JP2005511711A - 鎮静性抗ヒスタミン剤と非鎮静性抗ヒスタミン剤とを両方含む組成物 - Google Patents

鎮静性抗ヒスタミン剤と非鎮静性抗ヒスタミン剤とを両方含む組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、鎮静性抗ヒスタミン剤と非鎮静性抗ヒスタミン剤とを両方含む組成物、ならびに哺乳動物被検体に対して、この組成物を投与することによって、ヒスタミン放出を阻害する方法を開示する。本発明の第一の特徴は、一日量の経口単一投薬量または分割投薬量の形態の二相性抗ヒスタミン組成物であって、（ａ）約４〜１２時間の持続期間にわたってヒスタミン放出を阻害する、治療有効量の鎮静性抗ヒスタミン剤；および（ｂ）１０〜２０時間の持続期間にわたってヒスタミン放出を阻害する、治療有効量の非鎮静性抗ヒスタミン剤であって、摂取後６〜１０時間に遅延放出される、非鎮静性抗ヒスタミン剤、
を含む、二相性抗ヒスタミン組成物に関する。

Description

（発明の分野）
本発明は、鎮静性抗ヒスタミン剤と非鎮静性抗ヒスタミン剤とを両方含む組成物に関する。より詳細には、鎮静性抗ヒスタミン剤を即時放出形態で、および非鎮静性抗ヒスタミン剤を徐放形態で含む組成物、あるいは、非鎮静性抗ヒスタミン剤を即時放出形態で、および鎮静性抗ヒスタミン剤を徐放形態で含む組成物に関する。本発明はさらに、哺乳動物被検体に対して、この組成物を投与することによって、ヒスタミン放出を阻害する方法に関する。
（発明の背景）
過敏症は、抗原暴露後の免疫応答である。過敏症は、通常、組織損傷を生じる。代表的な過敏症反応としては、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、蕁麻疹、掻痒、蓄膿症、血管性浮腫およびアナフィラキシーである。抗ヒスタミン剤は、通常Ｈ１レセプターアンタゴニストとして分類されており、過敏症反応の症状の予防および緩和のために使用されている。
用語「抗ヒスタミン（剤）」とは、概して、ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストに適用される。抗ヒスタミン剤には２つの型が存在する：より古い抗ヒスタミン剤（第一世代抗ヒスタミン剤）は、厄介な鎮静効果および抗ムスカリン効果を伴い、しばしば、鎮静性抗ヒスタミン剤と呼ばれる。これらの より古い抗ヒスタミン剤は、より新しい（第二世代）抗ヒスタミン剤と識別される。このより新しい抗ヒスタミン剤は、非鎮静性抗ヒスタミン剤と称される。
より古い抗ヒスタミン剤は、鎮静効果を伴う。これらの抗ヒスタミン剤は、しばしば、「第一世代抗ヒスタミン剤」または「鎮静性抗ヒスタミン剤」と呼ばれる。鎮静性効果が本質的にない「第二世代抗ヒスタミン剤」は、通常、「非鎮静性抗ヒスタミン剤」と呼ばれる。抗ヒスタミン剤の両方のグループが通常使用される。多くの鎮静性抗ヒスタミン剤は広く使用されており、ＯＴＣ市場からも入手可能である。代表的な第一世代抗ヒスタミン剤としては、ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、デクスブロムフェニラミン（ｄｅｘｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、デクスクロルフェニラミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、カルビノキサミン（ｃａｒｂｉｎｏｘａｍｉｎｅ）、クレマスチン（ｃｌｅｍａｓｔｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ）、トリペレナミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）、トリポリジン（ｔｒｉｐｏｌｉｄｉｎｅ）、メトジラジン（ｍｅｔｈｄｉｌａｚｉｎｅ）、ブロモジフェンヒドラミン（ｂｒｏｍｏｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、アザタジン（ａｚａｔａｄｉｎｅ）、シプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）、ジフェニルピラリン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｙｒａｌｉｎｅ）、ドキシルアミン（ｄｏｘｙｌａｍｉｎｅ）、トリメプラジン（ｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、フェニンダミン（ｐｈｅｎｉｎｄａｍｉｎｅ）およびヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）が挙げられる。第二世代の抗ヒスタミン剤の化合物は、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙ ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、ノラステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、デスメチラステミゾール（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、アクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、ケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）、テメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）、エバスチン（ｅｂａｓｔｉｎｅ）、エピナスチン（ｅｐｉｎａｓｔｉｎｅ）、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）およびセスタチン（ｓｅｔａｓｔｉｎｅ）がある。セチリジンは、第二世代の抗ヒスタミン剤であるが、低〜中程度の鎮静効果を有する。これらの鎮静性抗ヒスタミン剤の鎮静効果は、軽い傾眠から熟睡の範囲に及び得る。昼間の鎮静は、運転または機械を操作する人にとって特に問題であり得る。鎮静性抗ヒスタミン剤に関するこれらの問題に鑑み、非鎮静性抗ヒスタミン剤が開発された。このグループの化合物は、ほとんどまたは全く鎮静効果を有せず、昼間での使用のために特に、第一世代抗ヒスタミン剤にとって代わってきている。この非鎮静性抗ヒスタミン剤の主要な欠点は、薬物相互作用の発生および有害な心室不整脈の発生であり、これにより、２種類の非鎮静性抗ヒスタミン剤が市場から撤退することになった。
非鎮静性抗ヒスタミン剤は、昼間のアレルギー制御に広く使用されてきているが、鎮静性抗ヒスタミン剤の鎮静効果は、不眠症に罹患する患者にとって好ましくあり得、または良好な夜間の休養が必要な患者にとっても好ましくあり得る。フェニレフリンのような鬱血除去薬と組み合わせて鎮静性抗ヒスタミン剤を投与することは特に好ましくあり得る。なぜなら、フェニレフリンのような鬱血除去薬は、しばしば、患者における神経過敏および不安を刺激するからである。したがって、異なる利点が、「第一世代の抗ヒスタミン剤」および「第二世代の抗ヒスタミン剤」の各々に対して見出され得る。
抗ヒスタミン剤と、鬱血除去薬との組み合わせを開示する多数の文献が存在する。米国特許第５，３１４，６９７号（Ｋｗａｎら）は、非鎮静性抗ヒスタミン剤ロラタジンと、鬱血除去薬プソイドエフェドリンとを含む組成物を開示する。このような組成物は、即時放出のためのフィルムコーティング中のロラタジン、およびフィルムコーティングによって周囲が覆われたコア中のプソイドエフェドリンを含み、その結果、プソイドエフェドリンは、長期間にわたって放出される。この文献においては、鎮静性抗ヒスタミン剤および非鎮静性抗ヒスタミン剤の両方を含む組成物は存在しない。
鎮静性抗ヒスタミン剤の最も共通する副作用は、ＣＮＳ抑うつ症である。これには、軽い傾眠から熟睡まで変動する効果が伴う。鎮静性抗ヒスタミン剤はまた、眩暈および調和欠如を生じ得る。第一世代抗ヒスタミン剤のこれらの鎮静性の特性は、アレルギー性の症状発現に罹患する患者の正常の機能を阻害する。これらの患者は、警戒しなければならず、昼間には外来せねばならない。したがって、第一世代抗ヒスタミン剤の使用は、そのユニークかつ有用な抗ヒスタミン剤の特性にもかかわらず、限定されている。米国特許第６，１１４，３４６号（Ｈａｒｒｉｓら）は、非鎮静性抗ヒスタミン剤であるデスロラタジンを含む組成物を開示する。これは、フェニレフリン、プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミンを含む鬱血除去薬をさらに含み得る。そのような組成物は、上気道経路のアレルギー性炎症を伴う患者に投与され、睡眠障害が処置または予防される。しばしば、上気道経路のアレルギー性炎症には、アレルギー性鼻炎が伴う。この文献には、鎮静性抗ヒスタミン剤と、非鎮静性抗ヒスタミン剤との両方を含む組成物を調製することも、そのような組成物を使用して昼および夜を通じてずっとヒスタミンの放出を阻害することの記載も示唆もない。
米国特許第６，０５１，５８５号（Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎら）は、鬱血除去薬および抗ヒスタミン剤（ロラタジンまたはフェキソフェナジンのような非鎮静性抗ヒスタミン剤を含む）を含む単一経口投薬量で一日一回投与される組成物を開示する。この文献には、鎮静性抗ヒスタミン剤および非鎮静性抗ヒスタミン剤の両方を含む組成物を調製することについては示唆がない。一方を即時放出形態で、および他方を遅延放出形態で、鎮静性抗ヒスタミン剤および非鎮静性抗ヒスタミン剤を一つ含む組成物を調製することについて示唆がない。
米国特許第６，０８６，９１４号（Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎら）は、非鎮静性抗ヒスタミン剤および特定の抗コリン剤を含む抗ヒスタミン組成物を開示する。このような特定の抗コリン剤の好ましい例としては、ベラドンナ（Ｂｅｌｌａｄｏｎａ）抽出物（例えば、アトロピンおよびスコポラミン）が挙げられる。この特許で請求される発明は、鎮静特性および抗コリン特性において制限される抗ヒスタミン剤ならびに特定の抗コリン剤の両方を含む「本質的に非鎮静性」の経口処方物に関する。非鎮静抗ヒスタミン剤と組み合わされるこの参考文献で開示される抗コリン剤自体は、鎮静性抗ヒスタミン剤ではない。これらの薬剤は、鎮静性抗ヒスタミン剤でもない。この特許における組成物は、「本質的に非鎮静性」であると開示される。このような組成物は、患者への医薬の投与後の特定の時点で鎮静性組成物である本発明に従う組成物に当てはまらない。
米国特許第５，６４８，３５８号（Ｍｉｔｒａ）は、クレマスチンフマレートを含む１種以上の鎮静性抗ヒスタミン剤、ならびにさらなる鎮静性抗ヒスタミン剤およびロラチジンのような非鎮静性抗ヒスタミン剤の混合物を含有し得る抗ヒスタミン組成物を開示する。この組成物はまた、カフェインを含み、そして本発明の組成物にカフェインを含めることは、鎮静性項ヒスタミン剤が特定の時点で放出される本発明の目的とは反対である。この参考文献には、本発明に従う鎮静性抗ヒスタミン剤または非鎮静性抗ヒスタミン剤のいずれの遅延放出の開示もない。
米国特許第５，８２７，８５２号（Ｒｕｓｓｅｌｌ）は、鎮静性抗ヒスタミン剤および非鎮静性抗ヒスタミン剤を含む活性成分の混合物を含み得る被覆薬学的組成物を広く開示する。この場合も、本発明に従う鎮静性抗ヒスタミン剤または非鎮静性抗ヒスタミン剤のいずれの遅延放出の開示もない。
（発明の目的）
本発明の目的は、夜および日中のヒスタミン制御のために鎮静性抗ヒスタミン剤および非鎮静性抗ヒスタミン剤の両方を提供する、一日一回の経口投薬量形態を提供することである。本発明のさらなる目的は、カフェインを含まない、夜および日中のヒスタミン制御のための組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、投与の容易さを向上させ、従って患者の服薬率を増大させるために、一日に一回、患者に投与される組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、朝または夕方のいずれかに、一日に一回、投与されるように設計され得る組成物を提供することである。
（発明の要旨）
本発明の第一の特徴は、一日量の経口単一投薬量または分割投薬量の形態の二相性抗ヒスタミン組成物であって、
（ａ）約４〜１２時間の持続期間にわたってヒスタミン放出を阻害する、治療有効量の鎮静性抗ヒスタミン剤；および
（ｂ）１０〜２０時間の持続期間にわたってヒスタミン放出を阻害する、治療有効量の非鎮静性抗ヒスタミン剤であって、摂取後６〜１０時間に遅延放出される、非鎮静性抗ヒスタミン剤、
を含む、二相性抗ヒスタミン組成物に関する。
あるいは、本発明の第二の特徴は、一日量の経口単一投薬量または分割投薬量の形態の二相性抗ヒスタミン組成物であって：
（ａ）約１０〜２０時間の持続期間にわたってヒスタミン放出を阻害する、治療有効量の非鎮静性抗ヒスタミン剤；および
（ｂ）４〜１２時間の持続期間にわたってヒスタミン放出を阻害する、治療有効量の鎮静性抗ヒスタミン剤であって、摂取後８〜１２時間に遅延放出される、鎮静性抗ヒスタミン剤、
を含む、二相性抗ヒスタミン組成物に関する。上記に開示された特徴のいずれかに従って、カフェインを利用しない。なぜなら、カフェインは、本発明者らの睡眠直前の組成物の夜間送達に反するからである。本発明者らのアプローチの１つは、夜間に抗ヒスタミン効果の提供および睡眠の維持の両方を行うように鎮静性抗ヒスタミン剤を投与することにより、この特性を利用し、そして日中に非鎮静性抗ヒスタミン剤を使用することである。組成物が就寝直前に投与される場合、本発明者らは、即時放出される鎮静性抗ヒスタミン剤の抗ヒスタミン特性を利用する。患者が起床する必要のある４〜６時間後に、本発明者らは、非鎮静性抗ヒスタミン剤を利用し、これは、次いで抗ヒスタミン剤の有利な効果を提供するように放出され、それにより、患者が日中に必要であるような通常の機能を実施するために機敏さを保つことを望む日中期間の間、患者が鎮静作用を回避することを可能とする。
あるいは、患者が機敏さを保たなければならない日中に組成物が投与される場合、本発明者らは、非鎮静性抗ヒスタミン剤が即時放出され、そして患者が睡眠についてから数時間後に鎮静性抗ヒスタミン剤が放出される組成物を投与することにより非鎮静性抗ヒスタミン剤を利用する。
従って、本発明者らの発明においては、本発明者らは、睡眠直前の本発明者らの投与では、患者の利益に対して負の鎮静効果を利用し、これは、患者に良好な夜間の睡眠を有することを可能にし、同時に、ヒスタミン関連アレルギー症状の制御を維持する。ほとんどの患者は、夜間に睡眠を欲するので、本発明者らは、鎮静性抗ヒスタミン剤が即時放出されるこの組成物を、本発明者の午後投薬（Ｐ．Ｍ．Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）と称し、そして鎮静性抗ヒスタミン剤が投与の数時間後に放出される組成物を、発明者の午前投薬（Ａ．Ｍ．Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）と称する。
本発明者らの午後投薬の一日一回送達では、鎮静性抗ヒスタミン剤は、４〜１２時間の長期の期間にわたって夜間における摂取の際に実質的に即時に放出され、それにより、鼻炎および他のこのようなアレルギー症状を制御し、そして同時に、患者が良好な夜間睡眠を享受するように患者において嗜眠状態および睡眠を誘導する。朝の患者の起床の際に、またはその直前、非鎮静性抗ヒスタミン剤の放出がインビボで生じる。抗ヒスタミン効果はなお提供されるが、通常の機能への干渉はない。
本発明者らの朝に服用する午前投薬の一日一回送達では、本発明者らは、インビボでの鎮静性抗ヒスタミン剤の放出を遅延させている。これにより、抗ヒスタミン効果と組み合わせた鎮静効果が夕方に生じるが、非鎮静性抗ヒスタミン成分が、摂取の際に実質的に即時に放出され、そして日中の間維持され、患者が、抗ヒスタミン剤の利益を受けながらも鎮静作用なく日中に機能することを可能とする。鎮静性抗ヒスタミン成分は、好ましくは、摂取の８〜１２時間後、すなわち、午後５時から９時（患者が帰宅し、眠りに就こうとする時間）に放出される。
本発明者らはまた、薬剤（例えば、鎮痛剤、鎮咳剤、去痰剤、抗炎症剤、解熱剤、および鬱血除去剤）を含み得る。これらの薬剤は、本発明者らが、アレルギー性鼻炎、感冒、インフルエンザ、および種々の他のアレルギー反応疾患を罹患する患者の間で一般的な症状を制御することを可能にする。これらの薬剤は、即時放出形態であり得るか、または好ましくは、徐放形態である。徐放形態は、特定の薬剤を、以下からなる群から選択される徐放性ポリマーを用いて処方することにより達成される：メチルセルロース、エチルセルロース、蝋、ガム、セルロースアセテート、フタル酸セルロールアセテート、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、フタル酸ポリビニルアセテート、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチルのポリマーまたはコポリマー、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、セラック、セルロースアセテートトリメチレート、ビニルアセテート、およびそれらの組み合わせ。
本発明に従って使用され得る鎮静性ヒスタミン剤は、ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、デクスブロムフェニラミン（ｄｅｘｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、デクスクロルフェニラミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、カルビノキサミン（ｃａｒｂｉｎｏｘａｍｉｎｅ）、ドキシラミニン（ｄｏｘｙｌａｍｉｎｉｎｅ）、クレマスチン（ｃｌｅｍａｓｔｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ）、トリペレナミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）、トリポリジン（ｔｒｉｐｏｌｉｄｉｎｅ）、メトジラジン（ｍｅｔｈｄｉｌａｚｉｎｅ）、ブロモジフェンヒドラミン（ｂｒｏｍｏｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、アザタジン（ａｚａｔａｄｉｎｅ）、シプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）、ドキシラミン（ｄｏｘｙｌａｍｉｎｅ）、トリメプラジン（ｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、フェニンダミン（ｐｈｅｎｉｎｄａｍｉｎｅ）、ケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、タジフィリン（ｔａｚｉｆｙｌｌｉｎｅ）、メクリジン（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ）、アクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、セタスチン（ｓｅｔａｓｔｉｎｅ）、オキサトミド（ｏｘａｔｏｍｉｄｅ）、メキタジン（ｍｅｑｕｉｔａｚｉｎｅ）、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）、ロドキサミド（ｌｏｄｏｘａｍｉｄｅ）、ＡＨＲ １１３２５、フェニンダミン（ｐｈｅｎｉｎｄａｍｉｎｅ）、アゼラスチン（ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、およびエバスチン（ｅｂａｓｔｉｎｅ）、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
本発明に従って使用され得る非鎮静性抗ヒスタミン剤の例としては、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、アステミゾール、ノルアステミゾール、デスメチルアステミゾール、セチリジン、アクリバスチン（ａｃｒｉｂａｓｔｉｎｅ）、およびテメラスチン、それらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
使用され得る鬱血除去剤の例としては、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸水素酸塩、およびタンニン酸塩を含む）が挙げられる。
使用され得る鎮咳剤の例としては、カラミフェン（エディシレート）、デキストロメトルファン（Ｈｂｒ）、コデイン（リン酸塩、硫酸塩）、ホミノベン、ヒドロモルホン、クロフェジアノール、カルベタペンタン、およびノスカピンが挙げられる。使用され得る去痰剤の例としては、抱水テルピン、グアイフェネシン（グリセロールグアヤコレート）、ブロモヘキセン、スルホン酸グアヤコール（ｇｕａｉｃｏｌ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）カリウム、ヨウ化カリウム、クエン酸カリウム、塩酸アンモニウム、Ｎ−アセチル−システイン、およびアンブロキソールが挙げられる。
鎮痛剤および抗炎症剤の例としては、アセチルサリチル酸、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、アセトアミノフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、エトドラク、ジクロフェナクカリウム、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ピロキシカム、ベノキサプロフェン、フルビプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、オキサプロジン、カルプロフェン（ｃａｒｐｓｏｆｅｎ）、スプロフェン、アルミノプロフェン、およびチアプロフェン（ｔｉａｐｒｏｆｅｎ）が挙げられる。午後投薬法である組成物において、鎮静性抗ヒスタミン剤は、一般に、約６〜１０時間の活性持続時間を有し、非鎮静性抗ヒスタミン剤は、一般に、約１２〜１８時間の活性持続時間を有する。これらの組成物において、鎮静性抗ヒスタミン剤は、投与直後に放出可能であるか、または投与してから１時間後まで放出可能である。非鎮静性抗ヒスタミン剤は、投与してから翌日、投与後６〜１２時間放出される。
午前投薬である組成物において、鎮静性抗ヒスタミン剤は、一般に、約６〜１０時間の活性持続時間を有し、非鎮静性抗ヒスタミン剤は、一般に、約１２〜１８時間の活性持続時間を有する。これらの組成物において、非鎮静性抗ヒスタミン剤は、投与直後に放出可能であるか、または投与して約１時間後まで放出可能である。鎮静性抗ヒスタミン剤は、投与後６〜１２時間放出可能である。
午後投薬における非鎮静性抗ヒスタミン剤の遅延放出の速度は、および午前投薬における鎮静性抗ヒスタミン剤の遅延放出の速度は、以下からなる群より選択される少なくとも１種類の遅延放出制御ポリマーによって制御される：エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アクリル酸のポリマーおよびコポリマー、メタクリル酸のポリマーおよびコポリマー、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セラック、セルロースアセテートトリメリテート、酢酸ビニル、アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロース、グアールガム、およびゼインまたはこれらの組み合わせ。
以下の実施例は、本発明に従う好ましい特徴を示す。しかし、本発明は、特定の実施例によって如何様にも限定されず、特定の実施例の範囲に限定もされない。
（実施例１：夜間投与のための鎮静性／非鎮静性抗ヒスタミン剤の処方）
鎮静抗性ヒスタミン剤：ｄ−ブロムフェニラミン
非鎮静抗性ヒスタミン剤：ロラタジン
（Ａ）ロラタジン錠剤（コア）の調製：各投薬量形態は、以下の成分を含む：
Figure 2005511711
 １．ロラタジン、ラクトース、澱粉１５００、および微結晶セルロースを含む顆粒を調製する。
２．その顆粒を、ステアリン酸ナトリウムで滑らかにする。
３．その顆粒を、適切な錠剤圧縮機および機械を使用して、約１５６．８ｍｇ重量の錠剤へと圧縮する。
（Ｂ）ロラタジン錠剤（コア）の腸溶性コーティング：
Figure 2005511711
 １．Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ、クエン酸トリエチル、グリセロールモノステアレート、および精製水中のアンモニア溶液を含む腸溶性コーティング溶液を調製する。
２．ロラタジン錠剤（工程（Ａ）由来）を、従来のコーティングパンまたは流動床コーティング装置を使用して、所望の量のコーティングが塗布されるまで、腸溶性コーティング溶液でコーティングする。
（Ｃ）マレイン酸ｄ−ブロムフェニラミンを含むフィルムコーティングでの、ロラタジン腸溶性コーティング錠剤のコーティング
Figure 2005511711
 処方：
１．マレイン酸ｄ−ブロムフェニラミンおよびマレイン酸を、精製水中に溶解し、溶液中にＯｐａｄｒｙを分散させる。
２．工程（Ｂ）からのロラタジン腸溶性コーティング錠剤を、従来のコーティングパンまたは流動床コーティング装置を使用して、所望の量のマレイン酸ｄ−ブロムフェニラミンが塗布されるまで、マレイン酸ｄ−ブロムフェニラミンを含むコーティング溶液でコーティングする。
各仕上げ錠剤は、以下を含む：
（１）即時放出のための外側コーティング中の３ｍｇのマレイン酸ｄ−ブロムフェニラミン
（２）投与後４〜８時間の遅延放出のために腸溶性コーティングされた７ｍｇのロラタジン。
フィルムコーティングは、３ｍｇのマレイン酸ｄ−ブロムフェニラミンを含む糖コーティングまたは圧縮コーティングで置き換えられ得る。
（実施例２：朝投与のための、非鎮静抗性ヒスタミン剤／鎮静抗性ヒスタミン剤の処方）
鎮静抗性ヒスタミン剤：塩酸ジフェンヒドラミン
非鎮静抗性ヒスタミン剤：塩酸フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）
（Ａ）塩酸ジフェンヒドラミンビーズの調製：各投薬形態は、以下の成分を含む：
Figure 2005511711
 １．塩酸ジフェンヒドラミン、微小結晶セルロース、メチルセルロースおよびグリコール酸ナトリウムデンプンをブレンドして、均一なブレンドを形成する。
２．適切な量の水をブレンドにゆっくりと添加し、そして混合する。
３．得られた顆粒を、１．０〜２．０ｍｍプレートを介して高速で押出し、押出し器／球状化器を使用して、球状化する。次いで、球状物を、７％未満の水分含量まで乾燥させる。
（Ｂ）塩酸ジフェンヒドラミンビーズの腸溶性コーティング：
Figure 2005511711
 １．Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ、クエン酸トリエチル、タルクおよびアンモニア溶液を精製水中に含む腸溶性コーティング溶液を調製する。
２．塩酸ジフェンヒドラミンビーズ（工程（Ａ）由来）を、従来のコーティングパンまたは流動床コーティング装置を使用して、所望の量のコーティングが塗布されるまで、腸溶性コーティング溶液でコーティングする。
３．腸溶性コーティングしたビーズを、従来のコーティング手順を使用して、保護フィルムコーティングまたは糖衣でさらにコーティングし得る。
（Ｃ）塩酸フェキソフェナジンおよび塩酸ジフェンヒドラミン腸溶性コーティングビーズを含む顆粒の調製
Figure 2005511711
 １．塩酸フェキソフェナジン、アルファ化デンプンおよび微小結晶セルロースをブレンドし、そして精製水を用いてこのブレンドを顆粒化する。顆粒を乾燥させ、そして所望の粒子サイズに製粉する。
２．塩酸フェキソフェナジン顆粒（工程１）を、塩酸ジフェンヒドラミン腸溶性コーティングビーズとブレンドし、そしてステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
３．このブレンドを、適切なサイズのカプセルにカプセル化する。各カプセルは、腸溶性コーティングビーズとして５０ｍｇの塩酸ジフェンヒドラミン、および即時放出顆粒として９０ｍｇの塩酸フェキソフェナジン含む。
注意：希釈剤（例えば、微小結晶セルロースおよびデンプン）の量は、選択されたカプセルサイズの容積を満たすために変動し得る。
各最終投薬形態は、以下を含む：
（３）即時放出のための、９０ｍｇの塩酸フェキソフェナジン；および
（４）投与後８〜１２時間の遅延放出のための、腸溶性コーティングされた、５０ｍｇの塩酸ジフェンヒドラミン。
（実施例３：夕方投与のための、鎮静抗性ヒスタミン剤／非鎮静抗性ヒスタミン剤＋うっ血除去剤の処方）
鎮静抗性ヒスタミン剤：マレイン酸ｄ‐ブロムフェニラミン
非鎮静抗性ヒスタミン剤：セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）
うっ血除去剤：硫酸プソイドエフェドリン
（Ａ）セチリジンビーズの調製：各投薬形態は、以下の成分を含む：
Figure 2005511711
 １．セチリジン、微小結晶セルロース、メチルセルロースおよびクロスカルメロース（ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムをブレンドして、均一なブレンドを形成する。
２．適切な量の水をブレンドにゆっくりと添加し、顆粒化する。
３．得られた顆粒を、１．０〜２．０ｍｍプレートを介して高速で押出し、押出し器／球状化器を使用して、球状化する。次いで、球状物を乾燥させて、７％未満の水分含量にする。
（Ｂ）セチリジンビーズの腸溶性コーティング：
Figure 2005511711
 １．Ｅｕｄｅｒａｇｉｔ Ｓ、クエン酸トリエチル、タルクおよびアンモニア溶液を精製水中に含む腸溶性コーティング溶液を調製する。
２．セチリジンビーズ（工程（Ａ）由来）を、従来のコーティングパンまたは流動床コーティング装置を使用して、所望の量のコーティングが塗布されるまで、腸溶性コーティング溶液でコーティングする。
３．腸溶性コーティングしたビーズを、従来のコーティング手順を使用して、保護フィルムコーティングまたは糖衣でさらにコーティングし得る。
（Ｃ）マレイン酸ｄ‐ブロムフェニラミン、硫酸プソイドエフェドリンおよびロラタジン腸溶性コーティングビーズを含む顆粒の調製：
Figure 2005511711
 １．マレイン酸ｄ‐ブロムフェニラミン、硫酸プソイドエフェドリン、ラクトース、アルファ化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）および微結晶性セルロースをブレンドし、そしてこのブレンドを純水で顆粒化する。この顆粒を乾燥し、そして所望の粒子サイズに粉砕する。
２．マレイン酸ｄ‐ブロムフェニラミン顆粒（工程１）をロラタジン腸溶性ビーズとブレンドし、そしてステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
（Ｄ）硫酸プソイドエフェドリンを含有する顆粒の調製：
Figure 2005511711
 １．水中でメチルセルロースのコーティング溶液を調製する。
２．硫酸プソイドエフェドリン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８およびエチルセルロースをブレンドし、そして混合する。
３．工程２からのブレンドを、工程１からのメチルセルロースで顆粒化する。この顆粒を、所望のメッシュサイズを有するスクリーンに通す。
４．この顆粒を、含水量が３．０％未満になるまで乾燥する。
５．この乾燥した顆粒を、粉砕するかまたは所望のメッシュサイズを有するスクリーンに通す。
６．この粉砕した顆粒を、二酸化ケイ素、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムとともにブレンドする。
（Ｅ）工程（Ｃ）および（Ｄ）を使用した、二重層の完成品錠剤の圧縮：
Figure 2005511711
 多層錠剤を圧縮し得る錠剤圧縮装置を使用して、２６６．１ｍｇの顆粒（Ｃ）を１層に圧縮し、そして８２８ｍｇの顆粒（Ｄ）を第二の層に圧縮する。完成した各二重層錠剤は、以下の活性成分を含有する：
（１）第一の層は、以下を含有する：
（ａ）即時放出性のための、３ｍｇのマレイン酸ｄ‐ブロムフェニラミンおよび３０ｍｇの硫酸プソイドエフェドリン。
（ｂ）投与後４〜８時間の遅延放出性のための、７ｍｇの腸溶性であるロラタジン。
（２）第二の層は、２４時間にわたる持続放出性のための、２１０ｍｇの硫酸プソイドエフェドリンを含有する。
より容易に飲み込むのを可能にするために、１回の投薬単位量（１０９４．１ｍｇ）を、各々５４７ｍｇ（第一の層に１３３ｍｇの顆粒Ｃおよび第二の層に４１４ｍｇの顆粒Ｄを含む）の２つの二重層錠剤に分割し得る。この場合に、患者に、１用量あたり１個の錠剤のかわりに、２個の錠剤をとるように指示する。

Claims (29)

  1. 一日量の経口単一投薬量または分割投薬量の形態の二相性抗ヒスタミン組成物であって、
    （ａ）約４〜１２時間の持続期間にわたって、ヒスタミン放出を阻害する、治療有効量の鎮静性抗ヒスタミン剤；および
    （ｂ）１０〜２０時間の持続期間にわたって、ヒスタミン放出を阻害する、治療有効量の非鎮静性抗ヒスタミン剤であって、消化後６〜１０時間遅延放出される、非鎮静性抗ヒスタミン剤、
    を含む、二相性抗ヒスタミン組成物。
  2. 前記鎮静性抗ヒスタミン剤は、ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、デクスブロムフェニラミン（ｄｅｘｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、デクスクロルフェニラミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、カルビノキサミン（ｃａｒｂｉｎｏｘａｍｉｎｅ）、クレマスチン（ｃｌｅｍａｓｔｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ）、トリペレナミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）、トリポリジン（ｔｒｉｐｏｌｉｄｉｎｅ）、メトジラジン（ｍｅｔｈｄｉｌａｚｉｎｅ）、ブロモジフェンヒドラミン（ｂｒｏｍｏｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、アザタジン（ａｚａｔａｄｉｎｅ）、シプロフェプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）、ジフェニルピラリン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｙｒａｌｉｎｅ）、ドキシラアミン（ｄｏｘｙｌａｍｉｎｅ）、トリメプラジン（ｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、フェニンダミン（ｐｈｅｎｉｎｄａｍｉｎｅ）、ケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、タジフィリン（ｔａｚｉｆｙｌｌｉｎｅ）、テメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）、メクリジン（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ）、アクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、セタスチン（ｓｅｔａｓｔｉｎｅ）、オキサトミド（ｏｘａｔｏｍｉｄｅ）、メキタジン（ｍｅｑｕｉｔａｚｉｎｅ）、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）、ロドキサミド（ｌｏｄｏｘａｍｉｄｅ）、ＡＨＲ １１３２５、フェニンダミン（ｐｈｅｎｉｎｄａｍｉｎｅ）、アゼラスチン（ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、およびエバスチン（ｅｂａｓｔｉｎｅ）またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１に記載の抗ヒスタミン組成物。
  3. 前記非鎮静性抗ヒスタミン剤は、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙ ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ノラステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、デスメチラステミゾール（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、アクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、およびテメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１に記載の抗ヒスタミン組成物。
  4. 前記鎮静性抗ヒスタミン剤は、約６〜１０時間の活性の持続期間を有する、請求項１に記載の抗ヒスタミン組成物。
  5. 前記非鎮静性抗ヒスタミン剤は、約１２〜１８時間の活性の持続期間を有する、請求項１に記載の抗ヒスタミン組成物。
  6. 前記鎮静性抗ヒスタミン剤は、即時または投与後１時間までに放出可能である、請求項１に記載の抗ヒスタミン組成物。
  7. 前記非鎮静性抗ヒスタミン剤は、投与後６〜８時間放出可能である、請求項１に記載の抗ヒスタミン組成物。
  8. 鎮痛剤、鎮咳剤、去痰剤、抗炎症剤、解熱剤、および鬱血除去剤からなる群より選択される少なくとも１つの薬剤の治療有効量を、さらに包含する、請求項１に記載の抗ヒスタミン組成物。
  9. 患者におけるヒスタミン放出を阻害する方法であって、該方法は：
    該患者に対して、請求項１に記載される治療有効量の抗ヒスタミン組成物を投与する工程を包含する、方法。
  10. 前記抗ヒスタミン組成物は、夕刻または夜間の間に投与され、そして前記鎮静性抗ヒスタミン剤は、即座に放出される、請求項９に記載のヒスタミン放出を阻害する方法。
  11. 前記抗ヒスタミン組成物は、夕刻または夜間の間に投与され、そして前記非鎮静性抗ヒスタミン剤は、投与後６〜１０時間後である翌日に放出される、請求項９に記載のヒスタミン放出を阻害する方法。
  12. 前記患者は、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、風邪、またはインフルエンザに罹患する、請求項９に記載のヒスタミン放出を阻害する方法。
  13. 一日量の経口単一投薬量または分割投薬量の形態の二相性抗ヒスタミン組成物であって：
    （ａ）約１０〜２０時間の持続期間にわたって、ヒスタミン放出を阻害する、治療有効量の非鎮静性抗ヒスタミン剤；および
    （ｂ）４〜１２時間の持続期間にわたって、ヒスタミン放出を阻害する、治療有効量の鎮静性抗ヒスタミン剤であって、消化後８〜１２時間遅延放出される、非鎮静性抗ヒスタミン剤、
    を含む、二相性抗ヒスタミン組成物。
  14. 前記非鎮静性抗ヒスタミン剤は、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、アステミゾール、ノラステミゾール、デスメチラステミゾール、セチリジン、アクリバスチン、およびテメラスチンからなる群より選択されるか、またはその薬学的に重要な塩である、請求項１３に記載の抗ヒスタミン組成物。
  15. 前記鎮静性抗ヒスタミン剤は、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、トリペレナミン、トリポリジン、メトジラジン、ブロモジフェンヒドラミン、プロメタジン、アザタジン、ジフェニルピラリン、ドキシラアミン、トリメプラジン、フェニンダミン、ケトチフェン、ヒドロキシジン、タジフィリン、テメラスチン、メクリジン、シプロフェプタジン、アクリバスチン、セタスチン、オキサトミド、メキタジン、レボカバスチン、ロドキサミド、ＡＨＲ １１３２５、フェニンダミン、アゼラスチン、およびエバスチンまたはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１３に記載の抗ヒスタミン組成物。
  16. 前記非鎮静性抗ヒスタミン剤は、約１２〜１８時間の活性の持続期間を有する、請求項１３に記載の抗ヒスタミン組成物。
  17. 前記鎮静性抗ヒスタミン剤は、約６〜１０時間の活性の持続期間を有する、請求項１３に記載の抗ヒスタミン組成物。
  18. 前記非鎮静性抗ヒスタミン剤は、即時または投与後１時間までに放出可能である、請求項１３に記載の抗ヒスタミン組成物。
  19. 鎮痛剤、鎮咳剤、去痰剤、抗炎症剤、解熱剤、および鬱血除去剤からなる群より選択される少なくとも１つの薬剤を、さらに包含する、請求項１３に記載の抗ヒスタミン組成物。
  20. 患者におけるヒスタミン放出を阻害する方法であって、該方法は：
    該患者に対して、請求項１３に記載される治療有効量の抗ヒスタミン組成物を投与する工程を包含する、方法。
  21. 前記抗ヒスタミン組成物は、昼の間に投与され、そして前記非鎮静性抗ヒスタミン剤は、即座に放出される、請求項２０に記載のヒスタミン放出を阻害する方法。
  22. 前記抗ヒスタミン組成物は、昼の間に投与され、そして前記鎮静性抗ヒスタミン剤は、投与後８〜１２時間後である夕刻または夜間の間に放出される、請求項２０に記載のヒスタミン放出を阻害する方法。
  23. 前記患者は、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、風邪、またはインフルエンザに罹患する、請求項２０に記載のヒスタミン放出を阻害する方法。
  24. 前記遅延放出部分は、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルアセテート、エチルアセテート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セラック、セルロースアセテートトリメリテート、ビニルアセテート、アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロース、グアーゴム、およびゼインからなる群より選択される少なくとも１つの遅延放出制御ポリマーまたはその組み合わせを用いて、コアまたは顆粒をコーティングすることによって達成される、請求項１に記載の抗ヒスタミン組成物。
  25. 前記鎮痛剤、前記鎮咳剤、前記去痰剤、前記抗炎症剤、または前記鬱血除去剤は、徐放形態で存在する、請求項８に記載の抗ヒスタミン組成物。
  26. 前記徐放の効果は、前記鎮痛剤、前記鎮咳剤、前記去痰剤、前記抗炎症剤、または前記鬱血除去剤と、メチルセルロース、エチルセルロース、ワックス、ガム、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフターレト、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルアセテート、エチルアセテート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セラック、セルロースアセテートトリメリテート、ビニルアセテートからなる群より選択される遅延放出制御ポリマーおよびその組み合わせとを用いて処方することによって達成される、請求項２５に記載の抗ヒスタミン組成物。
  27. 前記遅延放出部分は、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルアセテート、エチルアセテート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セラック、セルロースアセテートトリメリテート、ビニルアセテート、アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロース、グアーゴム、およびゼインからなる群より選択される少なくとも１つの遅延放出制御ポリマーまたはその組み合わせを用いて、コアまたは顆粒をコーティングすることによって達成される、請求項１３に記載の抗ヒスタミン組成物。
  28. 前記鎮痛剤、前記鎮咳剤、前記去痰剤、前記抗炎症剤、または前記鬱血除去剤は、徐放形態で存在する、請求項１９に記載の抗ヒスタミン組成物。
  29. 前記徐放の効果は、前記鎮痛剤、前記去痰剤、前記抗炎症剤、または前記鬱血除去剤と、メチルセルロース、エチルセルロース、ワックス、ガム、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフターレト、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルアセテート、エチルアセテート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セラック、セルロースアセテートトリメリテート、ビニルアセテートからなる群より選択される遅延放出制御ポリマーおよびその組み合わせとを用いて処方することによって達成される、請求項２８に記載の抗ヒスタミン組成物。
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