ES2909583T3 - Nuevas formulaciones orales de belinostat - Google Patents
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Abstract
Una dispersión sólida amorfa de belinostat que comprende: a) belinostat o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; b) al menos un polímero de lactama de polivinilo; y c) opcionalmente, al menos un aditivo.
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevas formulaciones orales de belinostat
[0001] La presente invención se refiere a una nueva formulación para uso oral para el belinostat.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El belinostat es un inhibidor de la histona desacetilasa (inhibidor de HDAC) con una estructura de sulfonamida-hidroxamida. El nombre químico del belinostat es: (2E)-N-hidroxi-3-[3-(fenilsulfamoil)fenil]prop-2-enamida. Su fórmula estructural es la siguiente:
[0003] El belinostat se comercializa como Beleodaq®, un polvo amarillo liofilizado estéril para inyección que contiene 500 mg de belinostat como ingrediente activo. Cada vial también contiene 1000 mg de L-Arginina, USP como ingrediente inactivo. Está previsto para la administración por vía intravenosa después de la reconstitución con agua: el polvo se mezcla con 9 ml de agua estéril para la inyección y la disolución reconstituida se diluye aún más con 250 ml de cloruro de sodio estéril al 0,9 % para la inyección antes de la perfusión. Beleodaq® está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma de células T periféricas (PTCL) recidivante o refractario. Su dosis recomendada es de 1000 mg/m2 administrados durante 30 minutos por perfusión intravenosa una vez al día en los días 1-5 de un ciclo de 21 días. Los ciclos se pueden repetir cada 21 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
[0004] La administración por inyección es onerosa para los pacientes y por lo general se desea una formulación para uso oral para facilitar el cumplimiento terapéutico del paciente.
[0005] Para permitir regímenes de administración y combinación flexibles, se ha desarrollado y probado en estudios clínicos una formulación para uso oral (fármaco cristalino en cápsulas) del belinostat. A pesar de ser clínicamente prometedor, el uso de cápsulas de polvo de belinostat se ha limitado debido a la variabilidad de la exposición en el intervalo de dosis de entre 250 mg y 2000 mg. También AU2012213940 menciona la administración por vía oral de belinostat en cápsulas de gelatina. Además se notificó una alta variabilidad en el aclaramiento del belinostat por vía oral por parte de Steele y col., (Cancer Chemother. Pharmacol. 2011,67:1273-1279) que estudiaron las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del belinostat administrado por vía oral como un polvo cristalino en cápsulas a altas dosis de belinostat por vía oral (hasta 1000 mg/m2 dos veces al día durante 5 días consecutivos).
[0006] Esto puede estar relacionado con las malas propiedades fisicoquímicas del belinostat, que presenta una baja hidrosolubilidad (0,14 mg/ml). Además, el belinostat también se metaboliza considerablemente (especialmente glucuronidación por enzimas UGT1A1), lo que también induce una posible variabilidad importante (Wang et al., PLoS One. 2013;8(1):e54522).
[0007] Como comparación, otros inhibidores de HDAC basados en el ácido hidroxámico clínicamente avanzados se desarrollaron inicialmente como productos para uso intravenoso (IV), pero se han desarrollado y comercializado adicionalmente como forma de administración sólida para uso oral.
[0008] Cabe destacar el vorinostat:
[0009] el vorinostat presenta poca hidrosolubilidad (0,19 mg/ml), permeabilidad moderada y efecto de primer paso extenso recogido en estudios en animales y humanos. Las principales vías del metabolismo del vorinostat implican glucuronidación e hidrólisis seguidas de p-oxidación. En un ensayo de fase I se recogió una biodisponibilidad
absoluta por vía oral del 43 %. El vorinostat (Zolinza®) se comercializa como cápsulas de 100 mg que contienen celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio (prospecto del vorinostat).
[0010] El lactato de panobinostat (Farydak®) es otro inhibidor de HDAC de base hidroxámica:
[0011] el lactato de panobinostat anhidro es ligeramente hidrosoluble. La hidrosolubilidad del lactato de panobinostat depende del pH, con una solubilidad máxima a pH 2 o 3 (~ 5 mg/ml), una solubilidad baja a pH neutro (0,3 mg/ml a pH 6,8) y una solubilidad muy baja a pH 7,6 (0,07 mg/ml). Es altamente permeable, pero se metaboliza ampliamente a través de procedimientos de reducción, hidrólisis, oxidación y glucuronidación. La biodisponibilidad por vía oral absoluta de Farydak® es de aproximadamente el 21 %.
[0012] El panobinostat se comercializa en cápsulas de 10, 15 y 20 mg que contienen estearato de magnesio, manitol, celulosa microcristalina y almidón pregelatinizado (prospecto del panobinostat).
[0013] A pesar de que estas moléculas presentan propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas similares a las del belinostat (baja solubilidad, metabolismo alto y biodisponibilidad por vía oral de baja a moderada), se comercializaron con éxito para su administración por vía oral utilizando formas de administración sólidas convencionales, como una mezcla de polvo simple en cápsulas.
[0014] Debido a la variabilidad específica de la exposición y la biodisponibilidad limitada observada para dosis más altas de belinostat cristalino en cápsulas, existe la necesidad de una forma de administración por vía oral particular que proporcione una mayor biodisponibilidad y, en consecuencia, un mayor posible efecto terapéutico.
[0015] Para superar la mala propiedad de solubilidad del belinostat, que es un factor limitante para la absorción, se han intentado varias estrategias de solubilización. Entre la modificación del pH, el sistema codisolvente, la complejación de la ciclodextrina, la sal ácida o básica in situ y la combinación de estas técnicas, la sal in situ fue adecuada para lograr un aumento de la solubilidad del belinostat a un nivel satisfactorio. Sin embargo, el uso de esta estrategia no es farmacéuticamente aceptable como una formulación para uso oral debido al pH de la solución saturada por encima de pH 9. Además, Finn y col., (2016), The Discovery and Development of belinostat, in Successful Drug Discovery (eds J. Fischer and W. E. Childers), Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, chapter 3, notificó una mala estabilidad química del belinostat en solución líquida a un pH superior a 8,5. Las formulaciones preclínicas de etapa temprana que utilizan codisolvente mostraron una exposición mejorada en comparación con la forma cristalina, pero tampoco son farmacéuticamente aceptables para la administración repetida debido a la alta cantidad de codisolvente.
[0016] Por lo tanto, es muy difícil lograr una formulación para uso oral de belinostat, que sea física y químicamente estable, y también mejorar la disolución y la biodisponibilidad por vía oral del belinostat. Sin embargo, existe la necesidad de un sistema de administración eficaz y estable que pueda proporcionar una administración por vía oral clínicamente viable del belinostat. Por lo tanto, un objeto de la presente invención fue proporcionar composiciones que comprendan belinostat para administración por vía oral, cuyas composiciones tengan características ventajosas con respecto a la solubilidad y/o la biodisponibilidad y/o la estabilidad.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0017] Sorprendentemente, se descubrió que este objeto se puede lograr proporcionando una dispersión sólida que comprenda belinostat en forma amorfa y al menos un polímero de lactama de polivinilo.
[0018] El desafío fue encontrar una composición que evite la recristalización con el tiempo (buena estabilidad física) y una buena estabilidad química, ya que las moléculas en estado amorfo pueden ser propensas a la inestabilidad después del almacenamiento debido a una mayor movilidad de las moléculas en estado amorfo. Además de la buena estabilidad en el estado sólido, la composición también debía mejorar el perfil de disolución mediante la inhibición de la cristalización de la disolución sobresaturada generada por la disolución del material amorfo.
[0019] Como se describe a continuación, se descubrió sorprendentemente que solo una categoría particular de compuestos de matriz (polímeros), a saber, polímeros de lactama de polivinilo, conduce a una mayor solubilidad del belinostat, junto con una estabilidad física y química satisfactoria, y una mayor biodisponibilidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0020] Según un primer objeto, la presente invención proporciona una dispersión sólida amorfa (DSA) de belinostat que comprende:
a) belinostat o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) al menos un polímero de lactama de polivinilo; y
c) opcionalmente, al menos un aditivo.
[0021] El término «dispersión sólida» se refiere a una composición en un estado sólido, es decir, un estado que no es líquido ni gaseoso, donde el belinostat se dispersa en al menos un polímero farmacéuticamente aceptable comprendido en la dispersión sólida. El término «dispersión sólida», tal como se usa en esta invención, comprende todas las categorías conocidas de dispersiones sólidas, es decir, mezclas eutécticas simples, disoluciones sólidas, tales como disoluciones sólidas continuas, disoluciones sólidas discontinuas, disoluciones sólidas amorfas, cristalinas intersticiales y cristalinas de sustitución, disoluciones de vidrio y precipitaciones amorfas en portadores cristalinos. Según la invención, la dispersión sólida es una dispersión sólida amorfa (DSA).
[0022] Como se usa en esta invención, el término «dispersión sólida amorfa» (DSA) se refiere a una dispersión del fármaco en un polímero sólido en un estado amorfo. El término «dispersión sólida amorfa» se refiere a dispersiones sólidas que comprenden belinostat en una forma sólida sustancialmente amorfa. Preferentemente, las partículas amorfas de belinostat se dispersan en el polímero. El término «forma sólida sustancialmente amorfa» pretende significar que al menos el 80 % en peso, normalmente al menos el 85 % en peso, preferentemente al menos el 90 % en peso, más preferentemente al menos el 95 % en peso, incluso más preferentemente al menos el 96 % en peso, incluso más preferentemente al menos el 97 %, más preferentemente al menos el 98 % en peso, más preferentemente al menos el 99 % en peso, más preferentemente al menos el 99,9 % en peso, más preferentemente todo el belinostat, está presente en forma amorfa. LA DSA consiste en la mezcla del principio activo con un polímero para estabilizar el fármaco amorfo.
[0023] «Amorfo» se refiere al estado no cristalino de un sólido. Los sólidos amorfos por lo general poseen arreglos moleculares de corto alcance similares a cristales, es decir, no se encuentra un orden de empaque molecular de largo alcance en sólidos cristalinos. La forma de estado sólido de un sólido en la dispersión sólida se puede determinar mediante microscopía de luz polarizada, difracción de rayos X en polvo, calorimetría diferencial de barrido u otras técnicas conocidas por los expertos en la materia. El estado amorfo de belinostat en la dispersión sólida se puede identificar mediante un patrón de difracción de polvo de rayos X amplio distintivo, mientras que los sólidos cristalinos conducen a picos aislados específicos. El estado amorfo puede existir en dos estados: un estado gomoso y un estado de vidrio, donde un estado se convierte en el otro a la temperatura de transición vítrea (Tg).
[0024] El belinostat y los procedimientos para sintetizarlo se describen en la solicitud de patente internacional WO 2002/30879. La dispersión sólida amorfa puede comprender cualquier forma farmacéuticamente aceptable de belinostat, que incluye, de modo no taxativo, su forma libre y sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables de estos.
[0025] El término «sales farmacéuticamente aceptables» se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables, preferentemente no tóxicos, que incluyen ácidos minerales u orgánicos o bases orgánicas o inorgánicas. Dichas sales también se conocen como sales de adición de ácidos y de adición de bases. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se exponen en Berge y col., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19.
[0026] El término «solvato» se refiere a un complejo molecular que comprende la sustancia farmacológica y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, etanol). El término «hidrato» se refiere a un solvato que comprende el principio activo y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua.
[0027] Alternativamente, el belinostat puede usarse en una forma químicamente protegida. El término «forma químicamente protegida» se refiere a un compuesto donde uno o más grupos funcionales reactivos están protegidos contra reacciones químicas indeseables, es decir, están en forma de un grupo protegido o protector (también conocido como un grupo enmascarado o de enmascaramiento). Con respecto al belinostat, un grupo hidroxi puede protegerse como un éster orgánico o inorgánico, por ejemplo, un éster de acetilo (-OC(=O)CH 3, -OAc) o un éster de fosfato.
[0028] El polímero de lactama de polivinilo es un polímero o copolímero de vinilo sustituido con al menos un grupo amido (lactama) cíclico como sustituyente.
1. Según una realización, la presente invención se refiere a una dispersión sólida amorfa de belinostat que comprende:
a) belinostat o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) al menos un polímero de lactama de polivinilo; y
c) opcionalmente, al menos un aditivo.
[0029] Los «polímeros de lactama de polivinilo» preferidos se refieren a polímeros y copolímeros que comprenden la subunidad siguiente:
[0030] Donde m es un número entero elegido de entre 1, 2, 3 o 4 (p-, y-, 5- o £-lactama) y n representa el número de unidades de repetición de lactama en dicha subunidad, que puede estar comprendida entre n=20 y n=30 000.
[0031] Según una realización, dicho polímero es hidrosoluble. Según una realización, dicho polímero es un polímero de cadena lineal.
[0032] «Polímero de cadena lineal», tal como se usa en esta invención, se refiere a un polímero de cadena lineal que consiste en una larga cadena de unidades de repetición que se unen de extremo a extremo como eslabones a lo largo de dicha cadena.
[0033] Donde en la fórmula (I), m es 2 y el polímero consiste en subunidades (I), dicho polímero de lactama de polivinilo es povidona. La povidona también se puede denominar polividona, povidonum, PVP o poli(1-vinil-2-pirrolidona). Las povidonas disponibles en el mercado son por lo general productos de grado farmacéutico con distintos valores K nominales que caracterizan su peso molecular, que incluyen:
povidona K12 (Kollidon® 12PF fabricado por BASF), povidona K17 (Kollidon® 17PF fabricado por BASF; Plasdone® C-15 fabricado por ISP), povidona K25 (Kollidon® 25 fabricado por BASF; Plasdone® K-25 comercializado por ISP), povidona K30 (Kollidon® 30 fabricado por BASF, Plasdone® K-29/32 fabricado por ISP), povidona K30 con bajo grado de peróxido (Kollidon® 30 LP), povidona K90 (Kollidon® 90F fabricado por Ba Sf ; Plasdone® K-90, K- 90 D y K-90M comercializados por ISP).
[0034] Los polímeros de lactama de polivinilo según la invención también incluyen copolímeros que comprenden la subunidad (I) anterior. En particular, incluyen copolímeros que comprenden la subunidad (I) donde m = 2, y subunidades de acetato de polietenilo, de fórmula:
[0035] Dichos copolímeros se denominan copovidona. La copovidona es un copolímero hidrosoluble con una estructura de cadena, hecha de 6 partes de vinilpirrolidona y 4 partes de acetato de vinilo. La copovidona comercialmente disponible incluye Kollidon® VA64 (fabricado por BASF), Plasdone® S-630 (fabricado por ISP). La copovidona también se denomina copovidonum, copolividona, copovidón o copolímero PCV-VAc (excipientes de polivinilpirrolidona para productos farmacéuticos Buhler y col. 2005, Springer Verlag).
[0036] Los polímeros de lactama de polivinilo de la invención también incluyen los polímeros y copolímeros que
comprenden la subunidad (I), donde m = 4, (es decir) que incluye anillos de caprolactama.
[0037] En particular, incluyen copolímeros Soluplus® como copolímero de injerto de caprolactama de polivinilo - acetato de polivinilo - polietilenglicol, también denominado PCL-PVAc-PEG (fabricado por BASF) de fórmula:
[0038] Cabe señalar además que los polímeros reticulados de fórmula (I) donde m = 2 se denominan crospovidona o polivinilpirrolidona insoluble (Buhler y col., anteriormente) y que, por lo tanto, no están comprendidos por los polímeros de lactama de polivinilo lineales y/o hidrosolubles de la invención.
[0039] Según una realización particular, dicho polímero de lactama de polivinilo se selecciona de entre copolímeros y polímeros de cadena que comprenden la subunidad siguiente:
[0040] 
[0041] Los ejemplos de polímeros de la fórmula (I) se detallan a continuación:
[0042] En particular, los polímeros de lactama de polivinilo se eligen de entre polímeros de povidona y copolímeros de copovidona; en particular: Soluplus®, PVP tal como PVP K30, PVP K12, PVP K17, PVP K25, PVp K90 y PVP VA64; y cualquiera de sus mezclas, tales como mezclas 20/80, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30 u 80/20 de PVP K30/PVP VA64, PVP K30/Soluplus, PVP K30/PVP K90.
[0043] Más en particular, los polímeros de lactama de polivinilo se seleccionan de entre PVP K30, PVP K12 y PVP VA64, y las mezclas de los mismos; en particular PVP k30 y PVP VA64, y sus mezclas.
[0044] Según una realización, la dispersión sólida amorfa del belinostat también puede comprender al menos un aditivo.
[0045] Según una realización, dicho aditivo puede elegirse de entre excipientes habituales que se utilizan habitualmente en formulaciones para uso oral y/o en dispersiones sólidas. Los aditivos adecuados incluyen, en particular, antioxidantes, agentes dispersantes, modificadores de pH, solubilizantes, estabilizantes, disgregantes o cualquier mezcla de los mismos.
[0046] Los modificadores del pH tales como ácidos, bases o amortiguadores pueden ser útiles para reducir la hidrólisis y/o la degradación química, pero también pueden modificar la velocidad de disolución; incluyen, en particular, KOH, NaOH, CaCO3, L-arginina, meglumina, carbonato de Na, bicarbonato de Na, ácido cítrico o ácido succínico, etc.
[0047] Los antioxidantes incluyen, en particular, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), metabisulfito de sodio (SMB), galato de propilo (PG), palmitato de ascorbilo, ácido dihidroxibenzoico, cisteína, ácido ascórbico, alfatocoferol (Vit-E), etc. Los solubilizantes adecuados son aquellos aditivos que pueden mejorar el perfil de disolución in vitro (mayor grado de sobresaturación) y la humectabilidad, pero también pueden inhibir la cristalización. Los solubilizantes pueden ser tensioactivos aniónicos, catiónicos, anfóteros o no iónicos. Incluyen en particular polisorbato (p. ej., Tween 80), lauril sulfato de sodio (SLS), lauroil polioxil-32 glicéridos (Gelucire 44/14), D-a-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (TPGS), poloxámeros (p. ej., Pluronic F127). Los solubilizantes también pueden incluir ciclodextrinas tales como sulfobutil éter beta ciclodextrina o hidroxil propil beta ciclodextrina.
[0048] Los estabilizadores son aquellos aditivos que pueden mejorar la estabilidad química y/o física. Los estabilizadores incluyen, en particular, aminoácidos (p. ej., L-histidina, L-lisina, L-leucina, L-arginina, glicina, fenilalanina, triptófano y tirosina) o azúcares (p. ej., sorbitol, glicerol, manitol, xilitol, sacarosa, trehalosa).
[0049] Cuando se incluyen dichos aditivos como parte de la dispersión en sí, pueden comprender hasta el 25 % de la dispersión.
[0050] Según una realización, la dispersión sólida amorfa puede comprender:
- alrededor de entre un 5 y un 80 % (en peso) de belinostat; y
- alrededor de entre un 20 y un 95 % (en peso) de dicho polímero de lactama de polivinilo;
en particular alrededor de entre un 15 y un 50 % de belinostat (en peso) y alrededor de entre un 50 y un 85 % (en peso) de dicho polímero de lactama de polivinilo.
[0051] La dispersión sólida amorfa es físicamente estable en el sentido de que el belinostat puede mantener su forma sustancialmente amorfa en la formulación tras el almacenamiento durante al menos 2 años. Para reducir el riesgo de recristalización y garantizar la estabilidad a largo plazo, los DSA de belinostat de las invenciones también se pueden almacenar en un envase protector de vapor de agua para evitar la absorción de agua en la dispersión.
[0052] Las dispersiones sólidas amorfas de la invención también fueron químicamente estables.
[0053] Debido a su grupo hidroxamida, el belinostat en disolución, así como el belinostat en estado amorfo, es muy sensible a la hidrólisis y la degradación química, como otros inhibidores de HDAC basados en ácido hidroxámico. En estado amorfo, las impurezas principales del belinostat son el ácido de belinostat y el dímero de belinostat.
[0054] El ácido ((E)-3-[3-(fenilsulfamoil)fenil]prop-2-enoico) de belinostat es de la fórmula :
[0055] Es un intermedio en la síntesis del principio activo belinostat, un producto de degradación de belinostat tras la hidrólisis de la función del ácido hidroxámico y un metabolito (Finn y col. 2016).
[0056] Dímero de belinostat ((E)-3-(3-(W-fenilsulfamoil)fenil)-N-(((E)-3-(3-(N-fenilsulfamoil)-fenil)acriloil)oxi)acrilamida) es de fórmula:
[0057] Se forma por degradación del belinostat por pérdida de hidroxamina. También es una impureza sintética durante la síntesis del principio activo belinostat que se elimina durante la fabricación del procedimiento mediante una etapa de recristalización.
[0058] Cuando se preparan dispersiones sólidas usando polímeros celulósicos ionizables o neutros o polímeros no celulósicos ionizables, se puede observar una degradación química considerable en el ácido de belinostat o el dímero de belinostat después del almacenamiento.
[0059] Sorprendentemente, cuando se utilizan polímeros polivinilactámicos, la dispersión sólida amorfa resultante de la invención es químicamente estable en el sentido de que la degradación del belinostat en sus dos impurezas principales en la formulación de dispersión sólida amorfa se mantiene dentro de los límites superiores siguientes:
- menos del 0,2 % de ácido de belinostat y/o dímero de belinostat, tras la prueba de liberación; y/o
- menos del 2 % de ácido de belinostat y/o dímero de belinostat tras el almacenamiento durante al menos 18 meses, preferentemente al menos 24 meses, más preferentemente al menos 36 meses después del almacenamiento en condiciones ICH (Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano).
[0060] Las dispersiones sólidas amorfas de la invención proporcionan características mejoradas de solubilidad y disolución, en comparación con el fármaco cristalino cuando se prueba en pruebas de disolución in vitro.
[0061] En algunas realizaciones, las composiciones, cuando se analizan en pruebas in vitro, a un nivel de sobresaturación de 5 veces, presentan un aumento en la solubilidad del belinostat a 90 minutos al menos 1,5 veces mayor en comparación con el fármaco cristalino no dispersado analizado en las mismas condiciones, normalmente al menos 2 veces, o incluso al menos 2,5 veces mayor. Dada la hidrosolubilidad extremadamente baja del belinostat, resulta bastante sorprendente esta gran mejora de la solubilidad mediante el uso de dispersiones de la invención.
[0062] Dentro del alcance de la invención, las dispersiones sólidas amorfas, que presentan propiedades de disolución in vitro mejoradas, también mejoran considerablemente la exposición plasmática y la biodisponibilidad in vivo.
[0063] Cuando se evalúa in vivo, una composición dentro del alcance de la invención presenta una Cmáx o un AUC que es al menos 1,25 veces mayor que la Cmáx o AUC correspondiente mostrada por una composición que comprende una cantidad equivalente de fármaco cristalino no dispersado. Preferentemente, la Cmáx o el AUC son al menos 1,5 veces más altos, más preferentemente 2 veces más altos.
[0064] También se puede decir que dichas composiciones tienen una biodisponibilidad relativa de al menos alrededor de 1,25 en comparación con el fármaco cristalino no dispersado, normalmente hasta al menos 2 veces.
[0065] Según un segundo objeto, la presente invención también se refiere al procedimiento de preparación de la dispersión sólida amorfa de la invención.
[0066] La dispersión sólida amorfa se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la materia, que incluye secado por pulverización, extrusión por fusión en caliente (HME) y precipitación a partir de una solución tras la adición de un no disolvente. Preferentemente, el procedimiento es el procedimiento de secado por aspersión.
[0067] Según una realización, dicho procedimiento comprende las etapas de:
- preparar una disolución de belinostat y dicho polímero de lactama de polivinilo en un disolvente, opcionalmente con dichos aditivos opcionales; y
- secar por pulverización dicha solución.
[0068] El secado por pulverización es un procedimiento por lo general bien conocido en la técnica y normalmente implica la transformación de una solución en una forma seca mediante pulverización de la solución en un medio de secado en caliente. El producto secado por pulverización está normalmente en forma de un polvo que consiste en partículas individuales o aglomerados, en función de las propiedades físicas y químicas de la formulación y el diseño y funcionamiento del secador. La técnica básica por lo general incluye las cuatro etapas siguientes: a) atomización de la disolución en un aerosol; b) contacto con gas de pulverización; c) secado del aerosol, y d) separación del producto seco del gas de secado.
[0069] El secado por pulverización real por lo general implica la atomización de una disolución (materia prima) en un pulverizador de gotas y el contacto de las gotas con gas caliente en una cámara de secado. Las gotas se pueden producir, por ejemplo, mediante atomizadores de boquilla. La evaporación de la humedad de las gotas producidas y la formación de partículas secas pueden proceder en condiciones de temperatura y flujo de gas controladas. Cuando las gotas son lo suficientemente pequeñas y la cámara es lo suficientemente grande, las gotas por lo general se secan antes de que lleguen a la pared de la cámara. El producto resultante se recoge como un material de flujo libre. El polvo puede descargarse continuamente de la cámara de secado. Las condiciones de funcionamiento y el diseño del secador de pulverización se seleccionan por lo general según las características de secado del producto y la especificación de polvo.
[0070] Los secadores por aspersión por lo general incluyen una bomba de materia prima, un atomizador, un calentador de gas, un dispersor de gas, una cámara de secado y sistemas para la limpieza de gases de escape y la recuperación de polvo. Un ejemplo de sistema de secado por pulverización incluye gas de secado introducido en un prefiltro. En un aspecto, el gas de secado es nitrógeno y evita la presencia de oxígeno. El gas de secado a continuación pasa a través de un ventilador y un calentador, que puede ser un calentador eléctrico. El gas de secado a continuación pasa a través de un medidor de temperatura de gas de entrada que controla la temperatura del gas de entrada antes de que se introduzca en una cámara de secado a través de un dispensador de gas de techo. Se puede emplear filtración redundante para garantizar la calidad del producto.
[0071] El disolvente se elige por lo general de entre disolventes orgánicos que pueden solubilizar tanto el belinostat como el polímero de lactama de polivinilo. Los disolventes adecuados incluyen metanol, acetona, cloroformo, etanol, diclorometano, agua. Por lo general, se preparan disoluciones al 5-50 % del peso sólido.
[0072] Según una realización alternativa, dicho procedimiento comprende las etapas de:
- mezclar belinostat y dicho polímero de lactama de polivinilo al final con aditivos opcionales; y
- extruir la mezcla utilizando una extrusora de temperatura controlada.
[0073] Según cualquiera de las realizaciones del procedimiento, las cantidades de belinostat y polímero se utilizan por lo general en su relación respectiva, como se desea en la dispersión sólida amorfa descrita anteriormente.
[0074] La dispersión sólida amorfa de la invención es adecuada para la administración por vía oral de belinostat.
[0075] Según un tercer objeto, la presente invención se refiere, por lo tanto, a una composición farmacéutica que comprende la dispersión sólida amorfa del belinostat de la invención, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
[0076] Las composiciones se pueden convenientemente preparar mediante cualquiera de los procedimientos ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2000.
[0077] Las formulaciones que son adecuadas para la administración por vía oral a un paciente incluyen unidades discretas tales como cápsulas, cápsulas de gelatina blanda o dura, comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada de belinostat y/o de la dispersión sólida amorfa de belinostat. También incluyen polvos o gránulos; multipartículas, suspensiones en un líquido acuoso o un líquido no acuoso. Las composiciones farmacéuticas se pueden recubrir opcionalmente.
[0078] «Farmacéuticamente» o «farmacéuticamente aceptable» se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción no deseada cuando se administran a un animal, o un ser humano, según proceda.
[0079] Como se usa en esta invención, «excipiente farmacéuticamente aceptable» incluye en particular diluyentes, aditivos, portadores o vehículos. El uso de tales ingredientes para sustancias farmacéuticamente activas es ampliamente conocido en la técnica.
[0080] La dispersión sólida amorfa del belinostat puede administrarse en formas de administración unitarias, donde el término «administración unitaria» significa una administración única que puede administrarse a un paciente, y que puede manipularse y empaquetarse fácilmente.
[0081] La dosis diaria según la invención se puede lograr mediante la administración de la mitad de una forma de administración unitaria, una forma de administración unitaria única o dos o más formas de administración unitaria, según la forma de administración unitaria comercializada, la dosis diaria a administrar y la frecuencia de administración que prescriba el profesional.
[0082] Según otro objeto, la presente invención también se refiere a la dispersión sólida amorfa de belinostat de la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención del cáncer.
[0083] Como se usa en esta invención, «cáncer» se refiere a diversas formas de cáncer, incluidos tumores o leucemia. En esta invención se abarcan cánceres de mama, próstata, pulmón, colon, vejiga, cerebro, estómago, riñón, hígado, ovario, boca, piel, intestino, útero, cabeza y cuello, garganta, tejidos hematopoyéticos y linfoides y sangre. En particular al linfoma (es decir, cáncer) de células sanguíneas, incluidos los linfomas de Hodgkin, los linfomas no Hodgkin y el mieloma múltiple, y más en particular el linfoma de células T periféricas (PTCL) recidivante o refractario. La identificación de los sujetos con necesidad de tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en esta memoria está perfectamente comprendida en la capacidad de comprensión y los conocimientos de un experto en la materia. Un facultativo experto en la materia puede identificar fácilmente, mediante el uso de análisis clínicos, exploración física, pruebas genéticas y los antecedentes médicos/familiares, a los sujetos con necesidad de tal tratamiento.
[0084] Los niveles de dosificación reales de la dispersión sólida de belinostat de la invención se pueden variar para obtener una cantidad de principio activo que sea eficaz para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición y un procedimiento de administración particulares. Por lo tanto, el nivel de administración seleccionado depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración, de la duración deseada del tratamiento, y de otros factores, p. ej., el estado del paciente.
[0085] Una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada fácilmente por el médico responsable, como experto en la materia, mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la cantidad terapéuticamente eficaz, el médico responsable considera varios factores, que incluyen: la especie del sujeto; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado de afectación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del sujeto individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; la biodisponibilidad característica de la preparación administrada; la pauta posológica seleccionada; el uso de medicación simultánea; y otras circunstancias relevantes.
[0086] La cantidad de la dispersión sólida amorfa necesaria para lograr el efecto biológico deseado variará en función de una serie de factores, incluida la dosis del fármaco que se vaya a administrar, el tipo y progresión de la enfermedad, el estado de la enfermedad del paciente y la vía de administración.
[0087] En el contexto de la invención, el término «tratar» o «tratamiento», como se emplea en esta memoria, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o la afección a la que se aplica tal término, o uno
o más síntomas de tal trastorno o afección.
[0088] «Cantidad terapéuticamente eficaz» significa una cantidad de un compuesto/composición farmacéutica según la presenta invención eficaz para producir el efecto terapéutico deseado.
[0089] Según la invención, el término “paciente” o “paciente con necesidad del mismo” está destinado a un mamífero humano o no humano afectado o que es probable que se vea afectado por los trastornos anteriores. Preferentemente, el paciente es un ser humano.
FIGURAS:
[0090] La figura 1 ilustra los resultados farmacocinéticos comparativos en el perro del ejemplo 5.
[0091] Los siguientes ejemplos se presentan como una ilustración de la presente invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Biodisponibilidad de la forma sólida de administración por vía oral del belinostat
[0092] Se realizó un estudio de FC en perros para comparar la exposición plasmática y la biodisponibilidad de 5 formas sólidas distintas de belinostat de administración por vía oral. Las formulaciones A, B, C, D y E (composición detallada en la Tabla 1) se administraron mediante sonda oral en 5 perros Beagle hembra (7,0-9,0 kg) en estado de ayuno a una dosis fija de 50 mg por perro (equivalente a 6,5 a 10,2 mg/kg ). Los animales se dosificaron una vez con cada formulación con un periodo de lavado de una semana entre cada administración. La administración intravenosa se realizó para el cálculo de biodisponibilidad absoluta mediante una inyección lenta en bolo en la vena cefálica.
[0093] Se recogieron muestras de sangre en tubos heparinizados después de cada dosis en los siguientes momentos: 5, 15 y 30 min, 1, 3, 6, 12, 24 y 36 horas de las venas safenas o cefálicas. Las concentraciones plasmáticas de belinostat se midieron utilizando un procedimiento bioanalítico validado (extracción en fase sólida, UHPLC-MS/MS, intervalo de concentración: 2-2000 ng/ml). Los parámetros farmacocinéticos se derivaron de los perfiles de concentración plasmática individuales mediante análisis no compartimental utilizando WinNonlin Professional (versión 4.1.). En la Tabla 1 se recogenn la Cmax, el AUC0-24 y la biodisponibilidad (F %), calculadas para cada perro y a continuación promediadas para la población de prueba.
[0094] Todas las formas de administración por vía oral dieron lugar a niveles de exposición similares con un AUCo-24h que fue de entre un 12 % y un 16 % de la administración por vía intravenosa. Los distintos tipos de administración por vía oral no cambiaron los perfiles de exposición y ninguna mejoró la biodisponibilidad en comparación con el belinostat puro en cápsulas.
[0095] Los resultados muestran que ni la cápsula convencional (Formulación A) ni el belinostat micronizado en comprimidos/cápsulas (formulaciones B, D y E) o en formulaciones de suspensión lipídica líquida (Formulación C) son adecuados en términos de mejora de la biodisponibilidad del belinostat en comparación con la forma cristalina y justifican la necesidad de una tecnología habilitante específica para aumentar la solubilidad y, por lo tanto, la biodisponibilidad.
Ejemplo 2: dispersión sólida amorfa
[0096] Se prepararon distintos DSA de belinostat y polímero mediante secado por pulverización, según el procedimiento siguiente: Las disoluciones de disolventes de belinostat con distintos polímeros (seleccionados de entre HPMCAS-L, HPMCAS-M, HPMCAS-H, HPMC E3, PVP K12, PVP K30, PVP VA 64, Eudragit L100, Eudragit E PO, Eudragit S100, HPMCP HP 55S, TAPA y mezcla de PVP K30/PVP K90) se prepararon en metanol, metanol/agua o acetona (3-10 % de peso sólido en disolvente) y se secaron por pulverización utilizando el secador Bend Research Custom Built Lab Scale Spray Dryer [Bend Research, Bend OR, Equipment ID# BRI-EQ- 0036] para obtener partículas finas de dispersión sólida secada por pulverización en una escala de 7,5-10 g. Algunos DSA con HPMCAS se probaron con algunos aditivos: modificador de pH [KOH, bicarbonato de CaCO3 Na], y los DSA con PVP K30 se probaron con antioxidante [BHT], o estabilizadores [L-histidina]. También se probó una mezcla de PVP K30 y PVP K90 en una relación de 75/25. Cuando se utilizó un aditivo, se disolvió y se mezcló con belinostat y polímero en la disolución de disolvente antes del secado por pulverización. Se utilizaron las condiciones siguientes para todos los experimentos: presión de atomización 100-140 psi, caudal de gas: 450-475 g/min, caudal de disolución: 10-30 g/min, temperatura de entrada: 81-166 °C.
[0097] Después de un secado secundario durante la noche a 40 °C 15 % HR en un secador de bandeja de convección, los distintos DSA se caracterizaron por estabilidad física (XRPD, Tg frente a humedad relativa), estabilidad química (impureza por HPLC después de 1 semana a 40 °C/75 % HR) y disolución in vitro.
[0098] Las distintas formulaciones se prepararon y analizaron como se resume en la Tabla 2 a continuación. A menos que se mencione lo contrario en la Tabla 2, los DSA contenían un 25 % de belinostat. Algunas formulaciones se analizaron con una carga de fármaco de entre un 15 % y un 50 %. Se podría contemplar una carga de fármacos teóricamente más baja o más alta.
Ejemplo 3: Estabilidad física
[0099] El estado amorfo o cristalino de las dispersiones secas por pulverización recién preparadas descritas en el Ejemplo 2 se evaluó mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD). El mismo análisis se repitió después de 1 semana de almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa en condiciones abiertas. Se obtuvieron patrones de XRPD con difractómetro de rayos X Rigaku MiniFlex 600 que funciona con un ánodo de cobre ( Kai = 1.5060 A; Ka2 = 1.54439 A), generador ajustado a 45 kV y 15 mA, en un intervalo de 2 theta 3 - 40° 20, escaneado a una velocidad de 2,5° 20 por minuto en modo de escaneo continuo y utilizando un detector de alta velocidad D/teX Ultra.
[0100] La Tabla 2 describe el estado cristalino/amorfo de los distintos DSA preparados con belinostat. Todos los difractogramas de DSA mostraron un halo amorfo amplio con la ausencia de señales nítidas como ejemplo representativo. La desaparición de picos de cristales de belinostat en muestras secadas por pulverización demuestra que las distintas dispersiones secadas por pulverización son sustancialmente amorfas. Por el contrario, el belinostat amorfo, no estabilizado con un polímero, se somete a recristalización tras el almacenamiento.
[0101] Después de 1 semana de almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa (abierta), excepto por el belinostat secado por pulverización (sin polímero), todas las dispersiones secadas por pulverización fueron sustancialmente amorfas. Mostraron una buena estabilidad física general de belinostat en forma amorfa cuando se dispersaron en varios polímeros.
[0102] Para evaluar también la estabilidad física de los DSA preparados, la temperatura de transición vítrea (Tg) se determinó en dos condiciones de humedad relativa (HR) (<5 % y 75 % HR) mediante calorimetría de barrido diferencial modulada (m-DSC).
[0103] Las curvas de DSC se registraron usando un calorímetro de barrido diferencial TA Instruments Q2000. Las muestras se calentaron bajo flujo de nitrógeno de 0 a 200 °C a 2,5 °C ± 1,5 °C/min en bandeja sellada no herméticamente para análisis de h R <5 % o de 0 a 130 °C a 2,5 °C ± 1,5 °C/80 segundos en bandeja sellada herméticamente para análisis de HR 75 %.
[0104] La Tabla 2 describe la Tg de los distintos DSA preparados con belinostat.
[0105] El belinostat amorfo tiene una temperatura de transición vitrea (Tg) relativamente baja, que es de aproximadamente 53 °C. Dado que las moléculas incluso en un estado amorfo vítreo tienen cierta movilidad, se sabe en la técnica que es beneficioso que la temperatura de transición vítrea del DSA sea más alta que las condiciones de almacenamiento reales (al menos 20 °C más alta y más preferentemente al menos 40 °C más alta).
[0106] Al comparar todos los valores de Tg registrados de dispersiones secas por pulverización amorfas, se descubrió que PVP K12, PVP K30, PVP VA 64 tenían temperaturas de transición vítrea satisfactorias (>100 °C a <5 % HR).
[0107] Por lo tanto, los DSA de belinostat con polímeros de lactama de polivinilo muestran buena estabilidad física en estado amorfo.
Ejemplo 4: Estabilidad química
[0108] Debido a la función de la hidroxamida, el belinostat se hidroliza fácilmente, por lo que es difícil desarrollar un DSA químicamente estable.
[0109] La pureza de cada lote de DSA se probó mediante análisis de HPLC en la muestra justo después de la preparación y después de una semana de almacenamiento en condiciones de estabilidad acelerada: 40 °C / 75 % HR abierto o cerrado. En condiciones cerradas, los DSA se colocaron en frascos cerrados (sello de inducción de calor) que contenían 1 g de recipiente de desecante SORB-IT.
[0110] El análisis de HPLC se realizó utilizando un sistema Agilent 1100 o 1200 con bomba binaria o cuaternaria, un detector de matriz de diodos, un automuestreador refrigerado y un horno de columna. El análisis de datos se realizó utilizando el software Empower 3. La columna utilizada fue Zorbax Bonus RP 4,6 x 150 mm (3,5 pm). El amortiguador de acetonitrilo/fosfato de potasio 20 mM pH 3,0 se utilizó como fase móvil con una concentración de gradiente a una velocidad de flujo de 1,0 ml/min; La detección UV se utilizó a una longitud de onda de 220 nm.
[0111] El belinostat produce dos impurezas principales: el ácido de belinostat (Bel-Acid) y el dímero de belinostat (Bel-Dimer).
[0112] La Tabla 2 resume el perfil de pureza de cada dispersión secada por pulverización que indica el % de área de impureza total y el % de área de impurezas de ácido de belinostat (Bel-Acid) y dímero de belinostat (Bel-Dimer).
[0113] Para la mayoría de los DSA preparados, el contenido de impurezas del dímero y los valores de impurezas totales son inicialmente bajos, pero el nivel de impurezas aumenta considerablemente con el tiempo tras el almacenamiento en condiciones de estabilidad acelerada. La variabilidad en la formación de impurezas, en particular la impureza del dímero, se observa en función del polímero asociado.
[0114] Los DSA basados en celulosa (HPMCAS, HPMC, HPMCP, CAP) (formulaciones 3-12) proporcionaron una degradación química rápida. Para superar una posible hidrólisis catalizada por ácido de la hidroxamida por la función ácida del polímero HPMCAS-M, se analizaron los aditivos modificadores de pH (formulaciones 5 y 6). Dio como resultado una mayor degradación química, por lo que esta estrategia tampoco fue satisfactoria. Otros polímeros (ionizables no celulósicos), como Eudragit® (formulaciones 23-25), tampoco fueron satisfactorios, ya que conducen a una mayor degradación química.
[0115] Sin embargo, los resultados muestran que solo los polímeros de lactama de polivinilo (tales como PVP VA64, PVP K12 y PVP K30 solos, mezclados con PVP K90 o con un aditivo, tal como un estabilizador) pueden evitar/reducir considerablemente la formación de dímeros contrariamente a otros polímeros (formulaciones 13-22). Ejemplo 5: Disolución in vitro en condiciones sin sedimentación
[0116] La disolución de los materiales secados por pulverización de belinostat se ha probado in vitro, en condiciones sin sedimentación, con el fin de evaluar la capacidad de las formulaciones para lograr la sobresaturación y la sostenibilidad de la sobresaturación en relación con el fármaco cristalino.
[0117] La disolución se evaluó mediante el uso de un procedimiento de microcentrifugación (Curatolo et al. Pharm Res 2009:26(6):1419-1431). El procedimiento de disolución en microcentrífuga consistió en introducir belinostat equivalente a 1,8 mg como DSA en un tubo de microcentrífuga vacío y agregar 1,8 ml de medio de disolución de volumen total (PBS pH 6,5 con 0,5 % en peso de fluido intestinal simulado) para lograr una concentración máxima teórica de belinostat en disolución de 1000 pg/ml. Para algunas formulaciones (marcadas con* en la Tabla 2), los DSA se expusieron primero en medio gástrico con pH 2,0 a 2000 pg/ml durante 30 min antes de transferirse al PBS con pH 6,5 con 0,5 % en peso de fluido intestinal simulado a una concentración máxima teórica final de belinostat en disolución de 1000 pg/ml. Los tubos se colocaron a 37 °C. Se extrajo una alícuota (50 pl) del sobrenadante después de la
centrifugación a 15800 g durante 1 minuto en cada punto temporal (5, 10, 20, 45, 90 y 1200 minutos). Entre cada punto temporal, los sólidos en el tubo de centrífuga se resuspendieron mezclando la muestra continuamente en el mezclador de vórtice durante 30 s y el tubo se colocó nuevamente a 37 °C. Las muestras de alícuotas se diluyeron usando acetonitrilo y la concentración del fármaco se determinó mediante HPLC.
[0118] La Tabla 2 resume la C90 min y Ci200min que representa las concentraciones en el medio de disolución obtenidas después de 90 min y 1200 minutos.
[0119] Usando los DSA de la invención, la concentración de belinostat en disolución después de 90 minutos es 2 a 3,5 veces mayor en comparación con el fármaco cristalino no dispersado. Se obtienen valores de solubilidad similares después de 1200 min y muestran la capacidad de los polímeros seleccionados para mantener un buen nivel de sobresaturación con el tiempo.
Conclusiones
[0120] En términos de estabilidad química, la formación de la impureza del dímero fue variable en función de los polímeros utilizados.
[0121] Los datos de disolución in vitro de las diversas dispersiones secadas por pulverización amorfas de belinostat de la invención con un polímero de lactama de polivinilo muestran una gran mejora de la solubilidad en comparación con el belinostat cristalino no disperso y muestran que las dispersiones mejoraron notablemente la velocidad de disolución del fármaco.
[0122] Parece que los polímeros que pertenecen al grupo lactama de polivinilo proporcionan una buena estabilidad química del belinostat en estado amorfo. Se espera que otros polímeros de lactamas de polivinilo tales como Soluplus®, PVP de otros pesos moleculares (PVP K17, PVP K25) también sean polímeros adecuados.
[0123] Los resultados anteriores muestran que solo los polímeros de la clase de la lactama de polivinilo conducen a una estabilidad química sobresaliente, junto con una Tg adecuada, una buena estabilidad física y un perfil de disolución satisfactorio.
[0124] Se descubrió inesperadamente que los polímeros de lactama de polivinilo lograban una disolución satisfactoria, junto con una menor tasa de formación de dímeros.
[0125] También se analizaron tres DSA para una mayor duración de estabilidad (1, 3 y 6 meses a 5 °C y condiciones de estabilidad en tiempo real (25/60 abierto y cerrado) y aceleradas (30/65 cerrado) (ver la Tabla 3 a continuación).
Tabla 3: Estabilidad química de apoyo 6 meses PVP VA64, PVP K30 y HPMCAS-M DSA
continuación
[0126] Estos resultados muestran que los DSA de belinostat con polímeros de la clase de lactama de polivinilo muestran una estabilidad química y física sobresaliente incluso en condiciones de almacenamiento prolongadas sin tampoco cristalización observada cuando se analiza mediante XRPD.
Ejemplo 6: Rendimiento in vivo en perro (perfil FC)
[0127] La biodisponibilidad de 3 dispersiones secadas por pulverización (DSA) se evaluó en un estudio preclínico de FC en perros. Las siguientes formulaciones, 25 % de Belinostat en h Pm CAS-M, PVPVA64 y PVPK30, se administraron mediante sonda por vía oral a 4 perros Beagle macho (7,0-9,0 kg) en estado de ayuno a una dosis fija de 50 mg por perro (equivalente a ~6,25 mg/kg). Se administró una vez
cada formulación a los animales con al menos un periodo de lavado de una semana entre cada administración.
[0128] Se tomaron muestras de sangre en tubos heparinizados después de cada dosis en los puntos temporales siguientes: preadministración, a los 5, 15 y 30 min y a las 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas de las venas yugulares. Las concentraciones plasmáticas de belinostat se midieron utilizando un procedimiento bioanalítico validado (extracción en fase sólida, UHPLC-MS/MS, intervalo de concentración: 1-1000 ng/ml).
[0129] El objetivo del estudio fue evaluar si la ganancia en solubilidad observada en la disolución in vitro proporciona un aumento de la biodisponibilidad en comparación con la forma cristalina. Los resultados se muestran en la Figura 1.
[0130] La administración por vía IV se realizó para el cálculo de la biodisponibilidad absoluta y se agregaron dos grupos de control: fármaco cristalino en cápsula como referencia para la formulación poco soluble y una solución para uso oral (formulación IV con L-arginina) como referencia para la mejor exposición alcanzable sin limitación de solubilidad. Es importante tener en cuenta que debido al alto pH (por encima del pH 9,0), esta solución para uso oral no es farmacéuticamente aceptable para uso clínico.
[0131] Las disoluciones de belinostat, para la administración por vía IV y oral, se prepararon a 50 mg/ml de belinostat en 100 mg/ml de disolución de L-arginina en agua. El belinostat cristalino en cápsula se preparó mediante llenado manual de peso de 50 mg de belinostat (no micronizado) en cápsula de gelatina dura de tamaño 2. Los DSA de belinostat se administraron como suspensiones a 40 mg/ml en 0,5 % de Methocel en vehículo acuoso.
[0132] Los parámetros farmacocinéticos se derivaron de los datos de concentración plasmática individuales mediante análisis no compartimental utilizando Phoenix WinNonlin (versión 6.4).
[0133] La Cmax, el AUC0-1211 y la biodisponibilidad (F %), calculadas para cada perro y a continuación promediadas para la población de prueba, se recogen en la Tabla 4.
Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos de la dis ersión amorfa secada or ulverización de belinostat en erros.
[0134] La solución para uso oral no es adecuada para la administración por vía oral.
[0135] La formulación de HPMCAS-M tampoco es adecuada, ya que no es químicamente estable.
[0136] Para la cápsula que contiene belinostat cristalino, el AUC(0-12h) promedio observado fue de 154 ngxhr/ml. Para la suspensión que contiene la dispersión de belinostat/PVPK30, el a Uc promedio fue 4,2 veces mayor a 653 ngxhr/ml.
[0137] Este ejemplo demuestra que la administración de una dispersión seca por pulverización de belinostat/PVPK30 en perros da como resultado una exposición sistémica de belinostat mayor que la observada después de la administración de belinostat cristalino.
[0138] Tales formulaciones de dispersión sólida amorfa de belinostat con propiedades farmacocinéticas mejoradas no se conocían hasta ahora.
Claims (13)
1. Una dispersión sólida amorfa de belinostat que comprende:
a) belinostat o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) al menos un polímero de lactama de polivinilo; y
c) opcionalmente, al menos un aditivo.
2. La dispersión sólida amorfa de belinostat según la reivindicación 1, donde dicho polímero de lactama de polivinilo se elige de entre polímeros y copolímeros de cadena que comprenden la subunidad siguiente:
donde m es un número entero elegido de entre 1, 2, 3 o 4 (p-, y-, 6- o £-lactama) y n representa el número de unidades de repetición de lactama en dicha subunidad.
3. La dispersión sólida amorfa de belinostat según la reivindicación 1 o 2, donde dicho polímero de lactama de polivinilo es hidrosoluble.
4. La dispersión sólida amorfa de belinostat según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho polímero de lactama de polivinilo se elige de entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona (PVP «povidona»), PVP-acetato de polivinilo (copovidona) y copolímero de injerto de caprolactama de polivinilo - acetato de polivinilo -polietilenglicol (PCL-PVAc-PEG).
5. La dispersión sólida amorfa de belinostat según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho polímero de lactama de polivinilo se elige de entre PVP K30, PVP K12, PVP K25, PVP K90, PVP VA64 y las mezclas de los mismos.
6. La dispersión sólida amorfa de belinostat según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde comprende:
a) alrededor de entre un 5 y un 80 % del belinostat (porcentaje en peso); y
b) alrededor de entre un 20 y un 95 % de dicho polímero de lactama de polivinilo (porcentaje en peso).
7. La dispersión sólida amorfa de belinostat según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho aditivo se elige de entre el grupo que consiste en: modificadores de pH, antioxidantes, agentes dispersantes, solubilizantes, estabilizantes, disgregantes o cualquier mezcla de los mismos.
8. La dispersión sólida amorfa de belinostat según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho aditivo es histidina.
9. La dispersión sólida amorfa de belinostat según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha dispersión comprende:
- menos del 0,2 % de ácido de belinostat y/o dímero de belinostat, tras la prueba de liberación; y/o
- menos del 2 % de ácido de belinostat y/o dímero de belinostat después del almacenamiento durante al menos 18 meses.
10. El procedimiento de preparación de la dispersión sólida amorfa de belinostat según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de:
- preparar una disolución de belinostat con dicho polímero de lactama de polivinilo en un disolvente;
- secar por pulverización dicha solución.
11. Una composición farmacéutica que comprende la dispersión sólida amorfa de belinostat según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. Una dispersión sólida amorfa de belinostat según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer mediante administración por vía oral.
13. La dispersión sólida amorfa de belinostat para su uso según la reivindicación 12 para el tratamiento del linfoma.
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