MX2008010799A - Indolopiridinas como moduladores de quinesina eg5. - Google Patents

Indolopiridinas como moduladores de quinesina eg5.

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MX2008010799A
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Matthias Vennemann
Thomas Baer
Juergen Braunger
Astrid Zimmermann
Volker Gekeler
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4Sc Ag
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Abstract

Compuestos de una cierta fórmula (I), en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados indicados en la descripción, son compuestos efectivos con actividad que induce apoptosis y/o anti-proliferativa. (ver fórmula I).

Description

INDOLOPIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINESINA EG5 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de indolopiridina, los cuales pueden ser usados en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En el documento de Hotha et al., Angew. Chem. 2003, 115, 2481-2484, el compuesto HR22C16 de indolopiridina se describe como inhibidor de división celular por Eg5 objetivo. El documento EP357122 contiene entre otros, derivados de indolopiridina, benzofuranopiridina y benzotienopiridina como compuestos citostáticos . En las Solicitudes Internacionales WO9632003 y WO0228865 se describen derivados de indolopiridina con actividad inhibitoria de PDE. En la Solicitud Internacional WO 2004/004652, entre otros, se describe trans-10- ( 3-hidroxi-fenil ) -2-metil-3a, 4 , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona en un complejo cristalizado con la proteina del eje de quinesina (KSP) . En la Solicitud Estadounidense US 2005/0004156, se describen derivados de indolopiridina, específicamente derivados de monastrolina como inhibidores Eg5. En Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 6094-6111 se describen tetrahidro- -carbonilas como inhibidores Eg5. En J. Org. Chem., vol . 59, no. 6, 1994, p. 1583-1585 y Chem. Pharm. Bull., vol. 42, no. 10, 1994, p. 2108-2112, se describe la reacción de ácidos tetrahidro-ß-carbolin-3-carboxílieos con isocianatos e isotiocianatos . En J. Med. Che., vol. 46, no. 21, 2003, p. 4525-4532, se describen derivados de indolopiridina con actividad inhibitoria de PDE5. La solicitud internacional WO 2005/089752, describe derivados de carbolina tetraciclica como inhibidores de producción VEGF. El documento DE 19744257 describe 2H-pirrolo [3,4-c] -beta-carbolinas como inhibidores de tirosina cinasa, los cuales pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades malignas .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que los derivados de indolopiridina, los cuales se describen en más detalle abajo, difieren de los compuestos de la técnica por características estructurales inesperadas y tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas. De esta forma, por ejemplo, los compuestos de conformidad con esta invención pueden actuar como inhibidores de quinesina Eg5. En mayor detalle, se ha encontrado inesperadamente que estos derivados son inhibidores potentes y muy eficaces de (hiper) proliferación celular y/o inductores específicos del ciclo celular de apoptosis en células cancerígenas. Por lo tanto, estos compuestos pueden ser particularmente útiles para tratar enfermedades (hiper) proliferativas y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis, notablemente cáncer. Teniendo una forma específica de acción del ciclo celular, estos derivados deben tener un índice terapéutico mayor comparado a células ceulares básicas objetivos a fármacos quimioterapéuticos estándares similares a ADN . De esta forma, por ejemplo, los compuestos de conformidad con esta invención se espera sean útiles en terapia cancerígena objetivo. La invención, así se refiere en un primer aspecto (aspecto A) a compuestos de fórmula I en donde Rl es alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, o alquilo 2-7C sustituido por Rll, en el cual Rll es -N (RUI) R112, o halógeno, en el cual RUI es hidrógeno, alquilo 1-4C, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, cicloalquilo 3-7C, cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, hidroxialquilo 2-4C, alcoxi l-4C-alquilo 2-4C, 1N- (alquilo 1-4C) -pirazolilo, 1N- (H) -pirazolilo, isoxazolilo, o alquilo 1-4C completamente o parcialmente sustituido con flúor, R112 es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C o cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, o RUI y R112 junto o con inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están unidos, forman un anillo Het, en el cual Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-oxo-tiomorfolin-4-ilo, S,S-dioxotiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, homopiperidin-l-ilo, 4N- (R113) -piperazin-l-ilo, 4N-(R113)-homopiperazin-l-ilo, 2, 5-dihidro-pirrol-l-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo, triazol-l-ilo, o tetrazol-l-ilo, en el cual R113 es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, alquilcarbonilo 1-4C, amidino, o alquilo 1-4C completamente o parcialmente sustituido con flúor, en donde el Het puede ser opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de flúor y alquilo 1-4C. R2 es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno, R3 es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno, R4 es alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C o cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, R5 es alquilo 1-4C, halógeno, alcoxi 1-4C, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, fenilalcoxi 1-4C, alcoxi l-4C-alcoxi 2-4C, hidroxialcoxi 2-4C, cicloalcoxi 3-7C, cicloalquilo 3-7C-alcoxi 1-4C, o alcoxi 1-4C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno, y las sales, estereoisómeros y las sales de los estereoisómeros de estos compuestos. La invención, además se refiere, en segundo aspecto (aspecto B) , el cual es una modalidad del aspecto A, para compuestos de fórmula I. en donde Rl es alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, o alquilo 2-7C sustituido por Rll, en el cual Rll es -N (RUI) R112, en el cual RUI es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo o cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C-, R112 es hidrógeno, alquilo 1-4C, ciloalquilo 3-7C o cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C-, o RUI y R112 junto y con inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están unidos, forman un anillo Het, en el cual Het Es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-oxo-tiomorfolin-4-ilo, S,S-dioxotiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4N-(R113)-piperazin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en el cual R113 es alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C o cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, R2 es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno, R3 es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno, R4 es alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C o cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, R5 es alquilo 1-4C, halógeno, alcoxi 1-4C, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, fenilalcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C- alcoxi 2-4C, hidroxialcoxi-2-4C, cicloalcoxi 3-7C, cicloalquilo 3-7C-alcoxi 1-4C, o alcoxi 1-4C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno, y las sales, estereoisómeros y sales de los estereoisómeros de estos compuestos.
Como se usa en este documento, "alquilo" solo o como parte de otro grupo se refiere tanto a grupos de hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada que tienen los números especificados de átomos de carbono, tal como por ejemplo: Alquilo 1-4C es un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo, de los cuales propilo, isopropilo, y, particularmente, etilo y metilo son más merecedores de ser mencionados. Alquilo 2-7C es un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 7 átomos de carbono. Ejemplos son los radicales heptilo, isoheptilo (5-metil hexilo) , hexilo, isohexilo ( 4 -metilpentilo ) , neohexil (3,3-d metil butilo), pentilo, isopentilo (3-metil butilo), neopentilo (2,2-dimetil propilo) , butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, isopropilo, y en particular, propilo y etilo. Alquilo 2-4C es un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, isopropilo, y particularmente, propilo y etilo. Halógeno dentro del significado de la presente invención es yodo o, en particular bromo, cloro o flúor. Alcoxi 1-4C representa radicales los cuales, además al átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos los cuales pueden ser mencionados son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi, etoxi y metoxi, de los cuales propoxi, isopropoxi, y, particularmente, etoxi y metoxi son más merecedores de ser mencionados. El término "cicloalquilo" solo o como parte de otros grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado monicíclico que tiene los números especificados de átomos de carbono en el anillo, tal como por ejemplo: Cicloalquilo 3-7C permanece para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopent ilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los cuales ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo son en particular mencionados. Cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C permanece para uno de los radicales alquilo 1-4C anteriormente mencionados, el cual es sustituido por uno de los radicales cicloalquilo 3-7C mencionados anteriormente. Ejemplos los cuales pueden ser mencionados son los radicales cicloalquilmetilo 3-7C, tales como por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo, de los cuales ciclopropilmetilo es particular a ser mencionado. Alquenilo 2-4C es un radical alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos son los radicales 2-butenilo, 3-butenilo (homoalilo) , 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) y etenilo (vinilo) . Alquinilo 2-4C es un radical de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos son los radicales 2-butinilo, 3-butinilo (homopropargilo) , 1-propinilo, 2-propinilo (propargilo) , l-metil-2-propinilo (1-metil-propargilo) y el etinilo. Alcoxi 2-4C representa radicales los cuales, además al átomo de oxigeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos los cuales pueden ser mencionados son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y particularmente etoxi. Alcoxi l-4C-alcoxi 2-4C representa uno de los radicales alcoxi 2-4C mencionados anteriormente, el cual puede ser sustituido por uno de los radicales alcoxi 1-4C mencionado anteriormente. Ejemplos los cuales pueden ser mencionados son los radicales 2-metoxietoxi , 2-etoxietoxi y 2-isopropoxietoxi . Hidroxialcoxi 2-4C representa uno de los radicales alcoxi 2-4C mencionados anteriormente, el cual puede ser sustituido por un radical hidroxilo. Ejemplos los cuales pueden ser mencionados son los radicales 2-hidroxietoxi y 3-hidroxipropoxi .
Cicloalcoxi 3-7C permanece para ciclopropiloxi , ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o cicloheptiloxi, de los cuales ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi son en particular mencionados. Cicloalquilo 3-7C-alcoxi 1-4C permanece para uno de los radicales alcoxi 1-4C mencionados anteriormente sustituido por uno de los radicales cicloalquilo 3-7C mencionados anteriormente. Ejemplos los cuales pueden ser mencionados son los radicales cicloalquilmetoxi 3-7C, tal como por ejemplo, ciclopropilmetoxi , ciclobutilmetoxi o ciclopentilmetoxi , de los cuales ciclopropilmetoxi es en particular mencionado. Alcoxi 1-4C completamente o predominantemente sustituido por flúor es, por ejemplo los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi , perfluoroetoxi , 1 , 2 , 2-trifluoroetoxi y en particular 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y difluorometoxi , de los cuales los radicales trifluorometoxi y difluorometoxi son preferidos. "Predominantemente" en esta conexión significa que la mitad de los átomos de hidrógeno de los grupos alcoxi 1-4C son reemplazados por átomos de flúor. Fenilalcoxi 1-4C representa uno de los radicales alcoxi 1-4C mencionados anteriormente, el cual es sustituido por un radical fenilo. Ejemplos los cuales pueden ser mencionados son los radicales fenetoxi y benciloxi.
Alquilcarbonilo 1-4C es un grupo carbonilo, al cual uno de los radicales alquilo 1-4C mencionados anteriormente se une. Un ejemplo es el radical acetilo (CH3CO-) . 1N- (alquilo 1-4C) -pirazolilo o 1N- (H) -pirazolilo, respectivamente, permanece para un radical pirazolilo el cual es sustituido en el átomo de nitrógeno del anillo en posición 1 con alquilo 1-4C o hidrógeno, respectivamente, tal como especialmente el radical l-metil-pirazol-5-ilo o 1-metil-pirazol-3-ilo . Alquilo 1-4C completamente o parcialmente sustituido con flúor, por ejemplo, los radicales 2,2,3,3-pentafluoropropilo, perfluoroetilo, 1 , 2 , 2-trifluoroetilo, 1,1,2, 2 -tetra fluoroetilo, 2,2, 2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, monofluorometilo, 2-fluoroetilo y 2 , 2-difluoroetilo pueden ser mencionados, particularmente los radicales 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2-fluoroetilo . Het es opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo 1-4C y flúor, y es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-oxo-tiomorfolin-4-ilo, S,S-dioxotiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo , azetidin-l-ilo, homopiperidin-l-ilo, 4N- (R113) -piperazin-l-ilo, 4N-(R113)-homopiperazin-l-ilo, 2 , 5-dihidro-pirrol-l-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo, triazol-l-ilo, o tetrazol-l-ilo, en donde R21 es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, alquilcarbonilo 1-4C, amidino, o alquilo 1-4C completamente o parcialmente sustituido con flúor, en particular R21 es hidrógeno, alquilo 1-3C, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo 1-2C, o alquilo 1-3C parcialmente sustituido con flúor (por ejemplo 2-fluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo o, particularmente, 2,2- difluoroetilo) . En una primera modalidad, Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo o azetidin-l-ilo . En una segunda modalidad, Het es 4N-(R113)-piperazin-l-ilo, en donde R21 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo 1-2C, 2-fluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifiuoroetilo o 2 , 2-difluoroetilo; tal como por ejemplo, 4-metil-piperazin-l-lo o 4-acetil-piperazin-l-ilo . En una tercera modalidad, Het es opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de metilo y flúor, y es piperidin-l-ilo, pirroiidin-l-ilo, azetidin-l-ilo o homopiperidin-l-ilo; tal como por ejemplo, piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo o azetidin-l-ilo, o 4-metil-piperidin-l-ilo, 4-fluoro- piperidin-l-ilo, 4 , 4-difluoro-piperidin-l-ilo, ( S ) -3-fluoro-pirrolidin-l-ilo, (R) -3-fluoro-pirrolidin-l-ilo, 3,3-difluoro-pirrolidin-l-ilo, 3-fluoro-azetidin-l-ilo o 3,3-difluoro-azetidin-l-ilo . En una cuarta modalidad, Het es pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, especialmente imidazol-l-ilo . En una quinta modalidad, Het es 2 , 5-dihidro-pirrol- 1-ilo o 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-l-ilo . Amino-alquilo 1-4C denota radicales alquilo 1-4C mencionados anteriormente los cuales son sustituidos por un grupo amino. Ejemplos de radicales los cuales son 'sustituidos por un grupo amino son los radicales aminometilo, 2-aminoetilo y 3-aminopropilo . Hidroxiaquilo 2-4C denota radicales alquilo 2-4C mencionados anteriormente los cuales son sustituidos por un grupo hidroxilo. Ejemplos los cuales pueden ser mencionados son los radicales 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo . Alcoxi l-4C-aquilo 2-4C- denota radicales alquilo 2-4C mencionados anteriormente los cuales son sustituidos por uno de los radicales alcoxi 1-4C mencionados anteriormente.
Ejemplos los cuales pueden ser mencionados son los radicales 2-metoxietilo y 3-metoxipropilo . Radicales mono- o di-alquilamino 1-4C contienen, además al átomo de nitrógeno, uno o dos de los radicales alquilo 1-4C mencionados anteriormente. Ejemplos los cuales pueden ser mencionados son radicales monoalquilamino 1-4C, similares a radicales metiLamino, etilamino o isopropilamino y dialquilamino 1-4C, similares a dimetilamino, dietilamino o diisopropilamino . Mono- o di-alquilamino l-4C-alquilo 1-4C representa uno de los grupos alquilo 1-4C mencionados anteriormente, el cual puede ser sustituido por uno de los grupos mono- o dialquilamino 1-4C. Ejemplos los cuales pueden ser mencionados son los radicales metilamino-metilo, dimetilamino-metilo, 2-metilamino-etilo, 2-dimetilamino-etilo, 3-metilamino-propilo o 3-dimetilamino-propilo . 4N- (R113) -piperazin-l-ilo o 4N-(R113)-homopiperazin-l-ilo permanecen para el radical piperazin-l-ilo u homopiperazin-l-ilo, respectivamente, el cual es sustituido por R113 en el átomo de nitrógeno del anillo en la posición 4. El término 2- (Rll ) -etilo permanece para etilo en cual es sustituido en la posición 2 por Rll. El término 3-(Rll ) -propilo permanece para propilo el cual es sustituido en la posición 3 por Rll. El término 4- (Rll ) -butilo permanecen para butilo el cual es sustituido en la posición 4 por Rll. En general y a menos que se mencione de otra forma, los radicales heterociclicos incluyen todas las formas isoméricas posibles del mismo, por ejemplo, los isómeros posicionales del mismo. De esta forma, por ejemplo, el término triazol-l-ilo incluye [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-ilo, [ 1, 3, 4 ] triazol-l-ilo y [ 1, 2, 4 ] triazol-l-ilo, o el término isoxazoliilo incluye isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5-ilo . Constituyentes los cuales son opcionalmente sustituidos como se probó en este documento, pueden ser sustituidos, a menos que se advierta de otra forma, en cualquier posición posible. A menos que se advierta de otra forma, los radicales carbociclicos mencionados en este documento pueden ser sustituidos por sus sustituyentes o grupos moleculares precursores en cualquier posición posible. Los grupos heterociclicos mencionados en este documento puede ser sustituido por sus sustituyentes proporcionados o grupos moleculares precursores, a menos que se advierta de otra forma, en cualquier posición posible, tal como, por ejemplo, en cualquier átomo de carbono del anillo o de nitrógeno del anillo sustituible. A menos que se advierta de otra forma, anillo que contienen átomos de nitrógeno del anillo de tipo amino- o imino cuaternizable (-N=) puede ser preferiblemente no cuaternizado en estos átomos de nitrógeno del anillo tipo amino- o imino por el sustituyente mencionado o grupos moleculares precursores. Cuando se origina cualquier variable más de una vez en cualquier constituyentes, cada definición es independiente . Sales adecuadas para compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, dependiente de la sustitución, son sales de adición de ácido o todas las sales con bases. Se puede hacer mención particular de los ácidos y bases orgánicas e inorgánicas farmacológicamente tolerables habitualmente usados en farmacéutica. Aquellos adecuados son, por una parte, insolubles en agua y, particularmente, sales de adición de ácidos solubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico tal como ácido (-)-L-málico o ácido (+) -D-málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico tal como ácido ( + ) -L-tartárico o ácido ( - ) -D-tartárico o ácido meso-tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftóico, los ácidos a ser empleados en preparaciones salinas, dependen ya sea sí un ácido mono- o polibásico es concentrado y dependiendo de la sal deseada, en una proporción equimolar cuantitativa o una que difiere de esta.
En el contexto de lo anterior, tal como ácidos adicionales, los cuales pueden ser usados en la preparación de sales posibles de compuestos de fórmula I, pueden ser mencionados, por ejemplo, cualquier seleccionado a partir de ácido adipico, ácido L-ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido ( + )-camfórico, ácido (+) -camfor-10-sulfónico, ácido caprilico (ácido octanoico) , ácido dodecilsulfónico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido D-glucoheptórico, ácido D-glucurónico, ácido glutámico, ácido 2-oxo-glutarico, ácido hipúrico, ácido láctico, tal como ácido D-láctico o ácido L-láctico, ácido malónico, ácido mandélico tal como ácido ( + ) -mandélico o ácido (-) -mandélico, ácido naftalen-1 , 5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido nicotinico, ácido palmitico, ácido piroglutámico tal como ácido L-piroglutámico, ácido yodhidrico, ácido ciclámico, ácido tiociámico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido glicerofosfórico, ácido l-hidroxi-2-naftóico, ácido salicilico, ácido 4-aminosalicílico, ácido glicólico, ácido oleico, ácido glutárico, ácido cinámico, ácido caprónico, ácido isobutirico, ácido propiónico, ácido cáprico, ácido undecilénico y ácido ortórico. Por otra parte, sales con bases son, dependiendo de la sustitución, también adecuadas. Como ejemplos de sales con bases se mencionan las sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, a continuación, también, las bases que son empleadas en preparación salina en una relación equimolar cuantitativa o una que difiere de esta. Las sales las cuales son inadecuadas para usos farmacéuticos, pero las cuales pueden ser empleadas, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos libres de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, son también incluidas. Sales farmacológicamente intolerables, las cuales pueden ser obtenidas, por ejemplo, como productos procesados durante la preparación de los compuestos de conformidad con esta invención en una escala industrial, son convertidos en sales farmacológicamente tolerables por procesos conocidos por una persona experimentada en la técnica. De conformidad a conocimientos expertos, los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, asi como sus sales pueden contener, por ejemplo, cuando se aisla en forma cristalina, cantidades variadas de solventes. Incluidos dentro del alcance de la invención están por lo tanto todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, asi como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención. En una modalidad de esta invención, sales de compuestos de la fórmula I, incluye una sal de un compuesto de fórmula I con ácido clorhídrico (una sal de clorhidrato) . En otra modalidad de esta invención, sales de compuestos de fórmula I incluyen clorhidrato, fosfato, citrato, tartrato, mesilato, tosilato y sulfato. Los sustituyentes R2 y R3 de los compuestos de fórmula I pueden estar unidos en la posición orto, meta o para con respecto a la posición de enlace en la cual el anillo fenilo está unido al andamiaje. En otra modalidad R3 es hidrógeno. En una modalidad particular R2 y R3 ambos son hidrógeno . Los sustituyentes R5 y R6 pueden estar unidos, a menos que se advierta de otra forma, en cualquier posición de la porción benceno del andamiaje, en donde se da preferencia a la unión de ninguno de R5 y R6 a la posición 8 del andamiaje. En una modalidad, R5 se une a la posición 5 del andamiaje; en otra modalidad, R5 está unido en la posición 7 del andamiaje; y en aún otra modalidad R5 está unido en la posición 6 del andamiaje; en donde, especialmente, R6 es hidrógeno, respectivamente; o en donde, R6 es flúor, respectivamente. En una modalidad particular, R5 está unido en la posición 6 del andamiaje. En una modalidad más particular, R5 está unido en la posición 6 del andamiaje, y R6 es hidrógeno. En otra modalidad, R5 está unido en la posición 6 del andamiaje, y R6 está unido en la posición 7 del andamiaje y es flúor. En aún otra modalidad, R5 está unido en la posición 6 del andamiaje, y R6 está unido a la posición 5 del andamiaje y es flúor.
Numeración : Los compuestos de fórmula I son compuestos quirales que tienen centro quirales de al menos en posiciones 3a y 10. La invención incluye todos los estereoisómeros concebibles, similares a por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros , en forma sustancialmente pura, asi como en cualquier relación de mezclado, que incluye los racematos, asi como las sales del mismo. De esta forma, estereoisómeros sustancialmente puros de los compuestos de conformidad con esta invención, particularmente estereoisómeros sustancialmente puros de los siguientes ejemplos, todos son parte de la presente invención y pueden ser obtenidos de conformidad con procedimientos habituales por la persona experta, por ejemplo, por separación de mezclas correspondientes, usando materiales de partida estereoquimicamente puros y/o síntesis estereoselectiva . Con ello se da preferencia a estos compuestos correspondientes de fórmula I, los cuales tienen con respecto a las posiciones 3a y 10 la misma configuración como se muestra en la fórmula I*.
Sí, por ejemplo, en compuestos de fórmula I* R4 tiene el significado metilo o etilo, entonces la configuración de conformidad con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, S está en la posición 3a y R en la posición 10. Sí, por ejemplo, en compuestos de fórmula I* R4 tiene en significado isopropilo o ciclopropilo, entonces la configuración de conformidad con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, R está en la posición 3a y R en la posición 10. Además, compuestos de la fórmula I también dignos de ser mencionados son aquellos los cuales tienen, con respecto a las posiciones 3a y 10, la misma configuración como se muestra en la fórmula I**: Si, por ejemplo, en compuestos de fórmula I** R4 tiene el significado metilo o etilo, entonces la configuración de conformidad con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, R está en la posición 3a y R en la posición 10. Si, por ejemplo, en compuestos de fórmula I** R4 tiene el significado isopropilo o ciclopropilo, entonces la configuración de conformidad con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, S está en la posición 3a y R en la posición 10. Además, compuestos de la fórmula I también para ser mencionados son aquellos los cuales tienen, con respecto a las posiciones 3a y 10, la misma configuración como se muestra en la figura i*** o i****: Sí, por ejemplo, en compuestos de fórmula i*** R4 tiene el significado metilo o etilo, entonces la configuración de conformidad con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, R está en la posición 3a y S en la posición 10. Sí, por ejemplo, en compuestos de fórmula i*** R4 tiene en significado isopropilo o ciclopropilo, entonces la configuración de conformidad con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, S está en la posición 3a y S en la posición 10. Sí, por ejemplo, en compuestos de fórmula i**** R4 tiene en significado metilo o etilo, entonces la configuración de conformidad con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, S está en la posición 3a y S en la posición 10. Sí, por ejemplo, en compuestos de fórmula i**** R4 tiene en significado isopropilo o ciclopropilo, entonces la configuración de conformidad con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, R está en la posición 3a y S en la posición 10. En general, compuestos enantioméricamente puros de esta invención pueden ser preparados de conformidad a procesos conocidos en la técnica, tal como por ejemplo, vía síntesis asimétrica, por ejemplo por preparación y separación de compuestos/intermediarios diastereoméricos apropiados, los cuales pueden ser separados por métodos conocidos (por ejemplo, separación cromatográfica o cristalización (fraccional) a partir de un solvente adecuado) ; o usando sintonas quirales o reactivos quirales; por separación cromatográfica de los compuestos racémicos correspondientes en columnas de separación quiral; por medio de formación de sal diastereomérica de los compuestos racémicos con ácidos ópticamente activos (tal como por ejemplo, aquellos mencionados posteriormente en esta especificación) o bases, resolución subsecuente de las , sales y liberación del compuesto deseado a partir de la sal; por derivatización de los compuestos racémicos correspondientes con reactivos auxiliares quirales, subsecuente separación y eliminación de diastereómero del grupo auxiliar quiral, por resolución de cinética de un racemato (por ejemplo, por resolución enzimática) ; por . cristalización (prefere¾cial) enantioselectiva (o cristalización por insuflación) a partir de un conglomerado de cristales enantiomorfos bajo condiciones adecuadas; o por cristalización (fraccional) de un solvente adecuado en la presencia de un auxiliar quiral. Preferiblemente, compuestos enantioméricamente puros pueden ser obtenidos a partir de compuestos de partida enantioméricamente puros conocidos, vía síntesis de intermediarios diastereoméricos los cuales pueden ser separados por métodos conocidos (por ejemplo, por separación o cristalización cromatográfica) , o por resolución cromatográfica del racemato correspondiente en una columna de separación quiral apropiada. Los enantiómeros que tienen la fórmula I* y las sales de los mismos son una parte preferida de la invención. En el contexto de esta invención, hiperproliferación y términos análogos se usan para describir crecimiento celular aberrante/desregulado, una marca de enfermedad similar al cáncer. Esta hiperproliferación puede ser causada por alteraciones celulares/moleculares únicas o múltiples en células respectivas y puede estar, en contexto de un organismo completo, de comportamiento benigno o maligno. Inhibición de proliferación celular y términos análogos se usan en este documento para denotar la capacidad del compuesto para retardar el crecimiento de y/o eliminar una célula que está en contacto con el compuesto comparado a células que no están en contacto con el compuesto. Más preferiblemente, esta inhibición de proliferación celular es 100%, significa que la proliferación de todas las células se detiene y/o las células sufren de muerte celular programada. En algunas modalidades preferidas, la célula puesta en contacto es una célula neoplásica. Una célula neoplásica se define como una célula con proliferación celular aberrante y/o el potencial de metastatizar diferentes tejidos u órganos. Una neoplasia benigna se describe por hiperproliferación de células, incapaces de formar un tumor agresivo, metastatizante in vivo. En contraste, una neoplasia maligna se describe por células con diferentes anormalidades celulares y bioquímicas, por ejemplo, capaces de formar metástasis de tumor. Las anormalidades funcionales adquiridas de células neoplásicas malignas (también definidas como "marcas distintivas de cáncer") son potencial replicativo limitado ("hiperproliferación") , auto-suficiencia en señales de crecimiento, insensibilidad a señales anti-crecimiento, evasión de apoptosis, angiogénesis sostenida y evasión de tejido y metástasis. Se usan inductores de apoptosis y términos análogos en este documento para identificar un compuesto el cual induce muerte celular programada en células en contacto con el compuesto. La apoptosis se define por eventos bioquímicos complejos dentro de la célula contactada, tal como la activación de proteinasas específicas de cisteína ("caspasas") y la fragmentación de cromatina. La inducción de apoptosis en células contactadas con el compuesto puede no necesariamente ser acoplada con inhibición de proliferación celular. Preferiblemente, la inhibición de proliferación y/o inducción celular de apoptosis es específica a células con crecimiento celular aberrante (hiperproliferación) . De esta forma, comparada a las células con crecimiento celular aberrante, células de detención o que proliferan normalmente son menos sensibles o aún sensibles a la actividad del compuesto que induce apoptosis o que inhibe proliferación. Finalmente, citotóxicos usados en un sentido más general para identificar compuestos los cuales eliminan células por mecanismos variados, que incluyen la inducción de apoptosis/muerte celular programada en una manera dependiente del ciclo celular o independiente del ciclo celular. Se usa especifico del ciclo celular y términos análogos en este documento para identificad un compuesto que induce apoptosis/eliminación únicamente en células proliferantes que activamente pasan una fase especifica del ciclo celular, pero no en células que no se dividen, en reposo. Células que proliferan continuamente son típicas para enfermedades similares a cáncer y caracterizadas por células que pasan todas las fases del ciclo de división celular, llamados en la fase G (gap") 1, S ("síntesis de ADN") , G2 y M ("mitosis") . Compuestos de conformidad con el aspecto A de esta invención son dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es alquilo 1-4C, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, o alquilo 2-4C sustituido por Rll, en donde Rll es -N (RUI) R112, o halógeno, en donde RUI es hidrógeno, alquilo 1-4C, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, hidroxialquilo 2-4C, alcoxi l-2C-aquilo 2-4C-, isoxazolilo, 1N- (alquilo 1-3C) -pirazolilo, o alquilo 1-4C mono-, dio- o tri- sustituido con flúor, R112 es hidrógeno, alquilo 1-4C, ciclopropilo, o ciclopropilmetilo, o RUI y R112 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están unidos, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-oxo-tiomorfolin-4-ilo, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, homopiperidin-l-ilo, 4N- (R113 ) -piperazin-l-ilo, 4N-(R113)-homopiperazin-l-ilo, 2 , 5-dihidro-pirrol-l-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo, triazol-l-ilo, o tetrazol-l-ilo, en donde R113 es hidrógeno, alquilo 1-3C, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo 1-3C, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, o 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, en donde el Het puede ser opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de flúor y metilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno R4 es metilo o etilo, en particular, R4 es metilo, R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropiloxi, ciclopropilmetoxi , o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, en particular, R5 es cloro, bromo, flúor, metoxi, etoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi , R6 es hidrógeno o flúor, en donde R5 está enlazado a la posición 5-, 7- o, particularmente, 6 del andamiaje, y en donde R6 está enlazado a la posición 5 o 7 del andamiaje, y la sales, estereoisómeros de estos compuestos. Compuestos de conformidad al aspecto A de esta invención más dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es metilo, vinilo, 2- (Rll ) -etilo, o 3-(Rll)-propilo, en donde Rll es -N (RUI) R112, flúor, cloro, o bromo, en donde cualquiera de RUI es hidrógeno, y R112 es hidrógeno, o RUI es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tercbutilo, vinilo, alilo, propargilo, l-metil-propargilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo metilo, 2-hidroxietilo, isoxazolilo, 1N- (metil) -pirazolilo, 2-metoxietilo, 2-fluoroetilo, 2 , 2-difluoroetilo, o 2,2,2-trifluoroetilo, y R112 es hidrógeno, o Rll es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tercbutilo, vinilo, alilo, propargilo, l-metil-propargilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, o 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, y R112 es metilo, o RUI es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tercbutilo, vinilo, alilo, propargilo, l-metil-propargilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-fluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, o 2,2,2-trifluoroetilo, y R112 es etilo, isopropilo, o ciclopropilo, o RUI y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están unidos, forman un anillo de Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, homopiperidin-l-ilo, 4N-R113) -piperazin-l-ilo, 4N-(R113)-homopiperazin-l-ilo, 2 , 5-dihidro-pirrol-l-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo, triazol-l-ilo, o tetrazol-l-ilo, en donde R113 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, acetilo, 2-fluoroetilo, 2 , 2-difluoroetilo, o 2, 2, 2-tri-fluoroetilo, en donde el Het puede ser opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del flúor y metilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R5 es cloro, bromo, flúor, etoxi, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, en más particular, R5 es cloro, bromo, etoxi, metoxi o difluorometoxi, R6 es hidrógeno o flúor, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y en donde R6 está enlazado a la posición 5 ó 7 del andamiaje, y las sales, estereoisómeros y las sales de los estereoisómeros de estos compuestos. Compuestos de conformidad con el aspecto A de esta invención, en particular digno de ser mencionado son aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- (Rll) -etilo, o 3- (Rll ) -propilo, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde cualquiera de Rlll es hidrógeno, y R112 es hidrógeno, o RUI es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tercbutilo, alilo, propargilo, 1-metil-propargilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-fluoroetilo, 2 , 2-difluoroetilo, o 2,2,2-trifluoroetilo, y * R112 es hidrógeno, o Rlll es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tercbutilo, alilo, propargilo, 1-metil-propargilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo metilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, o 2 , 2, 2-trifluoroetilo, y R112 es metilo, o Rlll es etilo, propilo, isopropilo, alilo, propargilo, 1-metil-propargilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-fluoroetilo, 2 , 2-difluoroetilo, o 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, y R112 es etilo, o RUI y R112 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno, la cual están unidos, forma un anillo Het, en donde, cualquiera de los dos Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin- 1-ilo, azetidin-l-ilo, homopiperidin-l-ilo, 4N-(R113)-piperazin-l-ilo, 4N- (R113) -homopiperazin-l-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-l-ilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-l-ilo, 4-metil-piperidin-l-ilo, 4-fluoro-piperidin-l-ilo, 4,4-difluoropiperidin-l-ilo, (S) -3-fluoro-pirrolidin-l-ilo, (R) -3-fluoro-pirrolidin-l-ilo, o 3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-ilo, e donde R113 es metilo o acetilo, o Het es pirazol-l-ilo, o imidazol-l-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R5 es cloro, bromo, flúor, etoxi, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, en más detalle, R5 es cloro, bromo, etoxi, metoxi o difluorometoxi, R6 es hidrógeno o flúor, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y en donde R6 está enlazado a la posición 5 o particularmente 7 del andamiaje, y las sales, estereoisómeros y sales de los estereoisómeros de estos compuestos. Compuestos de conformidad con el aspecto A de esta invención, en más detalle dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- (Rll) -etilo, o 3- (Rl ) -propilo, en donde Rll es -N (Rlll) R112, en donde cualquiera de RUI es metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tercbutilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-hidroxietilo, o 2-metoxietilo, y R112 es hidrógeno, o Rlll es metilo, etilo, isopropilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-hidroxietilo, o 2-metoxietilo, y R112 es metilo, o Rlll es etilo, 2-hidroxietilo, o 2-metoxietilo, y R112 es etilo, o Rlll y R112 juntos o con inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están unidos, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, azetidin-1-ilo, 2 , 5-dihidro-pirrol-l-ilo, o 1,2,3,6- tetrahidropiridin-l-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R5 es cloro, bromo, etoxi, metoxi o difluorometoxi , R6 es hidrógeno o flúor, en donde R5 está enlazado a la posición 7 del andamiaje, y las sales, estereoisómeros y las sales de los estereoisómeros de estos compuestos. Compuestos de conformidad con el aspecto A de esta invención a ser enfatizados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es 2- (Rll) -etilo, o 3- (Rll) -propilo, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde cualquiera de RUI es metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tercbutilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-hidroxietilo, o 2-metoxietilo, y R112 es hidrógeno, o RUI es metilo, etilo, isopropilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-hidroxietilo, o 2-metoxietilo, y R112 es metilo, o RUI es etilo, 2-hidroxietilo, o 2-metoxietilo, y R112 es etilo, o RUI y R112 junto y con inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están unidos, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, azetidin-1-ilo, 2 , 5-dihidro-pirrol-l-ilo, o 1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R5 es cloro, bromo, etoxi, metoxi o difluorometoxi , R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado en la posición 6 del andamiaje, y las sales, estereoisómeros y sal sales de los estereoisómeros de estos compuestos. Compuestos de conformidad con el aspecto B de esta invención dignos de ser mencionados, son aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es alquilo 1-4C, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, o alquilo 2-4C sustituido por Rll, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde RUI es hidrógeno, alquilo 1-4C, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R112 es hidrógeno, alquilo 1-4C, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, o RUI y R112 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están unidos, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-oxo-tiomorfolin-4-ilo, S,S-dioxotiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4N-R113 ) -piperazin-1-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-1-ilo, en donde R113 es alquilo 1-4C, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R2 es hidrógeno, flúor o metilo, R3 es hidrógeno, flúor o metilo, R4 es alquilo 1-4C, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R5 es alquilo 1-4C, halógeno, alcoxi 1-4C, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, fenil-alcoxi 1-4C, alcoxi l-4C-alcoxi 2-4C, hidroxi-alcoxi 2-4C, cicloalcoxi 3-5C, cicloalquil 3-5C-alcoxi 1-4C, o alcoxi 1-4C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, y las sales, estereoisómeros y sales de los estereoisómeros de estos compuestos. Compuestos de conformidad con el aspecto B de esta invención más dignos de ser mencionados, son aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, o alquilo 2-4C sustituido por Rll, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde RUI es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropil o ciclopropilmetilo, R112 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropil o ciclopropilmetilo, o RUI y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están unidos, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4N- (R113) -piperazin-1-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-1-ilo, en donde R113 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R5 es alquilo 1-4C, halógeno, alcoxi 1 -4C, trifiuorometilo, fenil-alcoxi 1-2C, alcoxi l-4C-alcoxi 2-3C, cicloalcoxi 3-5C, cicloalquil 3-5C-alcoxi 1-2C, o alcoxi 1-4C completamente o predominantemente sustituido por flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está unido a la posición 5, 7 o 6 del andamiaje, y las sales, estereoisómeros y las sales de los estereoisómeros de estos compuestos. Compuestos de conformidad con el aspecto B de esta invención, en particular dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, o alquilo 2-4C sustituido por Rll, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde RUI es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R112 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, o RUI y R112 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están unidos, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4N- (R113) -piperazin-1-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-1-ilo, en donde R113 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropiloxi, ciclopropilmetoxi, o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 7 o 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos . Compuestos de conformidad con el aspecto B de esta invención en más detalle dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, etilo, etilo sustituido por Rll, propilo sustituido por Rll, o butilo sustituido por Rll, en donde Rll es -N (Rlll) R112, en donde Rlll es hidrógeno, metilo o etilo, R112 es hidrógeno, metilo o etilo, o Rlll y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4N- (R113 ) -piperazin-1-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-1-ilo, en donde R113 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropiloxi, ciclopropilmetoxi, o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 7 o, particularmente, 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos. Compuestos de conformidad con el aspecto B de esta invención en más detalle adicional dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es metilo, 2- (Rll ) -etilo, o 3- (Rll) -propilo, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde RUI es metilo, R112 es metilo, RUI y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo, R5 es metilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluormetilo, 2-metoxi-etoxi , ciclopropilo metoxi, difluormetoxi o trifluremetoxi, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos. En una modalidad del aspecto B de esta invención (modalidad Bl) , compuestos de conformidad con esta invención a ser enfatizados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilometilo, o alquilo 2-4C sustituido por Rll, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde RUI es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R112 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, o RUI y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, la cual están unidos, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4N- (R113) -piperazin-1-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-1-ilo, en donde R113 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropiloxi , ciclopropilmetoxi, o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 7 o 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos. Compuestos de conformidad con la modalidad Bl de esta invención dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, etilo, o alquilo 2-4C sustituido por Rll, en donde Rll es -N (Rlll) R112, en donde Rlll es hidrógeno o metilo, R112 es hidrógeno o metilo, o Rlll y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropiloxi, ciclopropilmetoxi, o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 7- o, particularmente, 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos . Compuestos de conformidad con la modalidad Bl de esta invención más dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, etilo sustituido por Rll, propilo sustituido por Rll, o butilo sustituido por Rll, en donde Rll es -N (Rlll) R112, en donde Rlll es hidrógeno o metilo, R112 es hidrógeno o metilo, o Rlll y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R5 es metilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropilmetoxi, ciclopropiloxi , o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 7 o, particularmente, 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos . Compuestos de conformidad con la modalidad Bl de esta invención en particular dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, 2- (Rll) -etilo, o 3- (Rll ) -propilo, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde RUI es metilo, R112 es metilo, o RUI y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin- 1-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R5 es metilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropilmetoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos. Compuestos de conformidad con la modalidad Bl de esta invención en más detalle dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, 2- (Rll ) -etilo, o 3- (Rll ) -propilo, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde RUI es metilo, R112 es metilo, o Rll 1 y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo o imidazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R5 es cloro, bromo, metoxi, etoxi, o 2-metoxi-etoxi, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos. En otra modalidad del aspecto B de esta invención (modalidad B2), compuestos de conformidad con esta invención a ser enfatizados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, o alquilo 2-4C sustituido por Rll, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde RUI es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R112 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, o RUI y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4N- (R113) -piperazin-1-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-1-ilo, en donde R113 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es etilo, R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropiloxi, ciclopropilmetoxi, o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 7 o 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos. Compuestos de conformidad con la modalidad B2 de esta invención dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, etilo, o alquilo 2-4C sustituido por Rll, en donde Rll es -N (Rlll) R112, en donde Rlll es hidrógeno o metilo, R112 es hidrógeno o metilo, o Rlll y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es etilo, R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropiloxi, ciclopropilmetoxi , o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 7 o, particularmente, 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos .
Compuestos de conformidad con la modalidad B2 de esta invención más dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, etilo sustituido por Rll, propilo sustituido por Rll, o butilo sustituido por Rll, en donde Rll es -N (Rlll) R112, en donde Rlll es hidrógeno o metilo, R112 es hidrógeno o metilo, o Rlll y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es etilo, R5 es metilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropilmetoxi , ciclopropiloxi, o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 7 o, particularmente, 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos .
Compuestos de conformidad con la modalidad B2 de esta invención en particular dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, 2- (Rll) -etilo, o 3- (Rll ) -propilo, en donde Rll es -N (Rlll) R112, en donde Rlll es metilo, R112 es metilo, o Rlll y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es etilo, R5 es metilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropilo metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi , R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos. Compuestos de conformidad con la modalidad B2 de esta invención en más detalle dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, 2- (Rll ) -etilo, o 3- (Rll) -propilo, en donde Rll es - (Rlll) R112, en donde Rlll es metilo, R112 es metilo, o Rlll y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo o imidazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es etilo, R5 es cloro, bromo, metoxi, etoxi, o 2-metoxi-etoxi, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos. En aún otra modalidad del aspecto B de esta invención (modalidad B3) , compuestos de conformidad con esta invención a ser enfatizados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, o alquilo 2-4C sustituido por Rll, en donde Rll es -N (Rlll) 112, en donde Rlll es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R112 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, o Rlll y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4N- (R113) -piperazin-1-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-1-ilo, en donde R113 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es isopropilo, R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropiloxi, ciclopropilmetoxi, o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 7 o 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos. Compuestos de conformidad con la modalidad B3 de esta invención dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, etilo, o alquilo 2-4C sustituido por Rll, en donde Rll es -N (Rlll) R112, en donde Rlll es hidrógeno o metilo, R112 es hidrógeno o metilo, o Rlll y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es isopropilo, R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi , ciclopropiloxi, ciclopropilmetoxi, o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 7 o, particularmente, 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos . Compuestos de conformidad con la modalidad B3 de esta invención más dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, etilo sustituido por Rll, propilo sustituido por Rll, o butilo sustituido por Rll, en donde Rll es -N (Rlll) R112, en donde Rlll es hidrógeno o metilo, R112 es hidrógeno o metilo, o Rlll y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es isopropilo, R5 es metilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropilmetoxi, ciclopropiloxi, o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 7- o, particularmente, 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos . Compuestos de conformidad con la modalidad B3 de esta invención en particular dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, 2- (Rll ) -etilo, o 3- (Rll) -propilo, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde RUI es metilo, R112 es metilo, o RUI y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es isopropilo, R5 es metilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropilo metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi , R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos. Compuestos de conformidad con la modalidad B3 de esta invención en más detalle dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, 2- (Rll) -etilo, o 3- (Rll ) -propilo, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde RUI es metilo, R112 es metilo, o RUI y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo o imidazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es isopropilo, R5 es cloro, bromo, metoxi, etoxi, o 2-metoxi-etoxi, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos. En todavía aún otra modalidad del aspecto B de esta invención (modalidad B4), compuestos de conformidad con esta invención a ser enfatizados son aquellos compuestos de o fórmula I*, en donde Rl es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, o alquilo 2-4C sustituido por Rll, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde RUI es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R112 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, o RUI y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4N- (R113) -piperazin-1-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-1-ilo, en donde R113 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es ciclopropilo, R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi , ciclopropiloxi , ciclopropilmetoxi, o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 7 o 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos.
Compuestos de conformidad con la modalidad B4 de esta invención dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, etilo, o alquilo 2-4C sustituido por Rll, en donde Rll es -N (Rlll) R112, en donde Rlll es hidrógeno o metilo, R112 es hidrógeno o metilo, o Rlll y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es ciclopropilo, R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi , ciclopropiloxi, ciclopropilmetoxi, o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 7 o, particularmente, 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos . Compuestos de conformidad con la modalidad B4 de esta invención más dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, etilo sustituido por Rll, propilo sustituido por Rll, o butilo sustituido por Rll, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde RUI es hidrógeno o metilo, R112 es hidrógeno o metilo, o RUI y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es ciclopropilo, R5 es metilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropilmetoxi, ciclopropiloxi, o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 7 o, particularmente, 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos . Compuestos de conformidad con la modalidad B4 de esta invención en particular dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, 2- (Rll ) -etilo, o 3- (Rll) -propilo, en donde Rll es -N (R111)R112, en donde Rlll es metilo, R112 es metilo, o Rlll y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es ciclopropilo, R5 es metilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi , ciclopropilo metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos. Compuestos de conformidad con la modalidad B4 de esta invención en más detalle dignos de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde Rl es metilo, 2- (Rll ) -etilo, o 3- (Rll ) -propilo, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde RUI es metilo, R112 es metilo, o RUI y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo o imidazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es ciclopropilo, R5 es cloro, bromo, metoxi, etoxi, o 2-metoxi-etoxi, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos. Un especial interés en los compuestos de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I en donde están incluidos dentro del alcance de esta invención, por uno o, cuando es posible, por más de las siguientes modalidades especiales: Una modalidad especial (modalidad 1) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es metil . Una modalidad especial (modalidad 2) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es etilo . Una modalidad especial (modalidad 3) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- (Rll) -etilo. Una modalidad especial (modalidad 4) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- (Rll) -propilo. Una modalidad especial (modalidad 5) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 4- (Rll) -butilo. Otra modalidad especial (modalidad 6) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-dimetilamino-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 7) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- (N-etil-N-metil-amino) -etilo. Otra modalidad especial (modalidad 8) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- (N-isopropil-N-metil-amino) -etilo . Otra modalidad especial (modalidad 9) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- [N- (2-hidroxietil ) -N-metil-amino] -etilo. Otra modalidad especial (modalidad 10) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- [N- (2-metoxietil) -N-metil-amino] -etilo. Otra modalidad especial (modalidad 11) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-(N-alil-N-metil-amino) -etilo. Otra modalidad especial (modalidad 12) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl.es 2-(N-metil-N-propargilamino) -etilo . Otra modalidad especial (modalidad 13) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- [N-etil-N- (2-hidroxietil) -amino] -etilo. Otra modalidad especial (modalidad 14) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) -amino] -etilo. Otra modalidad especial (modalidad 15) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención,' se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-dietilamino-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 16) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-metilamino-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 17) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-etilamino-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 18) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es> 2-isopropilamino-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 19) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- isobutilamino-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 20) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- ciclopropilamino-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 21) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-ciclobutilamino-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 22) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- (ciclopropilmetil) amino-etilo. Otra modalidad especial (modalidad 23) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-morfolin-4-ilo-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 24) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-pirrolidin-l-ilo-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 25) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-azetidin-l-ilo-etilo.
Otra modalidad especial (modalidad 26) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-piperidin-l-ilo-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 27) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- (4-metil-piperidin-l-il) -etilo. Otra modalidad especial (modalidad 28) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-homopiperidin-l-ilo-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 29) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-(2, 5-dihidropirrol-l-il) -etilo. Otra modalidad especial (modalidad 30) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-(1,2,3, 6-tetrahidropiridin-l-l) -etilo. Otra modalidad especial (modalidad 31) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-imidazol-l-ilo-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 32) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- (4-metil-piperazin-l-il) -etilo. Otra modalidad especial (modalidad 33) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- ( 4-acetil-piperazin-1-i1 ) -etilo . Otra modalidad especial (modalidad 34) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-amino-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 35) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- [ (2-hidroxietil ) -amino] -etilo. Otra modalidad especial (modalidad 36) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-[ (2-metoxietil) -amino] -etilo. Otra modalidad especial (modalidad 37) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-tercbutilamino-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 38) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-alilamino-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 39) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2-propargilamino-etilo . Otra modalidad especial (modalidad 40) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- [ ( 1-metilpropargil ) -amino] -etilo. Otra modalidad especial (modalidad 41) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 2- [ (2, 2-difluoroetil ) -amino] -etilo. Otra modalidad especial (modalidad 42) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-dimetilamino-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 43) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-etilamino-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 44) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- imidazol-l-ilo-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 45) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- (N-etil-N-metil-amino) -propilo. Otra modalidad especial (modalidad 46) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- (N-isopropil-N-metil-amino) -propilo. Otra modalidad especial (modalidad 47) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- [N- (2-hidroxietil) -N-metil-amino] -propilo. Otra modalidad especial (modalidad 48) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-[N- (2-metoxietil) -N-metil-amino] -propilo. Otra modalidad especial (modalidad 49) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-(N-alil-N-metil-amino) -propilo. Otra modalidad especial (modalidad 50) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-(N-metil-N-propargilamino) -propilo.
Otra modalidad especial (modalidad 51) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- [N-etil-N- (2-hidroxietil ) -amino] -propilo. Otra modalidad especial (modalidad 52) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) -amino] -propilo. Otra modalidad especial (modalidad 53) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-dietilamino-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 54) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-metilamino-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 55) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-isopropilamino-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 56) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-isobutilamino-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 57) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-ciclopropilamino-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 58) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-ciclobutilamino-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 59) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- (ciclopropilmetil) amino-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 60) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-morfolin-4-il-propilo. Otra modalidad especial (modalidad 61) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-pirrolidin-l-il-propilo. Otra modalidad especial (modalidad 62) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-azetidin-l-il-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 63) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-piperidin-l-il-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 64) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- (4-metil-piperidin-l-il ) -propilo . Otra modalidad especial (modalidad 65) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-homopiperidin-l-il-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 66) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il ) -propilo . Otra modalidad especial (modalidad 67) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-l-il ) -propilo. Otra modalidad especial (modalidad 68) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-(4-metil-piperazin-l-il ) -propilo . Otra modalidad especial (modalidad 69) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- (4-acetil-piperazin-l-il) -propilo . Otra modalidad especial (modalidad 70) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- amino-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 71) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- [ (2-hidroxietil) -amino] -propilo . Otra modalidad especial (modalidad 72) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- [ (2-metoxietil) -amino] -propilo. Otra modalidad especial (modalidad 73) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-tercbutilamino-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 74) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-alilamino-propilo . Otra modalidad especial (modalidad 75) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3-propargilamino-propilo .
Otra modalidad especial (modalidad 76) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- [ ( 1-metilpropargil ) -amino] -propilo. Otra modalidad especial (modalidad 77) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 3- [ (2, 2-difluoroetil ) -amino] -propilo. Otra modalidad especial (modalidad 78) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde Rl es 4-dimetilamino-butilo . Otra modalidad especial (modalidad 79) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R2 es hidrógeno . Otra modalidad especial (modalidad 80) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R3 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 81) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R2 y R3 ambos son hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 82) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R4 es metilo . Otra modalidad especial (modalidad 83) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R4 es etilo . Otra modalidad especial (modalidad 84) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R4 es isopropilo . Otra modalidad especial (modalidad 85) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R4 es ciclopropilo. Otra modalidad especial (modalidad 86) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde ninguno de R5 y R6 están enlazados a la posición 8 del andamiaje. Otra modalidad especial (modalidad 87) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R6 es hidrógeno . Otra modalidad especial (modalidad 88) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 6 o 7 del andamiaje, y R6 es hidrógeno . Otra modalidad especial (modalidad 89) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 90) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R6 es flúor . Otra modalidad especial (modalidad 91) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y R6 está enlazado a la posición 5 o, particularmente 7 del andamiaje, y es flúor. Otra modalidad especial (modalidad 92) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 es bromo, y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 93) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 es flúor, y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 94) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 es metilo, y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 95) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 es metoxi, y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 96) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 es etoxi, y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 97) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 es cloro, y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 98) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 es ciclopropilmetoxi, y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 99) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 es 2-metoxietoxi, y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 100) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 es trifluorometilo, y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 101) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 es trifluorometoxi, y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 102) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 es difluorometoxi, y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 103) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 es ciclopropiloxi , y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 104) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y es metilo, trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, 2-metoxi-etoxi, ciclopropilmetoxi, trifluorometoxi o difluorometoxi , y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 105) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y es flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 106) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y es cloro, bromo, metoxi o etoxi, y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 107) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y es cloro, bromo, metoxi, etoxi o difluorometoxi, y R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 108) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y es cloro, bromo, metoxi, etoxi o difluorometoxi, y R6 está enlazado a la posición 5 del andamiaje, y es flúor. Otra modalidad especial (modalidad 109) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y es cloro, bromo, metoxi, etoxi o difluorometoxi , y R6 está enlazado a la posición 7 del andamiaje, y es flúor. Otra modalidad especial (modalidad 110) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y es metoxi, y R6 está enlazado a la posición 5 del andamiaje, y es flúor. Otra modalidad especial (modalidad 111) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y es metoxi, y R6 está enlazado a la posición 7 del andamiaje, y es flúor. Otra modalidad especial (modalidad 112) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y es cloro, y R6 está enlazado a la posición 7 del andamiaje, y es flúor. Otra modalidad especial (modalidad 113) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos los cuales son de fórmula I* como se muestra abajo. Otra modalidad especial (modalidad 114) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos los cuales son de fórmula la* como se muestra abajo, en donde R2 y R3 ambos son hidrógeno. Otra modalidad especial (modalidad 115) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos los cuales son de fórmula I* como se muestra abajo, en donde R2 y R3 ambos son hidrógeno, y Rl y R5 tienen cualquiera de los significados 1.1 a 1.891 indicados en la Tabla 1 proporcionada abajo. Otra modalidad especial (modalidad 116) de los compuestos de fórmula I de conformidad con esta invención, se refiere a aquellos compuestos los cuales son de fórmula la* como se muestra abajo, en donde R2 y R3 ambos son hidrógeno, y Rl y R5 tienen cualquiera de los significados 1.1 a 1.891 indicados en la Tabla 1 proporcionada abajo. Entre las modalidades especiales 3 a 5 mencionadas anteriormente, las modalidades 3 y 4 son enfatizadas, y la modalidad 3 es en particular enfatizada. Entre las modalidades especiales 79 a 81 mencionadas anteriormente, la modalidad 81 es enfatizada. Entre las modalidades especiales 82 a 85 mencionadas anteriormente, las modalidades 82 y 83 son enfatizadas, y la modalidad 82 es en particular enfatizada. Entre las modalidades especiales 86 a 89 mencionadas anteriormente, la modalidad 89 es enfatizada. Entre las modalidades especiales 90 a 91 mencionadas anteriormente, la modalidad 91 es enfatizada. Entre las modalidades especiales 92 a 103 mencionadas anteriormente, las modalidades 92, 93, 95, 96, 97, 101 y 102 son enfatizadas, y las modalidades -92, 95, 96, 97 y 102 son en particular enfatizadas.
Entre las modalidades especiales 104 a 107 mencionadas anteriormente, las modalidades 105 a 107 son enfatizadas . Entre las modalidades especiales 108 a 109 mencionadas anteriormente, la modalidad 109 es enfatizada, y entre las modalidades especiales 110 a 112, las modalidades 111 y 112 son enfatizadas. Se entenderá que la presente invención incluye cualquiera o todas las combinaciones posibles y subseries de las- modalidades especiales definidas en este documento anteriormente . Como compuestos ilustrativos de conformidad con esta invención, los siguientes compuestos de fórmula la*, en donde R2 y R3 ambos son hidrógeno, R4 es metilo, y sales del mismo, puede ser mencionado por medio de los significados del sustituyente para Rl y R5 en la Tabla 1 proporcionada abaj o .
Como compuestos ilustrativos adicionales de conformidad con esta invención, los siguientes compuestos de fórmula la*, en donde R2 y R3 ambos son hidrógeno, y R4 es etilo, y sales del mismo, puede ser mencionado por medio de los significados del sustituyente para Rl y R5 en la Tabla 1 proporcionada abaj o . Como compuestos ilustrativos adicionales de conformidad con esta invención, los siguientes compuestos de fórmula la*, en donde R2 y R3 ambos son hidrógeno, y R4 es isopropilo, y sales del mismo, puede ser mencionado por medio de los significados •del sustituyente para Rl y R5 en la Tabla 1 proporcionada aba o. Como compuestos ilustrativos adicionales de conformidad con esta invención, los siguientes compuestos de fórmula la*, en donde R2 y R3 ambos son hidrógeno, y R4 es ciclopropilo, y sales del mismo, puede ser mencionado por medio de los significados del sustituyente para Rl y R5 en la Tabla 1 proporcionada abaj o . Como otros compuestos ilustrativos de conformidad con esta invención, los siguientes compuestos de fórmula Ib*, en donde R2 y R3 ambos son hidrógeno, y R4 es metilo, y sales del mismo, puede ser mencionado por medio de los significados del sustituyente para Rl y R5 en la Tabla 1 proporcionada abajo. Como otros compuestos ilustrativos de conformidad con esta invención, los siguientes compuestos de fórmula Ic*, en donde R2 y R3 ambos son hidrógeno, y R4 es metilo, y sales del mismo, puede ser mencionado por medio de los significados del sustituyente para Rl y R5 en la Tabla 1 proporcionada abajo. Entre los compuestos precedentes de fórmulas la*, Ib* y Ic*, aquellos compuestos de fórmulas la*, Ib* y Ic*, en cada uno de los cuales R4 es metilo son enfatizados. Entre los compuestos precedentes de las fórmulas la*, Ib* y Ic*, aquellos compuestos de fórmulas la* y Ic*, en cada caso de los cuales R4 es metilo, son en particular enfatizados . Entre los compuestos de fórmulas la*, Ib* y Ic*, aquellos compuestos de fórmula la*, en la cual R4 es metilo, son más particulares enfatizados.
Tabla 1 No. Rl R5 1.1 Metilo -CH3 1.2 Metilo -Br 1.3 Metilo -F 1.4 Metilo -OCH3 1.5 Metilo -OCH2CH3 1.6 Metilo -Cl 1.7 Metilo -OCH2CH2OCH3 1.8 Metilo Ciclopropilmetoxi 1.9 Metilo -CF3 1.10 Metilo Diflúorornetoxi 1.11 Metilo Trifluorometoxi 1.12 2- (dimetilamino) -etilo -CH3 1.13 2- (dimetilamino) -etilo -Br No. Rl R5 1.14 2- (dimetilamino) -etilo -F 1.15 2- (dimetilamino) -etilo -OCH3 1.16 2- (dimetilamino) -etilo -OCH2CH3 1.17 2- (dimetilamino) -etilo -Cl 1.18 2- (dimetilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.19 2- (dimetilamino) -etilo Ciclopropilmetoxi 1.20 2- (dimetilamino) -etilo -CF3 1.21 2- (dimetilamino) -etilo Difluorometoxi 1.22 2- (dimetilamino) -etilo Trifluorometoxi 1.23 3- (dimetilamino) -propilo -CH3 1.24 3- (dimetilamino) -propilo -Br 1.25 3- (dimetilamino) -propilo -F 1.26 3- (dimetilamino) -propilo -OCH3 1.27 3- (dimetilamino) -propilo -OCH2CH3 1.28 3- (dimetilamino) -propilo -Cl 1.29 3- (dimetilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 1.30 3- (dimetilamino) -propilo Ciclopropilmetoxi 1.31 3- (dimetilamino) -propilo -CF3 1.32 3- (dimetilamino) -propilo Difluorometoxi 1.33 3- (dimetilamino) -propilo Trifluorometoxi 1.34 2- (morfolin-4-il) -etilo -CH3 1.35 2- (morfolin-4-il) -etilo -Br 1.36 2- (morfolin-4-il ) -etilo -F 1.37 2- (morfolin-4-il ) -etilo -OCH3 1.38 2- (morfolin-4-il) -etilo -OCH2CH3 .39 2- (morfolin-4-il) -etilo -Cl .40 2- (morfolin-4-il) -etilo -OCH2CH2OCH3 .41 2- (morfolin-4-il) -etilo ciclopropilmetoxi No. Rl R5 1.42 2- (morfolin-4-il) -etilo -CF3 1.43 2- (morfolin-4-il) -etilo Difluorometoxi 1.44 2- (morfolin-4-il) -etilo Trifluorometoxi 1.45 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -CH3 1.46 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -Br 1.47 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -F 1.48 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -OCH3 1.49 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -OCH2CH3 1.50 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -Cl 1.51 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.52 2- (pirrolidin-l-il) -etilo Ciclopropilmetoxi 1.53 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -CF3 1.54 2- (pirrolidin-l-il) -etilo difluorometoxi 1.55 2- (pirrolidin-l-il) -etilo Trifluorometoxi 1.56 2- (imidazol-l-il) -etilo -CH3 1.57 2- (imidazol-l-il) -etilo -Br 1.58 2- (imidazol-l-il) -etilo -F 1.59 2- (imidazol-l-il) -etilo -OCH3 1.60 2- (imidazol-l-il) -etilo -OCH2CH3 1.61 2- (imidazol-l-il) -etilo -Cl 1.62 2- (imidazol-l-il) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.63 2- (imidazol-l-il) -etilo Ciclopropilmetoxi 1.64 2- (imidazol-l-il) -etilo -CF3 1.65 2- (imidazol-l-il) -etilo Difluorometoxi 1.66 2- (imidazol-l-il) -etilo Trifluorometoxi 1.67 2- (4-metil-piperazin-l- -CH3 il) -etilo No. Rl R5 1.68 2- ( 4-metil-piperazin-l- -Br il) -etilo 1.69 2- (4-metil-piperazin-l- -F il) -etilo 1.70 2- ( 4-metil-piperazin-l- -0CH3 il) -etilo 1.71 2- ( 4-metil-piperazin-l- -OCH2CH3 il) -etilo 1.72 2- ( 4-metil-piperazin-l- -Cl il) -etilo 1.73 2- (4-metil-piperazin-l- -OCH2CH2OCH3 il) -etilo 1.74 2- ( 4-metil-piperazin-l- Ciclopropilmetoxi il) -etilo 1.75 2- ( 4-metil-piperazin-l- -CF3 il) -etilo 1.76 2- ( 4-metil-piperazin-l- Difluorometoxi il) -etilo 1.77 2- ( 4-metil-piperazin-l- Trifluorometoxi il) -etilo 1.78 3- (morfolin-4-il) -propilo -CH3 1.79 3- (morfolin-4-il) -propilo -Br 1.80 3- (morfolin-4-il ) -propilo -F 1.81 3- (morfolin-4-il ) -propilo -OCH3 1.82 3- (morfolin-4-il) -propilo -OCH2CH3 1.83 3- (morfolin-4-il) -propilo -Cl 1.84 3- (morfolin-4-il) -propilo -OCH2CH2OCH3 1.85 3- (morfolin-4-il) -propilo ciclopropilmetoxi Rl R5 3- (morfolin-4-il) -propilo -CF3 3- (morfolin-4-il) -propilo Difluorometoxi 3- (morfolin-4-il) -propilo Trifluorometoxi 3- (pirrolidin-l-il) - -CH3 propilo 3- (pirrolidin-l-il) - -Br propilo 3- (pirrolidin-l-il) - -F propilo 3- (pirrolidin-l-il) - -OCH3 propilo 3- (pirrolidin-l-il) - -OCH2CH3 propilo 3- (pirrolidin-l-il) - -Cl propilo 3- (pirrolidin-l-il) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (pirrolidin-l-il) - cielopropilmetoxi propilo 3- (pirrolidin-l-il) - -CF3 propilo 3- (pirrolidin-l-il) - Difluorometoxi propilo 3- (pirrolidin-l-il) - Trifluorometoxi propilo 3- ( imidazol-l-il ) -propilo -CH3 3- (imidazol-l-il) -propilo -Br 3- (imidazol-l-il) -propilo -F No. Rl R5 1.103 3- (imidazol-l-il) -propilo -OCH3 1.104 3- (imidazol-l-il) -propilo -OCH2CH3 1.105 3- (imidazol-l-il) -propilo -Cl 1.106 3- (imidazol-l-il) -propilo -OCH2CH2OCH3 1.107 3- (imidazol-l-il) -propilo ciclopropilmetoxi 1.108 3- (imidazol-l-il) -propilo -CF3 1.109 3- (imidazol-l-il) -propilo Difluorometoxi 1.110 3- (imidazol-l-il) -propilo Trifluorometoxi 1.111 3- ( 4-metil-piperazin-l- -CH3 il ) -propilo 1.112 3- ( 4-metil-piperazin-l- -Br il ) -propilo 1.113 3- ( 4-metil-piperazin-l- -F il ) -propilo 1.114 3- ( 4-metil-piperazin-l- -OCH3 il ) -propilo 1.115 3- ( 4-metil-piperazin-l- -OCH2CH3 il) -propilo 1.116 3- ( 4-metil-piperazin-l- -Cl il) -propilo 1.117 3- (4-metil-piperazin-l- -OCH2CH2OCH3 il) -propilo 1.118 3- ( 4-metil-piperazin-l- ciclopropilmetoxi il) -propilo 1.119 3- ( 4-metil-piperazin-l- -CF3 il ) -propilo 1.120 3- (4-metil-piperazin-l- Difluorometoxi il ) -propilo No. Rl R5 1.121 3- (4-metil-piperazin-l- Trifluorornetoxi il) -propilo 1.122 3-amino-propilo -CH3 1.123 3-amino-propilo -Br 1.124 3-amino-propilo -F 1.125 3-amino-propilo -OCH3 1.126 3-amino-propilo -OCH2CH3 1.127 3-amino-propilo -Cl 1.128 3-amino-propilo -OCH2CH2OCH3 1.129 3-amino-propilo ciclopropilmetoxi 1.130 3-amino-propilo Trifluorometilo 1.131 3-amino-propilo Difluorometoxi 1.132 3-amino-propilo Trifluorornetoxi 1.133 2-amino-etilo -CH3 1.134 2-amino-etilo -Br 1.135 2-amino-etilo -F 1.136 2-amino-etilo -OCH3 1.137 2-amino-etilo -OCH2CH3 1.138 2-amino-etilo -Cl 1.139 2-amino-etilo -OCH2CH2OCH3 1.140 2-amino-etilo ciclopropilmetoxi 1.141 2-amino-etilo -CF3 1.142 2-amino-etilo Difluorometoxi 1.143 2-amino-etilo Trifluorometoxi 1.144 2- (metilamino) -etilo -CH3 1.145 2- (metilamino) -etilo -Br 1.146 2- (metilamino) -etilo -F 1.147 2- (metilamino) -etilo -OCH3 No. Rl R5 1.148 2- (metilamino) -etilo -OCH2CH3 1.149 2- (metilamino) -etilo -Cl 1.150 2- (metilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.151 2- (metilamino) -etilo ciclopropilmetoxi 1.152 2- (metilamino) -etilo Trifluorometilo 1.153 2- (metilamino) -etilo Difluorometoxi 1.154 2- (metilamino) -etilo Trifluorometoxi 1.155 2- (etilamino) -etilo -CH3 1.156 2- (etilamino) -etilo -Br 1.157 2- (etilamino) -etilo -F 1.158 2- (etilamino) -etilo -OCH3 1.159 2- (etilamino) -etilo -OCH2CH3 1.160 2- (etilamino) -etilo -Cl 1.161 2- (etilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.162 2- (etilamino) -etilo ciclopropilmetoxi 1.163 2- (etilamino) -etilo Trifluorometilo 1.164 2- (etilamino) -etilo Difluorometoxi 1.165 2- (etilamino) -etilo Trifluorometoxi 1.166 2- (azetidin-l-il) -etilo -CH3 1.167 2- (azetidin-l-il) -etilo -Br 1.168 2- (azetidin-l-il) -etilo -F 1.169 2- (azetidin-l-il) -etilo -OCH3 1.170 2- (azetidin-l-il) -etilo -OCH2CH3 1.171 2- (azetidin-l-il) -etilo -Cl 1.172 2- (azetidin-l-il) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.173 2- (azetidin-l-il) -etilo ciclopropilmetoxi 1.174 2- (azetidin-l-il) -etilo Trifluorometilo .175 2- (azetidin-l-il) -etilo Difluorometoxi Rl R5 2- (azetidin-l-il) -etilo Trifluorometoxi 2- (4-acetil-piperazin-l- -CH3 il) -etilo 2- (4-acetil-piperazin-l- -Br il) -etilo 2- (4-acetil-piperazin-l- -F il) -etilo 2- (4-acetil-piperazin-l- -0CH3 il) -etilo 2- (4-acetil-piperazin-l- -OCH2CH3 il) -etilo 2- ( 4-acetil-piperazin-l- -Cl il) -etilo 2- ( 4-acetil-piperazin-l- -OCH2CH2OCH3 il) -etilo 2- (4-acetil-piperazin-l- ciclopropilmetoxi il) -etilo 2- (4-acetil-piperazin-l- Trifluorometilo il) -etilo 2- (4-acetil-piperazin-l- Difluorometoxi il ) -etilo 2- (4-acetil-piperazin-l- Trifluorometoxi il) -etilo 2- (3, 3-difluoropirrolidin- -CH3 1-il) -etilo 2- (3, 3-difluoropirrolidin- -Br 1-il) -etilo 2- (3, 3-difluoropirrolidin- -F 1-il) -etilo No. Rl R5 1.191 2- (3, 3-difluoropirrolidin- -OCH3 1-il) -etilo 1.192 2- (3, 3-difluoropirrolidin- -OCH2CH3 1-il) -etilo 1.193 2- (3, 3-difluoropirrolidin- -Cl 1-il) -etilo 1.194 2- (3, 3-difluoropirrolidin- -OCH2CH2OCH3 1-il) -etilo 1.195 2- (3, 3-difluoropirrolidin- ciclopropilmetoxi 1-il) -etilo 1.196 2- (3, 3-difluoropirrolidin- Trifluorometilo 1-il) -etilo 1.197 2- (3, 3-difluoropirrolidin- Difluorometoxi 1-il) -etilo 1.198 2- (3, 3-difluoropirrolidin- Trifluorometoxi 1-il) -etilo 1.199 2- (2-fluoroetilamino) - -CH3 etilo 1.200 2- (2-fluoroetilamino) - -Br etilo 1.201 2- (2-fluoroetilamino) - -F etilo 1.202 2- (2-fluoroetilamino) - -OCH3 etilo 1.203 2- (2-fluoroetilamino) - -OCH2CH3 etilo 1.204 2- (2-fluoroetilamino) - -Cl etilo No. Rl R5 1.205 2- (2-fluoroetilamino) - -OCH2CH2OCH3 etilo 1.206 2- (2-fluoroetilamino) - ciclopropilmetoxi etilo 1.207 2- (2-fluoroetilamino) - Trifluorometilo etilo 1.208 2- (2-fluoroetilamino) - Diflúorornetoxi etilo 1.209 2- (2-fluoroetilamino) - Trifluorometoxi etilo 1.210 2- (2, 2-difluoroetilamino) - -CH3 etilo 1.211 2- (2, 2-difluoroetilamino) - -Br etilo 1.212 2- (2 , 2-difluoroetilamino) - -F etilo 1.213 2- (2, 2-difluoroetilamino) - -OCH3 etilo 1.214 2- (2, 2-difluoroetilamino) - -OCH2CH3 etilo 1.215 2- (2, 2-difluoroetilamino) - -Cl etilo 1.216 2- (2, 2-difluoroetilamino) - -OCH2CH2OCH3 etilo 1.217 2- (2, 2-difluoroetilamino) - ciclopropilmetoxi etilo 1.218 2- (2 , 2-difluoroetilamino) - Trifluorometilo etilo No. Rl R5 1.219 2- (2, 2-difluoroetilamino) - Difluorometoxi etilo 1.220 2- (2, 2-difluoroetilamino) - Trifluorometoxi etilo 1.221 2-(2,2- -CH3 trifluoroetilamino) -etilo 1.222 2-(2,2,2- -Br trifluoroetilamino) -etilo 1.223 2-(2,2,2- -F trifluoroetilamino) -etilo 1.224 2-(2,2,2- -OCH3 trifluoroetilamino) -etilo 1.225 2-(2,2,2- -OCH2CH3 trifluoroetilamino) -etilo 1.226 2-(2,2,2- -Cl trifluoroetilamino) -etilo 1.227 2-(2,2,2- -OCH2CH2OCH3 trifluoroetilamino) -etilo 1.228 2-(2,2,2- ciclopropilmetoxi trifluoroetilamino) -etilo 1.229 2-(2,2,2- Trifluorometilo trifluoroetilamino) -etilo 1.230 2-(2,2,2- Difluorometoxi trifluoroetilamino) -etilo 1.231 2-(2,2,2- Trifluorometoxi trifluoroetilamino) -etilo 1.232 2- (isopropilamino) -etilo -CH3 1.233 2- (isopropilamino) -etilo -Br No. Rl R5 1.234 2- (isopropilamino) -etilo -F 1.235 2- (isopropilamino) -etilo -OCH3 1.236 2- (isopropilamino) -etilo -OCH2CH3 1.237 2- (isopropilamino) -etilo -Cl 1.238 2- (isopropilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.239 2- (isopropilamino) -etilo ciclopropilmetoxi 1.240 2- (isopropilamino) -etilo Triflúorornetilo 1.241 2- (isopropilamino) -etilo Difluorometoxi 1.242 2- (isopropilamino) -etilo Trifluorometoxi 1.243 2- (isobutilamino) -etilo -CH3 1.244 2- (isobutilamino) -etilo -Br 1.245 2- (isobutilamino) -etilo -F 1.246 2- (isobutilamino) -etilo -OCH3 1.247 2- (isobutilamino) -etilo -OCH2CH3 1.248 2- (isobutilamino) -etilo -Cl 1.249 2- (isobutilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.250 2- (isobutilamino) -etilo ciclopropilmetoxi 1.251 2- (isobutilamino) -etilo Trifluorometilo 1.252 2- (isobutilamino) -etilo Difluorometoxi 1.253 2- (isobutilamino) -etilo Trifluorometoxi .254 2- (N-ciclopropilmetil- -CH3 amino) -etilo .255 2- (N-ciclopropilmetil- -Br amino) -etilo .256 2- (N-ciclopropilmetil- -F amino) -etilo .257 2- (N-ciclopropilmetil- -OCH3 amino) -etilo Rl R5 2- (N-ciclopropilmetil- -OCH2CH3 amino) -etilo 2- (N-ciclopropilmetil- -Cl amino) -etilo 2- (N-ciclopropilmetil- -OCH2CH2OCH3 amino) -etilo 2- (N-ciclopropilmetil- ciclopropilmetoxi amino) -etilo 2- (N-ciclopropilmetil- Trifluorometilo amino) -etilo 2- (N-ciclopropilmetil- Difluorometoxi amino) -etilo 2- (N-ciclopropilmetil- Trifluorometoxi amino) -etilo 2- (ciclopropilamino) -etilo -CH3 2- (ciclopropilamino) -etilo -Br 2- (ciclopropilamino) -etilo -F 2- (ciclopropilamino) -etilo -OCH3 2- (ciclopropilamino) -etilo -OCH2CH3 2- (ciclopropilamino) -etilo -Cl 2- (ciclopropilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 2- (ciclopropilamino) -etilo ciclopropilmetoxi 2- (ciclopropilamino) -etilo Trifluorometilo 2- (ciclopropilamino) -etilo Difluorometoxi 2- (ciclopropilamino) -etilo Trifluorometoxi 2- (ciclobutilamino) -etilo -CH3 2- (ciclobutilamino) -etilo -Br 2- (ciclobutilamino) -etilo -F Rl R5 2- (ciclobutilamino) -etilo -OCH3 2- (ciclobutilamino) -etilo -OCH2CH3 2- (ciclobutilamino) -etilo -Cl 2- (ciclobutilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 2- (ciclobutilamino) -etilo ciclopropilmetoxi 2- (ciclobutilamino) -etilo Trifluorometilo 2- (ciclobutilamino) -etilo Diflúorornetoxi 2- (ciclobutilamino) -etilo Trifluorometoxi 2- (N-etil-N-metil-amino) - -CH3 etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - -Br etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - -F etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - -OCH3 etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - -OCH2CH3 etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - -Cl etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - -OCH2CH2OCH3 etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - ciclopropilmetoxi etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - Trifluorometilo etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - Difluorometoxi etilo Rl R5 2- (N-etil-N-metil-amino) - Trifluorometoxi etilo 2- (dietilamino) -etilo -CH3 2- (dietilamino) -etilo -Br 2- (dietilamino) -etilo -F 2- (dietilamino) -etilo -OCH3 2- (dietilamino) -etilo -OCH2CH3 2- (dietilamino) -etilo -Cl 2- (dietilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 2- (dietilamino) -etilo ciclopropilmetoxi 2- (dietilamino) -etilo Trifluorometilo 2- (dietilamino) -etilo Difluorometoxi 2- (dietilamino) -etilo trifluorometoxi 2- (N-isopropil-N-metil- -CH3 amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- -Br amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- -F amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- -OCH3 amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- -OCH2CH3 amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- -Cl amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- -OCH2CH2OCH3 amino) -etilo Rl R5 2- (N-isopropil-N-metil- ciclopropilmetoxi amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- Trifluorometilo amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- Diflúorornetoxi amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- Trifluorometoxi amino) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- -CH3 pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- -Br pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- -F pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- -OCH3 pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- -OCH2CH3 pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- -Cl pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- -OCH2CH2OCH3 pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- ciclopropilmetoxi pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- Trifluorometilo pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- Difluorometoxi pirrolidin-l-il ) -etilo Rl R5 2- ( (R) -3-fluoro- Trifluorometoxi pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- -CH3 pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- -Br pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- -F pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- -OCH3 pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- -OCH2CH3 pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- -Cl pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- -OCH2CH2OCH3 pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- ciclopropilmetoxi pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- Trifluorometilo pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- Difluorometoxi pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- Trifluorometoxi pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( 4-metil-piperidin-l- -CH3 il) -etilo 2- (4-metil-piperidin-l- -Br il) -etilo No. , Rl R5 1.344 2- (4-metil-piperidin-l- -F il) -etilo 1.345 2- ( 4-metil-piperidin-l- -OCH3 il ) -etilo 1.346 2- (4-metil-piperidin-l- -OCH2CH3 il) -etilo 1.347 2- (4-metil-piperidin-l- -Cl il) -etilo 1.348 2- (4-metil-piperidin-l- -OCH2CH2OCH3 il) -etilo 1.349 2- (4-metil-piperidin-l- ciclopropilmetoxi il ) -etilo 1.350 2- (4-metil-piperidin-l- Trifluorometilo il) -etilo 1.351 2- ( 4-metil-piperidin-l- Diflúorornetoxi il) -etilo 1.352 2- ( 4-metil-piperidin-l- Trifluorometoxi il) -etilo 1.353 3- (metilamino) -propilo -CH3 1.354 3- (metilamino) -propilo -Br 1.355 3- (metilamino) -propilo -F 1.356 3- (metilamino) -propilo -OCH3 1.357 3- (metilamino) -propilo -OCH2CH3 1.358 3- (metilamino) -propilo -Cl 1.359 3- (metilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 1.360 3- (metilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 1.361 3- (metilamino) -propilo Trifluorometilo 1.362 3- (metilamino) -propilo Difluorometoxi No. Rl R5 1.363 3- (metilamino) -propilo Trifluorometoxi 1.364 3- (etilamino) -propilo -CH3 1.365 3- (etilamino) -propilo -Br 1.366 3- (etilamino) -propilo -F 1.367 3- (etilamino) -propilo -OCH3 1.368 3- (etilamino) -propilo -OCH2CH3 1.369 3- (etilamino) -propilo -Cl 1.370 3- (etilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 1.371 3- (etilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 1.372 3- (etilamino) -propilo Trifluorometilo 1.373 3- (etilamino) -propilo Difluorometoxi 1.374 3- (etilamino) -propilo Trifluorometo i 1.375 3- (azetidin-l-il) -propilo -CH3 1.376 3- (azetidin-l-il) -propilo -Br 1.377 3- (azetidin-l-il) -propilo -F 1.378 3- (azetidin-l-il) -propilo -OCH3 1.379 3- (azetidin-l-il) -propilo -OCH2CH3 1.380 3- (azetidin-l-il) -propilo -Cl 1.381 3- (azetidin-l-il) -propilo -OCH2CH2OCH3 1.382 3- (azetidin-l-il) -propilo ciclopropilmetoxi 1.383 3- (azetidin-l-il) -propilo Trifluorometilo 1.384 3- (azetidin-l-il) -propilo Difluorometoxi 1.385 3- (azetidin-l-il) -propilo Trifluorometoxi 1.386 3- ( 4-acetil-piperazin-l- -CH3 il) -propilo 1.387 3- (4-acetil-piperazin-l- -Br il ) -propilo No. Rl R5 1.388 3- (4-acetil-piperazin-l- -F il) -propilo 1.389 3- ( 4-acetil-piperazin-l- -OCH3 il) -propilo 1.390 3- ( 4-acetil-piperazin-l- -OCH2CH3 il) -propilo 1.391 3- ( 4-acetil-piperazin-l- -Cl il) -propilo 1.392 3- ( 4-acetil-piperazin-l- -OCH2CH2OCH3 il) -propilo 1.393 3- ( 4-acetil-piperazin-l- ciclopropilmetoxi il) -propilo 1.394 3- ( 4-acetil-piperazin-l- Trifluorometilo il) -propilo 1.395 3- ( 4-acetil-piperazin-l- Diflúorornetoxi il ) -propilo 1.396 3- ( -acetil-piperazin-l- Trifluorometoxi il) -propilo 1.397 3- (3, 3-difluoropirrolidin- -CH3 1-il) -propilo 1.398 3- (3, 3-difluoropirrolidin- -Br 1-il) -propilo 1.399 3- (3, 3-difluoropirrolidin- -F 1-il) -propilo 1.400 3- (3, 3-difluoropirrolidin- -OCH3 1-il) -propilo 1.401 3- (3, 3-difluoropirrolidin- -OCH2CH3 1-il) -propilo No. Rl R5 1.402 3- (3, 3-difluoropirrolidin- -Cl 1-il) -propilo 1.403 3- (3, 3-difluoropirrolidin- -OCH2CH2OCH3 1-il) -propilo 1.404 3- (3, 3-difluoropirrolidin- ciclopropilmetoxi 1-il ) -propilo 1.405 3- (3, 3-difluoropirrolidin- Trifluorometilo 1-il) -propilo 1.406 3- (3, 3-difluoropirrolidin- Diflúorornetoxi 1-il ) -propilo 1.407 3- (3, 3-difluoropirrolidin- Trifluorometoxi 1-il) -propilo 1.408 3- (2-fluoroetilamino) - -CH3 propilo 1.409 3- (2-fluoroetilamino) - -Br propilo 1.410 3- (2-fluoroetilamino) - -F propilo 1.411 3- (2-fluoroetilamino) - -OCH3 propilo 1.412 3- (2-fluoroetilamino) - -OCH2CH3 propilo 1.413 3- (2-fluoroetilamino) - -Cl propilo 1.414 3- (2-fluoroetilamino) - -OCH2CH2OCH3 propilo 1.415 3- (2-fluoroetilamino) - ciclopropilmetoxi propilo Rl R5 3- (2-fluoroetilamino) - Trifluorometilo propilo 3- (2-fluoroetilamino) - Difluorometoxi propilo 3- (2-fluoroetilamino) - trifluorometoxi propilo 3- (2 , 2-difluoroetilamino) - -CH3 propilo 3- (2 , 2-difluoroetilamino) - -Br propilo 3- (2, 2-difluoroetilamino) - -F propilo 3- (2 , 2-difluoroetilamino) - -OCH3 propilo 3- (2 , 2-difluoroetilamino) - -OCH2CH3 propilo 3- (2, 2-difluoroetilamino) - -Cl propilo 3- (2, 2-difluoroetilamino) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (2 , 2-difluoroetilamino) - ciclopropilmetoxi propilo 3- (2, 2-difluoroetilamino) - Trifluorometilo propilo 3- (2 , 2-difluoroetilamino) - Difluorometoxi propilo 3- (2 , 2-difluoroetilamino) - Trifluorometoxi propilo No. Rl R5 1.430 3-(2,2,2- -CH3 trifluoroetilamino) -propilo 1.431 3-(2,2,2- -Br trifluoroetilamino) -propilo 1.432 3- (2, 2, 2- -F trifluoroetilamino) -propilo 1.433 3-(2,2,2- -OCH3 trifluoroetilamino) -propilo 1.434 3-(2,2,2- -OCH2CH3 trifluoroetilamino) -propilo 1.435 3- (2, 2, 2- -Cl trifluoroetilamino) -propilo 1.436 3- (2,2,2- -OCH2CH2OCH3 trifluoroetilamino) -propilo 1.437 3-(2,2,2- ciclopropilmetoxi trifluoroetilamino) -propilo 1.438 3-(2,2,2- Trifluorometilo trifluoroetilamino) -propilo 1.439 3- (2,2,2- Difluorometoxi trifluoroetilamino) -propilo 1.440 3-(2,2,2- Trifluorometoxi trifluoroetilamino) -propilo 1.441 3- (isopropilamino) -propilo -CH3 1.442 3- (isopropilamino) -propilo -Br 1.443 3- (isopropilamino) -propilo -F 1.444 3- (isopropilamino) -propilo -OCH3 .445 3- (isopropilamino) -propilo -OCH2CH3 1.446 3- (isopropilamino) -propilo -Cl Rl R5 3- (isopropilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (isopropilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (isopropilamino) -propilo Triflúorornetilo 3- (isopropilamino) -propilo Diflúorornetoxi 3- (isopropilamino) -propilo Triflúorornetoxi 3- (isobutilamino) -propilo -CH3 3- (isobutilamino) -propilo -Br 3- (isobutilamino) -propilo -F 3- (isobutilamino) -propilo -OCH3 3- (isobutilamino) -propilo -OCH2CH3 3- (isobutilamino) -propilo -Cl 3- (isobutilamino) -propilo -OCH2CH20CH3 3- (isobutilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (isobutilamino) -propilo Trifluorometilo 3- (isobutilamino) -propilo Difluorometoxi 3- (isobutilamino) -propilo Triflúorornetoxi 3- (N-ciclopropilmetil- -CH3 amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- -Br amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- -F amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- -OCH3 amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- -OCH2CH3 amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- -Cl amino) -propilo Rl R5 3- (N-ciclopropilmetil- -OCH2CH2OCH3 amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- ciclopropilmetoxi amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- Trifluorometilo amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- Diflúorornetoxi amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- Trifluorometoxi amino) -propilo 3- (ciclopropilamino) - -CH3 propilo 3- (ciclopropilamino) - -Br propilo 3- (ciclopropilamino) - -F propilo 3- (ciclopropilamino) - -OCH3 propilo 3- (ciclopropilamino) - -OCH2CH3 propilo 3- (ciclopropilamino) - -Cl propilo 3- (ciclopropilamino) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (ciclopropilamino) - ciclopropilmetoxi propilo 3- (ciclopropilamino) - Trifluorometilo propilo Rl R5 3- (ciclopropilamino) - Difluorometoxi propilo 3- (ciclopropilamino) - Trifluorometoxi propilo 3- (ciclobutilamino) -propilo -CH3 3- (ciclobutilamino) -propilo -Br 3- (ciclobutilamino) -propilo -F 3- (ciclobutilamino) -propilo -OCH3 3- (ciclobutilamino) -propilo -OCH2CH3 3- (ciclobutilamino) -propilo -Cl 3- (ciclobutilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (ciclobutilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (ciclobutilamino) -propilo Trifluorometilo 3- (ciclobutilamino) -propilo Difluorometoxi 3- (ciclobutilamino) -propilo Trifluorometoxi 3- (N-etil-N-metil-amino) - -CH3 propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - -Br propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - -F propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - -OCH3 propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - -OCH2CH3 propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - -Cl propilo Rl R5 3- (N-etil-N-metil-amino) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - ciclopropilmetoxi propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - Trifluorometilo propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - Difluorometoxi propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - Trifluorornetoxi propilo 3- (dietilamino) -propilo -CH3 3- (dietilamino) -propilo -Br 3- (dietilamino) -propilo -F 3- (dietilamino) -propilo -OCH3 3- (dietilamino) -propilo -OCH2CH3 3- (dietilamino) -propilo -Cl 3- (dietilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (dietilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (dietilamino) -propilo Trifluorometilo 3- (dietilamino) -propilo Difluorometoxi 3- (dietilamino) -propilo Trifluorometoxi 3- (N-isopropil-N-metil- -CH3 amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- -Br amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- -F amino) -propilo Rl R5 3- (N-isopropil-N-metil- -0CH3 amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- -OCH2CH3 amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- -Cl amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- -OCH2CH2OCH3 amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- ciclopropilmetoxi amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- Triflúorornetilo amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- Difluorometoxi amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- Trifluorometoxi amino) -propilo 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- -CH3 1-il) -propilo 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- -Br 1-il) -propilo 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- -F 1-il ) -propilo 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- -OCH3 1-il) -propilo 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- -OCH2CH3 1-il ) -propilo 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- -Cl 1-il ) -propilo No. Rl R5 1.535 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- -OCH2CH2OCH3 1-il) -propilo 1.536 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- ciclopropilmetoxi 1-il) -propilo 1:537 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- Trifluorometilo 1-il) -propilo 1.538 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- Diflúorornetoxi 1-il) -propilo 1.539 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- Trifluorometoxi 1-il ) -propilo 1.540 3- ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- -CH3 1-il ) -propilo 1.541 3- ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- -Br 1-il ) -propilo 1.542 3- ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- -F 1-il) -propilo 1.543 3- ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- -OCH3 1-il) -propilo 1.544 3- ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- -OCH2CH3 1-il) -propilo 1.545 3- ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- -Cl 1-il) -propilo 1.546 3- ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- -OCH2CH2OCH3 1-il) -propilo 1.547 3- ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- ciclopropilmetoxi 1-il) -propilo 1.548 3- ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- Trifluorometilo 1-il) -propilo No. Rl R5 1.549 3- ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- Difluorometoxi 1-il ) -propilo 1.550 3- ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- Trifluorometoxi 1-il) -propilo 1.551 3- (4-metil-piperidin-l-il) - -CH3 propilo 1.552 3- (4-metil-piperidin-l-il) - -Br propilo 1.553 3- (4-metil-piperidin-l-il) - -F propilo 1.554 3- (4-metil-piperidin-l-il) - -OCH3 propilo 1.555 3- (4-metil-piperidin-l-il) - -OCH2CH3 propilo 1.556 3- (4-metil-piperidin-l-il) - -Cl propilo 1.557 3- (4-metil-piperidin-l-il) - -OCH2CH2OCH3 propilo 1.558 3- (4-metil-piperidin-l-il) - ciclopropilmetoxi propilo 1.559 3- (4-metil-piperidin-l-il) - Trifluorometilo propilo 1.560 3- (4-metil-piperidin-l-il) - Difluorometoxi propilo 1.561 3- (4-metil-piperidin-l-il) - Trifluorometoxi propilo 1.562 3- [N- ( 2-hidroxietil ) amino] - -CH3 propilo Rl R5 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - -Br propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - -F propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - -OCH3 propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - -OCH2CH3 propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - -Cl propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - ciclopropilmetoxi propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - Trifluorometilo propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - Difluorometoxi propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - Trifluorometoxi propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - -CH3 propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - -Br propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - -F propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - -OCH3 propilo Rl R5 3- [N- (2-metoxietil) amino] - -OCH2CH3 propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - -Cl propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - ciclopropilmetoxi propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - Triflúorornetilo propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - Difluorometoxi propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - Trifluorometoxi propilo 3- (tercbutilamino) -propilo -CH3 3- (tercbutilamino) -propilo -Br 3- (tercbutilamino) -propilo -F 3- (tercbutilamino) -propilo -OCH3 3- (tercbutilamino) -propilo -OCH2CH3 3- (tercbutilamino) -propilo -Cl 3- (tercbutilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (tercbutilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (tercbutilamino) -propilo Trifluorornetilo 3- (tercbutilamino) -propilo Difluorometoxi 3- (tercbutilamino) -propilo Trifluorometoxi 3- (alilamino) -propilo -CH3 3- (alilamino) -propilo -Br 3- (alilamino) -propilo -F Rl R5 3- (alilamino) -propilo -OCH3 3- (alilamino) -propilo -OCH2CH3 3- (alilamino) -propilo -Cl 3- (alilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (alilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (alilamino) -propilo Trifluorometilo 3- (alilamino) -propilo Difluorometoxi 3- (alilamino) -propilo Trifluorometoxi 3- (propargilamino) -propilo -CH3 3- (propargilamino) -propilo -Br 3- (propargilamino) -propilo -F 3- (propargilamino) -propilo -OCH3 3- (propargilamino) -propilo -OCH2CH3 3- (propargilamino) -propilo -Cl 3- (propargilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (propargilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (propargilamino) -propilo Trifluorometilo 3- (propargilamino) -propilo Difluorometoxi 3- (propargilamino) -propilo Trifluorometoxi 3- (N-alil-N-metil-amino) - -CH3 propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - -Br propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - -F propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - -OCH3 propilo Rl R5 3- (N-alil-N-metil-amino) - -OCH2CH3 propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - -Cl propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - ciclopropilmetoxi propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - Trifluorometilo propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - Difluorometoxi propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - Trifluorometoxi propilo 3- (N-metil-N-propargil- -CH3 amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- -Br amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- -F amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- -OCH3 amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- -OCH2CH3 amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- -Cl amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- -OCH2CH2OCH3 amino) -propilo Rl R5 3- (N-metil-N-propargil- Ciclopropilmetoxi amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- Trifluorometilo amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- Difluorometoxi amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- Trifluorometoxi amino) -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- -CH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- -Br metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- -F metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- -OCH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- -OCH2CH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- -Cl metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- -OCH2CH2OCH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- Ciclopropilmetoxi metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- Trifluorometilo metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- Difluorometoxi metil-amino] -propilo Rl R5 3- [N- (2-hidroxietil) -N- Trifluorometoxi metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- -CH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-etoxietil) -N-metil- -Br amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- -F metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- -OCH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- -OCH2CH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- -Cl metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- -OCH2CH2OCH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- Ciclopropilmetoxi metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- Trifluorometilo metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- Difluorometoxi metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- Trifluorometoxi metil-amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2- -CH3 hidroxietil) -amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2- -Br hidroxietil) -amino] -propilo No. Rl R5 1.663 3- [N-etil-N- (2- -F hidroxietil) -amino] -propilo 1.664 3- [N-etil-N- (2- -OCH3 hidroxietil) -amino] -propilo 1.665 3- [N-etil-N- (2- -OCH2CH3 hidroxietil) -amino] -propilo 1.666 3- [N-etil-N- (2- -Cl hidroxietil) -amino] -propilo 1.667 3- [N-etil-N- (2- -OCH2CH2OCH3 hidroxietil) -amino] -propilo 1.668 3- [N-etil-N- (2- Ciclopropilmetoxi hidroxietil) -amino] -propilo 1.669 3- [N-etil-N- (2- Trifluorometilo hidroxietil) -amino] -propilo 1.670 3- [N-etil-N- (2- Difluorometoxi hidroxietil) -amino] -propilo 1.671 3- [N-etil-N- (2- Trifluorometoxi hidroxietil) -amino] -propilo 1.672 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -CH3 amino] -propilo 1.673 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -Br amino] -propilo 1.674 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -F amino] -propilo 1.675 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -OCH3 amino] -propilo 1.676 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -OCH2CH3 amino] -propilo Rl R5 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -Cl amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -OCH2CH2OCH3 amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Ciclopropilmetoxi amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Trifluorometilo amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Difluorometoxi amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Trifluorometoxi amino] -propilo 3- (piperidin-l-il) -propilo -CH3 3- (piperidin-l-il) -propilo -Br 3- (piperidin-l-il) -propilo -F 3- (piperidin-l-il) -propilo -OCH3 3- (piperidin-l-il) -propilo -OCH2CH3 3- (piperidin-l-il) -propilo -Cl 3- (piperidin-l-il) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (piperidin-l-il) -propilo Ciclopropilmetoxi 3- (piperidin-l-il) -propilo Trifluorometilo 3- (piperidin-l-il) -propilo Difluorometoxi 3- (piperidin-l-il) -propilo Trifluorometoxi 3- (homopiperidin-l-il) - -CH3 propilo 3- (homopiperidin-l-il) - -Br propilo Rl R5 3- (homopiperidin-l-il) - -F propilo 3- (homopiperidin-l-il) - -0CH3 propilo 3- (homopiperidin-l-il) - -OCH2CH3 propilo 3- (homopiperidin-l-il) - -Cl propilo 3- (homopiperidin-l-il) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (homopiperidin-l-il) - Ciclopropilmetoxi propilo 3- (homopiperidin-l-il) - Trifluorometilo propilo 3- (homopiperidin-l-il) - Difluorometoxi propilo 3- (homopiperidin-l-il) - Trifluorometoxi propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -CH3 propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -Br propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -F propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -OCH3 propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -OCH2CH3 propilo Rl R5 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -Cl propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - Ciclopropilmetoxi propilo 3- (2, 5-dihidropdrrol-l-il ) - Trifluorometilo propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - Difluorometoxi propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - Trifluorometoxi propilo 3-(l,2,3,6- -CH3 tetrahidropiridin-l-il ) -propilo 3-(l,2,3,6- -Br tetrahidropiridin-l-il) -propilo 3-(l, 2,3,6- -F tetrahidropiridin-l-il) -propilo 3-(l, 2,3,6- -OCH3 tetrahidropiridin-l-il) -propilo 3-(l,2,3,6- -OCH2CH3 tetrahidropiridin-l-il ) -propilo 3-(l, 2,3,6- -Cl tetrahidropiridin-l-il ) -propilo 3- (1,2, 3, 6- -OCH2CH2OCH3 tetrahidropiridin-l-il) -propilo 3-(l, 2,3,6- Ciclopropilmetoxi tetrahidropiridin-l-il ) -propilo Rl R5 3-(l,2,3,6- Trifluorometilo tetrahidropiridin-l-il ) -propilo 3-(l, 2,3,6- Difluorometoxi tetrahidropiridin-l-il ) -propilo 3- (1,2, 3, 6- Trifluorornetoxi tetrahidropiridin-l-il) -propilo 2- [N- (2-hidroxietil) - -CH3 amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - -Br amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - -F amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - -OCH3 amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - -OCH2CH3 amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - -Cl amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - -OCH2CH2OCH3 amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - Ciclopropilmetoxi amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - Trifluorometilo amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - Difluorometoxi amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - Trifluorometoxi amino] -etilo Rl R5 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - -CH3 etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - -Br etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - -F etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - -OCH3 etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - -OCH2CH3 etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - -Cl etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - -OCH2CH2OCH3 etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - Ciclopropilmetoxi etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - Trifluorometilo etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - Difluorometoxi etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - Trifluorometoxi etilo 2- (tercbutilamino) -etilo -CH3 2- (tercbutilamino) -etilo -Br 2- (tercbutilamino) -etilo -F 2- (tercbutilamino) -etilo -OCH3 2- (tercbutilamino) -etilo -OCH2CH3 2- (tercbutilamino) -etilo -Cl No. Rl R5 1.755 2- ( tercbutilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.756 2- (tercbutilamino) -etilo Ciclopropilmetoxi 1.757 2- (tercbutilamino) -etilo Trifluorometilo 1.758 2- (tercbutilamino) -etilo Difluorometoxi 1.759 2- (tercbutilamino) -etilo Trifluorometoxi 1.760 2- (alilamino) -etilo -CH3 1.761 2- (alilamino) -etilo -Br 1.762 2- (alilamino) -etilo -F 1.763 2- (alilamino) -etilo -OCH3 1.764 2- (alilamino) -etilo -OCH2CH3 1.765 2- (alilamino) -etilo -Cl 1.766 2- (alilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.767 2- (alilamino) -etilo Ciclopropilmetoxi 1.768 2- (alilamino) -etilo Trifluorometilo 1.769 2- (alilamino) -etilo Difluorometoxi 1.770 2- (alilamino) -etilo Trifluorometoxi 1.771 2- (propargilamino) -etilo -CH3 1.772 2- (propargilamino) -etilo -Br 1.773 2- (propargilamino) -etilo -F 1.774 2- (propargilamino) -etilo -OCH3 1.775 2- (propargilamino) -etilo -OCH2CH3 1.776 2- (propargilamino) -etilo -Cl 1.777 2- (propargilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.778 2- (propargilamino) -etilo Ciclopropilmetoxi 1.779 2- (propargilamino) -etilo Trifluorometilo 1.780 2- (propargilamino) -etilo Difluorometoxi 1.781 2- (propargilamino) -etilo Trifluorometoxi Rl R5 2- (N-alil-N-metil-amino) - -CH3 etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - -Br etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - -F etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - -OCH3 etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - -OCH2CH3 etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - -Cl etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - -OCH2CH2OCH3 etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - Ciclopropilmetoxi etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - Trifluorometilo etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - Difluorometoxi etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - Trifluorornetoxi etilo 2- (N-metil-N-propargil- -CH3 amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- -Br amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- -F amino) -etilo Rl R5 2- (N-metil-N-propargil- -0CH3 amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- -OCH2CH3 amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- -Cl araino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- -OCH2CH2OCH3 amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- Ciclopropilmetoxi amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- Trifluorometilo amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- Difluorometoxi amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- Trifluorometoxi amino) -etilo 2- [N- ( 2-hidroxietil ) -N- -CH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- -Br metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- -F metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- -OCH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- -OCH2CH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- -Cl metil-amino] -etilo Rl R5 2- [N- (2-hidroxietil) -N- -OCH2CH2OCH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- Ciclopropilmetoxi metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- Trifluorometilo metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- Difluorometoxi metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- Trifluorometoxi metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil ) -N- -CH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- -Br metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- -F metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- -OCH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- -OCH2CH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- -Cl metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- -OCH2CH2OCH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- Ciclopropilmetoxi metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- Trifluorometilo metil-amino] -etilo Rl R5 2- [N- (2-metoxietil) -N- Difluorometoxi metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- Trifluorometoxi metil-amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- -CH3 hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- -Br hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- -F hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- -OCH3 hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- -OCH2CH3 hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- -Cl hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- -OCH2CH2OCH3 hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- Ciclopropilmetoxi hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- Trifluorometilo hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- Difluorometoxi hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- Trifluorometoxi hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -CH3 amino] -etilo Rl R5 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -Br amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -F amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -0CH3 amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -OCH2CH3 amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -Cl amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -OCH2CH2OCH3 amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Ciclopropilmetoxi amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Trifluorometilo amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Difluorometoxi amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Trifluorornetoxi amino] -etilo 2- (piperidin-l-il ) -etilo -CH3 2- (piperidin-l-il) -etilo -Br 2- (piperidin-l-il) -etilo -F 2- (piperidin-l-il) -etilo -OCH3 2- (piperidin-l-il) -etilo -OCH2CH3 2- (piperidin-l-il) -etilo -Cl 2- (piperidin-l-il) -etilo -OCH2CH2OCH3 2- (piperidin-l-il) -etilo Ciclopropilmetoxi Rl R5 2- (piperidin-l-il) -etilo Trifluorometilo 2- (piperidin-l-il) -etilo Difluorometoxi 2- (piperidin-l-il) -etilo Trifluorometoxi 2- (homopiperidin-l-il) -etilo -CH3 2- (homopiperidin-l-il) -etilo -Br 2- (homopiperidin-l-il) -etilo -F 2- (homopiperidin-l-il) -etilo -OCH3 2- (homopiperidin-l-il) -etilo -OCH2CH3 2- (homopiperidin-l-il) -etilo -Cl 2- (homopiperidin-l-il) -etilo -OCH2CH2OCH3 2- (homopiperidin-l-il) -etilo Ciclopropilmetoxi 2- (homopiperidin-l-il) -etilo Trifluorometilo 2- (homopiperidin-l-il) -etilo Difluorometoxi 2- (homopiperidin-l-il) -etilo Trifluorometoxi 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -CH3 etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -Br etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -F etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -OCH3 etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -OCH2CH3 etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -Cl etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -OCH2CH2OCH3 etilo Rl R5 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - Ciclopropilmetoxi etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - Trifluorometilo etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - Difluorometoxi etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - Trifluorometoxi etilo 2-U, 2,3,6- -CH3 tetrahidropiridin-l-il ) -etilo 2-(l, 2,3,6- -Br tetrahidropiridin-l-il ) -etilo 2-(l,2,3,6- -F tetrahidropiridin-l-il ) -etilo 2-(l, 2,3,6- -OCH3 tetrahidropiridin-l-il ) -etilo 2-(l, 2,3,6- -OCH2CH3 tetrahidropiridin-l-il) -etilo 2-(l,2,3, 6- -Cl tetrahidropiridin-l-il) -etilo 2-(l, 2,3,6- -OCH2CH2OCH3 tetrahidropiridin-l-il ) -etilo 2-(l, 2,3,6- Ciclopropilmetoxi tetrahidropiridin-l-il) -etilo 2-(l, 2,3,6- Trifluorometilo tetrahidropiridin-l-il ) -etilo 2-(l, 2,3,6- Difluorometoxi tetrahidropiridin-l-il) -etilo 2-(l, 2,3,6- Trifluorometoxi tetrahidropiridin-l-il ) -etilo Compuestos ejemplares de conformidad con la presente invención pueden incluir, sin ser restrictivo a esto, cualquier compuesto seleccionado de 1. (3aS, 10R) -2- (2-Dimetilamino-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 2. (3aS, 10R) -6-Metoxi-2, 3a-dimetil-10-fenil- 3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 3. (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-10-fenil-2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 4. (3aS, 10R) -2- ( 3-Cloro-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 5. (3aS, 10R) -2- (2-Dimetilamino-etil) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 6. (3aS, 10R) -2- ( 3-Dimetilamino-propil ) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 7. (3aS, 10R) -2- ( 3-Amino-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 8. (3aS, 10R) -3a-Etil-6-metoxi-10-fenil-2- (2- pirrolidin-l-il-etil) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 9. (3aS, 10R) -3a-Etil-2- (2-imidazol-l-il-etil) -6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona 10. (3aS, 10R) -2- (2-Amino-etil) -3a-etil-6-metoxi-10- fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 11. (3aS, 10R) -2- ( 3-Amino-propil ) -3a-etil-6-metoxi- 10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona 12. (3aS, 10R) -2- (2-Bromo-etil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 13. (3aS, 10R) -2- (2-Amino-etil) -6-metoxi-3a-metil- 10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 14. (3aS, 10R) -6- etoxi-3a-metil-2- (2-metilamino-etil) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 15. (3aS, 10R) -2- (2-Etilamino-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 16. (3aS, 10R) -2- (2-Azetidin-l-il-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 17. (3aS, 10R) -3a-Etil-6-metoxi-2- (2-metilamino-etil) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 18. (3aS, 10R) -2- [2- (Etil-metil-amino) -etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 19. (3aS,10R)-2- ( 2-Isopropilamino-etil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 20. (3aS, 10R) -2- [2- (2, 2-Difluoro-etilamino) -etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 21. (3aS, 10R) -3a-Etil-2- (2-etilamino-etil ) -6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9, lO-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 22. (3aS, 10R) -2- (3-Cloro-propil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 23. (3aS, 10R) -2- ( 2-Bromo-etil ) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 24. (3aS, 10R) -2- (2-Bromo-etil) -6-cloro-3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 25. (3aS, 10R) -2- [2- (Ciclopropilmetil-amino) -etil] - 6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a- triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 26. (3aS, 10R) -2- [2- (2-Hidroxi-etilamino) -etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 27. (3aS, 10R) -2- (2-terc-Butilamino-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 28. (3aS, 10R) -2- (2-Alilamino-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 29. (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-10-fenil-2- (2-prop-2-inilamino-etil) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 30. (3aS, 10R) -2-{2- [ (2-Hidroxi-etil) -metil-amino] -etil } -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro- 2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 31. (3aS, 10R) -2- [2- (2, 5-Dihidro-pirrol-l-il) -etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4,9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 32. (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-10-fenil-2- (2-piperidin-l-il-etil) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 33. (3aS, 10R) -2- [2- (3, 6-Dihidro-2H-piridin-l-il) - etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 34. (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 35. (3aS, 10R) -2- ( 2-Isobutilamino-etil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 36. (3aS, 10R) -2-{2- [Etil- ( 2-hidroxi-etil ) -amino] -etil}-6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro- 2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 37. (3aS, 10R) -2- [2- (Alil-metil-amino) -etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 38. (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- [2- (1-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 39. (3aS, 10R) -2- [2- (Isopropil-metil-amino) -etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 40. (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- (2-morfolin-4-il-etil) -10-fenil-3a, ,9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 41. (3aS, 10R) -2- (2-Dietilamino-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 42. (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- [2- (metil-prop-2-inil-amino) -etil] -10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 43. (3aS, 10R) -2- (2-Azepan-l-il-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4,9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 44. (3aS, 10R) -2- ( 3-Etilamino-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 45. (3aS, 10R) -2- ( 3-Dimetilamino-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 46. (3aS, 10R) -2-{3- [ (2-Hidroxi-etil ) -metil-amino] -propil } -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4,9, 10-tetrahidro- 2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 47. (3aS, 10R) -2- [2- (4-Acetil-piperazin-l-il) -etil] - 6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 48. (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- [2- ( (R y S))-l-metil-prop-2-inilamino) -etil] -10-fenil-3a, ,9, 10-tetrahidro- 2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 49. (3aS, 10R) -2- (2-Ciclopropilamino-etil ) -6-metoxi- 3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 50. (3aS, 10R) -2- [3- (2, 2-Difluoro-etilamino) -propil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, ,9, 10-tetrahidro- 2, 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 51. (3aS,10R)-2- ( 3-Isopropilamino-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 52. (3aS,10R)-2-( 3-Isobutilamino-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 53. (3aS, 10R) -2- [3- (Etil-metil-amino) -propil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 54. (3aS, 10R) -2- ( 3-Dietilamino-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 55. (3aS, 10R) -2-{3- [Etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -propil}-6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro- 2, 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 56. (3aS, 10R) -2- {3- [Etil- (2-metoxi-etil) -amino] -propil } -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4,9, 10-tetrahidro- 2, 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 57. (3aS, 10R) -2- [3- (Alil-metil-amino) -propil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 58. (3aS, 10R) -6- etoxi-3a-metil-2- [3- (metil-prop-2- inil-amino) -propil] -10-fenil-3a, ,9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 59. (3aS, 10R) -2- [3- ( Isopropil-metil-amino) -propil] - 6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 60. (3aS, 10R) -2- ( 3-Azetidin-l-il-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 61. (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- ( 3-morfolin-4-il-propil) -10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 62. (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-10-fenil-2- (3-pirrolidin-l-il-propil ) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 63. (3aS, 10R) -2- (3-Imidazol-l-il-propil) -6-metoxi- 3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 64. (3aS, 10R) -2- [3- (2, 5-Dihidro-pirrol-l-il ) -propil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4,9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 65. (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-10-fenil-2- ( 3-piperidin-l-il-propil ) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 66. (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- [3- (4-metil-piperidin-l-il) -propil] -10-fenil-3a, 4,9, 10-tetrahidro- 2, 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 67. (3aS, 10R) -2- [3- (3, 6-Dihidro-2H-piridin-l-il ) -propil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, ,9, 10-tetrahidro-2, 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 68. (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 69. (3aS, 10R) -2- [3- ( 4-Acetil-piperazin-l-il ) -propil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4 , 9, 10-tetrahidro-2,9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 70. (3aS, 10R) -6- etoxi-2- [ 3- (2-metoxi-etilamino) -propil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 71. (3aS,10R)-2- (3-Ciclopropilamino-propil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 72. (3aS, 10R) -2- ( 3-Ciclobutilamino-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 73. (3aS, 10R) -6- etoxi-3a-metil-2- ( 3-metilamino-propil) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 74. (3aS, 10R) -2- [3- (Ciclopropilmetil-amino) -propil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4,9, 10-tetrahidro-2,9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 75. (3aS, 10R) -2- [3- (2-Hidroxi-etilamino) -propil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 76. (3aS, 10R) -2- ( 3-terc-Butilamino-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 77. (3aS, 10R) -2- ( 3-Alilamino-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 78. (3aS, 10R) -2- (3-Azepan-l-il-propil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 79. (3aS, 10R) -6-Cloro-2- ( 2-etilamino-etil ) -3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 80. (3aS, 10R) -6-Cloro-2- (2-isopropilamino-etil) -3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 81. (3aS, 10R) -6-Cloro-2- (2-ciclobutilamino-etil) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 82. (3aS, 10R) -2- (2-terc-Butilamino-etil) -6-cloro-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 83. (3aS, 10R) -6-Cloro-2- (2-dimetilamino-etil) -3a- metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 84. (3aS, 10R) -6-Cloro-2- [2- (isopropil-metil-amino) -etil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona 85. (3aS, 10R) -6-Cloro-3a-metil-10-fenil-2- (2-pirrolidin-l-il-etil ) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 86. (3aS, 10R) -6-Cloro-3a-metil-10-fenil-2- (2-piperidin-l-il-etil) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 87. (3aS, 10R) -2- (2-Azepan-l-il-etil) -6-cloro-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 88. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- (2-etilamino-etil) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 89. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- (2-isopropilamino-etil) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 90. (3aS, 10R) -2- [2- (Ciclopropilmetil-amino) -etil] -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 91. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [2- (2-hidroxi-etilamino) -etil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 92. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- ( 3-metilamino-propil) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 93. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- (3-etilamino-propil) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 94. ( 3aS, 10R) -6-Etoxi-2- ( 3-isopropilamino-propil) -3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 95. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- ( 3-isobutilamino-propil ) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 96. (3aS, 10R) -2- [3- (Ciclopropilmetil-amino) -propil] -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, ,9, 10-tetrahidro- 2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 97. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [ 3- (2-hidroxi-etilamino) -propil] -3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 98. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [3- (2-metoxi-etilamino) -propil] -3a-metil-10-fenil-3a, ,9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 99. (3aS, 10R) -2- ( 3-Ciclopropilamino-propil ) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 100. (3aS, 10R) -2- (3-Ciclobutilamino-propil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, , 9, lO-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 101. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- (2-isobutilamino-etil) -3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 102. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [2- (2-metoxi-etilamino) -etil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 103. (3aS, 10R) -2- (2-Ciclopropilamino-etil) -6-etoxi- 3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 104. (3aS, 10R) -2- (2-Ciclobutilamino-etil ) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 105. (3aS, 10R) -2- (2-terc-Butilamino-etil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 106. (3aS, 10R) -2- (2-Dimetilamino-etil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 107. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [2- (etil-metil-amino) -etil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona 108. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- { 2- [ (2-hidroxi-etil ) - metil-amino] -etil } -3a-metil-10-fenil-3a, 4,9, 10-tetrahidro- 2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 109. (3aS, 10R) -2- (2-Dietilamino-etil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona 110. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- { 2- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -etil } -3a-metil-10-fenil-3a ,4,9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 111. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- { 2- [etil- (2-metoxi-etil) -amino] -etil } -3a-metil-10-fenil-3a, , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 112. (3aS, 10R) -2- ( 3-terc-Butilamino-propil ) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 113. (3aS, 10R) -2- (3-Alilamino-propil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 114. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-10-fenil-2- ( 3-prop- 2-inilamino-propil) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 115. (3aS, 10R) -2- ( 3-Dimetilamino-propil ) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 116. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [ 3- (etil-metil-amino) -propil] -3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a- triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 117. (3aS,10R)-6-Etoxi-2-{3-[ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -propil } -3a-metil-10-fenil-3a, 4,9, 10-tetrahidro-2-, 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 118. (3aS, 10R) -2- (3-Dietilamino-propil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 119. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- { 3- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -propil } -3a-metil-10-fenil-3a, 4,9, 10-tetrahidro-2,9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 120. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- { 3- [etil- ( 2-metoxi-etil ) -amino] -propil } -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro- 2, 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 121. (3aS, 10R) -2- [3- (Alil-metil-amino) -propil] -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4,9, 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 122. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- [ 3- (metil-prop-2-inil-amino) -propil] -10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 123. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [3- (isopropil-metil-amino) -propil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro- 2, 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 124. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- (3-morfolin-4-il-propil) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 125. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-10-fenil-2- ( 3-pirrolidin-l-il-propil) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 126. (3aS, 10R) -2- [ 3- ( 2 , 5-Dihidro-pirrol-l-il ) -propil] -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro- 2, 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 127. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-10-fenil-2- ( 3-piperidin-l-il-propil) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 128. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- [3- (4-metil-piperid n-l-il) -propil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro- 2, 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 129. (3aS, 10R) -2- [3- (3, 6-Dihidro-2H-piridin-l-il ) -propil] -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4,9, 10-tetrahidro-2,9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 130. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- [ 3- (4-metil-piperazin-l-il) -propil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 131. (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [2- ( isopropil-metil-amino) -etil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4 , 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 132. (3aS, 10R) -2- (3-Azepan-l-il-propil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 133. (3aS, 10R) -2- (2-Azetidin-l-il-etil) -6-etoxi-3a- metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 134. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- ( 2-morfolin-4-il- etil) -10-fenil-3a, 4, 9, lO-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona 135. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-10-fenil-2- (2-pirrolidin-l-il-etil ) -3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 136. (3aS, 10R) -2- [2- (2, 5-Dihidro-pirrol-l-il) -etil] -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 137. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-10-fenil-2- (2-piperidin-l-il-etil ) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 138. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-l-il)-etil] -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 139. (3aS, 10R) -2- [2- (Alil-metil-amino) -etil] -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4,9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 1 0. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- ( 2-metilamino-etil) -10-fenil-3a, 4 , 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 141. (3aS, 10R) -2- (2-Alilamino-etil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 142. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-10-fenil-2- (2-prop- 2-inilamino-etil ) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 143. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- [2- (metil-prop-2- inil-amino) -etil] -10-fenil-3a, 4 , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 144. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- [2- (4-metil-piperidin-l-il) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a--triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 145. (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- [2- (4-metil-piperazin-l-il ) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona 146. (3aS, 10R) -2- [2- (4-Acetil-piperazin-l-il) -etil] -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona y 147. (3aS, 10R) -2- (2-Azepan-l-il-etil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona y sales de los mismos. Los compuestos de conformidad con la invención pueden ser preparados, por ejemplo, como se describe ejemplarmente como sigue y de conformidad con las siguientes etapas de reacción especificadas, o, particularmente, en una manera como se describe por medio de ejemplo en los siguientes ejemplos, o análogamente o similarmente a estos, de conformidad con los procedimientos de preparación o estrategias de síntesis conocidas por la persona experta en la técnica. Como se muestra en la ruta de síntesis resumida en la Síntesis de reacción 1 abajo, los compuestos éster de fórmula IV (particularmente, los ásteres de etilo o, especialmente, ésteres de metilo de fórmula IV), en donde R , R5 y R6 tienen los significados proporcionados anteriormente, son condensados y cristalizados en una reacción Pictet-Spengler con benzaldehídos de fórmula III, en donde R2 y R3 tienen los significados mencionados anteriormente, para proporcionar los compuestos correspondientes de fórmulas lia y/o Ilb principalmente como una mezcla. La reacción Pictet-Spengler puede ser llevada a cabo como se conoce por una persona experta o como se describe en los siguientes ejemplos, ventajosamente en la presencia de un ácido adecuado como catalizador o promotor (por ejemplo, ácido trifluoroacético) en un solvente adecuado, por ejemplo tolueno, a temperatura elevada. Compuestos de fórmula IV, en donde R es metilo o etilo, y R4 , R5 y R6 tienen los significados proporcionados anteriormente, se conocen o pueden ser preparados análogamente o similarmente a procedimientos conocidos o están accesibles como se describe después.
Los compuestos de fórmula III se conocen o pueden ser obtenidos en una manera conocida, por ejemplo por formilación de compuestos aromáticos apropiados, por ejemplo, vía hidroximetilación y subsecuente oxidación al aldehido, o por reducción de derivados de ácido benzoico apropiado al aldehido .
Los compuestos de fórmula IV pueden ser empleados en la reacción Pictet-Spengler mencionada anteriormente como racematos o compuestos enantioméricamente puros. Dependiendo de esto, la mezcla obtenida puede contener los compuestos de fórmulas lia y Ilb como diastereómeros o como racematos diastereoméricos . Las mezclas pueden ser opcionalmente separadas en una manera habitual per se por la persona experta, tal como, por ejemplo, compuestos diastereoméricos de fórmulas lia y Ilb pueden ser separados por ejemplo, por cromatografía en columna . Sí apropiadamente, la mezcla puede también ser usada en la siguiente etapa sin separación adicional de los diastereoisómeros . Entonces, la separación de diastereómeros se puede llevar a cabo subsecuentemente por una de las siguientes etapas. Cuando los compuestos de fórmula IV se emplean como mezclas racémicas en la reacción Pictet-Spengler mencionada anteriormente, el racemato que comprende los compuestos enantioméricos de las fórmulas lía' y Ilb' pueden ser obtenidos preferencialmente o en exceso a partir de la reacción .
Partiendo de los enantiómeros puros apropiados de los compuestos de fórmula IV, los compuestos correspondientes de cualquiera de la fórmula lia' o fórmula Ilb' (dependiendo de la configuración del compuesto de partida de fórmula IV) pueden ser preferencialmente obtenidos. De esta forma, por ejemplo, cuando los derivados de éster (S) - -metiltriptofan metilo [es decir, derivados del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3- ( lH-indol-3-il) -2-metil-propiónico] son empleados en la reacción Pictet-Spengler antes mencionada, que corresponde a los compuestos de fórmula lia' son preferencialmente obtenidos. Compuestos de fórmulas lia' y Ilb' puede ser separados a partir de compuestos diastereoméricos en una manera habitual per se por una persona experta, tal como, por ejemplo, por cromatografía en columna. De igual forma, los compuestos de fórmula lia' pueden ser separados a partir de compuestos enantioméricos de fórmula Ilb' por procesos conocidos por la persona experta, tal como, por ejemplo, por cromatografía en columna en material de soporte quiral, o por medio de formación de sal diastereomérica de los compuestos racémicos con ácidos ópticamente activos (tal como, por ejemplo, aquello mencionados posteriormente en esta solicitud) . Compuestos de fórmula lia' o Ilb' , por ejemplo, en forma enantioméricamente pura o como mezcla racémica o con diastereómeros correspondientes co-generados en la reacción Pictet-Spengler anterior, se pueden hacer reaccionar con isocianatos de fórmula R1-N=C=0 o con ésteres de ácido carbámico activado correspondientes, tal como, por ejemplo, uretanos N-hidroxisuccinimida-activados, similar a por ejemplo, H3C-NH-C (0) -0R, en donde R es lN-succinimidilo, en una síntesis de Hidantoína como se muestra en la síntesis de reacción 2 para proporcionar las hidantoínas deseadas correspondientes de fórmula I* (a partir de los compuestos de fórmula lia' ) o i*** (a partir de los compuestos de fórmula Ilb' ) . La síntesis Hidantoína puede ser realizada en una manera conocida en la técnica o como se describe en los siguientes ejemplos, por ejemplo, en la presencia de microondas .
Síntesis de Reacción 2: Isocianato de fórmula R1-N=C=0, en donde Rl tiene el significado proporcionado anteriormente, se conocen o pueden ser obtenidos análogamente o similarmente a procedimientos conocidos. De esta forma, por ejemplo, los compuestos de fórmula R1-N=C=0, en donde Rl es alquilo 2-7C sustituido por - (RUI) R112, puede ser obtenido a partir de compuestos de fórmula R1-N=C=0, en donde Rl es alquilo 2-7C sustituido por un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, bromo, por reacción de sustitución nucleofílica con aminas correspondientes de fórmula HN(R111)R112 en una manera habitual per se por una persona experta o similarmente como se describe por vía del ejemplo en el siguiente ejemplo. Aún de esta forma, isocianatos de esta invención pueden ser obtenidos por reacción de sustitución, usando sales de isocianato, por ejemplo, de conformidad con el procedimiento proporcionado en B. Akhlaghinia, Synthesis, 2005, 1955-1958 partiendo de los alcoholes correspondientes, tioles o ésteres de trimetilsililo por reacción con trifenilfosfina/2 , 3-dicloro-5 , 6-dicianobenzoquinona/Bu4NOCN en acetonitrilo . Todavía aún de esta forma, los isocianatos de esta invención pueden ser obtenidos a partir de los compuestos la amina correspondiente por síntesis de isocianato conocidos en la técnica . Alternativamente, particularmente cuando Rl es diferente de metilo, compuestos de fórmula lia' o Ilb' , por ejemplo, en forma enantioméricamente puro o como mezcla racémica o con diastereómeros correspondientes co-generados en la reacción Pictet-Spengler anterior, pueden ser convertidos en los compuestos de urea correspondientes de fórmula Vía' (a partir de compuestos de fórmula lia' ) o VIb' (a partir de compuestos de fórmula Ilb' ) como se muestra en la síntesis de reacción 3. De esta forma la síntesis de urea se puede llevar a cabo en una manera conocida por la persona experta o como se describe en los siguientes ejemplos, por ejemplo, después de las etapas de reacción resumidas en la síntesis de reacción 4. Los compuestos de fórmula VI pueden después ser ciclizados para proporcionar los correspondientes compuestos deseados de fórmula I* (a partir de compuestos de fórmula lia' ) o i*** (a partir de compuestos de fórmula Ilb' ) . Esta ciclización se puede llevar a cabo en una manera conocida por la persona experta o como se describe en los siguientes ejemplos.
Síntesis de Reacción 3 Compuestos de fórmulas I* y i*** pueden ser separadas a partir de compuestos diastereoméricos en una manera habitual per se por la persona experta, tal como, por ejemplo, por cromatografía en columna. Cuando los compuestos de fórmulas I* y I*** son obtenidos como mezclas racémicas, los compuestos enantioméricamente puros puede estar accesibles por técnicas de separación conocidas en la técnica, tal como, por ejemplo, aquellas descritas anteriormente . Compuestos de fórmula Vía' o VIb' pueden ser obtenidos a partir de los compuestos correspondientes de fórmula lia' o Ilb' como se muestra en la síntesis de reacción 4 primeramente por reacción con compuestos de fórmula L-C (0) -X, en donde X y L son grupos salientes adecuados, tal como por ejemplo, X es cloro y L es 4-nitro-fenol, para proporcionar los compuestos correspondientes de fórmula IVa' o VIb' , en donde después reacciona con aminas de fórmula Rl-NH2, en donde Rl tiene el significado proporcionado anteriormente, para proporcionar compuestos correspondiente de fórmula Vía' o VIb' . Estas reacciones se pueden llevar a cabo en una manera conocida por 1 apersona experta o como se describe en los siguientes ejemplos.
Síntesis de Reacción 4: Compuestos de fórmula I, en donde R2, R3, R4 , R5 y R6 tienen el significado proporcionado anteriormente y Rl es alquilo 2-7C (ventajosamente alquilo 2-4C) sustituido por X, en donde X es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, cloro o bromo, se puede hacer reaccionar en una reacción de sustitución nucleofilica con aminas de fórmula HN (RUI ) R112 , en donde RUI y R112 permanece para los grupos proporcionados anteriormente, en donde, si es necesario, puede ser protegido temporalmente por grupos protectores apropiados (tal como, por ejemplo, funciones de amino libres pueden ser temporalmente protegidas por el terc-butiloxicarbonilo (Boc) grupo protector) , para preparar compuestos correspondientes de fórmula I, en donde Rl es alquilo 2-7C sustituido por -N(R111)R112. Esta reacción de sustitución nucleofilica puede ser llevada a cabo en una manera habitual per se por la persona experta o como se describe en los siguientes ejemplos o análogamente o similármente a estos, por ejemplo, en un solvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, metanol o tetrahidrofurano o similares) opcionalmente en la presencia de una base adecuada u opcionalmente en la presencia de microondas usando un exceso de la amina de fórmula HN (Rlll ) R112 a presión atmosférica o elevada (por ejemplo, en un contenedor sellado) a temperatura ambiente, a temperatura elevada, a temperatura de ebullición/reflujo o a temperatura de ebullición súper calentada en microonda de los solventes usados . Compuestos de fórmula I, en donde R2, R3, R4 , R5 y R6 tienen los significados proporcionados anteriormente y Rl es alquilo 2-7C (ventajosamente alquilo 2-4C) sustituido por X, en donde X es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, cloro, bromo, pueden ser obtenidos por síntesis de Hidantoína como se describe en este documento, usando el isocianato correspondiente de fórmula R1-NC0. En más detalle, la síntesis de Hidantoína se puede llevar a cabo en un solvente adecuado (por ejemplo, una cetona tal como, cuando se usa 2-bromo-etilisocianato, por ejemplo 2-butanon, o similares) preferiblemente a temperatura elevada o a temperatura de ebullición/refluj o . Compuestos de fórmula IV, en donde R es metilo o etilo, y R , R5 y R6 pueden tener el significado proporcionado anteriormente, son accesibles como se muestra en la síntesis de reacción 5, y como se describe por vía de ejemplo en los siguientes ejemplos, o análogamente o similarmente a esto. Partiendo de compuestos de fórmula X, en donde R5 y R6 tienen los significados mencionados anteriormente, los compuestos correspondientes de fórmula VIII pueden ser obtenidos por reacción de aminometilación (reacción Mannich) habitualmente per se por la persona experta en la técnica. Compuestos de fórmula VIII se hacen reaccionar con compuestos de fórmula IX, en donde R es metilo o etilo y R4 tiene los significados mencionados anteriormente, en una reacción de sustitución nucleofílica para proporcionar los compuestos correspondientes de fórmula VII. La reacción de sustitución puede ser llevada acabo como se conoce por la persona experta o como se describe en los siguientes ejemplos, o análogamente o similarmente a estos. Compuestos de fórmula VII se someten a una reacción de reducción del grupo nitro para obtener los compuestos de amina correspondientes de fórmula VI . La reacción de reducción se puede llevar a cabo como es habitual per se por la persona experta, tal como por ejemplo, por hidrogenación catalítica, por ejemplo, en la presencia de un catalizador de metal noble, tal como paladio en carbono activado o, particularmente, níquel Raney. Opcionalmente, una cantidad catalítica de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, puede ser agregada al solvente. Alternativamente, la reducción se puede llevar a cabo usando una mezcla que produce hidrógeno, por ejemplo, metales tales como zinc, acoplamiento zinc-cobre o hierro con ácidos orgánicos tal como ácido acético o ácidos minerales tal como ácido clorhídrico.
Síntesis de Reacción 5: Opcionalmente, compuestos de éster de fórmula VI pueden ser convertidos en los ácidos libres correspondientes por reacción de saponificación conocida en la técnica. Opcionalmente, los ácidos libres de compuestos de fórmula VI también pueden ser re-convertidos en los ésteres correspondientes, particularmente ésteres metílicos, por reacción de esterificación conocida en la técnica, por ejemplo, usando tionilcloruro/metanol. Compuestos de fórmula IX son conocidos, comercialmente disponibles (tal como por ejemplo, 2-nitro- propionato de etilo o 2-nitro-butirato de etilo) o pueden ser obtenidos de conformidad con procedimientos conocidos. Se conoce 2-nitro-propionato de metilo, por ejemplo de H.L. Finkbeiner, G.W. agner J. Org . Chem. 1963, 28, 215-217). En más detalle, los compuestos de fórmula IX, en donde R es metilo o etilo y R4 tiene los significados proporcionados anteriormente, pueden ser obtenidos como se resume en la síntesis de reacción 6.
Síntesis de Reacción 6: (IX) Compuestos de fórmula IX pueden ser preparados por reacción de compuestos de fórmula R4-CH2-N02, en donde R4 tiene los significados proporcionados anteriormente, por ejemplo, ciclopropilo, con un éster del ácido clorofórmico, tal como, por ejemplo, descrito en Ram et al. Synthesis 1986, 133-136 o análogamente o similarmente a esto. Alternativamente, compuestos de fórmula IX pueden ser preparados por reacción de compuestos de fórmula R4-C(H)-L-CO2R, en donde L es un grupo residual adecuado, por ejemplo, yodo, y R4 tiene el significado proporciona anteriormente, por ejemplo, isopropilo, con un reactivo nitrito adecuado, por ejemplo, nitrito de sodio o nitrito de plata, tal como por ejemplo, descrito en J. Am. Chem. Soc. 77, 6654 (1955), o análogamente o similarmente a esto. Compuestos de fórmula R4-CH2-N02 y R4-C (H) L-C02R son conocidos o pueden ser obtenidos análogamente o similarmente por procedimientos conocidos (por ejemplo, compuestos de fórmula R4-C (H) L-C02R pueden ser obtenidos vía reacción de Finkelstein) ; tal como, por ejemplo, nitrometilo-ciclopropano pueden ser obtenidos como se describe en Helv. Chim. Acta 1982, 65, 137-161 y éster metílico del ácido 2-yodo-3-metil-butirico puede ser obtenido a partir de éster metílico del ácido 2-bromo-3-metil-butírico como se describe en Org. Lett. 1999, 1, 1419-1422, o análogamente o similarmente a esto. Compuestos de fórmula X se conocen o pueden ser obtenidos de conformidad con procedimientos conocidos o como se describe en los siguientes ejemplos o análogamente o similarmente a estos. De esta forma, por ejemplo, 5-metoxi-lH-indol , 5-cloro-lH-indol, 5-bromo-lH-indol, 5-fluoro-lH-indol y 5-trifluorometil-lH-indol son comercialmente disponibles. Compuestos de fórmula X, los cuales son compuestos éter, son obtenidos a partir de los compuestos alcohol correspondientes, por reacción de eterificación conocida en la técnica. De esta forma, por ejemplo, compuestos de fórmula X, en donde R5 es hidroxilo, puede ser convertido en compuestos éter correspondientes en una manera como se describe en los siguientes ejemplos, o análogamente o similarmente a esto. De esta forma, compuestos de fórmula X, en donde R5 es hidroxilo, puede ser convertido en los compuestos de fórmula X correspondientes, en donde R5 es etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropilmetoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, por reacción de alquilación usando un reactivo alquilante apropiado. Compuestos de partida enantioméricamente puros de conformidad con esta invención pueden ser obtenidos de conformidad con procesos conocidos en la técnica, tal como, por ejemplo, a partir de los racematos correspondientes de conformidad con procesos como se describe anteriormente. Por lo tanto, pueden ser obtenidos triptofanos o derivados de triptofano enantioméricamente puros (por ejemplo, derivados de éster) , por ejemplo, por medio de formación de sal de los compuestos racémicos con ácidos ópticamente activos, preferiblemente ácidos carboxilicos (ejemplos de ácidos ópticamente activos los cuales pueden ser mencionados en esta conexión, sin ser restringidos a esto, son formas enantioméricas de ácido mandélico, ácido tartárico, ácido 0, O-dibenzoiltartárico, ácido camfórico, ácido quinico, ácido glutámico, ácido piroglutámico, ácido málico, ácido camforsulfónico, ácido 3-bromocamforsulfónico, ácido metoxifenilacético, ácido -metoxi- -trifluorometilfenilacético y ácido 2-fenilpropiónico) , resolución subsecuente de las sales [por ejemplo, por (cristalización (fraccional) a partir de un solvente adecuado] y liberación del compuesto deseado a partir de la sal; por resolución cinética de los compuestos racémicos, tal como por resolución de racemato enzimática, por ejemplo, durante saponificación enzimática de los ésteres de aminoácido racémicos correspondientes usando, por ejemplo, una lipasa adecuada (tal como, por ejemplo, en analogía al procedimiento descrito por Houng et al. Chirality 1996, 8, 418-422); o por síntesis de aminoácido estereoselectiva, por ejemplo, usando un auxiliar quiral apropiado; o por separación cromatográfica de compuestos racémicos en columnas de separación quiral. De esta forma, los triptofanos enantioméricamente puros pueden ser obtenidos, por ejemplo, como se describe en Tetrahedron Letters 39 (1998), 5989-9592, o análogamente o -metil-triptofanos -etil- -isopropil-triptofanos enantioméricamente puros pueden ser obtenidos como se describe en este documento, partiendo de N-Boc-(3-bromometil ) -indol y alanina, ácido 2-amino-butírico o valina enantioméricamente puros, respectivamente. En un ejemplos más detallado, el éster 5-metoxi- -metil-triptofan metilo enantioméricamente puro puede ser obtenido por separación cromatográfica del racemato correspondiente en columnas de separación quiral, tal como, por ejemplo, Daicel CHIRALPAK AD-RH o Daicel CHIRALPAK AD-H; o por medio de formación de sal del racemato correspondiente con ácido ópticamente activos, tal como, por ejemplo, ácido mandélico, ácido piroglutámico o, particularmente, ácido (S, S) -di-p-anisol-tartárico, resolución subsecuente de la sal [por ejemplo, por cristalización (fraccional) a partir de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de etilo, acetona o, particularmente, metanol/agua] y liberación del compuesto deseado a partir de la sal. Se entenderá por el trabajador experto, que ciertos compuestos de conformidad con esta invención pueden ser convertidos en compuestos adicionales de esta invención por estrategias de síntesis conocidas en la técnica y reacciones habituales per se por una persona de experiencia ordinaria en la técnica. Por lo tanto, opcionalmente, compuestos de fórmula I pueden ser convertidos en compuestos adicionales de fórmula I por métodos bien conocidos por uno de experiencia ordinaria en la técnica. Más específicamente, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula I en donde a) R113 es hidrógeno, los compuestos N-alquilados correspondientes pueden ser obtenidos por aminación reductiva o reacción por sustitución nucleofílica; b) RUI y/o R112 son hidrógeno, los compuestos N-alquilados correspondientes pueden ser obtenidos por aminación reductiva o reacción por sustitución nucleofílica . c) Rll es cloro o bromo, los compuestos correspondientes, en donde Rll es -N (RUI ) R112 , pueden ser obtenidos por reacción de sustitución nucleofilica con aminas de fórmula HN (RUI ) R112. Los métodos mencionados bajo a) hasta c) pueden ser convenientemente llevados a cabo análogamente por los métodos conocidos por la persona experta en la técnica o como se describe por medio de ejemplo en los siguientes ejemplos. Opcionalmente, compuestos de la fórmula I pueden ser convertidos en sus sales, u, opcionalmente, sales de compuestos de la fórmula I pueden ser convertidos en los compuestos libres. Los procesos correspondientes son habituales .para la persona experta. Cuando una de las etapas finales o purificación se lleva a cabo bajo la presencia de un ácido inorgánico u orgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, trifluoroacético, acético o fórmico) , los compuestos de fórmula I pueden ser obtenidos, dependiendo de su naturaleza química individual y la naturaleza individual del ácido usado, como base libre o que contiene dicho ácido en una cantidad esteoquimétrica o no esteoquimétrica . La cantidad del ácido contenido puede ser determinada de conformidad con procedimientos conocidos en ka técnica, por ejemplo, por filtración o RMN. En sin embargo conocido por la persona experta en la técnica que sí existe un número de centros reactivos en un compuesto de partida o intermediario puede ser necesario bloquear uno o más centro reactivos temporalmente por grupos protectivos para permitir prosiga una reacción específicamente en el centro de reacción deseado. Se encuentra una descripción detallada para el uso de un número grande de grupos protectores probados, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene y P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3ra Ed. ) o en "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000) . Las sustancias de conformidad con la invención son aisladas y purificadas en una manera conocida per se, por ejemplo, destilación del solvente bajo presión reducida y recristalización del residuo obtenido a partir de un solvente o someterlo a uno de los métodos de purificación habituales, tal como, por ejemplo, cromatografía en columna en un material de soporte adecuado. Las sales pueden ser obtenidas disolviendo el compuesto libre en un solvente adecuado (por ejemplo, una cetona, tal como acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona, un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol alifático de peso molecular bajo, tal como metanol, etano o isopropanol, o un éster, tal como acetato de etilo) el cual contiene el ácido o base deseados, o al cual el ácido o base deseado después se adiciona. Las sales pueden ser obtenidas por filtración, reprecipitando, precipitando con un no solvente para la sal de adición o evaporando el solvente. Las sales obtenidas pueden ser convertidas en los compuestos libres, los cuales por turno pueden ser convertidos en sales, por alcalización o por acidificación. De esta manera, sales farmacológicamente inaceptables pueden ser convertidas en sales farmacológicamente aceptables. Adecuadamente, las conversiones mencionadas en esta invención pueden ser llevadas a cabo análogamente o similarmente a métodos, los cuales son familiares per se por al persona experta en la técnica. La persona experta en la técnica puede estar familiarizada en las bases de su conocimiento o en las bases de las rutas de síntesis, las cuales se muestran y describen dentro de la descripción de esta invención, para encontrar otras rutas de síntesis posibles para compuestos de conformidad con esta invención, Todas estas otras rutas de síntesis posibles también pueden ser parte de esta invención. La presente invención también se refiere a intermediarios (incluyendo sus sales, estereoisómeros y sales estos estereoisómeros) , métodos y procesos, los cuales se describen en este documento y los cuales son útiles en la sintetización de compuestos de conformidad con esta invención. De esta forma, la presente invención se refiere a procesos descritos en este documento para prepara compuestos de conformidad con esta invención, dichos procesos comprenden una o más etapas para convertir y/o hacer reaccionar los intermediarios mencionados con agentes de reacción apropiados bajo condiciones como se describe en este documento. Habiendo descrito la invención en detalle, el alcance de la presente invención no se limita únicamente a aquellas modalidades o características descritas. Como será aparente a aquellas personas expertas en la técnica, se pueden hacer modificaciones, analogías, variaciones, derivaciones, homologaciones y adaptaciones a la invención descrita en la base de conocimientos conocidos en la técnica y/o, particularmente, en la base de la descripción (por ejemplo, la descripción explícita, implícita o inherente) de la presente invención sin apartarse del espíritu y alcance de esta invención como se define por las reivindicaciones anexas . Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar además sin restricción. Igualmente, compuestos adicionales de conformidad con esta invención, cuya preparación no es explícitamente descrita, pueden ser preparados en una manera análoga o similar o en una manera similar per se a la persona experta en la técnica, usando técnicas de proceso habitual. Cualquiera o todos los compuestos de fórmula I de conformidad con la presente invención, los cuales se mencionan como compuestos finales en los siguientes ejemplos, asi como las sales, estereoisómeros y sales de los estereoisómeros de los mismos, son una materia preferida de la presente invención. En los ejemplos, p.f. permanece para punto de fusión, h para hora(s), min para minutos, conc, para concentrado, cale, para calculado, encon., para encontrado, FE para fórmula elemental, EM para espectrometría de masa, M para ión molecular en espectrometría de masa y otras abreviaturas tienen sus significados habituales per se a una persona experta. Además, de conformidad con la práctica común en estereoquímica, los símbolos RS y SR se usan para denotar la configuración específica de cada uno de los centro quirales indicados de un racemato. En mayor detalle, por ejemplo, el término "(3aSR, 10RS) " permanece para un racemato que comprende un enantiómero que tiene la configuración (3aS, 10R) y el otro enantiómero que tiene la configuración (3aR,10S); aún en mayor detalle, por ejemplo, el término "(3aRS, 10RS)" permanece para un racemato que comprende un enantiómero que tiene la configuración (3aR,10R) y el otro enantiómero que tiene la configuración (3aS,10S); cada uno de estos enantiómeros y sus sales en forma pura, así como su mezcla que incluye las mezclas racémicas, es parte de esta invención, por lo tanto con referencia a compuestos de fórmula I en donde R4 es metilo o etilo, este enantiómero que tiene la configuración (3aS,10R) es una parte preferida de esta invención, y por lo tanto con referencia a compuestos de fórmula I en donde R4 es isopropilo o ciclopropilo, este enantiómero que tiene la configuración (3aR,10R) es una parte preferida de esta invención.
Ejemplos Compuestos Finales 1. (3aSR, 10RS) -2- (2-Dimetilamino-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4 , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona A una suspensión de 200 mg (570 metílico del ácido ( 1RS, 3SR) -6-metoxi-3-metil-l-fenil-2 , 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-R-carbolin-3-carboxílico en 7 mi trietilamina . La solución se enfrió a 0°C y se agregó por goteo una solución de 290 mg (1.43 mmol, 2.5 eq. ) cloroformiato de 4-nitrofenilo en 2 mi de diclorometano . La mezcla se agitó por 10 min a 0°C y por 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. La solución se enfrió nuevamente a ol, 2.7 eq) 2-dimetilaminoetil amina. La mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 290 mg (1.43 mmol, 2.5 eq) cloroformiato de 4-nitrofenilo adicionales y la mezcla se agitó por seis horas a temperatura ambiente. La solución se enfrió a 0°C y se agregaron 680 dimetilaminoetil amina. La solución se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agitó por 48 h. Se agregaron agua y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y la capa acuosa se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y el solvente se removió bajo presión reducida (610 mg intermediario crudo) . El intermediario crudo se disolvió en 5 mi de acetona y la solución se calentó a 150°C por 60 minutos usando un reactor de microonda. El solvente se removió bajo presión reducida. Después de la purificación cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) , se obtuvieron 15 mg (3aSR, 10RS) -2- (2-dimetilamino-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, ,9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona (m/z (MH) = 433.2). 2. (3aSR, 10RS) -6-Metoxi-2 , 3a-dimetil-10-fenil-3a, 4 , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triazaciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona Una solución de éster metílico del ácido (1RS,3SR)-6-metoxi-3-metil-l-fenil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-R-carbolin-3-carboxílico y N-succinimidil-N-metilcarbamato en una mezcla de acetonitrilo y agua (5:1) se calentó a 150°C por 30 minutos usando un reactor de microonda. Se agregaron agua y acetato de etilo a la solución. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio. Los solventes se removieron bajo presión reducida. Después de la purificación por cromatografía en columna, puede ser obtenido el compuesto del título. En mayor detalle, el compuesto del título puede ser obtenido como sigue: A una suspensión de 200 mg éster metílico del ácido ( 1RS, 3SR) -6-metoxi-3-metil-l-fenil-2 , 3, , 9-tetrahidro-lH- -carbolin-3-carboxílico en una mezcla de 4 mi acetonitrilo y 1 mi agua, se agregaron 395 mg de N-metil carbamato de N-succinimidilo . La mezcla se calentó en un tubo sellado por 40 minutos a 150°C usando un reactor de microonda. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua y salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y el solvente se removió bajo presión reducida. Después de la purificación del residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo) y trituración con éter isopropílico, se obtuvieron 65 mg del compuesto del título. EM: m/z (MH) = 376.1 Partiendo de los compuestos de partida apropiados Al hasta A5 los siguientes compuestos pueden ser preparados usando procedimientos similares como se describen por el ejemplo 2: (3aSR, 10RS) -6-Etoxi-2, 3a-dimetil-10-fenil- 3a, 4, 9, lO-tetrahidro-2, 9, lOa-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6- (2-Metoxi-etoxi) -2, 3a-dimetil-10-fenil-3a, 4, 9, lO-tetrahidro-2 , 9, 10a-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Bromo-2, 3a-dimetil-10-fenil-3a, 4 , 9, lO-tetrahidro-2 , 9, 10a-triazaciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Cloro-2, 3a-dimetil-10-fenil- 3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, lOa-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona . Partiendo de los compuestos de partida apropiados Al hasta A5, pero con elección de los aminas apropiadas como elementos de reacción, se pueden preparar los siguientes compuestos usando procedimientos similares a aquellos conseguidos en el ejemplo 1: (3aSR, 10RS) -2- (2-Dimetilamino-etil) -6- (2-metoxi-etoxi) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, lO-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Bromo-2- (2-dimetilamino-etil ) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, lO-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Cloro-2- (2-dimetilamino-etil) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, lO-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Metoxi-3a-metil-2- (2-morfolin-4-il-etil) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Metoxi-3a-metil-10-fenil-2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Metoxi-3a-metil-2- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -2- (2-Imidazol-l-il-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -2- ( 4-Dimetilamino-butil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -2- (3-Dimetilamino-propil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona . Partiendo de éster metílico del ácido (lRS,35R)-6-etoxi-3-metil-l-fenil-2 , 3, 4, 9-tetrahidro-lH-beta-carbolin-3-carboxílico pero con elección de la amina apropiada como elemento de reacción, se pueden preparar los siguientes compuestos obtenidos en el ejemplo 1: (3aSR, 10RS) -2- ( 2-Dimetilamino-etil ) -6-etoxi-3a- metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Etoxi-3a-metil-2- (2-morfolin-4-il-etil) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Etoxi-3a-metil-10-fenil-2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Etoxi-3a-metil-2- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Etoxi-2- (2-imidazol-l-il-etil) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -2- ( 3-Dimetilamino-propil ) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona. Partiendo de éster metílico del ácido (lRS,3SR)-6- (2-metoxi-etoxi) -3-metil-l-fenil-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-betacarbolin-3-carboxílico, pero con elección de la amina apropiada como elemento de reacción, se pueden preparar los siguientes compuestos usando procedimientos similares a aquellos obtenidos en el ejemplo 1: (3aSR, 10RS) -6- (2-Metoxi-etoxi) -2- (2-morfolin-4-il-etil) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6- (2-Metoxi-etoxi) -3a-metil-10-fenil-2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6- (2-Metoxi-etoxi) -2- [2- (4-metil-piperazin-l-il ) -etil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -2- (2-Imidazol-l-il-etil) -6- (2-metoxi-etoxi) -3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -2- ( 3-Dimetilamino-propil ) -6- (2-metoxi-etoxi) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona . Partiendo del compuesto A4 mencionado abajo, pero con elección de la amina apropiada como elemento de reacción, se pueden preparar los siguiente compuestos, usando procedimientos similares a aquellos obtenidos en el ejemplo » 1: (3aSR, 10RS) -6-Cloro-2- (2-morfolin-4-il-etil) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Cloro-3a-metil-10-fenil-2- (2-pirrolidin-l-il-etil ) -3a, 4 , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Cloro-2- [2- (4-metil-piperazin-l-il) - etil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Cloro-2- (2-imidazol-l-il-etil) -3a- metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Cloro-2- ( 3-dimetilamino-propil ) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona . Partiendo del compuesto A5 mencionado abajo, pero con elección de la amina apropiada como elemento de reacción, pueden ser preparados los siguientes compuestos usando procedimientos similares a aquellos obtenidos en el ejemplo 1: (3aSR, 10RS) -6-Bromo-2- (2-morfolin-4-il-etil ) -3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Bromo-3a-metil-10-fenil-2- ( 2-pirrolidin-l-il-etil) -3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Bromo-2- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Bromo-2- (2-imidazol-l-il-etil) -3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Bromo-2- ( 3-dimetilamino-propil ) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, lO-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona . Partiendo del compuesto apropiado A6 hasta A10 mencionado abajo, se pueden preparar los siguientes compuestos usando procedimientos similares como se describe en el ejemplo 2: (3aSR, 10RS) -6-Etoxi-3a-etil-2-metil-10-fenil-3a, 4 , 9, lO-tetrahidro-2, 9, lOa-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -3a-Etil-6- (2-metoxi-etoxi) -2-metil-10-fenil-3a, 4, 9, lO-tetrahidro-2 , 9, 10a-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -3a-Etil-6-metoxi-2-metil-10-fenil-3a, 4, 9, lO-tetrahidro-2 , 9, lOa-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Bromo-3a-etil-2-metil-10-fenil-3a, 4, 9, lO-tetrahidro-2, 9, lOa-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Cloro-3a-etil-2-metil-10-fenil- 3a, 4, 9, lO-tetrahidro-2, 9, lOa-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona . Partiendo del compuesto apropiado A6 hasta A10 mencionado abajo y con elección de la amina apropiada como elemento de reacción, se pueden preparar los siguientes compuestos usando procedimientos similares a aquellos obtenidos en el ejemplo 1: (3aSR, 10RS) -2- (2-Dimetilamino-etil ) -3a-etil-6- (2-metoxi-etoxi ) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -2- (2-Dimetilamino-etil) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Bromo-2- ( 2-dimetilamino-etil ) -3a-etil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Cloro-2- (2-dimetilamino-etil) -3a-etil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -3a-Etil-6-metoxi-2- (2-morfolin-4-il-etil) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -3a-Etil-6-metoxi-2-10-fenil- (2-pirrolidin-l-il-etil) -3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -3a-Etil-6-metoxi-2- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -3a-Etil-2- (2-imidazol-l-il-etil) -6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -2- ( 4-Dimetilamino-butil ) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -2- ( 3-Diraetilamino-propil ) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -2- (2-Dimetilamino-etil) -3a-etil-6-etoxi-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Etoxi-3a-etil-2- (2-morfolin-4-il-etil) -10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Etoxi-3a-etil-10-fenil-2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Etoxi-3a-etil-2- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Etoxi-3a-etil-2- (2-imidazol-l-il-etil) -10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -2- ( 3-Dimetilamino-propil ) -6-etoxi-3a-etil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -3a-Etil-6- (2-metoxi-etoxi) -2- (2-morfolin-4-il-etil) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a- triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -3a-Etil-6- (2-metoxi-etoxi) -10-fenil-2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3^diona, (3aSR, 10RS) -3a-Etil-6- (2-metoxi-etoxi) -2- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -10-fenil-3a, ,9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -3a-Etil-6- (2-raetoxi-etoxi) -2- (2-imidazol-l-il-etil) -10-fenil-3a, 4 , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -2- (3-Dimetilamino-propil) -3a-etil-6- (2-metoxi-etoxi ) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Cloro-3a-etil-2- (2-morfolin-4-il-etil) -10-fenil-3s, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Cloro-3a-etil-10-fenil-2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Cloro-3a-etil-2- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS ) -6-Cloro-3a-etil-2- (2-imidazol-l-il- etil) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Cloro-2- ( 3-dimetilaraino-propil ) -3a-etil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Bromo-3a-etil-2- ( 2-morfolin-4-il-etil) -10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Bromo-3a-etil-2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Bromo-3a-etil-2- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Bromo-3a-etil-2- (2-imidazol-l-il-etil) -10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona, (3aSR, 10RS) -6-Bromo-2- ( 3-dimetilamino-propil ) -3a-etil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona . 3. (3aSR, 10RS) -6-Metoxi-3a-metil-10-fenil-2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -3a, 4 , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona El compuesto del título se preparó análogamente al procedimiento para la preparación del ejemplo 1. En este' caso, se usó pirrolidina en lugar de dimetil amina. EM: m/z (MH) = 459.3. 4. (3aSR, 10RS) -2- (3-Cloro-propil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4 , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona A una solución de 7.00 g éster metílico del ácido (1RS, 35R) -6-Metoxi-3-metil-l-fenil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-R-carbolin-3-carboxílico en 100 mi de butanona, se agregaron 11.9 g de isocianato de 3-cloropropilo . La mezcla se sometió a reflujo por 70 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó con acetato de etilo y el solvente se removió bajo presión reducida. Se agregó éter isopropílico al residuo y lo precipitado se filtró y se secó. Se obtuvieron 2.65 g del compuesto del título. EM: m/z (MH) = 438.1. 5. (3aSR, 10RS) -2- (2-Dimetilamino-etil) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, 4 , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona A una solución de 200 mg éster etílico del ácido (1RS, 35R) -3-Etil-6-metoxi-l-fenil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-beta-carbolin3-carboxílico en 10 mi de butanona, se agregaron 47 reflujo por 15 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y con salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol 98:2). El aceite resultante se disolvió en 15 mi DMF y se agregó a una solución de 180 mg carbonato de potasio y 315 mi DMF. Después del calentamiento a 60-80°C por 2.5 h, se agregaron 1.3 mi de la solución de dimetilamina . La reacción se corrió a al menos hasta la conversión completa, repitiendo la adición de dimetilamina por varias veces. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida. Después de la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco 10:1:0.5), el aceite resultante se disolvió en una mezcla de agua y acetonitrilo, y se secó por liofilización . Se obtuvieron 51 mg del compuesto del título. EM: m/z (MH) = 447.2. 6. (3aSR, 10RS) -2- (3-Dimetilamino-propil) -3a-etil-6-metoxi-10- fenil-3a,4,9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona A una solución de 10.0 mi 3-dimetilamino-l-propil amina en 100 mi dietiléter a 0°C, se agregó una solución de 9.9 mi de formiato de clorofenilo en 50 mi de dietiléter. La suspensión se agitó a 0°C por 15 minutos y a temperatura ambiente por 90 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida. Se agregaron 546 mg de este polvo blanco a una solución de 200 mg de éster etílico del ácido (lRS,35R)-3-Etil-6-metoxi-l-fenil-2 , 3, , 9-tetrahidro-lH-beta-carbolin-3-carboxílico en 6 mi acetona. La mezcla se calentó a 150°C por 1 hora usando un reactor de microonda. Después de la purificación por CLAR preparativa, se obtuvieron 6.8 mg del compuesto del título. EM: m/z (MH) = 461.3. 7. (3aSR, 10RS) -2- (3-Amino-propil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4 , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluore-1 , 3-diona Una mezcla de 70 mg (3aSR, 10RS) -2- ( 3-cloro-propil ) - 6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona (ejemplo 4) y 3 mi de una solución de amoníaco en metanol (2 M) , se calentó a 140°C por 2 horas. Se agregaron agua y una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y el solvente se removió bajo presión reducida. Después de cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco 10:0.3:0.2) el aceite resultante se disolvió en una mezcla de agua y acetonitrilo, y se secó por liofilización . Se obtuvieron 19.6 mg del compuesto del título. EM: m/z (MH) = 419.1. 8. (3aSR, 10RS) -3a-Etil-6-metoxi-10-fenil-2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -3a, , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona El compuesto del título se preparó análogamente como se describe para la preparación de (3aSR, 10RS) -2- (2-Dimetilamino-etil ) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona. En este caso, se usó pirrolidina en lugar de dimetilamina . EM: m/z (MH) = 473.2. 9. (3aSR, 10RS) -3a-Etil-2- (2-imidazol-l-il-etil) -6-metoxi-10-fenil-3a,4,9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] luoren-1 , 3-diona El compuesto del título se preparó análogamente como se describe para la preparación de ( 3aSR, 10RS ) -2- ( 2-Dimetilamino-etil) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona. En este caso, se usó imidazol en lugar de dimetil amina. E : m/z (MH) = 470.1. 10. (3aSR, 10RS) -2- (2-Amino-etil) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, 4 , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona El compuesto del titulo se preparó en una manera similar como se describe para la preparación de (3aSR,10RS)-2- (2-Dimetilamino-etil) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona. En este caso, se usó una solución de amoniaco en metanol (2 ) en lugar de dimetil amina. EM: m/z (MH) = 419.1. 11. (3aSR, 10RS) -2- (3-Amino-propil) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, 4 , 9 , 10- etrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona El compuesto del titulo se preparó en una manera similar como se describe para la preparación de (3aSR,10RS)-2- (2-Dimetilamino-etil) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona. En este caso, se usó isocianato de 3-cloropropilo en lugar de isocianato de 2-bromoetilo y una solución de amoniaco en metanol (2 M) se usó en lugar de dimetil amina. EM: m/z (MH) = 433.0. 12. (3aSR, 10RS) -2- (2-Bromo-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil- 3a, 4 , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona A una solución de 2.71 g éster metílico del ácido (1RS, 35R) -6-Metoxi-3-metil-l-fenil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-R- carbolin-3-carboxílico en 100 mi de butano, se agregaron 4.98 g isocianato de 2-bromoetilo . La mezcla se calentó a reflujo por 24 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, petróleo ligero/acetato de etilo) . Se agregó éter isopropílico se agregó al producto crudo y lo precipitado se filtró y se secó. Se obtuvieron 1.4 g del compuesto del título. EM: m/z (MH) = 468.0/470.0 13. (3aSR, 10RS) -2- (2-Amino-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4 , 9 , 1 0-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1,3-diona Una mezcla de 130 mg (3aSR, 10RS) -2- (2-Bromo-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona y 2.8 mi amoníaco en metanol (2 M) en un tubo sellado, se calentaron por 1 hora a 140 °C usando un reactor de microonda. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua. Después de la extracción con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron con acetato de etilo y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco 10:0.3/0.2). El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo y agua, y se secó por liofilización. Se obtuvieron 67.4 mg del compuesto del título. EM: m/z (MH) = 405.1. 14. (3aSR, 10RS) -6-Metoxi-3a-metil-2- (2-metilamino-etil) -10-fenil-3 ,4,9, lO-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopen a [b] fluoren-1 , 3-diona El compuesto del título se preparó en una manera similar como se describe para la preparación de (3aSR,10RS)-2- (2-Amino-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona. En este caso, se usó una solución de metil amina en metanol en lugar de la solución de amoníaco en metanol. EM: m/z (MH) = 419.2. 15. (3aSR, 10RS) -2- (2-Etilamino-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9, lO-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona El compuesto del título se preparó en una manera similar como se describe para la preparación de (3aSR,10RS)-2- (2-Amino-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, lOa-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona. En este caso, se usó una solución de etil amina en metanol en lugar de la solución de amoniaco en metanol. EM: m/z ( H) = 433.2. 16. (3aSR, 10RS) -2- (2-Azetidin-l-il-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4 , 9 , 10tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona El compuesto del titulo se preparó en una manera similar como se describe para la preparación de (3aSR,10RS)-2- (2-Amino-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, lOa-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona. En este caso, se usó una solución de azetidina en metanol en lugar de la solución de amoniaco en metanol. EM: m/z (MH) = 445.2. 17. (3aSR, 10RS) -3a-Etil-6-metoxi-2- (2-me ilamino-etil) -10-fenil-3a, 4 , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopen a [b] fluoren-1 , 3-diona El compuesto del titulo se preparó en una forma similar como se describe para la preparación de (3aSR,10RS)-2- (2-Dimetilamino-etil) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, lOa-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona. En este caso, se usó una solución de metilamina en tetrahidrofurano (2 M) en lugar de dimetil amina. EM: m/z (MH) = 433.2 18. (3aSR, 10RS) -2- [2- (Etil-metil-amino) -etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, , 9 , lO-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopen a [b] fluoren-1 , 3-diona A una solución de 130 mg (3aSR, 10RS) -2- (2-Bromo-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2, 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona en 3 mi tetrahidrofurano, se agregaron 230 solución se calentó en un tubo sellado por 1 hora a 140°C usando un reactor de microonda. Después de la purificación por CLAR preparativa, se obtuvieron 72.9 mg del compuesto del titulo. EM: m/z (MH) = 447.3. 19. (3aSR, 10RS) -2- (2-Isopropilamino-etil) -6-mefcoxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9, lO-te rahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona El compuesto del titulo se preparó en una manera similar como se describe para la preparación de (3aSR,10RS)-2- [2- (Etil-metil-amino) -etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, lO-tetrahidro-2 , 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona. En este caso, se usó isopropil amina en lugar de metiletil amina. EM: m/z (MH) = 447.2. 20. (3aSR, 10RS) -2- [2- (2 , 2-Difluoro-etilamino) -etil] -6-metoxi- 3a-metil-10-fenil-3a, 4 , 9 , lO-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona El compuesto del titulo se preparó en una manera similar como se describe para la preparación de (3aSR,10RS)-2- [ 2 - (Etil-metil-amino) -etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, lO-tetrahidro-2 , 9, lOa-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona. En este caso, se usó 2,2-difluoro etil amina en lugar de metiletil amina. EM: m/z (MH) = 469.2. 21. (3aSR, 10RS) -3a-Etil-2- (2-etilamino-etil) -6-metoxi-10-fenil-3a,4,9, lO-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona El compuesto del titulo se preparó en una forma similar como se describe para la preparación de (3aSR,10RS)-2- (2-Dimetilamino-etil) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9 , lOa-triazaciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona . En este caso, se usó una solución de etil amina en metanol (2 M) en lugar de dimetil amina. EM: m/z (MH) = 447.1. 22. (3aSR, 10RS) -2- (3-Cloro-propil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4 , 9 , lO-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona Partiendo de éster metílico del ácido (lRS,3SR)-6-Etoxi-3-metil-l-fenil-2 , 3, 4, 9-tétrahidro-lH- -carbolin-3- carboxilico, el compuesto del título se preparó análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 4. EM: m/z (M-H = 450.0. 23. (3aSR, 10RS) -2- (2-Bromo-etil) -6-etoxi-3a-raetil-10-fenil-3a, 4 , 9 , lO-tetrahidro-2 , 9 , lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona Partiendo de éster metílico del ácido (lRS,3SR)-6-etoxi-3-metil-l-fenil-2 , 3, , 9-tetrahidro-lH- -carbolin-3-carboxilico, el compuesto del título se preparó análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 12. EM: m/z (M-H = 480.0/482.0. 24. (3aSR, 10RS) -2- (2-Bromo-etil) -6-cloro-3a-metil-10-fenil-3a, 4 , 9 , lO-tetrahidro-2 , 9 , lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona Partiendo de éster metílico del ácido (lRS,3SR)-6-cloro-3-metil-l-fenil-2 , 3, 4, 9-tetrahidro-lH- -carbolin-3-carboxílico, el compuesto del título se preparó análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 12. EM: m/z (M-H = 472.2. Procedimiento general para la preparación de los siguientes ejemplos 25 hasta 147: Se calentaron una solución del material de partida designado (1 eq. ) y la amina designada (20 eq.) en THF a 150°C, usando un tubo sellado. En algunos casos, se agregó una cantidad catalítica de yoduro de sodio para acelerar la reacción. La reacción es monitoreada por CL-EM. Después de la conversión completa (24-48 horas) , el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se extrajo con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y el solvente se removió. El compuesto final se purificó por CLAR preparativa seguido por liofilización . 14 (3aS, 10R)-6-Etoxi-3a-metil-2- (3-metilamino-propil)- 10-fenil- 3a,4,9, 10-tetrahidro-2,9, 10a- 22 447.1 triaza-ciclopenta[b] fluoren- 1,3- diona (3aS,10R)-6-Etoxi-2-(3- etilamino-propil)-3a-metil-10- fenil-3a,4,9, 1 O-tetrahidro- 22 461.1 2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoren-l ,3-diona (3aS,10R)-6-Etoxi-2-(3-isopropilamino-propil)-3 a-metil-10-fenil-3a,4,9,10- 22 f ¾ — rv-, 475.1 tetrahidro-2,9, 1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoren- 1 ,3-diona O (3aS,10R)-6-Etoxi-2-(3-isobutilamino-propil)-3a-metil- 10-fenil-3a,4,9, 1 O-tetrahidro- 22 489.1 2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoren-l ,3-diona (3aS,10R)-2-[3-(Ciclopropilmetil-amino)-propil]-6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9, 10-tetrahidro- 22 487.1 2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluoren- 1 ,3 -diona (3aS, 10R)-6-Etoxi-2-[3-(2-hidroxi-etilamino)-propil]-3a- c metil-10-fenil-3a,4,9,10- 22 477.1 tetrahidro-2,9, 1 Oa-triaza-ciclopenta[b] fluoren- 1 ,3 -diona (3aS,10R)-6-Etoxi-2-[3-(2-metoxi-etilamino)-propil]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10- 22 491.1 tetrahidro-2,9, 1 Oa-triaza-ciclopentafb] fluoren- 1 ,3-diona Compuestos de partida Al. Ester metílico del ácido (1RS,3SR) -6-Metoxi-3-metil-l-fenil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH- -carbolin-3-carboxílico y éster metílico del ácido (1RS , 3RS) -6-metoxi-3-metil-l-fenil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH- -carbolin-3-carboxílico A una solución de 1.0 g (3.81 mmol) de éster metílico del ácido (RS) -2-amino-3- ( 5-metoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-prop (4.57 mmol) de benzaldehído . Se agregan 300 ácido trifluoroacético . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan agua y una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y la capa acuosa se extrae con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas son lavadas con salmuera y secadas con sulfato de magnesio. El solvente se remueve a presión reducida. Después de la cromatografía en columna (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo 9:1) 625 mg de éster metílico del ácido (1RS, 3SR) -6-metoxi-3-metil-l-fenil-2 , 3, 4, 9-tetrahidro-1H- -carbolin-3-carboxílico (p . f .194-197°C, m/z (MH+) = 350.9) y 92 mg de éster metílico del ácido (1RS, 3RS) -6-metoxi-3-metil-l-fenil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH- -carbolin-3-carboxílico (p.f. 172-175°C, m/z (MH+) = 350.9) se obtienen como sólidos incoloros. Partiendo de los compuestos apropiados Bl a B5, los siguientes compuestos A2 a A5 pueden ser preparados usando procedimientos similares a aquellos para lograr el compuesto Al. A2. Ester metílico del ácido ( 1RS, 3SR) -6-Etoxi-3-metil-l-fenil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-beta-carbolin-3-carboxílico; EM: m/z (MH+) = 364.9. A3. Ester metílico del ácido (1RS, 3SR) -6- (2-Metoxi-etoxi) -3-metil-l-fenil-2 , 3, 4, 9-tetrahidro-lH-beta-carbolin-3-carboxílico. '' A4. Ester metílico del ácido ( 1RS, 3SR) -6-Cloro-3-metil-l-fenil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-beta-carbolin-3-carboxílico; EM: m/z (MH+) = 354.9. A5. Ester metílico del ácido ( 1RS, 3SR) -6-Bromo-3-metil-l-fenil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-beta-carbolin-3-carboxílico . Partiendo de los compuestos apropiados B6 a B10, los siguientes compuestos A6 a A10 pueden ser preparados usando procedimientos similares a aquellos para lograr el compuesto Al. A6. Ester etílico del ácido ( 1RS, 3SR) -3-Etil-6-metoxi-l-fenil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-beta-carbolin-3-carboxílico; EM: m/z (MH+) = 379.0. A7. Ester etílico del ácido ( 1RS, 3SR) -6-Etoxi-3-etil-3-metil-l-fenil-2 , 3, 4, 9-tetrahidro-lH-beta-carbolin-3-carboxílico . A8. Ester etílico del ácido (1RS, 3SR) -3-Etil-6- (2- metoxi-etoxi) -l-fenil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-beta-carbolin-3- carboxilico . A9. Ester etílico del ácido ( 1RS, 3SR) -6-Cloro-3- etil-l-fenil-2 , 3, 4, 9-tetrahidro-lH-beta-carbolin-3-carboxílico. A10. Ester etílico del ácido ( 1RS, 3SR) -6-Bromo-3-etil-l-fenil-2 , 3, 4, 9-tetrahidro-lH-beta-carbolin-3-carboxílico .
Bl . Ester metílico del ácido (+/-) -2-Amino-3- (5-metoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-propionico A una solución de éster metílico del ácido (+/-)-3- (5-metoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-2-nitro-propionico (4.26 g) en metanol (80 mi), se agrega níquel Raney húmedo (aproximadamente 12 g) , y la mezcla se agita bajo hidrógeno a presión atmosférica a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtra a través de Celite, se lava con metanol, y lo filtrado se concentra. La cromatografía en columna del residuo (diclorometano-metanol, 98:2 compuesto del título (3.45 g, 90%). P.f. 131-132 °C (de acetato de etilo-petróleo ligero) .
B2. Éster metílico del ácido (+/-) -2-Amino-3- (5-etoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-propionico A una solución agitada de éster metílico del ácido (+/-) -3- (5-etoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-2-nitro-propionico (5.3 g, 17.3 mmol) en metanol seco (50 mi) se agrega níquel Raney y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo H2 a presión atmosférica durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite y el sólido se lava con metanol. Lo filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna (diclorometano-metanol, 95:5) para dar éster metílico del ácido (+/-) -2-amino-3- (5-etoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-propionico (4.2 g, 90 %) como cristales blancos. P.f. 165-166 °C (de acetato de etilo-hexano) .
B3. Éster metílico del ácido (+/-) -2-amino-3- [5- (2-metoxi-etoxi) -lH-indol-3-il] -2-metil-propionico A una solución agitada de éster metílico del ácido (+/-) -3- [5- (2-metoxi-etoxi) -lH-indol-3-il] -2-metil-2-nitro-propionico (12.7 g, 37.8 mmol) en metanol seco (200 mi) se agrega níquel Raney (aprox. 20 g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo H2 a presión atmosférica durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite y el sólido se lava con metanol. Lo filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna (diclorometano-metanol, 9:1) para dar éster metílico del ácido (+/-) -2-amino-3- [5- (2-metoxi-etoxi) -lH-indol-3-il] -2-metil-propionico (5.98 g, 52 %). P.f. 117-118 (de acetato de etilo - petróleo ligero) .
B4. Ester metílico del ácido (+/-) -2-Amino-3- (5-cloro-lH-indol-3-il) -2-metil-propionico Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del titulo análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Bl. P.f.: 170°C.
B5. Ester metílico del ácido (+/-) -2-Amino-3- (5-bromo-lH-indol-3-il) -2-metil-propionico Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del titulo análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Bl. m/z ( H+) 311.0/313.0, p.f.: 181°C. Partiendo de los compuestos apropiados C6 a CIO, los siguientes compuestos B6 a B10 pueden ser preparados usando procedimientos similares a aquellos para lograr el compuesto Bl.
B6. Ester etílico del ácido (+/-) -2-Amino-2-etil-3- (5-metoxi-lH-indol-3-il) -propionico En más detalle, el compuesto del titulo, es decir, éster etílico del ácido (RS) -2-7Amino-2- ( 5-metoxi-lH-indol-3-ilmetil) -butírico, se puede obtener como sigue: Se agrega níquel Raney a una solución de 13.1 g de éster etílico del ácido (RS) -2- (5-metoxi-lH-indol-3-ilmetil) - 2-nitro-butírico en 150 mi metanol. La mezcla se agita por 15 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (presión atmosférica) y se filtra a través de celite. El solvente se remueve bajo presión reducida. 8.36 g del compuesto del título se obtienen como un aceite incoloro. EM: m/z (MH+) = 291.0. B7. Éster etílico del ácido (+/-) -2-Amino-3- (5-etoxi-lH-indol-3-il) -2-etil-propionico . B8. Éster etílico del ácido (+/-) -2-Amino-2-etil-3- [5- (2-metoxi-etoxi) -lH-indol-3-il ] -propionico. B9. Éster etílico del ácido ( +/- ) -2-Amino-3- ( 5-cloro-lH-indol-3-il ) -2-etil-propionico . B10. Éster etílico del ácido (+/-) -2-Amino-3- (5-bromo-lH-indol-3-il ) -2-etil-propionico .
Bll . Éster metílico del ácido (RS) -Amino-3- (5-ciclopropilmetoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-propionico Partiendo de los compuestos de partida1 apropiados, se preparó el compuesto del título análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Bl. P.f. 172 °C (de diclorometano - petróleo ligero). XH-RMN (CDC13) : 0.36 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 0.64 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 1.26 (m, 1H, ciclopropilo CH) , 1.44 (s, 3H, CMe) , 2.95 y 3.23 (2d, 2H, CCH2), 3.61 (s, 3H, OMe) , 3.84 (d, 2H, CH20) , 6.85-7.3 (m, 4H, aromático), 7.95 (bs, 1H, NH) .
B12. Ester metílico del ácido (RS) -2-Amino-3- [5- (1 , 1-difluoro-metoxi) -lH-indol-3-il] -2-metil-propionico Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del titulo análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Bl. P.f. 140-142 °C (de acetato de etilo-petróleo ligero). ^-RM (CDC13) : 1.46 (s, 3H, CMe), 2.93 y 3.30 (2d, 2H, J = 14.3 Hz, CH2) , 3.60 (bs, 2H, NH2), 3.66 (s, 3H, OMe) , 6.53 (t, 1H, JH,F = 75 Hz, CHF2), 6.95 (dd, 1H, aromático), 7.08 (bs, 1H, NH) , 7.30 (m, 3H, aromático). 13C-RMN (CDC13) : 26.2 (CCH3) , 36.1 (CH2) , 52.2 (OMe), 58.6 (CNH2) , 109.6, 112.1, 115.0, 125.5 (CHs aromático), 109.9, 128.2, 133.9, 144.9 (carbonos cuaternarios aromáticos), 168.1 (COOMe) .
B13. Ester metílico del ácido (RS) -2-Amino-3- (5-trifluorometoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-propionico Partiendo de los compuestos de partida apropiados, el compuesto del titulo puede ser preparado análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Bl. Partiendo de los compuestos apropiados C14 a C16, los siguientes compuestos B14 a B16 pueden ser preparados usando procedimientos similares a aquellos para lograr el compuesto Bl. B14. Ester etílico del ácido (+/-) -2-Amino-3- (5-ciclopropilmetoxi-lH-indol-3-il ) -2-etil-propionico .
B15. Ester etílico del ácido (+/-) -2-Amino-3- [5- (1 , 1-difluoro-metoxi) -lH-indol-3-il ] -2-etil-propionico . B16. Ester etílico del ácido (+/-) -2-Amino-2-etil-3- ( 5-trifluorometoxi-lH-indol-3-il ) -propionico. B17. Ester etílico del ácido (RS) -2-Amino-2- (5-metoxi-lH-indol-3-ilmetil ) -3-meti1-butírico . Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del título análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Bl . E : m/z ( H+) = 305.0.
B18. Ester metílico del ácido (RS) -2-Amino-3- (4-fluoro-5-metoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-propionico Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del título análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Bl. m/z (MH+) = 264.
B19. Ester metílico del ácido (RS) -2-Amino-3- (6-fluoro-5-metoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-propionico Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del título análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Bl. m/z (MH+) = 264 B20. Ester metílico del ácido (RS) -Amino-3- (5-cloro-6-fluoro-lH-indol-3-il) -metil-propionico Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del titulo análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Bl. m/z (MH+) = 284.8.
Cl . Ester metílico del ácido (+/-) -3- (5-Metoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-2-nitro-propionico Una solución de 5-metoxi gramina comercialmente disponible (6.24 g) y 2-nitro-propionato de metilo comercialmente disponible (4.07 g) en una mezcla de tolueno (50 mi) y N, -dimetilformamida (2 mi), se somete a reflujo por un día mientras se burbujea argón a través de la mezcla de reacción. El solvente se evapora, el residuo se toma en diclorometano (300 mi), se lava subsecuentemente con HC1 acuoso 2M, NaOH acuoso 2M, y agua, se seca y concentra. La cromatografía en columna del residuo (tolueno-acetona, 98:2 95:5) proporciona el compuesto del título (3.42 g, 38%). P.f. 109-110 °C (de acetato de etilo-petróleo ligero) .
C2. Ester metílico del ácido (+/-) -3- (5-Etoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-2-nitro-propionico Una mezcla de (5-etoxi-lH-indol-ilmetil) -dimetil-amina (2.18 g, 10 mmol) y 2-nitro-propionato de metilo comercialmente disponible (1.60 g, 12 mmol, 1.2 equiv) en tolueno seco (17 mi) se somete a reflujo. Cuando la CCD (tolueno-acetona, 9:1) indica la ausencia de material de partida la mezcla se enfría y se diluye con cloroformo (35 mi) . Se lava subsecuentemente con 10% de HC1 acuoso (2 x 10 mi), agua (10 mi), 5% de NaOH acuoso (2 x 10 mi), agua (10 mi), y 20% de Na2S04 acuoso (10 mi), se seca, y los solventes son removidos bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (petróleo ligero-acetato de etilo, 4:1 -)-3- ( 5-etoxi-lH-indol-3-il ) -2-metil-2-nitro-propionico (2.07 g, 68 %) como un sólido blanco. P.f. 80-82 °C (de acetato de etilo-hexano) .
C3. Ester metílico del ácido (+/-) -3- [5- (2-Metoxi-etoxi) -lH-indol-3-il] -2-metil-2-nitro-propionico A una solución de (5- (2-metoxi-etoxi) -lH-indol-ilmetil) -dimetil-amina (15.2 g, 61.4 mmol) en una mezcla de tolueno (100 mi) y N, -dimetilformamida (50 mi), se agrega 2-nitropropionate de metilo (8.5 g, 63.9 mmol). La mezcla se somete a reflujo por 2 días con agitación mientras una corriente rápida de argón se pasa a través de la solución. El solvente se evapora, el residuo se toma en diclorometano (600 mi) , se lava subsecuentemente con ácido clorhídrico 2M, NaOH acuoso 2M, y agua, se seca y se evapora. La cromatografía en columna del residuo (tolueno-acetona, 9:1) proporciona éster metílico del ácido (+/-) -3- [5- (2-metoxi-etoxi) -lH-indol-3- il] -2-metil-2-nitro-propionico (9.34 g, 45%).
C4. Éster metílico del ácido (+/-) -3- (5-Cloro-lH- indol-3-il) -2-me il-2-ni ro-propionico Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del título análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Cl.
C5. Éster metílico del ácido (+/-) -3- (5-Bromo-lH-indol-3-il) -2-metil-2-nitro-propionico Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del título análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Cl. Partiendo de 2-nitrobutirato de etilo y con la elección del compuesto amina apropiado Di a D5 como un asociado de reacción, los siguientes compuestos C6 a CIO pueden ser preparados usando procedimientos similares a aquellos para lograr el compuesto Cl.
C6. Éster etílico del ácido (+/-) -2-Etil-3- (5-metoxi-lH-indol-3-il) -2-nitro-propionico En más detalle, el compuesto del título, es decir, éster etílico del ácido (RS) -2- (5-Metoxi-lH-indol-3-ilmetil) - 2-nitro-butírico, se puede obtener como sigue: Se burbujea nitrógeno a través de una mezcla de 50 mi tolueno y 2 mi de dimetil formamida. 8.06 g de 5-metoxi gramina se agregan seguido por la adición de 7g de Etil-2-nitrobutirato . La mezcla se calienta a reflujo por 40 h. Los solventes son removidos bajo presión reducida y el residuo se disuelve en diclorometano . La solución se lava con ácido clorhídrico acuoso, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio y el solvente se remueve bajo presión reducida. Después de la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol), 13.1 g del compuesto del título se obtienen como un aceite parduzco. EM: m/z ( -H+)~ = 318.8. C7. Ester etílico del ácido ( +/- ) -3- ( 5-Etoxi-lH-indol-3-il) -2-etil-2-nitro-propionico . C8. Ester etílico del ácido (+/-) -2-Etil-3- [5- (2-metoxi-etoxi) -lH-indol-3-il] -2-nitro-propionico . C9. Ester etílico del ácido ( +/-) -3- (5-Cloro-lH-indol-3-il ) -2-etil-2-nitro-propionico . CIO. Ester etílico del ácido ( +/- ) -3- ( 5-Bromo-lH-indol-3-il) -2-etil-2-nitro-propionico .
Cll. Ester metílico del ácido (RS) -3- (5-Ciclopropilmetoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-2-nitro-propionico Partiendo del compuesto D6, se preparó el compuesto del titulo análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Cl. 1H-RMN (CDC13) : 0.39 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 0.68 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 1.32 (m, 1H, ciclopropilo CH), 1.74 (s, 3H, CMe), 3.59 y 3.81 (2d, 2H, CCH2) , 3.82 (s, 3H, OMe), 3.82-3.87 (m, 2H, CH20) , 6.86-7.3 (m, 4H, aromático), 8.06 (bs, 1H, NH) .
C12. Ester metílico del ácido (RS) -3- [5- (1 , 1-Dif uoro-metoxi) -lH-indol-3-il] -2-metil-2-nitro-propionico Partiendo del compuesto D7, se preparó el compuesto del titulo análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Cl. ^-RMN (CDC13) : 1.73 (s, 3H, CMe), 3.57 y 3.75 (2d, 2H, J = 15 Hz, CH2) , 3.76 (s, 3H, OMe), 6.49 (t, 1H, JH,F = 75 Hz, CHF2) , 6.92-7.36 (m, 3H, aromático), 8.42 (bs, 1H, NH) . 13C-RMN (CDCI3) : 21.3 (CCH3) , 32.2 (CH2) , 53.5 (OMe), 93.6 (CN02) , 109.4, 112.3, 115.6, 126.2 (aromático CHs) , 107.4, 128.3, 133.6, 145.2 (carbonos cuaternarios aromáticos), 168.1 (COOMe) .
C13. Ester metílico del ácido (RS) -3- (5-Trifluorometoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-2-nitro-propionico Partiendo del compuesto D8, el compuesto del titulo puede ser preparado análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Cl. Partiendo de 2-nitrobutirato de etilo y con la elección del compuesto amina apropiado D6 a D8 como un asociado de reacción, los siguientes compuestos C14 a C16 pueden ser preparados usando procedimientos similares a aquellos para lograr el compuesto Cl. C14. Ester etílico del ácido (+/-)-3-(5-Ciclopropilmetoxi-lH-indol-3-il) -2-etil-2-nitro-propionico . C15. Ester etílico del ácido (+/-) -3- [5- (1, 1- Difluoro-metoxi) -lH-indol-3-il ] -2-etil-2-nitro-propionico . C16. Ester etílico del ácido (+/- ) -2-Etil-2-nitro-3- (5-trifluorometoxi-lH-indol-3-il) -propionico.
C17. Ester etílico del ácido (RS) -2- (5-Metoxi-lH-indol-3-ilmetil) -3-metil-2-nitro-butirico Partiendo de éster etílico del ácido 3-metil-2-nitro-butírico y el compuesto DI, se preparó el compuesto del título análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Cl. En este case 1 equivalente de carbonato hidrógeno de potasio se agrega a la mezcla de reacción. EM: m/z (MH+) = 334.9.
C18. Ester metílico del ácido (RS) -3- (4-Fluoro-5-metoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-2-nitro-propionico Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del titulo análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Cl. m/z (MH+) = 310.7.
C19. Ester metílico del ácido (RS) -3- (6-Fluoro-5-metoxi-lH-indol-3-il) -2-inetil-2-nitro-propionico Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del titulo análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Cl. m/z (MH+) = 310.6.
C20. Ester metílico del ácido (RS) -3- (6-Cloro-5-metoxi-lH-indol-3-il) -2-metil-2-nitro-propionico Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del titulo análogamente al procedimiento descrito para el compuesto Cl. m/z (M-H+) " = 313.2.
DI . (5-Metoxi-lH-indol-3-ilmetil) -dimetil-amina El compuesto del titulo ( 5-metoxi-gramina) es comercialmente disponible.
D2. (5-Etoxi-lH-indol-3-ilmetil) -dimetil-amina Una mezcla de 5-etoxi-indol (7.84 g, 48.7 mmol), 40% de dimetilamina acuosa (9.25 mi, 73 mmol, 1.5 equiv) , y 96% de ácido acético (30 mi) se agita a 0 °C, después se agrega por goteo 36% de solución acuosa de formaldehido (6.33 mi, 82.7 mmol, 1.7 equiv). La mezcla se deja llegar a temperatura ambiente, y después de agitar durante la noche, la CCD (diclorometano-metanol, 4:1) indica la ausencia de material de partida. Se agrega 10% de NaOH acuoso (150 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 h. Después se extrae con diclorometano (4 x 200 mi), la capa orgánica se seca y concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna (diclorometano-metanol, 4:1 — > metanol-amoníaco acuoso 50:1) para dar el producto crudo (10.18 g, 96 %), el cual es cristalizado de acetona para proporcionar (5-etoxi-lH-indol-ilmetil) -dimetil-amina pura (10.2 g, 96 %) como cristales blancos. P.f. 95-97 °C.
D3. [5- (2-Metoxi-etoxi) -lH-indol-3-ilmetil] -dimetil-amina Una solución de 5- (2-metoxi-etoxi) -indol (2.06 g, 1 1.0 mmol) en ácido acético (7 mi) y 40% de dimetilamina acuosa (2.1 mi) se enfría a 0 C, y se agrega por goteo 36% de formaldehido acuoso (1.38 mi) (pre-enfriado a 0 C) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, se agrega ácido clorhídrico 2M, y la mezcla se lava con diclorometano . La capa acuosa se hace alcalina con 10% de NaOH, y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con agua, se seca y concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna (diclorometano-metanol, 4:1 -metanol-agua-amoníaco acuoso, 10:20:1 :1) para proporcionar [5- (2-metoxi-etoxi) -lH-indol-ilmetil] -dimetil-amina (2.42 g, 90 %) . P.f. 163-164 °C (de tolueno-N, -dimetilformamida) .
D4. (5-Cloro-lH-indol-3-ilmetil) -dimetil-amina Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del título análogamente al procedimiento descrito para el compuesto D2 o D3. P.f.: 127-130°C.
D5, (5-Bromo-lH-indol-3-ilmetil) -dimetil-amina Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del título análogamente al procedimiento descrito para el compuesto D2 o D3. P.f.: 139°C.
D6. (S-Ciclopropilmetoxi-lH-indol-3-ilmetil) -dimetil amina Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del título análogamente al procedimiento descrito para el compuesto D2 o D3. 1H-RMN (CDCI3) : 0.36 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 0.64 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 1.26 (m, 1H, ciclopropilo CH) , 2.34 (s, 6H, 2 NMe2), 3.8 (m, 2H, CH20) , 6.8-7.4 (m, 4H, aromático), 8.84 (bs, 1H, NH) .
D7. [5- (1 , 1-Difluoro-metoxi) -lH-indol-3-ilmetil] -dimetilamina Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del título análogamente al procedimiento descrito para el compuesto D2 o D3. 1H-RMN (CDCI3 + CD3OD) : 2.30 (s, 6H, NMe2) , 3.66 (s, 2H, CH2) , 6.53 (t, 1H, JH,F = 75 Hz, CHF2), 6.95 (dd, 1H, aromático), 7.2-7.4 (m, 3H, aromático). 13C-RMN (CDCI3) : 44.4 (NMe2) , 53.6 (CH2) , 109.2, 109.7, 112.1, 114.8, 126.6, 128.1, 133.9, 145.0 (aromático) .
D8. [5-Trifluorometoxi-lH-indol-3-ilmetil] -dimetil amina Partiendo de los compuestos de partida apropiados, el compuesto del título puede ser preparado análogamente al procedimiento descrito para el compuesto D2 o D3.
D9. (4-Fluoro-5-metoxi-lH-indol-3-ilmetil) -dimetil amina Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del titulo análogamente al procedimiento descrito para el compuesto D2 o D3. m/z (MH+) = 222.8.
DIO . (6-Fluoro-5-metoxi-lH-indol-3-ilmetil) -dimetilamina Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del titulo análogamente al procedimiento descrito para el compuesto D2 o D3. m/z (MH+) = 222.6.
Dll. (5-Cloro-5-fluoro-lH-indol-3-ilmetil) -dimetilamina Partiendo de los compuestos de partida apropiados, se preparó el compuesto del titulo análogamente al procedimiento descrito para el compuesto D2 o D3. m/z (MH+) = 226.8.
El . 5-Etoxi-indol Una mezcla de 5-hidroxi-indol comercialmente disponible (18 g, 13.5 mmol), K2C03 anhidro (93.5 g, 5 equiv) y yodoetano (40.5 mi, 3.75 equiv) en acetona (180 mi) se agita a 50 °C bajo argón. Cuando la CCD (diclorometano-metanol, 95:5) indica la desaparición de 5-hidroxi-indol (4 dias) , la mezcla se filtra, el sólido se lava con acetona, después lo filtrado se concentra para dar 17.67 g (90 %) del compuesto del titulo, el cual es suficientemente puro para ser usado en la siguiente etapa. P.f. 144-146 °C (de etanol) .
E2. 5- (2-Metoxi-etoxi) -lH-indol A una solución de 5-hidroxi-indol (15.2 g, 114 mmol) en 250 mi de acetona seca, se agregan yoduro de 2-metoxietilo (15 mi, 141 mmol, 1.25 equiv) y K2C03 anhidro (46.7 g, 338 mmol, 3 equiv) y la mezcla se somete a reflujo. Cantidades adicionales de 0.5 equiv de yoduro de 2-metoxietilo y K2C03 se agregan cada dia. Después de 6 dias, la CCD (tolueno-acetona, 9:1) indica la ausencia de material de partida. El sólido se remueve por filtración, y el solvente se evapora. El residuo se toma en diclorometano (800 mi) y la solución se lava con HC1 acuoso 2M, 10% de NaHC03 acuoso, y agua. La capa orgánica se seca y concentra. La 'cromatografía en columna (tolueno-acetona, 9:1) proporciona 5-(2-metoxi-etoxi) -lH-indol (18.8 g, 86%). P.f. 58-60 °C (de acetato de etilo-petróleo ligero) .
E3. 5-Cloro-lH-indol El compuesto del título es comercialmente disponible .
E4. 5-Bromo-lH-indol El compuesto del titulo es comercialmente disponible.
E5. 5-Ciclopropilmetoxi-lH-indol A una solución de 7.3 g de 5-hidroxi-indol en 130 mi de acetona seca, se agregan 10.5 mi bromometilciclopropano y 22.7 g de carbonato anhidro de potasio. La mezcla se calienta a reflujo por 24 h y se agrega una cantidad adicional de 5ml de bromometilciclopropano. La mezcla se calienta a reflujo por 4 días adicionales. La mezcla se filtra y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano y se lava con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 M) , 10% de NaHC03 acuoso y agua. La capa orgánica se seca y el solvente se remueve bajo presión reducida. Después de la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice; tolueno, acetona 95:5), 9.62 g, 94%) del compuesto del título se obtienen como un aceite. 1H-RMN (CDC13) : 0.36 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 0.64 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 1.30 (m, 1H, ciclopropilo CH) , 3.83 (d, 2H, J = 7.0 Hz, CH20) , 6.45 (s, 1H, aromático), 6.90 (dd, 1H, aromático), .7.09-7.27 (m, 3H, aromático), 8.05 (bs, 1H, NH) . 13C-RMN (CDC13) : 3.1 (2 ciclopropilo CH2) , 10.4 (ciclopropilo CH) , 74.2 (CH20) , 101.2, 101.6, 104.0, 104.6, 149.8 (aromático).
E6. 5- (1 , 1-Difluoro-metoxi) -lH-indol Se burbujea clorodifluorometano a través de una solución enfriada en hielo de 6.65 g 5-hidroxi-indol y 3.69 g de yoduro de tetrabutilamonio en una mezcla de 70 mi de dioxano y 20 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio (50%) . Después que la CCD indica la ausencia de material de partida, se agregan 500 mi de diclorometano . La mezcla se lava con agua. La capa orgánica se seca y el solvente se remueve bajo presión reducida. Después de la cromatografía en columna (gel de sílice; tolueno, acetona 99:1), 2.19 g (24 %) del compuesto del título se obtienen como un líquido incoloro. EM: [M+H] : 184.1, [M-H] : 182.0. 1H-RMN (CDC13) : 6.48 (t, 1H, JH,F = 75 Hz, CHF2), 6.52 (m, 1H, aromático), 6.98 (dd, 1H, aromático), 7.2-7.4 (m, 3H, aromático). 13C-RMN (CDC13) : 103.0, 1 11.5, 111.9, 115.4, 117.1, 122.2, 126.0, 128.4, 133.6 (carbonos aromáticos).
E7. 5-Trifluorometoxi-lH-indol El compuesto del título se puede obtener de 5-hidroxi-lH-indol por reacción de trifluorometilación.
E8. 6-Fluoro-5-metoxi-lH-indol y E9. 4-Fluoro-5-metoxi-lH-indol Se preparan ambos compuestos del título análogamente a un procedimiento descrito en el documento WO2003/064413 (p. 91f) para la preparación de 4-fluoro-5-metoxiindol y 6-fluoro-5-metoxiindol como una mezcla. En este caso, los intermediarios regioisoméricos ( 4-fluoro-5-metoxi-2-nitro-fenil) -acetonitrilo y (2-fluoro-3-metoxi-6-nitro-fenil) -acetonitrilo, son separados por una secuencia de cristalización de (4-fluoro-5-metoxi-2-nitro-fenil) -acetonitrilo (m/z (MH+) = 166.1) a partir de 2-propanol seguido por cristalización de ( 2-fluoro-3-metoxi-6-nitro-fenil) -acetonitrilo (m/z (MH+) = 166.1) a partir de tolueno usando el licor madre de la cristalización previa.
E10. 5-Cloro-6-fluoro-lH-indol A una suspensión de 12.4 g de l-acetil-6-fluoro-lH-indol-2-sulfonato de sodio en 30 mi de acetonitrilo, se agregan 7.1 g de N-clorosuccinimida . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas y se calienta a 110 °C. se agregan 450 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M) . La solución se agita a 110 °C por 1 hora y se enfría a 0 °C. La capa orgánica se separa y el solvente se remueve. Después de la purificación del residuo por cromatografía en columna (heptano/éter terc-butil metílico), se obtienen 7.82 g (39 %) del compuesto del titulo, m/z (M-H+)" = 168.0.
Fl . Yoduro de 2-Metoxietilo El 2-metoxietil tosilato crudo se disuelve en 1600 mi de acetona y se agrega Nal (300 g, 2 mol, 2 equiv) . La mezcla se calienta a reflujo y el progreso de la reacción se monitorea por CCD (tolueno-acetona, 9:1). Después de 3 h la mezcla se enfria a temperatura ambiente y el sólido se remueve por filtración. El solvente se evapora, el residuo se toma en diclorometano (700 mi) y se lava con 10% de Na2S203 acuoso y agua. La capa orgánica se seca y el solvente se evapora. El residuo se destila a presión reducida para proporcionar 108 g (58 %) de yoduro de 2-metoxietilo . B. p. 34-36 °C a 30 mbar.
Gl . Ester 2-metoxi-etilico del ácido toluen-4-sulfónico Una suspensión de cloruro de p-toluensulfonilo (205 g, 1.08 mol) y piridina (150 mi), se agita bajo una atmósfera de argón. La temperatura se mantiene por debajo de 5°C (baño de agua-hielo) , mientras se agrega lentamente monometiléter de glicol (80 mi, 1 mol) de un embudo de goteo. Después que la adición se completa, la mezcla se agita por 1 h por debajo de 5 °C. La mezcla se vierte en agua-hielo (1 L) y se extrae con diclorometano (1.2 I). La capa orgánica se lava con HC1 6M enfriado en hielo (3x350 mi) , y se reduce a un volumen mínimo por evaporación en vacío.
Hl . Ester etílico del ácido 3-metil-2-nitro-butírico A una solución enfriada en hielo de 5.31 g de nitrito de sodio y 8 g de fluoroglucinol seco en 70 mi de dimetilformamida, se agrega una solución de 11.3 g de éster etílico del ácido 2-yodo-3-metil-butírico en 30 mi de dimetilformamida . La solución se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. El solvente se remueve a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua. La capa orgánica se seca y el solvente se remueve. El compuesto del título se obtiene como un aceite. EM: m/z (M+) = 176.1.
Ll . Éster etílico del ácido 2-yodo-3-metil-butírico Una mezcla de 10 g de etil-2-bromoisovalerato comercialmente disponible y 17.8 g de yoduro de sodio en 150 mi de acetona, se calientan a reflujo durante la noche. El solvente se remueve bajo presión reducida. Se agrega diclorometano al residuo y la solución se lava con una solución acuosa (10%) de tiosulfato de sodio y salmuera. La capa orgánica se seca y el solvente se remueve bajo presión reducida. 11.34 g (93 %) del compuesto del título se obtienen como un aceite amarillento. EM: m/z (M+) = 255.9.
Jl . l-acetil-6-fluoro-lH-indol-sulfonato de sodio Una mezcla de 14.0 g de 6-fluoro-lH-indol-2-sulfonato y 87 mi de anhídrido acético, se agita por 20 min a 70 °C. Se agregan 35 mi de anhídrido acético adicional, y la temperatura se mantiene a 70 °C por 15 min. Se agregan 46 mi adicionales de anhídrido acético y la temperatura se incrementa a 110°C. Después de 1 hora, la temperatura se reduce a 90 °C por 90 minutos adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan 180 mi de éter dietílico. Lo precipitado se filtra y se seca bajo presión reducida. 12.5 g (76 %) del compuesto del título se obtienen como un sólido incoloro, m/z ( -H+) ~ = 258.
Kl . 6-Fluoro-lH-indol-2-sulfonato de sodio A una solución de 23.4 g de bisulfito de sodio en 80 mi de agua, se agrega una solución de 13.5 g de 6-fluoro indol en etanol por goteo. La suspensión obtenida se agita a temperatura ambiente durante la noche. Lo precipitado se filtra y se lava con agua fría, metanol frío y éter dietílico. 7.0 g (29 %) del compuesto del título se obtienen como un sólido incoloro.
Utilidad Comercial Los compuestos de conformidad con la presente invención, tienen propiedades farmacológicas valiosas, las cuales pueden hacerlos comercialmente aplicables. De este modo, por ejemplo, los compuestos de conformidad con esta invención, pueden actuar como inhibidores de la quinesina mitótica Eg5 y estos compuestos se espera, sean comercialmente aplicables en terapia de enfermedades sensibles a la inhibición de la quinesina, tales como por ejemplo, aquellas mencionadas posteriormente. También, por ejemplo, los compuestos de conformidad con esta invención, pueden exhibir actividad que induce apoptosis y/o anti-proliferativa, dependiente del ciclo celular. La quinesina mitótica Eg5, es una enzima esencial para el montaje y función del eje mitótico bipolar. La Eg5 juega papeles esenciales durante varias fases de la mitosis. Los fármacos que perturban la mitosis se han probado clínicamente efectivos en el tratamiento de muchos cánceres. Debido al arreglo diverso de proteínas de ejes esenciales que podrían ser explotadas como objetivos para el descubrimiento de nuevas terapias de cáncer, todos los terapéuticos objetivos de eje en uso clínico actualmente, actúan en solamente una proteína, tubulina. De manera sorprendente, la expresión Eg5 de quinesina, es más abundante en tejido humano proliferante, mientras, está ausente de muchas células post- mitóticas, tales como por ejemplo, neuronas del sistema nervioso central humano, consistente con un papel exclusivo o casi confinado para Eg5 en la proliferación celular. Contrario a fármacos que interfieren directamente con la inestabilidad dinámica del microtúbulo, inhibidores de quinesina Eg5, se espera no rompan los procesos celulares a base de microtúbulos, por ejemplo, transporte neuronal, que no están relacionados con la proliferación. Durante la mitosis, el Eg5 está involucrado esencialmente en la organización de microtúbulos en una estructura bipolar que forma el eje mitótico. La perturbación experimental de la función de Eg5, causa una malformación característica o disfunción del haz mitótico, que resulta frecuentemente en la detención del ciclo celular y muerte celular. Los compuestos de conformidad con esta invención, pueden ser usados para modular la formación de haz mitótico, de este modo, causando detención de ciclo celular prolongada en mitosis, lo cual es frecuentemente seguido por apoptosis. Por "modulado" en la presente, significa alterar la formación del haz mitótico, que incluye, incrementar y reducir la formación del eje. Por "formación de eje mitótico" en la presente, significa organización de microtúbulos en las estructuras bipolares por quinesinas mitóticas. Por "disfunción del eje mitótico" en la presente, significa detención mitótica y formación de eje monopolar.
"Malformación del eje mitótico", abarca la separación de polos de ejes mitóticos, o de otro modo, causa perturbación morfológica del eje mitótico. Además, estos compuestos pueden ser empleados en el tratamiento de neoplasia benigna o maligna. Una "neoplasia", es definida por células que exhiben proliferación celular aberrante y/o supervivencia y/o un bloqueo en la diferenciación. Una "neoplasia benigna", es descrita por hiperproliferación de células, incapaces de formar un tumor metastatizante, agresivo in vivo. Por el contrario, "neoplasia maligna", es descrita por células con anormalidades bioquímicas y celulares múltiples, capaces de formar una enfermedad sistémica, por ejemplo, formar metástasis de tumor en distintos órganos. Varias enfermedades son causadas por proliferación celular aberrante ( "hiperproliferación" ) , así como también evasión de apoptosis. Estas enfermedades incluyen por ejemplo, hiperplasia benigna como aquella de la próstata ("BPH") o epitelio del colon, psoriasis, glomerulonefritis u osteoartritis . De manera más importante, estas enfermedades incluyen, neoplasia maligna comúnmente descrita como cáncer y caracterizada por células tumorales, finalmente metastatizantes en distintos órganos o tejidos. La neoplasia maligna incluye tumores sólidos y hematológicos . Los tumores sólidos son ejemplificados por tumores de mama, vejiga, óseo, cerebro, sistema nervioso central y periférico, colon, glándulas endocrinas (por ejemplo, tiroides y corteza suprarrenal) , esófago, endometrio, células germinales, cabeza y cuello, riñon, hígado, pulmón, laringe e hipofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovario, páncreas, próstata, recto, renal, intestino delgado, tejido blando, testículos, estómago, piel, útero, vagina y vulva. La neoplasia maligna incluye cánceres heredados ejemplificados por retinoblastoma y tumor ilms. Además, la neoplasia maligna incluye tumores primarios en dichos órganos y que corresponden a tumores secundarios en órganos distintos ("metástasis de tumor") . Tumores hematológicos son ejemplificados por formas agresivas e indolentes de leucemia y linfoma, es decir, enfermedad no Hodgkin, leucemia mieloide aguda y crónica (CML/ALM) , leucemia linfoblástica aguda (ALL) , enfermedad de Hodgkins, mieloma múltiple y mieloma de células T. También incluidos están síndrome mielodisplásico, neoplasma de células del plasma, síndromes paraneoplásicos, cánceres de sitio primario desconocido, así como también malignidades relacionadas con SIDA. Se nota que una enfermedad cancerosa así como también una neoplasia maligna no necesariamente requieren la formación de metástasis en órganos distantes. Ciertos tumores ejercen efectos devastantes en el órgano primario mismo a través de sus propiedades de crecimiento agresivas. Esto puede conducir a la destrucción de la estructura del tejido y órgano que resulta finalmente en la falla de la función del órgano asignado. La proliferación de células neoplásicas, podría afectar el comportamiento celular normal y función del órgano. Por ejemplo, la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso descrito como neovascularización, es inducida por tumores o metástasis de tumor. Compuestos de conformidad con esta invención, pueden ser comercialmente aplicables para el tratamiento de procesos patofisiológicos relevantes, causados por proliferación de células neoplásicas o benignas, tales como, pero no limitadas a neovascularización por proliferación no fisiológica de células endoteliales vasculares. La resistencia al fármaco es de importancia particular por la falla frecuente de quimioterapéuticos de cáncer estándares. Esta resistencia a fármacos es causada por varios mecanismos moleculares y celulares como sobre expresión de bombas de eflujo de fármaco o mutación dentro de la proteína objetivo celular. La aplicabilidad comercial de los compuestos de conformidad con esta invención, no está limitada al tratamiento de lera. línea de pacientes. Pacientes con resistencia a quimioterapéuticos de cáncer definidos o fármacos anti-cancerígenos específicos del objetivo (tratamiento de 2da. o 3ra. línea), pueden también ser receptivos para el tratamiento con los compuestos de conformidad con esta invención. Debido a sus propiedades anti-proliferativas celulares, compuestos de conformidad con la presente invención, pueden también ser comercialmente utilizables para el tratamiento de enfermedades asociadas con el ciclo celular y proliferación celular, tales como, además de los cánceres discutidos anteriormente, por ejemplo, trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, aterosclerosis, hiperplasia, restenosis, hipertrofia cardiaca, trastornos (auto) inmunes, enfermedades óseas o inflamación crónica o aguda. Los compuestos de conformidad con la presente invención, pueden ser comercialmente aplicables para el tratamiento, prevención o alivio de las enfermedades de comportamiento benigno y maligno como se describe anteriormente, tales como por ejemplo, neoplasia maligna o benigna, particularmente cáncer (tales como por ejemplo, cualquiera de aquellas enfermedades cancerosas descritas anteriormente) , especialmente un cáncer que es susceptible a inhibición de Eg5. En el contexto de sus propiedades, funciones y capacidades de uso mencionadas en la presente, los compuestos de conformidad con la presente invención, se espera sean distinguidos por efectos valiosos y deseables relacionados con estos, tales como por ejemplo, por baja toxicidad, biodisponibilidad superior en general (tales como por ejemplo, buena absorción entérica) , ventana terapéutica superior, ausencia de efectos secundarios significantes, y/o además efectos benéficos relacionados son su adecuabilidad terapéutica y farmacéutica. La invención además incluye, un método para tratar enfermedades (hiper) proliferativas y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis, particularmente aquellas enfermedades, trastornos, condiciones o males mencionados anteriormente, en mamíferos, que incluyen humanos, que sufren de estos que comprende administrar a dicho mamífero en necesidad del mismo una cantidad tolerable y farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de conformidad con esta invención . La presente invención además incluye un método empleado para modular la apoptosis y/o crecimiento celular aberrante en la terapia de enfermedades neoplásicas benignas o malignas, tales como por ejemplo, cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal terapia una cantidad tolerable y farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de conformidad con esta invención. La invención además incluye, un método para modular, particularmente inhibir, la actividad Eg5 en células, que comprende administrar una cantidad tolerable y farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de conformidad con esta invención a un paciente en necesidad de tal modulación, particularmente inhibición. La presente invención además incluye un método para modular el eje mitótico, es decir, por ejemplo, alterar la formación del eje mitótico, que incluye, reducir la formación del eje, o incrementar o reducir la separación de polos del eje que causa malformación de los polos del eje mitótico, que comprende administrar una cantidad tolerable y farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de conformidad con esta invención a un paciente en necesidad de tal modulación. La presente invención además incluye un método para inhibir la mitosis en células, que comprende administrar una cantidad tolerable y farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de conformidad con esta invención a un paciente en necesidad de tal inhibición. La presente invención además incluye un método para tratar, prevenir o aliviar enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de quinesina Eg5, tales como, por ejemplo, enfermedades (hiper) proliferativas y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis, por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, por ejemplo, cáncer, en un mamífero que comprende administrar una cantidad tolerable y farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la presente invención a dicho mamífero en necesidad del mismo. La presente invención además se refiere al uso de los compuestos de conformidad con esta invención para la producción de composiciones farmacéuticas las cuales son empleadas para el tratamiento, profilaxis y/o alivio de una o más de los males mencionados. La presente invención además se refiere al uso de los compuestos de conformidad con esta invención para la producción de composiciones farmacéuticas las cuales pueden ser usadas en el tratamiento, prevención o alivio de enfermedades (hiper) proliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis en un mamífero, tales como, por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, por ejemplo, cáncer. La presente invención además se refiere al uso de los compuestos de conformidad con esta invención para la producción de composiciones farmacéuticas las cuales pueden ser usadas en el tratamiento, prevención o alivio de trastornos sensibles a la detención del crecimiento celular aberrante y/o inducción de apoptosis.
La presente invención además se refiere al uso de los compuestos de conformidad con esta invención para la producción de composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir o aliviar neoplasia benigna o maligna, particularmente cáncer, tales como por ejemplo, cualquiera de estas enfermedades cancerosas descritas anteriormente. La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de conformidad con esta invención y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas elaboradas combinando uno o más de los compuestos de conformidad con esta invención y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de conformidad con esta invención y auxiliares y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. La presente invención además se refiere a combinaciones que comprenden uno o más de los compuestos de conformidad con esta invención y auxiliares, excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, para tratar, prevenir o aliviar neoplasia benigna o maligna, particularmente cáncer, tales como por ejemplo, cualquiera de estas enfermedades cancerosas descritas anteriormente . La presente invención además se refiere a una combinación que comprende un compuesto de conformidad con esta invención y un excipiente, portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, para tratar, prevenir o aliviar neoplasia benigna o maligna, particularmente cáncer, tales como por ejemplo, cualquiera de estas enfermedades cancerosas descritas anteriormente. La presente invención además se refiere a una composición que consiste esencialmente de una cantidad terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más compuestos de conformidad con esta invención junto con los vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables usuales, para uso en terapia, por ejemplo, para tratar, prevenir o aliviar enfermedades hiperproliferativas , tales como por ejemplo, cáncer, y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis. La presente invención además se refiere a compuestos de conformidad con esta invención para uso en terapia, tales como, por ejemplo, en el tratamiento, prevención o alivio de enfermedades (hiper) proliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis, tales como por ejemplo, aquellas enfermedades mencionadas en la presente, particularmente cáncer .
La presente invención además se refiere a compuestos de conformidad con esta invención que tienen actividad anti-proliferativa y/o que induce apoptosis. La presente invención además se refiere a compuestos de conformidad con esta invención que tienen propiedades que inhiben a Eg5 inhibir. La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas de conformidad con esta invención que tienen propiedades que inhiben a Eg5. La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas de conformidad con esta invención que tienen actividad anti-proliferativa. La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas de conformidad con esta invención que tienen actividad que induce apoptosis. La invención además se refiere al uso de una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de conformidad con esta invención como ingrediente (s) activo (s) único (s) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en la manufactura de productos farmacéuticos para el tratamiento y/o profilaxis de los males mencionados anteriormente. Adicionalmente, la invención se refiere a un articulo de manufactura, el cual comprende envasar el material y un agente farmacéutico contenido dentro de dicho material de envasado, en donde el agente terapéutico es terapéuticamente efectivo inhibiendo Eg5 y/o inhibiendo la (hiper) proliferación celular y/o induciendo apoptosis, aliviando los síntomas de una enfermedad mediada por Eg5 y/o una enfermedad (hiper) proliferativa y/o un trastorno sensible a la inducción de apoptosis, y en donde el material de envasado comprende una etiqueta o inserto de etiqueta, el cual indica que el agente farmacéutico es empleado para prevenir o tratar una enfermedad mediada por Eg5 y/o una enfermedad (hiper) proliferativa y/o un trastorno sensible a la inducción de apoptosis, y en donde dicho agente farmacéutico comprende uno o más compuestos de conformidad con la invención. El material de envasado, etiqueta e inserto de paquete de otro modo paralelo o semejante del que es considerado en general como material de envasado estándar, etiquetas e insertos de paquete para farmacéuticos que tienen utilidades relacionadas. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con esta invención, son preparadas por procesos los cuales son conocidos por se y familiares a la persona experta en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos de la invención (=compuestos activos) , son ya sea empleados como tales, o preferiblemente en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, pildoras, saquillos, gránulos, cápsulas, tabletas, supositorios, parches (por ejemplo, como TTS) , emulsiones (tales como por ejemplo, micro-emulsiones o emulsiones lípidas) , suspensiones (tales como por ejemplo, nano suspensiones) , geles, solubilizados o soluciones (por ejemplo, soluciones estériles) , o encapsuladas en liposomas o como beta-ciclodextrina o complejos de inclusión derivados de beta-ciclodextrina o similares, el contenido del compuesto activo ventajosamente es entre 0.1 y 95% y en donde sea, por la elección apropiada de los auxiliares y/o excipientes, una forma de administración farmacéutica (por ejemplo, una forma liberada retardada o una forma entérica) , exactamente adecuada al compuesto activo y/o al comienzo de acción deseado, se puede lograr. La persona experta en la técnica que es familiar con auxiliares, vehículos, excipientes, diluyentes, portadores o adyuvantes, los cuales son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas, preparaciones o composiciones en cuenta de su/el conocimiento experto. Además de solventes, formadores en gel, bases de ungüento y otros excipientes de compuestos activos, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificadores, preservativos, solubilizadores (tales como por ejemplo, polioxietilengliceroltricinoleato 35, PEG 400, Tween 80, Captisol, Solutol HS15 o similares) , colorantes, agentes formadores de complejo, promotores de permeación, estabilizadores, rellenadores, aglutinantes, espesantes, agentes desintegrantes, amortiguadores, reguladores de pH (por ejemplo, para obtener formulaciones alcalinas o acidicas, neutrales) , polímeros, lubricantes, agentes de revestimiento, propulsores, agentes que ajustan la tonicidad, tensoactivos , saborizantes, endulzantes o tintes, pueden ser usados. En particular, son usados auxiliares y/o excipientes de un tipo apropiado de la formulación deseada y el modo deseado de administración. La administración de los compuestos, composiciones farmacéuticas o combinaciones de conformidad con la invención, puede ser realizada en cualquiera de los modos de administración en general aceptados disponibles en la técnica. Ejemplos ilustrativos de modos de administración adecuados incluyen, suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico, y rectal. El suministro oral e intravenoso es preferido. Para el tratamiento de dermatosis, los compuestos de la invención pueden ser administrados en particular, en la forma de aquellas composiciones farmacéuticas las cuales son adecuadas para aplicación tópica. Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos de la invención (=compuestos activos) , son preferiblemente mezclados con auxiliares farmacéuticos adecuados y además, procesados para dar formulaciones adecuadas farmacéuticas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, atomizadores, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, lociones, pastas, geles o soluciones. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención, pueden ser preparadas por procesos conocidos per se. La dosificación de los compuestos de la invención (=compuestos activos), se lleva a cabo en el orden de magnitud habitual para inhibidores Eg5, inhibidores de (hiper) proliferación celular o inductores de apoptosis. Las formas de aplicación tópicas (tales como ungüentos) , para el tratamiento de dermatosis, de este modo contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0.1-99%. Las dosis habituales en el caso de terapia sistémica (p.o) pueden ser entre 0.03 y 60 mg/kg por día, (i.v.) puede ser entre 0.03 y 60 mg/kg/h. En otra modalidad, la dosis habitual en el caso de terapia sistémica (p.o.), es entre 0.3 y 30 mg/kg por dia, (i.v.), es entre 0.3 y 30 mg/kg/h. La elección del régimen de dosificación óptimo y duración de medicación, particularmente, la dosis óptima y la manera de administración de los compuestos activos necesarios en cada caso, pueden ser determinados por una persona experta en la técnica en base de su/el conocimiento experto. Dependiendo de la enfermedad particular a ser tratada o prevenida, los agentes terapéuticos activos adicionales, los cuales son normalmente administrados para tratar o prevenir tal enfermedad, pueden opcionalmente, ser coadministrados con los compuestos de conformidad con esta invención. Como se usa en la presente, agentes terapéuticos adicionales que son normalmente administrados para tratar o prevenir una enfermedad particular, son conocidos por ser apropiados para la enfermedad a ser tratada. Por ejemplo, compuestos de conformidad con esta invención, pueden ser combinados con uno o más agentes terapéuticos estándares usados para el tratamiento de las enfermedades como se mencionó anteriormente. En una modalidad particular, compuestos de conformidad con esta invención, pueden ser combinados con uno o más agentes anti-cancerigenos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo, con uno o más agentes anti-cancerigenos específicos del objetivo y/o quimioterapéuticos, como se describe abajo. Ejemplos de agentes anti-cancerigenos quimioterapéuticos conocidos frecuentemente usados en terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a (i) agentes de alquilación/carbamilación, tales como Ciclofosfamida (Endoxan®) , Ifosfamida (Holoxan®) , Tiotepa (Thiotepa Lederle®) , Melfalan (Alkeran®) , o cloroetilnitrosourea (BCNU) ; (ii) derivados de platino como cis-platino (Platinex® BMS) , oxaliplatino, satraplatino o carboplatino (Cabroplat® BMS) ; (iii) agentes antimicóticos/inhibidores de tubulina tales como alcaloides vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina) , taxanos tales como Paclitaxel (Taxol®) , Docetaxel (Taxotere®) y análogos, asi como también nuevas formulaciones y conjugados de los mismos (como la formulación nanoparticula Abraxane® con paclitaxel unido a albúmina) , epotilonas tales como Epotilona B (Patupilone®) , Azaepotilona ( Ixabepilone®) o ZK-EPO, un análogo de epotilona B completamente sintético; (iv) inhibidores de topoisomerasa tales como, antraciclinas (ejemplificadas por Doxorubicina/Adriblastin®) , epipodofilotoxinas (ejemplificadas por Etopósido/Etopophos®) y camptotecina y análogos de camptotecina (ejemplificados por irinotecano/Camptosar® o Topotecano/Hycamtin®) ; (v) antagonista de pirimidina tales como 5-fluorouracilo (5-FU), Capecitabina (Xeloda®) , Arabinosilcitosina/Citarabina (Alexan®) o Gemcitabina (Gemzar®) ; (vi) antagonistas de purina tales como 6-mercaptopurina (Puri-Nethol®) , 6-tioguanina o fludarabina (Fludara®) y finalmente (vii) antagonistas de ácido fólico tales como metotrexato ( Farmitrexat®) o premetrexed (Alimta®) . Ejemplos de clases de fármacos anti-cancerigenos específicos del objetivo usados en terapia de cáncer estándar o experimental incluyen pero no se limitan a (i) inhibidores de cinasa tales como por ejemplo, imatinib (Glivec®) , ZD-1839/Gefitinib (Iressa®), Bay43-9006 (Sorafenib, Nexavar®) , SU11248/Sunitinib (Sutent®) , OSI-774/Erlotinib (Tarceva®) , Dasatinib (Sprycel®) , Lapatinib (Tykerb®) , o, véase también abajo, Vatalanib, Vandetanib (Zactima®) o Pazopanib; (ii) inhibidores de proteasoma tales como PS-341/Bortezumib (Velcade®) ; (iii) inhibidores de histona desacetilasa como SAHA (Zolinza®), PXD101, MS275, MGCD0103, Depsipéptido/FK228 , NVP-LBH589, NVP-LAQ824, ácido Valproico (VPA) , CRA/PCI 24781, ITF2357, SB939 y butiratos (iv) inhibidores de la proteina 90 de choque por calor como 17-ailaminogeldanamicina (17-AAG) o 17-dimetilaminogeldanamicina (17-DMAG) ; (v) agentes de objetivo vascular (VTAs) como fosfato de combretastina A4 o AVE8062/AC7700 y fármacos anti-angiogénicos como los anticuerpos VEGF, tales como Bevacizumab (Avastin®) , o inhibidores de tirosina cinasa KDR tales como PTK787/ZK222584 (Vatalanib) o Vandetanib (Zactima®) o Pazopanib; (vi) anticuerpos monoclonales tales como Trastuzumab (Herceptin®) o Rituximab (MabThera/Rituxan®) o Alemtuzumab (Campath®) o Tositumomab (Bexxar®) o C225/Cetuximab (Erbitux®) o Avastina (véase anteriormente) o Panitumumab (Vectibix®) asi como también mutantes y conjugados de anticuerpos monoclonales, por ejemplo, ozogamicina de Gemtuzumab ( ylotarg®) o tiuxetano de ibritumomab (Zevalin®) , y fragmentos de anticuerpo; (vii) terapéuticos a base de oligonucleótido como G-3139/Oblimersen (Genasense®) o el inhibidor DNMT1 MG98; (viii) receptor similar a Toll/antagonistas de TLR 9 como Promune®, antagonistas TLR 7 como Imiquimod (Aldara®) o isatoribina y análogos de los mismos, o antagonistas TLR 7/8 como Resiquimod, asi como también ARN inmunoestimulador como agonistas TLR 7/8; (ix) inhibidores de proteasa; (x) terapéuticos hormonales tales como anti-estrógenos (por ejemplo, Tamoxifeno o Raloxifeno) , anti-andrógenos (por ejemplo, Flutamida o Casodex) , análogos de LHRH (por ejemplo, Leuprólido, Goserelina o Triptorelina) e inhibidores de aromatasa . Otros agentes anti-cancerigenos específicos objetivo conocidos, los cuales pueden ser usados para terapia de combinación incluyen, bleomicina, retinoides tales como todos los ácidos trans retinoicos (ATRA) , inhibidores de metiltransferasa de ADN, tales como Aza-2 ' -desoxicitidina (DecitabinA, Dacogen®) y 5-azacitidina, alanosina, citocinas tales como interleucina-2, interferonas tales como interferona 2 o interferona-?, agonistas del receptor de muerte celular, tales como TRAIL, anticuerpos agonísticos DR4/5, agonistas FasL y TNF-R (por ejemplo, agonistas del receptor TRAIL como mapatumumab o lexatumumab) . Como agentes anti-cancerígenos ejemplares, los cuales pueden ser usados en la terapia de combinación de conformidad con la presente invención, cualquiera de los siguientes fármacos pueden ser mencionados, sin estar restringidos a estos, 5FU, actinomicina D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLARUBICINA, ADAPALENO, ALEMTUZUMAB, ALTRETAMINA, AMINOGLUTETIMIDA, AMIPRILOSA, AMRUBICINA, ANASTROZOL, ANCITABINA, ARTEMISININA, AZATIOPRINA, BASILIXIMAB, BENDAMUSTINA, BEVACIZU AB, BEXXAR, BICALUTAMIDA, BLEOMICINA, BORTEZO IB, BROXURIDINA, BUSULFAN, CA PAT, CAPECITABINA, CARBOPLATI O, CARBOQUONE, CARMUS INA, CETRORELIX, CLORAMBUCILO, CLORMETINA, CISPLATINO, CLADRIBINA, CLOMIFENO, CICLOFOSFAMIDA, DACARBAZINA, DACLIZUMAB, DACTINOMICINA, DASATINIB, DAUNORUBICINA, DECITABINA, DESLORELINA, DEXRAZOXANO, DOCETAXEL, DOXIFLURIDINA, DOXORUBICINA, DROLOXIFENO, DROSTANOLONA, EDELFOSINA, EFLORNITINA, EMITEFUR, EPIRUBICINA, EPITIOSTANOL, EPTAPLATINO, ERBITUX, ERLOTINIB, ESTRAMUSTINA, ETOPÓSIDO, EXEMESTANO, FADROZOL, FINASTERIDE, FLOXURIDINA, FLUCITOSINA, FLUDARABINA, FLUOROURACILO, FLUTAMIDA, FORMESTANO, FOSCARNET, FOSFESTROL, FOTEMUSTINA, FULVESTRANT, GEFITINIB, GENASENSE, GEMCITABINA, GLIVEC, GOSERELINA, GUSPERI US, HERCEPTINA, IDARUBICINA, IDOXURIDINA, IFOSFAMIDA, I ATINIB, IMPROSULFAN, INFLIXIMAB, IRINOTECANO, IXABEPILONA, LANREÓTIDO, LAPATINIB, LETROZOL, LEUPRORELINA, LOBAPLATINO, LOMUSTINA, LUPRÓLIDO, MELFALAN, MERCAPTOPURINA, METOTREXATO, METUREDEPA, MIBOPLATINO, MIFEPRISTONA, MILTEFOSINA, MIRIMOSTIM, MITOGUAZONA, MITOLACTOL, MITOMICINA, ITOXANTRONA, MIZORIBINA, MOTEXAFIN, ILOTARG, NARTOGRASTIM, NEBAZUMAB, NEDAPLATINO, NILUTAMIDA, NIMUSTINA, OCTREÓTIDO, OR ELOXIFENO, OXALIPLATINO, PACLITAXEL, PALIVIZUMAB, PANITÜ UMAB, PATUPILONA, PAZOPANIB, PEGASPARGASA, PEGFILGRASTIM, PEMETREXED, PENTETREÓTIDO, PENTOSTATINO, PERFOSFAMIDA, PIPOSULFAN, PIRARUBICINA, PLICAMICINA, PREDNIMUSTINA, PROCARBAZINA, PROPAGERIMAN10, CLORURO DE PROSPIDIO, RALOXIFENO, RALTITREXED, RANIMUSTINA, RANPIRNASA, RASBURICASA, RAZOXANO, RITUXIMAB, RIFAMPICINA, RITROSULFAN, RO URTIDO, RUBOXISTAURINA, SARGRAMOSTIM, SATRAPLATINO, SIROLIMUS, SOBUZOXANO, SORAFENIB, SPIROMUSTINA, ESTREPTOZOCINA, SUNITINIB, TAMOXIFEN, TASONERMIN, TEGAFUR, TEMOPORFINA, TE OZOLÓMIDO, TENIPÓSIDO, TESTOLACTONA, TIOTEPA, TI ALFASI A, TIAMIPRINA, TOPOTECANO, TOREMIFENO, TRAIL, TRASTUZUMAB, TREOSÜLFAN, TRIAZIQUONA, TRIMETREXATO, TRIPTORELINA, TROFOSFAMIDA, UREDEPA, VALRUBICINA, VATALANIB, VANDETANIB, VERTEPORFIN, VINBLASTINA, VINCRISTINA, VINDESINA, VINORELBINA, VOROZOL Y ZEVALIN. Los agentes anti-cancerigenos mencionados en la presente anteriormente como asociados de combinación de los compuestos de conformidad con esta invención, significan incluir derivados del mismo farmacéuticamente aceptables, tales como por ejemplo, sus sales farmacéuticamente aceptables . La persona experta en la técnica está consiente en base a su/el conocimiento experto del tipo, de las formas de dosificación y administración diarias totales de los agentes terapéuticos adicionales coadministrados. Dichas dosificaciones diarias totales pueden variar dentro de un intervalo amplio. En la práctica de la presente invención, los compuestos de conformidad con esta invención, pueden ser administrados en terapia de combinación separadamente, secuencialmente, simultáneamente, concurrentemente o cronológicamente escalonados (tales como por ejemplo, como formas de dosificación unitaria combinadas, como formas de dosificación unitaria separadas, como formas de dosificación unitaria discretas adyacentes, como combinaciones fijas o no fijas, como kit de partes o como mezclas) , con uno o más terapéuticos estándares (agentes anti-cancerigenos específicos del objetivo y/o quimioterapéuticos) , en particular, agentes anti-cancerigenos conocidos en la técnica, tales como cualquiera de por ejemplo, aquellos mencionados anteriormente. En este contexto, la presente invención además se refiere a una combinación que comprende un primer ingrediente activo, el cual es al menos, un compuesto de conformidad con esta invención, y un segundo ingrediente activo, el cual es al menos, un agente anti-cancerígeno conocido en la técnica, tal como por ejemplo, uno o más de aquellos mencionados en la presente anteriormente, para uso separado, secuencial, simultáneo, concurrente o cronológicamente escalonado en terapia, tal como por ejemplo, en terapia de cualquiera de aquellas enfermedades mencionadas en la presente. El término "combinación", de conformidad con esta invención, puede estar presente como una combinación fija, una combinación no fija o un kit de partes. Una "combinación fija", se define como una combinación en donde el primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes en conjunto, en una dosificación unitaria o en una entidad individual. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en donde, dicho primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo, están presentes en mezcla para administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una "combinación fija", es una combinación farmacéutica, en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo están presentes en una unidad sin estar en mezcla. Un "kit de partes", es definido como una combinación en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de un "kit de partes" es una combinación en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo están separadamente presentes. Los componentes del kit de partes pueden ser administrados separadamente, secuencialmente, simultáneamente, concurrentemente o cronológicamente escalonados.
La presente invención además se refiere a una composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente activo, el cual es al menos, un compuesto de conformidad con esta invención, y un segundo ingrediente activo, el cual es al menos, un agente anti-cancerigeno conocido en la técnica, tal como por ejemplo, uno o más de aquellos mencionados en la presente anteriormente, y, opcionalmente, un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, para uso separado, secuencial, simultáneo, concurrente o cronológicamente escalonado en terapia. La presente invención además se refiere a un producto de combinación que comprende, a) al menos un compuesto de conformidad con esta invención, formulado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un agente anti-cancerigeno conocido en la técnica, tal como por ejemplo, uno o más de aquellos mencionados en la presente anteriormente, formulados con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención además se refiere a un kit de partes que comprende, una separación de un primer ingrediente activo, el cual es un compuesto de conformidad con esta invención, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; una preparación de un segundo ingrediente activo, el cual es un agente anti-cancerigeno conocido en la técnica, tal como uno de aquellos mencionados anteriormente, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, concurrente, secuencial, separado o cronológicamente escalonado en terapia. Opcionalmente, dicho kit comprende instrucciones para su uso en terapia, por ejemplo, para tratar enfermedades (hiper) proliferativas y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis, tales como por ejemplo, cáncer, más precisamente, cualquiera de aquellas enfermedades cancerosas descritas anteriormente. La presente invención además, se refiere a una preparación combinada que comprende al menos, un compuesto de conformidad con esta invención y al menos, un agente anticancerígeno conocido en la técnica para administración simultánea, concurrente, secuencial o separada. La presente invención además se refiere a combinaciones, composiciones, formulaciones, preparaciones o kits, de conformidad con la presente invención, que tienen actividad inhibidora de Eg5 y/o propiedades antiproliferativas y/o que inducen apoptosis. Además, la presente invención además se refiere a un método para tratar en terapia de combinación, enfermedades (hiper) proliferativas y/o enfermedades sensibles a la inducción de apoptosis, tales como por ejemplo, cáncer, en un paciente que comprende, administrar una combinación, composición, formulación, preparación o kit, como se describe en la presente, a dicho paciente en necesidad del mismo . Además, la presente invención además se refiere a un método para tratar enfermedades (hiper) proliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis, tales como por ejemplo, cáncer, en un paciente que comprende, administrar en terapia de combinación separadamente, simultáneamente, concurrentemente, secuencialmente o cronológicamente escalonada, una cantidad farmacéuticamente activa y terapéuticamente activa y tolerable, de una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de conformidad con esta invención, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad farmacéuticamente efectiva y terapéuticamente efectiva de uno o más agentes anti-cancerigenos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo, uno o más de aquellos mencionados en la presente, a dicho paciente en necesidad del mismo. En adición, además la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir o aliviar las enfermedades (hiper) proliferativas y/o enfermedades sensibles a la inducción de apoptosis, tal como por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, por ejemplo, cáncer, particularmente cualquiera de aquellas enfermedades cancerosas mencionadas en la presente, en un paciente, que comprende administrar separadamente, simultáneamente, concurrentemente, secuencialmente o cronológicamente escalonada a dicho paciente en necesidad del mismo, una cantidad de un primer compuesto activo, el cual es un compuesto de conformidad con la presente invención, y una cantidad de al menos, un segundo compuesto activo, al menos un segundo compuesto activo es un agente terapéutico estándar, particularmente al menos un agente anti-cancerigeno conocido en la técnica, tal como por ejemplo, uno o más de estos agentes anti-cancerigenos específicos del objetivo y quimioterapéuticos mencionados en la presente, en donde las cantidades del primer compuesto activo y dicho segundo compuesto activo, resultan en un efecto terapéutico. Adicionalmente aún, la presente invención > además se refiere a un método para tratar, prevenir o aliviar enfermedades (hiper) proliferativas y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis, tales como por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, por ejemplo, cáncer, particularmente cualquiera de estas enfermedades cancerosas mencionadas en la presente, en un paciente que comprende, administrar una combinación de conformidad con la presente invención. Además, la presente invención además se refiere al uso de una composición, combinación, formulación, preparación o kit de conformidad con esta invención, en la manufactura de un producto farmacéutico, tal como por ejemplo, un paquete comercial o un medicamento, para tratar, prevenir o aliviar enfermedades (hiper) proliferativas, tales como por ejemplo, cáncer y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis, particularmente aquellas enfermedades mencionadas en la presente, tales como por ejemplo, neoplasia maligna o benigna . La presente invención además, se refiere a un paquete comercial que comprende, uno o más compuestos de la presente invención, junto con instrucciones para uso simultáneo, concurrente, secuencial o separado con uno o más agentes anti-cancerígenos específicos del objetivo y/o quimioterapéuticos, tales como por ejemplo, cualquiera de aquellos mencionados en la presente. La presente invención además, se refiere a un paquete comercial que consiste esencialmente de uno o más compuestos de la presente invención, como ingrediente activo único, junto con instrucciones para uso simultáneo, concurrente, secuencial o separado, con uno o más agentes anti-cancerígenos específicos del objetivo y/o quimioterapéuticos, tales como por ejemplo, cualquiera de aquellos mencionados en la presente. La presente invención se refiere además, a un paquete comercial que comprende, uno o más agentes anticancerígenos específicos del objetivo y/o quimioterapéuticos, tales como por ejemplo, cualquiera de aquellos mencionados en la presente, junto con instrucciones para uso simultáneo, concurrente, secuencial o separado, con uno o más compuestos de conformidad con la invención. Las composiciones, combinaciones, preparaciones, formulaciones, kits o paquetes mencionados en el contexto de la terapia de combinación de conformidad con esta invención, también pueden incluir más de uno de los compuestos de conformidad con esta invención y/o más de uno de los agentes anti-cancerigenos conocidos en la técnica mencionados. El primero y segundo ingrediente activo de una combinación de kit de partes de conformidad con esta invención, puede ser proporcionado como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre si) , los cuales son subsecuentemente llevados en conjunto para uso simultáneo, concurrente, secuencial, separado o cronológicamente escalonado en terapia de combinación; o envasado y presentados en conjunto como componentes separados de un paquete de combinación para uso simultáneo, concurrente, secuencial o cronológicamente escalonado en terapia de combinación. El tipo de formulación farmacéutica del primer y segundo ingrediente activo de un kit de partes o combinación de conformidad con esta invención, puede ser similar, es decir, ambos ingredientes son formulados en tabletas o cápsulas separadas, o pueden ser diferentes, es decir, adecuados para formas de administración diferentes, tales como por ejemplo, un ingrediente activo es formulado como tabletas o cápsulas y el otro es formulado por ejemplo, para administración intravenosa. Las cantidades del primero y segundo ingredientes activos de las combinaciones, composiciones o kits de conformidad con esta invención, pueden en conjunto, comprender una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento, profilaxis o alivio de una enfermedad (hiper) proliferativa y/o un trastorno sensible a la inducción de apoptosis, particularmente, uno de aquellas enfermedades mencionadas en la presente, tal como por ejemplo, neoplasia maligna o benigna, especialmente cáncer, como cualquiera de aquellas enfermedades cancerosas mencionadas en la presente. Además, compuestos de conformidad con la presente invención, pueden ser usados en el tratamiento de cáncer pre o post-quirúrgico. Además, compuestos adicionales de la presente invención pueden ser usados en combinación con terapia de radiación . Un combinación de conformidad con esta invención, puede referirse a una composición que comprende tanto los compuestos de conformidad con esta invención, como a otros agentes anti-cancerigenos activos, en una combinación fija (forma de dosificación unitaria fija) , o un paquete de medicamento que comprende los dos o más ingredientes activos como formas de dosificación separadas discretas (combinación no fija) . En el caso de un paquete de medicamento que comprende dos o más ingredientes activos, los ingredientes activos son preferiblemente envasados en tarjetas en ampolla las cuales son adecuadas para mejorar el acatamiento. Cada tarjeta en ampolla preferiblemente contiene los medicamentos a ser tomados en un dia de tratamiento. Si los medicamentos son tomados diferentes veces al dia, los medicamentos pueden ser dispuestos en diferentes secciones en la tarjeta en ampolla de conformidad con los diferentes intervalos de tiempo al dia, en el cual los medicamentos son tomados (por ejemplo, por la mañana y por la tarde o mañana, a medio dia o por la tarde) . Las cavidades en ampolla para los medicamentos a ser tomados en conjunto en un tiempo particular de dia, son acomodados en el intervalo respectivo de tiempos de dia. Los varios veces al dia son, por supuesto, también colocados en la ampolla en una forma claramente visible. También es posible por supuesto, por ejemplo, indicar un periodo en el cual los medicamentos son tomados, por ejemplo, diciendo las veces. Las secciones diarias pueden representar una linea de la tarjeta en ampolla, y los tiempos de dia son entonces identificados en secuencia cronológica en esta columna. Los medicamentos los cuales deben ser tomados en un tiempo particular de día, son colocados en conjunto en el tiempo apropiado en la tarjeta en ampolla, preferiblemente una estrecha distancia aparte, permitiéndoles ser empujados fuera de la ampolla fácilmente y teniendo el efecto que la remoción de la forma de dosificación a partir de la ampolla no es olvidada.
Investigaciones Biológicas La actividad de ATPase de dominios motores de quinesina Eg5 (Cytoskeleton Cat . No. EG01), puede ser usada para monitorear los efectos de agentes de modulación. Los compuestos de prueba son disueltos como soluciones de 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) . Se agregan 2 µ? de diluciones apropiadas de DMSO de los compuestos de prueba a cada cavidad de una placa de fondo plano de 96 cavidades. Cada dilución de compuesto se prueba como triplicados. Los reactivos se agregan y la reacción final del ensayo estándar contiene 15 mM de Pipes, pH 6.8, 5.0 mM de MgCl2, 0.5 mM de KC1, 1 mM de EGTA, 0.1 mg/ml de BSA, 1 µ? de Paclitaxel, 250 nM de microtúbulos preformados (Cytoskeleton, cat. No. MT001) , 300 µ? de ATP, y proteina Eg5 (50 ng) en un volumen de reacción de 100 µ?. Los controles incluyen cavidades amortiguadoras con ATP y 2% de DMSO. Las reacciones son iniciadas por la adición de ATP, incubadas a temperatura ambiente por 30 minutos, y terminadas removiendo 20 µ? del volumen de reacción y agregándole 80 µ? de ácido perclórico IM, seguido por la adición de 80 µ? de reactivo verde Malaquita. El reactivo verde Malaquita es preparado mezclando una solución de 4.2 g de molibdato de amonio en 100 mi de HC1 4N con una solución de 0.135 g de Malaquita verde en 300 mi de H20. Las reacciones son incubadas por unos 20 minutos adicionales y después leídas a 615 nm. Los valores IC50 correspondientes de los compuestos para la inhibición de Eg5 son determinados a partir de las curvas de efecto-concentración. Los valores inhibidores representativos [medidos como -log IC50 (mol/1)] determinados en el ensayo mencionado anteriormente siguen de la siguiente tabla A, en la cual, los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos .
Tabla A Inhibición de la actividad Eg5 La actividad citotóxica/anti-proliferativa de los compuestos descritos en la presente, se puede probar en subclones de células de adenocarcinoma humano de colon RKO (Schmidt et al., Oncogene 19, 2423-2429; 2000), usando el ensayo de viabilidad celular de Azul Alamar (descrito en o'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421- 5426, 2000) . Los compuestos son disueltos como soluciones de 10 mM en DMSO y subsecuentemente diluidos en etapas semi-logaritmicas . Las diluciones de DMSO son además, diluidas 1:100 en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene 10% de suero bovino fetal a una concentración final dos veces tan alta como la concentración final en la prueba. Los subclones RKO son sembrados en placas de fondo plano de 96 cavidades a una densidad de 4000 células por cavidad en un volumen de 50 µ? por cavidad. 24 horas después de sembrar, se agregan 50 µ? de cada una de las diluciones del compuesto en medio DMEM en cada cavidad de la placa de 96 cavidades. Cada dilución del compuesto es probada por triplicados. Las cavidades que contienen células de control no tratadas, son llenadas con 50 µ? de medio DMEM que contiene 1% de DMSO. Las células son entonces incubadas con las sustancias por 72 horas a 37 °C en una atmósfera humidificada que contiene dióxido de carbono al 5%. Para determinar la viabilidad de las células, 10 µ? de una solución Azul Alamar (Biosource) , son agregados y la fluorescencia es medida a una extinción de 544 nm y una emisión de 590 nm. Para el cálculo de la viabilidad celular, el valor de emisión de las células no tratadas, se establece como 100% de viabilidad y las velocidades de emisión de las células tratadas, son establecidas con relación a los valores de células no tratadas. Las viabilidades son expresadas como % de valores. El programa Graphpad Prism, es usado para el cálculo de los valores EC50 para actividad anti-proliferativa/citotóxica de las curvas de respuesta de dosis obtenidas . Para determinar el modo de acción especifico del ciclo celular, subclones de células de adenocarcxnoma de colon RKO (RK0p21 o RKOp27 como se describe por Schmidt et al., Oncogene 19, 2423-2429; 2000), son sembrados en placas de fondo plano de 96 cavidades a una densidad de 16000 células por cavidad en un volumen de 50 µ? por cavidad en medio de crecimiento DMEM con FCS al 10% que contiene 10 µ? de Ponasterona A. 24 horas después de sembrar, se agregan 50 µ? de cada una de las diluciones del compuesto en medio DMEM en cada cavidad de la placa de 96 cavidades. Cada dilución del compuesto es probada por triplicados. Las cavidades que contienen células de control no tratadas, son llenadas con 50 µ? de medio DMEM que contiene 1% de DMSO. Las células son entonces incubadas con las sustancias por 72 horas a 37°C en una atmósfera humidificada que contiene dióxido de carbono al 5%. Para determinar la viabilidad de las células, 10 µ? de una solución Azul Alamar (Biosource) , son agregados y la fluorescencia es medida a una extinción de 544 nm y una emisión de 590 nm. Para el cálculo de la viabilidad celular, el valor de emisión de las células no tratadas, se establece como 100% de viabilidad y las velocidades de emisión de las células tratadas, son establecidas con relación a los valores de células no tratadas. Las viabilidades son expresadas como % de valores. El programa Graphpad Prism (GraphPad Software, Inc.), es usado para el cálculo de los valores EC50 de las curvas de respuesta de dosis obtenidas. La viabilidad es comparada con células proliferantes que crecen en la ausencia del inductor Ponasterona A, contra la viabilidad de células detenidas por la expresión de p27Kipl ectópicas, inducida por Ponasterona A. Los valores para anti-proliferación/citotoxicidad [medidos como -log IC50 (mol/1) ] determinados en el ensayo mencionado anteriormente siguen de la siguientes tablas Bl y B2, en las cuales, los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
Tabla Bl Actividad anti-proliferativa/citotóxica en células de cáncer de colon RKO Compuesto -log EC50 [mol/1] -log EC50 [mol/1] Inducido por p27 inducido por p27 RKO (proliferante) RKO (detenido) 1 7.2 < 5 2 Tabla B2 Actividad anti-proliferativa/citotóxica en células de cáncer de colon RKO -log EC50 [mol/1] 2, 3, 5-7, 10, 13-16, 19, 25-37, 39-41, inducido por p21 43-57, 59-78 RKO (proliferante) > 6 La inducción de apoptosis puede ser medida usando un ELIS de detección de muerte celular (Roche Biochemicals, Mannheim, Alemania) . Las células de cáncer de pulmón de células no pequeñas NC-H460 son sembradas en placas de fondo plano de 96 cavidades, a una densidad de 10000 células por cavidad en un volumen de 50 µ? de medio RPMI (que contiene 10% de suero bovino fetal) por cavidad. 24 horas después de sembrar, se agregan 50 µ? de cada una de las diluciones del compuesto en medio RPMI en cada cavidad de la placa de 96 cavidades. Cada dilución del compuesto es probada por duplicados. Las cavidades que contienen células de control no tratadas, son llenadas con 50 µ? de medio RPMI que contiene 1% de DMSO. Las células son entonces incubadas con las sustancias por 24 horas a 37°C en una atmósfera humidificada que contiene dióxido de carbono al 5%. Como un control positivo para la inducción de apoptosis, las células son tratadas con 50 µ? de Cisplatino (Gry Pharmaceuticals, Kirchzarten, Alemania) . El medio es entonces removido y las células son sometidas a lisis en 200 µ? de amortiguador de lisis. Después de la centrifugación como se describe por el fabricante, 10 µ? del lisado celular se procesan como se describe en el protocolo. El grado de apoptosis es calculado como sigue: La absorbancia a 405 nm obtenida con Usados de células tratadas con 50 µ? de cisplatino, se establece como 100 cpu (unidades de cisplatino) , mientras una absorbancia a 405 nm de 0.0 se establece como 0.0 cpu. El grado de apoptosis es expresado como cpu en relación al valor de 100 cpu alcanzado con los Usados obtenidos de las células tratadas con 50 µ? de cisplatino. La perturbación experimental de la función de Eg5, causa una malformación característica del eje mitótico, el cual puede ser examinado por microscopio de exploración láser confocal. Las células de cáncer cervical HeLa se hacen crecer durante la noche en laminillas cubreobjetos de vidrio (Laminillas de Cámara Nunc™ Lab-Tek™) en 1800 µ? de medio DMEM que contiene 10% de suero bovino fetal. Los compuestos de prueba son disueltos como 10 mM de soluciones en DMSO. Las diluciones de DMSO apropiadas de los compuestos de prueba, son además diluidas 1:10 en medio DMEM que contiene 10% de suero bovino fetal a una concentración final diez veces tanto como la concentración final en la prueba. 24 horas después del sembrado, 200 µ? de las diluciones del compuesto en medio DMEM se agregan en cada cavidad del cubreobjetos. Como un control, 200 µ? de medio DMEM que contiene 10% de DMSO son agregados. 24 horas después de sembrar, se agregan 200 µ? de las diluciones del compuesto en medio DMEM en cada cavidad de la placa de 96 cavidades. Como un control, 200 µ? de medio DMEM que contiene 10% de DMSO son agregados. 24 horas después de la incubación con los compuestos de prueba, las células son lavadas con PBS, y fijadas con 3.7% de formaldehido en H20 por 20 minutos a 37 °C. Subsecuentemente, las células son lavadas con PBS e incubadas con 0.1% de Tritón X-100 en un amortiguador que contiene 1.471 de mM de KH2P04, 0.504 de mM de Na2HP04, 137 mM de NaCl, 1.325 mM de CaCl2, 2.685 mM de KC1, 0.542 mM de MgCl2, pH 7.2 por 15 minutos a temperatura ambiente. Para saturación de enlace no especifico, las células son incubadas en 2% de BSA/10% de FCS en PBS (=amortiguador de bloqueo) por 30 minutos a temperatura ambiente previo a la incubación con anticuerpos monoclonales anti-alfa tubulina (Sigma, #T5168, 1:100), seguido por anticuerpo IgG anti-ratón de conejo conjugado con Cy3 (Jackson Immuno Research; 1:1000). Todas las incubaciones de anticuerpo son realizadas por una hora a 37°C en amortiguador de bloqueo, y las células son lavadas tres veces en PBS entre diferentes incubaciones. El ADN es contrateñido con Hechst 33342 (0.1 µg/ml) . Los cubreobjetos son montados en Vectashield (Vector Laboratories; Burlingame, CA) y examinadas con un microscopio de exploración láser confocal Leica TCS SP2, ajustado con filtros apropiados (Leica Microsystems, Bensheim, Alemania) . Algunos de los compuestos de conformidad con esta invención, pueden ser eficaces contra las lineas de células tumorales resistentes a fármacos múltiples mediadas por la glicoproteina p (por ejemplo, HCT-15), que pueden ser medidas como sigue: Todas las lineas celulares usadas son cultivadas a condiciones estándares en un incubador de cultivo de tejido a 37°C, 5% de C02 y 95% de humedad. Al día 1, las células son desprendidas con Tripsina/EDTA y formadas en pelotillas por centrifugación. Las células son resuspendidas a la densidad apropiada en medio de cultivo, sembradas en placas microtituladoras de 96 cavidades e incubadas durante la noche en un incubador de cultivo de tejidos a 37°C, 5% de C02 y 95% de humedad. La solución base de todos los compuestos a ser probados es disuelta a 10 mM en DMSO al día 2 agregado a las placas microtituladoras en las diluciones deseadas. La concentración DMSO final en las placas microtituladoras es mantenida a 1%. Las células de control son tratadas con DMSO solamente. Las placas microtituladoras son incubadas con los compuestos en un incubador de cultivo de tejidos a 37 °C, 5% de C02, y 95% de humedad por 72 horas adicionales. Para determinar la viabilidad de las células al día 5, se agregó una solución Alamar. Azul (Biosource) a 1/10 volumen de cultivo a las placas microtituladoras. Las células son incubadas en un incubador de cultivo de tejidos a 37 °C, 5% de CC>2 y 95% de humedad relativa por 3-6 horas adicionales y la fluorescencia es medida a una extinción de 544 nm y una emisión de 590 nm. Para el cálculo de la viabilidad celular y el valor de emisión de células no tratadas, se establece como 100% de viabilidad y las tasas de emisión de células tratadas son establecidas con relación a los valores de células no tratadas. Las viabilidades son expresadas como % de valores. El programa Graphpad Prims es usado para el cálculo de valores EC50 de las curvas de respuesta de dosis obtenidas .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de fórmula I caracterizados porque: Rl es alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, o alquilo 2-7C sustituido por Rll, en el cual Rll es -N (RUI) R112, o halógeno, en el cual RUI es hidrógeno, alquilo 1-4C, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, cicloalquilo 3-7C, cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, hidroxialquilo 2-4C, alcoxi l-4C-alquilo 2-4C, 1N- (alquilo 1-4C) -pirazolilo, 1N- (H) -pirazolilo, isoxazolilo, o alquilo 1-4C completamente o parcialmente sustituido con flúor, R112 es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C o cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, o RUI y R112 junto o con inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están unidos, forman un anillo Het, en el cual Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-oxo-tiomorfolin-4-ilo, S,S-dioxotiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, homopiperidin-l-ilo, 4N- (R113) -piperazin-l-ilo, 4N-(R113)- homopiperazin-l-ilo, 2 , 5-dihidro-pirrol-l-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo, triazol-l-ilo, o tetrazol-l-ilo, en el cual R113 es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, alquilcarbonilo 1-4C, amidino, o alquilo 1-4C completamente o parcialmente sustituido con flúor, en donde el Het puede ser opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de flúor y alquilo 1-4C. R2 es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno, R3 es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno, R4 es alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C o cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, R5 es alquilo 1-4C, halógeno, alcoxi 1-4C, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, fenilalcoxi 1-4C, alcoxi l-4C-alcoxi 2-4C, hidroxialcoxi 2-4C, cicloalcoxi 3-7C, cicloalquilo 3-7C-alcoxi 1-4C, o alcoxi 1-4C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno, y las sales, estereoisómeros y las sales de los estereoisómeros de estos compuestos . 2. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: Rl es alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, o alquilo 2-7C sustituido por Rll, en el cual Rll es -N (RUI) R112, en el cual RUI es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo o cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C-, R112 es hidrógeno, alquilo 1-4C, ciloalquilo 3-7C o cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C-, o RUI y R112 junto y con inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están unidos, forman un anillo Het, en el cual Het Es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-oxo-tiomorfolin-4-ilo, S, S-dioxotiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4N- (R113) -piperazin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en el cual R113 es alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C o cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, R2 es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno, R3 es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno, R4 es alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C o cicloalquilo 3-7C-alquilo 1-4C, R5 es alquilo 1-4C, halógeno, alcoxi 1-4C, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, fenilalcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C- alcoxi 2-4C, hidroxialcoxi-2-4C, cicloalcoxi 3-7C, cicloalquilo 3-7C-alcoxi 1-4C, o alcoxi 1-4C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno, y las sales, estereoisómeros y sales de los estereoisómeros de estos compuestos. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque los compuestos tienen con respecto a la posición 3a y 10 la configuración mostrada en la fórmula I* (i*) y las sales de los mismos. 4. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizados porque Rl es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, o alquilo 2-4C sustituido por Rll, en donde Rll es -N (RUI) R112, en donde Rlll es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R112 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, o Rlll y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están unidos, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4N- (R113) -piperazin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R113 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R5 es alquilo 1-4C, halógeno, alcoxi 1- 4C, trifiuorometilo, fenil-alcoxi 1-2C, alcoxi l-4C-alcoxi 2- 3C, cicloalcoxi 3-5C, cicloalquil 3-5C-alcoxi 1-2C, o alcoxi 1-4C completamente o predominantemente sustituido por flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está unido a la posición 5, 7 o 6 del andamiaje, y las sales, estereoisomeros y las sales de estos estereoisomeros de estos compuestos. 5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque son de fórmula I* como se definen en la reivindicación 3, en donde Rl es 2- (Rll) -etilo, o 3- (RUJpropilo, en donde Rll es - (RUI ) R112, en donde cualquiera de Rlll es hidrógeno, y R112 es hidrógeno, o RUI es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tercbutilo, alilo, propargilo, 1-metil-propargilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-fluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, o 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, y R112 es hidrógeno, o Rlll es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tercbutilo, alilo, propargilo, 1-metil-propargilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo metilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, o 2, 2, 2-trifluoroetilo, y R112 es metilo, o Rlll es etilo, propilo, isopropilo, alilo, propargilo, 1-metil-propargilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-fluoroetilo, 2 , 2-difluoroetilo, o 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, y R112 es etilo, o Rlll y R112 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno, la cual están unidos, forma un anillo Het, en donde, cualquiera de los dos Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, homopiperidin-l-ilo, 4N- (R113) -piperazin-l-ilo, 4N-(R113)-homopiperazin-l-ilo, 2, 5-dihidro-pirrol-l-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-ilo, 4-metil-piperidin-l-ilo, 4-fluoro-piperidin-l-ilo, 4 , 4-difluoropiperidin-l-ilo, ( S ) -3-fluoro-pirrolidin-l-ilo, (R) -3-fluoro-pirrolidin-l-ilo, o 3,3-difluoro-pirrolidin-l-ilo, e donde R113 es metilo o acetilo, o Het es pirazol-l-ilo, o imidazol-l-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R5 es cloro, bromo, flúor, etoxi, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, R6 es hidrógeno o flúor, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y en donde R6 está enlazado a la posición 5 o 7 del andamiaje, y las sales de estos compuestos. 6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son de fórmula I* como se definen en la reivindicación 3, en donde Rl es 2- (Rll) -etilo, o 3-(Rl)-propilo, en donde Rll es -N (RUI ) R112 , en donde cualquiera de RUI es metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tercbutilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-hidroxietilo, o 2-metoxietilo, y R112 es hidrógeno, o RUI es metilo, etilo, isopropilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-hidroxietilo, o 2-metoxietilo, y R112 es metilo, o RUI es etilo, 2- hidroxietilo, o 2-metoxietilo, y R112 es etilo, o Rlll y R112 juntos o con inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están unidos, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-l-ilo, o 1,2,3,6- tetrahidropiridin-l-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R5 es cloro, bromo, etoxi, metoxi o difluorometoxi, R6 es hidrógeno o flúor, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y en donde R6 está enlazado a la posición 7 del andamiaje y las sales de estos compuestos. 7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque son de fórmula I* como se definen en la reivindicación 3, en donde Rl es metilo, etilo sustituido por Rll, propilo sustituido por Rll, o butilo sustituido por Rll, en donde Rll es -N (Rlll) R112, en donde Rlll es hidrógeno, metilo o etilo, R112 es hidrógeno, metilo o etilo, o Rlll y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R113 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi , ciclopropilmetoxi, ciclopropiloxi , o alcoxi 1-2C completamente o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 5, 7 o particularmente, 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos. 8. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque son de fórmula I* como se definen en la reivindicación 3, en donde Rl es metilo, 2- (Rll) -etilo, o 3- (Rll) -propilo, en donde Rll es -N (RUI ) R112 , en donde RUI es metilo, R112 es metilo, o RUI y R112 junto y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual están enlazados, forman un anillo Het, en donde Het es piperidin- 1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o triazol-l-ilo, en donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo, R5 es metilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometilo, 2-metoxi-etoxi, ciclopropilmetoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, R6 es hidrógeno, en donde R5 está enlazado a la posición 6 del andamiaje, y las sales de estos compuestos . 9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque son de cualquiera de las fórmulas la*, Ib* y Ic* en donde R2 y R3 ambos son hidrógeno, R4 es metilo o etilo, y Rl y R5 tienen cualquiera de los significados 1.1 hasta 1.891: No. Rl R5 1.1 Metilo -CH3 1.2 Metilo -Br 1.3 Metilo -F 1.4 Metilo -OCH3 1.5 Metilo -OCH2CH3 1.6 Metilo -Cl 1.7 Metilo -OCH2CH2OCH3 1.8 Metilo Ciclopropilmetoxi 1.9 Metilo -CF3 1.10 Metilo Difluorometoxi 1.11 Metilo Trifluorometoxi 1.12 2- (dimetilamino) -etilo -CH3 1.13 2- (dimetilamino) -etilo -Br No. Rl R5 1.14 2- (dimetilamino) -etilo -F 1.15 2- (dimetilamino) -etilo -OCH3 1.16 2- (dimetilamino) -etilo -OCH2CH3 1.17 2- (dimetilamino) -etilo -Cl 1.18 2- (dimetilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.19 2- (dimetilamino) -etilo Ciclopropilmetoxi 1.20 2- (dimetilamino) -etilo -CF3 1.21 2- (dimetilamino) -etilo Difluorometoxi 1.22 2- (dimetilamino) -etilo Trifluorometoxi 1.23 3- (dimetilamino) -propilo -CH3 1.24 3- (dimetilamino) -propilo -Br 1.25 3- (dimetilamino) -propilo -F 1.26 3- (dimetilamino) -propilo -OCH3 1.27 3- (dimetilamino) -propilo -OCH2CH3 1.28 3- (dimetilamino) -propilo -Cl 1.29 3- (dimetilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 1.30 3- (dimetilamino) -propilo Ciclopropilmetoxi 1.31 3- (dimetilamino) -propilo -CF3 1.32 3- (dimetilamino) -propilo Difluorometoxi 1.33 3- (dimetilamino) -propilo Trifluorometoxi 1.34 2- (morfolin-4-il) -etilo -CH3 1.35 2- (morfolin-4-il) -etilo -Br 1.36 2- (morfolin-4-il ) -etilo -F 1.37 2- (morfolin-4-il) -etilo -OCH3 1.38 2- (morfolin-4-il) -etilo -OCH2CH3 1.39 2- (morfolin-4-il) -etilo -Cl 1.40 2- (morfolin-4-il) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.41 2- (morfolin-4-il ) -etilo ciclopropilmetoxi Rl R5 2- (morfolin-4-il) -etilo -CF3 2- (morfolin-4-il) -etilo Difluorometoxi 2- (morfolin-4-il) -etilo Trifluorometoxi 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -CH3 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -Br 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -F 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -OCH3 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -OCH2CH3 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -Cl 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -OCH2CH2OCH3 2- (pirrolidin-l-il) -etilo Ciclopropilmetoxi 2- (pirrolidin-l-il) -etilo -CF3 2- (pirrolidin-l-il) -etilo difluorometoxi 2- (pirrolidin-l-il) -etilo Trifluorometoxi 2- ( imidazol-l-il ) -etilo -CH3 2- (imidazol-l-il) -etilo -Br 2- (imidazol-l-il) -etilo -F 2- (imidazol-l-il) -etilo -OCH3 2- (imidazol-l-il) -etilo -OCH2CH3 2- (imidazol-l-il) -etilo -Cl 2- (imidazol-l-il) -etilo -OCH2CH2OCH3 2- (imidazol-l-il) -etilo Ciclopropilmetoxi 2- (imidazol-l-il) -etilo -CF3 2- (imidazol-l-il) -etilo Difluorometoxi 2- (imidazol-l-il) -etilo Trifluorometoxi 2- (4-metil-piperazin-l- -CH3 il) -etilo Rl R5 2- (4-metil-piperazin-l- -Br il) -etilo 2- ( 4-metil-piperazin-l- -F il ) -etilo 2- (4-metil-piperazin-l- -OCH3 il ) -etilo 2- (4-metil-piperazin-l- -OCH2CH3 il ) -etilo 2- (4-metil-piperazin-l- -Cl il ) -etilo 2- ( 4-metil-piperazin-l- -OCH2CH2OCH3 il) -etilo 2- (4-metil-piperazin-l- Ciclopropilmetoxi il) -etilo 2- (4-metil-piperazin-l- -CF3 il) -etilo 2- ( 4-metil-piperazin-l- Difluorometoxi il) -etilo 2- (4-metil-piperazin-l- Trifluorometoxi il ) -etilo 3- (morfolin-4-il) -propilo -CH3 3- (morfolin-4-il) -propilo -Br 3- (morfolin-4-il) -propilo -F 3- (morfolin-4-il) -propilo -OCH3 3- (morfolin-4-il) -propilo -OCH2CH3 3- (morfolin-4-il) -propilo -Cl 3- (morfolin-4-il) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (morfolin-4-il) -propilo ciclopropilmetoxi Rl R5 3- (morfolin-4-il) -propilo -CF3 3- (morfolin-4-il) -propilo Difluorometoxi 3- (morfolin-4-il) -propilo Trifluorometoxi 3- (pirrolidin-l-il) - -CH3 propilo 3- (pirrolidin-l-il) - -Br propilo · 3- (pirrolidin-l-il) - -F propilo 3- (pirrolidin-l-il) - -OCH3 propilo 3- (pirrolidin-l-il) - -OCH2CH3 propilo 3- (pirrolidin-l-il) - -Cl propilo 3- (pirrolidin-l-il) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (pirrolidin-l-il) - ciclopropilmetoxi propilo 3- (pirrolidin-l-il) - -CF3 propilo 3- (pirrolidin-l-il) - Difluorometoxi propilo 3- (pirrolidin-l-il) - Trifluorometoxi propilo 3- ( imidazol-l-il) -propilo -CH3 3- (imidazol-l-il) -propilo -Br 3- (imidazol-l-il) -propilo -F Rl R5 3- ( imidazol-l-il ) -propilo -0CH3 3- (imidazol-l-il) -propilo -OCH2CH3 3- (imidazol-l-il) -propilo -Cl 3- (imidazol-l-il) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (imidazol-l-il) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (imidazol-l-il) -propilo -CF3 3- (imidazol-l-il) -propilo Difluorometoxi 3- [imidazol-l-il) -propilo Trifluorometoxi 3- (4-metil-piperazin-l- -CH3 il) -propilo 3- ( 4-metil-piperazin-l- -Br il) -propilo 3- ( 4 -metil-piperazin-1- -F il) -propilo 3- ( 4-metil-piperazin-l- -OCH3 il) -propilo 3- 4-metil-piperazin-1- -OCH2CH3 il) -propilo 3- 4-metil-piperazin-l- -Cl il) -propilo 3- 4-metil-piperazin-1- -OCH2CH2OCH3 il) -propilo 3- 4 -metil-piperazin-1- ciclopropilmetoxi il) -propilo 3- 4-metil-piperazin-l- -CF3 il) -propilo 3-( -meti1-piperazin-1- Difluorometoxi il) -propilo No. Rl R5 1.121 3- ( 4-metil-piperazin-l- Trifluorometoxi il ) -propilo 1.122 3-amino-propilo -CH3 1.123 3-amino-propilo -Br 1.124 3-amino-propilo -F 1.125 3-amino-propilo -OCH3 1.126 3-amino-propilo -OCH2CH3 1.127 3-amino-propilo -Cl 1.128 3-amino-propilo -OCH2CH2OCH3 1.129 3-amino-propilo ciclopropilmetoxi 1.130 3-amino-propilo Trifluorometilo 1.131 3-amino-propilo Difluorometoxi 1.132 3-amino-propilo Trifluorometoxi 1.133 2-amino-etilo -CH3 1.134 2-amino-etilo -Br 1.135 2-amino-etilo -F 1.136 2-amino-etilo -OCH3 1.137 2-amino-etilo -OCH2CH3 1.138 2-amino-etilo -Cl 1.139 2-amino-etilo -OCH2CH2OCH3 1.140 2-amino-etilo ciclopropilmetoxi 1.141 2-amino-etilo -CF3 1.142 2-amino-etilo Difluorometoxi 1.143 2-amino-etilo Trifluorometoxi 1.144 2- (metilamino) -etilo -CH3 1.145 2- (metilamino) -etilo -Br 1.146 2- (metilamino) -etilo -F 1.147 2- (metilamino) -etilo -OCH3 No. Rl R5 1.148 2- (metilamino) -etilo -OCH2CH3 1.149 2- (metilamino) -etilo -Cl 1.150 2- (metilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.151 2- (metilamino) -etilo ciclopropilmetoxi 1.152 2- (metilamino) -etilo Trifluorometilo 1.153 2- (metilamino) -etilo Difluorometoxi 1.154 2- (metilamino) -etilo Trifluorometoxi 1.155 2- (etilamino) -etilo -CH3 1.156 2- (etilamino) -etilo -Br 1.157 2- (etilamino) -etilo -F 1.158 2- (etilamino) -etilo -OCH3 1.159 2- (etilamino) -etilo -OCH2CH3 1.160 2- (etilamino) -etilo -Cl 1.161 2- (etilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.162 2- (etilamino) -etilo ciclopropilmetoxi 15 1.163 2- (etilamino) -etilo Trifluorometilo 1.164 2- (etilamino) -etilo Difluorometoxi 1.165 2- (etilamino) -etilo Trifluorometoxi 1.166 2- (azetidin-l-il) -etilo -CH3 1.167 2- (azetidin-l-il) -etilo -Br 1.168 2- (azetidin-l-il) -etilo -F 20 1.169 2- (azetidin-l-il) -etilo -OCH3 1.170 2- (azetidin-l-il) -etilo -OCH2CH3 1.171 2- (azetidin-l-il) -etilo -Cl 1.172 2- (azetidin-l-il) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.173 2- (azetidin-l-il) -etilo ciclopropilmetoxi 1.174 2- (azetidin-l-il) -etilo Trifluorometilo 25 1.175 2- (azetidin-l-il) -etilo Difluorometoxi Rl R5 2- (azetidin-l-il) -etilo Trifluorometoxi 2- ( 4-acetil-piperazin-l- -CH3 il ) -etilo 2- ( 4-acetil-piperazin-l- -Br il) -etilo 2- ( 4-acetil-piperazin-l- -F il) -etilo 2- ( 4-acetil-piperazin-l- -OCH3 il) -etilo 2- ( 4-acetil-piperazin-l- -OCH2CH3 il ) -etilo 2- ( -acetil-piperazin-l- -Cl il ) -etilo 2- ( 4-acetil-piperazin-l- -OCH2CH2OCH3 il) -etilo 2- ( 4-acetil-piperazin-l- ciclopropilmetoxi il ) -etilo 2- ( 4-acetil-piperazin-l- Trifluorometilo il) -etilo 2- (4-acetil-piperazin-l- Difluorometoxi il) -etilo 2- ( 4-acetil-piperazin-l- Trifluorometoxi il ) -etilo 2- (3, 3-difluoropirrolidin- -CH3 1-il) -etilo 2- (3, 3-difluoropirrolidin- -Br 1-il) -etilo 2- (3, 3-difluoropirrolidin- -F 1-il) -etilo Rl R5 2- (3, 3-difluoropirrolidin- -OCH3 1-il) -etilo 2- (3, 3-difluoropirrolidin- -OCH2CH3 1-il) -etilo 2- (3, 3-difluoropirrolidin- -Cl 1-il ) -etilo 2- (3, 3-difluoropirrolidin- -OCH2CH2OCH3 1-il) -etilo 2- (3, 3-difluoropirrolidin- ciclopropilmetoxi 1-il) -etilo 2- (3, 3-difluoropirrolidin- Trifluorometilo 1-il) -etilo 2- (3, 3-difluoropirrolidin- Difluorometoxi 1-il) -etilo 2- (3, 3-difluoropirrolidin- Trifluorometoxi 1-il) -etilo 2- (2-fluoroetilamino) - -CH3 etilo 2- (2-fluoroetilamino) - -Br etilo 2- (2-fluoroetilamino) - -F etilo 2- (2-fluoroetilamino) - -OCH3 etilo 2- (2-fluoroetilamino) - -OCH2CH3 etilo 2- (2-fluoroetilamino) - -Cl etilo Rl R5 2- (2-fluoroetilamino) - -OCH2CH2OCH3 etilo 2- (2-fluoroetilamino) - ciclopropilmetoxi etilo 2- (2-fluoroetilamino) - Trifluorometilo etilo 2- (2-fluoroetilamino) - Difluorometoxi etilo 2- (2-fluoroetilamino) - Trifluorometoxi etilo 2- (2, 2-difluoroetilamino) - -CH3 etilo 2- (2, 2-difluoroetilamino) - -Br etilo 2- (2 , 2-difluoroetilamino) - -F etilo 2- (2 , 2-difluoroetilamino) - -OCH3 etilo 2- (2, 2-difluoroetilamino) - -OCH2CH3 etilo 2- (2, 2-difluoroetilamino) - -Cl etilo 2- (2, 2-difluoroetilamino) - -OCH2CH2OCH3 etilo 2- (2, 2-difluoroetilamino) - ciclopropilmetoxi etilo 2- (2, 2-difluoroetilamino) - Trifluorometilo etilo No. Rl R5 1.219 2- (2, 2-difluoroetilamino) - Difluorometoxi etilo 1.220 2- (2, 2-difluoroetilamino) - Trifluorometoxi etilo 1.221 2-(2,2- -CH3 trifluoroetilamino) -etilo 1.222 2- (2,2,2- -Br trifluoroetilamino) -etilo 1.223 2- (2,2,2- -F trifluoroetilamino) -etilo 1.224 2-(2,2,2- -OCH3 trifluoroetilamino) -etilo 1.225 2-(2,2,2- -OCH2CH3 trifluoroetilamino) -etilo 1.226 2-(2,2,2- -Cl trifluoroetilamino) -etilo 1.227 2-(2,2,2- -OCH2CH2OCH3 trifluoroetilamino) -etilo 1.228 2- (2,2,2- ciclopropilmetoxi trifluoroetilamino) -etilo 1.229 2-(2,2,2- Trifluorometilo trifluoroetilamino) -etilo 1.230 2-(2,2,2- Difluorometoxi trifluoroetilamino) -etilo 1.231 2-(2,2,2- Trifluorometoxi trifluoroetilamino) -etilo 1.232 2- (isopropilamino) -etilo -CH3 1.233 2- (isopropilamino) -etilo -Br Rl R5 2- (isopropilamino) -etilo -F 2- (isopropilamino) -etilo -OCH3 2- (isopropilamino) -etilo -OCH2CH3 2- (isopropilamino) -etilo -Cl 2- (isopropilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 2- (isopropilamino) -etilo ciclopropilmetoxi 2- (isopropilamino) -etilo Trifluorometilo 2- (isopropilamino) -etilo Difluorometoxi 2- (isopropilamino) -etilo Trifluorometoxi 2- (isobutilamino) -etilo -CH3 2- (isobutilamino) -etilo -Br 2- (isobutilamino) -etilo -F 2- (isobutilamino) -etilo -OCH3 2- (isobutilamino) -etilo -OCH2CH3 2- (isobutilamino) -etilo -Cl 2- (isobutilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 2- (isobutilamino) -etilo ciclopropilmetoxi 2- (isobutilamino) -etilo Trifluorometilo 2- (isobutilamino) -etilo Difluorometoxi 2- (isobutilamino) -etilo Trifluorometoxi 2- (N-ciclopropilmetil- -CH3 amino) -etilo 2- (N-ciclopropilmetil- -Br amino) -etilo 2- (N-ciclopropilmetil- -F amino) -etilo 2- (N-ciclopropilmetil- -OCH3 amino) -etilo Rl R5 2- (N-ciclopropilmetil- -OCH2CH3 amino) -etilo 2- (N-ciclopropilmetil- -Cl amino) -etilo 2- (N-ciclopropilmetil- -OCH2CH2OCH3 amino) -etilo 2- (N-ciclopropilmetil- ciclopropilmetoxi amino) -etilo 2- (N-ciclopropilmetil- Triflúorornetilo amino) -etilo 2- (N-ciclopropilmetil- Difluorometoxi amino) -etilo 2- (N-ciclopropilmetil- Trifluorometoxi amino) -etilo 2- (ciclopropilamino) -etilo -CH3 2- (ciclopropilamino) -etilo -Br 2- (ciclopropilamino) -etilo -F 2- (ciclopropilamino) -etilo -OCH3 2- (ciclopropilamino) -etilo -OCH2CH3 2- (ciclopropilamino) -etilo -Cl 2- (ciclopropilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 2- (ciclopropilamino) -etilo ciclopropilmetoxi 2- (ciclopropilamino) -etilo Trifluorometilo 2- (ciclopropilamino) -etilo Difluorometoxi 2- (ciclopropilamino) -etilo Trifluorometoxi 2- (ciclobutilamino) -etilo -CH3 2- (ciclobutilamino) -etilo -Br 2- (ciclobutilamino) -etilo -F Rl R5 2- (ciclobutilamino) -etilo -OCH3 2- (ciclobutilamino) -etilo -OCH2CH3 2- (ciclobutilamino) -etilo -Cl 2- (ciclobutilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 2- (ciclobutilamino) -etilo ciclopropilmetoxi 2- (ciclobutilamino) -etilo Trifluorometilo 2- (ciclobutilamino) -etilo Diflúorornetoxi 2- (ciclobutilamino) -etilo Trifluorometoxi 2- (N-etil-N-metil-amino) - -CH3 etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - -Br etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - -F etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - -OCH3 etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - -OCH2CH3 etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - -Cl etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - -OCH2CH2OCH3 etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - ciclopropilmetoxi etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - Trifluorometilo etilo 2- (N-etil-N-metil-amino) - Difluorometoxi etilo Rl R5 2- (N-etil-N-metil-amino) - Trifluorometoxi etilo 2- (dietilamino) -etilo -CH3 2- (dietilamino) -etilo -Br 2- (dietilamino) -etilo -F 2- (dietilamino) -etilo -0CH3 2- (dietilamino) -etilo -OCH2CH3 2- (dietilamino) -etilo -Cl 2- (dietilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 2- (dietilamino) -etilo ciclopropilmetoxi 2- (dietilamino) -etilo Trifluorometilo 2- (dietilamino) -etilo Difluorometoxi 2- (dietilamino) -etilo trifluorometoxi 2- (N-isopropil-N-metil- -CH3 amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- -Br amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- -F amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- -0CH3 amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- -OCH2CH3 amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- -Cl amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- -OCH2CH2OCH3 amino) -etilo Rl R5 2- (N-isopropil-N-metil- ciclopropilmetoxi amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- Trifluorometilo amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- Diflúorornetoxi amino) -etilo 2- (N-isopropil-N-metil- Trifluorometoxi amino) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- -CH3 pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- -Br pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- -F pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- -OCH3 pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- -OCH2CH3 pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- -Cl pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- -OCH2CH2OCH3 pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- ciclopropilmetoxi pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- Trifluorometilo pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (R) -3-fluoro- Difluorometoxi pirrolidin-l-il ) -etilo Rl R5 2- ( (R) -3-fluoro- Trifluorometoxi pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- -CH3 pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- -Br pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- -F pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- -OCH3 pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- -OCH2CH3 pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- -Cl pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- -OCH2CH2OCH3 pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- ciclopropilmetoxi pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- Trifluorometilo pirrolidin-l-il ) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- Difluorometoxi pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( (S) -3-fluoro- Trifluorometoxi pirrolidin-l-il) -etilo 2- ( 4-metil-piperidin-l- -CH3 il) -etilo 2- ( 4-metil-piperidin-l- -Br il) -etilo No. Rl R5 1 .344 2- (4-metil-piperidin-l- -F il ) -etilo 1 345 2- ( -metil-piperidin-l- -OCH3 il ) -etilo 1 346 2- ( 4-metil-piperidin-l- -OCH2CH3 il ) -etilo 1. 347 2- (4-metil-piperidin-l- -Cl il ) -etilo 1. 348 2- (4-metil-piperidin-l- -OCH2CH2OCH3 il -etilo 1. 349 2- ( 4-metil-piperidin-l- ciclopropilmetoxi il -etilo 1. 350 2- (4-metil-piperidin-l- Trifluorometilo -etilo 1. 351 2- (4-metil-piperidin-l- Diflúorornetoxi il) -etilo 1. 352 2- ( 4-metil-piperidin-l- Trifluorometoxi il) -etilo 1. 353 3- (metilamino) -propilo -CH3 1. 354 3- Imetilamino) -propilo -Br 1. 355 3- (metilamino) -propilo -F 1. 356 3- [metilamino) -propilo -OCH3 1. 357 3- (metilamino) -propilo -OCH2CH3 1. 358 3- metilamino) -propilo -Cl 1. 359 3- metilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 1. 360 3- metilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 1. 361 3- metilamino) -propilo Trifluorometilo 1. 362 3- metilamino) -propilo Difluorometoxi Rl R5 3- (metilamino) -propilo Trifluorometoxi 3- (etilamino) -propilo -CH3 3- (etilamino) -propilo -Br 3- (etilamino) -propilo -F 3- (etilamino) -propilo -OCH3 3- (etilamino) -propilo -OCH2CH3 3- (etilamino) -propilo -Cl 3- (etilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (etilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (etilamino) -propilo Trifluorometilo 3- (etilamino) -propilo Difluorometoxi 3- (etilamino) -propilo Trifluorometoxi 3- (azetidin-l-il) -propilo -CH3 3- (azetidin-l-il) -propilo -Br 3- (azetidin-l-il) -propilo -F 3- (azetidin-l-il) -propilo -OCH3 3- (azetidin-l-il) -propilo -OCH2CH3 3- (azetidin-l-il) -propilo -Cl 3- (azetidin-l-il) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (azetidin-l-il) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (azetidin-l-il) -propilo Trifluorometilo 3- (azetidin-l-il) -propilo Difluorometoxi 3- (azetidin-l-il) -propilo Trifluorometoxi 3- (4-acetil-piperazin-l- -CH3 il) -propilo 3- ( -acetil-piperazin-l- -Br il) -propilo o. Rl R5 1 388 3- (4-acetil-piperazin-l- -F il -propilo 1 389 3- ( 4-acetil-piperazin-l- -0CH3 il -propilo 1. 390 3- ( -acetil-piperazin-l- -OCH2CH3 il) -propilo 1. 391 3- (4-acetil-piperazin-l- -Cl il) -propilo 1. 392 3- 4-acetil-piperazin-l- -OCH2CH2OCH3 il) -propilo . 393 3- [ 4-acetil-piperazin-l- ciclopropilmetoxi il) -propilo . 394 3- 4-acetil-piperazin-l- Trifluorometilo il) -propilo . 395 3- 4-acetil-piperazin-l- Difluorometoxi il) -propilo . 396 3- 4-acetil-piperazin-l- Trifluorometoxi il) -propilo . 397 3- ( 3, 3-difluoropirrolidin- -CH3 1-i 1) -propilo . 398 3-( 3, 3-difluoropirrolidin- -Br 1-i 1) -propilo . 399 3-( 3, 3-difluoropirrolidin- -F 1-i 1) -propilo . 400 3- ( 3, 3-difluoropirrolidin- -OCH3 1-i 1) -propilo . 401 3- ( 3, 3-difluoropirrolidin- -OCH2CH3 1-il) -propilo Rl R5 3- (3, 3-difluoropirrolidin- -Cl 1-il ) -propilo 3- (3, 3-difluoropirrolidin- -OCH2CH2OCH3 1-il) -propilo 3- (3, 3-difluoropirrolidin- ciclopropilmetoxi 1-il ) -propilo 3- (3, 3-difluoropirrolidin- Triflúorornetilo 1-il ) -propilo 3- (3, 3-difluoropirrolidin- Difluorometoxi 1-il) -propilo 3- (3, 3-difluoropirrolidin- Trifluorometoxi 1-il) -propilo 3- (2-fluoroetilamino) - -CH3 propilo 3- (2-fluoroetilamino) - -Br propilo 3- (2-fluoroetilamino) - -F propilo 3- (2-fluoroetilamino) - -OCH3 propilo 3- (2-fluoroetilamino) - -OCH2CH3 propilo 3- (2-fluoroetilamino) - -Cl propilo 3- (2-fluoroetilamino) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (2-fluoroetilamino) - ciclopropilmetoxi propilo Rl R5 3- (2-fluoroetilamino) - Trifluorometilo propilo 3- (2-fluoroetilamino) - Difluorometoxi propilo 3- (2-fluoroetilamino) - trifluorometoxi propilo 3- (2, 2-difluoroetilamino) - -CH3 propilo 3- (2 , 2-difluoroetilamino) - -Br propilo 3- (2 , 2-difluoroetilamino) - -F propilo 3- (2, 2-difluoroetilamino) - -OCH3 propilo 3- (2 , 2-difluoroetilamino) - -OCH2CH3 propilo 3- (2, 2-difluoroetilamino) - -Cl propilo 3- (2, 2-difluoroetilamino) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (2, 2-difluoroetilamino) - ciclopropilmetoxi propilo 3- (2, 2-difluoroetilamino) - Trifluorometilo propilo 3- (2, 2-difluoroetilamino) - Difluorometoxi propilo 3- (2 , 2-difluoroetilamino) - Trifluorometoxi propilo Rl R5 3-(2,2,2- -CH3 trifluoroetilamino) -propilo 3-(2,2,2- -Br trifluoroetilamino) -propilo 3-(2,2,2- -F trifluoroetilamino) -propilo 3-(2,2,2- -OCH3 trifluoroetilamino) -propilo 3-(2,2,2- -OCH2CH3 trifluoroetilamino) -propilo 3-(2, 2,2- -Cl trifluoroetilamino) -propilo 3-(2,2,2- -OCH2CH2OCH3 trifluoroetilamino) -propilo 3-(2,2,2- ciclopropilmetoxi trifluoroetilamino) -propilo 3-(2,2,2- Trifluorometilo trifluoroetilamino) -propilo 3-(2,2,2- Difluorometoxi trifluoroetilamino) -propilo 3-(2,2,2- Trifluorometoxi 1 trifluoroetilamino) -propilo 3- ( isopropilamino) -propilo -CH3 3- (isopropilamino) -propilo -Br 3- (isopropilamino) -propilo -F 3- (isopropilamino) -propilo -OCH3 3- (isopropilamino) -propilo -OCH2CH3 3- (isopropilamino) -propilo -Cl Rl R5 3- ( isopropilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (isopropilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (isopropilamino) -propilo Trifluorometilo 3- (isopropilamino) -propilo Difluorometoxi 3- (isopropilamino) -propilo Trifluorometoxi 3- ( isobutilamino) -propilo -CH3 3- (isobutilamino) -propilo -Br 3- (isobutilamino) -propilo -F 3- (isobutilamino) -propilo -OCH3 3- (isobutilamino) -propilo -OCH2CH3 3- (isobutilamino) -propilo -Cl 3- (isobutilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (isobutilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (isobutilamino) -propilo Trifluorometilo 3- (isobutilamino) -propilo Difluorometoxi 3- (isobutilamino) -propilo Trifluorometoxi 3- (N-ciclopropilmetil- -CH3 amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- -Br amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- -F amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- -OCH3 amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- -OCH2CH3 amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- -Cl amino) -propilo Rl R5 3- (N-ciclopropilmetil- -OCH2CH2OCH3 amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- ciclopropilmetoxi amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- Trifluorometilo amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- Difluorometoxi amino) -propilo 3- (N-ciclopropilmetil- Trifluorometoxi amino) -propilo 3- (ciclopropilamino) - -CH3 propilo 3- (ciclopropilamino) - -Br propilo 3- (ciclopropilamino) - -F propilo 3- (ciclopropilamino) - -OCH3 propilo 3- (ciclopropilamino) - -OCH2CH3 propilo 3- (ciclopropilamino) - -Cl propilo 3- (ciclopropilamino) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (ciclopropilamino) - ciclopropilmetoxi propilo 3- (ciclopropilamino) - Trifluorometilo propilo Rl R5 3- (ciclopropilamino) - Difluorometoxi propilo 3- (ciclopropilamino) - Trifluorometoxi propilo 3- (ciclobutilamino) -propilo -CH3 3- (ciclobutilamino) -propilo -Br 3- (ciclobutilamino) -propilo -F 3- (ciclobutilamino) -propilo -OCH3 3- (ciclobutilamino) -propilo -OCH2CH3 3- (ciclobutilamino) -propilo -Cl 3- (ciclobutilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (ciclobutilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (ciclobutilamino) -propilo Trifluorometilo 3- (ciclobutilamino) -propilo Difluorometoxi 3- (ciclobutilamino) -propilo Trifluorometoxi 3- (N-etil-N-metil-amino) - -CH3 propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - -Br propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - -F propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - -OCH3 propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - -OCH2CH3 propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - -Cl propilo Rl R5 3- (N-etil-N-metil-amino) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - ciclopropilmetoxi propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - Trifluorometilo propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - Difluorometoxi propilo 3- (N-etil-N-metil-amino) - Trifluorometoxi propilo 3- (dietilamino) -propilo -CH3 3- (dietilamino) -propilo -Br 3- (dietilamino) -propilo -F 3- (dietilamino) -propilo -OCH3 3- (dietilamino) -propilo -OCH2CH3 3- (dietilamino) -propilo -Cl 3- (dietilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (dietilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (dietilamino) -propilo Trifluorometilo 3- (dietilamino) -propilo Difluorometoxi 3- (dietilamino) -propilo Trifluorometoxi 3- (N-isopropil-N-metil- -CH3 amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- -Br amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- -F amino) -propilo Rl R5 3- (N-isopropil-N-metil- -0CH3 amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- -OCH2CH3 amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- -Cl amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- -OCH2CH2OCH3 amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- ciclopropilmetoxi amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- Trifluorometilo amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- Difluorometoxi amino) -propilo 3- (N-isopropil-N-metil- Trifluorometoxi amino) -propilo 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- -CH3 1-il) -propilo 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- -Br 1-il) -propilo 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- -F 1-il ) -propilo 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- -OCH3 l-il ) -propilo 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- -OCH2CH3 1-il ) -propilo 3- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- -Cl 1-il )¾-propilo l R5 - ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- -OCH2CH2OCH3 -il) -propilo - ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- ciclopropilmetoxi -il) -propilo - ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- Trifluorometilo -il ) -propilo - ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- Difluorometoxi -il) -propilo - ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- Trifluorometoxi -il) -propilo - ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- -CH3 -il) -propilo - ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- -Br -il) -propilo - ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- -F -il) -propilo - ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- -OCH3 -il) -propilo - ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- -OCH2CH3 -il) -propilo - ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- -Cl -il) -propilo - ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- -OCH2CH2OCH3 -il) -propilo - ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- ciclopropilmetoxi -il) -propilo - ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- Trifluorometilo -il) -propilo Rl R5 3- ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- Diflúorornetoxi 1-il) -propilo 3- ( (S) -3-fluoro-pirrolidin- Trifluorometoxi 1-il ) -propilo 3- (4-metil-piperidin-l-il) - -CH3 propilo 3- (4-metil-piperidin-l-il) - -Br propilo 3- (4-metil-piperidin-l-il) - -F propilo 3- (4-metil-piperidin-l-il) - -OCH3 propilo 3- (4-metil-piperidin-l-il) - -OCH2CH3 propilo 3- (4-metil-piperidin-l-il) - -Cl propilo 3- (4-metil-piperidin-l-il) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (4-metil-piperidin-l-il) - ciclopropilmetoxi propilo 3- (4-metil-piperidin-l-il) - Trifluorometilo propilo 3- (4-metil-piperidin-l-il) - Difluorometoxi propilo 3- (4-metil-piperidin-l-il) - Trifluorometoxi propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - -CH3 propilo Rl R5 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - -Br propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - -F propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - -0CH3 propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - -OCH2CH3 propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - -Cl propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - ciclopropilmetoxi propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - Trifluorometilo propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - Diflúorornetoxi propilo 3- [N- (2-hidroxietil) amino] - Trifluorometoxi propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - -CH3 propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - -Br propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - -F propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - -OCH3 propilo Rl R5 3- [N- (2-metoxietil) amino] - -OCH2CH3 propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - -Cl propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - ciclopropilmetoxi propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - Trifluorometilo propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - Difluorometoxi propilo 3- [N- (2-metoxietil) amino] - Trifluorometoxi propilo 3- (tercbutilamino) -propilo -CH3 3- (tercbutilamino) -propilo -Br 3- (tercbutilamino) -propilo -F 3- (tercbutilamino) -propilo -OCH3 3- (tercbutilamino) -propilo -OCH2CH3 3- (tercbutilamino) -propilo -Cl 3- (tercbutilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (tercbutilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (tercbutilamino) -propilo Trifluorometilo 3- (tercbutilamino) -propilo Difluorometoxi 3- (tercbutilamino) -propilo Trifluorometoxi 3- (alilamino) -propilo -CH3 3- (alilamino) -propilo -Br 3- (alilamino) -propilo -F Rl R5 3- (alilamino) -propilo -0CH3 3- (alilamino) -propilo -OCH2CH3 3- (alilamino) -propilo -Cl 3- (alilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (alilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (alilamino) -propilo Trifluorometilo 3- (alilamino) -propilo Diflúorornetoxi 3- (alilamino) -propilo Trifluorometoxi 3- (propargilamino) -propilo -CH3 3- (propargilamino) -propilo -Br 3- (propargilamino) -propilo -F 3- (propargilamino) -propilo -OCH3 3- (propargilamino) -propilo -OCH2CH3 3- (propargilamino) -propilo -Cl 3- (propargilamino) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (propargilamino) -propilo ciclopropilmetoxi 3- (propargilamino) -propilo Trifluorometilo 3- (propargilamino) -propilo Difluorometoxi 3- (propargilamino) -propilo Trifluorometoxi 3- (N-alil-N-metil-amino) - -CH3 propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - -Br propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - -F propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - -OCH3 propilo Rl R5 3- (N-alil-N-metil-amino) - -OCH2CH3 propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - -Cl propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - ciclopropilmetoxi propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - Trifluorometilo propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - Difluorometoxi propilo 3- (N-alil-N-metil-amino) - Trifluorometoxi propilo 3- (N-metil-N-propargil- -CH3 amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- -Br amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- -F amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- -OCH3 amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- -OCH2CH3 amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- -Cl amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- -OCH2CH2OCH3 amino) -propilo Rl R5 3- (N-metil-N-propargil- Ciclopropilmetoxi amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- Trifluorometilo amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- Difluorometoxi amino) -propilo 3- (N-metil-N-propargil- Trifluorometoxi amino) -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- -CH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- -Br metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- -F metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- -OCH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- -OCH2CH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- -Cl metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- -OCH2CH2OCH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- Ciclopropilmetoxi metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- Trifluorometilo metil-amino] -propilo 3- [N- (2-hidroxietil) -N- Difluorometoxi metil-amino] -propilo Rl R5 3- [N- (2-hidroxietil) -N- Trifluorometoxi metil-amino] -propilo 3- [N- ( 2-metoxietil ) -N- -CH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-etoxietil) -N-metil- -Br araino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- -F metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- -OCH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- -OCH2CH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- -Cl metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- -OCH2CH2OCH3 metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- Ciclopropilmetoxi metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- Trifluorometilo metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- Difluorometoxi metil-amino] -propilo 3- [N- (2-metoxietil) -N- Trifluorometoxi metil-amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2- -CH3 hidroxietil) -amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2- -Br hidroxietil) -amino] -propilo Rl R5 3- [N-etil-N- (2- -F hidroxietil) -amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2- -OCH3 hidroxietil) -amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2- -OCH2CH3 hidroxietil) -amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2- -Cl hidroxietil) -amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2- -OCH2CH2OCH3 hidroxietil) -amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2- Ciclopropilmetoxi hidroxietil) -amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2- Trifluorometilo hidroxietil) -amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2- Difluorometoxi hidroxietil) -amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2- Trifluorometoxi hidroxietil) -amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -CH3 amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -Br amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -F amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -OCH3 amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -OCH2CH3 amino] -propilo Rl R5 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -Cl amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -OCH2CH2OCH3 amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Ciclopropilmetoxi amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Trifluorometilo amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Difluorometoxi amino] -propilo 3- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Trifluorometoxi amino] -propilo 3- (piperidin-l-il ) -propilo -CH3 3- (piperidin-l-il) -propilo -Br 3- (piperidin-l-il) -propilo -F 3- (piperidin-l-il) -propilo -OCH3 3- (piperidin-l-il) -propilo -OCH2CH3 3- (piperidin-l-il) -propilo -Cl 3- (piperidin-l-il) -propilo -OCH2CH2OCH3 3- (piperidin-l-il) -propilo Ciclopropilmetoxi 3- (piperidin-l-il) -propilo Trifluorometilo 3- (piperidin-l-il) -propilo Difluorometoxi 3- (piperidin-l-il) -propilo Trifluorometoxi 3- (homopiperidin-l-il) - -CH3 propilo 3- (homopiperidin-l-il) - -Br propilo Rl R5 3- (homopiperidin-l-il) - -F propilo 3- (homopiperidin-l-il) - -0CH3 propilo 3- (homopiperidin-l-il) - -OCH2CH3 propilo 3- (homopiperidin-l-il) - -Cl propilo 3- (homopiperidin-l-il) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (homopiperidin-l-il) - Ciclopropilmetoxi propilo 3- (homopiperidin-l-il) - Trifluorometilo propilo 3- (homopiperidin-l-il) - Difluorometoxi propilo 3- (homopiperidin-l-il) - Trifluorometoxi propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -CH3 propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -Br propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -F propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -OCH3 propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -OCH2CH3 propilo Rl R5 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -Cl propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -OCH2CH2OCH3 propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - Ciclopropilmetoxi propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - Trifluorometilo propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - Difluorometoxi propilo 3- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - Trifluorornetoxi propilo 3-(l, 2,3,6- -CH3 tetrahidropiridin-l-il ) -propilo 3-(l, 2,3,6- -Br tetrahidropiridin-l-il) -propilo 3-(l, 2,3,6- -F tetrahidropiridin-l-il) -propilo 3- (1,2, 3, 6- -OCH3 tetrahidropiridin-l-il) -propilo 3-(l, 2,3,6- -OCH2CH3 tetrahidropiridin-l-il ) -propilo 3-(l, 2,3,6- -Cl tetrahidropiridin-l-il) -propilo 3-(l, 2,3,6- -OCH2CH2OCH3 tetrahidropiridin-l-il ) -propilo 3-(l, 2,3,6- Ciclopropilmetoxi tetrahidropiridin-l-il) -propilo Rl R5 3- (1,2, 3, 6- Trifluorometilo tetrahidropiridin-l-il) -propilo 3- (1,2, 3, 6- Difluorometoxi tetrahidropiridin-l-il) -propilo 3- (1,2, 3, 6- Trifluorornetoxi tetrahidropiridin-l-il) -propilo 2- [N- (2-hidroxietil) - -CH3 amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - -Br amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - -F amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - -OCH3 amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - -OCH2CH3 amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - -Cl amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - -OCH2CH2OCH3 amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - Ciclopropilmetoxi amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - Trifluorometilo amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - Difluorometoxi amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) - Trifluorometoxi amino] -etilo Rl R5 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - -CH3 etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - -Br etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - -F etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - -0CH3 etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - -OCH2CH3 etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - -Cl etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - -OCH2CH2OCH3 etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - Ciclopropilmetoxi etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - Trifluorometilo etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - Difluorometoxi etilo 2- [N- (2-metoxietil) -amino] - Trifluorometoxi etilo 2- ( tercbutilamino) -etilo -CH3 2- (tercbutilamino) -etilo -Br 2- (tercbutilamino) -etilo -F 2- (tercbutilamino) -etilo -OCH3 2- (tercbutilamino) -etilo -OCH2CH3 2- (tercbutilamino) -etilo -Cl No. Rl R5 1.755 2- ( tercbutilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.756 2- (tercbutilamino) -etilo Ciclopropilmetoxi 1.757 2- (tercbutilamino) -etilo 5 Trifluorometilo 1.758 2- (tercbutilamino) -etilo Difluorometoxi 1.759 2- (tercbutilamino) -etilo Trifluorometoxi 1.760 2- (alilamino) -etilo -CH3 1.761 2- (alilamino) -etilo -Br 1.762 2- (alilamino) -etilo -F 1.763 2- (alilamino) -etilo -OCH3 10 1.764 2- (alilamino) -etilo -OCH2CH3 1.765 2- (alilamino) -etilo -Cl 1.766 2- (alilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.767 2- (alilamino) -etilo Ciclopropilmetoxi 1.768 2- (alilamino) -etilo Trifluorometilo 1.769 2- (alilamino) -etilo Difluorometoxi 1.770 2- (alilamino) -etilo Trifluorometoxi 1.771 2- (propargilamino) -etilo -CH3 1.772 2- (propargilamino) -etilo -Br 1.773 2- (propargilamino) -etilo -F 1.774 2- (propargilamino) -etilo -OCH3 1.775 2- (propargilamino) -etilo -OCH2CH3 1.776 2- (propargilamino) -etilo -Cl 1.777 2- (propargilamino) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.778 2- (propargilamino) -etilo Ciclopropilmetoxi 1.779 2- (propargilamino) -etilo Trifluorometilo 1.780 2- (propargilamino) -etilo Difluorometoxi 1.781 2- (propargilamino) -etilo Trifluorometoxi 25 Rl R5 2- (N-alil-N-metil-amino) - -CH3 etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - -Br etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - -F etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - -OCH3 etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - -OCH2CH3 etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - -Cl etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - -OCH2CH2OCH3 etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - Ciclopropilmetoxi etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - Trifluorometilo etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - Difluorometoxi etilo 2- (N-alil-N-metil-amino) - Trifluorometoxi etilo 2- (N-metil-N-propargil- -CH3 amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- -Br amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- -F amino) -etilo Rl R5 2- (N-metil-N-propargil- -0CH3 amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- -OCH2CH3 amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- -Cl amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- -OCH2CH2OCH3 amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- Ciclopropilraetoxi amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- Trifluorometilo amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- Difluorometoxi amino) -etilo 2- (N-metil-N-propargil- Trifluorometoxi amino) -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- -CH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- -Br metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- -F metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- -OCH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- -OCH2CH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- -Cl metil-amino] -etilo Rl R5 2- [N- (2-hidroxietil) -N- -OCH2CH2OCH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- Ciclopropilmetoxi metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- Trifluorometilo metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- Diflúorornetoxi metil-amino] -etilo 2- [N- (2-hidroxietil) -N- Trifluorometoxi metil-amino] -etilo 2- [N- ( 2-metoxietil ) -N- -CH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- -Br metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- -F metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- -OCH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- -OCH2CH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- -Cl metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- -OCH2CH2OCH3 metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- Ciclopropilmetoxi metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- Trifluorometilo metil-amino] -etilo Rl R5 2- [N- (2-metoxietil) -N- Difluorometoxi metil-amino] -etilo 2- [N- (2-metoxietil) -N- Trifluorometoxi metil-amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- -CH3 hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- -Br hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- -F hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- -OCH3 hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- -OCH2CH3 hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- -Cl hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- -OCH2CH2OCH3 hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- Ciclopropilmetoxi hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- Trifluorornetilo hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- Difluorometoxi hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2- Trifluorometoxi hidroxietil) -amino] -etilo 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -CH3 amino] -etilo No. Rl R5 1.838 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -Br amino] -etilo 1.839 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -F amino] -etilo 1.840 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -OCH3 amino] -etilo 1.841 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -OCH2CH3 amino] -etilo 1.842 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -Cl amino] -etilo 1.843 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - -OCH2CH2OCH3 amino] -etilo 1.844 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Ciclopropilmetoxi amino] -etilo 1.845 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Trifluorometilo amino] -etilo 1.846 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Difluorometoxi amino] -etilo 1.847 2- [N-etil-N- (2-metoxietil) - Trifluorometoxi amino] -etilo 1.848 2- (piperidin-l-il) -etilo -CH3 1.849 2- (piperidin-l-il) -etilo -Br 1.850 2- (piperidin-l-il) -etilo -F 1.851 2- (piperidin-l-il) -etilo -OCH3 1.852 2- (piperidin-l-il) -etilo -OCH2CH3 1.853 2- (piperidin-l-il) -etilo -Cl 1.854 2- (piperidin-l-il) -etilo -OCH2CH2OCH3 1.855 2- (piperidin-l-il) -etilo Ciclopropilmetoxi Rl R5 2- (piperidin-l-il) -etilo Trifluorometilo 2- (piperidin-l-il) -etilo Difluorometoxi 2- (piperidin-l-il) -etilo Trifluorometoxi 2- (homopiperidin-l-il ) -etilo -CH3 2- (homopiperidin-l-il) -etilo -Br 2- (homopiperidin-l-il) -etilo -F 2- (homopiperidin-l-il) -etilo -OCH3 2- (homopiperidin-l-il) -etilo -OCH2CH3 2- (homopiperidin-l-il) -etilo -Cl 2- (homopiperidin-l-il) -etilo -OCH2CH2OCH3 2- (homopiperidin-l-il) -etilo Ciclopropilmetoxi 2- (homopiperidin-l-il) -etilo Trifluorometilo 2- (homopiperidin-l-il) -etilo Difluorometoxi 2- (homopiperidin-l-il) -etilo Trifluorometoxi 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -CH3 etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -Br etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -F etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -OCH3 etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -OCH2CH3 etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -Cl etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - -OCH2CH2OCH3 etilo Rl R5 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - Ciclopropilmetoxi etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - Trifluorometilo etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - Difluorometoxi etilo 2- (2, 5-dihidropirrol-l-il) - Trifluorometoxi etilo 2- (1,2, 3, 6- -CH3 tetrahidropiridin-l-il) -etilo 2-(l,2,3,6- -Br tetrahidropiridin-l-il) -etilo 2-(l, 2,3,6- -F tetrahidropiridin-l-il) -etilo 2-(l, 2,3,6- -OCH3 tetrahidropiridin-l-il) -etilo 2-(l, 2,3,6- -OCH2CH3 tetrahidropiridin-l-il) -etilo 2-(l, 2,3,6- -Cl tetrahidropiridin-l-il) -etilo 2-(l,2,3,6- -OCH2CH2OCH3 tetrahidropiridin-l-il) -etilo 2-(l, 2,3,6- Ciclopropilmetoxi tetrahidropiridin-l-il) -etilo 2-(l, 2,3,6- Trifluorometilo tetrahidropiridin-l-il ) -etilo 2-(l, 2,3,6- Difluorometoxi tetrahidropiridin-l-il) -etilo 2-(l, 2,3,6- Trifluorometoxi tetrahidropiridin-l-il) -etilo y las sales de estos compuestos. 10. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 1) (3aS, 10R) -2- ( 2-Dimetilamino-etil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona; 2) (3aS, 10R) -6-Metoxi-2, 3a-dimetil-10-fenil-3a, 4, 9,10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triazaciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 3) (3aS, 10R) -6- etoxi-3a-metil-10-fenil-2- ( 2-pirrolidin-l-il-etil)-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 4) (3aS, 10R) -2- ( 3-Cloro-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 5) (3aS, 10R) -2- (2-Dimetilamino-etil) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 6) (3aS, 10R) -2- ( 3-Dimetilamino-propil ) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 7) (3aS, 10R) -2- ( 3-Amino-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 8) (3aS, 10R) -3a-Etil-6-metoxi-10-fenil-2- ( 2-pirrolidin-l-il-etil)-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 9) (3aS, 10R) -3a-Etil-2- (2-imidazol-l-il-etil) -6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 10) (3aS, 10R) -2- (2-Amino-etil) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 11) (3aS, 10R) -2- ( 3-Amino-propil ) -3a-etil-6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1,3-diona; 12) (3aS, 10R) -2- ( 2-Bromo-etil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 13) (3aS, 10R) -2- (2-Amino-etil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren- 1, 3-diona; 14) (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- (2-metilamino-etil) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 15) (3aS, 10R) -2- ( 2-Etilamino-etil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 16) (3aS, 10R) -2- ( 2-Azetidin-l-il-etil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 17) (3aS, 10R) -3a-Etil-6-metoxi-2- ( 2-metilamino-etil ) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 18) (3aS, 10R) -2- [2- (Etil-metil-amino) -etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 19) (3aS, 10R) -2- ( 2-Isopropilamino-etil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 20) (3aS, 10R) -2- [2- (2, 2-Difluoro-etilamino) -etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 21) (3aS, 10R) -3a-Etil-2- (2-etilamino-etil) -6-metoxi-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 22) (3aS, 10R) -2- ( 3-Cloro-propil ) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 23) (3aS, 10R) -2- (2-Bromo-etil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 24) (3aS, 10R) -2- (2-Bromo-etil) -6-cloro-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, lOa-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 25) (3aS, 10R) -2- [2- (Ciclopropilmetil-amino) -etil] -6-metoxi- 3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 26) (3aS, 10R) -2- [2- (2-Hidroxi-etilamino) -etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 27) (3aS, 10R) -2- (2-terc-Butilamino-etil) -6-metoxi-3a-metil- 10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 28) (3aS, 10R) -2- (2-Alilamino-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 29) (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-10-fenil-2- (2-prop-2-inilamino-etil) -3a, 4, 9, 10-tetxahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 30) (3aS, 10R) -2- { 2- [ ( 2-Hidroxi-etil ) -metil-amino] -etil } -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 31) (3aS, 10R) -2- [2- (2, 5-Dihidro-pirrol-l-il) -etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 32) (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-10-fenil-2- ( 2-piperidin-l- 11-etil)-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona; 33) (3aS, 10R) -2- [2- (3, 6-Dihidro-2H-piridin-l-il) -etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9,10a- triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 34) (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- [2- (4-metil-piperazin-l il) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 35) (3aS, 10R) -2- (2-Isobutilamino-etil ) -6-metoxi-3a-metil-10 fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 36) (3aS, 10R) -2-{2- [Etil- ( 2-hidroxi-etil ) -amino] -etil}-6 metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9,10a triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 37) (3aS, 10R) -2- [2- (Alil-metil-amino) -etil] -6-metoxi-3a metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 38) (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- [2- (l-metil-lH-pirazol-3 ilamino) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9,10a triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 39) (3aS, 10R) -2- [2- ( Isopropil-metil-amino) -etil ] -6-metoxi 3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 40) (3aS, 10R) -6- etoxi-3a-metil-2- (2-morfolin-4-il-etil) -10 fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 41) (3aS, 10R) -2- ( 2-Dietilamino-etil ) -6-metoxi-3a-metil-10 fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 42) (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- [2- (metil-prop-2-inil-amino) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 43) (3aS, 10R) -2- (2-Azepan-l-il-etil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 44) (3aS, 10R) -2- ( 3-Etilamino-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 45) (3aS, 10R) -2- ( 3-Dimetilamino-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 46) (3aS, 10R) -2-{3- [ ( 2-Hidroxi-etil ) -metil-amino] -propil}-6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 47) (3aS, 10R) -2- [2- (4-Acetil-piperazin-l-il) -etil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 48) (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- [2- ( (R y S) ) -1-metil-prop-2-inilamino) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 49) (3aS, 10R) -2- (2-Ciclopropilamino-etil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 50) (3aS, 10R) -2- [3- (2, 2-Difluoro-etilamino) -propil] -6- metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 51) (3aS, 10R) -2- ( 3-Isopropilamino-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 52) (3aS, 10R) -2- ( 3-Isobutilamino-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 53) (3aS, 10R) -2- [3- (Etil-metil-amino) -propil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 54) (3aS, 10R) -2- ( 3-Dietilamino-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 55) (3aS, 10R) -2- { 3- [Etil- (2-hidroxi-etil ) -amino] -propil } -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 56) (3aS, 10R) -2-{3- [Etil- (2-metoxi-etil) -amino] -propil}-6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 57) (3aS, 10R) -2- [3- (Alil-metil-amino) -propil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 58) (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- [3- (metil-prop-2-inil-amino) -propil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9,10a- triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 59) (3aS, 10R) -2- [3- (Isopropil-metil-amino) -propil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 60) (3aS, 10R) -2- ( 3-Azetidin-l-il-propil ) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 61) (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- (3-morfolin-4-il-propil) - 10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 62) (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-10-fenil-2- (3-pirrolidin-l- 11-propil) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 63) (3aS, 10R) -2- (3-Imidazol-l-il-propil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 64) (3aS, 10R) -2- [3- (2, 5-Dihidro-pirrol-l-il) -propil] -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 65) (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-10-fenil-2- ( 3-piperidin-l-il-propil) -3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 66) (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- [3- (4-metil-piperidin-l-il) -propil] -10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 67) (3aS, 10R) -2- [3- (3, 6-Dihidro-2H-piridin-l-il) -propil] -6 metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9,10a triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 68) (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- [3- (4-metil-piperazin-l il) -propil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 69) (3aS, 10R) -2- [3- (4-Acetil-piperazin-l-il) -propil] -6 metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9,10a triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 70) (3aS, 10R) -6-Metoxi-2- [3- (2-metoxi-etilamino) -propil] -3a metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 71) (3aS, 10R) -2- (3-Ciclopropilamino-propil) -6-metoxi-3a metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 72) (3aS, 10R) -2- (3-Ciclobutilamino-propil) -6-metoxi-3a metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 73) (3aS, 10R) -6-Metoxi-3a-metil-2- (3-metilamino-propil) -10 fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 74) (3aS, 10R) -2- [3- (Ciclopropilmetil-amino) -propil] -6 metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 75) (3aS, 10R) -2- [3- (2-Hidroxi-etilamino) -propil] -6-metoxi 3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 76) (3aS, 10R) -2- (3-terc-Butilamino-propil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 77) (3aS, 10R) -2- (3-Alilamino-propil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 78) (3aS, 10R) -2- (3-Azepan-l-il-propil) -6-metoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 79) (3aS, 10R) -6-Cloro-2- (2-etilamino-etil) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 80) (3aS, 10R) -6-Cloro-2- (2-isopropilamino-etil ) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 81) (3aS, 10R) -6-Cloro-2- (2-ciclobutilamino-etil) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 82) (3aS, 10R) -2- ( 2-terc-Butilamino-etil ) -6-cloro-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 83) (3aS, 10R) -6-Cloro-2- ( 2-dimetilamino-etil ) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 84) (3aS, 10R) -6-Cloro-2- [2- ( isopropil-metil-amino) -etil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona; 85) (3aS, 10R) -6-Cloro-3a-metil-10-fenil-2- ( 2-pirrolidin-l-il-etil)-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 86) (3aS, 10R) -6-Cloro-3a-metil-10-fenil-2- ( 2-piperidin-l-il-etil)-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 87) (3aS, 10R) -2- (2-Azepan-l-il-etil) -6-cloro-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 88) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- (2-etilamino-etil) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 89) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- (2-isopropilamino-etil) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 90) (3aS, 10R) -2- [2- (Ciclopropilmetil-amino) -etil] -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 91) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [ 2- (2-hidroxi-etilamino) -etil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 92) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- ( 3-metilamino-propil ) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 93) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- ( 3-etilamino-propil ) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 94) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- ( 3-isopropilamino-propil ) -3a-metil-10-fenil-3a, , 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 95) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- ( 3-isobutilamino-propil ) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 96) (3aS, 10R) -2- [3- (Ciclopropilmetil-amino ) -propil] -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 97) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [3- (2-hidroxi-etilamino) -propil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 98) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [3- (2-metoxi-etilamino) -propil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4 , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 99) (3aS, 10R) -2- ( 3-Ciclopropilamino-propil ) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 100) (3aS, 10R) -2- ( 3-Ciclobutilamino-propil ) -6-etoxi-3a- metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 101) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- (2-isobutilamino-etil) -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 102) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [2- (2-metoxi-etilamino) -etil] -3a-metil-10-fenil-3a , 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 103) (3aS, 10R) -2- (2-Ciclopropilamino-etil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4 , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 104) (3aS, 10R) -2- (2-Ciclobutilamino-etil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 105) (3aS, 10R) -2- ( 2-terc-Butilamino-etil ) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 106) (3aS, 10R) -2- (2-Dimetilamino-etil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4,9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 107) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [ 2- (etil-metil-amino) -etil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 108) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- { 2- [ ( 2-hidroxi-etil ) -metil-amino] -etil}-3a-metil-10-fenil-3a, , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza- ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona; 109) (3aS, 10R) -2- (2-Dietilamino-etil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona; 110) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2-{2- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -etil}-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona; 111) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2-{2- [etil- (2-metoxi-etil ) -amino] -etil }-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona; 112) (3aS, 10R) -2- (3-terc-Butilamino-propil ) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona; 113) (3aS, 10R) -2- ( 3 -Alilamino-propil ) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4 , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona; 114) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-10-fenil-2- ( 3-prop-2-inilamino-propil ) -3a, 4 , 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona; 115) (3aS, 10R) -2- (3-Dimetilamino-propil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona; 116) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [3- (etil-metil-amino) -propil] -3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona; 117) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- { 3- [ ( 2-hidroxi-etil ) -metil-amino] propil}-3a-metil-10-fenil-3a, ' 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 118) (3aS, 10R) -2- ( 3-Dietilamino-propil ) -6-etoxi-3a-metil-10 fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 119) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- { 3- [etil- (2-hidroxi-etil ) -amino] propil}-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 120) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- { 3- [etil- ( 2-metoxi-etil ) -amino] propil}-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 121) (3aS, 10R) -2- [3- (Alil-metil-amino) -propil ] -6-etoxi-3a metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 122) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- [3- (metil-prop-2-inil amino) -propil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 123) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [3- ( isopropil-metil-amino) -propil] 3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 124) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- ( 3-morfolin-4-il-propil) 10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 125) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-10-fenil-2- ( 3-pirrolidin-l il-propil ) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 126) (3aS, 10R) -2- [3- (2, 5-Dihidro-pirrol-l-il ) -propil] -6 etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 127) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-10-fenil-2- ( 3-piperidin-l il-propil ) -3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 128) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- [3- (4-metil-piperid n-1 il) -propil] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 129) (3aS, 10R) -2- [3- (3, 6-Dihidro-2H-piridin-l-il) -propil] -6 etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9,10a triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 130) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- [3- (4-metil-piperazin-l il) -propil] -10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 131) (3aS, 10R) -6-Etoxi-2- [2- (isopropil-metil-amino) -etil] 3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 132) (3aS, 10R) -2- (3-Azepan-l-il-propil) -6-etoxi-3a-metil-10 fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 133) (3aS, 10R) -2- (2-Azetidin-l-il-etil) -6-etoxi-3a-metil-10 fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9,10a-triaza ciclopenta [ b ] fluoren-1, 3-diona; 134) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- (2-morfolin-4-il-etil) -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 135) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-10-fenil-2- ( 2-pirrolidin-l-il-etil)-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 136) (3aS, 10R) -2- [2- (2, 5-Dihidro-pirrol-l-il) -etil] -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 137) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-10-fenil-2- ( 2-piperidin-l-il-etil)-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 138) (3aS, 10R) -2- [2- (3, 6-Dihidro-2H-piridin-l-il ) -etil ] -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 139) (3aS, 10R) -2- [2- (Alil-metil-amino) -etil] -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 140) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- (2-metilamino-etil) -10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9, 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 141) (3aS, 10R) -2- (2-Alilamino-etil) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 142) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-10-fenil-2- (2-prop-2-inilamino-etil ) -3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 143) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- [2- (metil-prop-2-inil-amino) -etil ] -10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 144) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- [2- (4-metil-piperidin-l-il) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 145) (3aS, 10R) -6-Etoxi-3a-metil-2- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -10-fenil-3a, 4, 9 , 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1, 3-diona; 146) (3aS, 10R) -2- [2- ( 4-Acetil-piperazin-l-il ) -etil] -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2, 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona y 147) (3aS, 10R) -2- ( 2-Azepan-l-il-etil ) -6-etoxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9, 10-tetrahidro-2 , 9 , 10a-triaza-ciclopenta [b] fluoren-1 , 3-diona y sales de los mismos. 11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque comprenden uno o más de lo siguientes Rl es 2- (Rll ) -etilo o 3- (Rll ) -propilo; R2 y R3 ambos son hidrógeno; R4 es metilo; R5 está enlazado en la posición 6 del andamiaje, y es cloro, bromo, etoxi, metoxi o difluorometoxi ; y R6 es hidrógeno; y las sales, estereosiómeros y sales de los estereoisomeros de estos compuestos. 12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque comprenden uno o más de lo siguiente Rl es 2- (Rll ) -etilo; R2 y R3 ambos son hidrógeno; R4 es metilo; R5 está enlazado en la posición 6 del andamiaje, y es cloro, etoxi, metoxi o difluorometoxi ; y R6 es hidrógeno; y las sales, estereosiómeros y sales de los estereoisomeros de estos compuestos . 13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 12 para uso en el tratamiento de enfermedades . 14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 junto con auxiliares farmacéuticos y/o excipientes habituales. 15. Uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la manufactura de composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades (hiper ) proliferativas y/o trastornos responsables de inducción de apoptosis, los cuales incluyen neoplasia y/o cáncer benigno y/o maligno. 16. Método para tratar, prevenir o mejorar enfermedades (hiper ) proliferativas o trastornos responsables de inducción de apoptosis, caracterizado porque incluye neoplasia y/o cáncer benigno y/o maligno, en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva y tolerables de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 al mamífero en necesidad del mismo. 17. Método para modular la actividad de quinesina Eg5, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 a un mamífero en necesidad de la modulación. 18. Combinación, caracterizada porque comprende un primer ingrediente activo, en cual es al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un segundo ingrediente activo, el cual es al menos un agente anti-cancerígeno seleccionado del grupo que consiste de agentes anti-cancerígenos quimioterapéuticos y agentes anti-cancerígenos específicos del objetivo, para separar, secuenciar, sincronizar, concurrente o cronológicamente escalonar el uso en terapia, la cual incluye terapia de enfermedades (hiper ) proliferativas de conductas y/o trastornos benignos o malignos sensibles a la inducción de apoptosis, la cual incluye neoplasias y/o cáncer benigno o maligno . 19. Método para tratar o mejorar enfermedades y/o trastornos hiperproliferativos responsables de inducción de apoptosis, caracterizado porque incluye neoplasia y/o cáncer benigno o maligno, en un paciente que comprende administrar separadamente, simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente o cronológicamente escalonar al paciente en 5 necesidad del mismo, una cantidad de un primer compuesto activo, el cual es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y una cantidad de al menos un segundo compuesto activo, el segundo compuesto activo es un agente anti-cancerigeno seleccionado a partir del grupo que 10 consiste de agentes anti-cancerigenos quimioterapéuticos y agentes anti-cancerigenos específicos del objetivo, en donde las cantidades del primero compuesto activo y el segundo compuesto activo resulta en un efecto terapéutico. 20. Combinación o método de conformidad con la 15 reivindicación 18 o 19, caracterizada porque los agentes anti-cancerigenos quimioterapéuticos se seleccionan de (i) agentes alquilantes/carbonilantes que incluyen ciclofosfamida, Ifosfamida, Tiotepa, Melfalan y cloroetilnitrosourea; (ii) derivados de platino que incluyen 20. cis-platino, oxiplatino, satraplatino y carboplatino; (iii) agentes antimitótico/inhibidores de tubulina que incluyen alcaloides vinca, tal como, por ejemplo, vincristina, vinblastina o vinorelbina, taxanos, los cuales incluyen Paclitaxel, Docetaxel y análogos, así como formulaciones y 25 conjugados de estos que incluyen Abraxano, y epotilonas, los cuales incluyen Epotilona B, Azaepotilona o ZK-EPO; (iv) inhibidores de topoisomerasa que incluyen antraciclinas, las cuales incluyen Doxorubicina, epipodofilotoxinas , las cuales incluyen Etopósido, y camtotecina y análogos de camptotecina , los cuales incluyen Irinotecano o Topotecan; (v) antagonistas de pirimidina que incluyen 5-fluorouracilo, Capecitabina, Arabinosilcitosina/Citarabina y Gemcitabina ; (vi) antagonistas de purina que incluyen 6-mercaptopurina , 6-tioguanina y fludarabina; y (vii) antagonistas de ácido fólico que incluyen metotrexato y pemetrexed. 21. Combinación o método de conformidad con la reivindicación 18, 19 o 20, caracterizada porque los agentes anti-cancerigenos específicos del objetivo se seleccionan de (i) inhibidores de cinasa que incluyen imatinib, ZD-1839/Gefitinib, BAY43-9006/Sorafenib, SU11248/Sunitinib, OSI-774/Erlotinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, Vandetanib y Pazopanib; (ii) inhibidores de proteasoma que incluyen PS-341/Bortezumib; (iii) inhibidores de histona desacetilasa que incluyen SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, Depsipéptido/FK228 , NVP-LBH589 , NVP-LAQ824 , ácido Valproico (VPA) , CRA/PCI 24781, ITF2357, SB939 y butiratos (iv) inhibidores de la proteína 90 de choque por calor como 17-ailaminogeldanamicina (17-AAG) y 17-dimetilaminogeldanamicina (17-DMAG); (v) agentes de objetivo vascular (VTAs) como fosfato de combretastina A4 y AVE8062/AC7700 y fármacos anti-angiogénicos que incluyen anticuerpos VEGF, tales como, por ejemplo, Bevacizumab e inhibidores de tirosina cinasa KDR tales como PTK787/ZK222584 (Vatalanib) , Vandetanib o Pazopanib; (vi) anticuerpos monoclonales tales como Trastuzumab, Rituximab, Alemtuzumab, Tositumomab, Cetuximab, Bevacizumab y Panitumumab, asi como también mutantes y conjugados de anticuerpos monoclonales, tales como, por ejemplo, ozogamicina de Gemtuzumab o tiuxetano de ibritumomab, y fragmentos de anticuerpo; (vii) terapéuticos a base de oligonucleotido como G-3139/Oblimersen y el inhibidor DNMT1 G98; (viii) receptor similar a Toll/antagonistas de TLR 9 como Promune®, antagonistas TLR 7 como Imiquimod (Aldara®) o isatoribina y análogos de los mismos, o antagonistas TLR 7/8 como Resiquimod, asi como también ARN inmunoestimulador como agonistas TLR 7/8; (ix) inhibidores de proteasa; (x) terapéuticos hormonales tales como anti-estrógenos , tal como, por ejemplo, Tamoxifeno o Raloxifeno, anti-andrógenos , tal como, por ejemplo, Flutamida o Casodex, análogos de LHRH, tal como, por ejemplo, Leuprólido, Goserelina o Triptorelina e inhibidores de aromatasa; bleomicina, retinoides tales como todos los ácidos trans retinoicos (ATRA) , inhibidores de metiltransferasa de ADN, tales como Decitabina derivados de 2-desoxicitidina y 5-azacitidina, alanosina, citocinas tales como interleucina-2 , interferonas tales como interferona OÍ2 O interferona-?, agonistas del receptor de muerte celular, tales como TRAIL, anticuerpos agonísticos DR4/5, agonistas FasL y TNF-R, tales como, por ejemplo, agonistas del receptor TRAIL como mapatumumab o lexatumumab. 22. Uso, método o combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15, 16, 18 y 19, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, mama, vejiga, óseo, cerebro, sistema nervioso central y periférico, colon, glándulas endocrinas, esófago, endometrio, células germinales, cabeza y cuello, riñon, hígado, pulmón, laringe e hipofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovario, páncreas, próstata, recto, renal, intestino delgado, tejido blando, testículos, estómago, piel, útero, vagina y vulva; cánceres heredados, retinoblastoma y tumor ilms; leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y linfoma de células T; síndrome mielodisplásico, neoplasma de células del plasma, síndromes paraneoplásicos, cánceres de sitio primario desconocido, y malignidades relacionadas con SIDA.
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