BR112019016802A2

BR112019016802A2 - composição farmacêutica em comprimidos, e, comprimido

Info

Publication number: BR112019016802A2
Application number: BR112019016802A
Authority: BR
Inventors: Ohta Kotoe; Minakami Satoshi; Takaki Suguru; Horiuchi Yasuhide
Original assignee: Toray Industries
Priority date: 2017-03-31
Filing date: 2018-03-30
Publication date: 2020-04-07
Also published as: JPWO2018181920A1; CN110494139A; KR20190129880A; ES2902123T3; WO2018181920A1; TW201842909A; EP3603643A4; US20210000817A1; CN110494139B; JP7153197B2; KR102631066B1; EP3603643A1; CA3057820A1; EP3603643B1; US11071734B2; CA3057820C; TWI757465B

Abstract

o propósito da presente invenção é prover uma composição medicinal em comprimidos compreendendo nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável do mesmo, a dita composição com uma alta moldabilidade e excelentes propriedades de controle de qualidade de substâncias análogas. é provida uma composição medicinal em comprimidos compreendendo nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável do mesmo, um componente aglutinante e um carreador, em que: o teor de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável do mesmo é 0,1-10 µg; e o peso do componente aglutinante é 100.000-2.000.000% em peso, em relação ao peso da nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável do mesmo, e 5-20% em peso em relação ao peso total da composição medicinal obtida, ou 20.000-500.000% em peso e 1-5% em peso em relação ao peso total da composição medicinal obtida.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EM COMPRIMIDOS, E, COMPRIMIDO [001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica altamente pura que compreende como um ingrediente ativo nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, que apresenta uma formabilidade administrável, e que facilita o controle de qualidade de substâncias relacionadas.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA [002] Formulações farmacêuticas sólidas são exigidas para apresentar certa formabilidade, de maneira tal que a forma não altere e poeira ou similares não seja produzida no período de produção ou manipulação em um ambiente médico. Especialmente, no caso de um ingrediente ativo cujo peso em um comprimido é extremamente baixo e que é altamente ativo, e exibe efeito medicinal com um teor pequeno, é importante prover certa formabilidade a fim de suprimir a exposição dos trabalhadores de medicina, causada pela produção de poeira, ou a fim de suprimir a contaminação em uma embalagem única com outros agentes em virtude da poeira.

[003] Além disso, como um outro aspecto do controle de qualidade, o controle de substâncias relacionadas é listado como um importante item de controle de qualidade, a fim de reduzir o risco do início de efeitos colaterais causados pela produção de substâncias relacionadas derivadas do ingrediente ativo. O valor limite a ser controlado de substâncias relacionadas é definido de fato em detalhes no International Council in Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Humano Use, denominado ICH (Documento não patentário 1). Entretanto, para a formulação de um ingrediente ativo, que é altamente ativo e está contido em uma pequena quantidade em uma dose de comprimido único, em geral é extremamente difícil prover uma formulação sólida altamente pura que facilita o controle de substâncias relacionadas, em decorrência dos aditivos

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2/47 farmacêuticos que constituem a formulação interferirem com a análise do ingrediente ativo.

[004] O ingrediente ativo da presente invenção, nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um agonista do receptor κ opioide seletivo que exibe uma potente ação antipruriginosa contra prurido de origem central, e está disponível no mercado como uma cápsula macia. O teor do ingrediente ativo é 2,5 qg por comprimido e, assim, é um ingrediente ativo que é altamente ativo com um teor muito baixo.

[005] Documento patentário 1 descreve uma solução de injeção, uma cápsula macia, um comprimido e similares que contêm cloridrato de nalfurafina. Esta patente descreve que a estabilidade é melhorada adicionando ao cloridrato de nalfurafina uma substância selecionada de um antioxidante, um sinergista, um açúcar ou um agente tensoativo específico.

[006] Documento patentário 2 descreve uma formulação sólida de cloridrato de nalfurafina que contém manitol e hidroxipropilcelulose de baixa substituição e que apresenta excelente estabilidade de armazenamento. Esta patente descreve uma etapa de preparar um produto granulado pulverizando em manitol uma solução aglutinante, na qual cloridrato de nalfurafina é dissolvido. Em relação ao componente aglutinante, é descrito que a adição de um polímero tal como hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose melhora a estabilidade.

[007] Documento patentário 3 descreve um comprimido de cloridrato de nalfurafina que contém manitol e crospovidona ou carboximetilamido de sódio e que é excelente em estabilidade de armazenamento e desintegração na cavidade oral. Esta patente descreve uma etapa de preparar um produto granulado pulverizando uma solução aglutinante, na qual cloridrato de nalfurafina é dissolvido em um pó misto de lactose e celulose cristalina. Hidroxipropilcelulose (HPC-SL (marca registrada), Nippon Soda Co., Ltd.) é descrita como um componente

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3/4Ί aglutinante.

[008] Documento patentário 4 descreve um comprimido que se desintegra oralmente, que é altamente desintegrante e é produzido pulverizando um açúcar com muita formabilidade como uma solução de ligação em um açúcar com pouca formabilidade.

[009] Documento não patentário 2 e Documento não patentário 3 descrevem padrões para lactose, maltitol e hidroxipropilcelulose com uma certa viscosidade.

REFERÊNCIAS À TÉCNICA PRÉVIA

DOCUMENTOS ASSOCIADO À PATENTE [0010] Documento patentário 1 W099/002158

Documento patentário 2 W008/133330

Documento patentário 3 WO 10/047381

Documento patentário 4 W095/020380

DOCUMENTOS NÃO ASSOCIADO À PATENTE [0011] Documento não patentário 1 ICH-Q3 Guideline for Impurities in New Drug Products

Documento não patentário 2 A Farmacopeia Japonesa, Décima quinta Edição

Documento não patentário 3 Japanese Pharmaceutical Excipients Directory 2016, editado por Japan Pharmaceutical Excipients Council, Yakuji Nippo Ltd., 18 de fevereiro de 2016

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO [0012] No entanto, no Documento patentário 1 que descreve uma formulação contendo cloridrato de nalfurafina, o teor do cloridrato de nalfurafina é 100 qg, que é 10 vezes ou mais o teor na presente invenção, que é 0,1 a 10 qg. Uma vez que a formulação descrita no Documento patentário 1 apresenta um alto teor do ingrediente ativo, o ingrediente ativo e as

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4/47 substâncias relacionadas são facilmente separados, o que reduz a interferência de análise derivada dos aditivos farmacêuticos. Assim, a formulação descrita no Documento patentário 1 não apresenta o problema da presente invenção, que é prover uma composição farmacêutica em comprimidos altamente pura. [0013] Documento patentário 2 descreve uma etapa de preparar um produto granulado pulverizando em manitol uma solução aglutinante obtida dissolvendo cloridrato de nalfurafina em água junto com hidroxipropilcelulose (HPC-SL (marca registrada) em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 3 a 5,9 mPa-s, Nippon Soda Co., Ltd.). Entretanto, não existe nenhuma descrição da granulação com hidroxipropilcelulose em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade maior que 5,9 mPa-s a 20°C, que é uma viscosidade específica encontrada na presente invenção, e não existe nenhuma descrição sobre a interferência de análise por substâncias relacionadas. Assim, não é sugerido que o uso de um componente aglutinante, tal como hidroxipropilcelulose, com uma viscosidade específica resultará em uma composição farmacêutica em comprimidos altamente pura.

[0014] Documento patentário 3 descreve uma etapa de preparar um produto granulado pulverizando em manitol, uma solução aquosa de cloridrato de nalfurafina como uma solução de granulação, e descreve que o comprimido resultante se desintegra rapidamente em uma cavidade oral. Entretanto, não existe nenhuma descrição em relação à formabilidade do comprimido e o efeito de um componente aglutinante específico na interferência de análise.

[0015] Documento patentário 4 descreve um comprimido que se desintegra oralmente que é altamente desintegrante, e é produzido pulverizando um açúcar com muita formabilidade, tal como sorbitol, maltose, lactose e frutose, como uma solução de ligação em um açúcar com pouca formabilidade, tal como manitol, lactose, sacarose, glucose e xilitol.

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Entretanto, uma vez que o ingrediente ativo descrito no Documento patentário 4 é diferente de nalfurafina, o efeito das substâncias relacionadas a interferência de análise ainda é desconhecido. Além do mais, a quantidade de mistura do ingrediente ativo é cerca de 60 qg à cerca de 21 mg. Assim, o teor do ingrediente ativo é grande, e a compatibilidade entre boa formabilidade e alta pureza não é descrita.

[0016] Por outro lado, o Documento não patentário 2 e Documento não patentário 3 descrevem padrões para lactose, maltitol e hidroxipropilcelulose com uma certa viscosidade. De acordo com os padrões, os valores limites para impurezas tais como metais pesados e arsênico são especificados, mas uma definição que é estrita o suficiente para ser capaz de ser aplicada ao controle de qualidade de comprimidos contendo um teor muito baixo de nalfurafina, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, não é provida.

[0017] Um objetivo da presente invenção é prover uma composição farmacêutica em comprimidos altamente pura que compreende como um ingrediente ativo nalfurafina, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, que apresenta uma formabilidade administrável e que facilita o controle de substâncias relacionadas.

MEIOS DE SOLUCIONAR OS PROBLEMAS [0018] Os inventores observaram que, durante a produção de um comprimido de uma maneira tal que 0,1 a 10 qg de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo estejam contidos na composição farmacêutica, o controle do peso de um componente aglutinante específico permite a compatibilidade entre boa formabilidade e controle de qualidade de substâncias relacionadas e, assim, realizaram a presente invenção.

[0019] Isto é, a presente invenção se refere às seguintes invenções (1) a (7).

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6/47 [0020] (1) Uma composição farmacêutica em comprimidos compreendendo nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo; um componente aglutinante selecionado do grupo que consiste em maltose, maltitol, dextrina e pululano; e um carreador, em que a nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo está contido em uma quantidade de 0,1 a 10 gg, e o peso do componente aglutinante é 100.000 a 2.000.000% em peso, em relação ao peso da nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e 5 a 20% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica resultante.

[0021] (2) Uma composição farmacêutica em comprimidos compreendendo nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo; um componente aglutinante contendo hidroxipropilcelulose em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade maior que 5,9 mPa-s a 20°C; e um carreador, em que a nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo está contido em uma quantidade de 0,1 a 10 gg, e o peso do componente aglutinante é 20.000 a 500.000% em peso, em relação ao peso da nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo e 1 a 5% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica resultante.

[0022] (3) A composição farmacêutica de acordo com (1), em que o peso do componente aglutinante é 100.000 a 400.000% em peso, em relação ao peso da nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0023] (4) A composição farmacêutica de acordo com (2), em que o peso do componente aglutinante é 20.000 a 100.000% em peso, em relação ao peso da nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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7/47 [0024] (5) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que a nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo está contido em uma quantidade de 1 a 5 qg.

[0025] (6) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que o carreador é selecionado do grupo que consiste em manitol, glicose, frutose cristalina anidra, lactose e maltitol.

[0026] (7) Um comprimido composto na composição farmacêutica de acordo com qualquer um de (1) a (6).

EFEITO DA INVENÇÃO [0027] De acordo com a presente invenção, uma composição farmacêutica em comprimidos que contém nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e que é excelente em formabilidade e controle de qualidade de substâncias relacionadas, pode ser provida, e a utilidade e a segurança como um produto farmacêutico podem ser melhoradas.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS [0028] A Fig. 1 mostra a comparação de pico entre cromatogramas de uma solução aquosa de cloridrato de nalfurafina, exemplo comparativo 1 (PVP) e exemplo de referência 2 (HPC-H).

[0029] A Fig. 2 mostra a comparação de pico entre cromatogramas de uma solução aquosa de cloridrato de nalfurafina, exemplo de referência 13 (frutose cristalina anidra), exemplo de referência 14 (lactose) e exemplo comparativo 10 (sacarose).

[0030] A Fig. 3 mostra a comparação de pico entre cromatogramas de exemplos 1 a 6 e exemplo comparativo 11.

MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO [0031] As modalidades para realizar a presente invenção serão descritas a seguir. Entretanto, a presente invenção não é limitada às

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8/47 modalidades a seguir.

[0032] O comprimido na presente invenção é uma formulação sólida formada por compressão de pó e pode ser tanto um comprimido oral quanto um comprimido parenteral. Exemplos específicos destes incluem comprimidos de liberação imediata, comprimidos gastro-resistentes, comprimidos de liberação contínua, comprimidos que se desintegram oralmente e mini-comprimidos.

[0033] O ingrediente ativo da presente invenção é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos dos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácido mineral tais como sal de ácido clorídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido nítrico, sal de ácido hidrobrômico, sal de ácido iodídrico e sal de ácido fosfórico; sais de ácido carboxílico orgânico tais como sal de ácido acético, sal de ácido lático, sal de ácido cítrico, sal de ácido oxálico, sal de ácido glutárico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido fumárico, sal de ácido mandélico, sal de ácido maleico, sal de ácido benzoico e sal de ácido ftálico; e sais de ácido sulfônico orgânico tais como sal de ácido metanos sulfônico, sal de ácido etanos sulfônico, sal de ácido benzenossulfônico, sal de ácido /p-toluenossulfônico e sal de ácido canforsulfônico. Entre estes, sal de ácido clorídrico, sal de ácido hidrobrômico, sal de ácido fosfórico, sal de ácido tartárico, sal de ácido maleico e sal de ácido metanossulfônico são preferidos, e sal de ácido clorídrico é o mais preferido em decorrência de fácil disponibilidade.

[0034] Na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, contanto que seja em comprimidos, o ingrediente ativo, nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser dividido em comprimidos de qualquer maneira. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção inclui aquelas que contêm toda a nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do

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9/47 mesmo em um único comprimido, ou aquelas que contêm uma quantidade exigida dividida de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma pluralidade de comprimidos, tais como mini-comprimidos. Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção é comprimida de maneira tal que 0,1 a 10 qg de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo esteja contida, e preferivelmente comprimida de maneira tal que 1 a 5 qg esteja contida.

[0035] Os componentes aglutinantes usados na presente invenção são maltitol, maltose, dextrina, pululano e hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade maior que 5,9 mPa-s a 20°C, todos com uma característica de aderir partículas contendo o ingrediente ativo um no outro quando o ingrediente ativo é preparado em pó ou uma solução aquosa, e qualquer um disponível comercialmente pode ser usado. Estes componentes aglutinantes diferem na quantidade ideal de mistura na composição farmacêutica em comprimidos, a partir do ponto de vista da adesão ou do controle de substâncias relacionadas.

[0036] Hidroxipropilcelulose apresenta solubilidade diferente, dependendo do grau de polimerização. Portanto, hidroxipropilcelulose com um maior grau de polimerização é menos solúvel em um solvente e, assim, desempenha melhor a função como um componente aglutinante. Portanto, hidroxipropilcelulose na presente invenção apresenta um alto grau de polimerização, e exibe uma propriedade de viscosidade maior que 5,9 mPa-s em 2% de solução aquosa a 20°C. Exemplos da hidroxipropilcelulose em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade maior que 5,9 mPa-s a 20°C incluem HPC-L (fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.), HPC-M (fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.), e HPC-H (fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.).

[0037] A quantidade de mistura do componente aglutinante na composição farmacêutica da presente invenção é, quando o componente

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10/47 aglutinante é selecionado do grupo que consiste em maltose, maltitol, dextrina e pululano, 100.000 a 2.000.000% em peso, preferivelmente 100.000 a 400.000% em peso, em relação ao peso de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e 5 a 20% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica. No caso de menos de 100.000% em peso, em relação ao peso de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou menos de 5% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica, a formabilidade é insuficiente. Por outro lado, quando a quantidade de mistura do componente aglutinante excede 2.000.000% em peso, em relação ao peso de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou excede 20% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica, o controle de substâncias relacionadas se toma difícil em decorrência de muitos picos de análise derivados do componente aglutinante serem detectados.

[0038] A quantidade de mistura do componente aglutinante na composição farmacêutica é, no caso de hidroxipropilcelulose em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade maior que 5,9 mPa-s a 20°C, 20.000 a 500.000% em peso, preferivelmente 20.000 a 100.000% em peso, em relação ao peso de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e 1 a 5% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica. No caso de menos de 20.000% em peso, em relação ao peso de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou menos de 1 % em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica, a formabilidade é insuficiente. Por outro lado, quando a quantidade de mistura do componente aglutinante excede 500.000% em peso, em relação ao peso de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou excede 5% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica, o controle de substâncias relacionadas se toma difícil, em decorrência de muitos picos de

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11/47 análise derivados do componente aglutinante serem detectados.

[0039] O carreador da presente invenção é um aditivo que dilui o ingrediente ativo de maneira que o comprimido possa apresentar um tamanho fácil de administrar, e qualquer aditivo farmacêutico com uma alta pureza pode ser usado sem limitação. Entre carreadores, manitol, glicose, frutose cristalina anidra, lactose, e maltitol são preferidos em decorrência da alta pureza na análise de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e substâncias relacionadas à estes.

[0040] A composição farmacêutica em comprimidos da presente invenção significa que, quando o comprimido é analisado por um método de análise usando cromatografia de alto desempenho (daqui por diante também referida como HPLC) que será descrito a seguir, exceto os picos que correspondem à nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo e substâncias relacionadas à esta, a quantidade de componente de impurezas de 1% ou mais, mais preferivelmente, 0,1% ou mais, em relação ao ingrediente ativo, não é reconhecida durante o tempo de retenção de 20 a 75 minutos de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo e substâncias relacionadas à esta. Os critérios para estas impurezas são estabelecidos a partir dos valores limites de relatos e confirmação de segurança de impureza definidos pelo ICH (Documento não patentário 1).

Condições de HPLC [0041] Preparação da amostra: água é adicionada a uma composição farmacêutica de maneira a atingir uma concentração de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo de 1 qg/mL no período da avaliação, e a extração é realizada em agitação adequada. O extrato é centrifugado, e o sobrenadante é usado como uma amostra de medição.

[0042] Preparação de solução padrão: nalfurafina ou um sal de adição

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12/47 de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo é adicionada à água e, assim, dissolvida em água, de maneira a atingir uma concentração de 1 qg/mL, e usada como uma amostra de medição.

[0043] Detector: absorciômetro de ultravioleta (comprimento de onda avaliado: 280 nm)

Coluna: tubo em aço inox com um diâmetro interno de 4,6 mm e um tamanho de 250 mm, embalado com silica gel octadecilsililada de 5 qm. [0044] Solução de fase móvel A: solução aquosa 50 mM de dihidrogenofosfato de sódio/acetonitrila = 95/5 (v/v)

Solução de fase móvel B: solução aquosa 50 mM de dihidrogenofosfato de sódio/acetonitrila = 60/40 (v/v)

Temperatura da coluna: temperatura constante em tomo de 40°C

Vazão: l,0mL/min

Tempo de análise: 20 minutos a 75 minutos

Gradiente de concentração:

Condições de gradiente HPLC

Tabela 1

Tempo após injeção (minutos)	Fase móvel A (% em volume)	Fase móvel B (% em volume)
0 a 10	100	0
10 a 75	100^0	0^ 100

[0045] Tabela 1 mostra a variação em % em volume (condições de gradiente) das fases móveis A e B em relação ao tempo, nas condições HPLC. [0046] A quantidade de componente de impurezas nos exemplos de referência, exemplos comparativos, e exemplos foi calculada a partir dos picos de HPLC obtidos usando as seguintes fórmulas 1 e 2, e a impureza que mostra a maior quantidade de componente foi determinada.

[0047] A quantidade de componente de impurezas nos exemplos de referência 1 a 10 e exemplos comparativos 1 a 10 (%) = (valor da área do pico HPLC de cada componente no amostra/valor da área do pico de HPLC de

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13/47 nalfurafina, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, na solução padrão) x 100% ··· Fórmula 1 [0048] A quantidade de componente de impurezas nos exemplos 1 a 5 e exemplo comparativo 11 (%) = (valor da área do pico HPLC de cada componente na amostra/o valor da área total dos picos de HPLC no periodo de análise) x 100% ··· Fórmula 2 [0049] Além dos componentes anteriormente mencionados, é possível adicionar, se necessário, vários aditivos usados para a produção de formulações gerais para a composição farmacêutica em comprimidos da presente invenção, na faixa que não prejudica os efeitos da presente invenção. Tais aditivos incluem, por exemplo, excipientes, desintegrantes, lubrificantes, agentes de revestimento, agentes fluidizantes, agentes flavorizantes, aromas, agente de coloração e agentes adoçantes.

[0050] Exemplos do desintegrantes incluem crospovidona, croscarmelose de sódio, carmelose de cálcio, carboximetilamido de sódio, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e similares.

[0051] Exemplos do lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio, talco, ésteres de ácido graxo e sacarose, ácido esteárico, estearato de alumínio, tartarato de potássio e sódio, ácido salicílico anidro leve, cera de carnaúba, carmelose de cálcio, carmelose de sódio, dióxido de silício hidratado, óleos hidrogenados, óleos de colza hidrogenados e similares.

[0052] Exemplos dos agentes de revestimento incluem hidroxipropil metilcelulose, etil celulose, carboximetil etil celulose de sódio, álcool polivinílico e similares.

[0053] Exemplos dos agentes fluidizantes incluem talco, dióxido de silício hidratado, ácido silícico anidro leve e similares.

[0054] Exemplos dos agentes flavorizantes incluem ácido glutâmico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, citrato de sódio, ácido tartárico,

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14/47 ácido málico, ácido ascórbico, cloreto de sódio, mentol e similares.

[0055] Exemplos dos aromas incluem aromas de laranja, baunilha, morango e iogurte, mentol e similares.

[0056] Exemplos do agente de coloração incluem óxido de titânio, sesquióxido de ferro, sesquióxido de ferro amarelo, óxido de ferro preto, talco, pigmentos comestíveis tal como vermelho número 3, amarelo número 5 e azul número 1, riboflavina e similares.

[0057] Exemplos dos agentes adoçantes incluem aspartame, sacarina, glicirrizinato de dipotássio, estévia e similares.

[0058] O método de produzir a composição farmacêutica em comprimidos da presente invenção pode ser realizado por uma etapa de granulação úmida ou uma etapa de granulação seca, ou uma etapa mista seca seguida pela formação por compressão.

[0059] No processo de granulação úmida, não existe nenhuma limitação no método de adicionar um componente aglutinante como um líquido ou suspensão. Exemplos destes incluem um método em que um produto granulado é obtido dissolvendo ou suspendendo o componente aglutinante em água ou um solvente farmaceuticamente aceitável, e o líquido resultante (solução ou suspensão) é adicionado a um carreador. Neste caso, o ingrediente ativo pode ser dissolvido em uma solução do componente aglutinante para produzir um produto granulado, ou o ingrediente ativo pode ser misturado com o produto granulado.

[0060] Além disso, no processo de granulação úmida, não existe nenhuma limitação no método de adicionar um componente aglutinante como um sólido. Exemplos destes incluem um método em que um produto granulado é obtido misturando o componente aglutinante e um carreador, e um solvente farmaceuticamente aceitável é pulverizado nesta mistura. Neste caso, o ingrediente ativo pode ser pulverizado como uma solução com o solvente, ou o ingrediente ativo pode ser misturado com o produto granulado.

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15/47 [0061] A etapa de granulação úmida é realizada usando um aparelho comumente utilizado, e exemplos destes incluem granuladores de leito fluidizado, granuladores de leito fluidizado rotativos, granuladores com agitação, granuladores com extrusão cilíndrica, granuladores com extrusão úmida e similares. Quando água é usada, por exemplo, como um solvente para dissolver ou suspender o ingrediente ativo, um granulador de leito fluidizado, um granulador de leito fluidizado rotativo ou um granulador com agitação é adequado.

[0062] No processo de granulação seca, não existe nenhuma limitação no método de adicionar um componente aglutinante. Exemplos deste incluem um método em que uma mistura do ingrediente ativo, o componente aglutinante e o carreador misturado em um misturador, ou uma mistura seca é comprimida em flocos, e então os flocos são moídos em um tamanho adequado.

[0063] A etapa de granulação seca é realizada usando um aparelho comumente utilizado, e exemplos destes incluem processo pré-compressão ou processo de rolo compactador.

[0064] Exemplos da etapa de mistura seca incluem um método no qual o ingrediente ativo, o componente aglutinante e o carreador são misturados, seguido pela formação por compressão da mistura.

[0065] Além do mais, a estabilidade à luz em uma formulação sólida pode ser melhorada adicionalmente incorporando sesquióxido de ferro amarelo, sesquióxido de ferro vermelho ou óxido de ferro preto como um agente de coloração na composição farmacêutica. Não existe nenhuma limitação no método de adicionar o agente de coloração, mas o agente de coloração pode ser adicionado suspendendo o agente de coloração em pó ou água ou um solvente farmaceuticamente aceitável, e adicionando a suspensão resultante.

[0066] Um aparelho comumente utilizado é usado para formação por

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16/47 compressão, e exemplos destes incluem uma máquina de fazer comprimidos de único soco, uma máquina de fazer comprimidos rotatória e similares. A pressão de formação para fazer comprimidos não é particularmente limitada, contanto que o comprimido apresente dureza que não cause nenhum problema na manipulação.

[0067] A composição farmacêutica em comprimidos da presente invenção apresenta certa formabilidade, o que suprime a exposição a trabalhadores médicos causada pela produção de poeira, ou que suprime a contaminação em uma embalagem única com outros agentes, em virtude da poeira. A dureza de um comprimido como este pode ser, por exemplo, 40 N ou mais quando o diâmetro é 6 mm φ ou mais, e mais preferivelmente 50 N ou mais. Como um outro exemplo, quando o diâmetro é menor que 6 mm φ, a dureza de um comprimido como este pode ser 20 N ou mais, e mais preferivelmente 30 N ou mais.

EXEMPLOS [0068] A fim de esclarecer os excelentes efeitos da presente invenção, a presente invenção será descrita a título de exemplos comparativos, exemplos de referência e exemplos, mas a presente invenção não é limitada à estes. Nos exemplos de referência e exemplos comparativos, os experimentos foram realizados sem a adição do ingrediente ativo, a fim de distinguir claramente o pico derivado de nalfurafina, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, dos picos derivados de componentes sem ser o ingrediente ativo, tal como o componente aglutinante.

(Exemplo comparativo 1) [0069] Presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 gg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 985 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram

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17/47 misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 10 mg de polivinil pirrolidona (PVP) (Kollidon (marca registrada) 30, fabricada por BASF Corporation) foram dissolvidos em 200 pL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ. A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). O extrato extraído de 0,5 g deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 pg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo comparativo 2) [0070] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo comparativo 1, exceto que PVP no exemplo comparativo 1 foi substituído por hidroxipropil metilcelulose (HPMC 2910, fabricado por ShinEtsu Chemical Co., Ltd.). Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 pg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 985 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 10 mg de hidroxipropil metilcelulose (HPMC 2910, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) foram dissolvidos em 200 pL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para

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18/47 preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ. A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). O extrato extraído de 0,5 g deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 gg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo comparativo 3) [0071] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo comparativo 1, exceto que PVP no exemplo comparativo 1 foi substituído por hidroxipropilcelulose em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 3 a 5,9 mPa-s a 20°C (HPC-SL, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.). Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 gg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 985 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 10 mg de hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 3 a 5,9 mPa-s a 20°C (HPC-SL, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), foram dissolvidos em 200 gL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ. A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). O extrato extraído de 0,5 g deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor

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19/47 da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo de referência 1) [0072] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo comparativo 1, exceto que PVP no exemplo comparativo 1 foi substituído por hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 6 a 10 mPa-s a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.). Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 qg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 985 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 10 mg de hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 6 a 10 mPa-s a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), foram dissolvidos em 200 qL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ. A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). O extrato extraído de 0,5 g deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo de referência 2) [0073] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo comparativo 1, exceto que PVP no exemplo comparativo 1 foi

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20/47 substituído por hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 1.000 a 4.000 mPa-s a 20°C (HPC-H, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.). Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 qg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 985 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 10 mg de hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 1.000 a 4.000 mPa-s a 20°C (HPC-H, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), foram dissolvidos em 200 qL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ. A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). O extrato extraído de 0,5 g deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

[0074] Efeitos de vários polímeros como componentes aglutinantes [Tabela 2]_______________________________________________________________

	Exemplo comparativo 1	Exemplo comparativo 2	Exemplo comparativo 3	Exemplo de referência 1	Exemplo de referência 2
Quantidade de mistura de ingrediente ativo	O teor de 1 a 5 pg do ingrediente ativo em 100 mg da composição farmacêutica em comprimidos é presumido
Componente aglutinante/ingrediente ativo (% em peso)	20.000% a 100.000%	20.000% a 100.000%	20.000% a 100.000%	20.000% a 100.000%	20.000% a 100.000%
Componente aglutinante/composição farmacêutica (% em peso)	1%	1%	1%	1%	1%

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Componente aglutinante	Tipo	PVP (Kollidon 30)	HPMC2910	HPC-SL	HPC-L	HPC-H
Razão da mistura	1%	1%	1%	1%	1%
Carreador	Tipo	Manitol	Manitol	Manitol	Manitol	Manitol
Razão da mistura	98,5%	98,5%	98,5%	98,5%	98,5%
Formabilidade	© (65N)	x (35N)	ο (49N)	ο (44N)	© (60N)
Alta pureza	x (18,9%)	x (5,16%)	x(1.07%)	© (0,00%)	o (0,65%)

Quantidade do ingrediente ativo: Presume-se que a dose do ingrediente ativo por dia seja 1 pg Critérios de formabilidade: o no caso de 40 N ou mais e © no caso de 50 N ou mais.

Critérios de alta pureza: Na composição farmacêutica em comprimidos contendo 1 pg do ingrediente ativo, x no caso de mais de 1%, o no caso de 1% ou menos, e © no caso de 0,1% ou menos.

[0075] A tabela 2 mostra o efeito de uma variedade de diferentes polímeros como componentes aglutinantes nos exemplos comparativos 1 a 3 e exemplos de referência 1 e 2 na formabilidade do comprimido, e na pureza da composição farmacêutica em comprimidos. Da maneira mostrada na tabela 2, nos exemplos de referência 1 e 2 nos quais hidroxipropilcelulose foi adicionada, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade maior que 5,9 mPa-s a 20°C, os comprimidos mostraram muita formabilidade e o pico que corresponde à quantidade de componente de impurezas de 1% ou mais em relação ao ingrediente ativo não foi reconhecido durante o período de retenção de 20 a 75 minutos. Assim, confirmou-se que uma composição farmacêutica em comprimidos altamente pura foi obtida.

(Exemplo comparativo 4) [0076] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo de referência 1, exceto que a quantidade de mistura de manitol no exemplo de referência 1 foi alterada para 895 mg, e a quantidade de mistura de hidroxipropilcelulose (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) foi alterada para 100 mg. Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 qg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 895 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra

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22/47 da mistura. A seguir, 100 mg de hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 6 a 10 mPa-s a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), foram dissolvidos em 200 qL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ. A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC30). O extrato extraído de 0,5 g deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo de referência 3) [0077] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo de referência 1, exceto que a quantidade de mistura de manitol no exemplo de referência 1 foi alterada para 945 mg, e a quantidade de mistura de hidroxipropilcelulose (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) foi alterada para 50 mg. Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 qg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 50 mg de hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 6 a 10 mPa-s a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), foram dissolvidos em 200 qL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi

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23/47 adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ. A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC30). O extrato extraído de 0,5 g deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo de referência 4) [0078] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo de referência 1, exceto que a quantidade de mistura de manitol no exemplo de referência 1 foi alterada para 955 mg, e a quantidade de mistura de hidroxipropilcelulose (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) foi alterada para 40 mg. Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 qg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 50 mg de hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 6 a 10 mPa-s a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), foram dissolvidos em 200 qL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ. A dureza deste comprimido foi

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24/47 medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC30). O extrato extraído de 0,5 g deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo de referência 5) [0079] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo de referência 1, exceto que a quantidade de mistura de manitol no exemplo de referência 1 foi alterada para 965 mg, e a quantidade de mistura de hidroxipropilcelulose (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) foi alterada para 30 mg. Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 qg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 965 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 30 mg de hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 6 a 10 mPa-s a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), foram dissolvidos em 200 qL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ. A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC30). O extrato extraído de 0,5 g deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina

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25/47 de 1 gg/rnL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo de referência 6) [0080] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo de referência 1, exceto que a quantidade de mistura de manitol no exemplo de referência 1 foi alterada para 975 mg, e a quantidade de mistura de hidroxipropilcelulose (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) foi alterada para 20 mg. Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 gg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 975 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 20 mg de hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 6 a 10 mPa-s a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), foram dissolvidos em 200 gL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ. A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC30). O extrato extraído de 0,5 g deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 gg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo de referência 7) [0081] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no

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26/47 exemplo de referência 1, exceto que a quantidade de mistura de manitol no exemplo de referência 1 foi alterada para 985 mg, e a quantidade de mistura de hidroxipropilcelulose (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) foi alterada para 10 mg. Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 qg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 985 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 10 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 20 mg de hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 6 a 10 mPa-s a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), foram dissolvidos em 200 qL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ. A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC30). O extrato extraído de 0,5 g deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo comparativo 5) [0082] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo de referência 1, exceto que a quantidade de mistura de manitol no exemplo de referência 1 foi alterada para 990 mg, e a quantidade de mistura de hidroxipropilcelulose (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) foi alterada para 5 mg. Especificamente, presumindo um comprimido contendo

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27/47 uma quantidade equivalente a 1 qg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 990 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 20 mg de hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 6 a 10 mPa-s a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), foram dissolvidos em 200 qL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado foram preparados. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ. A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). O extrato extraído de 0,5 g deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

[0083] Faixa desejada da quantidade de adição quando hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade maior que 5,9 mPa-s a 20°C, é usada como um aglutinante

Tabela 3

	Exemplo comparativ o 4	Exemplo de referência 3	Exemplo de referência 4	Exemplo de referência 5	Exemplo de referência 6	Exemplo de referência 7	Exemplo comparativ o 5
Quantidade de mistura de ingrediente ativo	O teor de 1 a 5 pg do ingrediente ativo em 100 mg da composição farmacêutica em comprimidos é presumido
Componente aglutinante/ingredien te ativo (% em peso)	200.000% a 1.000.000 %	100.000% a 500.000%	80.000% a 400.000%	60.000% a 300.000%	40.000% a 200.000%	20.000% a 100.000%	10.000% a 50.000%

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Componente aglutinante/composiç ão farmacêutica (% em peso)	10%	5%	4%	3%	2%	1%	0.5%
Component e aglutinante	Tipo	HPC-L
Razão da mistura	10%	5%	4%	3%	2%	1%	0.5%
Carreador	Tipo	Manitol	Manitol	Manitol	Manitol	Manitol	Manitol	Manitol
Razão da mistura	89,5%	94,5%	95,5%	96,5%	97,5%	98,5%	99.0%
Formabilidade	© (59N)	© (57N)	© (59N)	© (54N)	ο (46N)	ο (44N)	x (38N)
Alta pureza	x (4.3%)	o (0,63%)	o (0,57%)	o (0,45%)	© (0,00%)	© (0,00%)	© (0,00%)

Quantidade do ingrediente ativo: Presume-se que a dose do ingrediente ativo por dia seja 1 pg

Critérios de formabilidade: o no caso de 40 N ou mais e © no caso de 50 N ou mais.

[0084] A tabela 3 mostra o efeito das alterações da razão de peso do componente aglutinante para o ingrediente ativo, e a razão da mistura do componente aglutinante para composição farmacêutica nos exemplos comparativos 4 e 5, e nos exemplos de referência 3 a 7 na formabilidade do comprimido e na pureza da composição farmacêutica em comprimidos. Da maneira mostrada na tabela 3, para a razão da mistura de hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade maior que 5,9 mPa-s a 20°C, para a composição farmacêutica nos exemplos de referência 3 a 7, a faixa de 1 a 5% em peso resultou na compatibilidade entre formabilidade e alta pureza.

Comparação de pico entre cromatogramas [0085] Da maneira mostrada na Fig. 1, os comprimidos do exemplo de referência 2 e exemplo comparativo 1 foram analisados pelo método de análise usando cromatografia de alto desempenho para comparar seus cromatogramas. No exemplo de referência 2, nenhum pico que corresponde à quantidade de componente de impurezas de 1% ou mais em relação ao ingrediente ativo foi reconhecido em 20 a 75 minutos. Assim, confirmou-se que uma composição farmacêutica em comprimidos altamente pura foi obtida. (Exemplo comparativo 6) [0086] Presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 pg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição

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29/47 de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 50 mg de sorbitol (fabricado por Roquette Japan K.K.) foram dissolvidos em 200 gL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ (o teor esperado do ingrediente ativo de 1 gg/comprimido). A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC30). O extrato extraído de 0,5 g (o teor esperado do ingrediente ativo de 5 gg) deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 gg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo comparativo 7) [0087] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo comparativo 6, exceto que sorbitol no exemplo comparativo 6 foi substituído por lactose (lactose monoidratada, fabricada por DMV-Fonterra Excipientes). Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 gg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 50 mg de lactose foram dissolvidos em 200 gL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à

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30/47 amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ (o teor esperado do ingrediente ativo de 1 qg/comprimido). A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). O extrato extraído de 0,5 g (o teor esperado do ingrediente ativo de 5 qg) deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo comparativo 8) [0088] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo comparativo 6, exceto que sorbitol no exemplo comparativo 6 foi substituído por frutose cristalina anidra (fabricada por Danisco Japan Ltd.). Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 qg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 50 mg de frutose cristalina anidra foram dissolvidos em 200 qL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ (o teor esperado do ingrediente ativo de 1 qg/comprimido). A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). O extrato extraído de

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0,5 g (o teor esperado do ingrediente ativo de 5 qg) deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo comparativo 9) [0089] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo comparativo 6, exceto que sorbitol no exemplo comparativo 6 foi substituído por maltose (fabricada por Hayashibara Co., Ltd.). Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 qg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 50 mg de maltose foram dissolvidos em 200 qL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ (o teor esperado do ingrediente ativo de 1 qg/comprimido). A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). O extrato extraído de 0,5 g (o teor esperado do ingrediente ativo de 5 qg) deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo de referência 8)

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32/47 [0090] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo comparativo 6, exceto que sorbitol no exemplo comparativo 6 foi substituído por pululano (fabricado por Hayashibara Co., Ltd.). Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 qg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 50 mg de pululano foram dissolvidos em 200 qL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ (o teor esperado do ingrediente ativo de 1 qg/comprimido). A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). O extrato extraído de 0,5 g (o teor esperado do ingrediente ativo de 5 qg) deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo de referência 9) [0091] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo comparativo 6, exceto que sorbitol no exemplo comparativo 6 foi substituído por dextrina (fabricada por Nippon Starch Chemical Co., Ltd.). Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 qg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 945 mg de

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33/47 manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 50 mg de dextrina foram dissolvidos em 200 qL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ (o teor esperado do ingrediente ativo de 1 qg/comprimido). A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). O extrato extraído de 0,5 g (o teor esperado do ingrediente ativo de 5 qg) deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

(Exemplo de referência 10) [0092] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo comparativo 6, exceto que sorbitol no exemplo comparativo 6 foi substituído por manitol (fabricado por Roquette Japan K.K.). Especificamente, presumindo um comprimido contendo uma quantidade equivalente a 1 qg do ingrediente ativo, que é nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo por 100 mg, 945 mg de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C, fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 mg de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram misturados em uma bolsa para obter uma amostra da mistura. A seguir, 50 mg de manitol foram dissolvidos em 200 qL de água para formar uma solução de um componente aglutinante, e esta solução foi adicionada à amostra da mistura, e os grânulos foram formados em um pilão para preparar um produto

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34/47 granulado. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg deste produto granulado para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ (o teor esperado do ingrediente ativo de 1 qg/comprimido). A dureza deste comprimido foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). O extrato extraído de 0,5 g (o teor esperado do ingrediente ativo de 5 qg) deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada.

[0093] Efeitos de vários açúcares como componentes aglutinantes Tabela 4

	Exemplo comparativ o 6	Exemplo comparativ o7	Exemplo comparativ 08	Exemplo comparativ o9	Exemplo de referência 8	Exemplo de referência 9	Exemplo de referência 10
Quantidade de mistura de ingrediente ativo	O teor de 1 a 5 pg do ingrediente ativo em 100 mg da composição farmacêutica em comprimidos é presumido
Componente aglutinante/ingredie nte ativo (% em peso)	100.000% a 500.000%	100.000% a 500.000%	100.000% a 500.000%	100.000% a 500.000%	100.000% a 500.000%	100.000% a 500.000%	100.000% a 500.000%
Componente aglutinante/composi ção farmacêutica (% em peso)	5%	5%	5%	5%	5%	5%	5%
Compone nte aglutinant e	Tipo	Sorbitol	Lactose	Frutose cristalina anidra	Maltose	Pululano	Dextrina	Manitol
Razão da mistura	5%	5%	5%	5%	5%	5%	5%
Carreador	Tipo	Manitol	Manitol	Manitol	Manitol	Manitol	Manitol	Manitol
Razão da mistura	94,5%	94,5%	94,5%	94,5%	94,5%	94,5%	94.5%
Formabilidade	x (10N)	x (39N)	x(9N)	x (17N)	© (84N)	© (85N)	© (58N)
Alta pureza	o (0.81%)	o (0,36%	o (0,42%)	o (0,38%)	© (0.00%)	o (0,59%)	o (0,48%)

[0094] A tabela 4 mostra o efeito de diferentes componentes aglutinantes nos exemplos comparativos 6 a 9 e exemplos de referência 8 a 10

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35/47 na formabilidade do comprimido e na pureza da composição farmacêutica em comprimidos. Da maneira mostrada na tabela 4, em comparação com os exemplos comparativos 6 a 9, pululano, dextrina, manitol e HPC-L dos exemplos de referência 8 a 10 resultaram na compatibilidade entre formabilidade e alta pureza.

(Exemplo de referência 11) [0095] Presumindo que a quantidade esperada a ser adicionada de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo foi 10 qg, 1 g de manitol foi colocado em um tubo de centrífuga e 10 mL de água destilada foram adicionados e agitados, e o sobrenadante obtido foi usado como exemplo de referência 11. Exemplo de referência 11 foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada. Da maneira mostrada na tabela 5, a quantidade máxima de componentes das impurezas no exemplo de referência 11 foi 0,00%. (Exemplo de referência 12) [0096] Exemplo de referência 12 foi preparado da mesma maneira, exceto que manitol no exemplo de referência 11 foi substituído por glicose (fabricada por San-Ei Gen F.F.L, Inc.). Especificamente, presumindo que a quantidade esperada a ser adicionada de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo foi 10 qg, 1 g de glicose (fabricada por San-Ei Gen F.F.L, Inc.) foi colocado em um tubo de centrífuga e 10 mL de água destilada foram adicionados e agitados, e o sobrenadante obtido foi usado como exemplo de referência 12. Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo de referência 11, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada. Da maneira mostrada na tabela

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5, a quantidade máxima de componentes das impurezas no exemplo de referência 12 foi 0,00%.

(Exemplo de referência 13) [0097] Exemplo de referência 13 foi preparado da mesma maneira, exceto que manitol no exemplo de referência 11 foi substituído por frutose cristalina anidra (fabricada por Danisco Japan Ltd.). Especificamente, presumindo que a quantidade esperada a ser adicionada de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo foi 10 gg, 1 g de frutose cristalina anidra (fabricada por Danisco Japan Ltd.) foi colocado em um tubo de centrífuga e 10 mL de água destilada foram adicionados e agitados, e o sobrenadante obtido foi usado como exemplo de referência 13. Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo de referência 11, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 gg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada. Da maneira mostrada na tabela 5, a quantidade máxima de componentes das impurezas no exemplo de referência 13 foi 0,00%.

(Exemplo de referência 14) [0098] Exemplo de referência 14 foi preparado da mesma maneira, exceto que manitol no exemplo de referência 11 foi substituído por lactose (lactose monoidratada, fabricada por DMV-Fonterra Excipientes). Especificamente, presumindo que a quantidade esperada a ser adicionada de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo foi 10 gg, 1 g de lactose (lactose monoidratada, fabricada por DMVFonterra Excipientes) foi colocado em um tubo de centrífuga e 10 mL de água destilada foram adicionados e agitados, e o sobrenadante obtido foi usado como exemplo de referência 14. Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo de referência 11, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato

Petição 870190078378, de 13/08/2019, pág. 47/64 !4Π de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada. Da maneira mostrada na tabela 5, a quantidade máxima de componentes das impurezas no exemplo de referência 14 foi 0,35%.

(Exemplo de referência 15) [0099] Exemplo de referência 15 foi preparado da mesma maneira, exceto que manitol no exemplo de referência 11 foi substituído por maltitol (fabricado por Hayashibara Co., Ltd.). Especificamente, presumindo que a quantidade esperada a ser adicionada de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo foi 10 qg, 1 g de maltitol (fabricado por Hayashibara Co., Ltd.) foi colocado em um tubo de centrífuga e 10 mL de água destilada foram adicionados e agitados, e o sobrenadante obtido foi usado como exemplo de referência 15. Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo de referência 11, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada. Da maneira mostrada na tabela 5, a quantidade máxima de componentes das impurezas no exemplo de referência 15 foi 0,32%.

(Exemplo comparativo 10) [00100] Exemplo comparativo 10 foi preparado da mesma maneira, exceto que manitol no exemplo de referência 11 foi substituído por sacarose (fabricado por Suzu Pharmaceutical Co., Ltd.). Especificamente, presumindo que a quantidade esperada a ser adicionada de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo foi 10 qg, 1 g de sacarose (fabricado por Suzu Pharmaceutical Co., Ltd.) foi colocado em um tubo de centrífuga e 10 mL de água destilada foram adicionados e agitados, e o sobrenadante obtido foi usado como exemplo comparativo 10. Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo de referência

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11, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área que corresponde ao cloridrato de nalfurafina de 1 qg/mL, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada. Da maneira mostrada na tabela 5, a quantidade máxima de componentes das impurezas no exemplo comparativo 10 foi 1,28%.

[00101] Pureza de vários açúcares como carreadores [Tabela 5]_______________________________________________

	Exemplo de referência 11	Exemplo de referência 12	Exemplo de referência 13	Exemplo de referência 14	Exemplo de referência 15	Exemplo comparativo 10
Tipo de carreador	Manitol	Glicose	Frutose cristalina anidra	Lactose	Maltitol	Sacarose
Alta pureza	© (0,00%)	© (0,00%)	© (0,00%)	o (0,35%)	o (0,32%)	x (1,28%)

[00102] A tabela 5 mostra o efeito de diferentes carreadores nos exemplos de referência 11 a 15 e exemplo comparativo 10 na pureza da composição farmacêutica em comprimidos.

Comparação de cromatograma [00103] Da maneira mostrada na Fig. 2, os comprimidos de exemplos de referência 13 e 14 e exemplo comparativo 10 foram analisados pelo método de análise, usando cromatografia de alto desempenho para comparar seus cromatogramas. Nos exemplos de referência 13 e 14, nenhum pico que corresponde à quantidade de componente de impurezas de 1% ou mais em relação ao ingrediente ativo foi reconhecido em 20 a 75 minutos. Assim, confirmou-se que uma composição farmacêutica em comprimidos altamente pura foi obtida.

[00104] No caso de sacarose, foi reconhecido um pico que corresponde à quantidade de componente de impurezas de 1% ou mais, em relação ao ingrediente ativo. No caso de lactose e maltitol, bem como monossacarídeos, os quais são manitol, glicose e frutose cristalina anidra, os picos apareceram apenas superficialmente, o que confirmou que uma composição farmacêutica em comprimidos altamente pura foi obtida, e o efeito foi mais evidente no

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39/47 caso de monossacarídeos.

(Exemplo 1) [00105] Em um pilão, 97,895 partes de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) foram pesados e preenchidos. A estes grânulos, uma solução obtida dissolvendo 0,005 parte de cloridrato de nalfurafina (fabricado por Toray Industries, Inc.), 0,1 parte de tiossulfato de sódio hidratado (fabricado por Kokusan Chemical Co., Ltd.), e 1 parte de hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 6 a 10 mPa-s a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.) em água destilada, foi adicionada gota a gota, misturada no pilão e seca em um secador de amostra a 45°C por 2 horas para obter um produto granulado. Uma parte de estearato de magnésio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foi adicionada ao produto granulado e misturada em uma bolsa. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg do produto granulado resultante para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ, que foi usado como exemplo 1. O peso de hidroxipropilcelulose, que é o componente aglutinante do exemplo 1, é 1% em peso, em relação à composição farmacêutica em comprimidos, e 20.000% em peso em relação ao cloridrato de nalfurafina.

[00106] A dureza do comprimido do exemplo 1 foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). Da maneira mostrada na tabela 6, a dureza do comprimido do exemplo 1 foi 93 N, que foi avaliada como © à luz dos critérios de formabilidade.

[00107] O extrato extraído de 0,5 g deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área total dos picos no período da análise, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada. Da maneira mostrada na tabela 6, a quantidade máxima de componentes das impurezas no exemplo 1 foi 0,20%, que foi avaliada como o à luz dos critérios de alta

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40/47 pureza.

(Exemplo 2) [00108] Um comprimido de 6 mm φ (1 comprimido) foi preparado da mesma maneira como no exemplo 1, exceto que a quantidade a ser adicionada de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) foi alterada para 93,895 partes, e a quantidade a ser adicionada de hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 6 a 10 mPa-s a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), foi alterada para 5 partes. Especificamente, 93,895 partes de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) foram pesados e preenchidos em um pilão. A estes grânulos, uma solução obtida dissolvendo 0,005 parte de cloridrato de nalfurafina (fabricado por Toray Industries, Inc.), 0,1 parte de tiossulfato de sódio hidratado (fabricado por Kokusan Chemical Co., Ltd.), e 5 partes de hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade de 6 a 10 mPa-s a 20°C (HPC-L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.) em água destilada, foi adicionada gota a gota, misturada no pilão e seca em um secador de amostra a 45°C por 2 horas para obter um produto granulado. Uma parte de estearato de magnésio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foi adicionada ao produto granulado e misturada em uma bolsa. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg do produto granulado resultante para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ, que foi usado como exemplo 2. Além disso, a mesma avaliação foi realizada para a quantidade máxima de componentes das impurezas e a dureza do comprimido no exemplo 2. O peso de hidroxipropilcelulose, que é o componente aglutinante do exemplo 2, é 5% em peso, em relação à composição farmacêutica em comprimidos, e 100.000% em peso em relação ao cloridrato de nalfurafina.

[00109] Da maneira mostrada na tabela 6, a quantidade máxima de

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41/47 componentes das impurezas no exemplo 2 foi 0,25%, que foi avaliada como o à luz dos critérios de alta pureza. Além disso, da maneira mostrada na tabela 6, a dureza do comprimido do exemplo 2 foi 119 N, que foi avaliada como © à luz dos critérios de formabilidade.

(Exemplo 3) [00110] Em um pilão, 93,895 partes de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 partes de maltitol (POWER MABIT, fabricado por Hayashibara Co., Ltd.) foram pesadas e preenchidas. A estes grânulos, uma solução obtida dissolvendo 0,005 parte de cloridrato de nalfurafina (fabricado por Toray Industries, Inc.) e 0,1 parte de tiossulfato de sódio hidratado (fabricado por KOKUSAN CHEMICAL Co., Ltd.) em água destilada foi adicionada gota a gota, misturada no pilão e seca em um secador de amostra a 45°C por 2 horas para obter um produto granulado. Uma parte de estearato de magnésio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foi adicionada ao produto granulado e misturada em uma bolsa. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg do produto granulado resultante para preparar um comprimido de 6 mm φ, que foi usado como exemplo 3. O peso de maltitol, que é o componente aglutinante do exemplo 3, é 5% em peso, em relação à composição farmacêutica em comprimidos, e 100.000% em peso em relação ao cloridrato de nalfurafina.

[00111] A dureza do comprimido do exemplo 3 foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC-30). Da maneira mostrada na tabela 6, a dureza do comprimido do exemplo 3 foi 117 N, que foi avaliada como © à luz dos critérios de formabilidade.

[00112] O extrato extraído de 0,5 g deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área total dos picos no período da análise, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada. Da maneira

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42/47 mostrada na tabela 6, a quantidade máxima de componentes das impurezas no exemplo 3 foi 0,28%, que foi avaliada como o à luz dos critérios de alta pureza.

(Exemplo 4) [00113] Um comprimido de 6 mm φ (1 comprimido) foi preparado da mesma maneira como no exemplo 3, exceto que a quantidade a ser adicionada de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) foi alterada para 78,895 partes, e a quantidade a ser adicionada de maltitol (POWDER MABIT, fabricado por Hayashibara Co., Ltd.) foi alterada para 20 partes. Especificamente, 78,895 partes de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) e 20 partes de maltitol (Powder Mabit, fabricado por Hayashibara Co., Ltd.) foram pesadas e preenchidas em um pilão. A estes grânulos, uma solução obtida dissolvendo 0,005 parte de cloridrato de nalfurafina (fabricado por Toray Industries, Inc.) e 0,1 parte de tiossulfato de sódio hidratado (fabricado por Kokusan Chemical Co., Ltd.) em água destilada foi adicionada gota a gota, misturada no pilão e seca em um secador de amostra a 45°C por 2 horas para obter um produto granulado. Uma parte de estearato de magnésio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foi adicionada ao produto granulado e misturada em uma bolsa. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg do produto granulado resultante para preparar um comprimido de 6 mm φ, que foi usado como exemplo 4. Além disso, a mesma avaliação foi realizada para a quantidade máxima de componentes das impurezas e a dureza do comprimido no exemplo 4. O peso de maltitol, que é o componente aglutinante do exemplo 4, é 20% em peso, em relação à composição farmacêutica em comprimidos, e 400.000% em peso em relação ao cloridrato de nalfurafina.

[00114] Da maneira mostrada na tabela 6, a quantidade máxima de componentes das impurezas no exemplo 4 foi 0,60%, que foi avaliada como o

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43/47 à luz dos critérios de alta pureza. Além disso, da maneira mostrada na tabela 6, a dureza do comprimido do exemplo 4 foi 183 N, que foi avaliada como © à luz dos critérios de formabilidade.

(Exemplo 5) [00115] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo 3, exceto que maltitol no exemplo 3 foi alterada para pululano (Pululano da farmacopeia Japonesa, fabricado por Hayashibara Co., Ltd.). Especificamente, 93,895 partes de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) e 5 partes de pululano (Pululano da farmacopeia Japonesa, fabricado por Hayashibara Co., Ltd.) foram pesadas e preenchidas em um pilão. A estes grânulos, uma solução obtida dissolvendo 0,005 parte de cloridrato de nalfurafina (fabricado por Toray Industries, Inc.) e 0,1 parte de tiossulfato de sódio hidratado (fabricado por Kokusan Chemical Co., Ltd.) em água destilada foi adicionada gota a gota, misturada no pilão e seca em um secador de amostra a 45°C por 2 horas para obter um produto granulado. Uma parte de estearato de magnésio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foi adicionada ao produto granulado e misturada em uma bolsa. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg do produto granulado resultante para preparar um comprimido de 6 mm φ, que foi usado como exemplo 5. Além disso, a mesma avaliação foi realizada para a quantidade máxima de componentes das impurezas e a dureza do comprimido no exemplo 5. O peso de pululano, que é o componente aglutinante do exemplo 5, é 5% em peso, em relação à composição farmacêutica em comprimidos, e 100.000% em peso em relação ao cloridrato de nalfurafina.

[00116] Da maneira mostrada na tabela 6, a quantidade máxima de componentes das impurezas no exemplo 5 foi 0,24%, que foi avaliada como o à luz dos critérios de alta pureza. Além disso, da maneira mostrada na tabela

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44/47 luz dos critérios de formabilidade.

(Exemplo 6) [00117] Um experimento foi conduzido da mesma maneira que no exemplo 4, exceto que maltitol no exemplo 4 foi alterado para pululano (Pululano da farmacopeia Japonesa, fabricado por Hayashibara Co., Ltd.). Especificamente, 78,895 partes de manitol (Pearlitol 200SD (marca registrada), fabricado por Roquette Japan K.K.) e 20 partes de pululano (Pululano da farmacopeia Japonesa, fabricado por Hayashibara Co., Ltd.) foram pesadas e preenchidas em um pilão. A estes grânulos, uma solução obtida dissolvendo 0,005 parte de cloridrato de nalfurafina (fabricado por Toray Industries, Inc.) e 0,1 parte de tiossulfato de sódio hidratado (fabricado por Kokusan Chemical Co., Ltd.) em água destilada foi adicionada gota a gota, misturada no pilão e seca em um secador de amostra a 45°C por 2 horas para obter um produto granulado. Uma parte de estearato de magnésio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foi adicionada ao produto granulado e misturada em uma bolsa. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg do produto granulado resultante para preparar um comprimido de 6 mm φ, que foi usado como exemplo 6. Além disso, a mesma avaliação foi realizada para a quantidade máxima de componentes das impurezas e a dureza do comprimido no exemplo 6. O peso de pululano, que é o componente aglutinante do exemplo 6, é 20% em peso, em relação à composição farmacêutica em comprimidos, e 400.000% em peso em relação ao cloridrato de nalfurafina.

[00118] Da maneira mostrada na tabela 6, a quantidade máxima de componentes das impurezas no exemplo 4 foi 0,50%, que foi avaliada como o à luz dos critérios de alta pureza. Da maneira mostrada na tabela 6, a dureza do comprimido do exemplo 4 foi 161 N, que foi avaliada como © à luz dos critérios de formabilidade.

(Exemplo comparativo 11)

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45/47 [00119] Em um pilão, 87,1464 partes de lactose (Pharmatose 200M (marca registrada), fabricada por DMV-Fonterra Excipientes) e 8,75 partes de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC) (LH-11, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) foram pesadas e preenchidas. A estes grânulos, uma solução obtida dissolvendo 0,0036 parte de cloridrato de nalfurafina (fabricado por Toray Industries, Inc.), 0,1 parte de tiossulfato de sódio hidratado (fabricado por Kokusan Chemical Co., Ltd.) e 3 partes de hidroxipropil metilcelulose (HPMC 2910, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) em água destilada foi adicionada gota a gota, misturada no pilão e seca em um secador de amostra a 45°C por 2 horas para obter um produto granulado. Uma parte de estearato de magnésio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foi adicionada ao produto granulado e misturada em uma bolsa. Uma prensa hidráulica foi usada em 100 kgf para pressurizar 100 mg do produto granulado resultante para preparar um comprimido (1 comprimido) de 6 mm φ. O peso de hidroxipropilcelulose, que é o componente aglutinante do exemplo comparativo 11, é 3% em peso, em relação à composição farmacêutica em comprimidos, e 83,333% em peso em relação ao cloridrato de nalfurafina.

[00120] A dureza do comprimido do exemplo comparativo 11 foi medida com um medidor de dureza (fabricado por Okada Seiko Co., Ltd., PC30). Da maneira mostrada na tabela 6, a dureza do comprimido do exemplo comparativo 11 foi 46 N, que foi avaliada como o à luz dos critérios de formabilidade.

[00121] O extrato extraído de 0,5 g deste produto granulado com 5 mL de água foi analisado por HPLC, e os valores de área dos picos obtidos foram comparados com o valor da área total dos picos no período da análise, e a quantidade máxima de componentes das impurezas foi calculada. A tabela 6 mostra o efeito de diferentes componentes aglutinantes nos exemplos comparativos 6 a 9 e exemplos de referência 8 a 10 em a formabilidade do

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46/47 comprimido e na pureza da composição farmacêutica em comprimidos. Da maneira mostrada na tabela 6, a quantidade máxima de componentes das impurezas no exemplo comparativo 11 foi 15,59%, que foi avaliada como x à luz dos critérios de alta pureza.

[00122] Além disso, da maneira mostrada na Fig. 3, os comprimidos de exemplos 1 a 6 foram analisados pelo método de análise usando cromatografia de alto desempenho para comparar seus cromatogramas. Em todos os exemplos, nenhum pico que corresponde à quantidade de componente de impurezas de 1 % ou mais em relação ao ingrediente ativo foi reconhecido em 20 a 75 minutos. Assim, confirmou-se que composições farmacêuticas em comprimidos altamente puras foram obtidas.

[00123] Demonstração com comprimidos contendo o ingrediente ativo

Tabela 6

	Exemplo 1	Exemplo 2	Exemplo 3	Exemplo 4	Exemplo 5	Exemplo 6	Exemplo comparativ o 11
Cloridrato de nalfurafina (% em peso)	0,005	0,005	0,005	0,005	0,005	0,005	0,0036
Manitol (% em peso)	97,895	93,895	93,895	78,895	93,895	78,895	-
Maltitol (% em peso)	—	—	5	20	-	-	-
Pululano (% em peso)	—	—		—	5	20	-
HPC-L (% em peso)	1	5		-	-	-	-
Lactose (% em peso)	-	-		-	-	-	87,1464
HPMC2910(%em peso)	-	-		-	-	-	3,0
L-HPC (% em peso)	-	-		-	-	-	8,75
Tiossulfato de sódio (% em peso)	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
Estearato de magnésio (% em peso)	1	1	1	1	1	1	1
Formabilidade	© (93N)	© (119N)	© (117N)	© (1S3N)	© (87N)	© (161N)	ο (46N)
Alta pureza	(0,20%)	(0,25%)	(0,28%)	(0,60%)	(0,24%)	(0,50%)	X (15,59%)

Critérios de alta pureza: Na composição farmacêutica em comprimidos contendo 5 pg do ingrediente ativo dos exemplos 1 a 6, e na composição farmacêutica em comprimidos contendo 3,6 pg do ingrediente ativo do exemplo comparativo 11, x no caso de mais de 1%, o no caso de 1% ou menos, e © no caso de 0,1% ou menos.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL [00124] Pela presente invenção, em uma composição farmacêutica em comprimidos que compreende cloridrato de nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, tanto a formabilidade

Petição 870190078378, de 13/08/2019, pág. 57/64 !4Π assegurada quanto controle fácil de substâncias relacionadas podem ser atingidos. Em virtude disso, a precisão da detecção de substâncias relacionadas melhora e a avaliação de um traço de substâncias relacionadas pode ser obtida.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica em comprimidos, caracterizada pelo fato de que compreende nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo; um componente aglutinante selecionado do grupo que consiste em maltose, maltitol, dextrina e pululano; e um carreador, em que a dita nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo está contido em uma quantidade de 0,1 a 10 qg, e o peso do dito componente aglutinante é 100.000 a 2.000.000% em peso, em relação ao peso da dita nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo e 5 a 20% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica resultante.
2. Composição farmacêutica em comprimidos, caracterizada pelo fato de que compreende nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo; um componente aglutinante contendo hidroxipropilcelulose, em que 2% de solução aquosa apresenta uma viscosidade maior que 5,9 mPa-s a 20°C; e um carreador, em que a dita nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo está contido em uma quantidade de 0,1 a 10 qg, e o peso do dito componente aglutinante é 20.000 a 500.000% em peso, em relação ao peso da dita nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo e 1 a 5% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica resultante.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o peso do dito componente aglutinante é 100.000 a 400.000% em peso, em relação ao peso da dita nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso do dito componente aglutinante é 20.000 a 100.000% em peso, em relação ao peso da dita nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a dita nalfurafina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo está contido em uma quantidade de 1 a 5 qg.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o dito carreador é selecionado do grupo que consiste em manitol, glicose, frutose cristalina anidra, lactose e maltitol.
7. Comprimido, caracterizado pelo fato de que ser composto da composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.