JP2013119540A - 固形医薬組成物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】安定性に優れたフェキソフェナジン塩酸塩を含有する固形医薬組成物を提供すること。
【解決手段】本発明の固形医薬組成物は、フェキソフェナジン塩酸塩とポリビニルピロリドン以外の結合剤とを含有する。
【選択図】なし

Description

本発明は、固形医薬組成物およびその製造法に関する。より詳細には、フェキソフェナジン塩酸塩を有効成分とする固形医薬組成物およびその製造法に関する。

アレルギー性疾患治療剤として用いられるフェキソフェナジン塩酸塩（一般名；化学名：(±)‐2‐{4‐[1‐Hydroxy‐4‐[4‐(hydroxydiphenylmethyl)piperidino]butyl]phenyl}‐2‐methylpropanoic acid monohydrochloride；非特許文献１）は錠剤中で分解を受け、フェキソフェナジン類縁物質が生成することが知られている。

「アレグラ錠（登録商標）」添付文書

本発明は、安定性に優れたフェキソフェナジン塩酸塩を含有する固形医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、結合剤の１つであるポリビニルピロリドンがフェキソフェナジン塩酸塩の安定性を損なうことを見出し、本発明を完成させた。

本発明は固形医薬組成物を提供し、該組成物は、フェキソフェナジン塩酸塩とポリビニルピロリドン以外の結合剤とを含有する。

１つの実施態様では、上記フェキソフェナジン塩酸塩と上記ポリビニルピロリドン以外の結合剤とは、造粒されてなる。

１つの実施態様では、上記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

本発明によれば、安定性に優れたフェキソフェナジン塩酸塩を含有する固形医薬組成物を提供することができる。

本発明の固形医薬組成物は、有効成分として、フェキソフェナジン塩酸塩（一般名；化学名：(±)‐2‐{4‐[1‐Hydroxy‐4‐[4‐(hydroxydiphenylmethyl)piperidino]butyl]phenyl}‐2‐methylpropanoic acid monohydrochloride；非特許文献１）を含有する。

本発明の固形医薬組成物は、フェキソフェナジン塩酸塩とポリビニルピロリドン以外の結合剤とを含有する粒子に賦形剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、結合剤などの添加剤を混合したものを圧縮形成などの方法により一定の形に成型して得られる固形の組成物である。

本発明の固形医薬組成物の形状は、特に限定されず、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、顆粒剤、散剤が挙げられる。好ましくは錠剤である。

ポリビニルピロリドン以外の結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプン、糖類が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

フェキソフェナジン塩酸塩とポリビニルピロリドン以外の結合剤とを含有する粒子は、ほかに、さらに賦形剤などの添加剤を含有し得る。

フェキソフェナジン塩酸塩とポリビニルピロリドン以外の結合剤とを含有する粒子は、湿式造粒法により造粒される。造粒は、フェキソフェナジン塩酸塩にポリビニルピロリドン以外の結合剤および上記添加剤を混合して行う。混合方法としては、特に限定されず、例えば、単純混合方法、水などの溶媒に溶解・分散した上で混合する方法が挙げられる。湿式造粒法としては、特に限定されず、例えば、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機、転動流動層造粒コーティング機、スプレードライヤーなどを用いる方法が挙げられる。

本発明の固形医薬組成物は、フェキソフェナジン塩酸塩とポリビニルピロリドン以外の結合剤とを含有する粒子のほかに、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、光沢化剤などの添加剤を含有し得る。

上記賦形剤としては、特に限定されず、例えば、結晶セルロース、デンプン、部分α化デンプン、コーンスターチ、糖類（ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖、トレハロースなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトールなど）が挙げられる。

上記崩壊剤としては、特に限定されず、例えば、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分α化デンプン、コーンスターチ、乳糖、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルスターチが挙げられる。

上記流動化剤としては、例えば、ケイ酸カルシウムなどのケイ酸塩、軽質無水ケイ酸などの無水ケイ酸、水和二酸化ケイ素が挙げられる。

上記滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、硬化ナタネ油、硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、Ｌ-ロイシン、Ｌ-バリンが挙げられる。

上記添加剤の配合方法および配合量は、配合目的に応じて適宜設定される。

本発明の固形医薬組成物は、造粒工程で得られた粒子を好ましくは打錠することにより得られる。打錠は、粒子に好ましくは流動化剤および上記添加剤を混合して行う。打錠方法としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法が挙げられる。打錠圧としては、特に限定されず、例えば、１０〜４０ｋＮ／ｃｍ^２の範囲である。

本発明の固形医薬組成物は、さらにコーティング処理、着色処理、光沢化処理などの処理を受けていてもよい。

コーティング方法としては、特に限定されず、例えば、コーティング剤を水などの溶媒に溶解または分散させてコーティング液を調製し、コーティング液を主薬粒子にスプレーするスプレーコーティング法が挙げられる。ほかにも、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法などが挙げられる。コーティング剤としては、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、酸化チタンが挙げられる。

着色方法としては、特に限定されず、例えば、着色剤を、上記コーティング液に配合する方法、フェキソフェナジン塩酸塩とポリビニルピロリドン以外の結合剤とを含有する粒子および／または上記添加剤と混合する方法が挙げられる。着色剤としては、特に限定されず、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用黄色４号、食用黄色５号が挙げられる。

光沢化方法としては、上記コーティング方法である限り、特に限定されず、例えば、光沢化剤を上記コーティング液に配合する方法が挙げられる。光沢化剤としては、特に限定されず、例えば、カルナウバロウ、シェラックが挙げられる。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

（実施例１）
フェキソフェナジン塩酸塩を含有する総重量２００ｍｇの錠剤を以下の表１に記載の処方により製造した。フェキソフェナジン塩酸塩１２０ｇ、結晶セルロース２１２ｇ、部分α化デンプン４０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース１２ｇを流動層造粒装置に投入し、造粒した。得られた造粒物を篩により篩過し、さらにクロスカルメロースナトリウム８ｇおよびステアリン酸マグネシウム８ｇを添加・混合し、ロータリー打錠機にて打錠して、錠剤を製造した。

（比較例１）
ヒドロキシプロピルセルロースに代えて、ポリビニルピロリドンを用いたこと以外は、実施例１と同様にして、錠剤を製造した。

（実施例２）
フェキソフェナジン塩酸塩を含有する総重量２０６ｍｇの錠剤を以下の表２に記載の処方により製造した。フェキソフェナジン塩酸塩１８００ｇ、結晶セルロース３１８０ｇ、およびヒドロキシプロピルセルロース１８０ｇを流動層造粒装置に投入し、造粒した。得られた造粒物を篩により篩過し、さらに部分α化デンプン６００ｇ、クロスカルメロースナトリウム６０ｇ、軽質無水ケイ酸６０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２０ｇを添加・混合し、ロータリー打錠機にて打錠して、錠剤を製造した。

得られた錠剤をフィルムコーティング機へ投入し、ヒプロメロース１５０ｇ、ポリエチレングリコール（商品名：マクロゴール６０００）１８ｇ、酸化チタン１２ｇ、三二酸化鉄０．２４ｇ、黄色三二酸化鉄０．２４ｇを精製水２３５０ｇに溶解させて得られた溶解液を噴霧してフィルムコーティングを行った。乾燥後にカルナウバロウ０．０６ｇを添加して磨きを行い、本発明のフェキソフェナジン塩酸塩含有製剤を得た。

（試験例１：フェキソフェナジン塩酸塩の安定性評価）
実施例１および比較例１で製造した直後の錠剤をシャーレに入れ、このシャーレを温度６０℃、湿度７５％の環境下にて１週間保存した。保存後の錠剤について、フェキソフェナジンの分解産物であるフェキソフェナジン類縁物質をＨＰＬＣにて定量した。結果を表３に示す。なお、ＨＰＬＣ分析条件は以下のとおりである。

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ２５ｃｍのステンレス管に、粒径５μｍの液体クロマトグラフィー用フェニル化シリカゲルを充てんして作製した。
溶媒：リン酸二水素ナトリウム二水和物７．５１ｇおよび過塩素酸ナトリウム０．８４ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ２．０に調整した液６５０ｍＬにアセトニトリル３５０ｍＬおよびトリエチルアミン３ｍＬを加えて調製した。
流速：フェキソフェナジンの保持時間が約９分となるように調整した。
温度：２５℃付近の一定温度。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）。

（試験例２：フェキソフェナジン塩酸塩の安定性評価 先発製剤との比較）
実施例２で製造した直後の錠剤および「アレグラ（登録商標）錠３０ｍｇ」（サノフィ・アベンティス社製）（比較例２）について、フェキソフェナジンの分解産物であるフェキソフェナジン類縁物質をＨＰＬＣにて同様に定量した。結果を以下の表４に示す。

一方で、実施例２で製造した直後の錠剤および「アレグラ（登録商標）錠３０ｍｇ」（サノフィ・アベンティス社製）をＰＴＰ包装シートにて包装し、温度４０℃、湿度７５％の環境下にて３月間保存した。保存後の錠剤について、フェキソフェナジンの分解産物であるフェキソフェナジン類縁物質を同様にＨＰＬＣにて定量した。結果を表４に示す。

表３および４より明らかなように、フェキソフェナジンの分解産物であるフェキソフェナジン類縁物質の含量は、いずれの場合においても、ポリビニルピロリドンを含まない実施例の錠剤がポリビニルピロリドンを含む比較例の錠剤よりも少なかった。

（試験例３：フェキソフェナジン塩酸塩の安定性評価）
フェキソフェナジン塩酸塩５００ｍｇとヒドロキシプロピルセルロース５００ｍｇとを乳鉢に入れ、乳棒を用いて混合した。混合物１００ｍｇを単発打錠機にて打錠して、錠剤を製造した（実施例３）。得られた錠剤をプラスチック製の試験管に入れ、温度６０℃、湿度７５％の環境下にて１週間保存した。保存後の錠剤について、フェキソフェナジンの分解産物であるフェキソフェナジン類縁物質を同様にＨＰＬＣにて定量した。結果を表５に示す。

ヒドロキシプロピルセルロースに代えて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いたこと以外は、上記と同様にして、錠剤を製造した（実施例４）。上記と同様の条件にて保存後の錠剤について、フェキソフェナジンの分解産物であるフェキソフェナジン類縁物質をＨＰＬＣにて定量した。結果を表５に示す。

ヒドロキシプロピルセルロースに代えて、ポリビニルピロリドンを用いたこと以外は、上記と同様にして、錠剤を製造した（比較例３）。上記と同様の条件にて保存後の錠剤について、フェキソフェナジンの分解産物であるフェキソフェナジン類縁物質をＨＰＬＣにて定量した。結果を表５に示す。

表５より明らかなように、フェキソフェナジンの分解産物であるフェキソフェナジン類縁物質の含量は、ポリビニルピロリドンが共存すると増加した。したがって、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが、フェキソフェナジン塩酸塩と共に用いる結合剤として適していることがわかった。

本発明によれば、安定性に優れたフェキソフェナジン塩酸塩を含有する固形医薬組成物を提供することができる。

Claims (3)

1. フェキソフェナジン塩酸塩とポリビニルピロリドン以外の結合剤とを含有する固形医薬組成物。
2. 前記フェキソフェナジン塩酸塩と前記ポリビニルピロリドン以外の結合剤とが、造粒されてなる、請求項１に記載の組成物。
3. 前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１または２に記載の組成物。