ES2581065T3 - Benzotienil-pirrolotriazinas sustituidas y usos de las mismas - Google Patents

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Mélanie HÉROULT
Dirk Brohm
Marie-Pierre Collin
Sylvia Grünewald
Klemens Lustig
Ulf Bömer
Verena Voehringer
Niels Lindner
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 es hidrógeno, cloro, metilo o metoxi, R2 es hidrógeno o metoxi, con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea distinto de hidrógeno, y G representa el grupo -CH2-OR3, -CH2-NR4R5 o -C(>=O)-NR6R7, en el que R3 es alquilo (C1-C6) sustituido con un resto seleccionado entre el grupo que consiste en amino, monoalquilamino (C1-C4), di-alquiamino (C1-C4), aminocarbonilo, mono-alquilaminocarbonilo (C1-C4), dialquilaminocarbonilo (C1-C4) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, o es un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que dichos grupos heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, amino y aminocarbonilo, R4 es hidrógeno o alquilo (C1-C4), R5 es alquilo (C1-C6) sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono-alquilaminocarbonilo (C1-C4), di-alquilaminocarbonilo (C1-C4), alquilcarbonilamino (C1- C4), aminocarbonilamino y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, amino y aminocarbonilo, o es alquilcarbonilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con un resto seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4), o es cicloalquilo ( C3-C6) opcionalmente sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4), o es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, amino y aminocarbonilo, o R4 y R5 están unidos y, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, saturado, mono o bicíclico que puede contener un segundo heteroátomo de anillo seleccionado entre N y O, y que puede estar sustituido con hasta tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), azetidino, pirrolidino, piperidino, alquilcarbonilo (C1- C4), cicloalquilcarbonilo (C3-C6), hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono-alquilaminocarbonilo (C1-C4), dialquilaminocarbonilo (C1-C4), tienilo y fenilo, en el que los grupos alquilo de dichos restos alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), mono-alquilamino (C1-C4), di alquilamino (C1-C4) y alquilcarbonilo (C1-C4), por su parte, están opcionalmente sustituidos con un resto seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, amino y aminocarbonilo, y en el que dichos grupos tienilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo, o R4 y R5 están unidos y, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo imidazol-1-ilo o 1,2,4-triazol-1-ilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y ciano, R6 es hidrógeno, R7 es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, amino y aminocarbonilo, o R6 y R7 están unidos y, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, saturado, monocíclico, que puede contener un segundo heteroátomo de anillo seleccionado entre N y O, y que puede estar sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, amino, mono-alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4) y aminocarbonilo, o una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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pentanoílo y pivaloilo.
alquilcarbonilamino (C1-C4) en el contexto de la invención representa un grupo amino con un sustituyente alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono en el radical alquilo y se une al átomo de N a través de un grupo carbonilo. Puede mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: acetilamino, propionilamino, n-butirilamino, iso-butirilamino, n-pentanoilamino y pivaloilamino.
cicloalquilo (C3-C6) en el contexto de la invención representa carbociclo saturado, monocíclico que tienen de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Puede mencionarse a modo de ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
cicloalquilcarbonilo (C3-C6) en el contexto de la invención representa un carbociclo saturado, moncíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo que se enlaza al resto de la molécula a través de un grupo carbonilo [-C(=O)-]. Puede mencionarse a modo de ejemplo: ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo y ciclohexilcarbonilo.
heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros en el contexto de la invención representa un heterociclo saturado, mono o bicíclico con 4 a 10 átomos en el anillo en total, que contiene un átomo de nitrógeno del anillo y opcionalmente un anillo heteroátomo adicional de las series N u O, y que se enlaza a través de un átomo de nitrógeno del anillo. heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que representa un heterociclo saturado, monocíclico con 4 a 7 átomos en el anillo en total, que incluye un átomo de nitrógeno del anillo y opcionalmente se prefiere un anillo heteroátomo adicional de las series N u O. Heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, saturado, monocíclico que contiene un átomo de nitrógeno del anillo y opcionalmente se prefiere particularmente un anillo heteroátomo adicional de las series N u O. Puede mencionarse a modo de ejemplo: azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, 1,2oxazolidinilo, 1,3-oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,2-oxazinanilo, morfolinilo, azepanilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, azocanilo, 1,5-diazocanilo, 1,5-oxazocanilo, octahidropirrolo[3,4-b]pirrolilo, octahidropirrolo[3,4c]pirrolilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, octahidropirrolo[3,4-b]piridilo, octahidropirrolo[1,2-a]-pirazinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, 7-azabiciclo-[2.2.1]heptilo, 3azabiciclo[3.2.0]heptilo, 7-azabiciclo[4.1.0]heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo y 3-oxa9-azabiciclo[3.3.1]nonilo. Se prefieren azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, 1,2-oxazolidinilo, 1,3oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,2-oxazinanilo, morfolinilo, azepanilo, 1,4-diazepanilo y 1,4-oxazepanilo. Se prefieren particularmente pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, 1,2-oxazolidinilo, 1,3-oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,2-oxazinanilo, morfolinilo, azepanilo, 1,4-diazepanilo y 1,4-oxazepanilo.
heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros en el contexto de la invención representa un heterociclo, saturado, moncíclico con 4 a 6 átomos en el anillo en total, que contiene uno o dos heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes de las series N, O y S, y que pueden enlazarse a través de un átomo de carbono del anillo o a través de un átomo de nitrógeno del anillo (si está presente). heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno del anillo y opcionalmente se prefiere un anillo heteroátomo adicional de las series N, O o S. heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno del anillo y opcionalmente es particularmente preferido un anillo heteroátomo de las series N u O. Puede mencionarse a modo de ejemplo: azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiolanilo, 1,2oxazolidinilo, 1,3-oxazolidinilo, 1,3-tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,2-oxazinanilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Se prefieren azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, 1,2-oxa-zolidinilo, 1,3-oxazolidinilo, 1,3-tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,2oxazinanilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Son particularmente preferidos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Azetidino, pirrolidino y piperidino en el contexto de la invención se refieren específicamente a un anillo azetidin-1ilo, pirrolidin-1-ilo y piperidin-1-ilo unido a N, respectivamente.
Un sustituyente oxo en el contexto de la invención representa un átomo de oxígeno, que se une a un átomo de carbono o azufre a través de un doble enlace.
En el contexto de la presente invención, para todos los radicales que aparecen varias veces, los significados de los mismos es independiente uno del otro. Si los radicales en los compuestos de acuerdo con la invención se sustituyen, los radicales pueden ser mono o polisustituidos, a menos que se especifique otra cosa. Se prefiere la sustitución por uno o por dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes. Se prefiere particularmente la sustitución por uno o por dos sustituyentes idénticos o diferentes.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 es cloro o metilo, R2 es metoxi, y G representa el grupo -CH2-OR3, -CH2-NR4R5 o -C(=O)-NR6R7, en el que
R3 es alquilo (C2-C4) sustituido con un resto seleccionado entre el grupo que consiste en amino, mono
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En una realización particularmente preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 es metilo, R2 es metoxi, y G representa el grupo -CH2-NR4R5 o -C(=O)-NR6R7, en el que
R4 es hidrógeno, R5 es alquilo (C1-C4) sustituido con amino, metilamino o aminocarbonilo, o es alquilcarbonilo (C1-C4) sustituido con amino, o es 2-oxopirrolidin-3-ilo o 2-oxopiperidin-3-ilo, o R4 y R5 se unen, y tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o piperazin-1-ilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, oxo, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y aminocarbonilo, R6 es hidrógeno, R7 es 2-oxopirrolidin-3-ilo o 2-oxopiperidin-3-ilo, o R6 y R7 se unen, y tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o piperazin-1-ilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, oxo, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y aminocarbonilo.
Las definiciones de los restos específicamente indicadas en las combinaciones respectivas o en las combinaciones preferidas de los restos también se reemplazan según se desee por las definiciones de los restos de otras combinaciones, independientemente de las combinaciones particulares indicadas para los restos. Las combinaciones de dos o más de los intervalos preferidos anteriormente mencionados, son particularmente preferidos.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse por diversas rutas sintéticas que se rigen principalmente por la naturaleza del grupo particular G elegido (véase las definiciones anteriores).
Por lo tanto, en otra realización, la presente invención se refiere a un proceso para preparar los compuestos de fórmula general (I), caracterizado por que la 4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina de fórmula (II)
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[A] hace reaccionar con formaldehído y una amina de fórmula (III)
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en la que R4 y R5 tienen los significados descritos anteriormente, en presencia de un ácido para dar un compuesto de fórmula (IV)
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en la que R4 y R5 tienen los significados descritos anteriormente, después, se somete a bromación a un compuesto de fórmula (V)
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en la que R1 y R2 tienen los significados descritos anteriormente, que después se reduce al compuesto de aminometilo de fórmula (XVI)
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en la que R1 y R2 tienen los significados descritos anteriormente, y se acopla posteriormente en presencia de un agente de condensación con un ácido carboxílico de fórmula (XVII)
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en la que R9 tiene el significado descrito anteriormente. Los compuestos de la invención que tienen la fórmula (I-E)
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10 en la que R1 y R2 tienen los significados descritos anteriormente, y R4A y R5A se unen, y tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo imidazol-1-ilo o 1,2,4-triazol-1-ilo opcionalmente sustituido, 15 pueden prepararse haciendo reaccionar el intermedio de halometilo anteriormente mencionado de fórmula (XIII)
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en el que R1 y R2 tienen los significados descritos anteriormente, y X es cloro, bromo o yodo, con un derivado de 1H-imidazol o 1H-1,2,4-triazol apropiado generalizado por la fórmula (XVIII)
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en la que R4A y R5A tienen los significados descritos anteriormente.
Los compuestos de las fórmulas (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) y (I-E), que pueden prepararse por los procedimientos descritos anteriormente, representando cada uno un subgrupo particular de los compuestos de fórmula general (I).
Etapa del procedimiento [A] (II) → (IV), que representa una reacción de aminometilación de tipo Mannich, se realiza de la forma usual tratando la pirrolotriazina (II) con una mezcla de formaldehído acuoso y amina (III) en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido fórmico o ácido acético. Preferentemente, se usa ácido acético tanto como catalizador como disolvente. La reacción se realiza usualmente a una temperatura que varía de +20 ºC a +80 ºC [véase también los procedimientos de preparación descritos en la Sol. Int. de Pat. del documento WO 2007/ 064931-A2].
Se usan preferentemente, como el agente de bromación para las etapas del procedimiento [A] (IV) → (V) y [B] (VII)
→ (VIII), N-bromosuccinimida (NBS), 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (DBDMH) o bromo elemental. Las reacciones se llevan a cabo generalmente en un disolvente inerte, tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida (DMF), dentro de un intervalo de temperatura de -78 ºC a +25 ºC.
Las reacciones de acoplamiento [A] (V) + (VI) → (I-A) y [B] (VIII) + (VI) → (IX) ["acoplamiento Suzuki-Miyaura "] se llevan a cabo generalmente en un disolvente inerte con la ayuda de un catalizador de paladio y una base acuosa. Los catalizadores de paladio adecuado para este propósito incluyen, por ejemplo, acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de bis(acetonitrilo)-paladio (II), cloruro de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), bis(dibencilidenoacetona)paladio (0) y tris(dibencilideno-acetona)dipaladio (0), opcionalmente junto con otros ligandos de fosfina, tales como, por ejemplo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (X-Phos), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (S-Phos), 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xant-phos) o 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilina. También, pueden usarse precatalizadores de paladio a partir de las especies catalíticamente activas que se generan en las condiciones de reacción, tales como (2'-amino-bifenil-2-il)(cloro)paladio-diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina [véase, por ejemplo, S. Kotha y col., Tetrahedron 58, 9633-9695 (2002); T. E. Barder y col., J. Am. Chem. Soc. 127 (13), 46854696 (2005); S. L. Buchwald y col., J. Am. Chem. Soc. 132 (40), 14073-14075 (2010), y referencias adicionales citadas en ese documento].
Las bases adecuadas para estas reacciones de acoplamiento son, en particular bicarbonatos alcalinos, tales como bicarbonato sódico o potásico, carbonatos alcalinos, tales como carbonato sódico, potásico o de cesio, fosfatos alcalinos, tales como fosfato sódico o potásico o fluoruros alcalinos, tales como fluoruro potásico o de cesio. Normalmente, estas bases se emplean en soluciones acuosas. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción. Preferentemente, se emplean disolventes orgánicos miscibles en agua, tales como 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO), pero también pueden usarse otros disolventes orgánicos, tales como diclorometano o tolueno. Las reacciones de acoplamiento se realizan normalmente a una temperatura que varía de +40 ºC a +120 ºC.
Etapa del procedimiento [B] (II) → (VII) ["formilación de Vilsmeier-Haack "] se realiza de la manera usual tratando la pirrolotriazina (II) en un disolvente de N,N-dimetilformamida (DMF) con cloruro de fosforilo. La reacción se realiza
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normalmente a una temperatura de 0 ºC a +80 ºC.
Los agentes de reducción adecuados para la reacción de aminación reductora [B-1] (IX) + (III) → (I-A) son borohidruros alcalinos habituales, tales como borohidruro de litio, borohidruro sódico, borohidruro potásico, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico. Estas transformaciones se llevan a cabo generalmente en presencia de un ácido, preferentemente ácido acético, en un alcohol o disolvente de éter, tal como metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, dentro de un intervalo de temperatura de 0 ºC a +80 ºC, dependiendo de la reactividad del componente amina (III) y/o el borohidruro particular usado.
Para la reacción de oxidación en la etapa del procedimiento [B-2] (IX) → (X), la oxidación con clorito sódico en presencia de un secuestrante de hipoclorito, tal como 2-metil-2-buteno representa el procedimiento de elección [cf.
H. W. Pinnick y col., Tetrahedron 37, 2091-2096 (1981); A. Raach y O. Reiser, J. Prakt. Chem. 342 (6), 605-608 (2000), y las referencias citadas en ese documento]. La reacción se lleva a cabo normalmente en una mezcla de tetrahidrofurano/agua a una temperatura entre 0 ºC y temperatura ambiente.
Los agentes de condensación adecuados para la etapa del procedimiento [B-2] (X) + (XI) → (I-B) [formación de amida] incluyen, por ejemplo, carbodiimidas, tales como N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), derivados de fosgeno, tales como N,N'-carbonildiimidazol (CDI) o cloroformiato de isobutilo, α-cloroenaminas, tales como 1-cloro-2-metil-1dimetilamino-1-propeno, compuestos de fósforo, tales como anhídrido propano-fosfónico, cianofosfonato de dietilo , cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP)
o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP) y compuestos de uronio, tales como tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o tetrafluoroborato O-(1H-6clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TCTU), si son apropiados junto con auxiliares adicionales, tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o N-hidroxisuccinimida (HOSu), y/o bases tales como carbonatos alcalinos, por ejemplo carbonato sódico o potásico, o bases de amina orgánica, tales como trietilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina (NMM), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), piridina o 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP). Se da preferencia al uso de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) u tetrafluoroborato de O(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) junto con N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y opcionalmente 1hidroxibenzotriazol (HOBt).
Los disolventes inertes para la etapa del procedimiento [B-2] (X) + (XI) → (I-B) son, por ejemplo, éteres, tales como éter dietílico, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno u otros disolventes, tales como acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, piridina, dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N'dimetilpropilen urea (DMPU) o N-metilpirrolidinona (NMP). También es posible usar mezclas de estos disolventes. Se da preferencia al uso de diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos. Las reacciones se llevan a cabo generalmente a una temperatura que varía de 0 ºC a +60 ºC, preferentemente de +10 ºC a +40 ºC.
La conversión de aldehído a alcohol en la etapa del procedimiento [B-3] (IX) → (XII) puede lograrse por varios procedimientos de reducción habituales. Preferentemente, se usa borohidruro sódico en un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol.
Para la transformación de hidroxi a halógeno en la etapa del procedimiento [B-3] (XII) → (XIII), pueden emplearse diversos procedimientos convencionales y reactivos que son bien conocidos en la técnica. Los reactivos de elección son cloruro de tionilo [para X = Cl], tetrabromometano/trifenilfosfina [para X = Br] y yodo/trifenilfosfina [para X = I]. La preparación de los derivados de 7-(clorometilo) (XIII) [X = Cl] se prefiere por razones de conveniencia del trabajo y la estabilidad del compuesto.
Las bases adecuadas para la etapa del procedimiento [B-3] (XIII) + (XIV) → (I-C) [formación de éter] son en particular, carbonatos alcalinos, tales como carbonato de litio, sódico, potásico o de cesio, acetatos alcalinos, tales como acetato sódico o potásico, o bases de amina terciaria habituales, tales como trietilamina, N-metilmorfolina, Nmetilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina o piridina. Se da preferencia a N,N-diisopropiletilamina (DIPEA).
La reacción (XIII) + (XIV) → (I-C) se realiza en un disolvente inerte, tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida (DMF), o sin disolvente, usando un exceso de alcohol (XIV), a una temperatura que varía de +20 ºC a +150 ºC. Ventajosamente, la conversión se realiza por medio de un dispositivo reactor de microondas. La adición de un bromuro de amonio cuaternario como catalizador de alquilación, tal como bromuro de tetra-n-butilamonio, bromuro de N-benciltrietilamonio o bromuro de N,N,N-trimetilhexadecan-1-amonio, también puede ser beneficiosa.
La secuencia de reacción (XII) → (XIII) → (I-C) puede realizarse en dos etapas separadas, es decir con aislamiento y purificación del compuesto intermedio (XIII), o puede realizarse usando un procedimiento de un solo recipiente, es
decir empleando el intermedio en bruto (XIII) como se ha obtenido en la reacción de preparación.
La aldoxima (XV) está disponible fácilmente a partir del intermedio de aldehído (IX) por condensación con hidroxilamina en una mezcla de alcohol/agua. La reducción posterior a la amina primaria (XVI) se efectúa por tratamiento con polvo de cinc en ácido clorhídrico metanólico, y la formación de amida (XVI) + (XVII) → (I-D) se
5 realiza en condiciones similares como se ha descrito anteriormente para la etapa del procedimiento [B-2] (X) + (XI) (I-B).
La reacción (XIII) + (XVIII) → (I-E) se lleva a cabo normalmente en un disolvente inerte, tal como diclorometano, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida (DMF), a una temperatura que varía de +20 ºC a +100 ºC. La conversión puede realizarse en presencia de una base auxiliar [reacción cf. (XIII) + (XIV) → (I-C)], o puede llevarse a
10 cabo sin una base separada, usando un exceso del componente azol (XVIII).
En los casos en los que restos de amina primaria o secundaria forman parte del grupo G en los compuestos diana de fórmula (I), puede ser apropiado algunas veces en la preparación de las reacciones descritas anteriormente, usar un derivado protector de esta amina como componente de reacción en lugar de una amina libre. Para este propósito, pueden emplearse grupos protectores de amino convencionales temporales, tales como grupos acilo (por ejemplo,
15 acetilo o trifluoroacetilo) o grupos protectores tipo carbamato (por ejemplo, un grupo Boc, Cbz o Fmoc). Se usa preferentemente un grupo Boc (terc-butoxicarbonilo). De forma análoga, una función hidroxi que es parte del grupo G puede bloquearse temporalmente en compuestos precursores e intermedios del procedimiento, por ejemplo como un tetrahidropiranil éter (THP) o como un derivado de silil éter, tal como un trimetilsililo o terc-butildimetilsilil éter.
Estos grupos protectores después pueden retirarse por escisión de forma concomitante durante los procedimientos
20 de tratamiento acuoso y purificación, o se retiran en una etapa de reacción separada, posterior usando métodos estándar bien conocidos en la técnica. La preparación de tales intermedios protegidos, a partir de las aminas libres o alcoholes correspondientes se realiza de manera similar fácilmente siguiendo los procedimientos generales descritos en la bibliografía [véase, por ejemplo, T. W. Greene y P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999].
25 Determinados tipos de amina protegida (es decir acilado) ejercen una actividad de inhibición de FGFR significativa por su propia cuenta. Por consiguiente, tales compuestos también se abarcan por la fórmula general (I) como se ha definido anteriormente.
La preparación de los compuestos de la invención puede ilustrarse por medio de los esquemas de síntesis siguientes:
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[R = hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciano].
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1H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 13
Formiato de 7-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-5-(7-metoxi-5-metil-1-benzotiofen-2-il)pirrol[2,1-f]-[1,2,4]triazin-4amina
imagen46
5
Una solución del Ejemplo 1 (70 mg, 0,131 mmol) en metanol (1,5 ml) se trató con acetaldehído (36,5 µl, 0,653 mmol) y se agitó a ta durante 30 min. Se añadió cianoborohidruro sódico (14,8 mg, 0,235 mmol) junto con una gota de ácido acético, y la mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (49 mg, 0,235 mmol) y se continuó agitando a ta. Después de 3 horas, se añadió más triacetoxiborohidruro 10 sódico (69 mg, 0,327 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante una noche. Después de esto, la mezcla se evaporó, y el resto se disolvió en THF (1,5 ml) y se trató de nuevo con acetaldehído (36,5 µl, 0,653 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (138 mg, 0,653 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 ºC durante 3 h, después se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El resto se purificó por RP-HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de
15 acetonitrilo de 10-95 %/ácido fórmico ac. al 0,1 %) para proporcionar 28 mg (44 % de t.) del compuesto del título. CL-EM (método 1): Tr = 0,93 min; EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): inter al. δ = 8,18 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,37 (c, 2H), 0,98 (t, 3H) ppm.
Procedimiento general para la preparación de los Ejemplos 14-56 en la Tabla I:
20 Una suspensión 0,1 M del Intermedio 10A en metanol se trató con 1,5 equiv. de la amina apropiada, 5 equiv. de cianoborohidruro sódico y 2 equiv. de ácido acético. La mezcla resultante se agitó a 60 ºC durante 3-20 h y después se purificó de acuerdo con los procedimientos indicados.
Para la síntesis de los Ejemplos 53-56, el componente amina apropiado se protegió en el grupo amino primario con un grupo terc-butoxicarbonilo (Boc), que se escindió después de la purificación por tratamiento con una solución 4 M 25 de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (agitación a ta durante 2 h). La evaporación de los volátiles y el secado al vacío proporcionó los productos finales.
Tabla I
Ejemplo N.º
Estructura Procedimiento o procedimientos de purificación Datos CL-EM
14
P1 Método 2: Tr = 0,69 min; EM (IENpos): m/z = 423 (M+H)+
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura Procedimiento o procedimientos de purificación Datos CL-EM
15
P2; P4 Método 4: Tr = 0,64 min; EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+
16
P2; P4 Método 2: Tr = 0,67 min; EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+
17
P2; P4 Método 4: Tr = 0,73 min; EM (IENpos): m/z = 480 (M+H)+
18
P5; P2; P4 Método 4: Tr = 0,64 min; EM (IENpos): m/z = 397 (M+H)+
19
P3 Método 2: Tr = 0,73 min; EM (IENpos): m/z = 465 (M+H)+
20
P5; P3 Método 2: Tr = 0,73 min; EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura Procedimiento o procedimientos de purificación Datos CL-EM
21
P3 Método 2: Tr = 0,71 min; EM (IENpos): m/z = 469 (M+H)+
22
P5; P3; P4 Método 1: Tr = 0,80 min; EM (IENpos): m/z = 467 (M+H)+
23
imagen47 P5; P3; P4 Método 2: Tr = 0,64 min; EM (IENpos): m/z = 435 (M+H)+
24
P5; P3; P4 Método 1: Tr = 0,94 min; EM (IENpos): m/z = 449 (M+H)+
25
P5; P3; P4 Método 4: Tr = 0,66 min; EM (IENpos): m/z = 453 (M+H)+
26
P5; P3; P4 Método 4: Tr = 0,51 min; EM (IENpos): m/z = 423 (M+H)+
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura Procedimiento o procedimientos de purificación Datos CL-EM
27
P5; P3; P4 Método 1: Tr = 0,86 min; EM (IENpos): m/z = 421 (M+H)+
28
P5; P3; P4 Método 1: Tr = 0,87 min; EM (IENpos): m/z = 411 (M+H)+
29
P3;P4 Método 1: Tr = 0,77 min; EM (IENpos): m/z = 397 (M+H)+
30
P3; P4 Método 2:
Tr = 0,66 min; EM (IENpos): m/z = 426 (M+H)+
31
P3; P4 Método 2: Tr = 0,67 min; EM (IENpos): m/z = 425 (M+H)+
32
P3;P4 Método 1: Tr = 0,73 min; EM (IENpos): m/z = 383 (M+H)+
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura Procedimiento o procedimientos de purificación Datos CL-EM
33
P3; P4 Método 2: Tr = 0,77 min; EM (IENpos): m/z = 396 (M+H)+
34
P3; P4 Método 2: Tr = 0,74 min; EM (IENpos): m/z = 439 (M+H)+
35
P2; P4 Método 4: Tr = 0,76 min; EM (IENpos): m/z = 491 (M+H)+
36
P2; P4 Método 4: Tr = 0,70 min; EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+
37
P2; P4 Método 4: Tr = 0,65 min; EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+
38
P2; P4 Método 4: Tr = 0,66 min; EM (IENpos): m/z = 453 (M+H)+
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura Procedimiento o procedimientos de purificación Datos CL-EM
39
P2; P4 Método 2: Tr = 0,76 min; EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+
40
P2; P4 Método 2: Tr = 0,57 min; EM (IENpos): m/z = 423 (M+H)+
41
P2; P4 Método 2: Tr = 0,70 min; EM (IENpos): m/z = 423 (M+H)+
42
P2; P4 Método 2: Tr = 0,71 min; EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+
43
P2; P4 Método 2: Tr = 0,69 min; EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+
44
P5; P2; P4 Método 2: Tr = 0,73 min; EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura Procedimiento o procedimientos de purificación Datos CL-EM
45
P2; P4 Método 2: Tr = 0,75 min; EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+
46
P2; P4 Método 2: Tr = 0,64 min; EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+
47
P2; P4 Método 2: Tr = 0,63 min; EM (IENpos): m/z = 449 (M+H)+
48
P2; P4 Método 4: Tr = 0,57 min; EM (IENpos): m/z = 423 (M+H)+
49
P2; P4 Método 2: Tr = 0,85 min; EM (IENpos): m/z = 465 (M+H)+
50
P2; P4 Método 2: Tr = 0,80 min; EM (IENpos): m/z = 449 (M+H)+
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura Procedimiento o procedimientos de purificación Datos CL-EM
51
P2; P4 Método 2: Tr = 0,77 min; EM (IENpos): m/z = 423 (M+H)+
52
P2; P4 Método 4: Tr = 0,50 min; EM (IENpos): m/z = 439 (M+H)+
53
P3 Método 4:
Tr = 0,55 min; EM (IENpos): m/z = 409 (M+H)+
54
P3 Método 4: Tr = 0,75 min; EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+
55
P3 Método 4: Tr = 0,58 min; EM (IENpos): m/z = 423 (M+H)+
56
P3 Método 2: Tr = 0,62 min; EM (IENpos): m/z = 423 (M+H)+
Procedimiento general para la preparación de Ejemplos 57-92 en la Tabla II:
Una solución 0,17 M del Intermedio 10A en etanol se trató con 1,5 equiv. de la amina apropiada, 5 equiv. de cianoborohidruro sódico y 2 equiv. de ácido acético. La mezcla resultante se agitó durante una noche a 60 ºC y después se evaporó. El producto en bruto obtenido de esta manera se disolvió en DMSO y se purificó de acuerdo con los procedimientos indicados.
Tabla II
Ejemplo N.º
Estructura procedimiento de purificación Datos CL-EM
57
imagen48 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,41 min; EM (IENpos): m/z = 465 (M+H)+
58
imagen49 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 467 (M+H)+
59
imagen50 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,25 min; EM (IENpos): m/z = 467 (M+H)+
60
imagen51 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,27 min; EM (IENpos): m/z = 463 (M+H)+
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura procedimiento de purificación Datos CL-EM
61
imagen52 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 451 (M+H)+
62
imagen53 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,48 min; EM (IENpos): m/z = 407 (M+H)+
63
imagen54 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,61 min; EM (IENpos): m/z = 409 (M+H)+
64
imagen55 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,37 min; EM (IENpos): m/z = 466 (M+H)+
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura procedimiento de purificación Datos CL-EM
65
imagen56 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 451 (M+H)+
66
imagen57 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,27 min; EM (IENpos): m/z = 423 (M+H)+
67
imagen58 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,38 min; EM (IENpos): m/z = 425 (M+H)+
68
imagen59 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,36 min; EM (IENpos): m/z = 452 (M+H)+
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura procedimiento de purificación Datos CL-EM
69
imagen60 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,20 min; EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+
70
imagen61 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,41 min; EM (IENpos): m/z = 424 (M+H)+
71
imagen62 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,28 min; EM (IENpos): m/z = 449 (M+H)+
72
imagen63 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,37 min; EM (IENpos): m/z = 384 (M+H)+
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura procedimiento de purificación Datos CL-EM
73
imagen64 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,40 min; EM (IENpos): m/z = 438 (M+H)+
74
imagen65 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,55 min; EM (IENpos): m/z = 472 (M+H)+
75
imagen66 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,47 min; EM (IENpos): m/z = 481 (M+H)+
76
imagen67 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,46 min; EM (IENpos): m/z = 412 (M+H)+
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura procedimiento de purificación Datos CL-EM
77
imagen68 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,46 min; EM (IENpos): m/z = 426 (M+H)+
78
imagen69 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,45 min; EM (IENpos): m/z = 458 (M+H)+
79
imagen70 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,62 min; EM (IENpos): m/z = 484 (M+H)+
80
imagen71 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 465 (M+H)+
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura procedimiento de purificación Datos CL-EM
81
imagen72 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,44 min; EM (IENpos): m/z = 380 (M+H)+
82
imagen73 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,46 min; EM (IENpos): m/z = 438 (M+H)+
83
imagen74 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,42 min; EM (IENpos): m/z = 424 (M+H)+
84
imagen75 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,39 min; EM (IENpos): m/z = 410 (M+H)+
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura procedimiento de purificación Datos CL-EM
85
imagen76 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,36 min; EM (IENpos): m/z = 411 (M+H)+
86
imagen77 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,28 min; EM (IENpos): m/z = 451 (M+H)+
87
imagen78 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,21 min; EM (IENpos): m/z = 465 (M+H)+
88
imagen79 P7 o P8 Método 6: Tr = 1,39 min; EM (IENpos): m/z = 424 (M+H)+
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
imagen84
(continuación)
EjemploN.º
Estructura Procedimiento o procedimientos depurificación Datos CL-EM
101
imagen85 P3; P4 Método 2: Tr = 0,82 min; EM (IENpos): m/z = 438 (M+H)+
102
imagen86 P2; P4 Método 2: Tr = 0,66 min; EM (IENpos): m/z = 466 (M+H)+
103
imagen87 P3; P4 Método 2: Tr = 0,71 min; EM (IENpos): m/z = 451 (M+H)+
104
imagen88 P3 Método 4: Tr = 0,65 min; EM (IENpos): m/z = 437 (M+H)+
imagen89
imagen90
(continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo N.º
Estructura procedimiento de purificación Datos CL-EM
110
imagen91 P7 o P8 Método 7: Tr = 0,86 min; EM (IENpos): m/z = 424 (M+H)+
111
imagen92 P7 o P8 Método 7: Tr = 0,83 min; EM (IENpos): m/z = 398 (M+H)+
112
imagen93 P7 o P8 Método 7: Tr = 0,86 min; EM (IENpos): m/z = 412 (M+H)+
113
imagen94 P7 o P8 Método 7: Tr = 1,24 min; EM (IENpos): m/z = 411 (M+H)+
114
P7 o P8 Método 7: Tr = 1,20 min; EM (IENpos): m/z = 426 (M+H)+
Ejemplo N.º
Estructura procedimiento de purificación Datos CL-EM
115
imagen95 P7 o P8 Método 7: Tr = 0,86 min; EM (IENpos): m/z = 426 (M+H)+
116
imagen96 P7 o P8 Método 7: Tr = 1,16 min; EM (IENpos): m/z = 454 (M+H)+
117
imagen97 P7 o P8 Método 7: Tr = 0,82 min; EM (IENpos): m/z = 398 (M+H)+
118
imagen98 P7 o P8 Método 7: Tr = 0,83 min; EM (IENpos): m/z = 410 (M+H)+
119
imagen99 P7 o P8 Método 7: Tr = 0,83 min; EM (IENpos): m/z = 398 (M+H)+
Ejemplo N.º
Estructura procedimiento de purificación Datos CL-EM
120
imagen100 P7 o P8 Método 7: Tr = 0,78 min; EM (IENpos): m/z = 384 (M+H)+
Procedimiento general para la preparación de los Ejemplos 121-123 en la Tabla V:
Una solución del Intermedio 12A (0,1 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,6 ml) se trató con 10 equiv. del derivado de imidazol apropiado y se agitó durante una noche a ta. Después de la evaporación, el producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó de acuerdo con los procedimientos indicados.
Tabla V
Ejemplo N.º
Estructura Procedimiento de purificación Datos CL-EM
121
imagen101 P7 o P8 Método 7: Tr = 0,91 min; EM (IENpos): m/z = 433 (M+H)+
122
imagen102 P7 o P8 Método 7: Tr = 1,25 min; EM (IENpos): m/z = 416 (M+H)+
123
P7 o P8 Método 7: Tr = 0,88 min; EM (IENpos): m/z = 419 (M+H)+
imagen103
imagen104
imagen105
imagen106
Tabla 1B (continuación)
Estructura del compuestocomparativo
Ejemplo n.º en el documento WO 2007/061737 CI50 de FGFR-1 (alta concentración de ATP) [nM]
imagen107
4 12000
5
500
25
880
120
985
157
3000
205
20000
Estructura del compuestocomparativo
Ejemplo n.º en el documento WO 2007/061737 CI50 de FGFR-1 (alta concentración de ATP) [nM]
209
2800
210
456
233
4600

5 B-2. Ensayo quinasa de FGFR-3
Los valores CI50 especificados en las Tablas 1A y 1B demuestran que los compuestos de la presente invención son aproximadamente de cinco a quinientas veces más potentes inhibiendo la actividad quinasa FGFR-1 que los compuestos de la técnica anterior seleccionados.
La actividad inhibidora de FGFR-3 de los compuestos de la presente invención después de su preincubación con FGFR-3 se cuantificó empleando el ensayo de FGFR-3 basado en TR-FRET, como se describe en el siguiente párrafo:
Una proteína de fusión FGFR-3 marcada recombinante [fusión de glutatión-S-transferasa (GST) (N terminal),
10 etiqueta de 6 histidinas, sitio de escisión de trombina y la parte intracelular del FGFR-3 humano de los aminoácidos R397 a T806 como en el NCGI/Protein entrada NM_015850], expresada en células de insecto Sf9 usando un sistema de expresión de baculovirus y purificada mediante cromatografía de afinidad en glutatiónagarosa, se adquirió en Proqinase (producto n.º 1068-0000-1) y se usó como enzima. Como sustrato para la reacción quinasa, se usó el péptido biotinilado biotina-Ahx-AAEEEYFFLFAKKK (extremo C en forma amida) que
15 puede adquirirse, por ejemplo, en Biosyntan (Berlin-Buch, Alemania).
Normalmente los compuestos de ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulación a 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 μM a 0,1 nM (por ejemplo, 20 μM, 5,9 μM, 1,7 μM, 0,51 μM, 0,15 μM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM) por duplicado para cada concentración. La serie de dilución se preparó por separado antes del ensayo como soluciones madre 100 veces concentradas en DMSO, las concentraciones exactas 20 podrían variar dependiendo de la pipeta usada. Para el ensayo, 50 nl de cada solución madre del compuesto de ensayo en DMSO se transfirieron con una pipeta a una placa de microtitulación de 384 pocillos de bajo volumen de color negro (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania). Se añadieron 2 μl de una solución de la proteína de fusión FGFR-3 anterior en tampón de ensayo acuoso [MOPS 8 mM pH 7,0, acetato de magnesio 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, albúmina de suero bovino 0,05 % (p/v) (BSA), Tween-20 0,07 % (v/v), EDTA 0,2 mM] y la mezcla se incubó 25 durante 15 min a 22 ºC para permitir la unión previa del compuesto de ensayo con la enzima. Después, la reacción quinasa comenzó con la adición de 3 μl de una solución de adenosín trifosfato (ATP, 16,7 µM; concentración final en el volumen de ensayo de 5 μl = 10 M) y sustrato (0, 8 μM; concentración final en el volumen de ensayo de 5 μl =
imagen108
imagen109
imagen110
Los derivados de 8-amino-1-(benzotiofen-2-il)imidazo[1,5-a]piracina seleccionados y compuestos relacionados, que se consideraba que eran representativos de la técnica anterior más próxima (véase la Solicitud de Patente
5 Internacional WO 2007/061737-A2 y los compuestos de los ejemplos descritos en su interior) se sintetizaron siguiendo los procedimientos publicados y también se ensayaron en el ensayo de FGFR-3 con fines comparativos. Los valores CI50 que se obtuvieron para estos compuestos se indican en la siguiente tabla 2B:
Tabla 2B
Estructura del compuesto comparativo
Ejemplo n.º en el documento WO 2007/061737 CI50 de FGFR3 [nM]
4
2400
5
250
25
1200
120
506
(continuación)
Estructura del compuesto comparativo
Ejemplo n.º en el documento WO 2007/061737 CI50 de FGFR-3 [nM]
157
2300
imagen111
205 20000
209
786
210
554
233
10000
Los valores CI50 especificados en las Tablas 2A y 2B demuestran que los compuestos de la presente invención son hasta treinta veces más potentes inhibiendo la actividad quinasa FGFR-3 que los compuestos de la técnica anterior seleccionados.
B-3. Ensayo quinasa de FGFR-4 a alta concentración de ATP
La actividad inhibidora de FGFR-4 a alta concentración de ATP de los compuestos de la presente invención después de su preincubación con FGFR-4, se cuantificó empleando el ensayo de FGFR-4 a alta concentración de ATP basado en TR-FRET como se describe en el siguiente párrafo:
Una proteína de fusión FGFR-4 marcada recombinante [fusión de glutatión-S-transferasa (GST) (N terminal),
imagen112
imagen113
imagen114
imagen115
5 μl de solución de azul Alamar (Biosource, DAL1100) a cada pocillo (dilución 1:20) y las células se dejaron incubar durante 4 h más a 4 h más a 37 ºC y con CO2 al 5 % antes de medir la fluorescencia (ex. 535 nm, em. 595 nm) con un lector de placa Spectrafluor Plus Tecan (XFLUOR4 versión 4.20). En algunos experimentos, se usó el kit de determinación de ATP (BIAFFIN GmbH, LBR-T100) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En cada
5 experimento, las muestras se ensayaron por triplicado, y se determinaron las desviaciones típicas. Se usó el programa informático GraphPad Prism 5 para analizar los datos y obtener los valores CI50. Todos los compuestos del ensayo se ensayaron de 2 a 10 veces en experimentos independientes y se obtuvieron resultados similares.
Los datos indicados en la Tabla 4 siguiente representan los valores CI50 para compuestos representativos de la invención dando como resultado los valores pCI50 promediados correspondientes:
10 Tabla 4
Ejemplo n.º
proliferación HUVEC mediada por hFGF-2, CI50 [nM]
1
36
2
127
5
48
6
22
7
44
8
370
9
145
10
21
14
32
15
180
16
80
17
150
18
155
19
277
20
110
22
105
41
49
42
130
45
217
54
230
56
169
86
37
96
72
98
48
99
270
105
137
106
20
imagen116
imagen117

Claims (6)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    y finalmente tratar con un alcohol de fórmula (XIV) R3-OH (XIV), en la que R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 a 3, en presencia opcional de una base para dar el compuesto diana de fórmula (I-C)
    imagen7
    5
    en la que R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3,
    seguido opcionalmente de, cuando sea adecuado, (i) separación de los compuestos de fórmula (I) obtenidos de esta manera es sus enantiómeros y/o diastereómeros respectivos, y/o (ii) conversión de los compuestos de fórmula (I) en sus hidratos, solvatos, sales y/o hidratos o solvatos de las sales respectivos por tratamiento con los disolventes y/o
    10 ácidos o bases correspondientes.
  2. 5.
    El compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o prevención de enfermedades.
  3. 6.
    El compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de cáncer y enfermedades tumorales.
    15 7. El uso de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de cáncer y enfermedades tumorales.
  4. 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  5. 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, que comprende adicionalmente uno o más agentes 20 terapéuticos adicionales.
  6. 10. La composición farmacéutica definido en la reivindicación 8 o 9 para su uso en el tratamiento y/o prevención de cáncer y enfermedades tumorales.
    93
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