외되었다. 데이타는 하기 표에 요약한다. HP-β-CD가 PXD-101에 대한 최대 용해도 증대를 제공한다.
시클로덱스트린의 용해도 증대
시클로덱스트린 시클로덱스트린 농도(mg/mL) HDACi 농도(mg/mL) 용해도 증대
α-CD 100 0.65 5
HP-α-CD 250 2.32 17
HP-β-CD 250 11.76 84
γ-CD 250 1.44 10
HP-γ-CD 250 7.00 50
HP -β- CD 의 상 용해도 측정
HP-β-CD에 대한 상 용해도 도표는 50 mg/mL 및 500 mg/mL(5-50 중량/부피%)의 시클로덱스트린 농도에 대해 나타내었다. 착화된 HDACi의 계산된 포화 용해도는 시클로덱스트린의 농도에 대해 플롯팅하였다. 도 1 참조.
상기 플롯은 약 4:1의 몰비의 시클로덱스트린 및 HDACi 농도의 관계가 대략 선형임을 나타낸다. 시클로덱스트린에 대한 상 용해도 도표의 상기 유형은 A-유형 상 용해도 플롯으로 칭한다. 상기 플롯은 HDACi 대 시클로덱스트린의 비율에서 약간의 양의 편차를 나타낸다. 상기 편차는 더욱 농축된 시클로덱스트린 샘플을 이의 점도로 인해 배제하기 위해 부피 대신에 질량을 사용하여 결정함으로써 유발되는 실험 오차에 기인한다. 대안적으로, 선형 A-유형 상 용해도 거동으로부터 약간의 편차가 있을 수 있다.
전형적으로 250 mg/mL 내지 300 mg/mL의 HP-β-CD 농도를 이용하여 주사 제형을 위한 등장성 용액을 생성하기 때문에, 추가 연구에서는 250 mg/mL 또는 25 중량/부피%의 시클로덱스트린 농도를 선택하였다.
pH 용해도 프로파일
25 중량/부피% HP-β-CD에 대한 pH 용해도 프로파일을 문헌[Buffers for pH and Metal Ion Control, D. Perrin & B. Dempsey, Chapman & Hall, New York, 1983]에 정의되어 있는 바와 같은 다양한 완충 시스템 이용하여 산출하였다. 시클로덱스트린은 완충제와 착물화될 수 있기 때문에, 적절한 완충 시스템을 선정하는 것이 중요하다: pH 4에 대해서는 숙신산/NaOH 완충액이 선택된다: pH 6-8 범위에 대해서는 인산 완충액이 선택된다: pH 8-9 범위에 대해서는 글리신/NaOH 완충액이 선택된다.
양쪽성이온은 자가 완충성일 수 있다는 것이 주지되어 있고, 이러한 효과는 높은 pH에서의 완충 시스템의 완충능에 일부 불안정성을 유발시켰다. 따라서, 요구되는 pH는 1 M NaOH를 첨가하여 시스템의 pH를 조절함으로써만 달성할 수 있었다.
데이타는 하기 표에 요약되어 있다. pH 용해도 프로파일은 도 2에 도시되어 있다.
pH 프로파일 데이타
목표 pH 4 6 7.4 9.5 *
실제 pH 4.35 5.99 7.28 8.09 8.91
PDX-101 농도(mg/mL) 14.5 17.3 18.8 19.4 36.0
*1 M NaOH로 조절하여 실제 pH를 산출하는 pH
pH가 증가함에 따라 더욱 강해지는 황색 착색을 pH 6 상에서 제조된 모든 샘플에서 관찰하였다. pH 6 및 8 사이의 샘플의 농도가 유효하게 변하지 않는 것을 확인하면서, 색변화는 pH와 연관되어 있다는 것으로 결론지었다. 이러한 결론은 pH 조절 중 샘플의 색 강도 감소를 근거로 하였다.
계 내 염 형성제에 의한 용해도 증대
산성 및 염기성의 계 내 염 형성제에 의한 시초 실험은 염 형성제 및 HDACi 사이에서 각각 대응하는 염이 형성되게 된다는 가정을 기반으로 하였다. 50 mg/mL(0.157 M에 상응함)의 바람직한 HDACi(PXD-101) 농도를 기초로 하여, 농도가 ~0.16 M인 염 형성제의 용액을 제조하였다.
산성 계 내 염 형성제
산성 계 내 염 형성제는 PXD-101의 용해도를 개선하는 데 효과적이지 못한 것으로 확인되었다. 데이타는 하기 표에 요약되어 있다. 아스코르부산에 대한 계산된 용해도에서의 감소는 화학적 상호작용 또는 염석 효과를 나타낸다.
산성 계 내 염 형성제의 용해도 증대
염 형성제 염 농도(mg/mL)1 HDACi 용해도(mg/mL) 용해도 증대 S/D2 몰비 용액 pH
젖산 14.2 0.16 1.1 316 2.38
아스코르브산 27.7 0.01 0.1 4363 2.58
락토비온산 56.3 0.15 1.1 328 2.43
메탄설폰산 15.1 0.15 1.0 341 1.35
이세티오네이트 19.8 0.18 1.3 280 7.40
말레산 18.3 0.18 1.3 285 1.65
숙신산 18.6 0.18 1.3 278 2.45
말산 21.1 0.16 1.2 309 2.19
글루탐산 23.1 0.11 0.8 449 3.23

1염 농도는 0.16 M과 동등함.
2'S/D' 몰비는 '염 형성제 대 HDACi' 비율임.
염기성 계 내 염 형성제
모든 염기성 계 내 염 형성제에서 PXD-101 용해도의 용해도 증대가 상당함이 증명되었다. 데이타는 하기 표에 요약되어 있다.
염기성 계 내 염 형성제의 용해도 증대
염 성헝제 염 농도(mg/mL)1 HDACi 용해도(mg/mL) 용해도 증대 S/D 몰비 용액 pH
아르기닌 27.4 13.5 96 3.7 9.07
리신 23.0 12.0 86 4.2 9.11
메글루민 30.7 21.2 152 2.4 9.22
트리에탄올아민 23.5 2.8 20 17.8 8.80
디에탄올아민 16.5 10.5 75 4.8 9.13
트리스 19.0 3.6 26 13.7 8.97
에틸렌디아민 9.4 21.8 156 2.3 9.30
1염 농도는 0.16 M과 동등함.
대부분의 제조 샘플이 강한 황색임이 확인되었다. 트리에탄올아민 및 트리스는 제외되었는데, 이는 아마도 용액 중 HDACi의 농도가 상대적으로 낮다는 사실에 기인하였다. 가장 높은 용해도 증대를 산출하는 4개의 염기성 염은 에틸렌디아민, 메글루민, L-아르기닌 및 L-리신이었다.
포화 HDACi 용액을 일련의 희석 실험(5 중량/부피% 글루코스 및 0.9 중량/부피% 염류 용액)으로 더 시험하여 샘플이 HDACi 3.5 mg/mL의 소정의 주입 농도로 희석될 수 있는지에 대한 여부를 결정하였다. 상기 실험은 에틸렌디아민과 5 중량/부피% 글루코스 용액 간의 비상용성을 제시하였다. 하지만, 다른 염들은 침전 증거 없이 희석될 수 있었다.
아르기닌 및 메글루민에 대한 상 용해도 도표
아르기닌 및 메글루민 둘 모두에 대한 상 용해도 도표는 하기 표에서 나타낸 바와 같이 상기 염 형성제의 3개의 추가 농도(이전 연구에서 사용된 0.16 M 농도의 x 0.5, x 2 및 x 3)를 이용하여 나타내었다.
염기성 계 내 염 형성제의 농도
x 0.5 x 1 x 2 x 3
몰농도 0.079 M 0.157 M 0.314 M 0.47 M
아르기닌(mg/mL) 13.7 27.4 54.8 82.2
메글루민(mg/mL) 15.4 30.7 61.4 92.1
데이타는 하기 표에 요약되어 있다. 상기 상 용해도 도표는 도 3에 나타낸다. 플롯은 HDACi 및 아르기닌과 메글루민 둘 모두에 대한 염 형성제 농도 간에 선형 관계가 있음을 나타낸다.
용해도 데이타
아르기닌의 농도(M) 0.079 0.157 0.314 0.47
아르기닌 농도(mg/mL) 13.7 27.4 54.8 82.2
PXD-101 농도(mg/mL) 7.9 13.5 31.1 45.3
메글루민의 농도(M) 0.079 0.157 0.314 0.47
메글루민 농도(mg/mL) 15.35 30.7 61.4 92.1
PXD-101 농도(mg/mL) 10.5 21.2 39.1 57.3
상기 선형 관계를 이용하여, 100 mg/mL보다 높은 HDACi 농도를 생성하는 데 아르기닌 및 메글루민 둘 모두가 사용될 수 있음이 예상될 수 있었다. 가능한 목표 HDACi(PXD-101) 농도에 필요한 염기성 계 내 염 형성제의 최소 예상 농도는 하기 표에 요약되어 있다.
목표 HDACi 농도를 달성하기 위한 예상 염 형성제 농도
목표 PXD-101 농도(mg/mL) 50 70 100
아르기닌 농도(mg/mL) 90.6 110.8 181.2
메글루민 농도(mg/mL) 79.2 126.9 158.3
따라서, HDACi(PXD-101) 1 부를 용해시키는 데 아르기닌 대략 1.8 부가 필요하고, HDACi(PXD-101) 1 부를 용해시키는 데 메글루민 대략 1.6 부가 필요함을 확인할 수 있다.
포화 HDACi 용액의 pH는 염 형성제의 농도가 증가함에 따라 약간 증가하며, 동일한 몰 농도에서 아르기닌 샘플(pKa = 9.0(아민기))이 메글루민 샘플(pKa = 9.5)보다 pH가 약간 낮다. 상기 차이는 2개의 염의 pKa에 근거하는 것으로 예상된다. 데이타는 하기 표에 요약되어 있다.
염기성 염 형성제/PXD-101 시스템의 pH
x 0.5 x 1 x 2 x 3
염기성 염의 몰 농도 0.079 M 0.157 M 0.314 M 0.47 M
아르기닌(pH) 9.10 9.07 9.19 9.22
메글루민(pH) 9.22 9.20 9.33 9.40
희석 실험
0.47 M 아르기닌 및 0.47 M 메글루민 포화 HDACi 용액을 5 중량/부피% 글루코스 및 0.9 중량/부피% 염류로 희석하여 HDACi 3.5 mg/mL의 목표 주입 농도를 산출하였다. 상기 샘플은 성공적으로 희석되었고, 24 시간 이상 물리적으로 안정하였다. 희석된 샘플의 최종 pH는 하기 표에 요약하였다.
희석된 염 형성제/PXD-101 시스템의 pH
포화 용액의 HDACi 농도
(mg/mL)		 시초 포화 용액의 pH 희석된 샘플의 pH
5 중량/부피% 글루코스에 의해 희석 0.9 중량/부피% 염류에 의해 희석
0.47 M 아르기닌 45.3 9.22 9.12 9.01
0.47 M 메글루민 57.3 9.40 9.20 9.17
포화 샘플을 또한 pH 7.4 인산 완충액과 희석하였지만 덜 희석되었다. 0.47 M 및 0.314 M 메글루민 샘플을 pH 7.4 인산 완충액과 희석하여 즉시 혼탁 용액을 산출하였다. 0.47 M 및 0.314 M 아르기닌 샘플을 pH 7.4 인산 완충액과 희석하여 처음의 맑은 용액을 산출하였지만, 상온에서 상기 희석된 샘플을 밤새 정치시킨 후 일부 결정화가 확인되었다. 이는 희석된 아르기닌 샘플이 과포화되며, 물리적으로 불안정한 것으로 생각될 수 있음을 제시한다. 완충액 희석된 샘플의 pH 측정으로써, pH가, 용액 중 PXD-101을 50 mg/mL 이상의 소정의 농도로 유지시키는 데 너무 낮은 pH인, pH 8.5 및 8.7 사이에서 이동하는 것으로 확인하였다.
용해도 증대: 시클로덱스트린 & 계 내 열 형성제
25 중량/부피% HP-β-CD 및 0.157 M 또는 0.314 M 아르기닌 또는 메글루민을 함유하는 샘플을 제조하고, 여기서 HDACi(PXD-101)의 용해도를 연구하였다. 놀랍게도, 시클로덱스트린 및 염 형성제(아르기닌 또는 메글루민)의 조합이 매우 상조적이고 HDACi 용액도에서의 현저한 증가를 제공하는 것으로 확인되었다.
데이타는 하기 표에 요약되어 있다. 상 용해도 도표는 도 4에 나타낸다.
용해도 데이타
아르기닌의 몰농도(M) 0.157 0.314
아르기닌 농도(mg/mL) 27.4 54.8
PXD-101 농도(mg/mL) 39.2 57.1
메글루민의 몰농도(M) 0.157 0.314
메글루민 농도(mg/mL) 30.7 61.4
PXD-101 농도(mg/mL) 43.0 62.5
염 형성제/시클로덱스트린 시스템의 pH 및 완충 pH/시클로덱스트린 시스템(상기 기술됨)에 대해 HDACi 농도를 또한 플롯팅함으로써, 염 형성제에 대해 관찰된 용해도 증대가 pH의 단일 효과에 의해 제공되는 것보다 크다는 것이 확인된다. 데이타는 하기 표에 요약되어 있다. pH 프로파일은 도 5에 나타낸다. 상기 관찰이 아르기닌 및 메글루민이 계 내 염 형성제로서 작용한다는 증거를 추가로 제공한다.
용해도 데이타
아르기닌의 농도(M) 0.157 0.314
포화 용액의 pH 8.78 8.92
PXD-101 농도(mg/mL) 39.2 57.0
메글루민의 농도(M) 0.157 0.314
포화 용액의 pH 8.88 9.09
PXD-101 농도(mg/mL) 43.0 62.5
계 내 염 형성제/시클로덱스트린 시스템을 적용함으로써, 보다 적은 염 형성제를 첨가하여 보다 높은 HDACi 농도를 달성할 수 있었다. 결과적으로, 상기 시스템은 단지 염 형성제가 사용된 시스템 보다 pH가 낮은 HDACi 농축물을 생성한다. 상기 데이타를 하기 표에 요약한다.
염 형성제/시클로덱스트린/PXD-101 시스템의 pH
염기성 염의 몰 농도
x 0.5 x 1
0.079 M 0.157 M
아르기닌/HP-β-CD(pH) 8.78 8.92
메글루민/HP-β-CD(pH) 8.88 9.09
HDACi 3.5 mg/mL의 목표 주입 농도를 산출하는 HDACi 용액의 희석은 0.9 중량/부피% 염류 및 5 중량/부피% 글루코스 둘 모두에 의해 성공적이었다. 많은 경우에서, 시초 시스템의 보다 낮은 pH는 희석된 용액의 보다 낮은 pH를 유도하는데, 이는 대상체의 보다 양호한 주입 내성을 유도한다. 데이타는 하기 표에 요약한다.
희석된 염 형성제/시클로덱스트린/PXD-101 시스템의 pH
포화 용액의 HDACi 농도 시초 포화 용액의 pH 5 중량/부피% 글루코스에 의해 희석된 샘플의 pH 0.9 중량/부피% 염류에 의해 희석된 샘플의 pH
0.157 M 아르기닌 39.0 8.78 8.49 -
0.157 M 메글루민 43.0 8.88 8.67 -
0.314 M 아르기닌 57.0 8.92 8.90 8.96
0.314 M 메글루민 62.5 9.09 9.06 9.28
추가 pH 조정
아르기닌 또는 메글루민을 함유하는 시스템의 pH는 대략 9이다. 그러나 HDACi(예컨대, PXD-101)이 8.5 이상의 pH에서 화학적으로 불안정할 수 있다. 따라서, HDACi의 화학적 안정성을 향상시키려는 노력으로 2 N HCl을 사용하여 포화 시스템의 pH를 낮추기 위해 시도하였다.
포화 샘플의 1 mL 분액에 2 N HCl 20 μL를 첨가하였다. 생성된 샘플을 밤새 안정화시키고, 시스템의 새로운 pH를 기록하였다. 이후, 2 N HCl 20 μL 분액을 침전이 확인될 때까지 상기 샘플에 신속히 첨가하고, 각 첨가 단계에서의 pH를 기록하였다. 데이타는 하기 표에 요약되어 있다.
용해도 증대 시스템의 pH 조정
0.47 M 메글루민 0.314 M 아르기닌
/25% HP-β-CD		 0.314 M 메글루민
/25% HP-β-CD
시초 pH 9.40 8.92 9.09
+ 20 μL HCl 9.11(계면에서 형성된 고체) 8.85(밤새 안정함) 8.99(밤새 안정함)
+ 40 μL HCl - 8.66 8.76(혼탁 가능)
+ 60 μL HCl - 8.42 8.56(혼탁)
+ 80 μL HCl - 8.22(혼탁) -
HCl을 첨가하여 상기 샘플의 강한 황색 색조가 감소하는 것을 확인하였다. 상기 확인은 PXD-101의 착색은 pH 의존성이지만 분해를 직접적으로 나타내지 않는다는 사전 결론과 일치한다.
상기 결과는 염기성 염 형성제/시클로덱스트린 시스템이 단지 염기성 염 형성제를 함유하는 시스템보다 더욱 안정적이다는 것을 나타낸다. 0.47 M 메글루민 샘플로부터의 관찰은 고체가 유입 부피의 HCl과 포화 HDACi 용액 계면에서만 형성된다는 것을 제시하며, 상기 고체는 흔들었을 때 용해되지 않게 되며, 추가 침전/혼탁이 발생하지 않았다. 더욱 약하거나 더욱 묽은 산에 의해 pH를 더욱 성공적으로 조정할 수 있다.
상기 결과는 또한 아르기닌/시클로덱스트린 시스템이 메글루민/시클로덱스트린 시스템보다 더욱 물리적으로 안정하다는 것을 제시한다; 하지만 메글루민 시스템의 초기 농도는 5 mg/mL보다 높다는 것을 주지해야 한다.
[실시예]
하기 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 본 발명에서 기술되는 바와 같은 본 발명의 범위를 한정하도록 의도되지 않는다.
실시예 1
L-아르기닌 중 PXD -101 용액의 제조
10 g 양의 L-아르기닌을 주입용수 BP 약 70 mL을 함유하고 있는 용기에 첨가하였다. 혼합물을 아르기닌이 용해될 때까지 자석 교반기에 의해 교반하였다. 5 g 양의 PXD-101을 첨가하고, 혼합물을 PXD-101이 용해될 때까지 25℃에서 교반하였다. 용액을 주입용수 BP를 이용하여 최종 부피 100 mL으로 희석시켰다. 생성된 용액의 pH는 9.2-9.4이며, 오스몰도는 대략 430 mOSmol/kg이었다.
멸균 및 충전
용액은 적합한 0.2 μm 살균용 멤브레인(예를 들어, PVDF)을 통해 여과시켰다. 여과된 용액을 바이알 또는 앰플에 투입하고, 열에 의해 또는 적합한 스톱퍼 및 캡에 의해 밀봉하였다.
용액의 저장
HDACi의 분해를 감소시키기 위해 용액을 상온 또는, 더욱 바람직하게는 냉장(예컨대, 2-8℃) 하에 저장하였다.
실시예 2
PXD -101의 정맥내 투여
배경
PXD101은 설폰아미드-히드록사미드 구조를 갖는 저분자량의 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제이다. HDAC 억제제는 종양 성장 및 생존에 중요한 유전자 전사 활성을 조정한다. PXD101은 생체 내 다중 암 유형의 세포계에 대해 잠재적인 항증식성 활성을 보유하고, 동물 종양 모델에서 항종양성 활성을 나타낸다. PXD101은 인간 이종 이식체의 종양 부피를 감소시킨다. 추가로, PXD101은 많은 보편화된 항암 치료제와 병용하여, 시험관 내 및 생체 내에서 상조적이고 부가적인 항종양 활성을 보유한다.
목적
진행된 암을 보유하는 대상체에 3주마다 1 일 내지 5 일에 30 분 I.V. 주입으로서 투입되는 (L-아르기닌을 갖는 용액 중의) PXD 101의 안정성, 용량제한독성(DLT) 및 최대 내성 투여량(MTD)의 측정을 위함; 투여량 수준을 바꿔가며 I.V. 투여 이후에 PXD 101에 대한 플라즈마 약물동태학 파라미터를 측정하기 위함; 및 투여량 수준을 바꿔가며 I.V. 투여 이후에 혈액 단핵 세포 중의 PXD 101의 약력학적 효과를 조사하기 위함.
대상체
≥ 18세의 표준 요법을 따르는 진행된 암 보유 대상체, 또는 표준 요법에 해당하지 않는 대상체는 ECOG 점수가 ≤ 2이다. 상기 연구에서 대상체에 대한 관련 특성치는 하기 표에 요약된다.
대상체의 특성치
대상체 수 - 28
성별 남성 14
여성 14
나이 평균 59 세
범위 28-74 세
인종 백인 28
비백인 0
ECOG PS 0 점 7
1 점 20
2 점 1
암 진단 결장직장 9
흑색종 5
식도 2
자궁 1
망막 1
전립선 2
유방 1
경부 1
기타 6
투약 스케줄
진행된 암을 보유하는 대상체에 PXD-101을 3주마다 1일 내지 5일에 30 분 정맥내 주입으로서 투입하였다. 3-6 대상체의 이후 투여 군을 검진한 후(150, 300, 600, 900 및 1200 mg/m2), I.V. 및 경구 시험을 위해 1000 mg/m2에서 확대된 군을 검진하였다. 치료 투여량 및 쥐를 하기 표에 요약한다.
치료 투여량 및 주기
투여량(mg/m2) 대상체 수 주기의 총 수 각 투여량에서의 주기 범위
150 4 9 1-4
300 4 9 1-4
600 6 16 1-6
900 3 13 1-9
1200 6 15 1-9
1000 6 10 1-3
결과
I.V. 주입 30 분 후 1 주기의 1 일 및 5 일에 모든 투여 군의 대상체에 대해서 플라즈마 PK 분석을 수행하였다. PK 분석을 하기 표에 요약한다.
PK 분석 요약
투여량
(mg/m2)		 C최대
(ng/mL)		 t1 /2
(분)		 Vd
(L/m2)		 CLs
(L/시/m2)		 AUC0 -t
(ngx시/mL)		 AUC0 -t/AUC0 -∞
(%)		 AUC5 일/AUC1 일
(%)
150 6565
±2158		 46.6
±8.7		 115.1
±43.5		 122.6
±30.6		 1269
±272		 99.0
±0.7		 115
±22
300 15505
±6245		 44.6
±8.0		 88.8
±31.8		 94.6
±34.9		 3497
±1097		 99.7
±0.1		 112
±21
600 31177
±8968		 43.4
±6.7		 57.6
±13.9		 59.6
±16.0		 10707
±3008		 99.9
±0.0		 97
900 53779
±6381		 54.2
±8.7		 48.8
±9.8		 63.5
±16.4		 14746
±3407		 99.8
±0.1		 미분석
1200 52362
±12724		 85.5
±19.6		 90.2
±87.3		 66.6
±33.5		 22012
±10979		 99.8
±0.1		 미분석
약물동태학 분석은 47-86 분의 반수명 소멸과 함께 투여량 비례 플라즈마 수준 및 AUC를 나타낸다(도 6, 도 7, 도 8 참조). 반복 투여시 HDACi 축적은 없었다.
PXD-101은 일반적으로 1000 mg/m2 이하의 투여에 양호한 내성을 나타낸다. 주된 HDACi 관련 부작용으로는 피로, 불쾌감, 구토(주입-관련) 및 정맥염이 있었다. 불쾌감 및 구토는 흔히 진토 요법이 필요했다. 기타 부작용으로는 두통, 설사, 변비 및 호흡곤란을 들 수 있다. 실험 시험에서 특이 사항은 발견되지 않았다. 특히, 혈액학적 독성은 확인되지 않았다. 하나 이상의 대상체가 600 mg/m2에서 3 등급의 피로를 경험했다. 자발적으로 가역성인 심방세동이 1200 mg/m2에서 발생했다. 등급 3의 설사 및 무기력감이 1200 mg/m2에서의 주기 완료를 방해했다.
약력학적 분석
말초 혈액 단핵 세포를 요법 전, 주입 직후 및 PXD-101 정맥내 투여 2-24 시간 후에 수집하여 정상 숙주 세포 내의 히스톤 아세틸화와 관련한 PXD-101의 효과를 평가하였다. 히스톤을 단리시키고 항아세틸화 히스톤(H4 및/또는 H3) 항체 후, HRP-제2 항체에 의해 검사하였다. 예비 분석으로 PXD-101의 정맥내 투여 후 24 시간 이내에 감지될 수 있는 말초 단핵 세포 내 아세틸화 히스톤 축적의 증가를 확인하였다. 도 9 및 도 10을 참조할 수 있다. 투여량 비례 H4 아세틸화가 관찰되며, 보다 높은 투여량에서 더욱 지속적인 효과를 나타낸다.
세포 주기 멈춤 및 아폽토시스와 관련된 단백질(예컨대, p19SKP1, p21CIP1WAF1, Apaf-1 및 빈쿨린)의 발현을 주기마다 1일, 2일 및 8일에서 측정하였다. 도 11은 900 mg/m2의 PXD-101 치료 중 2 주기 및 4 주기에서 대상체로부터 형성된 림프구에서 수집한 상기 단백질들의 발현을 나타내는 웨스턴 블롯이다.
실시예 3
PXD -101의 경구 투여
몇몇 대상체는 경구 제형 내 PXD-101(예컨대, 젤라틴 캠슐 내 PXD-101)을 복용하였다. 경구 투여에 의한 예비데이타는 양호한 내성을 나타내었다. 경구 제형에 대한 생물학적 이용도는 대략 33%였다. 도 12는 PXD-101의 경구 및 정맥내 투여 후 플라즈마 수준을 비교하는 그래프이다. 플라즈마 수준은 경구 투여시 보다 높게 유지된다.
앞서 본 발명의 원리, 바람직한 실시양태 및 작용 방식을 기술하였다. 하지만, 본 발명은 논의된 특정 실시양태에 한정되는 것으로 간주되어서는 안된다. 대신, 상기 기술된 실시양태는 제한적이기보다는 예시적인 것으로 고려되어야 하며, 여기서 정의되는 본 발명의 범위를 이탈함 없이, 상기 실시양태에서 변경예가 당업자에 의해 제시될 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims (25)

  1. (a) 히스톤 디아세틸라제 억제제; 및
    (b) 메글루민
    을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 히스톤 디아세틸라제 억제제는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 약학 조성물:
    Figure 112013054646845-pat00016
  2. 제1항에 있어서, 상기 히스톤 디아세틸라제 억제제가 하기 화합물인 것인 약학 조성물:
    Figure 112013060608604-pat00030
  3. 제2항에 있어서, 상기 메글루민은 유리 메글루민 또는 메글루민의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 히스톤 디아세틸라제 억제제에 대한 상기 메글루민의 몰비는 0.5 이상인 것인 약학 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 히스톤 디아세틸라제 억제제에 대한 상기 메글루민의 몰비는 0.5 내지 5인 것인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    (a) 상기 히스톤 디아세틸라제 억제제, 및
    (b) 시클로덱스트린 및 메글루민
    을 포함하는 것인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 히스톤 디아세틸라제 억제제가 하기 화합물인 것인 약학 조성물:
    Figure 112013060608604-pat00031
  8. 제7항에 있어서, 상기 메글루민은 유리 메글루민 또는 메글루민의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 히스톤 디아세틸라제 억제제에 대한 상기 메글루민의 몰비는 0.5 이상인 것인 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 히스톤 디아세틸라제 억제제에 대한 상기 메글루민의 몰비는 0.5 내지 5인 것인 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 시클로덱스트린은,
    α-시클로덱스트린; β-시클로덱스트린; γ-시클로덱스트린; (C1-4알킬)-α-시클로덱스트린; (C1-4알킬)-β-시클로덱스트린; (C1-4알킬)-γ-시클로덱스트린; (히드록시-C1-4알킬)-α-시클로덱스트린; (히드록시-C1-4알킬)-β-시클로덱스트린; (히드록시-C1-4알킬)-γ-시클로덱스트린; (카르복시-C1-4알킬)-α-시클로덱스트린; (카르복시-C1-4알킬)-β-시클로덱스트린; (카르복시-C1-4알킬)-γ-시클로덱스트린; α-시클로덱스트린의 당류 에테르; β-시클로덱스트린의 당류 에테르; γ-시클로덱스트린의 당류 에테르; 및 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 또는 γ-시클로덱스트린의 설포부틸 에테르로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 액체인 것인 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 히스톤 디아세틸라제 억제제를 0.1 내지 1000 mg/mL의 농도로 포함하는 것인 약학 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 히스톤 디아세틸라제 억제제를 30 내지 300 mg/mL의 농도로 포함하는 것인 약학 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 히스톤 디아세틸라제 억제제를 0.1 내지 10 mg/mL의 농도로 포함하는 것인 약학 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 상기 히스톤 디아세틸라제 억제제를 0.01 내지 100 mM의 농도로 포함하는 것인 약학 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 상기 히스톤 디아세틸라제 억제제를 3 내지 30 mM의 농도로 포함하는 것인 약학 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 상기 히스톤 디아세틸라제 억제제를 0.1 내지 5 mM의 농도로 포함하는 것인 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 주사용수, 염류 수용액, 글루코스 수용액, 주사용 염류, 주입용 염류, 주사용 글루코스, 주입용 글루코스, 링거액 또는 유산화 링거액을 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  20. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 고체인 것인 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 분말, 과립, 정제, 동결건조물 또는 동결건조품의 형태로 존재하는 것인 약학 조성물.
  22. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 것인 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 건선의 치료에 사용하기 위한 것인 약학 조성물.
  24. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 간 섬유증, 아테롬성 동맥경화증, 재협착증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증, 척수소뇌 변성증, 골관절염, 류머티즘성 관절염, 당뇨병성 망막증, 빈혈, 겸상적혈구 빈혈, 지중해빈혈, 말라리아, 트리파노소마증, 연충증, 다발성 경화증, 자가면역성 당뇨병, 루푸스, 아토피 피부염, 천식, 알레르기 비염, 또는 염증성 장 질환 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  25. 시험관 내에서의 (a) 세포 증식의 억제; (b) 세포 주기 진행의 억제; (c) 아폽토시스(apoptosis)의 촉진; 또는 (d) 이들 중 하나 이상의 조합의 방법으로서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
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