RU2759746C1 - Фармацевтическая композиция, включающая алкилсульфат натрия - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая алкилсульфат натрия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2759746C1 RU2759746C1 RU2020133810A RU2020133810A RU2759746C1 RU 2759746 C1 RU2759746 C1 RU 2759746C1 RU 2020133810 A RU2020133810 A RU 2020133810A RU 2020133810 A RU2020133810 A RU 2020133810A RU 2759746 C1 RU2759746 C1 RU 2759746C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- compound
- mass
- sodium lauryl
- lauryl sulfate
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 161
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title description 46
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title description 46
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 title 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 title 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 131
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims abstract description 123
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 50
- -1 3,5-dimethoxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 184
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 98
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 95
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 82
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 82
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 82
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 50
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 37
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 37
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 37
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims description 37
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 37
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 36
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 28
- VXUHEDZMWKDHEF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-2-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]-2-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-ylpyrrolidin-1-yl]prop-2-enal Chemical compound NC1CC(N(C1)C=CC=O)(N1N=CC=2C1=NC=NC=2)C#CC1=CC(=CC(=C1)OC)OC VXUHEDZMWKDHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 23
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SMGLWQGLLZXHAJ-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=C(C=1)OC)C1=NN(C2=NC=NC=C21)C#C Chemical compound COC=1C=C(C=C(C=1)OC)C1=NN(C2=NC=NC=C21)C#C SMGLWQGLLZXHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 abstract 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 186
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 92
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 75
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 71
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 53
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 53
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 49
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 40
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 40
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 40
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 40
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 36
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 36
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 35
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 20
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 20
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 19
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 19
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920003113 low viscosity grade hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 13
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 13
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 13
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 11
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 11
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 8
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 8
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 8
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 8
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 7
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 7
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 6
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 6
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 4
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 3
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 2
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 229940095686 granule product Drugs 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000208060 Lawsonia inermis Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000001055 blue pigment Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019794 sodium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000776 sodium tetradecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- XZTJQQLJJCXOLP-UHFFFAOYSA-M sodium;decyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O XZTJQQLJJCXOLP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UPUIQOIQVMNQAP-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O UPUIQOIQVMNQAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001052 yellow pigment Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области химии и фармацевтики. 1 объект представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль и лаурилсульфат натрия. 2-4 объекты – способы улучшения растворения и абсорбции (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она и улучшения технологичности производства фармацевтической композиции, включающие добавление лаурилсульфата натрия к фармацевтической композиции, содержащей (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль. 5-8 объекты – применение лаурилсульфата натрия для улучшения растворения и абсорбции (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она или его фармацевтически приемлемой соли, для производства и улучшения технологичности производства фармацевтической композиции. Технический результат заключается в улучшении растворения, стабильности, абсорбции и производства фармацевтической композиции, содержащей (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль, за счет добавления лаурилсульфата натрия. 8 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 10 табл., 10 пр.
Description
Область техники
[0001]
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметокси-фенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль и алкилсульфат натрия, особенно к фармацевтической композиции для перорального введения.
Уровень техники
[0002]
Биодоступность является индикатором, показывающим уровень введенного лекарства для достижения в крови, циркулирующей по телу, и для действия на него, и клинически важным параметром, который тесно связан с лечебными эффектами и токсичностью. В общем случае лекарство, имеющее низкую биодоступность, может не обеспечивать ожидаемые лечебные эффекты или из-за больших колебаний у одного отдельного человека или между отдельными людьми может быть трудно предсказать и/или проконтролировать лечебные эффекты и токсичность. Следовательно, при разработке лекарственных препаратов важно получить соответствующую биодоступность лекарства. В случае лекарства для перорального введения на лекарственное средство влияет коэффициент абсорбции из кишечного тракта и метаболизм в печени и/или кишечнике. В частности, в случае плохо растворимого в воде лекарственного средства становится важным улучшение растворения лекарства из рецептуры или растворимости лекарства в воде, чтобы получить соответствующую биодоступность.
[0003]
В качестве пути улучшения растворения или абсорбции лекарственного средства в целом известно уменьшение размера частиц или солюбилизация лекарственного вещества и способ смешения солюбилизатора, такого как поверхностно-активное вещество, с лекарственным веществом. Однако предпочтительные поверхностно-активные вещества различаются в зависимости от структуры и свойств активного ингредиента и типа препарата, и нелегко найти оптимальную композицию для плохо растворимого в воде лекарственного средства.
[0004]
Известно, что лаурилсульфат натрия, одно из анионных поверхностно-активных веществ, может быть включен в фармацевтический препарат, в качестве стабилизатора, поверхностно-активного вещества, смазывающего вещества, солюбилизатора, основы, связующего вещества, осветлителя, наполнителя, разрыхлителя, эмульгатора, пенообразователя, дисперсанта или т.п. Например, сообщалось, что лаурилсульфат натрия добавляют к гранулам, содержащим определенное соединение, в качестве солюбилизирующего агента для получения фармацевтического препарата (патентный документ 1).
[0005]
С другой стороны, в качестве соединения, имеющего прекрасное FGFR-ингибирующее действие и проявляющего противоопухолевую активность, предложен (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он (далее также называемый как «соединение A») (патентный документ 2-6).
Что касается соединения A, то не сообщалось ни об улучшении его растворимости, ни о комбинированном применении соединения A с алкилсульфатом натрия для других целей.
Список цитирования
Патентные документы
[0006]
Патентный документ 1: Патентная публикация Японии (Kokai) № 2016-104762 A;
Патентный документ 2: Международная публикация № WO2013/108809;
Патентный документ 3: Международная публикация № WO2015/008844;
Патентный документ 4: Международная публикация № WO2015/008839;
Патентный документ 5: Международная публикация № WO2016/159327;
Патентный документ 6: Международная публикация № WO2017/150725.
Сущность изобретения
Техническая задача
[0007]
Хотя соединение A имеет прекрасное FGFR-ингибирующее действие и противоопухолевую активность, при рецептурировании существует пространство для улучшения при обеспечении соответствующей биодоступности. Например, требуется улучшение растворения в интервале нейтральных значений pH и абсорбции соединения A. Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в создании фармацевтической композиции, содержащей соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, имеющей более прекрасные растворение, стабильность и абсорбцию, и при этом легко производимую.
Решение задачи
[0008]
Заявители настоящего изобретения добавляли различные соединения в композицию, содержащую соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, и провели разнообразные исследования, касающиеся наличия или отсутствия эффекта улучшения растворения, стабильности и абсорбции соединения A. В результате установлено, что путем добавления алкилсульфата натрия к соединению A или к его фармацевтически приемлемой соли может быть получена фармацевтическая композиция, проявляющая превосходное растворение, стабильность и абсорбцию, и также имеющую прекрасную технологичность производства. Заявители также провели исследования с целью установления более эффективных наполнителей для использования в фармацевтической композиции, содержащей соединение А или его фармацевтически приемлемую соль и алкилсульфат натрия, тем самым достигнув реализации настоящего изобретения.
[0009]
Говоря конкретно, настоящее изобретение относится к следующим положениям [1]-[15].
[1] Фармацевтическая композиция, содержащая (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он, имеющий приведенную ниже структуру, или его фармацевтически приемлемую соль и лаурилсульфат натрия:
[Формула 1]
[2] Композиция в соответствии с пунктом [1], содержащая лаурилсульфат натрия в интервале от 0,05 до 15 масс.ч. относительно 1 масс.ч. (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметокси-фенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она.
[3] Композиция в соответствии с пунктом [1] или [2], содержащая лаурилсульфат натрия в интервале от 0,2 до 5 масс.ч. относительно 1 масс.ч. (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметокси-фенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она.
[4] Композиция в соответствии с любым из пунктов [1]-[3], дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбираемое из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция.
[5] Композиция в соответствии с пунктом [4], содержащая кросповидон.
[6] Композиция в соответствии с любым из пунктов [1]-[5], содержащая лаурилсульфат натрия в интервале от 0,2 до 5 масс.ч. и дополнительно содержащая кросповидон в интервале от 0,2 до 5 масс.ч. относительно 1 масс.ч. (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он.
[7] Композиция в соответствии с любым из пунктов [1]-[6], дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбираемое из группы, включающей D-маннит и лактозу.
[8] Композиция в соответствии с любым из пунктов [1]-[7] в форме сиропа, порошка, гранулы, таблетки или капсулы.
[9] Способ улучшения растворения (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она из фармацевтической композиции, содержащей (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль, причем способ включает добавление лаурилсульфата натрия к фармацевтической композиции.
[10] Способ улучшения абсорбции (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она, причем способ включает добавление лаурилсульфата натрия к фармацевтической композиции, содержащей (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль.
[11] Способ улучшения технологичности производства фармацевтической композиции, содержащей (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль, причем способ включает добавление лаурилсульфата натрия к фармацевтической композиции.
[12] Применение лаурилсульфата натрия для улучшения растворения (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она или его фармацевтически приемлемой соли.
[13] Применение лаурилсульфата натрия для улучшения абсорбции (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она или его фармацевтически приемлемой соли.
[14] Применение лаурилсульфата натрия для улучшения технологичности производства фармацевтической композиции, содержащей (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль.
[15] Применение лаурилсульфата натрия для производства фармацевтической композиции, содержащей (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее описание включат содержание, раскрытое в патентной публикации Японии № 2018-051620, от которой настоящая заявка испрашивает приоритет.
Положительные эффекты изобретения
[0010]
Настоящее изобретение может предложить фармацевтическую композицию, содержащую соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и алкилсульфат натрия, которая имеет прекрасные растворение, стабильность и абсорбцию и также является превосходной с точки зрения технологичности производства, например, с точки зрения смазывающего свойства и текучести.
Краткое описание чертежей
[0011]
ФИГ. 1 показывает результаты оценки усилия выталкивания, требуемого, когда таблетки примера рецептуры 37 и сравнительного примера 20 выгружают из таблеточной машины.
Описание вариантов осуществления
[0012]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может содержать другие активные ингредиенты, пока она проявляет эффекты настоящего изобретения. Структура соединения A ((S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметокси-фенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она) показана ниже.
[0013]
[Формула 2]
[0014]
Соединение A или его фармацевтически приемлемая соль могут быть сольватированы (например, гидратированы) или не сольватированы. В настоящем изобретении как сольватированная, так и несольватированная формы включены в определение «соединение A или его фармацевтически приемлемая соль». Фармацевтически приемлемая соль соединения A не имеет особенных ограничений, и ее примеры могут включать: соли присоединения с органическими кислотами, такими как соляная кислота и серная кислота; соли присоединения с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота и малеиновая кислота; соли с щелочными металлами, такими как калий и натрий; соли с щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний; и соли с органическими основаниями, такие как аммониевые соли, этиламинные соли и аргининовые соли. Соединение A или его фармацевтически приемлемая соль могут быть произведены, например, способом, описанным в патентном документе 2 или 5. В настоящем описании термин «соединение A», как подразумевается, включает фармацевтически приемлемую «соль» соединения A и описанный выше «сольват».
[0015]
С точки зрения растворения, стабильности, абсорбции, технологичности производства и др., количество соединения A или его фармацевтически приемлемой соли, используемое в настоящем изобретении, составляет предпочтительно от 1 до 50% масс., более предпочтительно от 2 до 30% масс. и также предпочтительно от 3 до 18% масс. из расчета на общее количество фармацевтической композиции.
[0016]
Для улучшения биодоступности соединения A после введения требуется улучшить, в частности, растворение из препарата in vivo и абсорбцию в организм соединения A.
Как описано выше, солюбилизатор, как правило, может быть использован в случае фармацевтической композиции, содержащей плохо растворимый в воде активный ингредиент. Примеры солюбилизаторов могут включать поверхностно-активное вещество, простое полиэфирное соединение и полоксамер. Примеры поверхностно-активных веществ могут включать алкилсульфат, эфир сахарозы и жирной кислоты (DK эфир и др.), полисольват (Tween 20, Tween 60, Tween 80 и др.) и полиоксиэтиленовое касторовое масло (Cremophor, Cremophor EL и др.). Примеры простых полиэфирных соединений включают полиэтиленгликоль (PEG400, PEG4000, PEG6000, Macrogol и др.). Полоксамером может быть, например, Lutrol (Lutrol F68 и др.).
[0017]
Когда алкилсульфат натрия используют в качестве солюбилизатора, растворимость соединения A может быть существенно повышена по сравнению с использованием других солюбилизаторов. Кроме того, использование алкилсульфата натрия может не только поддержать химическую стабильность соединения A и физическую стабильность дозированной лекарственной формы фармацевтической композиции, но также может повысить абсорбцию соединения A при пероральном введении.
[0018]
Алкилсульфат натрия может представлять собой, например, алкилсульфаты натрия, имеющие алкильную группу, содержащую от 10 до 18 атомов углерода. Его конкретные примеры могут включать децилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия (также обозначаемый как «SLS» или «додецилсульфат натрия (SLS)»), тетрадецилсульфат натрия, цетилсульфат натрия (гексадецилсульфат натрия) и стеарилсульфат натрия (октадецилсульфат натрия). С точки зрения растворения, стабильности, адсорбции, технологичности производства и др. алкилсульфат натрия, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой лаурилсульфат натрия. В качестве лаурилсульфата натрия может быть приобретен и соответствующим образом использован NIKKOL SLS (производства компании Nikko Chemicals Co., Ltd.), Emal OS (Kao Corporation), или Kolliphor SLS (BASF Corporation).
[0019]
С упомянутой выше точки зрения алкилсульфат натрия может быть использован в количестве в интервале от 0,01 до 25 масс.ч. относительно 1 масс.ч. соединения A, предпочтительно от 0,05 до 15 масс.ч., более предпочтительно от 0,1 до 10 масс.ч., даже более предпочтительно от 0,2 до 5 масс.ч., также предпочтительно от 0,25 до 3 масс.ч., еще более предпочтительно от 0,75 до 1,5 масс.ч. и особенно предпочтительно 1 масс.ч. относительно 1 масс.ч. соединения A. Более того, алкилсульфат натрия предпочтительно используют в количестве от 1 до 50% масс. из расчета на общее количество фармацевтической композиции и более предпочтительно от 2 до 30% масс., даже более предпочтительно от 3 до 18% масс., также предпочтительно от 4 до 12% масс. и особенно предпочтительно от 4 до 5% масс., от 6 до 7% масс. или от 9 до 10% масс. из расчета на общее количество фармацевтической композиции.
[0020]
Термин «растворение», используемый в данном документе, означает растворение соединения A из композиции, содержащей соединение A (из фармацевтического препарата). Растворение может быть исследовано в соответствии с методом испытания на растворение (метод с использованием лопастной мешалки) (Japanese Pharmacopoeia, 16th Edition). Улучшение растворения может быть оценено по снижению времени распадаемости или по коэффициенту растворения при достижении равновесного состояния. За счет улучшения растворения соединения A из фармацевтической композиции лечебные эффекты соединения A в качестве активного ингредиента могут быть проявлены более подобающим образом.
Термин «стабильность», используемый в данном документе, включает как стабильность препарата, содержащего фармацевтическую композицию, так и химическую стабильность соединения A. Улучшение стабильности может быть оценено при сравнении состояния фармацевтического препарата до и после хранения фармацевтического препарата при одинаковых условиях, и также путем сравнения химической чистоты соединения A с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии или т.п. С учетом хранения и распространения фармацевтических продуктов улучшение стабильности всегда является чрезвычайно важной задачей для фармацевтических композиций.
[0021]
Термин «абсорбция», используемый в данном документе, означает абсорбцию соединения A в организм субъекта, которому было введено соединение A. Абсорбция может быть подтверждена с использованием площади под кривой (концентрация в крови)-время (AUC), максимальной концентрации в крови (Cмакс) и др. после того, как растворенное соединение A было абсорбировано в организм субъекта, как описано выше. Улучшение абсорбции может быть подтверждено на основании увеличения значения AUC или Cмакс. Более того, скорость абсорбции соединения A после введения фармацевтического препарата может быть оценена на основании времени достижения максимальной концентрации в крови (Tмакс). В результате улучшения абсорбции, оцениваемой с помощью этих параметров, предполагаемые эффекты соединения A могут быть провялены более выгодно, что в результате приводит к оптимизации схемы назначения.
[0022]
Кроме того, термин «технологичность производства», используемый в данном документе, означает свойство, допускающее простое производство фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент и алкилсульфат натрия, и он включает свойство, допускающее простое изготовление фармацевтической композиции, имеющей прекрасные смазывающее свойство или текучесть. В настоящем изобретении обнаружено, что ингредиентом, удовлетворяющим всем требованиям по растворению, абсорбции и технологичности производства, является алкилсульфат натрия, как описано выше.
[0023]
Термин «смазывающее свойство», используемый в данном документе, означает свойство, что порошки, такие как гранулированные продукты или гранулы, используемые при производстве таблетки, не прилипают к таблеточной машине или т.п. Смазывающее свойство может быть подтверждено отсутствием «прилипания», за счет которого фармацевтический препарат прикрепляется к поршню таблеточной машины, или отсутствием «связывания», за счет которого фармацевтический препарат прикрепляется к ее матрице. Смазывающее свойство также может быть подтверждено тем фактом, что усилие выталкивания, создаваемое при выталкивании таблетки, не растет. За счет улучшения смазывающего свойства при производстве фармацевтического препарата таблетки могут быть произведены без повреждения полученных таблеток или производственных машин, таких как таблеточная машина.
[0024]
Термин «текучесть», используемый в данном случае, означает легкое течение фармацевтической композиции перед гранулированием. Текучесть может быть оценена на основании угла естественного откоса или коэффициента прессуемости. На стадии гранулирования в псевдоожиженном слое трудно переводить в псевдоожиженное состояние порошки, имеющие очень низкую текучесть, и, следовательно, такие порошки может быть невозможно гранулировать. За счет улучшения текучести порошков может быть стимулировано гранулирование порошков, так что могут быть получены однородные гранулированные продукты.
[0025]
Наполнители, используемые в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, особенно не ограничены описанными выше наполнителями, при условии, что их обычно используют для препаратов в фармацевтической области. Например, могут быть использованы глидант, наполнитель, связующее вещество, лубрикант, красящее вещество, разрыхлитель и т.п.
[0026]
Примеры глидантов могут включать диоксид кремния, силикат натрия, тальк и стеарат магния.
Примеры наполнителей могут включать лактозу (в том числе гидрат лактозы), кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и D-маннит.
[0027]
Примеры связующих веществ могут включать гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу и поливиниловый спирт.
Примеры лубрикантов могут включать гидрогенизированное масло, эфир сахарозы и жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, стеарат магния и стеариновую кислоту.
Примеры красящих веществ могут включать пищевой желтый пигмент № 5, пищевой голубой пигмент № 2, пищевой красочный пигмент, полуторный оксид железа, желтый полуторный оксид железа и оксид титана.
[0028]
Примеры покрывающих агентов могут включать гидроксипропил-метилцеллюлозу (гипромеллозу, TC-5, METOLOSE и др.) и полиэтиленгликоль (PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000, Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000 и др.).
[0029]
Примеры разрыхлителей могут включать низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, кукурузный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, кармеллозу натрия, кармеллозу кальция, D-маннит и кросповидон. Из них предпочтительны микрокристаллическая целлюлоза, D-маннит или кросповидон.
[0030]
В настоящем изобретении фармацевтическая композиция, содержащая A или его фармацевтически приемлемую соль и алкилсульфат натрия? может также содержать разрыхлитель.
Кросповидон (поперечно сшитый поливинилпирролидон (PVP)), используемый в качестве разрыхлителя, представляет собой коммерчески доступный наполнитель фармацевтического продукта. В настоящем изобретении количество кросповидона составляет от 1 до 20% масс. и предпочтительно от 2 до 15% масс. из расчета на количество всей фармацевтической композиции.
[0031]
Кроме того, кросповидон используют в количестве от 0,1 до 20 масс.ч., предпочтительно от 0,2 до 5 масс.ч., более предпочтительно от 0,2 до 3 масс.ч. и особенно предпочтительно от 0,9 до 1,1 масс.ч., от 1,4 до 1,6 масс.ч. или от 1,9 до 2,1 масс.ч. относительно 1 масс.ч. соединения A.
Более того, кросповидон используют в количестве от 0,1 до 20 масс.ч., предпочтительно от 0,2 до 5 масс.ч., более предпочтительно от 0,2 до 3 масс.ч. и особенно предпочтительно от 0,9 до 1,1 масс.ч., от 1,4 до 1,6 масс.ч. или от 1,9 до 2,1 масс.ч. относительно 1 масс.ч. алкилсульфата натрия.
[0032]
В настоящем изобретении фармацевтическая композиция, содержащая соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и алкилсульфат натрия, может также содержать кармеллозу натрия в качестве разрыхлителя.
Кармеллоза натрия представляет собой наполнитель фармацевтического продукта. В настоящем изобретении количество кармеллозы натрия составляет 1 до 10% масс. из расчета на количество всей фармацевтической композиции.
[0033]
Кроме того, кармеллозу натрия используют в количестве от 0,1 до 5 масс.ч., предпочтительно от 0,2 до 2 масс.ч. и особенно предпочтительно от 0,2 до 0,4 масс.ч. или от 0,9 до 1,2 масс.ч. относительно 1 масс.ч. соединения A.
Более того, кармеллозу натрия используют в количестве от 0,1 до 5 масс.ч., более предпочтительно от 0,2 до 2 масс.ч. и особенно предпочтительно от 0,2 до 0,4 масс.ч. или от 0,9 до 1,2 масс.ч. относительно 1 масс.ч. алкилсульфата натрия.
[0034]
В настоящем изобретении фармацевтическая композиция, содержащая соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и алкилсульфат натрия, может также содержать кармеллозу кальция в качестве разрыхлителя. В настоящем изобретении количество кармеллозы кальция составляет от 1 до 10% масс. из расчета на количество всей фармацевтической композиции.
[0035]
Кроме того, кармеллозу кальция используют в количестве от 0,1 до 5 масс.ч., предпочтительно от 0,2 до 2 масс.ч. и особенно предпочтительно от 0,2 до 0,4 масс.ч. или от 0,9 до 1,2 масс.ч. относительно 1 масс.ч. соединения A.
Более того, кармеллозу кальция используют в количестве от 0,1 до 5 масс.ч., более предпочтительно от 0,2 до 2 масс.ч. и особенно предпочтительно от 0,2 до 0,4 масс.ч. или от 0,9 до 1,2 масс.ч. относительно 1 масс.ч. алкилсульфата натрия.
[0036]
В настоящем изобретении фармацевтическая композиция, содержащая соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и алкилсульфат натрия, может также содержать D-маннит в качестве разрыхлителя.
D-маннит, используемый в качестве разрыхлителя, известен как разрыхлитель, используемый в пероральном быстродействующем разрыхлителе. Количество D-маннита, которое может быть использовано в настоящем изобретении, составляет от 10 до 80% масс., предпочтительно от 15 до 70% масс. и более предпочтительно от 20 до 60% масс. из расчета на всю фармацевтическую композицию.
[0037]
Более того, количество D-маннита, которое может быть использовано в настоящем изобретении, составляет от 1 до 20 масс.ч., предпочтительно от 2 до 15 масс.ч., более предпочтительно от 2 до 12 масс.ч. и особенно предпочтительно от 2 до 4 масс.ч., от 6 до 8 масс.ч. или от 9 до 11 масс.ч., относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0038]
В настоящем изобретении фармацевтическая композиция, содержащая соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и алкилсульфат натрия, может также содержать лактозу в качестве наполнителя.
Количество лактозы, которое может быть использовано в настоящем изобретении, составляет от 1 до 80% масс., предпочтительно от 2 до 70% масс. и более предпочтительно от 3 до 60% масс. из расчета на всю фармацевтическую композицию.
[0039]
Более того, количество лактозы, которое может быть использовано в настоящем изобретении, составляет от 1 до 30 масс.ч., предпочтительно от 1 до 10 масс.ч., более предпочтительно от 1 до 5 масс.ч. и особенно предпочтительно от 1 до 2 масс.ч. или от 4 до 5 масс.ч. относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0040]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может представлять собой, например, фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и также содержащую алкилсульфат натрия. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой предпочтительно фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и также содержащую лаурилсульфат натрия.
[0041]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и содержащую от 0,05 до 15 масс.ч. лаурилсульфата натрия относительно 1 масс.ч. соединения A.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и содержащую от 0,1 до 10 масс.ч. лаурилсульфата натрия относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0042]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и содержащую от 0,2 до 5 масс.ч. лаурилсульфата натрия относительно 1 масс.ч. соединения A.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и содержащую от 0,25 до 3 масс.ч. лаурилсульфата натрия относительно 1 масс.ч. соединения A
[0043]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению еще более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и также содержащую от 0,75 до 1,5 масс.ч. лаурилсульфата натрия относительно 1 масс.ч. соединения A.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению еще более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и также содержащую 1 масс.ч. лаурилсульфата натрия относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0044]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению особенно предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую 1 масс.ч. лаурилсульфата натрия относительно 1 масс.ч. соединения A и дополнительно содержащую один наполнитель, выбираемый из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция.
[0045]
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия и дополнительно содержащую один или несколько наполнителей, выбираемых из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия и дополнительно содержащую от 0,1 до 20 масс.ч. одного наполнителя, выбираемого из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция, относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0046]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия и дополнительно содержащую от 0,2 до 5 масс.ч. кросповидона относительно 1 масс.ч. соединения A.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия и дополнительно содержащую от 0,2 до 3 масс.ч. кросповидона относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0047]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению особенно предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия и дополнительно содержащую от 0,9 до 1,1 масс.ч., от 1,4 до 1,6 масс.ч. или от 1,9 до 2,1 масс.ч. кросповидона, относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0048]
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия и дополнительно содержащую кросповидон.
[0049]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую от 0,1 до 10 масс.ч. лаурилсульфата натрия относительно 1 масс.ч. соединения A и дополнительно содержащую от 0,1 до 20 масс.ч. кросповидона относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0050]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую от 0,25 до 3 масс.ч. лаурилсульфата натрия относительно 1 масс.ч. соединения A и дополнительно содержащую от 0,2 до 5 масс.ч. кросповидона относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0051]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую от 0,75 до 1,5 масс.ч. лаурилсульфата натрия относительно 1 масс.ч. соединения A и дополнительно содержащую от 0,2 до 3 масс.ч. кросповидона относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0052]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению особенно предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую 1 масс.ч. лаурилсульфата натрия относительно 1 масс.ч. соединения A и дополнительно содержащую от 0,9 до 1,1 масс.ч., от 1,4 до 1,6 масс.ч. или 1,9 до 2,1 масс.ч. кросповидона относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0053]
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия и дополнительно содержащую один или несколько наполнителей, выбираемых из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия, дополнительно содержащую один или несколько наполнителей, выбираемых из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция, и дополнительно содержащую D-маннит.
[0054]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия, дополнительно содержащую один или несколько наполнителей, выбираемых из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция, и дополнительно содержащую от 1 до 20 масс.ч. D-маннита относительно 1 масс.ч. соединения A.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия, дополнительно содержащую один или несколько наполнителей, выбираемых из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция, и дополнительно содержащую от 2 до 12 масс.ч. D-маннита относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0055]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению особенно предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия, дополнительно содержащую один или несколько наполнителей, выбираемых из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция, и дополнительно содержащую от 2 до 4 масс.ч., от 6 до 8 масс.ч. или от 9 до 11 масс.ч. D-маннита относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0056]
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия, дополнительно содержащую один или несколько наполнителей, выбираемых из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция, и дополнительно содержащую один или несколько наполнителей, выбираемых из группы, включающей D-маннит и лактозу.
[0057]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия, дополнительно содержащую один или несколько наполнителей, выбираемых из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция, дополнительно содержащую D-маннит и дополнительно содержащую от 1 до 30 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0058]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия, дополнительно содержащую один или несколько наполнителей, выбираемых из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция, дополнительно содержащую D-маннит и дополнительно содержащую от 1 до 10 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0059]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению особенно предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия, дополнительно содержащую один или несколько наполнителей, выбираемых из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция, дополнительно содержащую от 2 до 12 масс.ч. D-маннита относительно 1 масс.ч. соединения A и дополнительно содержащую от 1 до 5 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0060]
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия и дополнительно содержащую D-маннит.
[0061]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия и дополнительно содержащую от 1 до 20 масс.ч. D-маннита относительно 1 масс.ч. соединения A.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия и дополнительно содержащую от 2 до 15 масс.ч. D-маннита относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0062]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению особенно предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия, дополнительно содержащую от 2 до 12 масс.ч. D-маннита относительно 1 масс.ч. соединения A и дополнительно содержащую один или несколько наполнителей, выбираемых из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция.
[0063]
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия и дополнительно содержащую лактозу.
[0064]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия и дополнительно содержащую от 1 до 30 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия и дополнительно содержащую от 1 до 10 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0065]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению особенно предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, также содержащую лаурилсульфат натрия, дополнительно содержащую от 1 до 5 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A и дополнительно содержащую один или несколько наполнителей, выбираемых из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция.
[0066]
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и также содержащую лаурилсульфат натрия, кросповидон, лактозу и D-маннит.
[0067]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и также содержащую от 0,01 до 25 масс.ч. лаурилсульфата натрия, от 0,1 до 20 масс.ч. кросповидона, от 0,1 до 20 масс.ч. D-маннита и от 0,1 до 30 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0068]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и также содержащую от 0,1 до 10 масс.ч. лаурилсульфата натрия, от 0,1 до 20 масс.ч. кросповидона, от 0,1 до 20 масс.ч. D-маннита и от 0,1 до 30 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0069]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и также содержащую от 0,2 до 5 масс.ч. лаурилсульфата натрия, от 0,1 до 20 масс.ч. кросповидона, от 0,1 до 20 масс.ч. D-маннита и от 0,1 до 30 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0070]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению еще более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и также содержащую от 0,25 до 3 масс.ч. лаурилсульфата натрия, от 0,1 до 20 масс.ч. кросповидона, от 0,1 до 20 масс.ч. D-маннита и от 0,1 до 30 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0071]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению еще более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и также содержащую от 0,75 до 1,5 масс.ч. лаурилсульфата натрия, от 0,1 до 20 масс.ч. кросповидона, от 0,1 до 20 масс.ч. D-маннита и от 0,1 до 30 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0072]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению еще более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и также содержащую от 0,75 до 1,5 масс.ч. лаурилсульфата натрия, от 0,2 до 5 масс.ч. кросповидона, от 0,1 до 20 масс.ч. D-маннита и от 0,1 до 30 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0073]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и также содержащую от 0,75 до 1,5 масс.ч. лаурилсульфата натрия, от 0,2 до 3 масс.ч. кросповидона, от 0,1 до 20 масс.ч. D-маннита и от 0,1 до 30 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0074]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и также содержащую от 0,75 до 1,5 масс.ч. лаурилсульфата натрия, от 0,2 до 3 масс.ч. кросповидона, от 2 до 15 масс.ч. D-маннита и от 1 до 10 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0075]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению намного более предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и также содержащую от 0,75 до 1,5 масс.ч. лаурилсульфата натрия, от 0,2 до 3 масс.ч. кросповидона, от 2 до 12 масс.ч. D-маннита и от 1 до 5 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0076]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению особенно предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и также содержащую от 1 масс.ч. лаурилсульфата натрия, от 0,9 до 1,1 масс.ч., от 1,4 до 1,6 масс.ч. или от 1,9 до 2,1 масс.ч. кросповидона, от 2 до 4 масс.ч., от 6 до 8 масс.ч. или от 9 до 11 масс.ч. D-маннита и от 1 до 2 масс.ч. или от 4 до 5 масс.ч. лактозы относительно 1 масс.ч. соединения A.
[0077]
Для фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительным является обычный способ введения, такой как пероральное введение, трансдермальное введение, внутрибрюшинное введение или внутривенное введение. Среди них предпочтителен пероральный способ введения. Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию для перорального введения, содержащую соединение A и алкилсульфат натрия.
[0078]
Примеры фармацевтических композиций для перорального введения могут включать, но без ограничения ими, сироп, порошок, гранулу, таблетку и капсулу.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть произведена известным способом производства фармацевтического препарата. Например, гранулированный материал может быть произведен способом гранулирования, способом гранулирования в псевдоожиженном слое, способом гранулирования с перемешиванием, способом ротационного гранулирования в псевдоожиженном слое, способом экструзионного гранулирования, способом распылительного гранулирования, способом гранулирования размолом и т.п.
[0079]
Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению рецептурируют в таблетку, поверхность таблетки может быть покрыта, чтобы производить фармацевтическую композицию для перорального введения, которая стабильна и проста для приема. Покрытие включает пленочную оболочку и покрытие с сахарной оболочкой. Примеры покрывающего агента могут включать гипромеллозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт и белый сахар.
Кроме того, для получения фармацевтической композиции для перорального введения, которую легко принимать, различные типы вкусоароматических добавок, таких как апельсиновая и лимонная вкусоароматические добавки, могут быть использованы в качестве вкусовых агентов, и также l-ментол, камфора, мята и т.п. могут быть использованы в качестве корригирующих веществ для фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
[0080]
Так как соединение A имеет прекрасную EGFR-ингибирующую активность, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть полезна в качестве противоопухолевого средства. Рак как мишень особо не ограничен, и примеры рака могут включать рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта [например, рак пищевода, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак двенадцатиперстной кишки, рак печени, рак желчных путей (например, рак желчного пузыря и/или рак желчного протока и др.), рак поджелудочной железы, рак тонкого кишечника, рак толстой кишки (например, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки и др.), и др.], рак легких, рак груди, рак яичников, рак матки (например, рак шейки матки, рак эндометрия и др.), рак почки, рак мочевого пузыря, рак простаты, уротелиальную карциному, саркому костей и мягких тканей, рак крови (например, В-клеточную лимфому, хронический лимфолейкоз, периферическую Т-клеточную лимфому, миелодиспластический синдром, острый миелолейкоз, острый лимфолейкоз и др.), множественную миелому, рак кожи и мезотелиому.
[0081]
Соответственно, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию для использования при лечении или предупреждении опухоли, выбираемой из рака головы и шеи, рака желудочно-кишечного тракта [например, рака пищевода, рака желудка, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, рака двенадцатиперстной кишки, рака печени, рака желчных путей (например, рака желчного пузыря и/или рака желчных протоков и др.), рака поджелудочной железы, рака тонкого кишечника, рака толстой кишки (например, колоректального рака, рака толстой кишки, рака прямой кишки и др.) и др.], рака легких, рака груди, рака яичников, рака матки (например, рака шейки матки, рака эндометрия и др.), рака почки, рака мочевого пузыря, рака простаты, уротелиальной карциномы, саркомы костей и мягких тканей, рака крови (например, В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, периферической Т-клеточной лимфомы, миелодиспластического синдрома, острого миелогенного лейкоза, острого лимфолейкоза и др.), множественной миеломы, рака кожи и мезотелиомы.
[0082]
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ улучшения растворения соединения A из фармацевтической композиции, содержащей соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, который отличается тем, что он включает добавление лаурилсульфата натрия к фармацевтической композиции.
[0083]
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ улучшения абсорбции соединения A, который отличается тем, что включает добавление лаурилсульфата натрия к фармацевтической композиции, содержащей соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.
[0084]
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ улучшения технологичности производства, который отличается тем, что включает добавление лаурилсульфата натрия к фармацевтической композиции, содержащей соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.
[0085]
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает применение лаурилсульфата натрия для улучшения растворения соединения A или его фармацевтически приемлемой соли.
[0086]
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает применение лаурилсульфата натрия для улучшения абсорбции соединения A или его фармацевтически приемлемой соли.
[0087]
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает применение лаурилсульфата натрия для улучшения технологичности производства фармацевтической композиции, содержащей соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.
[0088]
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает применение лаурилсульфата натрия для производства фармацевтической композиции, содержащей соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.
Примеры
[0089]
Далее настоящее изобретение описано более конкретно с помощью примеров. Однако эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Настоящее изобретение в достаточной степени описано в примерах, но понятно, что различные измерения или модификации могут быть выполнены специалистом в данной области техники. Соответственно, такие изменения или модификации включены в настоящее изобретение, если они не отклоняются от объема настоящего изобретения.
Различные типы реагентов, используемых в примерах, являются коммерчески доступными продуктами, если не указано иное.
[0090]
Пример испытания 1: Испытание на растворимость
Как описано в примерах рецептуры 1 и 2 и в сравнительных примерах 1-15, испытуемые растворы, в которых (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он (соединение A) объединен с различными типами поверхностно-активных веществ, готовят следующим образом, и полученные испытуемые растворы используют в испытаниях на растворимость, как описано ниже.
[0091]
Пример рецептуры 1
Растворяют 0,05 г лаурилсульфата натрия (производства компании SERVA, высокой чистоты) в 50 мМ фосфатном буфере (50 мл) с pH 6,8 и затем суспендируют в растворе 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0092]
Пример рецептуры 2
Растворяют 0,5 г лаурилсульфата натрия в 50 мМ фосфатном буфере (50 мл) с pH 6,8 и затем суспендируют в растворе 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0093]
Сравнительный пример 1
В растворе 2 (50 мл) с pH 6,8 для испытания на растворение (Japanese Pharmacopeia) суспендируют 25 мг соединения A и полученную суспензию нагревают при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0094]
Сравнительный пример 2
В растворе 2 (50 мл) с pH 6,8 для испытания на растворение (Japanese Pharmacopeia) растворяют 0,05 г моноэфира жирной кислоты и сахарозы (DK Ester SS, производства компании DKS Co. Ltd.) и затем в растворе суспендируют 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0095]
Сравнительный пример 3
В растворе 2 (50 мл) с pH 6,8 для испытания на растворение (Japanese Pharmacopeia) растворяют 0,5 г моноэфира жирной кислоты и сахарозы (DK Ester SS) и затем в растворе суспендируют 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0096]
Сравнительный пример 4
В растворе 2 (50 мл) с pH 6,8 для испытания на растворение (Japanese Pharmacopeia) растворяют 0,05 г PEG6000 (Macrogol 6000, производства компании NOF CORPORATION) и затем в растворе суспендируют 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0097]
Сравнительный пример 5
В растворе 2 (50 мл) с pH 6,8 для испытания на растворение (Japanese Pharmacopeia) растворяют 0,5 г PEG6000 и затем в растворе суспендируют 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0098]
Сравнительный пример 6
В растворе 2 (50 мл) с pH 6,8 для испытания на растворение (Japanese Pharmacopeia) растворяют 0,05 г Poloxamer (Lutrol F68, производства компании BASF Corporation) и затем в растворе суспендируют 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0099]
Сравнительный пример 7
В растворе 2 (50 мл) с pH 6,8 для испытания на растворение (Japanese Pharmacopeia) растворяют 0,5 г Poloxamer (Lutrol F68) и затем в растворе суспендируют 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0100]
Сравнительный пример 8
В растворе 2 (50 мл) с pH 6,8 для испытания на растворение (Japanese Pharmacopeia) растворяют 0,05 г полиоксиэтилен-сорбитанмонолаурата (Tween 20, производства компании Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и затем в растворе суспендируют 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0101]
Сравнительный пример 9
В растворе 2 (50 мл) с pH 6,8 для испытания на растворение (Japanese Pharmacopeia) растворяют 0,5 г полиоксиэтилен-сорбитанмонолаурата (Tween 20) и затем в растворе суспендируют 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0102]
Сравнительный пример 10
В растворе 2 (50 мл) с pH 6,8 для испытания на растворение (Japanese Pharmacopeia) растворяют 0,05 г полиоксиэтилен-сорбитанмоностеарата (Tween 60, производства компании Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и затем в растворе суспендируют 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0103]
Сравнительный пример 11
В растворе 2 (50 мл) с pH 6,8 для испытания на растворение (Japanese Pharmacopeia) растворяют 0,5 г полиоксиэтилен-сорбитанмоностеарата (Tween 60) и затем в растворе суспендируют 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0104]
Сравнительный пример 12
В растворе 2 (50 мл) с pH 6,8 для испытания на растворение (Japanese Pharmacopeia) растворяют 0,05 г полиоксиэтилен-сорбитанмоноолеата (Tween 80, производства компании Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и затем в растворе суспендируют 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0105]
Сравнительный пример 13
В растворе 2 (50 мл) с pH 6,8 для испытания на растворение (Japanese Pharmacopeia) растворяют 0,5 г полиоксиэтилен-сорбитанмоноолеата (Tween 80) и затем в растворе суспендируют 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0106]
Сравнительный пример 14
В растворе 2 (50 мл) с pH 6,8 для испытания на растворение (Japanese Pharmacopeia) растворяют 0,05 г полиоксиэтиленового касторового масла (Cremophor EL, производства компании Sigma-Aldrich) и затем в растворе суспендируют 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0107]
Сравнительный пример 15
В растворе 2 (50 мл) с pH 6,8 для испытания на растворение (Japanese Pharmacopeia) растворяют 0,5 г полиоксиэтиленового касторового масла (Cremophor EL) и затем в растворе суспендируют 25 мг соединения A, после чего следует нагревание суспензии при 37°C в течение 60 мин с получением испытуемого образца.
[0108]
Описанные выше примеры рецептуры 1 и 2 и сравнительные примеры 1-15 оценивают с точки зрения растворимости с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Прибор: LC-2010C (Shimadzu Corporation)
Длина волны измерения: 300 нм
Работу с устройствами, включая обработку данных, проводят в соответствии с методом и методиками, указанными для каждого устройства. Композиции примеров рецептуры 1 и 2 и сравнительных примеров 1-15 и результаты данного испытания представлены в таблицах 1 и 2.
[0109]
Таблица 1
| (Единица измерения: масс.ч.) | Пример рецептуры | Сравнительный пример | |||||||
| 1 | 2 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| Соединение A | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| Лаурилсульфат натрия | 50 | 500 | - | - | - | - | - | - | - |
| Моноэфир жирной кислоты и сахарозы | - | - | - | 50 | 500 | - | - | - | - |
| Полиэтиленгликоль | - | - | - | - | - | 50 | 500 | - | - |
| Полоксамер | - | - | - | - | - | - | - | 50 | 500 |
| Полиоксиэтиленсорбитан-монолаурат | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| Полиоксиэтиленсорбитан-моностеарат | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| Полиоксиэтиленсорбитан-моноолеат | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| Полиоксиэтиленовое касторовое масло | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| Растворение в растворе 2 (мкг/мл), (Japanese Pharmacopeia) Испытание на растворение |
64 | 1439 | 3 | 33,9 | 250,3 | 3,5 | 4,8 | 3,7 | 6,6 |
[0110]
Таблица 2
| (Единица измерения: масс.ч.) | Сравнительный пример | |||||||
| 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | |
| Соединение A | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| Лаурилсульфат натрия | - | - | - | - | - | - | - | - |
| Моноэфир жирной кислоты и сахарозы | - | - | - | - | - | - | - | - |
| Полиэтиленгликоль | - | - | - | - | - | - | - | - |
| Полоксамер | - | - | - | - | - | - | - | - |
| Полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат | 50 | 500 | - | - | - | - | - | - |
| Полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат | - | - | 50 | 500 | - | - | - | - |
| Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат | - | - | - | - | 50 | 500 | - | - |
| Полиоксиэтиленовое касторовое масло | - | - | - | - | - | - | 50 | 500 |
| Растворение в растворе 2 (мкг/мл), (Japanese Pharmacopeia) Испытание на растворение |
8,7 | 57,4 | 10,7 | 61,6 | 10,3 | 62,9 | 9,8 | 62,7 |
[0111]
Как показано в таблицах 1 и 2, при сравнении со сравнительным примером 1, в котором не используют поверхностно-активное вещество, хотя растворимость соединения A едва ли меняется при добавлении некоторых поверхностно-активных веществ, эффект улучшения растворимости выявлен при добавлении некоторых поверхностно-активных веществ, включая лаурилсульфат натрия. Среди других лаурилсульфат натрия и моноэфир жирной кислоты и сахарозы обеспечивают высокий эффект улучшения растворимости. В частности, лаурилсульфат натрия показывает высокую растворимость в 0,1% растворе (пример рецептуры 1), и установлено, что растворимость соединения A в 1,0% растворе (пример рецептуры 2) становится приблизительно в 500 раз выше, чем без добавления поверхностно-активного вещества (сравнительный пример 1).
[0112]
Пример испытания 2: Испытание на абсорбцию
С использованием лаурилсульфата натрия и моноэфира жирной кислоты и сахарозы, которые обеспечивают благоприятный эффект улучшения растворимости соединения A в примере испытания 1, испытание на абсорбцию проводят следующим образом.
[0113]
Пример рецептуры 3
В воде (40 мл) растворяют 2,4 г лаурилсульфата натрия (Wako Corporation, для биохимического применения) и затем в растворе суспендируют 0,8 г соединения A, получают суспензию соединения A.
[0114]
Сравнительный пример 16
Суспендируют 0,8 г соединения A в 0,5%-ном водном растворе гипромеллозы (40 мл), обычно используемом в испытании на абсорбцию для фармацевтических продуктов, получают суспензию соединения A.
[0115]
Сравнительный пример 17
В воде (40 мл) растворяют 2,4 г моноэфира жирной кислоты и сахарозы (DK Ester SS) и затем в растворе суспендируют 0,8 г соединения A, получают суспензию соединения A.
[0116]
Пример рецептуры 3 и сравнительные примеры 16 и 17 подвергают следующему испытанию на абсорбцию.
Условия абсорбционного опыта
Животные: Собаки породы бигль (KITAYAMA LABES CO., LTD., 3 самца)
Условия питания: Воздержание от приема пищи накануне в течение 20 час
Доза: 100 мг/тело
Введение образца: 0,82 г каждого из примера рецептуры 3 и сравнительных примеров 16 и 17
Способ введения: Пероральное введение с 50 мл воды с использование зонда.
[0117]
Предварительная подготовка: За тридцать минут до приема вводимого образца раствор сульфата атропина для внутривенной инъекции (10 мкг/0,1 мл/кг) и раствор пентагастрина для внутримышечной инъекции (10 мкг/0.1 мл/кг) вводят собакам внутримышечно или внутривенно, а затем раствор пентагастрина для внутримышечной инъекции (10 мкг/0,1 мл/кг) вводят собакам дважды внутримышечно с интервалом 45 мин.
Через тридцать минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 4 часа и 8 часов после перорального введения примера рецептуры и сравнительных примеров от каждого животного отбирают образцы крови, измеряют концентрацию в крови соединения A (с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии) и рассчитывают значения AUC и Cмакс. Результаты представлены в таблице 3.
[0118]
Таблица 3
| (Единица измерения: масс.ч.) | Пример рецептуры | Сравнительный пример | |
| 3 | 16 | 17 | |
| Соединение A | 1 | 1 | 1 |
| Лаурилсульфат натрия | 3 | - | - |
| Моноэфир жирной кислоты и сахарозы | - | - | 3 |
| AUC нг . час/мл | 6412±2470 | 2126±1264 | 3197±1441 |
| Cмакс нг/мл | 1877±716 | 764±411 | 740±451 |
[0119]
Как показано в таблице 3, сравнительный пример 17, содержащий моноэфир жирной кислоты и сахарозы вместе с соединением A, проявляет сравнимую абсорбцию, как и сравнительный пример 16, который представляет собой суспензию одного соединения А. С другой стороны, пример рецептуры 3, содержащий лаурилсульфат натрия вместе с соединением A, показывает абсорбцию соединения A, которая намного выше, чем в сравнительном примере 17, содержащем такое же количество моноэфира жирной кислоты и сахарозы. Таким образом, становится ясно, что лаурилсульфат натрия может быть полезен для улучшения абсорбции соединения A.
[0120]
Пример испытания 3: Испытание на абсорбцию
Гранулы, содержащие соединение A и лаурилсульфат натрия, готовят следующим образом, и испытание на абсорбцию проводят так же, как в примере испытания 2.
[0121]
Пример рецептуры 4
В стеклянной колбе в течение 1 мин смешивают друг с другом 2 г соединения A, 0,5 г лаурилсульфата натрия, 9,5 г лактозы и 4 г кукурузного крахмала. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 500 мкм и затем снова смешивают в стеклянной колбе в течение 1 мин. При перемешивании смеси с использованием пестика и ступки к смеси добавляют 3400 мкл 10%-ной низковязкой гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SL). Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 850 мкм и полученный продукт сушат с использованием влагомера (AND, MX-50) при 70°C. Затем все количество полученного продукта дополнительно просеивают через сито с отверстием 1000 мкм, получают гранулы соединения A.
[0122]
Пример рецептуры 5
В стеклянной колбе в течение 1 мин смешивают друг с другом 2 г соединения A, 2 г лаурилсульфата натрия, 8,4 г лактозы и 3,6 г кукурузного крахмала. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 500 мкм и затем смешивают в стеклянной колбе в течение 1 мин. При смешении смеси использованием пестика и ступки к смеси добавляют 3200 мкл 10%-ной низковязкой гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SL). Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 850 мкм и полученный продукт сушат с использованием влагомера (AND, MX-50) при 70°C. Затем все количество полученного продукта дополнительно просеивают через сито с отверстием 1000 мкм, получают гранулы соединения A.
[0123]
Пример рецептуры 6
В стеклянной колбе в течение 1 мин смешивают друг с другом 1,4 г соединения A, 4,2 г лаурилсульфата натрия, 3,9 г лактозы и 1,9 г кукурузного крахмала. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 500 мкм и затем смешивают в стеклянной колбе в течение 1 мин. Когда 6,4 г полученной смеси смешивают с использованием пестика и ступки, к смеси добавляют 1330 мкл 10%-ной низковязкой гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SL). Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 850 мкм и полученный продукт сушат с использованием влагомера (AND, MX-50) при 70°C. Затем все количество полученного продукта дополнительно просеивают через сито с отверстием 1000 мкм, получают гранулы соединения A.
[0124]
Примеры рецептур 4-6 и сравнительного примера 16, используемые в примере испытания 2, подвергают следующему испытанию на абсорбцию.
Условия абсорбционного опыта
Животные: Собаки породы бигль (KITAYAMA LABES CO., LTD., 3 самца)
Условия питания: Воздержание от приема пищи накануне в течение 20 час
Доза: 100 мг/тело
Введение образца: 0,82 г каждого из примеров рецептуры 3-6 и сравнительного примера 16
Способ введения: Пероральное введение с 50 мл воды.
[0125]
Предварительная подготовка: За тридцать минут до приема вводимого образца раствор сульфата атропина для внутривенной инъекции (10 мкг/0,1 мл/кг) и раствор пентагастрина для внутримышечной инъекции (10 мкг/0.1 мл/кг) вводят собакам внутримышечно или внутривенно, а затем раствор пентагастрина для внутримышечной инъекции (10 мкг/0,1 мл/кг) вводят собакам дважды внутримышечно с интервалом 45 мин.
Таким же образом, как и в примере испытания 2, через 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 4 часа и 8 часов после перорального введения примеров рецептуры и сравнительного примера от каждого животного отбирают образцы крови, измеряют концентрацию в крови соединения A (с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии) и рассчитывают значения AUC и Cмакс. Результаты представлены в таблице 4.
[0126]
Таблица 4
| (Единица измерения: масс.ч.) | Пример рецептуры | Сравнительный пример | ||
| 4 | 5 | 6 | 16 | |
| Соединение A | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Лаурилсульфат натрия | 0.25 | 1 | 3 | - |
| Лактоза | 4,75 | 4,2 | 2,7 | |
| Кукурузный крахмал | 2,0 | 1,8 | 1,3 | - |
| Низковязкая гидроксипропилцеллюлоза | 0.17 | 0.16 | 0.09 | - |
| AUC нг . час/мл | 4444±2666 | 6373±467 | 5885±2034 | 2126±1264 |
| Cмакс нг/мл | 936±471 | 1360±142 | 1700±731 | 764±411 |
[0127]
Как показано в таблице 4, установлено, что все типы гранул, содержащих лаурилсульфат натрия, добавленный в 0,25-кратном, эквивалентном и 3-кратном количестве от количества соединения A (примеры рецептуры 4, 5 и 6, соответственно), показывают более высокую абсорбцию, чем сравнительный пример 16, в котором суспендировано только соединение A. Хотя пример рецептуры 6 проявляет самое высокое значение Cмакс, его значение AUC находится на том же уровне, что и значение примера рецептуры 5. Следовательно, считают, что более высокая абсорбция могла быть получена путем добавления лаурилсульфата натрия в количестве, равном или большем, чем количество соединения A.
[0128]
Пример испытания 4: Оценка формуемости и распадаемости таблеток
Проведено исследование с целью улучшения распадаемости таблетки, содержащей соединение A, чтобы выбрать разрыхлитель. Используют пять типов кандидатов в наполнители: низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (LH-21, производства компании Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), кросповидон (Kollidon CL-SF, BASF Corporation), кармеллоза натрия (KICCOLATE, Asahi Kasei Corporation), кармеллоза кальция (E.C.G-505, GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.) и карбоксиметилкрахмал натрия (Glycolith, производства компании ROQUETTE), каждый добавляемый в количестве 3% или 10% относительно общей массы таблетки, содержащей соединение A. Затем с использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation) готовят таблетки с композициями, показанными ниже в таблице 5. В этом время оценивают давление сжатия, необходимое для получения целевой твердости (65 Н), и распадаемость таблеток, с тем чтобы проверить разрыхлители. Распадаемость таблеток оценивают в соответствии с испытанием на распадаемость (Japanese Pharmacopoeia, 16th Edition) с использованием воды в качестве тестового растворителя.
[0129]
Пример рецептуры 7
В полиэтиленовом пакете в течение 1 мин смешивают друг с другом 120 г соединения A, 120 г лаурилсульфата натрия, 516 г лактозы и 276 г кукурузного крахмала. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 500 мкм и полученный продукт снова смешивают в полиэтиленовом пакете в течение 5 мин. Помещают 340 г полученных смешанных порошков в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Freund Corporation) и затем гранулируют, при этом на порошок распыляют 161 г 7,5%-ной низковязкой гидроксипропилцеллюлозы, получают гранулы.
Затем к полученному гранулированному материалу добавляют микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и стеарат магния, после чего смешивают в стеклянной колбе. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 850 мкм и полученный продукт снова смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation) получают таблетки соединения A при давлении сжатия, подходящем для получения целевой твердости (65 Н).
[0130]
Пример рецептуры 8
Микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и стеарат магния добавляют к гранулированному материалу, полученному таким же образом, как и в примере рецептуры 7, после чего смешивают в стеклянной колбе. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 850 мкм и полученный продукт снова смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation), получают таблетки соединения A при давлении сжатия, подходящем для получения целевой твердости (65 Н).
[0131]
Пример рецептуры 9
Микрокристаллическую целлюлозу, кармеллозу натрия и стеарат магния добавляют к гранулированному материалу, полученному таким же образом, как и в примере рецептуры 7, после чего смешивают в стеклянной колбе. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 850 мкм и полученный продукт снова смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation), получают таблетки соединения A при давлении сжатия, подходящем для получения целевой твердости (65 Н).
[0132]
Пример рецептуры 10
Микрокристаллическую целлюлозу, кармеллозу натрия и стеарат магния добавляют к гранулированному материалу, полученному таким же образом, как и в примере рецептуры 7, после чего смешивают в стеклянной колбе. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 850 мкм и полученный продукт снова смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation), получают таблетки соединения A при давлении сжатия, подходящем для получения целевой твердости (65 Н).
[0133]
Пример рецептуры 11
Микрокристаллическую целлюлозу, кармеллозу кальция и стеарат магния добавляют к гранулированному материалу, полученному таким же образом, как и в примере рецептуры 7, после чего смешивают в стеклянной колбе. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 850 мкм и полученный продукт снова смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation), получают таблетки соединения A при давлении сжатия, подходящем для получения целевой твердости (65 Н).
[0134]
Пример рецептуры 12
Микрокристаллическую целлюлозу, кармеллозу кальция и стеарат магния добавляют к гранулированному материалу, полученному таким же образом, как и в примере рецептуры 7, после чего смешивают в стеклянной колбе. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 850 мкм и полученный продукт снова смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation), получают таблетки соединения A при давлении сжатия, подходящем для получения целевой твердости (65 Н).
[0135]
Пример рецептуры 13
Микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия и стеарат магния добавляют к гранулированному материалу, полученному таким же образом, как и в примере рецептуры 7, после чего смешивают в стеклянной колбе. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 850 мкм и полученный продукт снова смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation), получают таблетки соединения A при давлении сжатия, подходящем для получения целевой твердости (65 Н).
[0136]
Пример рецептуры 14
Микрокристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидрокси-пропилцеллюлозу и стеарат магния добавляют к гранулированному материалу, полученному таким же образом, как и в примере рецептуры 7, после чего смешивают в стеклянной колбе. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 850 мкм и полученный продукт снова смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation), получают таблетки соединения A при давлении сжатия, подходящем для получения целевой твердости (65 Н).
[0137]
Пример рецептуры 15
Микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния добавляют к гранулированному материалу, полученному таким же образом, как и в примере рецептуры 7, после чего смешивают в стеклянной колбе. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 850 мкм и полученный продукт снова смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation), получают таблетки соединения A при давлении сжатия, подходящем для получения целевой твердости (65 Н).
Результаты для примеров рецептур 7-15, относящихся к испытанию на распадаемость, представлены в таблице 5.
[0138]
Таблица 5
| (Единица измерения: масс.ч.) | Пример рецептуры | ||||||||
| 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | |
| Соединение A | 17,8 | 19,3 | 17,8 | 19,3 | 17,8 | 19,3 | 17,8 | 17,8 | 20 |
| Лаурилсульфат натрия | 17,8 | 19,3 | 17,8 | 19,3 | 17,8 | 19,3 | 17,8 | 17,8 | 20 |
| Лактоза моногидрат | 76,3 | 83,1 | 76,3 | 83,1 | 76,3 | 83,1 | 76,3 | 76,3 | 86 |
| Кукурузный крахмал | 40,8 | 44,4 | 40,8 | 44,4 | 40,8 | 44,4 | 40,8 | 40,8 | 46 |
| Низковязкая гидроксипропилцеллюлоза | 5,3 | 5,8 | 5,3 | 5,8 | 5,3 | 5,8 | 5,3 | 5,3 | 6 |
| Кросповидон | 20 | 6 | - | - | - | - | - | - | - |
| Кармеллоза натрия | - | - | 20 | 6 | - | - | - | - | - |
| Кармеллоза кальция | - | - | - | - | 20 | 6 | - | - | - |
| Карбоксиметилкрахмал натрия | - | - | - | - | - | - | 20 | - | - |
| Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза | - | - | - | - | - | - | - | 20 | - |
| Микрокристаллическая целлюлоза CEOLUS KG-802 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Стеарат магния | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Всего | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 |
| Давление таблетирования (кН) | 5,42 | 6,95 | 10,07 | 7,76 | 9,95 | 7,73 | 12,18 | 9,50 | 7,19 |
| Время распадаемости (мин:сек) | 5:19 | 6:53 | 6:54 | 7:14 | 7:55 | 8:03 | 8:43 | 9:38 | 9:09 |
[0139]
Как показано в таблице 5, установлено, что с любым типом разрыхлителя таблетки, имеющие постоянную твердость, могут быть получены при давлении сжатия 13 кН или ниже, которое находится в интервале давления сопротивления поршня, и что время распадаемости находится в пределах 10 мин. В частности, когда используют кросповидон, кармеллозу натрия или кармеллозу кальция, таблетки с постоянной твердостью могут быть получены при давлении сжатия 10 кН или ниже, и время распадаемости находится в пределах 9 мин. Кроме того, кросповидон обеспечивает снижение времени распадаемости в сравнении с примером рецептуры 15, которое не сравнимо с любым из кандидатов в наполнители, и требуемое давление сжатия является низким, показывая эффект улучшения формуемости. С другой стороны, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и карбоксиметилкрахмал натрия не обеспечивают снижение времени распадаемости, и они требуют высокого давления сжатия, показывая тенденцию снижения формуемости. По результатам все типы разрыхлителей являются полезными для таблеток, но особенно подтверждено, что кросповидон, кармеллоза натрия и кармеллоза кальция являются исключительно полезными.
[0140]
Пример испытания 5: Испытание на формуемость и распадаемость таблеток
С использованием кросповидона и кармеллозы натрия, которые, как установлено в примере испытания 4, обеспечивают высокую формуемость и эффект улучшения распадаемости таблеток, содержащих соединение A и лаурилсульфат натрия, и с использованием других компонентов, каждый из которых включен при одинаковой молекулярной массе во все из примеров рецептуры, готовят таблетки следующим образом при давлении сжатия, приемлемом для получения целевой твердости таблетки (60 Н) с помощью ротационной таблеточной машины, а затем сравнивают. Результаты представлены в таблице 6.
[0141]
Пример рецептуры 16
В полиэтиленовом пакете в течение 1 мин смешивают друг с другом 200 г соединения A, 200 г лаурилсульфата натрия (NIKKOL SLS, производства компании Nikko Chemicals Co., Ltd.), 860 г лактозы и 460 г кукурузного крахмала. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 500 мкм и полученный продукт затем снова смешивают в полиэтиленовом пакете в течение 1 мин. Полученные смешанные порошки помещают в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Freund Corporation) и гранулируют, причем на порошок распыляют 800 г 7,5%-ной низковязкой гидроксипропилцеллюлозы, получают гранулированный материал. Все количество полученного гранулированного материала просеивают через сито с отверстием 850 мкм.
Затем 25 г микрокристаллической целлюлозы, 7,5 г кросповидона и 2,5 г стеарата магния добавляют к 222,5 г просеянного продукта гранулированного материала и смешивают друг с другом в полиэтиленовом пакете. После этого полученную смесь таблетируют с помощью таблеточной машины (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) с получением таблеток.
[0142]
Пример рецептуры 17
К 222,5 г просеянного продукта гранулированного материала, полученного таким же образом, как и в примере рецептуры 16, добавляют 25 г микрокристаллической целлюлозы, 25 г кросповидона и 2,5 г стеарата магния и смешивают друг с другом в полиэтиленовом пакете. После этого полученную смесь таблетируют с помощью таблеточной машины (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) с получением таблеток.
[0143]
Пример рецептуры 18
К 222,5 г просеянного продукта гранулированного материала, полученного таким же образом, как и в примере рецептуры 16, добавляют 25 г микрокристаллической целлюлозы, 7,5 г кармеллозы натрия и 2,5 г стеарата магния и смешивают друг с другом в полиэтиленовом пакете. После этого полученную смесь таблетируют в таблеточной машине (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) с получением таблеток.
[0144]
Пример рецептуры 19
К 445 г просеянного продукта гранулированного материала, полученного таким же образом, как и в примере рецептуры 16, добавляют 50 г микрокристаллической целлюлозы и 5 г стеарата магния и смешивают друг с другом в полиэтиленовом пакете. После этого полученную смесь таблетируют в таблеточной машине (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) с получением таблеток.
[0145]
Таблица 6
| (Единица измерения: масс.ч.) | Пример рецептуры | |||
| 16 | 17 | 18 | 19 | |
| Соединение A | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Лаурилсульфат натрия | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Лактоза моногидрат | 86 | 86 | 86 | 86 |
| Кукурузный крахмал | 46 | 46 | 46 | 46 |
| Низковязкая гидроксипропилцеллюлоза | 6 | 6 | 6 | 6 |
| Кросповидон | 6 | 20 | - | - |
| Кармеллоза натрия | - | - | 6 | - |
| Микрокристаллическая целлюлоза CEOLUS KG-802 |
20 | 20 | 20 | 20 |
| Стеарат магния | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Всего | 206 | 220 | 206 | 200 |
| Давление таблетирования (кН) | 8,4-9,1 | 6,6-7,7 | 11,4-11,6 | 9,7-10,0 |
| Время распадаемости (мин) | 6,34 | 5,33 | 7,08 | 8,01 |
[0146]
Как показано в таблице 6, установлено: что получена такая же тенденция, как и в примере испытания 4; что пример рецептуры 19, не содержащий ни кросповидон, ни кармеллозу натрия, имеет самое длительное время распадаемости, а также порядок времени распадаемости следующий - пример рецептуры 18 (6 масс.ч. кармеллозы натрия) > пример рецептуры 16 (6 масс.ч. кросповидона) > пример рецептуры 17 (20 масс.ч. кросповидона); и что порядок давления сжатия для получения таблеток следующий - пример рецептуры 18 > пример рецептуры 19 > пример рецептуры 16 > пример рецептуры 17. В соответствии с настоящим исследованием показано, что кросповидон является наиболее полезным для улучшения распадаемости и формуемости при сравнении с добавлением такого же количества кармеллозы натрия.
[0147]
Пример испытания 6: Испытание на абсорбцию
Готовят таблетки с пленочной оболочкой примера рецептуры 20 (содержащие 20 мг соединения A) и примера рецептуры 21 (содержащие 4 мг соединения A), в которых и те, и другие таблетки содержат соединение A и лаурилсульфат натрия, а содержание соединения A отличается друг от друга, и затем подвергают такому же испытанию на абсорбцию, как и в примере испытания 2.
[0148]
Пример рецептуры 20
Раствор для пленочной оболочки, содержащий 6,8 г покрывающего агента и 81,2 г очищенной воды, распыляют на 180 г таблеток, полученных в примере рецептуры 19, с использованием аппарата для нанесения оболочек (FREUND CORPORATION), так что получают таблетку с пленочной оболочкой примера рецептуры 20. В качестве покрывающего агента используют обычный покрывающий агент, содержащий гипромеллозу, полиэтиленгликоль, оксид титана и красящее вещество.
[0149]
Пример рецептуры 21
В полиэтиленовом пакете в течение 1 мин смешивают друг с другом 12 г соединения A, 12 г лаурилсульфата натрия (NIKKOL SLS, производства компании Nikko Chemicals Co., Ltd.), 354 г лактозы и 138 г кукурузного крахмала. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 500 мкм и полученный продукт затем снова смешивают в полиэтиленовом пакете в течение 1 мин. Полученные смешанные порошки помещают в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Powrex Corporation) и гранулируют, при этом на порошок распыляют 239 г 7,5%-ной низковязкой гидроксипропилцеллюлозы, получают гранулированный материал. Все количество полученных гранул просеивают через сито с отверстием 850 мкм.
После этого 20 г микрокристаллической целлюлозы и 2 г стеарата магния добавляют к 178 г просеянных гранул, затем смешивают в полиэтиленовом пакете. Полученную смесь таблетируют в таблеточной машине (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) с получением таблеток. Раствор для пленочной оболочки, содержащий 6,8 г покрывающего агента и 81,2 г очищенной воды, распыляют на 180 г полученных таблеток с использованием аппарата для нанесения оболочек (FREUND CORPORATION), получают таблетку с пленочной оболочкой примера рецептуры 21.
[0150]
Эти примеры рецептуры подвергают испытанию на абсорбцию следующим образом.
Условия абсорбционного опыта
Животные: Собаки породы бигль (KITAYAMA LABES CO., LTD., 6 самцов)
Условия питания: Воздержание от приема пищи накануне в течение 20 час
Доза: 20 мг/тело
Введение образца: Примеры рецептуры 20 и 21
Способ введения: Пероральное введение с 50 мл воды.
[0151]
Предварительная подготовка: За тридцать минут до приема вводимого образца раствор сульфата атропина для внутривенной инъекции (10 мкг/0,1 мл/кг) и раствор пентагастрина для внутримышечной инъекции (10 мкг/0,1 мл/кг) вводят собакам внутримышечно или внутривенно, а затем раствор пентагастрина для внутримышечной инъекции (10 мкг/0,1 мл/кг) вводят собакам дважды внутримышечно с интервалом 45 мин.
Через тридцать минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 4 часа и 8 часов после перорального введения примеров рецептуры 20 и 21 от каждого животного отбирают образцы крови, измеряют концентрацию в крови соединения A (с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии) и рассчитывают значения AUC, Cмакс и Тмакс. Результаты представлены в таблице 7.
[0152]
Таблица 7
| (Единица измерения: масс.ч.) | Пример рецептуры | |
| 20 | 21 | |
| Соединение A | 1 | 1 |
| Лаурилсульфат натрия | 1 | 1 |
| Лактоза гидрат | 4,3 | 29,5 |
| Кукурузный крахмал | 2,3 | 11,5 |
| Низковязкая гидроксипропилцеллюлоза | 0,3 | 1,5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 1 | 5 |
| Стеарат магния | 0,1 | 0,5 |
| гипромеллоза | 0,3 | 1,5 |
| Полиэтиленгликоль | ||
| Оксид титана | ||
| Красящий агент | ||
| Всего | 10,3 | 51,5 |
| AUC нг . час/мл | 1174±233 | 971±250 |
| Cмакс нг/мл | 343±86 | 281±102 |
| Tмакс час | 3,7±0,8 | 2,3±1,4 |
[0153]
По результатам таблицы 7 установлено, что как 20 мг таблетка (пример рецептуры 20), так и 4 мг таблетка (пример рецептуры 21) в собаках показывают абсорбцию при отсутствии проблем. Сравнение свойств двух типов таблеток указывает на то, что 20 мг таблетка представляет собой рецептуру с медленным Tмакс, тогда как 4 мг таблетка является рецептурой, которая относительно мгновенно абсорбируется, хотя ее значения Tмакс меняются.
[0154]
Пример испытания 7: Испытание на распадаемость
Чтобы найти фармацевтический препарат, имеющий небольшое колебание значений Tмакс и мгновенное поглощение, таблетки примеров рецептуры 22-32, композиции которых представлены в таблице 8, готовят следующим образом и оценивают типы и количества дополнительных добавок, которые должны быть добавлены к гранулированным продуктам, содержащим соединение A и лаурилсульфат натрия. Распадаемость оценивают в соответствии с испытанием на распадаемость с использованием воды в качестве тестового растворителя. Результаты представлены в таблице 8.
[0155]
Пример рецептуры 22
В полиэтиленовом пакете в течение 1 мин смешивают друг с другом 60 г соединения A, 60 г лаурилсульфата натрия (NIKKOL SLS, производства компании Nikko Chemicals Co., Ltd.), 258 г лактозы и 138 г кукурузного крахмала. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 500 мкм и полученный продукт смешивают снова в полиэтиленовом пакете в течение 1 мин. Полученные смешанные порошки помещают в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Powrex Corporation) и затем гранулируют, при этом на порошки распыляют 241 г 7,5%-ной низковязкой гидроксипропилцеллюлозы, получают гранулы. Все количество полученных гранул просеивают через сито с отверстием 850 мкм.
После этого гидрат лактозы (Super Tab 11SD, DFE Pharma), микрокристаллическую целлюлозу (CEOLUS pH-102, Asahi Kasei Corporation), кросповидон (Kollidon CL, BASF Corporation) и стеарат магния добавляют к полученным гранулам и полученную смесь смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation) производят 500 г таблеток.
[0156]
Пример рецептуры 23
D-Маннит (Pearlitol 100SD, производства компании Roquette), микрокристаллическую целлюлозу (CEOLUS pH-102), кросповидон (Kollidon CL) и стеарат магния добавляют к гранулам, полученным таким же образом, как и в примере рецептуры 22, и полученную смесь затем смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation) производят 500 г таблеток.
[0157]
Пример рецептуры 24
Микрокристаллическую целлюлозу (CEOLUS pH-102), кросповидон (Kollidon CL) и стеарат магния добавляют к гранулам, полученным таким же образом, как и в примере рецептуры 22, и полученную смесь затем смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation) производят 300 г таблеток.
[0158]
Пример рецептуры 25
D-Маннит (Pearlitol 100SD), микрокристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, производства компании Asahi Kasei Corporation), кросповидон (Kollidon CL) и стеарат магния добавляют к гранулам, полученным таким же образом, как и в примере рецептуры 22, и полученную смесь затем смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation) производят 500 г таблеток.
[0159]
Пример рецептуры 26
D-Маннит (Pearlitol 100SD), микрокристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802), кросповидон (Kollidon CL-SF) и стеарат магния добавляют к гранулам, полученным таким же образом, как и в примере рецептуры 22, и полученную смесь затем смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation) производят 300 г таблеток.
[0160]
Пример рецептуры 27
D-Маннит (Pearlitol 100SD), микрокристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802), кросповидон (Kollidon CL-SF) и стеарат магния добавляют к гранулам, полученным таким же образом, как и в примере рецептуры 22, и полученную смесь затем смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation) производят 300 г таблеток.
[0161]
Пример рецептуры 28
D-Маннит (Pearlitol 100SD), микрокристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802), кросповидон (Kollidon CL-SF) и стеарат магния добавляют к гранулам, полученным таким же образом, как и в примере рецептуры 22, и полученную смесь затем смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation) производят 400 г таблеток.
[0162]
Пример рецептуры 29
D-Маннит (Pearlitol 100SD), микрокристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802), кросповидон (Kollidon CL-SF) и стеарат магния добавляют к гранулам, полученным таким же образом, как и в примере рецептуры 22, и полученную смесь затем смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation) производят 400 г таблеток.
[0163]
Пример рецептуры 30
D-Маннит (Pearlitol 100SD), микрокристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802), кросповидон (Kollidon CL-SF) и стеарат магния добавляют к гранулам, полученным таким же образом, как и в примере рецептуры 22, и полученную смесь затем смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation) производят 500 г таблеток.
[0164]
Пример рецептуры 31
D-Маннит (Pearlitol 100SD), микрокристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802) и стеарат магния добавляют к гранулам, полученным таким же образом, как и в примере рецептуры 22, и полученную смесь затем смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation), производят 500 г таблеток.
[0165]
Пример рецептуры 32
Маннит (Pearlitol 100SD), микрокристаллическую целлюлозу (CEOLUS pH-102) и стеарат магния добавляют к гранулам, полученным таким же образом, как и в примере рецептуры 22, и полученную смесь затем смешивают в стеклянной колбе, получают смесь для прессования. С использованием универсальной машины для испытаний на растяжение/сжатие (Shimadzu Corporation), производят 500 г таблеток.
[0166]
Таблица 8
| (Единица измерения: масс.ч.) | Пример рецептуры | |||||||||||
| 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | ||
| Соединение A | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | |
| Лаурилсульфат натрия | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | |
| Лактоза моногидрат | 86 | 86 | 86 | 86 | 86 | 86 | 86 | 86 | 86 | 86 | 86 | |
| Кукурузный крахмал | 46 | 46 | 46 | 46 | 46 | 46 | 46 | 46 | 46 | 46 | 46 | |
| Низковязкая гидроксипропилцеллюлоза | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | |
| Лактоза моногидрат | 217 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| D-Маннит | - | 217 | - | 217 | 74 | 59 | 158 | 138 | 242 | 267 | 267 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | CEOLUS PH-102 | 50 | 50 | 89 | - | - | - | - | - | - | - | 50 |
| CEOLUS KG-802 | - | - | - | 50 | 30 | 30 | 40 | 40 | 50 | 50 | - | |
| Кросповидон | 50 | 50 | 30 | 50 | 15 | 30 | 20 | 40 | 25 | - | - | |
| Стеарат магния | 5 | 5 | 3 | 5 | 3 | 3 | 4 | 4 | 5 | 5 | 5 | |
| Всего | 500 | 500 | 300 | 500 | 300 | 300 | 400 | 400 | 500 | 500 | 500 | |
| Диаметр таблеток (мм) | 11 | 11 | 10 | 11 | 9 | 9 | 10 | 10 | 11 | 11 | 11 | |
| Давление сжатия (кН) | 24 | 12 | 8 | 14 | 7.5 | 7.5 | 9 | 9 | 11 | 10 | 10 | |
| Твердость (Н) | 80 | 96 | 71 | 105 | 89 | 90 | 107 | 105 | 120 | 98 | 97 | |
| Время распадаемости, вода (мин:сек) | 2:51 | 1:34 | 3:28 | 1:34 | 4:30 | 4:19 | 3:29 | 4:27 | 3:12 | 9:17 | 7:36 | |
[0167]
Вначале оценивают влияние добавления моногидрата лактозы и D-маннита. В итоге, как показывают результаты примеров рецептуры 22, 23 и др., распадаемость таблеток в воде значительно улучшается за счет добавления D-маннита.
Затем оценивают сорт микрокристаллической целлюлозы и влияние добавления кросповидона. В итоге, как показывают результаты примеров рецептуры 23 и 25, примеры рецептуры 31 и 32 и др., сорт микрокристаллической целлюлозы едва ли влияет на распадаемость таблеток. С другой стороны, результаты примеров рецептуры 25, 30, 31 и др., показывают, что добавление кросповидона вносит большой вклад в улучшение свойства распадаемости.
[0168]
И, наконец, всесторонне оценивают влияние вспомогательных количеств D-маннита, микрокристаллической целлюлозы и кросповидона. Как результат, время распадаемости всех из примеров рецептуры 26-30 было более длительным, чем для примера рецептуры 25. Распадаемость примера рецептуры 27 (сверх добавленное количество: 122 мг, кросповидон: 10%), примера рецептуры 29 (сверх добавленное количество: 222 мг, кросповидон: 10%) и примера рецептуры 30 (сверх добавленное количество: 322 мг, кросповидон: 5%) хуже, чем распадаемость примера рецептуры 25 (сверх добавленное количество: 322 мг, кросповидон: 10%). Таким образом, это подтверждает, что общее количество дополнительных добавок, необходимое для приготовления таблетки, имеющей быструю распадаемость, составляет приблизительно 1,5-кратное количество гранулированного продукта, а также, что разрыхлитель (кросповидон) необходимо добавлять в количестве приблизительно 10% из расчета на массу таблетки.
[0169]
Пример испытания 8
Таблетки примеров рецептуры 33 и 34, каждая содержащая по 20 мг соединения A, в которых количество дополнительной добавки отличается друг от друга, и таблетку примера рецептуры 35, содержащую 4 мг соединения A, готовят следующим образом, и оценивают на поглощение in vivo аналогично примеру испытания 2. Результаты представлены в таблице 9.
[0170]
Пример рецептуры 33
В полиэтиленовом пакете в течение 1 мин смешивают друг с другом 80 г соединения A, 80 г лаурилсульфата натрия (NIKKOL SLS, производства компании Nikko Chemicals Co., Ltd.), 108 г лактозы и 120 г кукурузного крахмала. Все количество полученной смеси просеивают через сито с отверстием 500 мкм и полученный продукт смешивают снова в полиэтиленовом пакете в течение 1 мин. Полученную смесь помещают в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Powrex Corporation) и затем гранулируют, при этом на смесь распыляют 241 г 7,5%-ной гипромеллозы, получают гранулы. Все количество полученных гранул просеивают через сито с отверстием 850 мкм.
После этого 137 г D-маннита (Pealitol 100SD), 30 г микрокристаллической целлюлозы (CEOLUS KG-802), 30 г кросповидона (Kollidon CL) и 3 г стеарата магния добавляют к 100 г просеянных гранул, затем смешивают в полиэтиленовом пакете. Полученную смесь таблетируют в таблеточной машине (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) с получением таблеток. Раствор для пленочной оболочки, содержащий 7,7 г покрывающего агента и 92,3 г очищенной воды, распыляют на 180 г полученных таблеток с использованием аппарата для нанесения оболочек (FREUND CORPORATION), получают таблетку с пленочной оболочкой примера рецептуры 33. В качестве покрывающего агента используют обычный покрывающий агент, содержащий низковязкую гидроксипропил-целлюлозу, полиэтиленгликоль, оксид титана и красящее вещество.
[0171]
Пример рецептуры 34
К 125 г просеянного продукта гранул, полученных таким же образом, как и в примере рецептуры 33, добавляют 72,5 г D-маннита (Pealitol 100SD), 25 г микрокристаллической целлюлозы (CEOLUS KG-802), 25 г кросповидона (Kollidon CL) и 2,5 г стеарата магния и смешивают друг с другом в полиэтиленовом пакете. После этого полученную смесь таблетируют в таблеточной машине (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) с получением таблеток. Раствор для пленочной оболочки, содержащий 7,2 г покрывающего агента и 86,4 г очищенной воды, распыляют на 180 г полученных таблеток с использованием аппарата для нанесения оболочек (FREUND CORPORATION), получают таблетку с пленочной оболочкой примера рецептуры 34.
[0172]
Пример рецептуры 35
К 60 г просеянного продукта гранул, полученных таким же образом, как и в примере рецептуры 33, добавляют 129,6 г D-маннита (Pealitol 100SD), 24 г микрокристаллической целлюлозы (CEOLUS KG-802), 24 г кросповидона (Kollidon CL) и 2,4 г стеарата магния и смешивают друг с другом в полиэтиленовом пакете. После этого полученную смесь таблетируют в таблеточной машине (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) с получением таблеток. Раствор для пленочной оболочки, содержащий 7,5 г покрывающего агента и 90,4 г очищенной воды, распыляют на 180 г полученных таблеток с использованием аппарата для нанесения оболочек (FREUND CORPORATION), получают таблетку с пленочной оболочкой примера рецептуры 35.
[0173]
Эти примеры рецептуры подвергают испытанию на абсорбцию следующим образом.
Условия абсорбционного опыта
Животные: Собаки породы бигль (KITAYAMA LABES CO., LTD., 6 самцов)
Условия питания: Воздержание от приема пищи накануне в течение 20 час
Доза: 20 мг/тело
Введение образца: Примеры рецептуры 33, 34 и 35
Способ введения: Пероральное введение с 50 мл воды.
[0174]
Предварительная подготовка: За тридцать минут до приема образцов раствор сульфата атропина для внутривенной инъекции (10 мкг/0,1 мл/кг) и раствор пентагастрина для внутримышечной инъекции (10 мкг/0,1 мл/кг) вводят собакам внутримышечно или внутривенно, а затем раствор пентагастрина для внутримышечной инъекции (10 мкг/0,1 мл/кг) вводят собакам дважды внутримышечно с интервалом 45 мин.
Через тридцать минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов и 8 часов после перорального введения примеров рецептуры 33, 34 и 35 от каждого животного отбирают образцы крови, измеряют концентрацию в крови соединения A (с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии) и рассчитывают значения AUC, Cмакс и Тмакс. Результаты представлены в таблице 9.
[0175]
Таблица 9
| (Единица измерения: масс.ч.) | Пример рецептуры | ||
| 33 | 34 | 35 | |
| Соединение A | 1 | 1 | 1 |
| Лаурилсульфат натрия | 1 | 1 | 1 |
| Лактоза моногидрат | 1,4 | 1,4 | 1,4 |
| Кукурузный крахмал | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| гипромеллоза | 0,15 | 0,15 | 0,15 |
| D-маннит | 6,9 | 2,9 | 10,8 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 1,5 | 1 | 2 |
| Кросповидон | 1,5 | 1 | 2 |
| Стеарат магния | 0,15 | 0,1 | 0,2 |
| Низковязкая гидроксипропилцеллюлоза | 0,45 | 0,3 | 0,6 |
| Полиэтиленгликоль | |||
| Оксид титана | |||
| Красящее вещество | |||
| Всего | 15,5 | 10,3 | 20,6 |
| AUC нг⋅час/мл | 887±121 | 856±241 | 767±194 |
| Cмакс нг/мл | 263±34 | 266±84 | 234±54 |
| Tмакс час | 2,3±1,9 | 2,0±1,3 | 2,0±1,1 |
[0176]
Как показано в таблице 9, значение Tмакс имеет тенденцию сокращаться во всех примерах рецептуры, и какие-либо различия в фармакокинетическом профиле не обнаружены. Следовательно, это показывает, что все примеры рецептуры дают композиции препарата, имеющие небольшое колебание в значениях Tмакс и мгновенную абсорбцию.
[0177]
Пример испытания 9
Гранулы, не содержащие алкилсульфат натрия, готовят следующим образом и оценивают влияние алкилсульфата натрия на процесс производства гранулированного материала. Результаты представлены в таблице 10.
[0178]
Пример рецептуры 36
Через сито с отверстием 1700 мкм просеивают 60 г соединения A, 60 г лаурилсульфата натрия, 81 г лактозы и 90 г кукурузного крахмала и помещают в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Freund Corporation). Затем смесь гранулируют, при этом на смесь распыляют 180 г 5%-ной низковязкой гидроксипропилцеллюлозы, получают гранулы.
[0179]
Сравнительный пример 18
Через сито с отверстием 1700 мкм просеивают 60 г соединения A, 141 г лактозы и 90 г кукурузного крахмала и помещают в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Freund Corporation). После этого, как и следует, проводят стадию гранулирования при распылении 5%-ной низковязкой гидроксипропилцеллюлозы. Однако порошки не были текучими в контейнере и не могли быть подвергнуты гранулированию.
[0180]
Сравнительный пример 19
Через сито с отверстием 1700 мкм просеивают 30 г соединения A, 70,5 г лактозы и 45 г кукурузного крахмала и помещают в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Freund Corporation). Перед распылением связующей жидкости распыляют воду для флюидизации смеси. Затем смесь гранулируют, при этом распыляя 90 г 5%-ной низковязкой гидроксипропилцеллюлозы, получают гранулированный материал.
[0181]
Оценка физических свойств порошков
Смешанные порошки перед гранулированием примера рецептуры 36 и сравнительного примера 19 оценивают с использованием прибора для испытания порошков (HOSOKAWA MICRON CORPORATION) относительно физических свойств порошков (угол естественного откоса, угол обрушения, насыпная плотность, насыпная плотность после уплотнения и коэффициент прессуемости). Результаты представлены в таблице 10.
[0182]
Таблица 10
| (Единица измерения: масс.ч.) | Пример рецептуры | Сравнительный пример | |
| 36 | 18 | 19 | |
| Соединение A | 1 | 1 | 1 |
| Лаурилсульфат натрия | 1 | 0 | 0 |
| Лактоза моногидрат | 1,35 | 2,35 | 2.35 |
| Кукурузный крахмал | 1,5 | 1,5 | 1.5 |
| Низковязкая гидроксипропилцеллюлоза | 0,15 | 0,15 | 0.15 |
| Всего | 5 | 5 | 5 |
| Распыление воды перед распылением связующей жидкости | Нет | Нет | Есть |
| Гранулирование | Возможно | Невозможно | Возможно |
| Угол естественного откоса (°) | 48,6 | 54,8 | |
| Угол обрушения (°) | 46,8 | 53,8 | |
| Насыпная плотность (г/мл) | 0,28 | 0,3 | |
| Насыпная плотность после уплотнения (г/мл) | 0,56 | 0,68 | |
| Коэффициент прессуемости (%) | 50 | 55,9 | |
[0183]
Что касается физических свойств порошков, то испытание, проведенное в соответствии с международными требованиями по гармонизации, описано в публикации «26. Fluidity of Powders» (Japanese Pharmacopoeia, 17th Edition). В этой публикации коэффициент прессуемости, насыпную плотность (ρ насыпная плотность) и насыпную плотность после уплотнения (ρ насыпная плотность после уплотнения) определяют следующим образом:
Коэффициент прессуемости = [(ρ после уплотнения - ρ насыпная)]/[ρ после уплотнения] × 100.
[0184]
Более того, в публикации Japanese Pharmacopoeia, 17th Edition, если ссылаться на «Таблица 1. Текучие свойства и соответствующие углы естественного откоса», то в ней описано, что «когда угол естественного откоса превышает 50°, сыпучесть редко является приемлемой для производственных целей». Исходя из этого описания, когда пример рецептуры 36 сравнивают со сравнительным примером 19, то угол естественного откоса составляет меньше чем 50° и улучшен из-за присутствия лаурилсульфата натрия. Следовательно, установлено, что в настоящем изобретении добавление алкилсульфата натрия, включая лаурилсульфат натрия, обеспечивает эффект глиданта (скользящего вещества).
[0185]
Пример испытания 10
Гранулированный материал, не содержащий алкилсульфат натрия, таблетируют с получением таблеток следующим образом и оценивают влияние алкилсульфата натрия на процесс производства таблеток.
[0186]
Пример рецептуры 37
Все количество гранул, полученных в примере рецептуры 36, просеивают через сито с отверстием 600 мкм. Добавляют 261,61 г D-маннита (Pearlitol 100SD), 48 г микрокристаллической целлюлозы (CEOLUS KG-802), 48 г кросповидона (Kollidon CL) и 2,4 г стеарата магния к 120 г просеянных гранул и смесь смешивают в полиэтиленовом пакете. После этого полученную смесь таблетируют в таблеточной машине (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) с получением таблеток.
[0187]
Сравнительный пример 20
Используя гранулы, полученные в сравнительном примере 19, получают таблетки таким же образом, как и в примере рецептуры 37.
[0188]
Оценка усилия выталкивания после таблетирования
Таблетки примера рецептуры 37 и сравнительного примера 20 оценивают с точки зрения усилия, требуемого для выталкивания таблеток из таблеточной машины. Результаты представлены на ФИГ. 1.
[0189]
При проведении таблетирования в течение 60 мин усилие выталкивания для примера рецептуры 37 было постоянным, но усилие выталкивания для сравнительного примера 20 выросло через 5 мин после начала таблетирования, дополнительно росло со временем до 30 мин после начала таблетирования, а затем все еще было необходимо высокое усилие выталкивания.
[0190]
Таблетки примера рецептуры 37 и сравнительного примера 20 также сравнивают друг с другом с точки зрения условий для матрицы и пуансона через 30 мин после начала таблетирования. В обеих таблетках порошки не прилипают к пуансону и никакого залипания не подтверждено. Однако в сравнительном примере 20 наблюдается адгезия порошков к матрице. То есть, подтверждено много вертикальных штрихов на боковой поверхности полученных таблеток, и имеет место трение матрицы, как один из недостатков таблетирования, в таблетках сравнительного примера 20, которые не содержат лаурилсульфат натрия. Напротив, такое трение матрицы не наблюдается в примере рецептуры 37.
[0191]
На основании этих результатов установлено, что в настоящем изобретении добавление алкилсульфата натрия, в том числе лаурилсульфата натрия, обеспечивает эффект улучшения трения матрицы, как одного из недостатков при таблетировании.
Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в настоящем описании, включены в него посредством ссылки во всей их полноте.
Claims (15)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он, имеющий приведенную ниже структуру, или его фармацевтически приемлемую соль, и лаурилсульфат натрия:
2. Композиция по п. 1, содержащая лаурилсульфат натрия в интервале от 0,05 до 15 масс.ч. относительно 1 масс.ч. (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]-пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она.
3. Композиция по п. 1 или 2, содержащая лаурилсульфат натрия в интервале от 0,2 до 5 масс.ч. относительно 1 масс.ч. (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она.
4. Композиция по п. 1 или 2, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбираемое из группы, включающей кросповидон, кармеллозу натрия и кармеллозу кальция.
5. Композиция по п. 4, содержащая кросповидон.
6. Композиция по п. 1 или 2, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбираемое из группы, включающей D-маннит и лактозу.
7. Композиция по п. 1 или 2 в форме сиропа, порошка, гранулы, таблетки или капсулы.
8. Способ улучшения растворения (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она из фармацевтической композиции, содержащей (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль, где способ включает добавление лаурилсульфата натрия к фармацевтической композиции.
9. Способ улучшения абсорбции (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она, где способ включает добавление лаурилсульфата натрия к фармацевтической композиции, содержащей (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Способ улучшения технологичности производства фармацевтической композиции, содержащей (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль, где способ включает добавление лаурилсульфата натрия к фармацевтической композиции.
11. Применение лаурилсульфата натрия для улучшения растворения (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Применение лаурилсульфата натрия для улучшения абсорбции (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Применение лаурилсульфата натрия для улучшения технологичности производства фармацевтической композиции, содержащей (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Применение лаурилсульфата натрия для производства фармацевтической композиции, содержащей (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил-1-пирролидинил)-2-пропен-1-он или его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018051620 | 2018-03-19 | ||
| JP2018-051620 | 2018-03-19 | ||
| PCT/JP2019/011251 WO2019181876A1 (ja) | 2018-03-19 | 2019-03-18 | アルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2759746C1 true RU2759746C1 (ru) | 2021-11-17 |
Family
ID=67987327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020133810A RU2759746C1 (ru) | 2018-03-19 | 2019-03-18 | Фармацевтическая композиция, включающая алкилсульфат натрия |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11833151B2 (ru) |
| EP (2) | EP3769765B1 (ru) |
| JP (2) | JP6918204B2 (ru) |
| KR (1) | KR102473372B1 (ru) |
| CN (1) | CN111867594A (ru) |
| AU (1) | AU2019239404B2 (ru) |
| BR (1) | BR112020018697A2 (ru) |
| CA (1) | CA3094431C (ru) |
| DK (1) | DK3769765T3 (ru) |
| FI (1) | FI3769765T3 (ru) |
| MA (1) | MA52093A (ru) |
| MX (1) | MX2020009762A (ru) |
| PH (1) | PH12020551412A1 (ru) |
| PL (1) | PL3769765T3 (ru) |
| PT (1) | PT3769765T (ru) |
| RU (1) | RU2759746C1 (ru) |
| SG (1) | SG11202008435SA (ru) |
| TW (1) | TWI790364B (ru) |
| WO (1) | WO2019181876A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11975002B2 (en) * | 2016-03-04 | 2024-05-07 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
| US11883404B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-01-30 | Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
| EP3769765B1 (en) * | 2018-03-19 | 2024-04-17 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate |
| WO2020110974A1 (ja) * | 2018-11-26 | 2020-06-04 | 大鵬薬品工業株式会社 | 線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤と内分泌療法との併用による内分泌療法が適用される腫瘍の治療及び予防方法 |
| TW202404585A (zh) * | 2022-06-10 | 2024-02-01 | 日商大鵬藥品工業股份有限公司 | 含有匹密特匹（Pimitespib）之醫藥組合物 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007127630A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Supernus Pharmaceuticals, Inc | Controlled released preparations of oxcarbazepine having sigmoidal release profile |
| RU2493850C2 (ru) * | 2003-11-27 | 2013-09-27 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | Способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава |
| US20160136168A1 (en) * | 2013-07-18 | 2016-05-19 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for fgfr inhibitor-resistant cancer |
| RU2595866C2 (ru) * | 2010-10-14 | 2016-08-27 | Новартис Аг | Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор dgat1 |
| WO2017013160A1 (en) * | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Pangaea Biotech, S.L. | 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers |
Family Cites Families (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3433239A1 (de) | 1984-09-11 | 1986-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitung enthaltend nitrendipin und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| AU6853498A (en) * | 1997-04-22 | 1998-11-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Flutamide preparations and method for manufacturing the same |
| JP4117811B2 (ja) * | 1997-04-22 | 2008-07-16 | 日本化薬株式会社 | フルタミド製剤及びその製法 |
| NZ328751A (en) * | 1997-09-16 | 1999-01-28 | Bernard Charles Sherman | Solid medicament containing an anionic surfactant and cyclosporin |
| GEP20053496B (en) | 2000-07-19 | 2005-04-25 | Warner Lambert Co | Oxygenated Esters of 4-Iodo Phenylamino Benzhydroxamic Acids |
| NZ535158A (en) | 2002-03-13 | 2007-06-29 | Array Biopharma Inc | N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
| ES2654064T3 (es) | 2002-07-03 | 2024-03-13 | Ono Pharmaceutical Co | Composiciones inmunopotenciadoras que comprenden anticuerpos anti-PD-L1 |
| TWI329112B (en) | 2002-07-19 | 2010-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel inhibitors of kinases |
| US20040102360A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-27 | Barnett Stanley F. | Combination therapy |
| WO2005051906A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
| PL2298768T3 (pl) | 2004-06-11 | 2013-03-29 | Japan Tobacco Inc | Pochodne 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pirydo[2,3-d]pirymidyny i związki pokrewne do leczenia nowotworu |
| JP5214971B2 (ja) | 2004-10-20 | 2013-06-19 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | ３−アリルアミノピペリジン誘導体 |
| JP2008543826A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-04 | ファイザー株式会社 | ＯＲＬ１−受容体アンタゴニストとしてのα−（アリール−またはヘテロアリール−メチル）−β−ピペリジノプロパン酸化合物 |
| DK1912636T3 (da) | 2005-07-21 | 2014-07-21 | Ardea Biosciences Inc | N-(arylamino)-sulfonamid-inhibitorer af mek |
| US7776865B2 (en) | 2005-10-06 | 2010-08-17 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
| JP5129143B2 (ja) | 2005-10-07 | 2013-01-23 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法 |
| CA2632194C (en) | 2005-11-15 | 2012-01-03 | Array Biopharma Inc. | N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as erbb type i receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| WO2007087395A2 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | UNSATURATED mTOR INHIBITORS |
| EP1939197A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Schwarz Pharma Ag | 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists |
| AU2008211952B2 (en) | 2007-01-29 | 2012-07-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer |
| SG10201508035TA (en) | 2007-03-28 | 2015-10-29 | Pharmacyclics Inc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| WO2008124161A1 (en) | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k alpha |
| AU2008313248B2 (en) * | 2007-10-16 | 2012-04-26 | Biocon Limited | An orally administerable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
| MX2010014234A (es) | 2008-06-19 | 2011-03-25 | Astrazeneca Ab | Compuestos pirazol 436. |
| US20110053866A1 (en) * | 2008-08-12 | 2011-03-03 | Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. | Pharmaceutical compositions |
| GB0819105D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Chroma Therapeutics Ltd | Pyrrolo-pyrimidine compounds |
| PT2424843E (pt) | 2009-04-30 | 2014-06-02 | Novartis Ag | Derivados de imidazol e seu uso como moduladores de quinases dependentes de ciclina |
| KR101483215B1 (ko) | 2010-01-29 | 2015-01-16 | 한미약품 주식회사 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체 |
| EP2547698B1 (en) | 2010-03-14 | 2015-07-29 | The Translational Genomics Research Institute | Methods of determining susceptibility of tumors to tyrosine kinase inhibitors |
| CN106963741A (zh) * | 2010-03-29 | 2017-07-21 | Ea制药株式会社 | 含有苯基丙氨酸衍生物的医药制剂 |
| DE102011015188A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Herbert Kannegiesser Gmbh | Verfahren zur Nassbehandlung, insbesondere zum Reinigen, von Gegenständen |
| EA031737B1 (ru) | 2010-06-03 | 2019-02-28 | Фармасайкликс, Инк. | Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk) для лечения лейкоза и лимфомы |
| SG193327A1 (en) | 2011-04-06 | 2013-10-30 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Novel imidazo-oxazine compound or salt thereof |
| UY34484A (es) | 2011-12-15 | 2013-07-31 | Bayer Ip Gmbh | Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos |
| ES2516392T3 (es) | 2012-01-19 | 2014-10-30 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido y sal del mismo |
| WO2013116293A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Novartis Ag | Combination of a rtk inhibitor with an anti - estrogen and use thereof for the treatment of cancer |
| ES2581065T3 (es) | 2012-02-23 | 2016-08-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Benzotienil-pirrolotriazinas sustituidas y usos de las mismas |
| NO2868660T3 (ru) | 2012-07-02 | 2018-05-26 | ||
| CN103570725B (zh) | 2012-08-01 | 2017-03-22 | 中国科学院上海药物研究所 | 哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途 |
| RU2015120645A (ru) | 2012-11-26 | 2017-01-10 | Рош Инновейшен Сентер Копенгаген А/С | Композиции и способы модуляции экспрессии рецептора фактора роста фибробластов 3 типа (fgfr3) |
| CN105246511A (zh) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗和预防癌症药物抗性的方法 |
| EA035095B1 (ru) | 2013-04-19 | 2020-04-27 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr |
| ES2855698T3 (es) | 2013-06-20 | 2021-09-24 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Método para predecir la eficacia terapéutica del inhibidor de PI3K/AKT/mTOR basándose en la expresión de PHLDA1 o PIK3C2B |
| TWI574691B (zh) | 2013-07-18 | 2017-03-21 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Anti - tumor agents for intermittent administration of FGFR inhibitors |
| SG10201808565QA (en) * | 2014-03-31 | 2018-11-29 | Debiopharm Int Sa | Fgfr fusions |
| KR102478887B1 (ko) | 2014-04-25 | 2022-12-16 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 4환성 화합물을 고용량 함유하는 제제 |
| CN105017256A (zh) | 2014-04-29 | 2015-11-04 | 浙江导明医药科技有限公司 | 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
| WO2015173853A1 (ja) * | 2014-05-12 | 2015-11-19 | 株式会社日立製作所 | 情報処理装置、その処理方法、及び入出力装置 |
| EP3200775B1 (en) | 2014-10-03 | 2019-11-20 | Novartis AG | Combination therapies |
| MA41350A (fr) | 2015-01-14 | 2017-11-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Synthèse d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton |
| CN105859721B (zh) | 2015-01-22 | 2018-04-17 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种伊布鲁替尼的制备方法 |
| WO2016125169A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Tyrnovo Ltd. | Combinations of irs/stat3 dual modulators and anti-cancer agents for treating cancer |
| EP3256473A4 (en) | 2015-02-12 | 2018-08-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Synergistic cancer treatment |
| CN107428779A (zh) | 2015-02-27 | 2017-12-01 | 大鹏药品工业株式会社 | 咪唑并噁嗪晶体、含有所述晶体的药物组合物和制备所述晶体的方法 |
| MY196077A (en) | 2015-03-31 | 2023-03-13 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Crystal Of 3,5-Disubstituted Benzene Alkynyl Compound |
| US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
| KR20180100539A (ko) | 2015-06-29 | 2018-09-11 | 베라스템, 인코포레이티드 | 치료용 조성물, 병용 및 적용과 관련된 사용방법 |
| EP3690059A1 (en) * | 2015-07-24 | 2020-08-05 | Debiopharm International SA | Fgfr expression and susceptibility to an fgfr inhibitor |
| US10149887B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
| JP6860919B2 (ja) | 2015-11-19 | 2021-04-21 | 国立大学法人金沢大学 | 間葉系ｋｒａｓ変異型がん治療剤 |
| US11975002B2 (en) * | 2016-03-04 | 2024-05-07 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
| JP2018002662A (ja) | 2016-07-01 | 2018-01-11 | 大鵬薬品工業株式会社 | キノリルピロロピリミジル縮合環化合物を合成するために有用な中間体 |
| JP6296308B1 (ja) | 2016-09-26 | 2018-03-20 | ツジカワ株式会社 | ロール装置 |
| US20190343836A1 (en) | 2017-01-10 | 2019-11-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor |
| EP3769765B1 (en) | 2018-03-19 | 2024-04-17 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate |
| WO2020096042A1 (ja) | 2018-11-09 | 2020-05-14 | 大鵬薬品工業株式会社 | ジメトキシベンゼン化合物の製造方法 |
| AU2018448845B2 (en) | 2018-11-09 | 2022-03-24 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing dimethoxybenzene compound |
| WO2020110974A1 (ja) | 2018-11-26 | 2020-06-04 | 大鵬薬品工業株式会社 | 線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤と内分泌療法との併用による内分泌療法が適用される腫瘍の治療及び予防方法 |
| WO2020170355A1 (ja) | 2019-02-20 | 2020-08-27 | 大鵬薬品工業株式会社 | Ｆｇｆｒ１変異腫瘍の治療方法 |
| KR20210130774A (ko) | 2019-02-28 | 2021-11-01 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물과 면역 체크포인트 저해약을 사용한 암 치료법 |
| WO2020256096A1 (ja) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | 大鵬薬品工業株式会社 | 悪性腫瘍の治療方法 |
-
2019
- 2019-03-18 EP EP19771998.2A patent/EP3769765B1/en active Active
- 2019-03-18 WO PCT/JP2019/011251 patent/WO2019181876A1/ja unknown
- 2019-03-18 MA MA052093A patent/MA52093A/fr unknown
- 2019-03-18 US US16/982,377 patent/US11833151B2/en active Active
- 2019-03-18 MX MX2020009762A patent/MX2020009762A/es unknown
- 2019-03-18 KR KR1020207029418A patent/KR102473372B1/ko active IP Right Grant
- 2019-03-18 CA CA3094431A patent/CA3094431C/en active Active
- 2019-03-18 PL PL19771998.2T patent/PL3769765T3/pl unknown
- 2019-03-18 CN CN201980020022.5A patent/CN111867594A/zh active Pending
- 2019-03-18 RU RU2020133810A patent/RU2759746C1/ru active
- 2019-03-18 JP JP2020507802A patent/JP6918204B2/ja active Active
- 2019-03-18 DK DK19771998.2T patent/DK3769765T3/da active
- 2019-03-18 BR BR112020018697-0A patent/BR112020018697A2/pt unknown
- 2019-03-18 FI FIEP19771998.2T patent/FI3769765T3/fi active
- 2019-03-18 EP EP24160537.7A patent/EP4353222A1/en active Pending
- 2019-03-18 PT PT197719982T patent/PT3769765T/pt unknown
- 2019-03-18 AU AU2019239404A patent/AU2019239404B2/en active Active
- 2019-03-18 SG SG11202008435SA patent/SG11202008435SA/en unknown
- 2019-03-18 TW TW108109195A patent/TWI790364B/zh active
-
2020
- 2020-09-09 PH PH12020551412A patent/PH12020551412A1/en unknown
-
2021
- 2021-07-19 JP JP2021118771A patent/JP7322103B2/ja active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2493850C2 (ru) * | 2003-11-27 | 2013-09-27 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | Способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава |
| WO2007127630A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Supernus Pharmaceuticals, Inc | Controlled released preparations of oxcarbazepine having sigmoidal release profile |
| RU2595866C2 (ru) * | 2010-10-14 | 2016-08-27 | Новартис Аг | Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор dgat1 |
| US20160136168A1 (en) * | 2013-07-18 | 2016-05-19 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for fgfr inhibitor-resistant cancer |
| WO2017013160A1 (en) * | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Pangaea Biotech, S.L. | 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| QIANG D. et al., Evaluation of the impact of sodium lauryl sulfate source variability on solid oral dosage form development // Drug development and industrial pharmacy. - 2010. - Vol. 36. - No. 12. - P. 1486-1496. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG11202008435SA (en) | 2020-10-29 |
| TWI790364B (zh) | 2023-01-21 |
| AU2019239404A1 (en) | 2020-11-05 |
| PH12020551412A1 (en) | 2021-09-01 |
| US11833151B2 (en) | 2023-12-05 |
| EP3769765A1 (en) | 2021-01-27 |
| PT3769765T (pt) | 2024-05-13 |
| MA52093A (fr) | 2021-01-27 |
| DK3769765T3 (da) | 2024-05-13 |
| JP2021167346A (ja) | 2021-10-21 |
| CA3094431A1 (en) | 2019-09-26 |
| CA3094431C (en) | 2023-06-27 |
| EP3769765B1 (en) | 2024-04-17 |
| CN111867594A (zh) | 2020-10-30 |
| US20210030755A1 (en) | 2021-02-04 |
| JP6918204B2 (ja) | 2021-08-11 |
| JP7322103B2 (ja) | 2023-08-07 |
| JPWO2019181876A1 (ja) | 2020-10-08 |
| KR102473372B1 (ko) | 2022-12-05 |
| KR20200131873A (ko) | 2020-11-24 |
| WO2019181876A1 (ja) | 2019-09-26 |
| BR112020018697A2 (pt) | 2020-12-29 |
| AU2019239404B2 (en) | 2021-12-23 |
| EP4353222A1 (en) | 2024-04-17 |
| TW201938564A (zh) | 2019-10-01 |
| EP3769765A4 (en) | 2021-12-15 |
| FI3769765T3 (fi) | 2024-05-15 |
| PL3769765T3 (pl) | 2024-06-10 |
| MX2020009762A (es) | 2021-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2759746C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая алкилсульфат натрия | |
| JP6730978B2 (ja) | 固形製剤 | |
| US11413295B2 (en) | Oral preparation of obeticholic acid | |
| JP5421945B2 (ja) | イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物 | |
| EP3437645B1 (en) | Film-coated tablet having high chemical stability of active ingredient | |
| US20220347102A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising enzalutamide | |
| JP2006022039A (ja) | 高い安定性を有するシンバスタチン固形製剤 | |
| WO2021209940A1 (en) | Pharmaceutical composition containing n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate | |
| JP2023017297A (ja) | ニロチニブ錠剤およびその製造方法 | |
| JP2024096469A (ja) | ニロチニブ錠剤 | |
| NZ735026B2 (en) | Solid preparations of N-(4-(1-(2,6-difluorobenzyl)-5-((dimethyl amino)methyl)-3-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-yl)phenyl)-N'-methoxyurea or a salt thereof, and methods of preparing same |