ES2902123T3 - Composición medicinal en tabletas que comprende nalfurafina - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma en tabletas; un componente aglutinante seleccionado del grupo que consiste en maltosa, maltitol, dextrina y pululano; y un portador, en donde dicha nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma está contenida en una cantidad de 0,1 a 10 μg, y el peso de dicho componente ligante es de 100.000 a 2.000.000% en peso basado en el peso de dicha nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma y del 5 al 20% en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica resultante.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición medicinal en tabletas que comprende nalfurafina

[CAMPO TÉCNICO]

[0001] La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de alta pureza que comprende nalfurafina como ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma, que tiene una capacidad de conformación manipulable, y que facilita el control de calidad de las sustancias relacionadas.

[ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA]

[0002] Se requiere que las formulaciones farmacéuticas sólidas tengan cierta formabilidad de modo que la forma no cambie y no se produzca polvo o similar en el momento de la producción o manipulación en un centro médico. Especialmente, en el caso de un ingrediente activo cuyo peso en una tableta es extremadamente bajo y que es altamente activo y muestra un efecto medicinal con un bajo contenido, es importante proporcionar cierta conformabilidad para suprimir la exposición de los trabajadores médicos causada por la producción de polvo o para suprimir la contaminación en un solo paquete con otros agentes debido al polvo.

[0003] Además, como otro aspecto del control de calidad, el control de sustancias relacionadas se muestra como un elemento de control de calidad importante con el fin de reducir el riesgo de la aparición de efectos secundarios causados por la producción de sustancias relacionadas derivadas del ingrediente activo. El valor umbral a controlar de sustancias relacionadas se define de hecho en detalle en el Consejo Internacional de Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano, llamado ICH (Documento No de Patente 1). Sin embargo, para la formulación de un ingrediente activo que es altamente activo y está contenido en una cantidad baja en una sola dosis de tableta, en general es extremadamente difícil proporcionar una formulación sólida de alta pureza que facilite el control de sustancias relacionadas debido a que los aditivos farmacéuticos que constituyen la formulación interfieren con el análisis del ingrediente activo.

[0004] El ingrediente activo de la invención presente, nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma, es un agonista receptor de opioide k selectivo que exhibe una acción antipruriginosa potente contra prurito de origen central, y está disponible en el mercado como una cápsula blanda. El contenido del ingrediente activo es de 2,5 |jg por comprimido, y por lo tanto, es un ingrediente activo que es altamente activo con un contenido muy bajo.

[0005] El Documento de Patente 1 describe una solución para inyección, una cápsula blanda, un comprimido y similares, que contienen clorhidrato de nalfurafina. Esta patente describe que la estabilidad se mejora añadiendo al hidrocloruro de nalfurafina una sustancia seleccionada de un antioxidante específico, un sinergista, un azúcar o un tensioactivo.

[0006] El Documento de Patente 2 describe una formulación sólida de clorhidrato de nalfurafina que contiene manitol y hidroxipropil celulosa de baja sustitución y que tiene una excelente estabilidad de almacenamiento. Esta patente describe una etapa de preparación de un producto granulado pulverizando sobre manitol una solución aglutinante en donde se disuelve clorhidrato de nalfurafina. Para el componente aglutinante, se describe que la adición de un polímero tal como hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa mejora la estabilidad.

[0007] El Documento de Patente 3 describe una tableta de hidrocloruro de nalfurafina que contiene manitol y crospovidona o almidón de carboximetil de sodio y que es excelente en cuanto a estabilidad de almacenamiento y desintegración en la cavidad oral. Esta patente describe una etapa de preparación de un producto granulado mediante la pulverización de una solución aglutinante en donde se disuelve clorhidrato de nalfurafina en un polvo mixto de lactosa y celulosa cristalina. La hidroxipropilcelulosa (HPC-SL (marca registrada), Nippon Soda Co., Ltd.) se describe como un componente aglutinante.

[0008] El Documento de Patente 4 describe una tableta de desintegración oral que es altamente desintegrante y es producida por la pulverización de un azúcar con alta capacidad de conformación como una solución de unión en un azúcar con baja capacidad de conformado.

[0009] El Documento No de Patente 2 y el Documento No de Patente 3 describen estándares para lactosa, maltitol e hidroxipropilcelulosa que tienen una cierta viscosidad.

[DOCUMENTOS DE PATENTE]

[0010]

[Documento de patente 1] WO99/002158

[Documento de patente 2] WO08/133330

[Documento de patente 3] WO10/047381

[Documento de patente 4] WO95/020380

[DOCUMENTOS NO DE PATENTE]

[0011]

[Documento no de patente 1] Guía ICH-Q3 para impurezas en nuevos productos farmacéuticos [Documento no de patente 2] Farmacopea japonesa, decimoquinta edición

[Documento no de patente 3] Directorio de excipientes farmacéuticos japoneses 2016, editado por el Consejo de excipientes farmacéuticos de Japón, Yakuji Nippo Ltd., 18 de febrero de 2016

[RESUMEN DE LA INVENCIÓN]

[PROBLEMAS QUE DEBEN SER RESUELTOS POR LA INVENCIÓN]

[0012] Sin embargo, en el Documento de Patente 1 que describe una formulación que contiene hidrocloruro de nalfurafina, el contenido de hidrocloruro de nalfurafina es 100 |jg, que es 10 veces o más el contenido en la presente invención, que es de 0,1 a 10 jg . Dado que la formulación descrita en el Documento de Patente 1 tiene un alto contenido de ingrediente activo, el ingrediente activo y las sustancias relacionadas se separan fácilmente, lo que reduce la interferencia de análisis derivada de los aditivos farmacéuticos. Por tanto, la formulación descrita en el Documento de Patente 1 no tiene el problema de la presente invención, que es proporcionar una composición farmacéutica en comprimidos de alta pureza.

[0013] El Documento de Patente 2 describe una etapa de preparación de un producto granulado por pulverización sobre manitol de una solución aglutinante obtenida disolviendo hidrocloruro nalfurafina en agua junto con hidroxipropilcelulosa (HPC-SL (marca registrada), cuyos 2% de solución acuosa tiene una viscosidad de 3 a 5,9 mPas, Nippon Soda Co., Ltd.). Sin embargo, no hay descripción de la granulación con hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad superior a 5,9 mPa s a 20°C, que es una viscosidad específica encontrada en la presente invención, y no hay descripción sobre la Interferencia de análisis por sustancias relacionadas. Por tanto, no se sugiere que el uso de un componente aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa que tenga una viscosidad específica dé como resultado una composición farmacéutica en comprimidos de alta pureza.

[0014] El Documento de Patente 3 describe una etapa de preparación de un producto granulado por pulverización sobre manitol una solución acuosa de clorhidrato de nalfurafina como una solución de granulación, y describe que el comprimido resultante se desintegra rápidamente en una cavidad oral. Sin embargo, no hay descripción sobre la formabilidad de la tableta y el efecto de un componente aglutinante específico sobre la interferencia del análisis.

[0015] El Documento de Patente 4 describe una tableta de desintegración oral que es altamente desintegrante y es producida por la pulverización de un azúcar con alta capacidad de conformación tal como sorbitol, maltosa, lactosa y fructosa como una solución de unión en un azúcar con baja capacidad de conformado tal como manitol, lactosa, sacarosa, glucosa y xilitol. Sin embargo, dado que el ingrediente activo descrito en el Documento de Patente 4 es diferente de la nalfurafina, aún se desconoce el efecto de las sustancias relacionadas en la interferencia del análisis. Además, la cantidad de mezcla del ingrediente activo es de aproximadamente 60 jg a aproximadamente 21 mg. Por tanto, el contenido del ingrediente activo es grande y no se describe la compatibilidad entre una buena conformabilidad y una alta pureza.

[0016] Por otro lado, el Documento No de Patente 2 y Documento No de Patente 3 describen normas para la lactosa, maltitol e hidroxipropil celulosa que tiene una cierta viscosidad. De acuerdo con las normas, se especifican los valores umbral para impurezas como el arsénico y los metales pesados, pero un ajuste lo suficientemente estricto como para poder aplicarse al control de calidad de tabletas que contienen un contenido muy bajo de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma no se proporciona.

[0017] Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica en comprimidos de alta pureza que comprende nalfurafina como ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido del mismo, que tiene una capacidad de conformación manipulable, y que facilita el control de las sustancias relacionadas.

[MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS]

[0018] Los inventores han encontrado que, cuando se produce una tableta de tal manera que 0,1 a 10 jg de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma está contenido en la composición farmacéutica, el control del peso de un componente aglutinante específico permite la compatibilidad entre una buena conformabilidad y control de calidad de sustancias relacionadas, y así se logró la presente invención.

[0019] Es decir, la presente invención se refiere a las siguientes invenciones (1) a ⁽ 7^).

(1) Una composición farmacéutica en tabletas que comprende nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma; un componente aglutinante seleccionado del grupo que consiste en maltosa, maltitol, dextrina y pululano; y un portador, en donde la nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma está contenida en una cantidad de 0,1 a 10 |jg, y el peso del componente aglutinante es de 100.000 a 2.000.000% en peso basado en el peso de la nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido y del 5 al 20% en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica resultante.

(2) Una composición farmacéutica en tabletas que comprende nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma; un componente aglutinante que contiene hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad superior a 5,9 mPa s a 20°C; y un portador, en donde la nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma está contenido en una cantidad de 0,1 a 10 jg , y el peso del componente aglutinante es de 20.000 a 500.000% en peso basado en el peso de la nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma y del 1 al 5% en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica resultante.

(3) La composición farmacéutica según (1), en donde el peso del componente aglutinante es de 100.000 a 400.000% en peso basado en el peso de la nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma.

(4) La composición farmacéutica según (2), en donde el peso del componente aglutinante es de 20.000 a 100.000% en peso basado en el peso de la nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma.

(5) La composición farmacéutica según cualquiera de (1) a (4), en donde la nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma está contenida en una cantidad de 1 a 5 jg . (6) La composición farmacéutica según cualquiera de (1) a (5), en donde el vehículo se selecciona del grupo que consiste en manitol, glucosa, fructosa cristalina anhidra, lactosa y maltitol.

(7) Una tableta compuesta por la composición farmacéutica según cualquiera de (1) a (6).

[EFECTO DE LA INVENCIÓN]

[0020] Según la presente invención, una composición farmacéutica en tabletas que contiene nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma y que es excelente en capacidad de conformación y control de calidad de sustancias relacionadas se pueden proporcionar, y la utilidad y se puede mejorar la seguridad como producto farmacéutico.

[BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS]

[0021]

La Fig. 1 muestra la comparación de picos entre cromatogramas de una solución acuosa de clorhidrato de nalfurafina, Ejemplo Comparativo 1 (PVP) y Ejemplo de Referencia 2 (HPC-H).

La Fig. 2 muestra la comparación de picos entre cromatogramas de una solución acuosa de clorhidrato de nalfurafina, Ejemplo de Referencia 13 (fructosa cristalina anhidra), Ejemplo de Referencia 14 (lactosa) y Ejemplo Comparativo 10 (sacarosa).

La Fig. 3 muestra la comparación de picos entre los cromatogramas de los Ejemplos 1 a 6 y el Ejemplo Comparativo 11.

[MODO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN]

[0022] A continuación se describirán las formas de realización para llevar a cabo la presente invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a las siguientes formas de realización.

[0023] El comprimido de la presente invención es una formulación sólida formada por la compresión de polvo y puede ser o bien una tableta oral o una tableta parenteral. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen comprimidos de liberación inmediata, comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos de liberación sostenida, comprimidos que se desintegran por vía oral y minicomprimidos.

[0024] El ingrediente activo de la presente invención es nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácido mineral tales como sal de ácido clorhídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido nítrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido yodhídrico y sal de ácido fosfórico; sales de ácido carboxílico orgánico tales como sal de ácido acético, sal de ácido láctico, sal de ácido cítrico, sal de ácido oxálico, sal de ácido glutárico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido fumárico, sal de ácido mandélico, sal de ácido maleico, sal de ácido benzoico y sal de ácido Itálico; y sales de ácido sulfónico orgánico tales como sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido etanosulfónico, sal de ácido bencenosulfónico, sal de ácido p-toluenosulfónico y sal de ácido canforsulfónico. Entre ellas, se prefieren la sal de ácido clorhídrico, la sal de ácido bromhídrico, la sal de ácido fosfórico, la sal de ácido tartárico, la sal de ácido maleico y la sal de ácido metanosulfónico, y la sal de ácido clorhídrico es la más preferida debido a su fácil disponibilidad.

[0025] En la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, con tal de que se formula en comprimidos, el ingrediente activo, nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma se pueden dividir en tabletas de cualquier manera. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención incluye aquellas que contienen toda la nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma en una sola tableta o aquellas que contienen dividida una cantidad requerida de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma en una pluralidad de tabletas, como mini­ tabletas. Además, la composición farmacéutica de la presente invención se comprime de manera que contenga de 0,1 a 10 |jg de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma, y preferiblemente se forman comprimidos de modo que contengan de 1 a 5 jg .

[0026] Los componentes aglutinantes utilizados en la presente invención son maltitol, maltosa, dextrina, pululano e hidroxipropil celulosa cuya 2% de solución acuosa tiene una viscosidad mayor de 5,9 mPas a 20°C, todos con la característica de adherir partículas que contienen el ingrediente activo entre sí cuando el ingrediente activo se convierte en polvo o en una solución acuosa, y puede usarse cualquiera disponible comercialmente. Estos componentes aglutinantes difieren en la cantidad de mezcla óptima en la composición farmacéutica en tabletas desde el punto de vista de la adhesión o el control de sustancias relacionadas.

[0027] La hidroxipropilcelulosa tiene una solubilidad diferente dependiendo del grado de polimerización. Por tanto, la hidroxipropilcelulosa que tiene un mayor grado de polimerización es menos soluble en un disolvente y, por tanto, cumple mejor la función como componente aglutinante. Por tanto, la hidroxipropilcelulosa de la presente invención tiene un alto grado de polimerización y exhibe una propiedad de viscosidad superior a 5,9 mPa s en una solución acuosa al 2% a 20°C. Ejemplos de hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad superior a 5,9 mPas a 20°C incluyen HPC-L (fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), HPC-M (fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.) y HPC-H (fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.).

[0028] La cantidad de mezcla del componente aglutinante en la composición farmacéutica de la presente invención es, cuando el componente de aglutinante se selecciona del grupo que consiste en maltosa, maltitol, dextrina y pululano, 100.000 a 2.000.000% en peso, preferiblemente 100.000 a 400.000 % en peso, basado en el peso de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma, y 5 a 20% en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica. En el caso de menos del 100.000% en peso basado en el peso de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma o menos del 5% en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica, la conformabilidad es insuficiente. Por otro lado, cuando la cantidad de mezcla del componente aglutinante excede el 2.000.000% en peso basado en el peso de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma o excede el 20% en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica, el control de las sustancias se vuelven difíciles porque se detectan muchos picos de análisis derivados del componente aglutinante.

[0029] La cantidad de mezcla del componente aglutinante en la composición farmacéutica es decir, en el caso de hidroxipropil celulosa cuya 2% de solución acuosa tiene una viscosidad superior a 5,9 mPas a 20°C, 20.000 hasta 500.000% en peso, preferiblemente 20.000 hasta 100.000% en peso, basado en el peso de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma, y de 1 a 5% en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica. En el caso de menos del 20.000% en peso basado en el peso de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma o menos del 1% en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica, la conformabilidad es insuficiente. Por otro lado, cuando la cantidad de mezcla del componente aglutinante excede el 500.000% en peso basado en el peso de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma o excede el 5% en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica, el control de las sustancias se vuelven difíciles porque se detectan muchos picos de análisis derivados del componente aglutinante.

[0030] El portador de la presente invención es un aditivo que diluye el ingrediente activo de manera que la tableta puede tener un tamaño fácil de administrar, y cualquier aditivo farmacéutico con una alta pureza se pueden utilizar sin limitación. Entre los vehículos, se prefieren manitol, glucosa, fructosa cristalina anhidra, lactosa y maltitol debido a la alta pureza en el análisis de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma y sustancias relacionadas de la misma.

[0031] La composición farmacéutica en comprimidos de la presente invención significa que, cuando el comprimido se analiza mediante un método de análisis que utiliza cromatografía de alta resolución (en adelante también denominada HPLC) que se describirá a continuación, excepto los picos correspondientes a nalfurafina o una sal de adición de ácido farmaceúticamente aceptable de la misma y sustancias relacionadas de la misma, la cantidad de componente de impurezas de 1% o más, más preferiblemente, 0,1% o más, basado en el ingrediente activo, no se reconoce durante el tiempo de retención de 20 a 75 minutos de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma y sustancias relacionadas de la misma. Los criterios para estas impurezas se establecen a partir de los valores umbral de la confirmación de seguridad de las impurezas y los informes definidos por la ICH (Documento No de Patente 1).

<Condiciones de HPLC>

[0032] Preparación de la muestra: se añade agua a una composición farmacéutica a fin de alcanzar una concentración de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma de 1 pg/ml en el momento de la medición, y la extracción se lleva a cabo con una agitación adecuada. El extracto se centrifuga y el sobrenadante se usa como muestra de medición.

[0033] Preparación de solución estándar: nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma se añade a agua y así se disuelve en agua a fin de alcanzar una concentración de 1 pg/ml, y se utiliza como una muestra de medida.

Detector: absorciómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 280 nm) Columna: tubo de acero inoxidable con un diámetro interior de 4,6 mm y una longitud de 250 mm relleno con gel de sílice octadecilsililado de 5 pm.

Solución de fase móvil A: solución acuosa 50 mM de dihidrogenofosfato de sodio/acetonitrilo = 95/5 (v/v) Solución de fase móvil B: solución acuosa 50 mM de dihidrogenofosfato de sodio/acetonitrilo = 60/40 (v/v) Temperatura de la columna: temperatura constante alrededor de 40°C

Velocidad de flujo: 1,0 mL/min

Análisis/tiempo: 20 minutos a 75 minutos

Gradiente de concentración:

Condiciones de gradiente de HPLC

[Tabla 1]

[0034] La Tabla 1 muestra la variación en % en volumen (condiciones de gradiente) de las fases móviles A y B a lo largo del tiempo en condiciones de HPLC.

[0035] La cantidad de componente de impurezas en los Ejemplos de Referencia, Ejemplos Comparativos y Ejemplos se calculó a partir de los picos de HPLC obtenidos utilizando las siguientes fórmulas 1 y 2, y se determinó la impureza que muestra la mayor cantidad componente.

[0036] La cantidad componente de impurezas en los Ejemplos de Referencia 1 a 10 y Ejemplos Comparativos 1 a 10 (%) = (valor del área del pico de HPLC de cada componente en el valor de la muestra/área del pico de HPLC de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma en la solución estándar) x 100% ■■■ Fórmula 1

[0037] La cantidad componente de impurezas en los Ejemplos 1 a 5 y el Ejemplo Comparativo 11 (%) = (valor del área del pico de HPLC de cada componente en la muestra/el valor del área total de los picos de HPLC dentro del tiempo de análisis) x 100% ■■■ Fórmula 2

[0038] Además de los componentes mencionados anteriormente, es posible agregar según sea necesario varios aditivos utilizados para la producción de formulaciones a la composición farmacéutica en comprimidos de la presente invención dentro del intervalo que no perjudique los efectos de la presente invención. Dichos aditivos incluyen, por ejemplo, excipientes, desintegrantes, lubricantes, agentes de revestimiento, agentes fluidizantes, agentes aromatizantes, aromatizantes, agentes colorantes y agentes edulcorantes.

[0039] Los ejemplos de desintegrantes incluyen crospovidona, croscarmelosa sódica, carmelosa cálcica, carboximetil almidón sódico, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y similares.

[0040] Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, talco, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ácido esteárico, estearato de aluminio, tartrato de sodio y potasio, ácido silícico anhidro ligero, cera de carnauba, carmelosa de calcio, carmelosa de sodio, dióxido de silicio hidratado, aceites hidrogenados, aceites de colza hidrogenados y similares.

[0041] Los ejemplos de agentes de revestimiento incluyen hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetil etil celulosa de sodio, alcohol polivinílico y similares.

[0042] Los ejemplos de agentes fluidizantes incluyen talco, dióxido de silicio hidratado, ácido silícico anhidro ligero y similares.

[0043] Los ejemplos de agentes aromatizantes incluyen ácido glutámico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, citrato de sodio, ácido tartárico, ácido málico, ácido ascórbico, cloruro de sodio, mentol y similares.

[0044] Los ejemplos de sabores incluyen sabores de naranja, vainilla, fresa y yogur, mentol y similares.

[0045] Los ejemplos de agentes colorantes incluyen óxido de titanio, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, óxido de hierro negro, talco, pigmentos comestibles tales como rojo n° 3, amarillo n° 5 y azul n° 1, riboflavina y similares.

[0046] Los ejemplos de agentes edulcorantes incluyen aspartamo, sacarina, glicirricinato dipotásico, stevia y similares.

[0047] El método de producción de la composición farmacéutica en comprimidos de la presente invención se puede llevar a cabo por una etapa de granulación en húmedo o en una etapa de granulación en seco o una etapa de mezcla en seco seguido de la compresión de conformación.

[0048] En el proceso de granulación en húmedo, no existe ninguna limitación en el método de adición de un componente aglutinante en forma de líquido o suspensión. Los ejemplos del mismo incluyen un método en donde se obtiene un producto granulado disolviendo o suspendiendo el componente aglutinante en agua o un disolvente farmacéuticamente aceptable y el líquido resultante (solución o suspensión) se añade a un vehículo. En este caso, el ingrediente activo puede disolverse en una solución del componente aglutinante para producir un producto granulado, o el ingrediente activo puede mezclarse con el producto granulado.

[0049] Además, en el proceso de granulación en húmedo, no existe ninguna limitación en el método de adición de un componente aglutinante como un sólido. Los ejemplos del mismo incluyen un método en donde se obtiene un producto granulado mezclando el componente aglutinante y un vehículo y se pulveriza un disolvente farmacéuticamente aceptable sobre esta mezcla. En este caso, el ingrediente activo se puede rociar como una solución con el disolvente, o el ingrediente activo se puede mezclar con el producto granulado.

[0050] La etapa de granulación en húmedo se lleva a cabo utilizando un aparato comúnmente usado, y sus ejemplos incluyen granuladores de lecho fluidizado, granuladores de lecho fluidizado de volteo, granuladores de agitación, granuladores de extrusión cilíndricos, granuladores de extrusión en húmedo y similares. Cuando se utiliza agua, por ejemplo, como disolvente para disolver o suspender el ingrediente activo, un granulador de lecho fluidizado, un granulador de lecho fluidizado de volteo o un granulador de agitación es adecuado.

[0051] En el método de granulación seca, no hay limitación en el método de adición de un componente aglutinante. Los ejemplos del mismo incluyen un método en donde una mezcla del ingrediente activo, el componente aglutinante y el vehículo mezclados en un mezclador, o una mezcla seca se comprime en copos y luego los copos se muelen hasta un tamaño adecuado.

[0052] La etapa de granulación en seco se lleva a cabo utilizando un aparato comúnmente usado, y sus ejemplos incluyen el proceso de compactación con golpeteo o rodillo.

[0053] Los ejemplos de la etapa de mezclado en seco incluyen un método en donde se mezclan el ingrediente activo, el componente aglutinante y el vehículo, seguido de la formación por compresión de la mezcla.

[0054] Por otra parte, la estabilidad a la luz en una formulación sólida se puede mejorar adicionalmente mediante la incorporación de óxido férrico amarillo, óxido férrico rojo u óxido de hierro negro como un agente colorante en la composición farmacéutica. No hay limitación sobre el método de adición del agente colorante, pero el agente colorante se puede agregar suspendiendo el agente colorante en polvo o agua o un disolvente farmacéuticamente aceptable y agregando la suspensión resultante.

[0055] Un aparato utilizado comúnmente se utiliza para la formación de la compresión, y sus ejemplos incluyen una sola máquina de comprimidos de punzón, una máquina de formación de comprimidos rotatoria y similares. La presión de formación para la formación de comprimidos no está particularmente limitada siempre que el comprimido tenga una dureza que no cause ningún problema de manipulación.

[0056] La composición farmacéutica en tabletas de la presente invención tiene cierta conformabilidad que suprime la exposición a los trabajadores médicos provocada por la producción de polvo pulverulento o que suprime la contaminación en un solo paquete con otros agentes debida al polvo pulverulento. La dureza de tal tableta puede ser, por ejemplo, 40 N o más cuando el diámetro es 6 mm $ o más, y más preferiblemente 50 N o más. Como otro ejemplo, cuando el diámetro es menor de 6 mm $, la dureza de tal tableta puede ser 20 N o más, y más preferiblemente 30 N o más.

[EJEMPLOS]

[0057] Con el fin de aclarar los excelentes efectos de la presente invención, la presente invención se describirá por medio de Ejemplos Comparativos, Ejemplos de Referencia y Ejemplos, pero la presente invención no se limita a la misma. En los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos Comparativos, los experimentos se realizaron sin la adición del ingrediente activo con el fin de distinguir claramente el pico derivado de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de los picos derivados de componentes distintos del ingrediente activo como el componente aglutinante.

(Ejemplo Comparativo 1)

[0058] Suponiendo un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 |jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma por cada 100 mg, 985 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y 5 mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se mezclaron en una bolsa para obtener una muestra de mezcla. Luego, se disolvieron 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP) (Kollidon (marca registrada) 30, fabricado por BASF Corporation) en 200 j l de agua para formar una solución de un componente aglutinante, y esta solución se agregó a la muestra de mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Se utilizó una prensa hidráulica a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar una tableta (1 tableta) de 6 mm $. La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g de este producto granulado con 5 mL de agua fue analizado por HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina de 1 jg/mL, y la cantidad máxima de componente de impurezas.

(Ejemplo Comparativo 2)

[0059] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1, excepto que la PVP en el Ejemplo Comparativo 1 fue reemplazado con hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC 2910, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 985 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y se mezclaron 5mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) en una bolsa para obtener una muestra de mezcla. Luego, se disolvieron 10 mg de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC 2910, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en 200 j l de agua para formar una solución de un componente aglutinante, y esta solución se agregó a la muestra de mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Se utilizó una prensa hidráulica a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar una tableta (1 tableta) de 6 mm $. La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g de este producto granulado con 5 mL de agua fue analizado por HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina de 1 jg/mL, y la cantidad máxima de componente de impurezas.

(Ejemplo Comparativo 3)

[0060] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1, excepto que la PVP en el Ejemplo Comparativo 1 fue reemplazado con hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad de 3 a 5,9 mPas a 20°C (HPC-SL, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.). Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 985 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y se mezclaron 5mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) en una bolsa para obtener una muestra de mezcla. Luego, se disolvieron 10 mg de hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad de 3 a 5,9 mPa s a 20°C (HPC-SL, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) en 200 jL de agua para se formó una solución de un componente aglutinante, y esta solución se añadió a la muestra de mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Se utilizó una prensa hidráulica a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar una tableta (1 tableta) de 6 mm $. La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g de este producto granulado con 5 mL de agua fue analizado por HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina de 1 jg/mL, y la cantidad máxima de componente de impurezas.

(Ejemplo de Referencia 1)

[0061] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1, excepto que la PVP en el Ejemplo Comparativo 1 fue reemplazado con hidroxipropil celulosa cuya 2% de solución acuosa tiene una viscosidad de 6 a 10 mPa s a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.). Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 985 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y se mezclaron 5mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) en una bolsa para obtener una muestra de mezcla. Luego, se disolvieron 10 mg de hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad de 6 a 10 mPa s a 20°C (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) en 200 jL de agua para se formó una solución de un componente aglutinante, y esta solución se añadió a la muestra de mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Se utilizó una prensa hidráulica a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar una tableta (1 tableta) de 6 mm $. La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g de este producto granulado con 5 mL de agua fue analizado por HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina de 1 |jg/mL, y la cantidad máxima de componente de impurezas.

(Ejemplo de Referencia 2)

[0062] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1, excepto que la PVP en el Ejemplo Comparativo 1 fue reemplazado con hidroxipropil celulosa cuya 2% de solución acuosa tiene una viscosidad de 1000 a 4000 m Pas a 20°C (HPC-H, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.). Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 985 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y se mezclaron 5mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) en una bolsa para obtener una muestra de mezcla. Luego, se disolvieron 10 mg de hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad de 1000 a 4000 mPas a 20°C (HPC-H, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) en 200 jL de agua para formar una solución de un componente aglutinante, y esta solución se añadió a la muestra de mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Se utilizó una prensa hidráulica a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar una tableta (1 tableta) de 6 mm $. La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g de este producto granulado con 5 mL de agua fue analizado por HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina de 1 jg/mL, y la cantidad máxima de componente de impurezas.

Efectos de diversos polímeros como componentes aglutinantes

[0063]

[Tabla 2]

[0064] La Tabla 2 muestra el efecto de una variedad de diferentes polímeros como componentes aglutinantes en los Ejemplos Comparativos 1 a 3 y los Ejemplos de Referencia 1 y 2 sobre la formabilidad del comprimido y la pureza de la composición farmacéutica en comprimidos. Como se muestra en la Tabla 2, en los Ejemplos de Referencia 1 y 2 en los que se añadió hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad superior a 5,9 mPa s a 20°C, los comprimidos mostraron alta conformabilidad y el pico correspondiente al componente no se reconoció una cantidad de impurezas del 1% o más basada en el ingrediente activo durante el tiempo de retención de 20 a 75 minutos. Por tanto, se confirmó que se obtuvo una composición farmacéutica en tabletas de alta pureza.

(Ejemplo Comparativo 4)

[0065] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, excepto que la cantidad de mezcla de manitol en el Ejemplo de Referencia 1 se cambió a 895 mg y la cantidad de mezcla de hidroxipropil celulosa (HPCL, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.) se cambió a 100 mg. Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 |jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 895 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y se mezclaron 5mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) en una bolsa para obtener una muestra de mezcla. Luego, se disolvieron 100 mg de hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad de 6 a 10 m Pas a 20°C (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) en 200 jL de agua para se formó una solución de un componente aglutinante, y esta solución se añadió a la muestra de mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Se utilizó una prensa hidráulica a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar una tableta (1 tableta) de 6 mm $. La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g de este producto granulado con 5 mL de agua fue analizado por HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina de 1 jg/mL, y la cantidad máxima de componente de impurezas.

(Ejemplo de Referencia 3)

[0066] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, excepto que la cantidad de mezcla de manitol en el Ejemplo de Referencia 1 se cambió a 945 mg y la cantidad de mezcla de hidroxipropilcelulosa (HPCL, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) se cambió a 50 mg. Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y se mezclaron 5mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) en una bolsa para obtener una muestra de mezcla. Luego, se disolvieron 50 mg de hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad de 6 a 10 mPas a 20°C (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) en 200 jL de agua para se formó una solución de un componente aglutinante, y esta solución se añadió a la muestra de mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Se utilizó una prensa hidráulica a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar una tableta (1 tableta) de 6 mm $. La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g de este producto granulado con 5 mL de agua fue analizado por HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina de 1 jg/mL, y la cantidad máxima de componente de impurezas.

(Ejemplo de Referencia 4)

[0067] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, excepto que la cantidad de mezcla de manitol en el Ejemplo de Referencia 1 se cambió a 955 mg y la cantidad de mezcla de hidroxipropil celulosa (HPCL, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.) se cambió a 40 mg. Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y se mezclaron 5mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) en una bolsa para obtener una muestra de mezcla. Luego, se disolvieron 50 mg de hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad de 6 a 10 mPa s a 20°C (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) en 200 jL de agua para se formó una solución de un componente aglutinante, y esta solución se añadió a la muestra de mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Se utilizó una prensa hidráulica a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar una tableta (1 tableta) de 6 mm $. La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g de este producto granulado con 5 mL de agua fue analizado por HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina de 1 jg/mL, y la cantidad máxima de componente de impurezas.

(Ejemplo de Referencia 5)

[0068] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, excepto que la cantidad de mezcla de manitol en el Ejemplo de Referencia 1 se cambió a 965 mg y la cantidad de mezcla de hidroxipropilcelulosa (HPCL, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.) se cambió a 30 mg. Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 965 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y se mezclaron 5mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) en una bolsa para obtener una muestra de mezcla. Luego, se disolvieron 30 mg de hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad de 6 a 10 mPa s a 20°C (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) en 200 jL de agua para se formó una solución de un componente aglutinante, y esta solución se añadió a la muestra de mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Se utilizó una prensa hidráulica a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar una tableta (1 tableta) de 6 mm $. La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g de este producto granulado con 5 mL de agua fue analizado por HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina de 1 pg/mL, y la cantidad máxima de componente de impurezas.

(Ejemplo de Referencia 6)

[0069] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, excepto que la cantidad de mezcla de manitol en el Ejemplo de Referencia 1 se cambió a 975 mg y la cantidad de mezcla de hidroxipropil celulosa (HPCL, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.) se cambió a 20 mg. Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 pg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 975 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y 5 mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se mezclaron en una bolsa para obtener una muestra de mezcla. Luego, se disolvieron 20 mg de hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad de 6 a 10 m Pas a 20°C (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) en 200 pL de agua para se formó una solución de un componente aglutinante, y esta solución se añadió a la muestra de mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Se utilizó una prensa hidráulica a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar una tableta (1 tableta) de 6 mm $. La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g de este producto granulado con 5 mL de agua fue analizado por HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina de 1 pg/mL, y la cantidad máxima de componente de impurezas.

(Ejemplo de Referencia 7)

[0070] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, excepto que la cantidad de mezcla de manitol en el Ejemplo de Referencia 1 se cambió a 985 mg y la cantidad de mezcla de hidroxipropil celulosa (HPCL, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.) se cambió a 10 mg. Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 pg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 985 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y se mezclaron 10 mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) en una bolsa para obtener una muestra de mezcla. Luego, se disolvieron 20 mg de hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad de 6 a 10 mPa s a 20°C (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) en 200 pL de agua para se formó una solución de un componente aglutinante, y esta solución se añadió a la muestra de mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Se utilizó una prensa hidráulica a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar una tableta (1 tableta) de 6 mm $. La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g de este producto granulado con 5 mL de agua fue analizado por HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina de 1 pg/mL, y la cantidad máxima de componente de impurezas.

(Ejemplo Comparativo 5)

[0071] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, excepto que la cantidad de mezcla de manitol en el Ejemplo de Referencia 1 se cambió a 990 mg y la cantidad de mezcla de hidroxipropil celulosa (HPCL, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.) se cambió a 5 mg. Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 pg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 990 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y se mezclaron 5mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) en una bolsa para obtener una muestra de mezcla. Luego, se disolvieron 20 mg de hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad de 6 a 10 mPa s a 20°C (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) en 200 pL de agua para Se formó una solución de un componente aglutinante, y esta solución se añadió a la mezcla de muestra y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado que se preparó. Se utilizó una prensa hidráulica a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar una tableta (1 tableta) de 6 mm $. La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g de este producto granulado con 5 mL de agua fue analizado por HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina de 1 pg/mL, y la cantidad máxima de componente de impurezas.

[0072] Intervalo deseado de la cantidad de adición cuando hidroxipropil celulosa cuya 2% de solución acuosa tiene una viscosidad superior a 5,9 mPas a 20°C se utiliza como aglutinante.

[0073] La Tabla 3 muestra el efecto de los cambios de la relación en peso del componente aglutinante para el ingrediente activo y la proporción de mezcla del componente aglutinante en la composición farmacéutica en los Ejemplos Comparativos 4 y 5 y Ejemplos de Referencia 3 a 7 en la capacidad de conformación de la pastilla y de la pureza de la composición farmacéutica en comprimidos. Como se muestra en la Tabla 3, para la relación de mezcla de hidroxipropil celulosa cuya 2% de solución acuosa tiene una viscosidad superior a 5,9 mPas a 20°C para la composición farmacéutica en Ejemplos de Referencia 3 a 7, en el intervalo de 1 a 5 % en peso resultó en la compatibilidad entre la capacidad de conformado y de alta pureza.

Comparación de pico entre cromatogramas

[0074] Como se muestra en la Fig. 1, los comprimidos del Ejemplo de Referencia 2 y del Ejemplo Comparativo 1 se analizaron por el método de análisis utilizando cromatografía de alto rendimiento para comparar sus cromatogramas. En el Ejemplo de Referencia 2, ningún pico correspondiente a la cantidad componente de impurezas de 1% o más basado en el ingrediente activo se reconoció dentro de 20 a 75 minutos. Por lo tanto, se confirmó que se obtuvo una composición farmacéutica en comprimidos de alta pureza.

(Ejemplo Comparativo 6)

[0075] Suponiendo un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 |jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma por cada 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y 5 mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se mezclaron en una bolsa para obtener una muestra de la mezcla. A continuación, se disolvió 50 mg de sorbitol (fabricado por Roquette Japan K.K.) en 200 jL de agua para formar una solución de un componente aglutinante, y se añadió esta solución a la muestra de la mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar una producto granulado. Una prensa hidráulica se usó a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar un comprimido (1 comprimido) de 6 mm 9 (el contenido esperado de ingrediente activo de 1 jg/comprimido). La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g (el contenido esperado del ingrediente activo de 5 jg ) de este producto granulado con 5 ml de agua se analizó mediante HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor del área correspondiente a nalfurafina clorhidrato de 1 jg/ml, y la cantidad componente máxima de impurezas se calculó.

(Ejemplo Comparativo 7)

[0076] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 6, excepto que el sorbitol en el Ejemplo Comparativo 6 fue sustituido con lactosa (monohidrato de lactosa, fabricado por DMV-Fonterra excipientes). Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y 5 mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se mezclaron en una bolsa para obtener una muestra de la mezcla. A continuación, se disolvió 50 mg de lactosa en 200 jL de agua para formar una solución de un componente aglutinante, y se añadió esta solución a la muestra de la mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Una prensa hidráulica se usó a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar un comprimido (1 comprimido) de 6 mm 9 (el contenido esperado de ingrediente activo de 1 jg/comprimido). La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g (el contenido esperado del ingrediente activo de 5 jg ) de este producto granulado con 5 ml de agua se analizó mediante HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor del área correspondiente a nalfurafina clorhidrato de 1 jg/ml, y la cantidad componente máxima de impurezas se calculó.

(Ejemplo Comparativo 8)

[0077] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 6, excepto que el sorbitol en el Ejemplo Comparativo 6 se sustituyó con fructosa cristalina anhidra (fabricada por Danisco Japan Ltd.). Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y 5 mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se mezclaron en una bolsa para obtener una muestra de la mezcla. A continuación, se disolvió 50 mg de fructosa cristalina anhidra en 200 jL de agua para formar una solución de un componente aglutinante, y se añadió esta solución a la muestra de la mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Una prensa hidráulica se usó a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar un comprimido (1 comprimido) de 6 mm 9 (el contenido esperado de ingrediente activo de 1 jg/comprimido). La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g (el contenido esperado del ingrediente activo de 5 jg ) de este producto granulado con 5 ml de agua se analizó mediante HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor del área que corresponde a clorhidrato de nalfurafina de 1 jg/ml, y la cantidad componente máxima de impurezas se calculó.

(Ejemplo Comparativo 9)

[0078] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 6, excepto que el sorbitol en el Ejemplo Comparativo 6 fue sustituido con maltosa (fabricado por Hayashibara Co., Ltd ). Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 |jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y 5 mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se mezclaron en una bolsa para obtener una muestra de la mezcla. A continuación, se disolvió 50 mg de maltosa en 200 jL de agua para formar una solución de un componente aglutinante, y se añadió esta solución a la muestra de la mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Una prensa hidráulica se usó a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar un comprimido (1 comprimido) de 6 mm 9 (el contenido esperado de ingrediente activo de 1 jg/comprimido). La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g (el contenido esperado del ingrediente activo de 5 jg ) de este producto granulado con 5 ml de agua se analizó mediante HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor del área correspondiente a nalfurafina clorhidrato de 1 jg/ml, y la cantidad componente máxima de impurezas se calculó.

(Ejemplo de Referencia 8)

[0079] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 6, excepto que el sorbitol en el Ejemplo Comparativo 6 fue sustituido con pululano (fabricado por Hayashibara Co., Ltd.). Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y 5 mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se mezclaron en una bolsa para obtener una muestra de la mezcla. A continuación, se disolvió 50 mg de pululano en 200 jL de agua para formar una solución de un componente aglutinante, y se añadió esta solución a la muestra de la mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Una prensa hidráulica se usó a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar un comprimido (1 comprimido) de 6 mm 9 (el contenido esperado de ingrediente activo de 1 jg/comprimido). La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g (el contenido esperado del ingrediente activo de 5 jg ) de este producto granulado con 5 ml de agua se analizó mediante HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor del área correspondiente a nalfurafina clorhidrato de 1 jg/ml, y la cantidad componente máxima de impurezas se calculó.

(Ejemplo de Referencia 9)

[0080] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 6, excepto que el sorbitol en el Ejemplo Comparativo 6 fue sustituido con dextrina (fabricado por Nippon Almidón Chemical Co., Ltd.). Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y 5 mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se mezclaron en una bolsa para obtener una muestra de la mezcla. A continuación, se disolvió 50 mg de dextrina en 200 jL de agua para formar una solución de un componente aglutinante, y se añadió esta solución a la muestra de la mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Una prensa hidráulica se usó a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar un comprimido (1 comprimido) de 6 mm 9 (el contenido esperado de ingrediente activo de 1 jg/comprimido). La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g (el contenido esperado del ingrediente activo de 5 jg ) de este producto granulado con 5 ml de agua se analizó mediante HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor del área correspondiente a nalfurafina clorhidrato de 1 jg/ml, y la cantidad componente máxima de impurezas se calculó.

(Ejemplo de Referencia 10)

[0081] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 6, excepto que el sorbitol en el Ejemplo Comparativo 6 fue sustituido con manitol (fabricado por Roquette Japan K.K.). Específicamente, suponiendo que un comprimido que contiene una cantidad equivalente a 1 jg del ingrediente activo que es nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) y 5 mg de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se mezclaron en una bolsa para obtener una muestra de la mezcla. A continuación, se disolvió 50 mg de manitol en 200 jL de agua para formar una solución de un componente aglutinante, y se añadió esta solución a la muestra de la mezcla y se formaron gránulos en un mortero, para preparar un producto granulado. Una prensa hidráulica se usó a 100 kgf para presurizar 100 mg de este producto granulado para preparar un comprimido (1 comprimido) de 6 mm 9 (el contenido esperado de ingrediente activo de 1 jg/comprimido). La dureza de esta tableta se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). El extracto extraído de 0,5 g (el contenido esperado del ingrediente activo de 5 jg ) de este producto granulado con 5 ml de agua se analizó mediante HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor del área correspondiente a nalfurafina clorhidrato de 1 |jg/ml, y la cantidad componente máxima de impurezas se calculó.

Efectos de varios azúcares como componentes aglutinantes.

[0083] La Tabla 4 muestra el efecto de diferentes componentes aglutinantes en los Ejemplos Comparativos 6 a 9 y los Ejemplos de Referencia 8 a 10 sobre la formabilidad de la tableta y sobre la pureza de la composición farmacéutica en tabletas. Como se muestra en la Tabla 4, en comparación con los Ejemplos Comparativos 6 a 9, el pululano, dextrina, manitol y HPC-L de los Ejemplos de Referencia 8 a 10 dieron como resultado la compatibilidad entre conformabilidad y alta pureza.

(Ejemplo de Referencia 11)

[0084] Suponiendo que la cantidad esperada que se ha de añadir de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma era 10 |jg, 1 g de manitol se colocó en un tubo de centrífuga y se añadieron 10 ml de agua destilada y se agitó, y el sobrenadante obtenido se usó como Ejemplo de Referencia 11. El Ejemplo de Referencia 11 se analizó por HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina de 1 jg/mL, y se calculó la cantidad componente máxima de impurezas. Como se muestra en la Tabla 5, la cantidad máxima de componente de las impurezas en el Ejemplo de Referencia 11 fue 0,00%.

(Ejemplo de Referencia 12)

[0085] El Ejemplo de Referencia 12 se preparó de la misma manera, excepto que el manitol del Ejemplo de Referencia 11 se reemplazó por glucosa (fabricada por San-Ei Gen FFI, Inc.). Específicamente, suponiendo que la cantidad esperada de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma fuera de 10 jg , se colocó 1 g de glucosa (fabricada por San-Ei Gen FFI, Inc.) en un tubo de centrífuga y 10 ml de agua destilada se añadió y se agitó, y el sobrenadante obtenido se usó como Ejemplo de Referencia 12. Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 11, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente a nalfurafina clorhidrato de 1 jg/mL, y se calculó la cantidad máxima de impurezas del componente. Como se muestra en la Tabla 5, la cantidad máxima del componente de impurezas en el Ejemplo de Referencia 12 fue del 0,00%.

(Ejemplo de Referencia 13)

[0086] El Ejemplo de Referencia 13 se preparó de la misma manera, excepto que el manitol del Ejemplo de Referencia 11 se reemplazó por fructosa cristalina anhidra (fabricada por Danisco Japan Ltd.). Específicamente, suponiendo que la cantidad esperada a agregar de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma fuera de 10 jg , se colocó 1 g de fructosa cristalina anhidra (fabricada por Danisco Japan Ltd.) en un tubo de centrífuga y 10 ml de agua destilada se añadió y se agitó, y el sobrenadante obtenido se usó como Ejemplo de Referencia 13. Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 11, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina de 1 jg/mL, y se calculó la cantidad máxima de impurezas del componente. Como se muestra en la Tabla 5, la cantidad máxima del componente de impurezas en el Ejemplo de Referencia 13 fue del 0,00%.

(Ejemplo de Referencia 14)

[0087] El Ejemplo de Referencia 14 se preparó de la misma manera, excepto que el manitol del Ejemplo de Referencia 11 se reemplazó por lactosa (lactosa monohidrato, fabricada por DMV-Fonterra Excipients). Específicamente, suponiendo que la cantidad esperada de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma fuera de 10 jg , se colocó 1 g de lactosa (lactosa monohidrato, fabricada por DMV-Fonterra Excipients) en un tubo de centrífuga y 10 ml de agua destilada se añadió y se agitó, y el sobrenadante obtenido se usó como Ejemplo de Referencia 14. Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 11, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina. de 1 jg/mL, y se calculó la cantidad máxima de impurezas del componente. Como se muestra en la Tabla 5, la cantidad máxima del componente de impurezas en el Ejemplo de Referencia 14 fue del 0,35%.

(Ejemplo de Referencia 15)

[0088] El Ejemplo de Referencia 15 se preparó de la misma manera excepto que el manitol del Ejemplo de Referencia 11 se reemplazó por maltitol (fabricado por Hayashibara Co., Ltd.). Específicamente, suponiendo que la cantidad que se espera que se añade de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma era 10 jg , 1 g de maltitol (fabricado por Hayashibara Co., Ltd.) se colocó en un tubo de centrífuga y 10 ml de agua destilada se añadió y se agitó, y el sobrenadante obtenido se usó como Ejemplo de Referencia 15. Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 11, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina de 1 jg/mL, y se calculó la cantidad máxima de impurezas del componente. Como se muestra en la Tabla 5, la cantidad máxima del componente de impurezas en el Ejemplo de Referencia 15 fue 0,32%.

(Ejemplo Comparativo 10)

[0089] El Ejemplo Comparativo 10 se preparó de la misma manera excepto que el manitol del Ejemplo de Referencia 11 se reemplazó por sacarosa (fabricada por Suzu Pharmaceutical Co., Ltd.). Específicamente, suponiendo que la cantidad que se espera que se añade de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma era 10 |jg, 1 g de sacarosa (fabricado por Suzu Pharmaceutical Co., Ltd.) se colocó en un tubo de centrífuga y 10 ml de agua destilada se añadió y se agitó, y el sobrenadante obtenido se usó como Ejemplo Comparativo 10. Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 11, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor de área correspondiente al clorhidrato de nalfurafina. de 1 jg/mL, y se calculó la cantidad máxima de impurezas del componente. Como se muestra en la Tabla 5, la cantidad máxima del componente de impurezas en el Ejemplo Comparativo 10 fue 1,28%.

Pureza de varios azúcares como vehículos

[0090]

[Tabla 5]

[0091] La Tabla 5 muestra el efecto de diferentes vehículos en los Ejemplos de Referencia 11 a 15 y el Ejemplo Comparativo 10 sobre la pureza de la composición farmacéutica en comprimidos.

Comparación de cromatogramas

[0092] Como se muestra en la Fig. 2, los comprimidos de los Ejemplos de Referencia 13 y 14 y el Ejemplo Comparativo 10 fueron analizados por el método de análisis utilizando cromatografía de alto rendimiento para comparar sus cromatogramas. En los Ejemplos de Referencia 13 y 14, no se reconoció ningún pico correspondiente a la cantidad del componente de impurezas del 1% o más basado en el ingrediente activo en 20 a 75 minutos. Por tanto, se confirmó que se obtuvo una composición farmacéutica en tabletas de alta pureza.

[0093] En el caso de la sacarosa, se reconoció un pico correspondiente a la cantidad componente de impurezas de 1% o más, en base al ingrediente activo. En el caso de la lactosa y maltitol así como de los monosacáridos, que son manitol, glucosa y fructosa cristalina anhidra, aparecieron picos solo levemente, lo que confirmó que se obtuvo una composición farmacéutica en tabletas de alta pureza, y el efecto fue más pronunciado en el caso de los monosacáridos.

(Ejemplo 1)

[0094] En un mortero, 97,895 partes de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) se pesó y se cargó. A estos gránulos, se añadió gota a gota una solución obtenida disolviendo 0,005 partes de clorhidrato de nalfurafina (fabricado por Toray Industries, Inc.), 0,1 partes de tiosulfato de sodio hidratado (fabricado pop Kokusan Chemical Co., Ltd.) y 1 parte de hidroxipropilcelulosa cuyo 2% de solución acuosa tiene una viscosidad de 6 a 10 mPa s a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.) en agua destilada, se mezcló en el mortero y se secó en un secador de muestras a 45°C durante 2 horas para obtener un producto granulado. Se añadió una parte de estearato de magnesio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) al producto granulado y se mezcló en una bolsa. Se usó una prensa hidráulica a 100 kgf para presurizar 100 mg del producto granulado resultante para preparar una tableta (1 tableta) de 6 mm $, que se usó como Ejemplo 1. El peso de hidroxipropilcelulosa, que es el componente aglutinante del Ejemplo 1, es del 1% en peso basado en la composición farmacéutica en comprimidos, y 20,000% en peso basado en hidrocloruro de nalfurafina.

[0095] La dureza del comprimido del Ejemplo 1 se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). Como se muestra en la Tabla 6, la dureza del comprimido del Ejemplo 1 fue de 93 N, que se evaluó como © y se refirió a los criterios de conformabilidad.

[0096] El extracto extraído de 0,5 g de este producto granulado con 5 ml de agua se analizó mediante HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor del área total de los picos dentro del tiempo de análisis, y el componente máximo se calculó la cantidad de impurezas. Como se muestra en la Tabla 6, la cantidad componente máxima de las impurezas en el Ejemplo 1 fue de 0,20%, que se evaluó como s se refiere a los altos criterios de pureza.

(Ejemplo 2)

[0097] Un comprimido de 6 mm 9 (1 tableta) se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que la cantidad a añadir de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) se cambió a 93.895 partes, y la cantidad a añadir de hidroxipropil celulosa cuya 2% de solución acuosa tiene una viscosidad de 6 a 10 mPas a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.) era cambiado a 5 partes. Específicamente, 93,895 partes de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) se pesaron y se cargaron en un mortero. A estos gránulos, una solución obtenida disolviendo 0,005 partes de hidrocloruro de nalfurafina (fabricado por Toray Industries, Inc.), 0,1 partes de tiosulfato de sodio hidrato (fabricado por Kokusan Chemical Co., Ltd.), y 5 partes de hidroxipropil celulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad de 6 a 10 mPas a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.) en agua destilada se añadió gota a gota, se mezcló en el mortero y se secó en un secador de muestra a 45°C durante 2 horas para obtener un producto granulado. Se añadió una parte de estearato de magnesio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) al producto granulado y se mezcló en una bolsa. Una prensa hidráulica se usó a 100 kgf para presurizar 100 mg del producto granulado resultante para preparar un comprimido (1 comprimido) de 6 mm 9, que se usó en el Ejemplo 2. Además, la misma medición se llevó a cabo para la cantidad componente máxima de impurezas y la dureza de la tableta en el Ejemplo 2. El peso de hidroxipropil celulosa, que es el componente aglutinante del Ejemplo 2, es del 5% en peso basado en la composición farmacéutica en comprimidos, y 100000% en peso basado en hidrocloruro de nalfurafina.

[0098] Como se muestra en la Tabla 6, la cantidad componente máxima de las impurezas en el Ejemplo 2 fue de 0,25%, que se evaluó como O referido a los altos criterios de pureza. Además, como se muestra en la Tabla 6, la dureza del comprimido del Ejemplo 2 fue de 119 N, que se evaluó como © y se refirió a los criterios de conformabilidad.

(Ejemplo 3)

[0099] En un mortero, 93,895 partes de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) y 5 partes de maltitol (POWDER MABIT, fabricado por Hayashibara Co., Ltd.) se pesaron y cargaron. A estos gránulos, una solución obtenida disolviendo 0,005 partes de hidrocloruro de nalfurafina (fabricado por Toray Industries, Inc.) y 0,1 partes de tiosulfato de sodio hidrato (fabricado por KOKUSAN CHEMICAL Co., Ltd.) en agua destilada se añadió gota a gota, mezclado en el mortero y se secó en un secador de muestra a 45°C durante 2 horas para obtener un producto granulado. Se añadió una parte de estearato de magnesio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) para el producto granulado y se mezcló en una bolsa. Una prensa hidráulica se usó a 100 kgf para presurizar 100 mg del producto granulado resultante para preparar un comprimido de 6 mm 9, que se usó en el Ejemplo 3. El peso de maltitol, que es el componente ligante del Ejemplo 3, es 5% en peso basado en la composición farmacéutica en comprimidos, y 100000% en peso basado en hidrocloruro de nalfurafina.

[0100] La dureza del comprimido del Ejemplo 3 se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). Como se muestra en la Tabla 6, la dureza del comprimido del Ejemplo 3 fue de 117 N, que se evaluó como © y se refirió a los criterios de conformabilidad.

[0101] El extracto extraído de 0,5 g de este producto granulado con 5 ml de agua se analizó mediante HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor del área total de los picos dentro del tiempo de análisis, y se calculó la cantidad componente máxima de impurezas. Como se muestra en la Tabla 6, la cantidad componente máxima de las impurezas en el Ejemplo 3 fue de 0,28%, que se evaluó como O referido a los altos criterios de pureza.

(Ejemplo 4)

[0102] Un comprimido de 6 mm 9 (1 tableta) se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3 excepto que la cantidad a añadir de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) se cambió a 78.895 partes, y la cantidad que se añade de maltitol (POWDER MABIT, fabricado por Hayashibara Co., Ltd.) se cambió a 20 partes. Específicamente, 78,895 partes de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) y 20 partes de maltitol (Polvo Mabit, fabricado por Hayashibara Co., Ltd.) se pesaron y se cargaron en un mortero. A estos gránulos, una solución obtenida disolviendo 0,005 partes de hidrocloruro de nalfurafina (fabricado por Toray Industries, Inc.) y 0,1 partes de tiosulfato de sodio hidrato (fabricado por Kokusan Chemical Co., Ltd.) en agua destilada se añadió gota a gota, mezclada en el mortero y se secó en un secador de muestra a 45°C durante 2 horas para obtener un producto granulado. Se añadió una parte de estearato de magnesio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) para el producto granulado y se mezcló en una bolsa. Una prensa hidráulica se usó a 100 kgf para presurizar 100 mg del producto granulado resultante para preparar un comprimido de 6 mm 9, que se usó en el Ejemplo 4. Además, la misma medición se llevó a cabo para la cantidad componente máxima de impurezas y la dureza del comprimido en el Ejemplo 4. El peso de maltitol, que es el componente ligante del Ejemplo 4, es del 20% en peso basado en la composición farmacéutica en comprimidos, y 400.000% en peso basado en hidrocloruro de nalfurafina.

[0103] Como se muestra en la Tabla 6, la cantidad componente máxima de las impurezas en el Ejemplo 4 fue de 0,60%, que se evaluó como O referido a los altos criterios de pureza. Además, como se muestra en la Tabla 6, la dureza de la tableta del Ejemplo 4 fue de 183 N, que se evaluó como © referido a los criterios de conformabilidad.

(Ejemplo 5)

[0104] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo 3, excepto que maltitol en el Ejemplo 3 se cambió a pululano (pululano Japanese Pharmacopoeia, fabricado por Hayashibara Co., Ltd ). Específicamente, 93,895 partes de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) y 5 partes de pululano (pululano Japanese Pharmacopoeia, fabricado por Hayashibara Co., Ltd.) se pesaron y se cargaron en un mortero. A estos gránulos, una solución obtenida disolviendo 0,005 partes de hidrocloruro de nalfurafina (fabricado por Toray Industries, Inc.) y 0,1 partes de tiosulfato de sodio hidrato (fabricado por Kokusan Chemical Co., Ltd.) en agua destilada se añadió gota a gota, mezclada en el mortero y se secó en un secador de muestra a 45°C durante 2 horas para obtener un producto granulado. Se añadió una parte de estearato de magnesio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) para el producto granulado y se mezcló en una bolsa. Una prensa hidráulica se usó a 100 kgf para presurizar 100 mg del producto granulado resultante para preparar un comprimido de 6 mm 9, que se usó en el Ejemplo 5. Además, la misma medición se llevó a cabo para la cantidad componente máxima de impurezas y la dureza del comprimido en el Ejemplo 5. El peso de pululano, que es el componente aglutinante del Ejemplo 5, es 5% en peso basado en la composición farmacéutica en comprimidos, y 100000% en peso basado en b para clorhidrato nalfurafina.

[0105] Como se muestra en la Tabla 6, la cantidad componente máxima de las impurezas en el Ejemplo 5 fue de 0,24%, que se evaluó como O referido a los altos criterios de pureza. Además, como se muestra en la Tabla 6, la dureza del comprimido del Ejemplo 5 fue de 87 N, que se evaluó como © referido a los criterios de conformabilidad.

(Ejemplo 6)

[0106] Se realizó un experimento de la misma manera que en el Ejemplo 4, excepto que maltitol en el Ejemplo 4 se cambió a pululano (pululano de Japanese Pharmacopoeia, fabricado por Hayashibara Co., Ltd.). Específicamente, 78,895 partes de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) y 20 partes de pululano (pululano Japanese Pharmacopoeia, fabricado por Hayashibara Co., Ltd.) se pesaron y se cargaron en un mortero. A estos gránulos, una solución obtenida disolviendo 0,005 partes de hidrocloruro de nalfurafina (fabricado por Toray Industries, Inc.) y 0,1 partes de tiosulfato de sodio hidrato (fabricado por Kokusan Chemical Co., Ltd.) en agua destilada se añadió gota a gota, mezclada en el mortero y se secó en un secador de muestra a 45°C durante 2 horas para obtener un producto granulado. Se añadió una parte de estearato de magnesio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) para el producto granulado y se mezcló en una bolsa. Una prensa hidráulica se usó a 100 kgf para presurizar 100 mg del producto granulado resultante para preparar un comprimido de 6 mm 9, que se usó en el Ejemplo 6. Además, la misma medición se llevó a cabo para la cantidad componente máxima de impurezas y la dureza del comprimido en el Ejemplo 6. el peso de pululano, que es el componente ligante del Ejemplo 6, es del 20% en peso basado en la composición farmacéutica en comprimidos, y 400 000% en peso basado en hidrocloruro de nalfurafina.

[0107] Como se muestra en la Tabla 6, la cantidad componente máxima de las impurezas en el Ejemplo 4 fue de 0,50%, que se evaluó como O referido a los altos criterios de pureza. Como se muestra en la Tabla 6, la dureza de la tableta del Ejemplo 4 era 161 N, que se evaluó como © referido a los criterios de conformabilidad.

(Ejemplo Comparativo 11)

[0108] En un mortero, 87,1464 partes de lactosa (Pharmatose 200M (marca registrada), fabricada por DMV-Fonterra Excipients) y 8,75 partes de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) (LH-11, Shin Etsu Chemical Co., Ltd.) se pesaron y cargaron. A estos gránulos, una solución obtenida disolviendo 0,0036 partes de hidrocloruro de nalfurafina (fabricado por Toray Industries, Inc.), 0,1 partes de tiosulfato de sodio hidrato (fabricado por Kokusan Chemical Co., Ltd.) y 3 partes de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC 2910, fabricados por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en agua destilada se añadió gota a gota, se mezcló en el mortero y se secó en un secador de muestra a 45°C durante 2 horas para obtener un producto granulado. Se añadió una parte de estearato de magnesio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) para el producto granulado y se mezcló en una bolsa. Una prensa hidráulica se usó a 100 kgf para presurizar 100 mg del producto granulado resultante para preparar un comprimido (1 comprimido) de 6 mm 9. El peso de hidroxipropil celulosa, que es el componente aglutinante del Ejemplo Comparativo 11, es del 3% en peso basado en la composición farmacéutica en comprimidos, y 83,333% en peso basado en hidrocloruro de nalfurafina.

[0109] La dureza del comprimido del Ejemplo Comparativo 11 se midió con un medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). Como se muestra en la Tabla 6, la dureza del comprimido del Ejemplo Comparativo 11 era 46 N, que se evaluó como O referido a los criterios de conformabilidad.

[0110] El extracto extraído de 0,5 g de este producto granulado con 5 ml de agua se analizó mediante HPLC, y los valores de área de los picos obtenidos se compararon con el valor del área total de los picos dentro del tiempo de análisis, y se calculó la cantidad componente máxima de impurezas. La Tabla 6 muestra el efecto de diferentes componentes aglutinantes en los Ejemplos Comparativos 6 a 9 y Ejemplos de Referencia 8 a 10 en la capacidad de conformación de la pastilla y de la pureza de la composición farmacéutica en comprimidos. Como se muestra en la Tabla 6, la cantidad componente máxima de las impurezas en el Ejemplo Comparativo 11 era 15,59%, que se evaluó como X que se refiere a los altos criterios de pureza.

[0111] Además, como se muestra en la Fig. 3, los comprimidos de los Ejemplos 1 a 6 se analizaron por el método de análisis utilizando cromatografía de alto rendimiento para comparar sus cromatogramas. En todos los ejemplos, ningún pico correspondiente a la cantidad componente de impurezas de 1% o más basado en el ingrediente activo se reconoció dentro de 20 a 75 minutos. Por lo tanto, se confirmó que se obtuvieron composiciones farmacéuticas en comprimidos altamente puros.

Demostración con comprimidos que contienen el ingrediente activo

[0112]

[Tabla 6]

Aplicabilidad industrial

[0113] Mediante la presente invención, en una composición farmacéutica en tabletas que comprende clorhidrato de nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma, se puede lograr tanto la capacidad de conformación asegurada como un control fácil de sustancias relacionadas. En virtud de esto, mejora la precisión de detección de sustancias relacionadas y se puede lograr la medición de trazas de sustancias relacionadas.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma en tabletas; un componente aglutinante seleccionado del grupo que consiste en maltosa, maltitol, dextrina y pululano; y un portador,

en donde dicha nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma está contenida en una cantidad de 0,1 a 10 |jg, y

el peso de dicho componente ligante es de 100.000 a 2.000.000% en peso basado en el peso de dicha nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma y del 5 al 20% en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica resultante.

2. Una composición farmacéutica que comprende nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma en tabletas; un componente aglutinante que contiene hidroxipropilcelulosa cuya solución acuosa al 2% tiene una viscosidad superior a 5,9 mPa s a 20°C; y un portador,

en donde dicha nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma está contenida en una cantidad de 0,1 a 10 jg , y

el peso de dicho componente ligante es de 20.000 a 500.000% en peso basado en el peso de dicha nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma y del 1 al 5% en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica resultante.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el peso de dicho componente aglutinante es 100.000 a 400,000% en peso basado en el peso de dicha nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en donde el peso de dicho componente aglutinante es 20.000 a 100,000% en peso basado en el peso de dicha nalfurafina o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable de la misma.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicha nalfurafina o una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido de la misma está contenida en una cantidad de 1 a 5 jg.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el soporte se selecciona del grupo que consiste en manitol, glucosa, fructosa cristalina anhidra, lactosa y maltitol.

7. Un comprimido compuesto por la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.