BR112020018697A2 - Composição farmacêutica incluindo alquilsulfato de sódio - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se à solução do problema de melhorar a propriedade de eluição e a propriedade de absorção de um agente de (s)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2-propen-1-ona que é eficaz como um agente antitumor. é provida uma composição farmacêutica que contém (s)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2-propen-1-ona em combinação com um alquilsulfato de sódio que tem um grupo alquila c10-c18, em particular um laurilsulfato de sódio.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSIÇÃO FARMACÊUTICA INCLUINDO ALQUILSULFATO DE SÓ- DIO". Campo Técnico
[0001] A presente invenção refere-se a uma composição farma- cêutica que compreende (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2-propen-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e alquilsulfato de sódio, em particular, a composição farmacêutica para administração oral. Fundamentos
[0002] A biodisponibilidade é um indicador que mostra o nível de um fármaco administrado para atingir o sangue que circula por todo o corpo e para agir no mesmo, e um parâmetro clinicamente importante que é intimamente associado com os efeitos medicinais e a toxicidade. De modo geral, um fármaco que tem baixa biodisponibilidade pode não conferir os efeitos medicinais esperados, ou, devido a grandes flu- tuações em um indivíduo ou entre indivíduos, pode ser difícil predizer e/ou controlar os efeitos medicinais e a toxicidade. Por conseguinte, no desenvolvimento de produtos de fármacos, é importante obter a bio- disponibilidade apropriada do fármaco. No caso de um fármaco para a administração oral, o fármaco é afetado pela razão da absorção do trato intestinal e do metabolismo no fígado e/ou no trato intestinal. Em particular, no caso de um fármaco fracamente solúvel em água, é im- portante melhorar a dissolução do fármaco de uma formulação ou a solubilidade do fármaco na água para obter a biodisponibilidade apro- priada.
[0003] Como uma maneira para melhorar a dissolução ou a absor- ção de um fármaco, a redução do tamanho de partícula ou a solubili- zação de uma substância de fármaco, e um método para misturar um solubilizante tal como um tensoativo com uma substância de fármaco são geralmente conhecidos. No entanto, os tensoativos preferidos são diferentes dependendo da estrutura e das propriedades de um ingredi- ente ativo e do tipo da formulação, e não é fácil encontrar uma formu- lação ideal para um fármaco fracamente solúvel em água.
[0004] É sabido que o laurilsulfato de sódio, um dos tensoativos aniônicos, pode ser incluído em uma formulação farmacêutica, como um estabilizante, um tensoativo, um lubrificante, um solubilizante, uma base, um aglutinante, um abrilhantador, um excipiente, um desinte- grante, um emulsificante, um agente de formação de espuma, um dis- persante, ou similar. Por exemplo, foi relatado que o laurilsulfato de sódio foi adicionado a grânulos que contêm um composto específico como um agente solubilizante para preparar uma formulação farma- cêutica (Literatura de Patente 1).
[0005] Por outro lado, como um composto que tem uma excelente ação inibidora de FGFR e que exibe uma atividade antitumor, foi rela- tada a (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2-propen-1-ona (daqui por diante também indicada como "composto A") (Literaturas de Patente 2 a 6).
[0006] Em relação ao Composto A, não foram relatados nem a me- lhoria da dissolução do mesmo, nem o uso combinado do Composto A com alquilsulfato de sódio para outras finalidades. Lista de Citações Literatura de Patente Literatura de Patente 1: Publicação da Patente JP (Kokai) Nº 2016- 104762 A Literatura de Patente 2: Publicação Internacional Nº WO2013/108809 Literatura de Patente 3: Publicação Internacional Nº WO2015/008844 Literatura de Patente 4: Publicação Internacional Nº WO2015/008839 Literatura de Patente 5: Publicação Internacional Nº WO2016/159327 Literatura de Patente 6: Publicação Internacional Nº WO2017/150725
Sumário da Invenção Problema Técnico
[0007] Embora o Composto A tenha uma excelente ação inibidora de FGFR e atividade antitumor, havia espaço para a melhoria em as- segurar uma biodisponibilidade apropriada quando formulado. Por exemplo, a melhoria da dissolução em uma faixa neutra do pH e a ab- sorção do Composto A eram requeridas. Por conseguinte, um objeto da presente invenção consiste na provisão de uma composição farma- cêutica que compreende o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem uma dissolução, uma estabilidade e uma absorção mais excelentes, e é facilmente produzida. Solução Para o Problema
[0008] Os autores da presente invenção adicionaram vários com- postos em uma composição que compreende o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e realizaram vários estudos em relação à presença ou à ausência do efeito de melhorar a dissolu- ção, a estabilidade e a absorção do Composto A. Como resultado, foi verificado que, com a adição de alquilsulfato de sódio ao Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica que tem uma dissolução, uma estabilidade e uma absor- ção excelentes e também uma capacidade de fabricação pode ser ob- tida. Os autores da presente invenção também realizaram estudos pa- ra encontrar excipientes mais eficazes a ser usados na composição farmacêutica que compreende o Composto A ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo e alquilsulfato de sódio, obtendo desse modo a presente invenção.
[0009] Especificamente, a presente invenção refere-se a [1] a [15] a seguir.
[1] Composição farmacêutica, a qual compreende (S)-1-(3-(4-amino- 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-
2-propen-1-ona que tem a seguinte estrutura, ou um sal farmaceuti- camente aceitável da mesma, e laurilsulfato de sódio: [fórmula 1]
O NH 2
[2] A composição de acordo com [1] acima, a qual compreende lau- rilsulfato de sódio em uma faixa de 0,05 a 15 partes em massa, em relação a 1 parte em massa de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2- propen-1-ona.
[3] A composição de acordo com [1] ou [2] acima, a qual compreen- de laurilsulfato de sódio em uma faixa de 0,2 a 5 partes em massa, em relação a 1 parte em massa de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2- propen-1-ona.
[4] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [3] acima, a qual também compreende pelo menos um composto selecionado do grupo que consiste em crospovidona, carmelose sódica e carmelose cálcica.
[5] A composição de acordo com [4] acima, a qual compreende crospovidona.
[6] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [5] acima, a qual compreende laurilsulfato de sódio em uma faixa de 0,2 a 5 partes em massa, e também compreende crospovidona em uma faixa de 0,2 a 5 partes em massa, em relação a 1 parte em massa de (S)-1-(3-(4-
amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1- pirrolidinil)-2-propen-1-ona.
[7] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [6] acima, a qual também compreende pelo menos um composto selecionado do grupo que consiste em D-manitol e lactose.
[8] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [7] acima, na forma de um xarope, um pó, um grânulo, um comprimido ou uma cáp- sula.
[9] Um método para melhorar a dissolução de (S)-1-(3-(4-amino-3- ((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2- propen-1-ona de uma composição farmacêutica que compreende (S)- 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il- 1-pirrolidinil)-2-propen-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que o método compreende a adição de laurilsulfato de sódio à composição farmacêutica.
[10] Um método para melhorar o absorção de (S)-1-(3-(4-amino-3- ((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2- propen-1-ona, em que o método compreende a adição de laurilsulfato de sódio à composição farmacêutica que compreende (S)-1-(3-(4- amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1- pirrolidinil)-2-propen-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[11] Um método para melhorar a capacidade de fabricação de uma composição farmacêutica que compreende (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2- propen-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que o método compreende a adição de laurilsulfato de sódio à compo- sição farmacêutica.
[12] Uso de laurilsulfato de sódio para melhorar a dissolução de (S)-1- (3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-
pirrolidinil)-2-propen-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[13] Uso de laurilsulfato de sódio para melhorar o absorção de (S)-1- (3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1- pirrolidinil)-2-propen-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[14] Uso de laurilsulfato de sódio para melhorar a capacidade de fa- bricação de uma composição farmacêutica que compreende (S)-1-(3- (4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1- pirrolidinil)-2-propen-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[15] Uso de laurilsulfato de sódio para produzir uma composição far- macêutica que compreende (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2- propen-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0010] A descrição atual inclui o conteúdo divulgado no Pedido de Patente Japonês Nº 2018-051620, do qual o presente pedido de pa- tente reivindica a prioridade. Efeitos Vantajosos da Invenção
[0011] A presente invenção pode prover uma composição farma- cêutica que compreende o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o alquilsulfato de sódio, que tem uma dissolu- ção, uma estabilidade e uma absorção excelentes, e também é exce- lente em termos de capacidade de fabricação tais como a propriedade de lubrificação e a fluidez. Breve Descrição do Desenho
[0012] A Figura 1 mostra os resultados da avaliação da força de ejeção requerida quando os comprimidos do Exemplo de Formulação 37 e do Exemplo comparativo 20 são descarregados de uma máquina de produção de comprimidos.
Descrição das Modalidades
[0013] A composição farmacêutica da presente invenção compre- ende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo. A composição farmacêutica da presente invenção também pode compreender outros ingredientes ativos, con- tanto que ela exiba os efeitos da presente invenção. A estrutura do Composto A ((S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2-propen-1-ona) é mostrada a seguir. [Fórmula 2]
O NH 2
N O (Composto A)
[0014] O Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser solvatado (por exemplo, hidratado) ou não solvatado. Na presente invenção, ambas as formas solvatada e não solvatada são incluídas no "Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo", O sal farmaceuticamente aceitável do Composto A não é particularmente limitado, e os exemplos do mesmo podem incluir: sais de adição com ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico e o áci- do sulfúrico; sais de adição com ácidos orgânicos tais como o ácido acético, o ácido cítrico, o ácido tartárico e o ácido maleico; sais com metais alcalinos tais como o potássio e o sódio; sais com metais alca- linoterrosos tais como o cálcio e o magnésio; e sais com bases orgâni- cas tais como sais de amônio, sais de etilamina e sais de arginina. O Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser produzido, por exemplo, pelo método descrito na Literatura de Pa- tente 2 ou 5. Na descrição atual, o termo "Composto A" se presta a incluir o "sal farmaceuticamente aceitável" do Composto A e o "solva- to" descrito acima.
[0015] Do ponto de vista da dissolução, da estabilidade, da absor- ção, da capacidade de fabricação, etc., a quantidade do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo usado na presente invenção é de preferência de 1% a 50% em massa, com mais prefe- rência 2% a 30% em massa, e ainda com maior preferência de 3% a 18% em massa, com baseada na quantidade total da composição far- macêutica.
[0016] A fim de melhorar a biodisponibilidade do Composto A após a administração, é necessário melhorar, em particular, a dissolução da formulação in vivo, e o absorção em um corpo do Composto A.
[0017] Tal como descrito acima, um solubilizante pode ser geral- mente usado para uma composição farmacêutica que compreende um ingrediente ativo fracamente solúvel em água. Os exemplos dos solu- bilizantes podem incluir um tensoativo, um composto de poliéter e um poloxâmero. Os exemplos dos tensoativos podem incluir o sulfato de alquila, o éster de ácido graxo de sacarose (éster de DK, etc.), um po- lisolvato (Tween 20, Tween 60, Tween 80, etc.), e óleo de rícino com polioxietileno (Cremophor, Cremophor EL, etc.). Os exemplos de com- postos de poliéter podem incluir o polietileno glicol (PEG400, PEG4000, PEG6000, Macrogol, etc.). O poloxâmero pode ser, por exemplo, Lutrol (Lutrol F68, etc.).
[0018] Quando o alquilsulfato de sódio foi usado como um solubili- zante, a solubilidade do Composto A pôde ser intensificada de maneira significativa, em comparação com o uso de outros solubilizantes. Além disso, o uso do alquilsulfato de sódio podia não somente manter a es- tabilidade química do Composto A e a estabilidade física da forma de dosagem da composição farmacêutica, mas também podia realçar a absorção do Composto A quando administrado oralmente.
[0019] O alquilsulfato de sódio pode ser, por exemplo, um daque- les que têm um grupo alquila contendo de 10 a 18 átomos de carbono. Os exemplos específicos do mesmo pode incluir o decilsulfato de só- dio, o laurilsulfato de sódio (também indicado como "SLS" ou "dodeci- lsulfato de sódio (SLS)"), o sulfato de tetradecila sódico, o cetilsulfato de sódio (hexadecilsulfato de sódio), e o estearilsulfato de sódio (octa- decilsulfato de sódio). Do ponto de vista da dissolução, da estabilida- de, da absorção, da capacidade de fabricação, etc., o alquilsulfato de sódio usado na presente invenção é de preferência o laurilsulfato de sódio. Como laurilsulfato de sódio, NIKKOL SLS (fabricado pela Nikko Chemicals Co., Ltd.), Emal OS (Kao Corporation), ou Kolliphor SLS (BASF Corporation) podem ser obtidos e usados de maneira apropria- da.
[0020] Do mesmo ponto de vista que foi mencionado acima, o al- quilsulfato de sódio pode ser usado em uma faixa de 0,01 a 25 partes em massa, em relação a 1 parte em massa do Composto A, de prefe- rência de 0,05 a 15 partes em massa, com mais preferência de 0,1 a 10 partes em massa, ainda com maior preferência de 0,2 a 5 partes em massa, com mais preferência de 0,25 a 3 partes em massa, e com mais preferência ainda de 0,75 a 1,5 parte em massa, e particularmen- te de preferência de 1 parte em massa, em relação a 1 parte em mas- sa do Composto A. Além disso, o alquilsulfato de sódio é usado de preferência em uma quantidade de 1% a 50% em massa, com base na quantidade total da composição farmacêutica, e com mais preferência de 2% a 30% em massa, ainda com maior preferência de 3% a 18% em massa, com mais preferência de 4% a 12% em massa, e particu- larmente de preferência de 4% a 5% em massa, 6% a 7% em massa, ou de 9% a 10% em massa, com base na quantidade total da compo-
sição farmacêutica.
[0021] O termo "dissolução" usado na presente invenção significa a dissolução do Composto A de uma composição que compreende o Composto A (uma formulação farmacêutica). A dissolução pode ser examinada de acordo com o método de teste de dissolução (método da pá) da 16ª edição da Japanese Pharmacopoeia. A melhoria da dis- solução pode ser julgada com uma redução no tempo de desintegra- ção, ou a razão de dissolução quando um estado do equilíbrio é atin- gido. Com a melhora da dissolução do Composto A de uma formula- ção farmacêutica, os efeitos medicinais do Composto A como um in- grediente ativo podem ser exibidos de maneira mais apropriada.
[0022] O termo "estabilidade" usado na presente invenção inclui ambas a estabilidade de uma formulação que inclui uma composição farmacêutica, e a estabilidade química do Composto A. A melhoria da estabilidade pode ser julgada ao comparar o estado de uma composi- ção farmacêutica antes e depois da armazenagem da formulação far- macêutica sob as mesmas condições, e também ao comparar a pure- za química do Composto A ao usar cromatografia líquida de alto de- sempenho ou algo do gênero. Considerando a armazenagem e a dis- tribuição de produtos farmacêuticos, a melhoria da estabilidade é sempre um objeto extremamente importante para as composições farmacêuticas.
[0023] O termo "absorção" usado na presente invenção significa a absorção do Composto A no corpo de um indivíduo a quem o Compos- to A foi administrado. A absorção pode ser confirmada ao usar a área sob a concentração de sangue-tempo (AUC), a concentração máxima de sangue (Cmax), etc., depois que o Composto A dissolvido foi ab- sorvido no corpo de um indivíduo, tal como descrito acima. A melhoria da absorção pode ser julgada com base em um aumento no valor de AUC ou de Cmax. Além disso, a taxa de absorção do Composto A de-
pois da administração de uma formulação farmacêutica pode ser ava- liada com base no tempo de atingir a concentração máxima de sangue (Tmax). Como resultado da melhoria da absorção avaliada por estes parâmetros, os efeitos pretendidos do Composto A podem ser mais favoravelmente exibidos, desse modo conduzindo à otimização da programação de administração.
[0024] Além disso, o termo "capacidade de fabricação" usado na presente invenção significa uma propriedade capaz de produzir facil- mente uma composição farmacêutica que compreende um ingrediente ativo e um alquilsulfato de sódio, e inclui uma propriedade capaz de fabricar facilmente uma composição farmacêutica que tem uma exce- lente propriedade de lubrificação ou fluidez. Na presente invenção, foi revelado que o ingrediente que satisfaz todas dentre a dissolução, a absorção, e a capacidade de fabricação é o alquilsulfato de sódio des- crito acima.
[0025] O termo "propriedade de lubrificação" usado na presente invenção significa a propriedade de que os pós, tais como produtos granulados ou grânulos usados na produção de um comprimido, não aderem a uma máquina de produção de comprimidos ou uma outra ainda. A propriedade de lubrificação pode ser confirmada quando não se observa "aderência", por meio da qual uma formulação farmacêuti- ca adere ao perfurador de uma máquina de produção de comprimidos, ou não se observa "ligação" por meio da qual uma formulação farma- cêutica adere ao seu molde. A propriedade de lubrificação também pode ser confirmada pelo fato que a força de ejeção gerada com a ejeção de um comprimido não aumenta. Com a melhora da proprieda- de de lubrificação com a produção de uma formulação farmacêutica, os comprimidos podem ser produzidos sem danificar os comprimidos produzidos ou as máquinas de produção tais como uma máquina de produção de comprimidos.
[0026] O termo "fluidez" usado na presente invenção significa o fluxo fácil de uma composição farmacêutica antes da granulação. A fluidez pode ser avaliada com base em um ângulo de repouso ou índi- ce de compressibilidade. Em uma etapa de granulação de leito fluidi- zado, é difícil fluidizar os pós que têm uma fluidez significativamente baixa, e desse modo pode ser impossível granular tais pós. Com a me- lhora da fluidez dos pós, a granulação dos pós pode ser promovida, de modo que produtos granulados homogêneos possam ser obtidos.
[0027] Os excipientes usados na composição farmacêutica da pre- sente invenção não são limitados em particular aos excipientes descri- tos acima, contanto que sejam usados geralmente para formulações no campo farmacêutico. Por exemplo, um glidante, um excipiente, um aglutinante, um lubrificante, um agente corante, um desintegrante, e similares, podem ser usados.
[0028] Os exemplos de glidantes podem incluir o dióxido de silício, o silicato de sódio, o talco e o estearato de magnésio.
[0029] Os exemplos de excipientes podem incluir a lactose (inclu- indo o hidrato de lactose), o amido de milho, a celulose microcristalina e o D-manitol.
[0030] Os exemplos de aglutinantes podem incluir a hidróxi propil celulose, a hipromelose e o álcool polivinílico.
[0031] Os exemplos de lubrificantes podem incluir o óleo endureci- do, o éster de ácido graxo de sacarose, o laurilsulfato de sódio, o es- tearato de magnésio e o ácido esteárico.
[0032] Os exemplos de agentes corantes podem incluir o pigmento amarelo no. 5 comestível, o pigmento azul no. 2 comestível, o pigmen- to de laca comestível, o sesquióxido de ferro, o sesquióxido de ferro amarelo e o óxido de titânio.
[0033] Os exemplos de agentes de revestimento podem incluir a hidróxi propil metil celulose (hipromelose, TC-5, METOLOSE, etc.) e o polietileno glicol (PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000, Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, etc.).
[0034] Os exemplos de desintegrantes podem incluir a hidróxi pro- pil celulose baixa substituída, o amido de milho, o amido parcialmente pré-gelatinizado, a celulose microcristalina, a carmelose sódica, a carmelose cálcica, o D-manitol e a crospovidona. Entre estes, a celu- lose microcristalina, o D-manitol ou o crospovidona são os preferidos.
[0035] Na presente invenção, a composição farmacêutica que compreende o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e alquilsulfato de sódio também pode compreender um desin- tegrante.
[0036] A crospovidona (PVP reticulado) usada como um desinte- grante é um excipiente de produto farmacêutico comercialmente dis- ponível. Na presente invenção, a quantidade de crospovidona é de 1% a 20% em massa, e de preferência de 2% a 15% em massa, com base na quantidade de toda a composição farmacêutica.
[0037] Além disso, a crospovidona é usada em uma quantidade de 0,1 a 20 partes em massa, de preferência de 0,2 a 5 partes em massa, com mais preferência de 0,2 a 3 partes em massa, e particularmente de preferência de 0,9 a 1,1 parte em massa, de 1,4 a 1,6 parte em massa, ou de 1,9 a 2,1 partes em massa, em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0038] Além disso, a crospovidona é usada em uma quantidade de 0,1 a 20 partes em massa, de preferência de 0,2 a 5 partes em massa, com mais preferência de 0,2 a 3 partes em massa, e particularmente de preferência de 0,9 a 1,1 parte em massa, de 1,4 a 1,6 parte em massa, ou de 1,9 a 2,1 partes em massa, em relação a 1 parte em massa de sulfato de alquila do sódio.
[0039] Na presente invenção, a composição farmacêutica que compreende o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e alquilsulfato de sódio também pode compreender a carmelo- se sódica como um desintegrante.
[0040] A carmelose sódica é um excipiente de produto farmacêuti- co. Na presente invenção, a quantidade de carmelose sódica é de 1% a 10% em massa com base na quantidade de toda a composição far- macêutica.
[0041] Além disso, a carmelose sódica é usada em uma quantida- de de 0,1 a 5 partes em massa, de preferência de 0,2 a 2 partes em massa, e particularmente de preferência de 0,2 a 0,4 parte em massa, ou de 0,9 a 1,2 parte em massa, em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0042] Além disso, a carmelose sódica é usada em uma quantida- de de 0,1 a 5 partes em massa, com mais preferência de 0,2 a 2 par- tes em massa, e particularmente de preferência de 0,2 a 0,4 parte em massa, ou de 0,9 a 1,2 parte em massa, em relação a 1 parte em massa do sulfate do alquila do sódio.
[0043] Na presente invenção, a composição farmacêutica que compreende o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e alquilsulfato de sódio também pode compreender a carmelo- se cálcica como um desintegrante. Na presente invenção, a quantida- de de carmelose cálcica é de 1% a 10% em massa com base na quan- tidade de toda a composição farmacêutica.
[0044] Além disso, a carmelose cálcica é usada em uma quantida- de de 0,1 a 5 partes em massa, de preferência de 0,2 a 2 partes em massa, e particularmente de preferência de 0,2 a 0,4 parte em massa, ou de 0,9 a 1,2 parte em massa, em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0045] Além disso, a carmelose cálcica é usada em uma quantida- de de 0,1 a 5 partes em massa, com mais preferência de 0,2 a 2 par- tes em massa, e particularmente de preferência de 0,2 a 0,4 parte em massa, ou de 0,9 a 1,2 parte em massa, em relação a 1 parte em massa de alquilsulfato de sódio.
[0046] Na presente invenção, a composição farmacêutica que compreende o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e alquilsulfato de sódio também pode compreender o D- manitol como um desintegrante.
[0047] O D-manitol usado como um desintegrante é conhecido como um desintegrante usado em um desintegrante rápido oral. A quantidade de D-manitol que pode ser usada na presente invenção é de 10% a 80% em massa, de preferência de 15% a 70% em massa, e com mais preferência de 20% a 60% em massa, com base em toda a composição farmacêutica.
[0048] Além disso, a quantidade de D-manitol que pode ser usada na presente invenção é de 1 a 20 partes em massa, de preferência de 2 a 15 partes em massa, com mais preferência de 2 a 12 partes em massa, e particularmente de preferência de 2 a 4 partes em massa, de 6 a 8 partes em massa, ou de 9 a 11 partes em massa, em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0049] Na presente invenção, a composição farmacêutica que compreende o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e alquilsulfato de sódio também pode compreender a lactose como um excipiente.
[0050] A quantidade de lactose que pode ser usada na presente invenção é de 1% a 80% em massa, de preferência de 2% a 70% em massa, e com mais preferência de 3% a 60% em massa, com base em toda a composição farmacêutica.
[0051] Além disso, a quantidade de lactose que pode ser usada na presente invenção é de 1 a 30 partes em massa, de preferência de 1 a 10 partes em massa, com mais preferência de 1 a 5 partes em massa, e particularmente de preferência de 1 a 2 partes em massa, ou de 4 a
5 partes em massa, em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0052] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser, por exemplo, uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também compreende alquilsulfato de sódio. A composição farmacêutica da presente invenção é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ati- vo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também compreende laurilsulfato de sódio.
[0053] A composição farmacêutica da presente invenção é com mais preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e compreende de 0,05 a 15 partes em massa de laurilsulfato de sódio em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0054] A composição farmacêutica da presente invenção é ainda com mais preferência uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, e compreende de 0,1 a 10 partes em massa de laurilsulfato de sódio em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0055] A composição farmacêutica da presente invenção também é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e compreende de 0,2 a 5 partes em massa de laurilsulfato de sódio em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0056] A composição farmacêutica da presente invenção também é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e compreende de 0,25 a 3 partes em massa de laurilsulfato de sódio em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0057] A composição farmacêutica da presente invenção também é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também compreende de 0,75 a 1,5 parte em massa de laurilsulfato de sódio em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0058] A composição farmacêutica da presente invenção também é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também compreende de 1 parte em massa de laurilsulfato de sódio em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0059] A composição farmacêutica da presente invenção é particu- larmente de preferência uma composição farmacêutica que compre- ende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e também compreende 1 parte em mas- sa de laurilsulfato de sódio em relação a 1 parte em massa do Com- posto A, e também compreende um excipiente selecionado do grupo que consiste em crospovidona, carmelose sódica e carmelose cálcica.
[0060] Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também compreende lau- rilsulfato de sódio, e também compreende um ou mais excipientes se- lecionados do grupo que consiste em crospovidona, carmelose sódica e carmelose cálcica.
[0061] A composição farmacêutica da presente invenção é com mais preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também compreende laurilsulfato de sódio, e também compreende de 0,1 a 20 partes em massa de um excipiente selecionado do grupo que consiste em crospovidona, carmelose sódi-
ca e carmelose cálcica, em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0062] A composição farmacêutica da presente invenção é ainda com mais preferência uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, e também compreende laurilsulfato de sódio, e também compreende de 0,2 a 5 partes em massa de crospovidona em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0063] A composição farmacêutica da presente invenção também é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende laurilsulfato de sódio, e também compreende de 0,2 a 3 partes em massa de crospovidona em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0064] A composição farmacêutica da presente invenção é particu- larmente de preferência uma composição farmacêutica que compre- ende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, também compreende laurilsulfato de sódio, e também compreende de 0,9 a 1,1 parte em massa, de 1,4 a 1,6 parte em massa, ou de 1,9 a 2,1 partes em massa de crospovido- na em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0065] Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende lau- rilsulfato de sódio, e também compreender crospovidona.
[0066] A composição farmacêutica da presente invenção é com mais preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende de 0,1 a 10 partes em mas-
sa de laurilsulfato de sódio em relação a 1 parte em massa do Com- posto A, e também compreende de 0,1 a 20 partes em massa de cros- povidona em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0067] A composição farmacêutica da presente invenção é ainda com mais preferência uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, também compreende de 0,25 a 3 partes em massa de laurilsulfato de sódio em relação a 1 parte em massa do Composto A, e também compreende de 0,2 a 5 partes em massa de crospovidona em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0068] A composição farmacêutica da presente invenção também é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende de 0,75 a 1,5 parte em massa de laurilsulfato de sódio em relação a 1 parte em massa do Composto A, e também compreende de 0,2 a 3 partes em massa de crospovidona em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0069] A composição farmacêutica da presente invenção é particu- larmente de preferência uma composição farmacêutica que compre- ende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, também compreende 1 parte em massa do laurilsulfato de sódio em relação a 1 parte em massa do Composto A, e também compreende de 0,9 a 1,1 parte em massa, de 1,4 a 1,6 parte em massa, ou de 1,9 a 2,1 partes em massa de crospovidona, em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0070] Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende lau- rilsulfato de sódio, e também compreende um ou mais excipientes se-
lecionados do grupo que consiste em crospovidona, carmelose sódica e carmelose cálcica.
[0071] A composição farmacêutica da presente invenção é com mais preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende laurilsulfato de sódio, tam- bém compreende um ou mais excipientes selecionados do grupo que consiste em crospovidona, carmelose sódica e carmelose cálcica, e também compreende D-manitol.
[0072] A composição farmacêutica da presente invenção é ainda com mais preferência uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, também compreende laurilsulfato de sódio, também compreende um ou mais excipientes selecionados do grupo que consiste em crospovidona, carmelose sódica e carmelose cálcica, e também compreende de 1 a 20 partes em massa de D-manitol em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0073] A composição farmacêutica da presente invenção também é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende laurilsulfato de sódio, tam- bém compreende um ou mais excipientes selecionados do grupo que consiste em crospovidona, carmelose sódica e carmelose cálcica, e também compreende de 2 a 12 partes em massa de D-manitol em re- lação a 1 parte em massa do Composto A.
[0074] A composição farmacêutica da presente invenção é particu- larmente de preferência uma composição farmacêutica que compre- ende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, também compreende laurilsulfato de sódio, também compreende um ou mais excipientes selecionados do grupo que consiste em crospovidona, carmelose sódica e carmelose cálcica, e também compreende de 2 a 4 partes em massa, de 6 a 8 partes em massa, ou de 9 a 11 partes em massa de D-manitol, em re- lação a 1 parte em massa do Composto A.
[0075] Em uma modalidade mais adicional, a composição farma- cêutica da presente invenção é de preferência uma composição far- macêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compre- ende laurilsulfato de sódio, também compreende um ou mais excipien- tes selecionados do grupo que consiste em crospovidona, carmelose sódica e carmelose cálcica, e também compreende um ou mais exci- pientes selecionados do grupo que consiste em D-manitol e lactose.
[0076] A composição farmacêutica da presente invenção é com mais preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende laurilsulfato de sódio, tam- bém compreende um ou mais excipientes selecionados do grupo que consiste em crospovidona, carmelose sódica e carmelose cálcica, também compreende D-manitol, e também compreende de 1 a 30 par- tes em massa de lactose em relação a 1 parte em massa do Compos- to A.
[0077] A composição farmacêutica da presente invenção também é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende laurilsulfato de sódio, tam- bém compreende um ou mais excipientes selecionados do grupo que consiste em crospovidona, carmelose sódica e carmelose cálcica, também compreende D-manitol, e também compreende de 1 a 10 par- tes em massa de lactose em relação a 1 parte em massa do Compos- to A.
[0078] A composição farmacêutica da presente invenção é particu- larmente de preferência uma composição farmacêutica que compre- ende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, também compreende laurilsulfato de sódio, também compreende um ou mais excipientes selecionados do grupo que consiste em crospovidona, carmelose sódica e carmelose cálcica, também compreende de 2 a 12 partes em massa de D-manitol em relação a 1 parte em massa do Composto A, e também compreen- de de 1 a 5 partes em massa de lactose em relação a 1 parte em mas- sa do Composto A.
[0079] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da presente invenção é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende lau- rilsulfato de sódio, e também compreende D-manitol.
[0080] A composição farmacêutica da presente invenção é com mais preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende laurilsulfato de sódio, e também compreende de 1 a 20 partes em massa de D-manitol em re- lação a 1 parte em massa do Composto A.
[0081] A composição farmacêutica da presente invenção também é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende laurilsulfato de sódio, e também compreende de 2 a 15 partes em massa de D-manitol em re- lação a 1 parte em massa do Composto A.
[0082] A composição farmacêutica da presente invenção é particu- larmente de preferência uma composição farmacêutica que compre- ende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuti-
camente aceitável do mesmo, também compreende laurilsulfato de sódio, também compreende de 2 a 12 partes em massa de D-manitol em relação a 1 parte em massa do Composto A, e também compreen- de um ou mais excipientes selecionados do grupo que consiste em crospovidona, carmelose sódica e carmelose cálcica.
[0083] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da presente invenção é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende lau- rilsulfato de sódio, e também compreende lactose.
[0084] A composição farmacêutica da presente invenção é com mais preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende laurilsulfato de sódio, e também compreende de 1 a 30 partes em massa de lactose em rela- ção a 1 parte em massa do Composto A.
[0085] A composição farmacêutica da presente invenção também é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende laurilsulfato de sódio, e também compreende de 1 a 10 partes em massa de lactose em rela- ção a 1 parte em massa do Composto A.
[0086] A composição farmacêutica da presente invenção é particu- larmente de preferência uma composição farmacêutica que compre- ende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, também compreende laurilsulfato de sódio, também compreende de 1 a 5 partes em massa de lactose em relação a 1 parte em massa do Composto A, e também compreende um ou mais excipientes selecionados do grupo que consiste em cros- povidona, carmelose sódica e carmelose cálcica.
[0087] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da presente invenção é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também compreende lau- rilsulfato de sódio, crospovidona, lactose e D-manitol.
[0088] A composição farmacêutica da presente invenção é com mais preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também compreende de 0,01 a 25 partes em massa de laurilsulfato de sódio, de 0,1 a 20 partes em massa de cros- povidona, de 0,1 a 20 partes em massa de D-manitol, e de 0,1 a 30 partes em massa de lactose, em relação a 1 parte em massa do Com- posto A.
[0089] A composição farmacêutica da presente invenção é ainda com mais preferência uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, e também compreende de 0,1 a 10 partes em massa de laurilsulfato de sódio, de 0,1 a 20 partes em massa de cros- povidona, de 0,1 a 20 partes em massa de D-manitol, e de 0,1 a 30 partes em massa de lactose, em relação a 1 parte em massa do Com- posto A.
[0090] A composição farmacêutica da presente invenção também é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também compreende de 0,2 a 5 partes em massa de laurilsulfato de sódio, de 0,1 a 20 partes em massa de cros- povidona, de 0,1 a 20 partes em massa de D-manitol, e de 0,1 a 30 partes em massa de lactose, em relação a 1 parte em massa do Com- posto A.
[0091] A composição farmacêutica da presente invenção também é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também compreende de 0,25 a 3 partes em massa de laurilsulfato de sódio, de 0,1 a 20 partes em massa de cros- povidona, de 0,1 a 20 partes em massa de D-manitol, e de 0,1 a 30 partes em massa de lactose, em relação a 1 parte em massa do Com- posto A.
[0092] A composição farmacêutica da presente invenção é ainda de preferência uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também compreende de 0,75 a 1,5 parte em massa de laurilsulfato de sódio, de 0,1 a 20 partes em massa de cros- povidona, de 0,1 a 20 partes em massa de D-manitol, e de 0,1 a 30 partes em massa de lactose, em relação a 1 parte em massa do Com- posto A.
[0093] A composição farmacêutica da presente invenção também é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também compreende de 0,75 a 1,5 parte em massa de laurilsulfato de sódio, de 0,2 a 5 partes em massa de cros- povidona, de 0,1 a 20 partes em massa de D-manitol, e de 0,1 a 30 partes em massa de lactose, em relação a 1 parte em massa do Com- posto A.
[0094] A composição farmacêutica da presente invenção é ainda de preferência uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também compreende de 0,75 a 1.5 partes em massa de laurilsulfato de sódio, de 0,2 a 3 partes em massa de cros- povidona, de 0,1 a 20 partes em massa de D-manitol, e de 0,1 a 30 partes em massa de lactose, em relação a 1 parte em massa do Com-
posto A.
[0095] A composição farmacêutica da presente invenção também é de preferência uma composição farmacêutica que compreende, co- mo um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também compreende de 0,75 a 1.5 partes em massa de laurilsulfato de sódio, de 0,2 a 3 partes em massa de cros- povidona, de 2 a 15 partes em massa de D-manitol, e de 1 a 10 partes em massa de lactose, em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0096] A composição farmacêutica da presente invenção é ainda com mais preferência uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, e também compreende de 0,75 a 1,5 partes em massa de laurilsulfato de sódio, de 0,2 a 3 partes em massa de crospovidona, de 2 a 12 partes em massa de D-manitol, e de 1 a 5 partes em massa de lactose, em relação a 1 parte em massa do Com- posto A.
[0097] A composição farmacêutica da presente invenção é particu- larmente de preferência uma composição farmacêutica que compre- ende, como um ingrediente ativo, o Composto A ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e também compreende de 1 parte em massa do laurilsulfato de sódio, de 0,9 a 1,1 partes em massa, de 1,4 a 1,6 partes em massa, ou de 1,9 a 2,1 partes em massa de crospovi- dona, de 2 a 4 partes em massa, de 6 a 8 partes em massa, ou de 9 a 11 partes em massa de D-manitol, e de 1 a 2 partes em massa, ou de 4 a 5 partes em massa de lactose, em relação a 1 parte em massa do Composto A.
[0098] Para a composição farmacêutica da presente invenção, po- de ser adotada uma rota comum de administração, tal como a adminis- tração oral, a administração transdermal, a administração intraperito- neal ou a administração intravenosa. Entre estas, a administração oral é a preferível. Por conseguinte, em uma modalidade preferida, a com- posição farmacêutica da presente invenção é uma composição farma- cêutica para a administração oral que compreende o Composto A e alquilsulfato de sódio.
[0099] Os exemplos de composições farmacêuticas para a admi- nistração oral não podem incluir, mas sem ficar a eles limitados, um xarope, um pó, um grânulo, um comprimido e uma cápsula.
[0100] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser produzida por um método conhecido para a produção de uma formula- ção farmacêutica. Por exemplo, um material granulado pode ser pro- duzido por um método de granulação um método de granulação de leito fluidizado, um método de granulação com agitação, um método de granulação de leito fluidizado com tombamento, um método de gra- nulação com extrusão, um método de granulação com aspersão, um método de granulação com esmagamento, e similares.
[0101] Quando a composição farmacêutica da presente invenção é formulada como um comprimido, a superfície do comprimido pode ser revestida, para produzir uma composição farmacêutica para a adminis- tração oral, que seja estável e fácil de ingerir. O revestimento inclui o revestimento de película e o revestimento de açúcar. Os exemplos de um agente de revestimento podem incluir a hipromelose, a etil celulo- se, a hidróxi propil celulose, o álcool polivinílico e o açúcar branco.
[0102] Além disso, a fim de obter uma composição farmacêutica para a administração oral que seja fácil de ingerir, vários tipos de sa- bores, tais como sabores de laranja e limão, podem ser usados como agentes flavorizantes, e também, 1-mentol, cânfora, menta, e simila- res, podem ser usados como corregedores para a composição farma- cêutica da presente invenção.
[0103] Uma vez que o Composto A tem uma excelente atividade inibidora de EGFR, a composição farmacêutica da presente invenção é útil como um agente antitumor. O câncer como um alvo não é parti- cularmente limitado, e os exemplos de câncer podem incluir o câncer da cabeça e da garganta, o câncer gastrointestinal [por exemplo, cân- cer do esôfago, câncer do estômago, tumor estromal gastrointestinal, câncer do duodeno, câncer do fígado, câncer do trato biliar (por exem- plo, câncer da vesícula e/ou do duto da bile, etc.), câncer do pâncreas, câncer do intestino delgado, câncer do intestino grosso (por exemplo, câncer colorretal, câncer do cólon, câncer retal, etc.), etc.], câncer do pulmão, câncer da mama, câncer do ovário, câncer do útero (por exemplo, câncer cervical, câncer endometrial, etc.), câncer do rim, câncer da bexiga, câncer da próstata, carcinoma urotelial, sarcoma do osso e do tecido mole, câncer do sangue (por exemplo, linfoma de cé- lulas B, leucemia linfocítica crônica, linfoma de células T periféricas, síndrome mielodisplástica, leucemia mielogenosa aguda, leucemia lin- focítica aguda, etc.), mieloma múltiplo, câncer da pele, e mesotelioma.
[0104] Por conseguinte, a presente invenção provê uma composi- ção farmacêutica para o uso no tratamento ou na prevenção de tumor selecionado entre o câncer da cabeça e da garganta, o câncer gastroi- ntestinal [por exemplo, câncer do esôfago, câncer do estômago, tumor estromal gastrointestinal, câncer do duodeno, câncer do fígado, câncer do trato biliar (por exemplo, câncer da vesícula e/ou do duto da bile, etc.), câncer do pâncreas, câncer do intestino delgado, câncer do in- testino grosso (por exemplo, câncer colorretal, câncer do cólon, câncer retal, etc.), etc.], câncer do pulmão, câncer da mama, câncer do ová- rio, câncer do útero (por exemplo, câncer cervical, câncer endometrial, etc.), câncer do rim, câncer da bexiga, câncer da próstata, carcinoma urotelial, sarcoma do osso e do tecido mole, câncer do sangue (por exemplo, linfoma de células B, leucemia linfocítica crônica, linfoma de células T periféricas, síndrome mielodisplástica, leucemia mielogenosa aguda, leucemia linfocítica aguda, etc.), mieloma múltiplo, câncer da pele, e mesotelioma.
[0105] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto- do para melhorar a dissolução do Composto A de uma composição farmacêutica que compreende o Composto A ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, o qual é caracterizado pelo fato de que compreende a adição de laurilsulfato de sódio à composição farma- cêutica.
[0106] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto- do para melhorar a absorção do Composto A, o qual é caracterizado pelo fato de que compreende a adição de laurilsulfato de sódio a uma composição farmacêutica que compreende o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0107] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto- do para melhorar a capacidade de fabricação, o qual é caracterizado pelo fato de que compreende a adição de laurilsulfato de sódio a uma composição farmacêutica que compreende o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0108] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de laurilsulfato de sódio para melhorar a dissolução do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0109] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de laurilsulfato de sódio para melhorar a absorção do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0110] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de laurilsulfato de sódio para melhorar a capacidade de fabricação de uma composição farmacêutica que compreende o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0111] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de laurilsulfato de sódio para produzir uma composição farmacêutica que compreende o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos
[0112] Em seguida, a presente invenção será descrita mais especi- ficamente por meio de exemplos. No entanto, esses exemplos não se prestam a limitar o âmbito da presente invenção. A presente invenção é descrita suficientemente nos exemplos, mas deve ser compreendido que várias alterações ou modificações podem ser realizadas por um elemento versado no estado da técnica. Por conseguinte, tais altera- ções ou modificações estão incluídas na presente invenção, a menos que se desvie do âmbito da presente invenção.
[0113] Vários tipos de reagentes usados nos exemplos são produ- tos comercialmente disponíveis, a menos que esteja especificado de alguma outra maneira. Exemplo de Teste 1 - Teste de Solubilidade
[0114] Tal como descrito nos Exemplos de Formulação 1 e 2 e nos Exemplos Comparativos 1 a 15, soluções de teste, nas quais (S)-1-(3- (4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1- pirrolidinil)-2-propen-1-ona (Composto A) foi combinada com vários tipos de tensoativos, foram preparadas tal como segue, e as soluções de teste obtidas foram usadas em testes de solubilidade, tal como descrito a seguir. Exemplo de Formulação 1
[0115] 0,05 g de laurilsulfato de sódio (fabricado pela SERVA, Grau de pesquisa) foi dissolvido em 50 mM de tampão de fosfato (50 ml) com um pH de 6,8, e 25 mg do Composto A foram suspensos en- tão na solução, e em seguida a suspensão foi aquecida a 37°C por 60 minutos, para obter uma amostra de teste. Exemplo de Formulação 2
[0116] 0,5 g de laurilsulfato de sódio foi dissolvido em 50 mM de tampão de fosfato (50 ml) com um pH de 6,8, e 25 mg do Composto A foram suspensos então na solução, e em seguida a suspensão foi aquecida a 37°C por 60 minutos, para obter uma amostra de teste. Exemplo Comparativo 1
[0117] 25 mg do Composto A foram suspensos na Solução 2 (50 ml) com um pH de 6,8 para o teste de dissolução da Japanese Phar- macopeia, e a suspensão obtida foi aquecida a 37°C por 60 minutos para obter uma amostra de teste. Exemplo Comparativo 2
[0118] 0,05 g de monoéster de ácido graxo de sacarose (DK Ester SS, fabricado pela DKS Co. Ltd.) foi dissolvido na Solução 2 (50 ml) com um pH de 6,8 para o teste de dissolução da Japanese Pharmaco- peia, e 25 mg do Composto A foram suspensos então na solução, e em seguida a suspensão foi aquecida a 37°C por 60 minutos, para ob- ter uma amostra de teste. Exemplo Comparativo 3
[0119] 0,5 g de monoéster de ácido graxo de sacarose (DK Ester SS) foi dissolvido na Solução 2 (50 ml) com um pH de 6,8 para o teste de dissolução da Japanese Pharmacopeia, e 25 mg do Composto A foram suspensos então na solução, e em seguida a suspensão foi aquecida a 37°C por 60 minutos, para obter uma amostra de teste. Exemplo Comparativo 4
[0120] 0,05 g de PEG6000 (Macrogol 6000, fabricado pela NOF CORPORATION) foi dissolvido na Solução 2 (50 ml) com um pH de 6,8 para o teste de dissolução da Japanese Pharmacopeia, e 25 mg do Composto A foram suspensos então na solução, e em seguida a suspensão foi aquecida a 37°C por 60 minutos, para obter uma amos- tra de teste. Exemplo Comparativo 5
[0121] 0,5 g de PEG6000 foi dissolvido na Solução 2 (50 ml) com um pH de 6,8 para o teste de dissolução da Japanese Pharmacopeia,
e 25 mg do Composto A foram suspensos então na solução, e em se- guida a suspensão foi aquecida a 37°C por 60 minutos, para obter uma amostra de teste. Exemplo Comparativo 6
[0122] 0,05 g de Poloxâmero (Lutrol F68, fabricado pela BASF Corporation) foi dissolvido na Solução 2 (50 ml) com um pH de 6,8 pa- ra o teste de dissolução da Japanese Pharmacopeia, e 25 mg do Composto A foram suspensos então na solução, e em seguida a sus- pensão foi aquecida a 37°C por 60 minutos, para obter uma amostra de teste. Exemplo Comparativo 7
[0123] 0,5 g de Poloxâmero (Lutrol F68) foi dissolvido na Solução 2 (50 ml) com um pH de 6,8 para o teste de dissolução da Japanese Pharmacopeia, e 25 mg do Composto A foram suspensos então na solução, e em seguida a suspensão foi aquecida a 37°C por 60 minu- tos, para obter uma amostra de teste. Exemplo Comparativo 8
[0124] 0,05 g de monolaurato de sorbitano e polioxietileno (Tween 20, fabricado pela Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) foi dissolvido na Solução 2 (50 ml) com um pH de 6,8 para o teste de dissolução da Ja- panese Pharmacopeia, e 25 mg do Composto A foram suspensos en- tão na solução, e em seguida a suspensão foi aquecida a 37°C por 60 minutos, para obter uma amostra de teste. Exemplo Comparativo 9
[0125] 0,5 g de monolaurato de sorbitano e polioxietileno (Tween 20) foi dissolvido na Solução 2 (50 ml) com um pH de 6,8 para o teste de dissolução da Japanese Pharmacopeia, e 25 mg do Composto A foram suspensos então na solução, e em seguida a suspensão foi aquecida a 37°C por 60 minutos, para obter uma amostra de teste. Exemplo Comparativo 10
[0126] 0,05 g de monoestearato de sorbitano e polioxietileno (Tween 60, fabricado pela Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) foi dis- solvido na Solução 2 (50 ml) com um pH de 6,8 para o teste de disso- lução da Japanese Pharmacopeia, e 25 mg do Composto A foram suspensos então na solução, e em seguida a suspensão foi aquecida a 37°C por 60 minutos, para obter uma amostra de teste. Exemplo Comparativo 11
[0127] 0,5 g de monoestearato de sorbitano e polioxietileno (Tween 60) foi dissolvido na Solução 2 (50 ml) com um pH de 6,8 para o teste de dissolução da Japanese Pharmacopeia, e 25 mg do Com- posto A foram suspensos então na solução, e em seguida a suspen- são foi aquecida a 37°C por 60 minutos, para obter uma amostra de teste. Exemplo Comparativo 12
[0128] 0,05 g de monooleato de sorbitano e polioxietileno (Tween 80, fabricado pela Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) foi dissolvido na Solução 2 (50 ml) com um pH de 6,8 para o teste de dissolução da Ja- panese Pharmacopeia, e 25 mg do Composto A foram suspensos en- tão na solução, e em seguida a suspensão foi aquecida a 37°C por 60 minutos, para obter uma amostra de teste. Exemplo Comparativo 13
[0129] 0,5 g de monooleato de sorbitano e polioxietileno (Tween 80) foi dissolvido na Solução 2 (50 ml) com um pH de 6,8 para o teste de dissolução da Japanese Pharmacopeia, e 25 mg do Composto A foram suspensos então na solução, e em seguida a suspensão foi aquecida a 37°C por 60 minutos, para obter uma amostra de teste. Exemplo Comparativo 14
[0130] 0,05 g de óleo de rícino e polioxietileno (Cremophor EL, fa- bricado pela Sigma-Aldrich) foi dissolvido na Solução 2 (50 ml) com um pH de 6,8 para o teste de dissolução da Japanese Pharmacopeia,
e 25 mg do Composto A foram suspensos então na solução, e em se- guida a suspensão foi aquecida a 37°C por 60 minutos, para obter uma amostra de teste. Exemplo Comparativo 15
[0131] 0,5 g de óleo de rícino e polioxietileno (Cremophor EL) foi dissolvido na Solução 2 (50 ml) com um pH de 6,8 para o teste de dis- solução da Japanese Pharmacopeia, e 25 mg do Composto A foram suspensos então na solução, e em seguida a suspensão foi aquecida a 37°C por 60 minutos, para obter uma amostra de teste.
[0132] Os Exemplos de Formulação 1 e 2 e os Exemplos Compa- rativos 1 a 15 descritos acima foram medidos em termos da solubilida- de ao usar cromatografia líquida de alto desempenho. Aparelho: LC-2010C (Shimadzu Corporation) Comprimento de onda da medição: 300 nm
[0133] A manipulação dos aparelhos, incluindo o processamento de dados, foi realizada de acordo com o método e os procedimentos instruídos para cada aparelho. As composições dos Exemplos de Formulação 1 e 2 e dos Exemplos Comparativos 1 a 15 e os resulta- dos do teste atual são mostrados nas Tabelas 1 e 2. Tabela 1 (Unidades: par- Exemplo de Formulação Exemplo Comparativo tes em massa) 1 2 1 2 3 4 5 6 7 Composto A 25 25 25 25 25 25 25 25 25 Laurilsulfato de 50 500 - - - - - - - sódio Monoéster de ácido graxo de - - - 50 500 - - - - sacarose Polietileno glicol - - - - - 50 500 - - Poloxâmero - - - - - - - 50 500 #Monolaurato - - - - - - - - - de polioxietileno sorbitano Monoestearato de sorbitano - - - - - - - - - polioxietileno Monooleato de sorbitano poli- - - - - - - - - - oxietileno Óleo de rícino e - - - - - - - - - polioxietileno Dissolução na Solução 2 (g/ml), Japanese 64 1.439 3 33,9 250,3 3,5 4,8 3,7 6,6 Pharmacopeia, Teste de Disso- lução Tabela 2 Exemplo Comparativo (Unidades: partes em massa) 8 9 10 11 12 13 14 15 Composto A 25 25 25 25 25 25 25 25 Laurilsulfato de sódio - - - - - - - - Monoéster de ácido graxo de sa- - - - - - - - - carose Polietileno glicol - - - - - - - - Poloxâmero - - - - - - - - Monolaurato de sorbitano poli- 50 500 - - - - - - oxietileno Monoestearato de sorbitano poli- - - 50 500 - - - - oxietileno Mono-oleato de sorbitano poli- - - - - 50 500 - - oxietileno Óleo de rícino e polioxietileno - - - - - - 50 500 Dissolução na Solução 2 (g/ml), Japanese Pharmacopeia, 8,7 57,4 10,7 61,6 10,3 62,9 9,8 62,7 Teste de Dissolução
[0134] Tal como mostrado nas Tabelas 1 e 2, quando comparado com o Exemplo Comparativo 1, em que nenhum tensoativo foi usado, embora a solubilidade do Composto A quase não tenha mudado pela adição de alguns tensoativos, o efeito de melhorar a solubilidade foi obtido pela adição de vários tensoativos incluindo o laurilsulfato de só- dio. Entre outros, o laurilsulfato de sódio e o monoéster de ácido graxo de sacarose propiciaram um efeito elevado de melhora da solubilida- de. Em particular, o laurilsulfato de sódio exibiu uma solubilidade ele- vada em uma solução a 0,1% (Exemplo de Formulação 1), e foi verifi- cado que a solubilidade do Composto A na solução a 1,0% (Exemplo de Formulação 2) fica cerca de 500 vezes maior do que aquela no ca- so em que não é adicionado um tensoativo (Exemplo Comparativo 1). Exemplo de Teste 2 - Teste de Absorção
[0135] Ao usar laurilsulfato de sódio e monoéster de ácido graxo de sacarose, que propiciaram um efeito favorável na melhora da solu- bilidade do Composto A no Exemplo de Teste 1, um teste de absorção foi realizado tal como segue. Exemplo de Formulação 3
[0136] 2,4 g de laurilsulfato de sódio (Wako Corporation, para uso bioquímico) foram dissolvidos na água (40 ml), e 0,8 g de Composto A foram suspensos então na solução para obter uma suspensão do Composto A. Exemplo Comparativo 16
[0137] 0,8 g de Composto A foi suspenso em uma solução aquosa de hipromelose a 0,5% (40 ml), usada geralmente em testes de absor- ção para produtos farmacêuticos, para obter uma suspensão do Com- posto A. Exemplo Comparativo 17
[0138] 2,4 g de monoéster de ácido graxo de sacarose (DK Ester SS) foram dissolvidos na água (40 ml), e 0,8 g de Composto A foi sus-
penso então na solução para obter uma suspensão do Composto A.
[0139] O Exemplo de Formulação 3 e os Exemplos Comparativos 16 e 17 foram sujeitados ao teste de absorção a seguir. Condições de Experimentos de Absorção Animais: Cães Beagle (KITAYAMA LABES CO., LTD., 3 cães machos) Condições da refeição: Jejum por 20 horas do dia anterior Dose: 100 mg/corpo Amostra de administração: 0,82 g cada um do Exemplo de Formulação 3 e dos Exemplos Comparativos 16 e 17 Método de administração: Administração oral com 50 ml de água, ao usar uma sonda
[0140] Pré-tratamento: Trinta minutos antes da administração da amostra de administração, uma solução de sulfato de atropina para injeção intravenosa (10 µg/0,1 ml/kg) e uma solução de pentagastrina para a injeção intramuscular (10 µg/0,1 ml/kg) foram administradas in- travenosa ou intramuscularmente aos cães respectivamente, e em se- guida uma solução de pentagastrina para a injeção intramuscular (10 g/0,1 ml/kg) foi administrada intramuscularmente aos mesmos, duas vezes, com um intervalo de 45 minutos.
[0141] Trinta minutos, 1 hora, 1,5 hora, 2 horas, 4 horas e 8 horas após a administração oral do exemplo de formulação e dos exemplos comparativos, as amostras de sangue foram coletadas de cada ani- mal, e a concentração de sangue do Composto A foi medida (de acor- do com cromatografia líquida/espectrometria de massa), e os valores de AUC e Cmax foram calculados. Os resultados são mostrados na Tabela 3. Tabela 3 (Unidades: partes em Exemplo de Formulação Exemplo Comparativo massa) 3 16 17 Composto A 1 1 1 Laurilsulfato de sódio 3 - -
Monoéster de ácido gra- - - 3 xo de sacarose AUC ng・h/ml 6.412 ± 2.470 2.126 ± 1.264 3.197 ± 1.441 Cmax ng/ml 1.877 ± 716 764 ± 411 740 ± 451
[0142] Tal como mostrado na Tabela 3, o Exemplo Comparativo 17 que compreende monoéster de ácido graxo de sacarose junto com o Composto A exibiu uma absorção comparativa, uma vez que o Exem- plo Comparativo 16 era uma suspensão do Composto A apenas. Por outro lado, o Exemplo de Formulação 3 que compreende laurilsulfato de sódio junto com o Composto A exibiu a absorção do Composto A que era muito mais elevada do que o Exemplo Comparativo 17 que compreende uma mesma quantidade de monoéster de ácido graxo de sacarose. Por conseguinte, ficou evidente que o laurilsulfato de sódio é útil para a melhoria da absorção do Composto A. Exemplo de Teste 3 - Teste de Absorção
[0143] Os grânulos que compreendem o Composto A e o laurilsul- fato de sódio foram preparados tal como segue, e um teste de absor- ção foi realizado da mesma maneira que no Exemplo de Teste 2. Exemplo de Formulação 4
[0144] 2 g de Composto A, 0,5 g de laurilsulfato de sódio, 9,5 g de lactose e 4 g de amido de milho foram misturados uns com os outros em um frasco de vidro por 1 minuto. A quantidade total da mistura ob- tida foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 500 µm, e então eles foram misturados outra vez em um frasco de vidro por 1 minuto. Enquanto a mistura era misturada ao usar um pilão e um almofariz, 3.400 l de hidróxi propil celulose de baixa viscosidade bai- xa a 10% (HPC-SL) foram adicionados à mesma. A quantidade total da mistura obtida foi peneirada através de uma peneira com uma aber- tura de 850 m, e a mistura resultante foi secada ao usar um medidor de umidade (AND, MS-50) a 70°C. Em seguida, a quantidade total da mistura resultante foi ainda peneirada através de uma peneira com uma abertura de 1000 µm, para obter grânulos do Composto A. Exemplo de Formulação 5
[0145] 2 g de Composto A, 2 g de laurilsulfato de sódio, 8,4 g de lactose e 3,6 g de amido de milho foram misturados uns com os outros em um frasco de vidro por 1 minuto. A quantidade total da mistura ob- tida foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 500 µm, e foi misturada então em um frasco de vidro por 1 minuto. En- quanto a mistura era misturada ao usar um pilão e um almofariz, 3200 l de hidróxi propil celulose de baixa viscosidade a 10% (HPC-SL) fo- ram adicionados à mesma. A quantidade total da mistura obtida foi pe- neirada através de uma peneira com uma abertura de 850 m, e a mis- tura resultante foi secada ao usar um medidor de umidade (AND, MX- 50) a 70°C. A seguir, a quantidade total da mistura resultante também foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 1000 µm, para obter grânulos do Composto A. Exemplo de Formulação 6
[0146] 1,4 g de Composto A, 4,2 g de laurilsulfato de sódio, 3,9 g de lactose, e 1,9 g de amido de milho foram misturados uns com os outros em um frasco de vidro por 1 minuto. A quantidade total da mis- tura obtida foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 500 µm, e foi misturada então em um frasco de vidro por 1 minuto. En- quanto 6,4 g da mistura obtida foram misturados ao usar um pilão e um almofariz, 1330 l de hidróxi propil celulose de baixa viscosidade a 10% (HPC-SL) foram adicionados à mesma. A quantidade total da mistura obtida foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 850 µm, e a mistura resultante foi secada ao usar um medidor de umidade (AND, MX-50) a 70°C. Em seguida, a quantidade total da mistura resultante foi ainda peneirada através de uma peneira com uma abertura de 1.000 m, para obter grânulos do Composto A.
[0147] Os Exemplos de Formulação 4 a 6 e o Exemplo Comparati-
vo 16 usados no Exemplo de Teste 2 foram sujeitados ao teste de ab- sorção a seguir. Condições dos Experimentos de Absorção Animais: Cães Beagle (KITAYAMA LABES CO., LTD., 3 cães machos) Condições da refeição: Jejum por 20 horas do dia precedente Dose: 100 mg/corpo Amostra de administração: 0,82 g de cada um dos Exemplos de For- mulação 4 a 6 e do Exemplo Comparativo 16 Método de administração: Administração oral com 50 ml de água
[0148] Pré-tratamento: Trinta minutos antes da administração da amostra de administração, uma solução de sulfato de atropina para a injeção intravenosa (10 µg/0,1 ml/kg) e uma solução de pentagastri- na para a injeção intramuscular (10 µg/0,1 ml/kg) foram administradas intravenosa ou intramuscularmente aos cães respectivamente, e em seguida uma solução de pentagastrina para a injeção intramuscular (10 g/0,1 ml/kg) foi administrada intramuscularmente aos mesmos, du- as vezes, com um intervalo de 45 minutos.
[0149] Da mesma maneira que no Exemplo de Teste 2, 30 minu- tos, 1 hora, 1,5 hora, 2 horas, 4 horas e 8 horas após a administração oral dos exemplos de formulação e do exemplo comparativo, as amos- tras de sangue foram coletadas de cada animal, e a concentração de sangue do Composto A foi medida (de acordo com cromatografia lí- quida/espectrometria de massa), e os valores de AUC e Cmax foram calculados então. Os resultados são mostrados na Tabela 4. Tabela 4 (Unidades: Exemplo de Formulação Exemplo Comparativo partes em 4 5 6 16 massa) Composto 1 1 1 1
A Laurilsulfato 0,25 1 3 - de sódio
Lactose 4,75 4,2 2,7 Amido de mi- 2,0 1,8 1,3 - lho Hidróxi propil celulose de 0,17 0,16 0,09 - baixa viscosi- dade
4.444 ± AUC ng・h/ml 6.373 ± 467 5.885 ± 2.034 2.126 ± 1.264
2.666 Cmax ng/ml 936 ± 471 1.360 ± 142 1.700 ± 731 764 ± 411
[0150] Tal como mostrado na Tabela 4, foi verificado que todos os tipos de grânulos que compreendem laurilsulfato de sódio adicionados em uma quantidade de 0,25 vezes, equivalente, e 3 vezes da quanti- dade do Composto A (Exemplos de Formulação 4, 5 e 6, respectiva- mente), exibiram uma absorção mais elevada do que no Exemplo Comparativo 16, no qual somente o Composto A foi suspenso. Embora o Exemplo de Formulação 6 exibisse o valor mais elevado de Cmax, o seu valor de AUC era o mesmo nível que aquele do Exemplo de For- mulação 5. Desse modo, foi considerado que uma absorção mais ele- vada poderia ser obtida ao adicionar o laurilsulfato de sódio em uma quantidade igual ou maior do que aquela do Composto A. Exemplo de Teste 4 - Avaliação da Formabilidade e da Desintegração de Comprimidos
[0151] Os estudos com a finalidade de melhorar a desintegração de um comprimido que compreende o Composto A foram realizados para selecionar um desintegrante. Cinco tipos de excipientes candida- tos: a hidróxi propil celulose baixa-substituída (LH-21, fabricada pela Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), o crospovidona (Kollidon CL-SF, BASF Corporation), a carmelose sódica (KICCOLATE, Asahi Kasei Corpora- tion), a carmelose cálcica (E.C.G-505, GOTOKU CHEMICAL COM- PANY LTD.), e carbóxi metil amido sódico (Glicolit, fabricado pela ROQUETTE) foram adicionados individualmente em uma quantidade de 3% ou 10% à massa total de um comprimido que compreende o
Composto A, e em seguida, ao usar uma máquina de teste de ten- são/compressão universal (Shimadzu Corporation), os comprimidos com as composições mostradas na Tabela 5 a seguir foram prepara- dos. Nesse momento, a pressão da compressão necessária para obter uma dureza-alvo (65 N), e a desintegração dos comprimidos, foram avaliadas, de modo que os desintegrantes foram selecionados. A de- sintegração foi avaliada de acordo com o teste de desintegração da 16ª edição da Japanese Pharmacopoeia, ao usar a água como uma solução de teste. Exemplo de Formulação 7
[0152] 120 g do Composto A, 120 g de laurilsulfato de sódio, 516 g de lactose e 276 g de amido de milho foram misturados uns com os outros em um saco de polietileno por 1 minuto. A quantidade total da mistura obtida foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 500 m, e a mistura resultante foi misturada outra vez em um saco de polietileno por 5 minutos. 340 g dos pós misturados obtidos foram colocados em um granulador de leito fluidizado (Freund Corporation), e então granulados enquanto 161 g de hidróxi propil celulose de baixa viscosidade a 7,5% foi aspergida sobre os mesmos, para obter grânu- los.
[0153] A seguir, celulose microcristalina, crospovidona e estearato de magnésio foram adicionados ao material granulado obtido, e em seguida foram misturados em um frasco de vidro. A quantidade total da mistura obtida foi peneirada através de uma peneira com uma aber- tura de 850 m, e a mistura resultante foi misturada outra vez em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de tensão/compressão universal (Shimadzu Corpo- ration), os comprimidos do Composto A foram produzidas sob uma pressão de compressão apropriada para obter uma dureza-alvo (65 N).
Exemplo de Formulação 8
[0153] Celulose microcristalina, crospovidona e estearato de mag- nésio foram adicionados ao material granulado obtido da mesma ma- neira que no Exemplo de Formulação 7, e em seguida foram mistura- dos em um frasco de vidro. A quantidade total da mistura obtida foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 850 m, e a mistura resultante foi misturada outra vez em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de tensão/compressão universal (Shimadzu Corporation), os comprimidos do Composto A foram produzidos sob uma pressão de compressão apropriada para obter uma dureza-alvo (65 N). Exemplo de Formulação 9
[0154] Celulose microcristalina, carmelose sódica e estearato de magnésio foram adicionados ao material granulado obtido da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 7, e em seguida foram mistu- rados em um frasco de vidro. A quantidade total da mistura obtida foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 850 m, e a mistura resultante foi misturada outra vez em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de tensão/compressão universal (Shimadzu Corporation), os comprimidos do Composto A foram produzidos sob uma pressão de compressão apropriada para obter uma dureza-alvo (65 N). Exemplo de Formulação 10
[0155] Celulose microcristalina, carmelose sódica e estearato de magnésio foram adicionados ao material granulado obtido da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 7, e em seguida foram mistu- rados em um frasco de vidro. A quantidade total da mistura obtida foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 850 m, e a mistura resultante foi misturada outra vez em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de tensão/compressão universal (Shimadzu Corporation), os comprimidos do Composto A foram produzidos sob uma pressão de compressão apropriada para obter uma dureza-alvo (65 N). Exemplo de Formulação 11
[0156] Celulose microcristalina, carmelose cálcica e estearato de magnésio foram adicionados ao material granulado obtido da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 7, e em seguida foram mistu- rados em um frasco de vidro. A quantidade total da mistura obtida foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 850 m, e a mistura resultante foi misturada outra vez em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de tensão/compressão universal (Shimadzu Corporation), os comprimidos do Composto A foram produzidos sob uma pressão de compressão apropriada para obter uma dureza-alvo (65 N). Exemplo de Formulação 12
[0157] Celulose microcristalina, carmelose cálcica e estearato de magnésio foram adicionados ao material granulado obtido da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 7, e em seguida foram mistu- rados em um frasco de vidro. A quantidade total da mistura obtida foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 850 m, e a mistura resultante foi misturada outra vez em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de tensão/compressão universal (Shimadzu Corporation), os comprimidos do Composto A foram produzidos sob uma pressão de compressão apropriada para obter uma dureza-alvo (65 N). Exemplo de Formulação 13
[0158] Celulose microcristalina, carbóxi metil amido sódico e estea- rato de magnésio foram adicionados ao material granulado obtido da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 7, e em seguida fo- ram misturados em um frasco de vidro. A quantidade total da mistura obtida foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 850 m, e a mistura resultante foi misturada outra vez em um frasco de vi- dro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de tensão/compressão universal (Shimadzu Corporation), os comprimidos do Composto A foram produzidos sob uma pressão de compressão apropriada para obter uma dureza-alvo (65 N). Exemplo de Formulação 14
[0159] Celulose microcristalina, hidróxi propil celulose baixa- substituída e estearato de magnésio foram adicionados ao material granulado obtido da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 7, e em seguida foram misturados em um frasco de vidro. A quantida- de total da mistura obtida foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 850 m, e a mistura resultante foi misturada outra vez em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de tensão/compressão universal (Shi- madzu Corporation), os comprimidos do Composto A foram produzidos sob uma pressão de compressão apropriada para obter uma dureza- alvo (65 N). Exemplo de Formulação 15
[0160] Celulose microcristalina e estearato de magnésio foram adi- cionados ao material granulado obtido da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 7, e em seguida foram misturados em um frasco de vidro. A quantidade total da mistura obtida foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 850 m, e a mistura re- sultante foi misturada outra vez em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de ten- são/compressão universal (Shimadzu Corporation), os comprimidos do Composto A foram produzidos sob uma pressão de compressão apro- priada para obter uma dureza-alvo (65 N).
[0161] Os resultados dos Exemplos de Formulação 7 a 15 com respeito ao teste de desintegração são mostrados na Tabela 5. Tabela 5 (Unidades: partes Exemplo de Formulação em massa) 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Composto A 17,8 19,3 17,8 19,3 17,8 19,3 17,8 17,8 20 Laurilsulfato de 17,8 19,3 17,8 19,3 17,8 19,3 17,8 17,8 20 sódio Monoidrato de 76,3 83,1 76,3 83,1 76,3 83,1 76,3 76,3 86 lactose Amido de milho 40,8 44,4 40,8 44,4 40,8 44,4 40,8 40,8 46 Hidróxi propil ce- lulose de baixa 5,3 5,8 5,3 5,8 5,3 5,8 5,3 5,3 6 viscosidade Crospovidona 20 6 - - - - - - - Carmelose sódica - - 20 6 - - - - - Carmelose cálcica - - - - 20 6 - - - Carbóxi metil - - - - - - 20 - - amido sódico Hidróxi propil ce- lulose baixa- - - - - - - - 20 - substituída Celulose micro- cristalina 20 20 20 20 20 20 20 20 20 CEOLUS KG-802 Estearato de 2 2 2 2 2 2 2 2 2 magnésio Total 200 200 200 200 200 200 200 200 200 Pressão da pro- dução de com- 5,42 6,95 10,07 7,76 9,95 7,73 12,18 9,50 7,19 primidos (kN) Tempo de desin- 5:19 6:53 6:54 7:14 7:55 8:03 8:43 9:38 9:09 tegração (min:s)
[0162] Tal como mostrado na Tabela 5, foi verificado que, com qualquer tipo de desintegrante, os comprimidos que têm uma dureza constante podiam ser preparados sob uma pressão de compressão de
13 kN ou menos, que ficava na faixa de resistência à pressão do perfu- rador, e que o tempo de desintegração ficava dentro de 10 minutos. Em particular, quando a crospovidona, a carmelose sódica ou a car- melose cálcica foram usadas, os comprimidos com uma dureza cons- tante podiam ser preparados sob uma pressão de compressão de 10 kN ou menos, e o tempo de desintegração ficava dentro de 9 minutos. Além disso, a crospovidona propiciou uma redução no tempo de desin- tegração, em comparação ao Exemplo de Formulação 15 que não compreendia nenhum excipiente candidato, e a pressão de compres- são requerida era baixa, exibindo o efeito de melhorar a formabilidade. Por outro lado, a hidróxi propil celulose baixa-substituída e o carbóxi metil amido sódico não propiciam uma redução no tempo de desinte- gração, e requerem uma elevada pressão de compressão, exibindo a tendência de reduzir o formabilidade. A partir destes resultados, todos os tipos de desintegrantes são úteis para comprimidos, mas em parti- cular é sugerido que a crospovidona, a carmelose sódica e a carmelo- se cálcica são transformadas em comprimidos úteis. Exemplo de Teste 5 – Formabilidade de Comprimidos e Testes de De- sintegração
[0163] Ao usar crospovidona e carmelose sódica, que foram identi- ficadas como propiciadoras de elevada formabilidade e de efeito de melhorar a desintegração dos comprimidos que compreendem o Com- posto A e laurilsulfato de sódio no Exemplo de Teste 4, e ao usar ou- tros componentes, cada um deles incluído na mesma massa molecular em todos os exemplos de formulação, os comprimidos foram prepara- dos tal como segue sob a pressão de compressão apropriada para ob- ter uma dureza-alvo (60 N) com uma máquina de produção de com- primidos rotativa, e então comparados. Os resultados são mostrados na Tabela 6. Exemplo de Formulação 16
[0164] 200 g do Composto A, 200 g de laurilsulfato de sódio (NIK- KOL SLS, fabricado pela Nikko Chemicals Co., Ltd.), 860 g de lactose e 460 g de amido de milho foram misturados uns com os outros em um saco de polietileno por 1 minuto. A quantidade total da mistura obtida foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 500 m, e a mistura resultante foi misturada então outra vez em um saco de poli- etileno por 1 minuto. Os pós misturados obtidos foram colocados em um granulador de leito fluidizado (Freund Corporation), e granulados enquanto 800 g de hidróxi propil celulose de baixa viscosidade a 7,5% foram aspergidos sobre os mesmos, para obter um material gra- nulado. A quantidade total do material granulado obtido foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 850 m.
[0165] Em seguida, 25 g de celulose microcristalina, 7,5 g de cros- povidona e 2,5 g de estearato de magnésio foram adicionados a 222,5 g de produto peneirado do material granulado, e misturados uns com os outros em um saco de polietileno. Em seguida, a mistura obtida foi transformada em comprimidos com uma máquina de produção de comprimidos (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) para obter comprimidos. Exemplo de Formulação 17
[0166] A 222,5 g do produto peneirado do material granulado obti- do da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 16, 25 g de ce- lulose microcristalina, 25 g de crospovidona e 2,5 g de estearato de magnésio foram adicionados, e misturados uns com os outros em um saco de polietileno. Em seguida, a mistura obtida foi transformada em comprimidos com uma máquina de produção de comprimidos (KIKU- SUI SEISAKUSHO LTD.) para obter comprimidos. Exemplo de Formulação 18
[0167] A 222,5 g do produto peneirado do material granulado obti- do da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 16, 25 g de ce- lulose microcristalina, 7,5 g de carmelose sódica e 2,5 g de estearato de magnésio foram adicionados, e misturados uns com os outros em um saco de polietileno. Em seguida, a mistura obtida foi transformada em comprimidos em uma máquina de produção de comprimidos (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) para obter comprimidos. Exemplo de Formulação 19
[0168] A 445 g do produto peneirado do material granulado obtido da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 16, 50 g de celu- lose microcristalina e 5 g de estearato de magnésio foram adicionados, e misturados uns com os outros em um saco de polietileno. Em segui- da, a mistura obtida foi transformada em comprimidos em uma máqui- na de produção de comprimidos (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) para obter comprimidos. Tabela 6 Exemplo de Formulação (Unidades: partes em massa) 16 17 18 19 Composto A 20 20 20 20 Laurilsulfato de sódio 20 20 20 20 Monoidrato de lactose 86 86 86 86 Amido de milho 46 46 46 46 Hidróxi propil celulose de baixa viscosidade 6 6 6 6 Crospovidona 6 20 - - Carmelose sódica - - 6 - Celulose microcristalina 20 20 20 20 CEOLUS KG-802 Estearato de magnésio 2 2 2 2 Total 206 220 206 200 Pressão da produção de comprimidos (kN) 8,4 - 9,1 6,6 - 7,7 11,4 - 11,6 9,7 - 10,0 Tempo de desintegração (min) 6,34 5,33 7,08 8,01
[0169] Tal como mostrado na Tabela 6, foi verificado: que foi obti- da a mesma tendência do Exemplo de Teste 4; que o Exemplo de Formulação 19 que não compreende a crospovidona nem a carmelose sódica teve o tempo de desintegração mais longo, e então, a ordem do tempo de desintegração era Exemplo de Formulação 18 (6 partes em massa de carmelose sódica) > Exemplo de Formulação 16 (6 partes em massa de crospovidona) > Exemplo de Formulação 17 (20 partes em massa de crospovidona); e que a ordem da pressão de compres- são para obter os comprimidos era Exemplo de Formulação 18 > Exemplo de Formulação 19 > Exemplo de Formulação 16 > Exemplo de Formulação 17. De acordo com os estudos atuais, foi demonstrado que a crospovidona é mais útil para a melhoria da desintegração e da formabilidade, em comparação ao caso da adição da mesma quanti- dade de carmelose sódica. Exemplo de Teste 6 - Teste de Absorção
[0170] Comprimidos revestidos com película do Exemplo de For- mulação 20 (que compreendem 20 mg do Composto A) e do Exemplo de Formulação 21 (que compreendem 4 mg do Composto A), em que ambos os comprimidos compreendiam o composto de A e laurilsulfato de sódio, e o teor Composto A era diferente um do outro, foram prepa- rados, e então sujeitados ao mesmo teste de absorção que o Exemplo de Teste 2. Exemplo de Formulação 20
[0171] Uma solução de revestimento de película que consiste em 6,8 g de um agente de revestimento e 81,2 g de água purificada foi aspergida sobre 180 g dos comprimidos obtidas no Exemplo de For- mulação 19, ao usar um aplicador de revestimento (FREUND COR- PORATION), de modo a obter o comprimido revestido com película do Exemplo de Formulação 20. Como um agente de revestimento, um agente de revestimento comum que consiste em hipromelose, polieti- leno glicol, óxido de titânio e um agente corante foram usados. Exemplo de Formulação 21
[0172] 12 g do Composto A, 12 g de laurilsulfato de sódio (NIKKOL SLS, fabricado pela Nikko Chemicals Co., Ltd.), 354 g de lactose e 138 g de amido de milho foram misturados uns com os outros em um saco de polietileno por 1 minuto. A quantidade total da mistura obtida foi pe-
neirada através de uma peneira com uma abertura de 500 m, e a mistura resultante foi misturada então outra vez em um saco de polieti- leno por 1 minuto. Os pós misturados obtidos foram colocados em um granulador de leito fluidizado (Powrex Corporation), e granulados en- quanto 239 g de hidróxi propil celulose de baixa viscosidade a 7,5% foram aspergidos sobre os mesmos, para obter um material granulado. A quantidade total dos grânulos obtidos foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 850 m.
[0173] Em seguida, 20 g de celulose microcristalina e 2 g de estea- rato de magnésio foram adicionados a 178 g dos grânulos peneirados, e em seguida misturados em um saco de polietileno. A mistura obtida foi transformada em comprimidos em uma máquina de produção de comprimidos (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) para obter comprimidos. Uma solução de revestimento de película que consiste em 6,8 g de um agente de revestimento e 81,2 g de água purificada foi aspergida so- bre 180 g dos comprimidos obtidos, ao usar um aplicador de revesti- mento (FREUND CORPORATION), para obter o comprimido revestido com película do Exemplo de Formulação 21.
[0174] Estes exemplos de formulação foram sujeitados a um teste de absorção tal como segue. Condições dos Experimentos de Absorção Animais: Cães Beagle (KITAYAMA LABES CO., LTD., 6 cães machos) Condições da refeição: Jejum por 20 horas do dia precedente Dose: 20 mg/corpo Amostra de administração: Exemplos de Formulação 20 e 21 Método de administração: Administração oral com 50 ml de água Pré-tratamento: Trinta minutos antes da administração da amos- tra de administração, uma solução de sulfato de atropina para a inje- ção intravenosa (10 µg/0,1 ml/kg) e uma solução de pentagastrina pa- ra a injeção intramuscular (10 µg/0,1 ml/kg) foram administradas intra-
venosa ou intramuscularmente aos cães respectivamente, e em segui- da uma solução de pentagastrina para a injeção intramuscular (10 g/0,1 ml/kg) foi administrada intramuscularmente aos mesmos, duas vezes, com um intervalo de 45 minutos.
[0175] Trinta minutos, 1 hora, 1,5 hora, 2 horas, 4 horas e 8 horas após a administração oral dos Exemplos de Formulação 20 e 21, as amostras de sangue foram coletadas de cada animal, e a concentra- ção de sangue do Composto A foi medida (de acordo com cromatogra- fia líquida/espectrometria de massa), e os valores de AUC, Cmax e Tmax foram então calculados. Os resultados são mostrados na Tabela
7. Tabela 7 Exemplo de Formulação (Unidades: partes em massa) 20 21 Composto A 1 1 Laurilsulfato de sódio 1 1 Hidrato de lactose 4,3 29,5 Amido de milho 2,3 11,5 Hidróxi propil celulose de baixa viscosidade 0,3 1,5 Celulose microcristalina 1 5 Estearato de magnésio 0,1 0,5 hipromelose Polietileno glicol 0,3 1,5 Óxido de titânio Agente corante Total 10,3 51,5 AUC ng・h/ml 1.174 ± 233 971 ± 250 Cmax ng/ml 343 ± 86 281 ± 102 Tmax h 3,7 ± 0,8 2,3 ± 1,4
[0176] A partir dos resultados da Tabela 7, foi verificado que am- bos o comprimido de 20 mg (Exemplo de Formulação 20) e o compri- mido de 4 mg (Exemplo de Formulação 21) exibiram uma absorção sem problemas nos cães. Ao comparar as propriedades dos dois tipos de comprimidos, foi indicado que o comprimido de 20 mg era uma for-
mulação com um Tmax lento, ao passo que o comprimido de 4 mg era uma formulação que foi absorvido relativamente imediatamente, embo- ra seus valores de Tmax variassem. Exemplo de Teste 7 - Teste de Desintegração
[0177] A fim de encontrar uma formulação farmacêutica que tenha uma variação pequena nos valores de Tmax e absorção, os comprimi- dos dos Exemplos de Formulação 22 a 32, cujas composições são mostradas na Tabela 8, foram preparados tal como segue, e os tipos e as quantidades de aditivos extras a ser adicionados nos produtos gra- nulados que compreendem o Composto A e laurilsulfato de sódio fo- ram avaliados. A desintegração foi avaliada de acordo com um teste de desintegração ao usar a água como uma solução de teste. Os re- sultados são mostrados na Tabela 8. Exemplo de Formulação 22
[0178] 60 g do Composto A, 60 g de laurilsulfato de sódio (NIKKOL SLS, fabricado pela Nikko Chemicals Co., Ltd.), 258 g de lactose e 138 g de amido de milho foram misturados uns com os outros em um saco de polietileno por 1 minuto. A quantidade total da mistura obtida foi pe- neirada através de uma peneira com uma abertura de 500 m, e a mistura resultante foi misturada outra vez em um saco de polietileno por 1 minuto. Os pós misturados obtidos foram colocados em um gra- nulador de leito fluidizado (Powrex Corporation), e então granulados enquanto 241 g de hidróxi propil celulose de baixa viscosidade a 7,5% foram aspergidos sobre os mesmos, para obter grânulos. A quantidade total dos grânulos obtidos foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 850 m.
[0179] Em seguida, hidrato de lactose (Super Tab 11SD, DFE Pharma), celulose microcristalina (CEOLUS pH-102, Asahi Kasei Cor- poration), crospovidona (Kollidon CL, BASF Corporation) e estearato de magnésio foram adicionados aos grânulos obtidos, e a mistura ob-
tida foi misturada em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de tensão/compressão universal (Shimadzu Corporation), foram produzidos 500 g de compri- midos. Exemplo de Formulação 23
[0180] D-manitol (Pearlitol 100SD, fabricado pela Roquette), celu- lose microcristalina (CEOLUS pH-102), crospovidona (Kollidon CL) e estearato de magnésio foram adicionados aos grânulos obtidos da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 22, e a mistura obtida foi misturada então em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de tensão/compressão universal (Shimadzu Corporation), foram produzidos 500 g de compri- midos. Exemplo de Formulação 24
[0181] Celulose microcristalina (CEOLUS pH-102), crospovidona (Kollidon CL) e estearato de magnésio foram adicionados aos grânulos obtidos da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 22, e a mistura obtida foi misturada então em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de ten- são/compressão universal (Shimadzu Corporation), foram produzidos 300 g de comprimidos. Exemplo de Formulação 25
[0182] D-manitol (Pearlitol 100SD), celulose microcristalina (CEO- LUS KG-802, fabricada pela Asahi Kasei Corporation), crospovidona (Kollidon CL) e estearato de magnésio foram adicionados aos grânulos obtidos da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 22, e a mistura obtida foi misturada então em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de ten- são/compressão universal (Shimadzu Corporation), foram produzidos 500 g de comprimidos.
Exemplo de Formulação 26
[0183] D-manitol (Pearlitol 100SD), celulose microcristalina (CEO- LUS KG-802), crospovidona (Kollidon CL-SF) e estearato de magnésio foram adicionados aos grânulos obtidos da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 22, e a mistura obtida foi misturada então em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de tensão/compressão universal (Shimadzu Corporation), foram produzidos 300 g de comprimidos. Exemplo de Formulação 27
[0184] D-manitol (Pearlitol 100SD), celulose microcristalina (CEO- LUS KG-802), crospovidona (Kollidon CL-SF) e estearato de magnésio foram adicionados aos grânulos obtidos da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 22, e a mistura obtida foi misturada então em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de tensão/compressão universal (Shimadzu Corporation), foram produzidos 300 g de comprimidos. Exemplo de Formulação 28
[0185] D-manitol (Pearlitol 100SD), celulose microcristalina (CEO- LUS KG-802), crospovidona (Kollidon CL-SF) e estearato de magnésio foram adicionados aos grânulos obtidos da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 22, e a mistura obtida foi misturada então em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de tensão/compressão universal (Shimadzu Corporation), foram produzidos 400 g de comprimidos. Exemplo de Formulação 29
[0186] D-manitol (Pearlitol 100SD), celulose microcristalina (CEO- LUS KG-802), crospovidona (Kollidon CL-SF) e estearato de magnésio foram adicionados aos grânulos obtidos da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 22, e a mistura obtida foi misturada então em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de tensão/compressão universal (Shimadzu Corporation), foram produzidos 400 g de comprimidos. Exemplo de Formulação 30
[0187] D-manitol (Pearlitol 100SD), celulose microcristalina (CEO- LUS KG-802), crospovidona (Kollidon CL-SF) e estearato de magnésio foram adicionados aos grânulos obtidos da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 22, e a mistura obtida foi misturada então em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de tensão/compressão universal (Shimadzu Corporation), foram produzidos 500 g de comprimidos. Exemplo de Formulação 31
[0188] D-manitol (Pearlitol 100SD), celulose microcristalina (CEO- LUS KG-802) e estearato de magnésio foram adicionados aos grânu- los obtidos da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 22, e a mistura obtida foi misturada então em um frasco de vidro para obter a mistura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de ten- são/compressão universal (Shimadzu Corporation), foram produzidos 500 g de comprimidos. Exemplo de Formulação 32
[0189] Manitol (Pearlitol 100SD), celulose microcristalina (CEOLUS pH-102) e estearato de magnésio foram adicionados aos grânulos ob- tidos da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 22, e a mis- tura obtida foi misturada então em um frasco de vidro para obter a mis- tura para a compressão. Ao usar uma máquina de teste de ten- são/compressão universal (Shimadzu Corporation), foram produzidos 500 g de comprimidos. Tabela 8 Exemplo de Formulação (Unidades: partes em massa) 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 Composto A 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 Laurilsulfato de sódio 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 Monoidrato de lactose 86 86 86 86 86 86 86 86 86 86 86
Amido de milho 46 46 46 46 46 46 46 46 46 46 46 Hidróxi propil celulose de 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 baixa viscosidade Monoidrato de lactose 217 - - - - - - - - - - D-manitol - 217 - 217 74 59 158 138 242 267 267
CEOLUS 50 50 89 - - - - - - - 50 Celulose micro- PH-102 cristalina CEOLUS - - - 50 30 30 40 40 50 50 - KG-802 Crospovidona 50 50 30 50 15 30 20 40 25 - - Estearato de magnésio 5 5 3 5 3 3 4 4 5 5 5 Total 500 500 300 500 300 300 400 400 500 500 500 Diâmetro do comprimido 11 11 10 11 9 9 10 10 11 11 11 (mm) Pressão de compressão (kN) 24 12 8 14 7.5 7.5 9 9 11 10 10 Dureza (N) 80 96 71 105 89 90 107 105 120 98 97 Tempo de desintegração, 2:51 1:34 3:28 1:34 4:30 4:19 3:29 4:27 3:12 9:17 7:36 água (min:s)
[0190] Em primeiro lugar, a influência da adição de mono-hidrato de lactose e D-manitol foi avaliada. Como resultado, tal como mostra- do nos resultados dos Exemplos de Formulação 22 e 23, etc., a desin- tegração dos comprimidos na água foi melhorada de maneira significa- tiva pela adição de D-manitol.
[0191] Subsequentemente, o grau de celulose microcristalina e a influência da adição de crospovidona foram avaliados. Como resulta- do, tal como mostrado nos resultados dos Exemplos de Formulação 23 e 25 e nos Exemplos de Formulação 31 e 32, etc., o grau de celulose microcristalina mal afetou a desintegração dos comprimidos. Por outro lado, a partir dos resultados dos Exemplos de Formulação 25, 30 e 31, etc., foi demonstrado que a adição de crospovidona contribui bastante para a melhoria da propriedade de desintegração.
[0192] Finalmente, a influência das quantidades aditivas de D- manitol, celulose microcristalina e crospovidona foi avaliada em deta- lhes. Como resultado, o tempo de desintegração de todos os Exem- plos de Formulação 26 a 30 era mais longo do que aquele do Exemplo de Formulação 25. A desintegração do Exemplo de Formulação 27
(uma quantidade de adição extra: 122 mg, crospovidona: 10%), do Exemplo de Formulação 29 (quantidade de adição extra: 222 mg, crospovidona: 10%) e do Exemplo de Formulação 30 (quantidade de adição extra: 322 mg, crospovidona: 5%) era inferior àquela do Exem- plo de Formulação 25 (quantidade de adição extra: 322 mg, crospovi- dona: 10%). Por conseguinte, foi sugerido que a quantidade total de aditivos extras necessária para preparar um comprimido que tem uma desintegração rápida é cerca de 1,5 vezes a quantidade de um produ- to granulado, e que o desintegrante (crospovidona) precisava ser adi- cionado em uma quantidade cerca de 10% a mais com base na massa do comprimido. Exemplo de Teste 8
[0193] Os comprimidos dos Exemplos de Formulação 33 e 34, ca- da um deles compreendendo 20 mg do Composto A, em que a quanti- dade do aditivo extra era diferente de um para outro, e o comprimido do Exemplo de Formulação 35 compreendendo 4 mg do Composto A, foram preparados tal como segue, e a absorção in vivo foi avaliada similarmente ao Exemplo de Teste 2. Os resultados são mostrados na Tabela 9. Exemplo de Formulação 33
[0194] 80 g de Composto A, 80 g de laurilsulfato de sódio (NIKKOL SLS, fabricado pela Nikko Chemicals Co., Ltd.), 108 g de lactose e 120 g de amido de milho foram misturados uns com os outros em um saco de polietileno por 1 minuto. A quantidade total da mistura obtida foi pe- neirada através de uma peneira com uma abertura de 500 m, e a mis- tura resultante foi misturada outra vez em um saco de polietileno por 1 minuto. A mistura obtida foi colocada em um granulador de leito fluidiza- do (Powrex Corporation), e granulado então enquanto 241 g de hidróxi propil celulose de baixa viscosidade a 7,5% foram aspergidos sobre os mesmos, para obter grânulos. A quantidade total dos grânulos obtidos foi peneirada através de uma peneira com uma abertura de 850 m.
[0195] Em seguida, 137 g de D-manitol (Pealitol 100SD), 30 g de celulose microcristalina (CEOLUS KG-802), 30 g de crospovidona (Kollidon CL) e 3 g de estearato de magnésio foram adicionados a 100 g dos grânulos peneirados, e em seguida foram misturados em um sa- co de polietileno. A mistura obtida foi transformada em comprimidos em uma máquina de produção de comprimidos (KIKUSUI SEISA- KUSHO LTD.) para obter comprimidos. Uma solução de revestimento de película que consiste em 7,7 g de um agente de revestimento e 92,3 g de água purificada foi aspergida sobre 180 g dos comprimidos obtidas, ao usar um aplicador de revestimento (FREUND CORPORA- TION), para obter o comprimido revestido com película do Exemplo de Formulação 33. Como um agente revestindo, um agente de revesti- mento comum que consiste em hidróxi propil celulose de baixa visco- sidade, polietileno glicol, óxido de titânio e um agente corante foram usados. Exemplo de Formulação 34
[0196] A 125 g do produto peneirado dos grânulos obtidos da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 33, 72,5 g de D- manitol (Pealitol 100SD), 25 g de celulose microcristalina (CEOLUS KG-802), 25 g de crospovidona (Kollidon CL) e 2,5 g de estearato de magnésio foram adicionados, e misturados uns com os outros em um saco de polietileno. Em seguida, a mistura obtida foi transformada em comprimidos em uma máquina de produção de comprimidos (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) para obter comprimidos. Uma solução de reves- timento de película que consiste em 7,2 g de um agente de revesti- mento e 86,4 g de água purificada foi aspergida sobre 180 g dos com- primidos obtidos, ao usar um aplicador de revestimento (FREUND CORPORATION), para obter o comprimido revestido com película do Exemplo de Formulação 34.
Exemplo de Formulação 35
[0197] A 60 g do produto peneirado dos grânulos obtidos da mes- ma maneira que no Exemplo de Formulação 33, 129,6 g de D-manitol (Pealitol 100SD), 24 g de celulose microcristalina (CEOLUS KG-802), 24 g de crospovidona (Kollidon CL) e 2,4 g de estearato de magnésio foram adicionados, e misturados uns com os outros em um saco de polietileno. Em seguida, a mistura obtida foi transformada em compri- midos em uma máquina de produção de comprimidos (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) para obter comprimidos. Uma solução de reves- timento de película que consiste em 7,5 g de um agente de revesti- mento e 90,4 g de água purificada foi aspergida sobre 180 g dos com- primidos obtidos, ao usar um aplicador de revestimento (FREUND CORPORATION), para obter o comprimido revestido com película do Exemplo de Formulação 35.
[0198] Estes exemplos de formulação foram sujeitados a um teste de absorção tal como segue. Condições dos Experimentos de Absorção Animais: Cães Beagle (KITAYAMA LABES CO., LTD., 6 cães machos) Condições da refeição: Jejum por 20 horas do dia precedente Dose: 20 mg/corpo Amostra de administração: Exemplos de Formulação 33, 34 e 35 Método de administração: Administração oral com 50 ml de água
[0199] Pré-tratamento: Trinta minutos antes da administração das amostras, uma solução de sulfato de atropina para a injeção intrave- nosa (10 µg/0,1 ml/kg) e uma solução de pentagastrina para a injeção intramuscular (10 µg/0,1 ml/kg) foram administradas intramuscular- mente aos cães, e em seguida a solução de pentagastrina para a inje- ção intramuscular (10 µg/0,1 ml/kg) foi administrada intramuscularmen- te duas vezes, com um intervalo de 45 minutos.
[0200] Trinta minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas e
8 horas após a administração oral dos Exemplos de Formulação 33, 34 e 35, as amostras de sangue foram coletadas de cada animal, e a concentração de sangue do Composto A foi medida (de acordo com cromatografia líquida/espectrometria de massa), e os valores de AUC, Cmax e Tmax foram calculados. Os resultados são mostrados na Ta- bela 9. Tabela 9 Exemplo de Formulação (Unidades: partes em massa) 33 34 35 Composto A 1 1 1 Laurilsulfato de sódio 1 1 1 Monoidrato de lactose 1,4 1,4 1,4 Amido de milho 1,5 1,5 1,5 Hidróxi propil celulose de baixa viscosidade 0,15 0,15 0,15 D-manitol 6,9 2,9 10,8 Celulose microcristalina 1,5 1 2 Crospovidona 1,5 1 2 Estearato de magnésio 0,15 0,1 0,2 hipromelose Polietileno glicol 0,45 0,3 0,6 Óxido de titânio Agente corante Total 15,5 10,3 20,6 AUC ng・h/ml 887 ± 121 856 ± 241 767 ± 194 Cmax ng/ml 263 ± 34 266 ± 84 234 ± 54 Tmax h 2,3 ± 1,9 2,0 ± 1,3 2,0 ± 1,1
[0201] Tal como mostrado na Tabela 9, o valor de Tmax tendeu a encurtar em todos os exemplos de formulação, e nenhuma diferença nos perfis de PK foi encontrada. Portanto, foi demonstrado que todos os exemplos de formulação resultaram em composições da formula- ção que têm uma variação pequena nos valores de Tmax e na absor- ção imediata. Exemplo de Teste 9
[0202] Um grânulo que não compreende alquilsulfato de sódio foi preparado tal como segue, e a influência do alquilsulfato de sódio no processo de produção do material granulado foi avaliada. Os resulta- dos são mostrados na Tabela 10. Exemplo de Formulação 36
[0203] 60 g do Composto A, 60 g de laurilsulfato de sódio, 81 g de lactose e 90 g de amido de milho foram peneirados através de uma tela com uma abertura de 1700 m, e foram colocados em um granu- lador de leito fluidizado (Freund Corporation). Em seguida, a mistura foi granulada, enquanto 180 g de hidróxi propil celulose de baixa vis- cosidade a 5% foram aspergidos sobre os mesmos, para obter grânu- los. Exemplo Comparativo 18
[0204] 60 g do Composto A, 141 g de lactose e 90 g de amido de milho foram peneirados através de uma tela com uma abertura de 1700 m, e foram colocados em um granulador de leito fluidizado (Freund Corporation). Em seguida, uma etapa de granulação enquanto hidróxi propil celulose de baixa viscosidade a 5% foi então executada. No entanto, os pós não fluíram no recipiente, e não puderam ser gra- nulados. Exemplo Comparativo 19
[0205] 30 g do Composto A, 70,5 g de lactose e 45 g de amido de milho foram peneirados através de uma tela com uma abertura de 1700 m, e foram colocados em um granulador de leito fluidizado (Freund Corporation). Antes da aspersão de um líquido de ligação, água foi aspergida para fluidizar a mistura. Em seguida, a mistura foi granulada, enquanto 90 g de hidróxi propil celulose de baixa viscosi- dade a 5% foram aspergidos, para obter um material granulado. Avaliação das Propriedades Físicas dos Pós
[0206] Os pós misturados antes da granulação do Exemplo de Formulação 36 e do Exemplo Comparativo 19 foram avaliados ao usar um Testador de Pó (HOSOKAWA MICRON CORPORATION), quanto às propriedades físicas dos pós (ângulo de repouso, ângulo de colap- so, densidade nominal, densidade de sangria, e índice de compressibi- lidade). Os resultados são mostrados na Tabela 10. Tabela 10 Exemplo de Formulação Exemplo Comparativo (Unidades: partes em massa) 36 18 19 Composto A 1 1 1 Laurilsulfato de sódio 1 0 0 Hidrato de lactose 1,35 2,35 2,35 Amido de milho 1,5 1,5 1,5 hidroxipropilcelulose de baixa 0,15 0,15 0,15 viscosidade Total 5 5 5 Aspersão de água antes da as- Não Não Sim persão do líquido de ligação Granulação Possível Impossível Possível Ângulo de repouso (°) 48,6 54,8 Ângulo de colapso (°) 46,8 53,8 Densidade nominal (g/ml) 0,28 0,3 Densidade de sangria (g/ml) 0,56 0,68 Índice de compressibilidade (%) 50 55,9
[0207] Quanto às propriedades físicas dos pós, o teste realizado de acordo com a harmonização internacional é descrito em "26. Flui- dez de Pós" da 17ª edição da Japanese Pharmacopoeia. Nessa publi- cação, o índice de compressão, a densidade nominal (ρ nominal), e a densidade de sangria (ρ sangria) são definidos tal como segue. Índice de compressibilidade = (ρ sangria – ρ nominal) / ρ nominal × 100
[0208] Além disso, na 17ª edição da Japanese Pharmacopoeia, com referência à "Tabela 1. Propriedades do Fluxo e Ângulos de Re- pouso Correspondentes", está descrito que "quando o ângulo de re- pouso excede 50°, o fluxo é raramente aceitável para finalidades de manufatura". Com base nesta descrição, quando o Exemplo de Formu- lação 36 é comparado com o Exemplo Comparativo 19, o ângulo de repouso é menor do que 50 e é melhorado por causa da presença do laurilsulfato de sódio. Desse modo, foi verificado que, na presente in- venção, a adição de alquilsulfato de sódio incluindo laurilsulfato de só- dio confere os efeitos de um glidante. Exemplo de Teste 10
[0109] Um material granulado que não compreende alquilsulfato de sódio foi transformado em comprimido para preparar comprimidos tal como segue, e o efeito do alquilsulfato de sódio no processo de manu- fatura dos comprimidos foi avaliado. Exemplo de Formulação 37
[0210] A quantidade total dos grânulos obtidos no Exemplo de Formulação 36 foi peneirada através de uma peneira com uma abertu- ra de 600 m. 261,61 g de D-manitol (Pearlitol 100SD), 48 g de celulo- se microcristalina (CEOLUS KG-802), 48 g de crospovidona (Kollidon CL) e 2,4 g de estearato de magnésio foram adicionados a 120 g dos grânulos peneirados, e a mistura foi misturada em um saco de polieti- leno. Em seguida, a mistura obtida foi transformada em comprimidos em uma máquina de produção de comprimidos (KIKUSUI SEISA- KUSHO LTD.) para obter comprimidos. Exemplo Comparativo 20
[0211] Ao usar os grânulos obtidos no Exemplo Comparativo 19, os comprimidos foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 37. Avaliação da Pressão de Ejeção Após a Formação de Comprimidos
[0212] Os comprimidos do Exemplo de Formulação 37 e do Exem- plo Comparativo 20 foram avaliados em termos da força requerida pa- ra ejetar os comprimidos da máquina de produção de comprimidos. Os resultados são mostrados na Figura 1.
[0213] Durante a produção de comprimidos por 60 minutos, a força de ejeção para o Exemplo de Formulação 37 foi constante, mas a for-
ça de ejeção para o Exemplo Comparativo 20 aumentou 5 minutos após a iniciação da produção dos comprimidos, aumentou mais ainda com o passar do tempo até 30 minutos após a iniciação da produção dos comprimidos, e em seguida uma força de ejeção elevada ainda foi necessária.
[0214] Os comprimidos do Exemplo de Formulação 37 e do Exem- plo Comparativo 20 também foram comparadas uns com os outros, em termos das condições de um molde e um perfurador, 30 minutos após a iniciação da produção dos comprimidos. Em ambos os comprimidos, os pós não aderiram ao perfurador, e nenhuma aderência foi confir- mada. No entanto, no Exemplo Comparativo 20, a aderência dos pós ao molde foi observada. Dessa maneira, muitas raias verticais foram confirmadas na superfície lateral dos comprimidos obtidos, e fricção do molde uma vez que uma das falhas da produção dos comprimidos ocorreu nos comprimidos do Exemplo Comparativo 20, que não com- preendia laurilsulfato de sódio. Por outro lado, tal fricção do molde não foi observada no Exemplo de Formulação 37.
[0215] A partir destes resultados, foi verificado que, na presente invenção, a adição de alquilsulfato de sódio, incluindo o laurilsulfato de sódio, confere o efeito de melhorar a fricção do molde como uma das falhas da produção de comprimidos.
[0216] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente cita- dos na presente invenção são incorporados na presente invenção a título de referência em sua totalidade.
Claims (14)
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2-propen-1-ona que tem a es- trutura a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e laurilsulfato de sódio: [Fórmula 1]
O
O NH 2
N
N
N N
N
O
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zada pelo fato de que compreende laurilsulfato de sódio em uma faixa de 0,05 a 15 partes em massa, em relação a 1 parte em massa de (S)- 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il- 1-pirrolidinil)-2-propen-1-ona.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizada pelo fato de que compreende laurilsulfato de sódio em uma faixa de 0,2 a 5 partes em massa, em relação a 1 parte em massa de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il-1-pirrolidinil)-2-propen-1-ona.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que também compreende pelo menos um composto selecionado do grupo que consiste em crospovi- dona, carmelose sódica e carmelose cálcica.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracteri- zada pelo fato de que compreende crospovidona.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que também compreende pelo menos um composto selecionado do grupo que consiste em D-manitol e lactose.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que está na forma de um xa- rope, um pó, um grânulo, um comprimido ou uma cápsula.
8. Método para melhorar a dissolução de (S)-1-(3-(4-amino- 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)- 2-propen-1-ona de uma composição farmacêutica que compreende (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il-1-pirrolidinil)-2-propen-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma, caracterizado pelo fato de que compreende a adição de laurilsulfato de sódio à composição farmacêutica.
9. Método para melhorar a absorção de (S)-1-(3-(4-amino- 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)- 2-propen-1-ona, caracterizado pelo fato de que compreende a adição de laurilsulfato de sódio à composição farmacêutica que compreende (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il-1-pirrolidinil)-2-propen-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma.
10. Método para melhorar a capacidade de fabricação de uma composição farmacêutica que compreende (S)-1-(3-(4-amino-3- ((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2- propen-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ca- racterizado pelo fato de que compreende a adição do laurilsulfato de sódio à composição farmacêutica.
11. Uso de laurilsulfato de sódio, caracterizado pelo fato de que serve para melhorar a dissolução de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2- propen-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
12. Uso de laurilsulfato de sódio, caracterizado pelo fato de que serve para melhorar a absorção de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2- propen-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
13. Uso de laurilsulfato de sódio, caracterizado pelo fato de que serve para melhorar a capacidade de fabricação de uma composi- ção farmacêutica que compreende (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2- propen-1-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
14. Uso de laurilsulfato de sódio, caracterizado pelo fato de que serve para produzir uma composição farmacêutica que compre- ende (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il-1-pirrolidinil)-2-propen-1-ona ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma.
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