BR112013023480B1 - Composto heterocíclico saturado contendo nitrogênio, seu uso e composição farmacêutica - Google Patents

Composto heterocíclico saturado contendo nitrogênio, seu uso e composição farmacêutica Download PDF

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Hiroshi Sugama
Takayuki Kawaguchi
Jingkang Shen
Guangxin Xia
Jianshu Xie
Miki Hirai
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Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.,Ltd
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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Abstract

omposto heterociclico saturado contendo nitrogênio". a presente invenção oferece um composto heterocíclico saturado contendo nitrogênio de fórmula [i]: em que r1 é um grupo cicloalquila e similares, r22 é um arila opcionalmente substituído e similares, r é uma alquila inferior e similares, t é um grupo carbonila, z é -o- e similares, e r3 a r6 são iguais ou diferentes e um átomo de hidrogênio, e similares; ou um sal farmaceuticamente aceitável, que é útil como um inibidor da renina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTO HETEROCÍCLICO SATURADO CONTENDO NITROGÊNIO, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.
Campo Técnico [001] A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos saturados contendo nitrogênio que são úteis como medicamento, especificamente como inibidor da renina, e a sais farmaceuticamente aceitáveis e intermediários dos mesmos.
T écnica Antecedente [002] Acredita-se que inibidores da renina sejam um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de doenças tais como hipertensão, insuficiência cardíaca, nefropatia diabética, e similares, e derivados de piperidina 3,4-substituída já foram divulgados por exemplo (Literatura de Patente 1). Mas um derivado de morfolina não está descrito na literatura.
[003] Também o documento WO 2008/153182 divulga alguns derivados de morfolina, mas eles são compostos tendo a fórmula I em que R é um átomo de hidrogênio (Literatura de Patente 2).
Lista de Referências
Literaturas de Patente [004] Literatura de Patente 1: WO 06/069788 (US 2009/0312304A) [005] Literatura de Patente 2: WO 2008/153182 (US
2010/0240644A)
Descrição da Invenção
Problema Técnico [006] A presente invenção oferece compostos heterocíclicos saturados contendo nitrogênio tendo uma atividade excelente para inibir a renina.
Solução para o Problema
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 9/292
2/218 [007] Para resolver o problema, os inventores estudaram extensivamente para encontrar novos compostos heterocíclicos saturados contendo nitrogênio tendo uma atividade excelente para inibir a renina e finalmente concluíram a presente invenção.
[008] A presente invenção é a seguinte:
[009] 1. Um composto de fórmula [I];
R3
R4 r22 n---T R5 [I]
R1
R6 [0010] em que R1 é um grupo cicloalquila ou um grupo alquila não substituído;
[0011] R22 é 1) um grupo arila opcionalmente substituído, 2) um grupo tetra-hidronaftila opcionalmente substituído, 3) um grupo naftilidinila opcionalmente substituído, 4) um grupo piridila opcionalmente substituído, 5) um grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído, 6) um grupo indolila opcionalmente substituído, 7) um grupo benzofuranila opcionalmente substituído, 8) um grupo benzotienila opcionalmente substituído, 9) um grupo quinolila opcionalmente substituído, 10) um grupo cromanila opcionalmente substituído, 11) um grupo di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituído, 12) um grupo indazolila opcionalmente substituído, 13) um grupo pirrolpiridinila opcionalmente substituído, 14) um grupo benzoisoxazolila opcionalmente substituído, 15) um grupo xantenila opcionalmente substituído, 16) um grupo indolinila opcionalmente substituído, 17) um grupo quinazolinila opcionalmente substituído, 18) um grupo di-hidroquinazolinila opcionalmente substituído, 19) um grupo furopiridila opcionalmente substituído, 20) um grupo di-hidrofuropiridila opcionalmente substituído, 21) um grupo quinoxalinila opcionalmente substituído, 22) um grupo tienopiridila opcionalmente substituído, 23) um grupo di-hidropiranopiridila opcionalmente substituído, 24)
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3/218 um grupo di-hidrobenzotienila opcionalmente substituído, 25) um grupo di-hidrotienopiridila opcionalmente substituído, ou 26) um grupo imidazopiridinila opcionalmente substituído;
[0012] R é um grupo alquila inferior ou forma um anel por ligação com R22 em cada terminal;
[0013] T é um grupo carbonila;
[0014] Z é -O-, -NH- ou uma ligação simples;
[0015] R3, R4, R5 e R6 são iguais ou diferentes, um átomo de hidrogênio, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído ou um grupo alquila opcionalmente substituído;
[0016] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, [0017] 2. Um composto de fórmula [II]
P1
R3 .N.
R4
R22 N----T r5 [II]
R1
R6 [0018] em que R1 é um grupo cicloalquila ou um grupo alquila não substituído;
[0019] R22 é 1) um grupo arila opcionalmente substituído, 2) um grupo tetra-hidronaftila opcionalmente substituído, 3) um grupo naftilidinila opcionalmente substituído, 4) um grupo piridila opcionalmente substituído, 5) um grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído, 6) um grupo indolila opcionalmente substituído, 7) um grupo benzofuranila opcionalmente substituído, 8) um grupo benzotienila opcionalmente substituído, 9) um grupo quinolila opcionalmente substituído, 10) um grupo cromanila opcionalmente substituído, 11) um grupo di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituído, 12) um grupo indazolila opcionalmente substituído, 13) um grupo pirrolpiridinila opcionalmente substituído, 14) um grupo benzoisoxazolila opcionalmente substituído, 15) um grupo
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4/218 xantenila opcionalmente substituído, 16) um grupo indolinila opcionalmente substituído, 17) um grupo quinazolinila opcionalmente substituído, 18) um grupo di-hidroquinazolinila opcionalmente substituído, 19) um grupo furopiridila opcionalmente substituído, 20) um grupo di-hidrofuropiridila opcionalmente substituído, 21) um grupo quinoxalinila opcionalmente substituído, 22) um grupo tienopiridila opcionalmente substituído, 23) um grupo di-hidropiranopiridila opcionalmente substituído, 24) um grupo di-hidrobenzotienila opcionalmente substituído, 25) um grupo di-hidrotienopiridila opcionalmente substituído, ou 26) um grupo imidazopiridinila opcionalmente substituído;
[0020] R é um grupo alquila inferior ou forma um anel po r ligação com R22 em cada terminal;
[0021] T é um grupo carbonila;
[0022] Z1 é -O-, -NP2- ou uma ligação simples;
[0023] R3, R4, R5 e R6 são iguais ou diferentes, um átomo de hidrogênio, um grupo carbamoila opcionalmente substituído ou um grupo alquila opcionalmente substituído;
[0024] P1 é um grupo protetor e P2 é um grupo protetor;
[0025] ou um sal do mesmo.
[0026] O composto [I] da presente invenção é explicado detalhadamente abaixo.
[0027] O termo “grupo alquila” ou “grupo alcóxi” na presente invenção é exemplificado por um grupo de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de carbono, e grupos tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferidos, e grupos tendo 1 a 4 átomos de carbono são especialmente preferidos. O termo “grupo alquila inferior” ou “grupo alcóxi inferior” é exemplificado por um grupo de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e grupos tendo 1 a 4 átomos de carbono são preferidos.
[0028] O termo “alcanoíla inferior” é exemplificado por um grupo de
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5/218 cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 7 átomos de carbono, e grupos tendo 2 a 5 átomos de carbono são preferidos.
[0029] O termo “grupo cicloalquila” é exemplificado por um grupo cicloalquila tendo 3 a 8 átomos de carbono, grupos tendo 3 a 6 átomos de carbono são preferidos e grupos tendo 3 a 4 átomos de carbono são especialmente preferidos.
[0030] O termo “átomo de halogênio” significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo, e um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo são especialmente preferidos.
[0031] O termo “um grupo arila” é exemplificado por um grupo fenila, um grupo naftila e similares.
[0032] Um exemplo de substituintes do grupo alquila opcionalmente substituído em R3 a R6 inclui um grupo hidroxila, um grupo alcóxi opcionalmente substituído, um grupo carboxila, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído e similares.
[0033] Um exemplo de substituintes do grupo arila opcionalmente substituído, do grupo tetra-hidronaftila opcionalmente substituído, do grupo naftilidinila opcionalmente substituído, do grupo piridila opcionalmente substituído, do grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído, do grupo indolila opcionalmente substituído, do grupo benzofuranila opcionalmente substituído, do grupo benzotienila opcionalmente substituído, do grupo quinolila opcionalmente substituído, do grupo cromanila opcionalmente substituído, do grupo di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituído, do grupo indazolila opcionalmente substituído, do grupo pirrolpiridinila opcionalmente substituído, do grupo benzoisoxazolila opcionalmente substituído, do grupo xantenila opcionalmente substituído, do grupo indolinila opcionalmente substituído, do grupo quinazolinila opcionalmente substituído, do grupo di-hidoquinazolinila opcionalmente substituído, do grupo fulopiridila opcionalmente substituído, do grupo di
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 13/292
6/218 hidrofulopiridila opcionalmente substituído, do grupo quinoxalinila opcionalmente substituído, do grupo tienopiridila opcionalmente substituído, do grupo di-hidopiranopiridila opcionalmente substituído, do grupo dihidrobenzotienila opcionalmente substituído, do grupo di-hidrotienopiridila opcionalmente substituído e do grupo imidazopiridinila opcionalmente substituído inclui um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla inferior, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila, e similares.
[0034] Um exemplo de substituintes do grupo alcóxi opcionalmente substituído inclui um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo amino substituído com um grupo alquilcarbonila, um grupo amino substituído com um grupo arilcarbonila, um grupo carbonilamino substituído com um grupo heterociclo, um grupo amino substituído com um grupo cicloalquilcarbonila, um grupo amino substituído com um grupo alcoxicarbonila, um grupo arila, um grupo arilóxi e similares.
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7/218 [0035] Um exemplo de substituintes do grupo carbamoila opcionalmente substituído inclui um grupo alquila, um grupo alquil substituído com um grupo hidroxila, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi, um grupo alquil substituído com um grupo fenila, um grupo cicloalquila, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído com um grupo hidroxialquil ou um grupo alquil alcóxi-substituído e similares.
[0036] Um exemplo do grupo heterocíclico inclui um grupo piridila, um grupo pirimidila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo quinolila, um grupo tetra-hidroquinolila, um grupo isoquinolila, um grupo tetra-hidroisoquinolila, um grupo indolila, um grupo indolinila, um grupo indazolila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotienila, um grupo dihidrobenzofuranila, um grupo di-hidrocromenila, um grupo pirrolpiridila, um grupo benzoxadinila, um grupo pirazolila e similares.
[0037] A presente invenção inclui as seguintes invenções:
[0038] (a1) um composto [I] em que R22 é um grupo selecionado dentre [0039] 1) um grupo arila opcionalmente substituído, [0040] 2) um grupo tetra-hidronaftila opcionalmente substituído, [0041] 3) um grupo naftilidinila opcionalmente substituído, [0042] 4) um grupo piridila opcionalmente substituído, [0043] 5) um grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído, [0044] 6) um grupo indolila opcionalmente substituído, [0045] 7) um grupo benzofuranila opcionalmente substituído, [0046] 8) um grupo benzotienila opcionalmente substituído, [0047] 9) um grupo quinolila opcionalmente substituído, [0048] 10) um grupo cromanila opcionalmente substituído, [0049] 11) um grupo di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituído, [0050] 12) um grupo indazolila opcionalmente substituído, [0051] 13) um grupo pirrolpiridinila opcionalmente substituído,
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8/218 [0052] 14) um grupo benzoisoxazolila opcionalmente substituído, [0053] 15) um grupo xantenila opcionalmente substituído, [0054] 16) um grupo indolinila opcionalmente substituído, [0055] 17) um grupo quinazolinila opcionalmente substituído, [0056] 18) um grupo di-hidroquinazolinila opcionalmente substituído, [0057] 19) um grupo furopiridila opcionalmente substituído, [0058] 20) um grupo di-hidrofuropiridila opcionalmente substituído, [0059] 21) um grupo quinoxalinila opcionalmente substituído, [0060] 22) um grupo tienopiridila opcionalmente substituído, [0061] 23) um grupo di-hidropiranopiridila opcionalmente substituído, [0062] 24) um grupo di-hidrobenzotienila opcionalmente substituído, [0063] 25) um grupo di-hidrotienopiridila opcionalmente substituído, e
[0064] 26) um grupo imidazopiridinila opcionalmente substituído;
[0065] R1 é um grupo ciclopropila;
[0066] Z é -O- ou -NH-; e [0067] R3, R4, R5 e R6 são um átomo de hidrogênio;
[0068] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, [0069] (a2) um composto em que R22 é um grupo selecionado dentre [0070] 1) um grupo fenila opcionalmente substituído, [0071] 2) um grupo naftila opcionalmente substituído, [0072] 3) um grupo tetra-hidronaftila opcionalmente substituído, [0073] 4) um grupo naftildinila opcionalmente substituído, [0074] 5) um grupo piridila opcionalmente substituído, [0075] 6) um grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído, [0076] 7) um grupo indolila opcionalmente substituído,
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9/218 [0077] 8) um grupo benzofuranila opcionalmente substituído, [0078] 9) um grupo benzotienila opcionalmente substituído, [0079] 10) um grupo quinolila opcionalmente substituído, [0080] 11) um grupo cromanila opcionalmente substituído, [0081] 12) um grupo di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituído, [0082] 13) um grupo indazolila opcionalmente substituído, [0083] 14) um grupo pirrolpiridinila opcionalmente substituído, [0084] 15) um grupo benzoisoxazolila opcionalmente substituído, [0085] 16) um grupo xantenila opcionalmente substituído, [0086] 17) um grupo indolinila opcionalmente substituído, [0087] 18) um grupo quinazolinila opcionalmente substituído, [0088] 19) um grupo di-hidroquinazolinila opcionalmente substituído, [0089] 20) um grupo furopiridila opcionalmente substituído, [0090] 21) um grupo di-hidrofuropiridila opcionalmente substituído, [0091] 22) um grupo quinoxalinila opcionalmente substituído, [0092] 23) um grupo tienopiridila opcionalmente substituído, [0093] 24) um grupo di-hidropiranopiridila opcionalmente substituído, [0094] 25) um grupo di-hidrobenzotienila opcionalmente substituído, [0095] 26) um grupo di-hidrotienopiridila opcionalmente substituído, e
[0096] 27) um grupo imidazopiridinila opcionalmente substituído;
[0097] R1 é um grupo ciclopropila;
[0098] Z é -O-; e [0099] R3, R4, R5 e R6 são um átomo de hidrogênio;
[00100] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, [00101] (a3) o composto do item (a1) ou (a2) acima em que R22 é
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10/218 qualquer grupo dos itens 1) a 27) descritos abaixo;
[00102] 1) um grupo fenila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um grupo fenil alcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00103] 2) um grupo naftila opcionalmente substituído com um a seis grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um grupo tri-halogênio alcóxi inferior, um grupo alcanoilamino inferior alcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00104] 3) um grupo tetra-hidronaftila opcionalmente substituído com um a seis grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído co m um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00105] 4) um grupo naftilidinila opcionalmente substituído com um a cinco grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi infe
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11/218 rior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00106] 5) um grupo piridila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00107] 6) um grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00108] 7) um grupo indolila opcionalmente substituído com um a cinco grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00109] 8) um grupo benzofuranila opcionalmente substituído com
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12/218 um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00110] 9) um grupo benzotienila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00111] 10) um grupo quinolila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00112] 11) um grupo cromanila opcionalmente substituído com um a cinco grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo
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13/218 alcóxi inferior, [00113] 12) um grupo di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00114] 13) um grupo indazolila opcionalmente substituído com um a cinco grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00115] 14) um grupo pirrolpiridinila opcionalmente substituído com um a três grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00116] 15) um grupo benzoisoxazolila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alco
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14/218 xicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00117] 16) um grupo xantenila opcionalmente substituído com um a seis grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00118] 17) um grupo indolinila opcionalmente substituído com um a cinco grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00119] 18) um grupo quinazolila opcionalmente substituído com um a cinco grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00120] 19) um grupo di-hidroquinazolinila opcionalmente substituído com um a cinco grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um
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15/218 átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00121] 20) um grupo furopiridila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00122] 21) um grupo di-hidrofuropiridila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00123] 22) um grupo quinoxalinila opcionalmente substituído com um a cinco grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior,
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16/218 [00124] 23) um grupo tienopiridila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00125] 24) um grupo di-hidropiranopiridila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00126] 25) um grupo di-hidrobenzotienila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00127] 26) um grupo di-hidrotienopiridila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído
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17/218 com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, e [00128] 27) um grupo imidazopiridinila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi inferior, [00129] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00130] (a4) o composto do item (a1) ou (a2) acima em que R22 é qualquer grupo dos itens 1) a 13) descritos abaixo;
[00131] 1) um grupo fenila opcionalmente substituído com com dois ou três grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um grupo fenil alcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior e um grupo alcóxi inferior, [00132] 2) um grupo naftila opcionalmente substituído com um a três grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um grupo tri-halogênio alcóxi inferior, um grupo alcanoilamino inferior alcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo heterocíclico, um grupo alquila inferior e um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00133] 3) um grupo tetra-hidronaftila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de halogênio e um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00134] 4) um grupo indolila opcionalmente substituído com um a três
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18/218 grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo aril group, um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00135] 5) um grupo benzofuranila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de halogênio e um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00136] 6) um grupo benzotienila opcionalmente substituído com um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00137] 7) um grupo quinolila opcionalmente substituído com um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00138] 8) um grupo cromanila opcionalmente substituído com um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00139] 9) um grupo di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de halogênio e um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00140] 10) um grupo indazolila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de halogênio e um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00141] 11) um grupo pirrolpiridinila opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00142] 12) um grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior e um grupo alquila inferior, e [00143] 13) um grupo piridila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo alcóxi inferior, um grupo al
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19/218 quila inferior e um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, [00144] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00145] (a5) o composto do item (a1) ou (a2) acima em que R22 é qualquer grupo dos itens 1) a 13) descritos abaixo;
[00146] 1) um grupo fenila opcionalmente substituído com dois ou três grupos selecionados dentre um grupo fenil alcóxi inferior, um átomo de flúor, um átomo de bromo, um átomo de cloro, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior e um grupo alcóxi inferior, um grupo fenila, [00147] 2) um grupo naftila opcionalmente substituído com um a três grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um grupo tri-halogênio alcóxi inferior, um grupo alcanoilamino inferior alcóxi inferior, um átomo de flúor, um átomo de bromo, um átomo de cloro, um grupo fenila, um grupo fenila substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo piridila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo alquila inferior e um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00148] 3) um grupo tetra-hidronaftila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de flúor, um átomo de bromo, um átomo de cloro e um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00149] 4) um grupo indolila opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados dentre um átomo de flúor, um átomo de bromo, um átomo de cloro, um grupo ciano, um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo fenila, um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00150] 5) um grupo benzofuranila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de bromo, um átomo
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20/218 de cloro, e um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00151] 6) um grupo benzotienil metila opcionalmente substituído com um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00152] 7) um grupo quinolila opcionalmente substituído com um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00153] 8) um grupo cromanila opcionalmente substituído com um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00154] 9) um grupo di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de bromo, um átomo de cloro, e um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00155] 10) um grupo indazolila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de flúor, um átomo de bromo, um átomo de cloro e um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00156] 11) um grupo pirrolpiridinila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de flúor, um átomo de bromo, um átomo de cloro, um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00157] 12) um grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior e um grupo alquila inferior, e [00158] 13) um grupo piridila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, [00159] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00160] (a6) o composto do item (a1) ou (a2) acima em que R22 é
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21/218 qualquer grupo dos itens 1) a 13) descritos abaixo;
[00161] 1) um grupo fenila opcionalmente substituído com dois ou três grupos selecionados dentre um grupo metóxi substituído com um grupo fenila, um grupo etóxi substituído com um grupo fenila, um átomo de flúor, um átomo de bromo, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo propóxi substituído com um grupo metóxi, um grupo butil substituído com um grupo metóxi, um grupo metoxicarbonilaminopropila e um grupo metóxi, [00162] 2) um grupo naftila opcionalmente substituído com um a três grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um grupo trifluorbutóxi, um grupo acetilaminoetóxi, um átomo de flúor, um átomo de bromo, um átomo de cloro, um grupo fenila, um grupo fenila substituído com um grupo metóxi, um grupo piridila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo metila e um grupo propóxi substituído com um grupo metóxi, [00163] 3) um grupo tetra-hidronaftila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de bromo, um átomo de cloro e um grupo propóxi substituído com um grupo metóxi, [00164] 4) um grupo indolila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de flúor, um átomo de bromo, um átomo de cloro, um grupo ciano, um grupo metóxi, um grupo metóxi substituído com um grupo fenila, um grupo metila e um grupo propila substituído com um grupo metóxi, [00165] 5) um grupo benzofuranila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de bromo, um átomo de cloro, e um grupo propóxi substituído com um grupo metóxi, [00166] 6) um grupo benzotienila opcionalmente substituído com um grupo propóxi substituído com um grupo metóxi, [00167] 7) um grupo quinolila opcionalmente substituído com um grupo propóxi substituído com um grupo metóxi, [00168] 8) um grupo cromanila opcionalmente substituído com um
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22/218 grupo propóxi substituído com um grupo metóxi, [00169] 9) um grupo di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de bromo, um átomo de cloro, e um grupo propóxi substituído com um grupo metóxi, [00170] 10) um grupo indazolila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de flúor, um átomo de cloro e um grupo propila substituído com um grupo metóxi, [00171] 11) um grupo pirrolpiridinila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de bromo, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila substituído com um grupo metóxi [00172] 12) um grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo metoxicarbonilaminopropil e um grupo metila, e [00173] 13) um grupo piridila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo metóxi, um grupo etil e um grupo metoxicarbonilaminopropila, [00174] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00175] (a7) o composto do item (a1) ou (a2) acima em que R22 é qualquer grupo dos itens 1) a 27) descritos abaixo;
[00176] 1) um grupo fenila opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo tri-halogeno alquila inferior, um grupo ciano, um grupo benzilóxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo di-halogênio alcóxi inferior, um grupo aminocarbonila, um grupo alquilaminocarbonila inferiorila, um grupo di(alquil inferior)aminocarbonila, um grupo alquilaminocarbonila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior e um grupo alquila inferior,
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23/218 [00177] 2) um grupo naftila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior e um grupo alcóxi inferior, [00178] 3) um grupo tetra-hidronaftila opcionalmente substituído com um grupo alcóxi inferior, [00179] 4) um grupo naftilidinila, [00180] 5) um grupo piridila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, [00181] 6) um grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior e um grupo alquila inferior, [00182] 7) um grupo indolila opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00183] 8) um grupo benzofuranila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior e um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00184] 9) um grupo benzotienila, [00185] 10) um grupo quinolila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de halogênio e um grupo alcóxi inferior, [00186] 11) um grupo cromanila, [00187] 12) um grupo di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituído com um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior,
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24/218 [00188] 13) um grupo indazolila opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior, um grupo tri-halogeno alquila inferior, uma alquila inferior e um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00189] 14) um grupo pirrolpiridinila opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcoxicarbonilamino inferior e um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00190] 15) um grupo benzoisoxazolila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00191] 16) um grupo xantenila, [00192] 17) um grupo indolinila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de halogênio e um grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00193] 18) um grupo quinazolila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo hidroxila e um grupo alcóxi inferior substituído com um grupo alcóxi inferior, [00194] 19) um grupo di-hidroquinazolila opcionalmente substituído com um grupo oxo, [00195] 20) um grupo furopiridila, [00196] 21) um grupo di-hidrofuropiridila, [00197] 22) um grupo quinoxalinila, [00198] 23) um grupo tienopiridila, [00199] 24) um grupo di-hidropiranopiridila, [00200] 25) um grupo di-hidrobenzotienila, [00201] 26) um grupo di-hidrotienopiridila, e
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25/218 [00202] 27) um grupo imidazopiridinila [00203] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00204] (a8) o composto do item (a1) ou (a2) acima em que R22 é qualquer grupo dos itens 1) a 27) descritos abaixo;
[00205] 1) um grupo fenila opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados dentre um átomo de flúor, um átomo de bromo, um átomo de cloro, a trifluormetil group, um grupo ciano, um grupo benzilóxi, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropóxi, um grupo difluormetóxi, um grupo aminocarbonila, um grupo metilaminocarbonila, um grupo dimetilaminocarbonila, um grupo metoxietilaminocarbonila, um grupo propóxi substituído com um grupo metóxi, um grupo butila substituído com um grupo metóxi, um grupo metoxicarbonilaminopropila e um grupo metóxi;
[00206] 2) um grupo naftila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo etóxi substituído com um grupo metoxicarbonilamino e um grupo metóxi, [00207] 3) um grupo tetra-hidronaftila opcionalmente substituído com um grupo metóxi, [00208] 4) um grupo naftilidinila, [00209] 5) um grupo piridila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo metóxi, um grupo etila e um grupo metoxicarbonilaminopropila, [00210] 6) um grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo butila substituído com um grupo metóxi, um grupo metoxicarbonilaminopropila, e um grupo metila, [00211] 7) um grupo indolila opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados dentre um átomo de cloro, um grupo metila e um grupo propila substituído com um grupo metóxi, [00212] 8) um grupo benzofuranila opcionalmente substituído com
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26/218 um ou dois grupos selecionados dentre um grupo propila substituído com um grupo metóxi e um grupo propóxi substituído com um grupo metóxi, [00213] 9) um grupo benzotienila, [00214] 10) um grupo quinolila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de cloro e um grupo metóxi, [00215] 11) um grupo cromanila, [00216] 12) um grupo di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituído com um grupo propóxi substituído com um grupo metóxi, [00217] 13) um grupo indazolila opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados dentre um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo propóxi substituído com um grupo metóxi, um grupo pro pila substituído com um grupo metoxicarbonilamino, a trifluormetil group, um grupo metila, um grupo propila substituído com um grupo metóxi, um grupo butila substituído com um grupo metóxi, [00218] 14) um grupo pirrolpiridinila opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados dentre um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila substituído com um grupo metoxicarbonilamino, um grupo propila substituído com um grupo metóxi e um grupo butila substituído com um grupo metóxi, [00219] 15) um grupo benzoisoxazolila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo metila e um grupo propila substituído com um grupo metóxi, [00220] 16) um grupo xantenila, [00221] 17) um grupo indolinila opcionalmente substituído co m um ou dois grupos selecionados dentre um átomo de cloro e um grupo propila substituído com um grupo metóxi, [00222] 18) um grupo quinazolinila opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados dentre um grupo hidroxila e um grupo propóxi substituído com um grupo metóxi,
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27/218 [00223] 19) um grupo di-hidroquinazolila opcionalmente substituído com um grupo oxo, [00224] 20) um grupo furopiridila, [00225] 21) um grupo di-hidrofuropiridila, [00226] 22) um grupo quinoxalinila, [00227] 23) um grupo tienopiridila, [00228] 24) um grupo di-hidropiranopiridila, [00229] 25) um grupo di-hidrobenzotienila, [00230] 26) um grupo di-hidrotienopiridila, e [00231] 27) um grupo imidazopiridinila [00232] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00233] (a9) o composto do item (a1) ou (a2) acima em que o grupo indolila de R22 é qualquer grupo tendo as seguintes fórmulas:
[00234] o grupo benzofuranila de R22 é qualquer grupo tendo as seguintes fórmulas:
[00235] o grupo benzotienila de R22 é qualquer grupo tendo as seguintes fórmulas:
[00236] o grupo quinolila de R22 é qualquer grupo tendo as seguintes fórmulas:
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28/218 [00237] o grupo naftila de R22 é qualquer grupo tendo as seguintes fórmulas:
[00238] o grupo tetra-hidronaftila de R22 é qualquer grupo tendo as seguintes fórmulas:
[00239] o grupo cromanila de R22 é qualquer grupo tendo as segui ntes fórmulas:
[00240] o grupo di-hidrobenzofuranila de R22 é qualquer grupo tendo as seguintes fórmulas:
[00241] o grupo indazolila de R22 é qualquer grupo tendo as seguintes fórmulas:
[00242] o grupo pirrolpiridinila de R22 é qualquer grupo tendo as seguintes fórmulas:
H
H
N
H N
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29/218 [00243] o grupo naftilidinila de R22 é qualquer grupo tendo as seguintes fórmulas:
[00244] o grupo benzoisoxazolila de R22 é qualquer grupo tendo as seguintes fórmulas:
[00245] mula:
[00246] mula:
o grupo xantenila de R22 é um grupo tendo a seguinte fór-
o grupo indolinila de R22 é um grupo tendo a seguinte fórH N
[00247] o grupo quinazolinila de R22 é um grupo tendo a seguinte fórmula:
[00248] o grupo quinoxalinila de R22 é um grupo tendo a seguinte fórmula:
[00249] o grupo furopiridila de R22 é qualquer grupo tendo as seguintes fórmulas:
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30/218 [00250] o grupo di-hidrofuropiridila de R22 é qualquer grupo tendo as seguintes fórmulas:
[00251] o grupo imidazopiridila de R22 é qualquer grupo tendo as seguintes fórmulas:
[00252] o grupo pirazolopiridila de R22 é qualquer grupo tendo as seguintes fórmulas:
[00253] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00254] (a10) o composto do item (a1) ou (a2) acima que é representado pela fórmula Ia:
N z
[00255] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00256] (b1) o composto descrito em qualquer um dos itens (a1) a (a10) acima, em que R22 do composto [I] é selecionado dentre [00257] 3) um grupo naftilidinila opcionalmente substituído, [00258] 4) um grupo piridila opcionalmente substituído, [00259] 5) um grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído, [00260] 10) um grupo cromanila opcionalmente substituído, [00261] 17) um grupo quinazolinila opcionalmente substituído, [00262] 18) um grupo di-hidroquinazolinila opcionalmente substituído,
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31/218 [00263] 19) um grupo furopiridila opcionalmente substituído, [00264] 20) um grupo di-hidrofuropiridila opcionalmente substituído, [00265] 21) um grupo quinoxalinila opcionalmente substituído, [00266] 22) um grupo tienopiridila opcionalmente substituído, [00267] 23) um grupo di-hidropiranopiridila opcionalmente substituído, [00268] 24) um grupo di-hidrobenzotienila opcionalmente substituído, e [00269] 25) um grupo di-hidrotienopiridila opcionalmente substituído, [00270] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00271] (c1) o composto do item (a1) acima, que é representado pela fórmula [Ic1]:
[00272] em que Rb é alquila inferior, [00273] Rb1 é cicloalquila ou alquila, [00274] o anel B é selecionado dentre [00275] 1) um grupo arila, [00276] 2) um grupo tetra-hidronaftila, [00277] 3) um grupo naftildinila, [00278] 4) um grupo piridila, [00279] 5) um grupo pirazolpiridila, [00280] 6) um grupo indolila, [00281] 7) um grupo benzofuranila, [00282] 8) um grupo benzotienila, [00283] 9) um grupo quinolila, [00284] 10) um grupo cromanila, [00285] 11) um grupo di-hidrobenzofuranila,
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32/218 [00286] 12) um grupo indazolila, [00287] 13) um grupo pirrolpiridila, [00288] 14) um grupo benzoisoxazolila, [00289] 15) um grupo xantenila, [00290] 16) um grupo indolinila, [00291] 17) um grupo quinazolinila, [00292] 18) um grupo di-hidroquinazolinila, [00293] 19) um grupo furopiridila, [00294] 20) um grupo di-hidrofuropiridila, [00295] 21) um grupo quinoxalinila, [00296] 22) um grupo tienopiridila, [00297] 23) um grupo di-hidropiranopiridila, [00298] 24) um grupo di-hidrobenzotienila, [00299] 25) um grupo di-hidrotienotienil e [00300] 26) um grupo imidazopiridinila, [00301] Rb21 a Rb23 são iguais ou diferentes, e um grupo selecionado dentre 1) hidrogênio, 2) halogênio, 3) alquila opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre halogênio, alcóxi e alcoxicarbonilamino, 4) alcóxi opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre alcóxi e alcoxicarbonilamino, 5) ciano, 6) carbamoíla opcionalmente substituída com alquila e 7) oxo, [00302] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00303] (c2) o composto do item (c1), que é representado pela fórmula Ic2:
[00304] em que cada símbolo tem o mesmo significado que aquele da fórmula Ic1 acima,
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33/218 [00305] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00306] (c3) o composto do item (c1) ou (c2) acima, em que o anel B é um grupo selecionado dentre [00307] 1) um grupo arila, [00308] 4) um grupo piridila, [00309] 5) um grupo pirazolpiridila, [00310] 6) um grupo indolila, [00311] 7) um grupo benzofuranila, [00312] 9) um grupo quinolila, [00313] 11) um grupo di-hidrobenzofuranila, [00314] 12) um grupo indazolila, [00315] 13) um grupo pirrolpiridinila, [00316] 14) um grupo benzoisoxazolila, [00317] 16) um grupo indolinila, [00318] 17) um grupo quinazolinila, e [00319] 18) um grupo di-hidroquinazolinila, [00320] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00321] (c4) o composto do item (c1) ou (c2) acima, em que o anel B é um grupo selecionado dentre [00322] 3) um grupo naftilidinila, [00323] 4) um grupo piridila, [00324] 5) um grupo pirazolpiridila [00325] 10) um grupo cromanila, [00326] 17) um grupo quinazolinila, e [00327] 18) um grupo di-hidroquinazolinila, [00328] 19) um grupo furopiridila, [00329] 20) um grupo di-hidrofuropiridila, [00330] 21) um grupo quinoxalinila, [00331] 22) um grupo tienopiridila, [00332] 23) um grupo di-hidropiranopiridila,
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34/218 [00333] 24) um grupo di-hidrobenzotienila, e [00334] 25) um grupo di-hidrotienopiridila [00335] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00336] (c5) o composto do item (c4) em que o anel B é um grupo selecionado dentre [00337] 4) um grupo piridila, [00338] 5) um grupo pirazolpiridila, [00339] 17) um grupo quinazolinila, e [00340] 18) um grupo di-hidroquinazolinila, [00341] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00342] (c6) o composto do item (c4) em que o anel B é um grupo selecionado dentre [00343] 4) um grupo piridil e [00344] 5) um grupo pirazolpiridila, [00345] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00346] (c7) o composto do item (c4) em que o anel B é um grupo de [00347] 5) um grupo pirazolpiridila, de preferência um grupo 3-pirazolpiridila, [00348] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00349] (c8) o composto de qualquer um dos itens (c1) a (c7) em que
Rb1 é um grupo cicloalquila [00350] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00351] (c9) o composto do item (c8) em que Rb1 é um grupo ciclopropila [00352] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00353] (c10) o composto de qualquer um dos itens (c1) a (c9) em que Rb21 é um grupo selecionado dentre alquila opcionalmente substituído com alcóxi e alcoxicarbonilamino, e alcóxi opcionalmente substituído com alcóxi e alcoxicarbamoíla, [00354] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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35/218 [00355] (c11) o composto do item (c10) em que Rb21 é um grupo selecionado dentre alquila opcionalmente substituído com alcóxi e alcoxicarbonilamino, e alcóxi opcionalmente substituído com alcóxi e alcoxicarbamoila, [00356] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00357] (c12) o composto do item (c10) ou (c11) em que Rb21 a Rb23 são iguais ou diferentes, e um grupo selecionado dentre hidrogênio, alquila e alcóxi, [00358] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00359] (d1) o composto do item (1) selecionado dentre aqueles descritos nos exemplos, [00360] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00361] (d2) o composto do item (d1) selecionado dentre aqueles cujos valores de IC50 estão descritos nas Tabelas 90-92, [00362] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00363] (d3) o composto do item (d2) selecionado dentre aqueles tendo valores de IC50 inferiores a 100 nM nas Tabelas 90-92, [00364] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00365] (d4) o composto do item (d2) selecionado dentre aqueles tendo valores de IC50 valores inferiores a 10 nM na Tabelas 90-92, [00366] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00367] (d5) o composto de qualquer um dos itens (d1) a (d5), que é representado pela fórmula Ic2, [00368] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00369] (d6) o composto de qualquer um dos itens (d1) a (d5), que é selecionado dentre (c5), [00370] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00371] (d7) N-ciclopropil-N-{1-[1-(4-metoxibutil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]etil} morfolin-2-carboxamida;
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36/218 [00372] (3-{3-[1-{ciclopropil(morfolin-2-ilcarbonil)amino}etil]-1H-pirazol [3,4-b]piridin-1-il}propil)carbamato de metila;
[00373] (3-{3-[1-{ciclopropil(morfolin-2-ilcarbonil)amino}etil]-6-metil1H-pirazol[3,4-b]piridin-1-il}propil)carbamato de metila;
[00374] (3-{5-[1-{ciclopropil(morfolin-2-ilcarbonil)amino}etil]-2-metoxi piridin-3-il}propil)carbamato de metila;
[00375] (3-{5-[1-{ciclopropil(morfolin-2-ilcarbonil)amino}etil]-2- etilpiridin-3-il}propil)carbamato de metila;
[00376] (3-{4-[1-{ciclopropil(morfolin-2-ilcarbonil)amino}etil]-6-metoxi piridin-2-il}propil)carbamato de metila;
[00377] (3-{4-[1-{ciclopropil(morfolin-2-ilcarbonil)amino}etil]-6-etil piridin-2-il}propil)carbamato de metila;
[00378] (3-{4-[1-{ciclopropil(morfolin-2-ilcarbonil)amino}etil]-6-(2metoxietóxi)piridin-2-il}propil)carbamato de metila;
[00379] (3-{4-[1-{ciclopropil(morfolin-2-ilcarbonil)amino}etil]-6-(3metoxipropil)piridin-2-il}propil)carbamato de metila; ou [00380] (3-{4-[1-{ciclopropil(morfolin-2-ilcarbonil)amino}etil]-6-(propan-2-ilóxi)piridin-2-il}propil)carbamato de metila, [00381] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00382] (e1) uma composição farmacêutica compreendendo o composto de qualquer um dos itens (1), (a1) a (a10), (b1), (c1) a (c12) e (d1) a (d7) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00383] (e2) um inibidor de renina compreendendo o composto de qualquer um dos itens (1), (a1) a (a10), (b1), (c1) a (c12) e (d1) a (d7) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00384] (e3) uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a profilaxia de hipertensão, insuficiência cardíaca, nefropatia diabética, e similares, compreendendo o composto de qualquer um dos itens (1), (a1) a (a10), (b1), (c1) a (c12) e (d1) a (d7) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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37/218 [00385] (e4) o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na inibição de renina, descrito em qualquer um dos itens (1), (a1) a (a10), (b1), (c1) a (c12) e (d1) a (d7).
[00386] (e5) o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou na profilaxia de doenças resolvidas pela inibição da renina, descrito em qualquer um dos itens (1), (a1) a (a10), (b1), (c1) a (c12) e (d1) a (d7).
[00387] (e6) o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou na profilaxia de hipertensão, insuficiência cardíaca, nefropatia diabética e similares, descrito em qualquer um dos itens (1), (a1) a (a10), (b1), (c1) a (c12) e (d1) a (d7).
[00388] (e7) um método para inibir a renina, compreendendo a administração do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável, descrito em qualquer um dos itens (1), (a1) a (a10), (b1), (c1) a (c12) e (d1) a (d7).
[00389] (e8) um método para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças resolvidas pela inibição da renina, compreendendo a administração do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável, descrito em qualquer um dos itens (1), (a1) a (a10), (b1), (c1) a (c12) e (d1) a (d7).
[00390] (e9) um método para o tratamento e/ou a profilaxia de hipertensão, insuficiência cardíaca, nefropatia diabética, e similares, compreendendo a administração do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável, descrito em qualquer um dos itens (1), (a1) a (a10), (b1), (c1) a (c12) e (d1) a (d7).
[00391] O composto [I] da presente invenção pode ser usado clinicamente seja na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos do sal farmaceuticamente aceitável do composto [I] incluem um sal com um ácido inorgânico tal como cloridrato, sulfato, fosfato ou bromidrato, ou um sal com um ácido orgânico
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38/218 tal como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanossulfonato, benzenossulfonato, tosilato ou maleato. Além disso, quando o composto [I] da presente invenção tem um grupo (grupos) carboxila, e similares, em sua molécula, exemplos do sal farmaceuticamente aceitável incluem sais com um base tal como metal alcalino (por exemplo, sal sódico, sal potássico) ou metal alcalino-terroso (por exemplo, sal cálcico).
[00392] O composto [I] da presente invenção também inclui uma mistura de um estereoisômero tal como um isômero geométrico, um tautômero e um enantiômero, e um estereoisômero isolado do mesmo. No composto [I] da presente invenção, a configuração (R)- é preferível para um átomo de carbono assimétrico do anel morfolina tendo o substituinte, T, do ponto de vista de inibição da renina. Do ponto de vista de inibição da renina, a configuração (R)- também é preferível para um átomo de carbono assimétrico que é substituído com R.
[00393] A presente invenção também inclui um sal intramolecular, um hidrato, um solvato farmaceuticamente aceitável e um cristal polimorfo do composto [I]. Deve ficar adicionalmente entendido que o composto [I] da presente invenção não se limita aos compostos descritos nos exemplos abaixo, mas inclui todos os compostos de fórmula [I] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00394] Por conseguinte, o composto da presente invenção ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem ser úteis como um agente para a prevenção e/ou o tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca, nefropatia diabética, e similares, e podem ser vantajosos como medicamento devido a sua baixa toxicidade.
[00395] O composto [I] da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado seja por via oral ou parenteral, e pode ser formulado como uma preparação farmacêutica convencional tal como comprimidos, grânulos, cápsulas, pós, injeções ou inalantes etc.
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39/218 [00396] A dose do composto [I] da presente invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode variar de acordo com a via de administração, e a idade, o peso corporal e a condição dos pacientes, mas geralmente está na faixa de cerca de 0,001 a 500 mg/kg, de preferência na faixa de cerca de 0,1 a 100 mg/kg.
[00397] O composto [I] da presente invenção podem ser preparados pelos métodos a seguir, o que não deve ser interpretado como limitativo da invenção.
Método para preparar o composto [I] [00398] O composto [I] da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser preparado por desproteçãao de P1 do composto de fórmula [II];
P1 r^^^x^^^r4 R [II]
R22 N-----T^^'''''''''Z1 R5
I R6
R1 [00399] em que P1 é um grupo protetor e os outros símbolos têm as mesmas definições dadas , [00400] e conversão do produto em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se necessário.
Método para preparar o composto [II] [00401] O composto [II] pode ser preparado por reação de um composto carboxílico de fórmula [III]:
R6 [00402] em que os símbolos têm as mesmas definições dadas , ou
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40/218 um derivado ativado do mesmo com um composto do tipo amina de fórmula [IV];
(R22RCH)R1NH [IV] [00403] em que os símbolos têm as mesmas definições dadas .
[00404] O composto da presente invenção tem dois ou mais carbonos assimétricos e o produto reacional pode ser obtido como uma mistura de diastereoisômeros. Tal mistura de diastereoisômeros pode ser separada e purificado por um método usual, uma cromatografia de coluna sobre sílica-gel por exemplo.
Reação no método para preparar o composto [I] [00405] Exemplos dos grupos protetores mostrados como P1 ou P2 incluem um grupo protetor de amino usual tal como um grupo ter-butoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo 4-metoxi benziloxicarbonila, um grupo benzila, um grupo 4-metoxibenzila, um grupo acetila, um grupo benzoila, um grupo tosila, e similares.
[00406] O grupo protetor P1 e P2 do composto [II] pode ser desprotegido por tratamento com um ácido ou base ou redução catalítica ou um agente desprotetor em um solvente adequado ou sem solvente. Como ácido, um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, e similares, e um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, e similares podem ser de preferência usados, como base, uma base inorgânica (por exemplo, um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio, um carbonato de metal alcalino tal como carbonatos de sódio e carbonatos de potássio, uma amida de metal alcalino tal como amidas de sódio e amida de lítio, um alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sódio, um metal alcalino tal como sódio, e um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio etc.), e similares podem ser de preferência usados. Como agente desprotetor, brometo de zinco
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41/218 e trimetilsilano trifluormetanossulfonato etc. podem ser usados. A redução catalítica pode ser de preferência realizada usando paládio carvão, hidróxido de paládio carvão, óxido de platina, e similares como catalisador em uma atmosfera de hidrogênio. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente não perturbe a reação, tal como metanol, etanol, álcool isopropílico, 1,4-dioxano, éter dietílico, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano, acetato de etila, tolueno, e uma mistura dos mesmos. O ácido ou a base descrita acima pode ser usada como o solvente. A reação pode ser adequadamente realizada a uma temperatura de -78°C à temperatura de ebulição do solvente.
Reação no método para preparar o composto [II] [00407] O composto [II] pode ser preparado por uma reação de condensação de um composto do tipo ácido carboxílico [III] e um composto do tipo amina [IV] em um solvente adequado ou sem solvente.
[00408] A reação de condensação pode ser realizada por um reação de condensação convencional na presença de um agente condensante, ou reação de um derivado ativado do composto [III] (por exemplo, um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido misto, um éster ativado e similares) com o composto [IV], e em seguida o composto [III] é convertido no derivado reativo do mesmo. Exemplos de agente condensante incluem N,N-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDC) ou cloridrato da mesma, carbonildi-imidazol (CDI), difenilfosforil azida (DPPA), dietil cianofosfonato (DEPC) e similares, e entre eles DCC, EDC ou seu cloridrato são preferidos.
[00409] Quando o derivado reativo do composto [III] é usado, o derivado reativo pode ser reagido com o composto [IV] em um solvente adequado ou sem solvente na presença de um sequestrante de ácido, se necessário, e em seguida o composto [III] é convertido em um halogeneto de ácido usando um agente halogenante (por exemplo, cloreto de tionila, brometo de tionila, cloreto de oxalila e similares), um anidrido de
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42/218 ácido misto (usando éster de clorocarbonato (por exemplo, clorocarbonato de metila, clorocarbonato de etila, cloroformiato de isobutila, e similares) ou cloreto de ácido (cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla, e similares), ou um éster ativado do composto do tipo N-hidroxilamina (1-hidroxissuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol, e similares) ou do composto do tipo fenol (p-nitrofenol, e similares) ou um éster de álcool inferior (éster metílico, éster etílico, e similares). Em um método para conversão em um halogeneto de ácido, a adição de um catalisador tal como dimetilformamida, e similares pode acelerar a reação. Como sequestrante de ácido, uma base inorgânica ou uma base orgânica é usada quando necessário, e exemplos de base inorgânica incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, e similares e exemplos de base orgânica incluem trietilamina, tributilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-ene, N,N-dietilanilina, piridina, lutidina, colidine, entra outros. Na presente reação, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, e similares são de preferência usados como sequestrante de ácido. Quando sequestrante de ácido é usado nesta reação, o sequestrante de ácido é usado como o solvente.
[00410] Na reação de condensação mostrada acima, ela pode ser conduzida ou acelerada pela adição de 4-aminopiridina e similares.
[00411] Quando um solvente é usado na reação de condensação acima, qualquer solvente inerte que não perturbe a reação pode ser usado e exemplos de solventes incluem clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, tolueno, éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetato de etila, solvente relacionado com amida (N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon etc.), piridina, 2,6-lutidina, água, e similares, e uma mistura dos mesmos também podem ser usasdos. Entre eles, clorofórmio, tetra-hidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e uma mistura
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43/218 de clorofórmio e N,N-dimetilformamida etc. são preferidas.
[00412] Usualmente a reação de condensação acima pode ser realizada a uma temperatura de -20°C até a temperatura de refluxo do solvente e, se necessário, ela pode ser realizada a uma temperatura mais baixa que é adequadamente selecionada.
[00413] Exemplos dos compostos [I] da presente invenção preparados pelos métodos ilustrados acima estão mostrados abaixo, mas a presente invenção não deve ser interpretada como estando limitada aos mesmos.ExemploS
Exemplo 1 (2R)-N-Ciclopropil-N-{1-[4-(3-metoxipropóxi)-1-benzofuran-6-il]etil} morfolina-2-carboxamida [Ex(1-1), Ex(1-2)]
H3CO
O
O
[00414] A uma solução de (2R)-2-[(ciclopropil{1-[4-(3-metoxipropóxi)-1-benzofuran-6-il]etil}amino)carbonil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (200 mg) e 2,6-lutidina (0,142 mL) em clorofórmio (4 mL) foi adicionado trimetilsililtriflato (0,180 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 30 minutos. Em seguida foi adicionado à mesma uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol/amônia água = 200/2/1) para dar (2R)-N-ciclopropil-N-{(1R)-1-[4-(3-metoxipropóxi)-1benzofuran-6-il]etil}morfolina-2-carboxamida [Ex(1-1)] (12,5 mg) e (2R)
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N-ciclopropil-N-{(1S)-1-[4-(3-metoxipropóxi)-1-benzofuran-6-il]etil}morfolina-2-carboxamida [Ex(1-2)] (20,2 mg) como um óleo incolor. [00415] APCI-MS m/z: 403[M+H]+.
Exemplo 2 (2R)-N-{(1R)-1-[3-Cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-il]etil}-N-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida [Ex(2-1)]
Cl
Cl
Ex(2-1) [00416] A uma solução de (2R)-2-{[{(1R)-1-[3-cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-il]etil}(ciclopropil)amino]carbonil}piperazina-1,4-dicarboxilato de di-terc-butila (44,0 mg) e 2,6-lutidina (0,050 mL) em diclorometano (1,0 mL) foi adicionado trimetilsililtriflato (0,051 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 1 hora. Em seguida, foram adicionados à mesma uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e metanol (2,0 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por NH-cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila^·acetato de etila/metanol = 5/1) para dar (2R)-N-{(1R)-1-[3-cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-il]etil}-N-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida [Ex(2-1)] (25,4 mg) como um óleo incolor.
[00417] APCI-MS m/z: 419/421[M+H]+.
Exemplo 3
Cloridrato de (2R)-N-Ciclopropil-N-{(1 R)-1 -[1 -(3-metoxipropil) -3Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 52/292
45/218 metil-1H-indazol-6-il]etil}morfolina-2-carboxamida [Ex(3-1)]
[00418] A uma solução de (2R)-2-[(ciclopropil{(1R)-1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]etil}amino)carbonil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (44,4 mg) em clorofórmio (2,0 mL) foi adicionado uma solução 4 normal de cloreto de hidrogênio-dioxano (0,75 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em água (1 mL), e em seguida lavado com éter dietílico. A camada aquosa foi secada por congelamento para dar cloridrato de (2R)-N-ciclopropil-N-{(1R)-1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]etil}morfolina-2-carboxamida [Ex(3-1)] (25 mg) como um pó incolor.
[00419] APCI-MS m/z: 401[M+H]+.
Exemplo 4 (2R)-N-{1-[4-Cloro-1 -(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]etil}-Nciclopropilmorfolina-2-carboxamida [Ex(4-1), Ex(4-2)]
N
O
O ,OCH3
N
O
O
Ex(4-1)
PCH3
N
O
O
Ex(4-2) [00420] A uma solução de (2R)-2-{[{1-[4-cloro-1-(3-metoxipropil)-3Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 53/292
46/218 metil-1H-indazol-6-il]etil}(ciclopropil)amino]carbonil}morfolina-4-carboxilato de terc-butila (146 mg) em clorofórmio (2,0 mL) foi adicionado uma solução 4 normal de cloreto de hidrogênio-dioxano (2,0 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida, e em seguida foi adicionado à mesma uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol/amônia água = 500/10/1) para dar (2R)-N-{(1R)-1-[4-cloro-1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]etil}-N-ciclopropilmorfolina-2-carboxamida [Ex(4-1)] (50,2 mg) e (2R)-N-{(1S)-1-[4-cloro-1-(3-metoxipropil)-3metil-1H-indazol-6-il]etil}-N-ciclopropilmorfolina-2-carboxamida [Ex(4-
2)] (18,4 mg) como um óleo incolor.
[00421] APCI-MS m/z: 435/437[M+H]+.
Exemplo 5A (2R)-N-{1-[3-Bromo-4-metóxi-5-(3-metoxipropóxi)fenil]etil}-N-ciclopropilmorfolina-2-carboxamida [Ex(5-1), Ex(5-2)]
H3CO
O
O
O
H3CO
Br
H3CO
O
O
H3CO
Br
HN
O
Ex(5-1)
H3CO
O
O
O +
H3CO
Br
Ex(5-2) [00422] A uma solução de (2R)-2-{[{1-[3-bromo-4-metóxi-5-(3-metoxipropóxi)fenil]etil}(ciclopropil)amino]carbonil}morfolina-4-carboxilato de terc-butila (135 mg) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (2 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida, e ao
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47/218 resíduo resultante foi adicionado clorofórmio, e a mistura foi filtrada através de (Bond-Elute: marca registrada) (NH2). O filtrado foi concentrado à pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por NH-cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila/metanol/amônia água = 200/10/1) para dar (2R)-N-{(1R)-1-[3-bromo-4-metóxi-5-(3-metoxipropóxi)fenil] etil}-N-ciclopropilmorfolina-2-carboxamida [Ex(5-1)] (53,7 mg) e (2R)-N-{(1S)-1-[3-bromo-4-metóxi-5-(3-metoxipropóxi)fenil]etil}-N-ciclopropilmorfolina-2-carboxamida [Ex(5-2)] (30,5 mg) como um óleo incolor.
[00423] APCI-MS m/z: 471/473[M+H]+.
Exemplo 5B {3-[3-((1-{ciclopropil[(2R)-morfolin-2-ilcarbonil]amino}etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il]propil}carbamato de metila
[00424] A uma solução de (2R)-2-({ciclopropil[1-(1-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)etil]amino}carbonil)morfolin4-carboxilato de t-butila (116 mg) e 2,6-lutidina (0,077 mL) em diclorometano (2 mL) foi adicionado trimetilsililtriflato (0,099 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 1 hora. Em seguida, foram adicionados à mesma uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio e metanol (2,0 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por NH-cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila^·acetato de etila/metanol = 9/1) para dar {3-[3-(1-{ciclopropil[(2R)-morfolin-2-ilcarbonil]amino}etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1il]propil}carbamato de metila (50 mg) como um óleo incolor. O {3-[3-(1
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48/218 {ciclopropil[(2R)-morfolin-2-ilcarbonil]amino}etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-
1-il]propil}carbamato de metila (40 mg) foi separado por CHIRALPAK IC (eluente: n-hexano/etanol/dietilamina = 50/50/0,1; instrumento: Waters 302 (sistema 600E)) em diastereômeros para dar metil {3-[3-((1R)-1-{ciclopropil[(2R)-morfolin-2-ilcarbonil]amino}etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1- il]propil}carbamato (18 mg) como um óleo incolor e {3-[3-((1S)-1-{ciclopropil[(2R)-morfolin-2-ilcarbonil]amino}etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1il]propil}carbamato de metila (18 mg) como um óleo incolor. [00425] APCI-MS m/z: 430[M+H]+.
Exemplos 6 a 160 [00426] Os compostos heterocíclicos saturados contendo nitrogênio a seguir, etc. foram preparados de maneira similar aos Exemplos 1 a 5 acima. Cada símbolo de Métodos A a C refere-se a cada método de acordo com o seguinte método dos Exemplos.
Método A: Exemplos 1, 2
Método B: Exemplos 3, 4
Método C: Exemplo 5A
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49/218 [Tabela 1]
EX. No. Fórmula Química a MW b c d e
6 çh3 0. Ί HN 1 ΫΑ .0 392.4928 B 393 [M+H]+ 0
7 o o o--' HCI 360.8826 B 325 [M+H]+ P
8 /—o o o / \ HCI 360.8826 B 325 [M+H]+ P
9 ?H3 0. > HN > i íH3St° W x0 h3c HCI 428.9538 B 393 [M+H]+ 0
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50/218 [T abela 2]
10 H,C 3 \ HN > °\ r-Y yU Λ h3c HCI 436.9808 B 401 [M+H]+ P
11 ,—o o Gw. ' z—< 4- I / ^4 O--\ HCI 398.928 B 363 [M+H]+ P
12 0 1 V—7 H Λ v a 3 γ γο' CH, 0 HCI 370.8744 B 335 [M+H]+ 0
13 Yi v η Η-C., ΛΑ/N. A > 'O^ y/ γ< ch3 0 334.4134 A 335 [M+H]+ 0
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51/218 [Tabela 3]
14 χιχϊ CH3 0 334.4134 A 335 [M+H]+ 0
15 Λ h3ck > o y X< c S 0 h3c 348.4402 A 349 [M+HJ+ 0
16 CoXu J θ h3c 348.4402 A 349 [M+H]+ 0
17 H,C 3 \ HN > X X“ W λ h3c HCI 436.Θ808 B 401 [M+H]+ P
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52/218 [T abela 4]
18 H3C0 Q v—7 H aÃC V—- o 374.478 A 375 [M+HJ+ O
19 CL η hn η k, k ,o η ch3 ί CL Js As Υϊτ° 376.4938 A 377 [M+H]+ 0
20 C.._ η hn η 7 -..,.0 I ÍH’ i X* Γ 380.4571 A 381 [M+H]+ 0
21 CL η hn η k. k .,0 η ch3 CL ,'k As ''n 0 -,-V A 392.4928 A 393 [M+H]+ o
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53/218 [Tabela 5]
22 ch3 0. λ > HN > k ...o > CH, V' Ο... λ. A Ix ,oXJ A 376.4938 A 377 [M+H]+ O
23 CH, 1 3 CL Λ. η hn η k x η ch3 γ X/T 380.4571 A 381 [M+H]+ 0
24 ÇH3 0. Λ. η hn η H-%Xk â 392.4928 A 393 [M+H]+ 0
25 ch3 0-, ] HN 1 k x. ,.-O 1 1 Οχ χ.Χχ. ^-k ..Aι'χ' Tf N O Va ch3 376.4938 A 377 [M+H]+ 0
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54/218 [T abela 6]
26 ch3 Ο. Λ 1 hn > L Vo 1 CH; 1 Λ V T>- Tf N 0 Vá ch3 376.4938 A 377 [M+H]+ 0
27 H;C-o π H b/x v-1 o 374.478 A 375 [M+H]+ 0
28 CH, / 3 ch3 0 419.95 A 420/422 [M+H]+ 0
29 ÃH3 ° Á.,ÁÕ ch3 0 419.95 A 420/422 [M+H]+ 0
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55/218 [T abela 7]
30 zch3 // \ π H A CH3 0 418.9659 A 419/421 [M+HJ+ 0
31 ,cu o II \ ·, / H VVÃ ch3 0 418.9659 A 419/421 [M*-H]+ 0
32 H,C. ch3 0 380.4571 A 381 [m+h;+ 0
33 h,c... 3 o ^''0 1 / H ALC ch3 0 380.4571 A 381 [M+H]+ o
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56/218 [Tabela 8]
34 Á/j F CH3 0 HCI 446.817 B 411 [M+H]+ P
35 H3C-.o Q v—7 H V—- o 453.38 A 453/455 [M+H]+ O
36 CH, o π H Kl Y iY ch3 o 414.5466 A 415 0
37 .CM, O \ ch3 0 418.5099 A 419 [M+H]+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 64/292
57/218 [Tabela 9]
38 0 AWJ \ ch3 0 418.5099 A 419 [M+HJ+ 0
39 HN^ °A U λ rí W λ H3C Cl 434.9649 B 435/437 [M+H]+ 0
40 HN^U °A M \ ÇHi 1 W a II,C Cl 434.9649 B 435/437 [M+H]+ 0
41 ^C\ x c.Ç NyÇi / H3C CHg 414.5466 B 415 [M+H]+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 65/292
58/218 [T abela 10]
42 H,C 0 // i.! - χ--' Cl-^ 0 429.5179 A 430 [M+H]+ 0
43 0—0 __ °—/ s >—0 o o—z 402.488 A 403 [M+H]+ 0
44 ÇH3 0. 1 Hfi4 I 1 ?H’ | ° ---- N 0 ΧΓλ V—0 402.488 A 403 [M+HJ+ 0
45 H,C^ λ, o — 0 ΛγΛ H3CX AAzN^A / 3 0 0 f 0 ch3 0 450.5722 A 451 [M+H]+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 66/292
59/218 [Tabela 11]
H?C, 3 0 V Jk
h,c. JM yVJ
46 CH, 0 450.5722 A 451 [M+H]+ 0
H,C,. 3 0 Y r Λ
H,C,. JL k 3 o -- J
47 CH, 0 368.8585 A 369/371 [M+H]+ 0
H,Ck 0
ciyS Y r A
^θΛ/ rY J
48 CH, 0 368.8585 A 369/371 [M+H]+ 0
HC, CH. 0 1 1 7 --7 H 7 Λ
T Ί g/X/X/ /,
49 CH 0 368.8585 A 369/371 [M+H]+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 67/292
60/218 [T abela 12]
50 h3c-o N-V u HW V—- 0 387.4771 A 388 [M+HJ+ P
51 HjC-q \ ,0 A 387.4771 A 388 [M+H]+ P
52 H,C. 0 ch3 0 355.4355 B 356 [M+H]+ P
53 H,C,. 3 0 CôJA n γ o ch3 0 355.4355 B 356 [M+H]+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 68/292
61/218 [T abela 13]
54 H,C. 3 0 ca/X CH3 0 HCI 390.9084 B 355 [M+H]+ P
55 °X ΗΝ'^ι l pV a- Ύ -N -o PV A A—o 404.5038 A 405 [M+H]+ 0
56 ch3 O-. 1 HN 1 1 ?H3V AT '—0 404.5038 A 405 [M+H]+ 0
57 H,C Λ V Ηϊ Ί p i ° W A F F 468.5169 A 469 [M*Hl+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 69/292
62/218 [Tabela 14]
58 H.C L· f i cns Y° W A H,c F F F 468.5169 A 469 [M+H]+ 0
59 H,C Λ V Y Γ3 ί ° OJ A 385.5049 A 386 0
60 ç [>-/ -Y s bO o o—z 387.5207 A 388 [M+H]+ 0
61 V HN j CH? 1 ° 385.5049 A 386 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 70/292
63/218 [T abela 15]
62 H,C 3\ HN X A CH3 | CO 'Γ Cl 418.9659 A 419/421 [M+HJ+ 0
63 H,C \ HN > °\ A” ÇC T Cl 418.9659 A 419/421 [M+H]+ 0
64 xjx CHa 0 400.5198 A 401 [M+H]+ 0
65 H3c-o^^ CH3 0 400.5198 A 401 [M+HJ+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 71/292
64/218 [T abela 16]
66 ?Hj o^o HH... '0 1 ,_____, H CiJÃ CH3 0 HCI 477.9859 B 442 [M+H]+ P
67 Çh ü.,^,0 ΗΊ,. Ό ΟΪΧ/0 CH, 0 HCI 477.9859 B 442 |M+H]+ P
68 V 0 \ ?Ha 1 yU A h3c HCI 420.9818 C 385 [M+H]+ 0
69 H,C 3 \ HN > °v M Z NVV^N^O W λ H3C Íh3 414.5466 B 415 [M+H]+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 72/292
65/218 [T abela 17]
70 H.C 3 \ 0 / HN η \ Κϊ'0 w A H3C p 418.5099 A 419 [M+H]+ 0
71 °--γ- X λ/ y.io X / X J_ o o—' 418.5099 A 419 [M+HJ+ 0
72 /h3 0 ) \ ---\ CHa 0 Cl 434.9649 A 435/437 [M+H]+ 0
73 /CH3 0 \ π H CH, 0 Cl 434.9649 A 435/437 |M+H]+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 73/292
66/218 [T abela 18]
74 H,C, 3 0 ° 388.5048 A 389 [M+H]+ 0
75 H.C * \ ΗΜ η o—~ I 1 \ k .NH çh3 γ yU Λ h3c 399.5357 A 400 [MI+HJ+ 0
76 çh3 0. 1 hn η L L ^NH η ch3 y 0. /x χ n o v—0 401.5039 A 402 [M+H]+ o
77 CH, HN''·’ i 3 | 1 CL k.0 y XaJ 388.5043 A 389 [M+HJ+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 74/292
67/218 [T abela 19]
78 KC 3\ ΗΝη I I \ k ,0 \ Γ3 T -° yv a h3c 399.5317 A 400 [M+H]+ O
79 HjC-o ' \ v---7 H Al Λ Γγγγν CH3 o F 418.5099 A 419 [M+H]+ o
80 H,C-0 A?Yvk ch3 o F 418.5099 A 419 [M+H]+ 0
81 h3c^ 3 0 <ΛΙΛ CH, O 401.5039 A 402 [M+H]+ o
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 75/292
68/218 [Tabela 20]
82 h3C \ hn η o—. 1 i \ < ÇU A HjC 398,5476 A 399 [M+H]+ O
83 H,C /s \ HN X ο-—. ί j \ L ,NH ch, r çoT h3c 398.5476 A 399 [M+H]+ O
84 H,C,. o 4xró ch3 o 387.4771 A 388 [M+H]+ o
85 A ΑχύΑ ch3 O 410.4829 A 411 [WI+HJ+ o
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 76/292
69/218 [Tabela 21]
86 H,CA 3 0 F CH5 O 430.4641 A 431 [M+H]+ 0
87 H3C-o ' \ Ç--7 H n.C-\ 7 i II ’ x— ch3 o 414.5466 A 415 [M+H]+ o
88 hc Α;·Α o 467.4009 A 467/469 [M+H]+ 0
89 ,—O o zf / / £ ω—ο 471.3889 C _ 471/473 [M+H]+ o
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 77/292
70/218 [Tabela 22]
90 ÇH. η hn η \ ^-0 η ch3 A 0. Â. X Y N C ”.%V A Br 471.3389 C 471/473 [M+H]+ O
91 A hn'''Q ο—, I 1 \ L .NH \ ?H'; 1 W A H3C Cl 433.9808 A 434/436 [M+HJ+ 0
92 H.C * \ HN q 0—Λ 1 1 \ k ,NH A A γ P? A H3C éi 433.9808 A 434/436 [M+H]+ o
93 HN-> o-, l 1 \ l ,NH \ IHs i W a H3C CH3 413.5S25 A 414 [M+HJ+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 78/292
71/218 [Tabela 23]
94 H.C Li \ r L W A 4;C CH3 413.5625 A 414 [M+H]+ 0
95 H3C-, 3 O A YJa; ch3 0 403.5197 A 404 [M+H]+ 0
96 ilc... 3 0 ch3 0 403.5197 A 404 [M+H]+ 0
97 °'7 Ρ i 1 Λ íHs I ° ΜυΛΛ γ 400.5198 C 401 [M+H]+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 79/292
72/218 [Tabela 24]
98 hc cu Η|ι I \ Λ CHi 1 \ XN, À As N '// N 0 A 400.5198 c 401 [M+H]+ O
99 HA-o ΑΆ \ X A Λ 1 \ ,m 1 As ^•N />' N 0 tu 386.493 c 387 [M+H]+ 0
100 U-o hn-^ \ X Z° ch3 r \ zN, Â A -N N 0 rt- 386.493 c 387 [M+H]+ 0
101 h3c^ O^s, ? H tó.,A ch3 o 417,5029 A 418 [M+H]+ o
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 80/292
73/218 [Tabela 25]
102 HCX 3 O ch.. 0 417.5029 A 418 [M+HJ+ O
103 H,Ck 3 0 ^7-0 1 X—7 H ίχΥγ ΟΗ^ 0 402.488 A 403 [M+H]+ 0
104 H,C. ί V---7 H λΛ γ Λ CH3 0 402.488 A 403 [M+H]+ 0
105 H,C. 3 ctló CH3 0 404.5038 A 405 [M+H]+ o
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 81/292
74/218 [Tabela 26]
106 λΛ y r5 ch3 0 404.5038 A 405 [M+H]+ O
107 H.Ck 3 O Ao H3C ch3 o 416.5188 A 417 [M+H]+ 0
108 h3c< 3 0 ço;x H3C CHj o 416.5188 A 417 [M+H]+ 0
109 XHL O 3 HU ? u ¢0.,0/0 ch3 0 416.5188 A 417 [M+H]+ o
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 82/292
75/218 [Tabela 27]
110 .. CH, CH, 0 416.5188 A 417 [M+H]+ O
111 0 A,· V xV ccrin n γ o èn3 o HCI 378.8578 8 343 [M+HJ+ P
112 O o/u CH, 0 HCI 378.8578 B 343 [M+HJ+ P
113 ,.CH, V 1 yyyy o 330.4254 A 331 [M+H]+ P
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 83/292
76/218 [Tabela 28]
114 HjC-O ( / T h ° ''=-'N CH3 0 400,5198 A 401 [M+H]+ 0
115 H3C-o n-^ V ch3 o F 402.5109 A 403 [M+H]+ 0
116 h3c-0 h,c-\ _ / T 11 ch3 o 398.S476 A 399 [M+HJ+ 0
117 H,C... 3 0 O^O Ί,ΐί ch3 o 405.4919 C 406 [M+HJ+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 84/292
77/218 [Tabela 29]
118 H,C., CH3 0 419.5187 C 420 [M+H]+ O
119 H,C, 3 O 0^0 ΧΧ,/Α CH3 0 433.5455 C 434 [M+H]+ 0
120 XXIX ch3 0 2*HCI 432.7768 B 360/362 [M+HJ+ P
121 Cl oõ',Áô CHS 0 2*HCI 432.7768 B 360/362 [M+H]+ P
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 85/292
78/218 [Tabela 30]
122 H,C, CH, 0 386.489 A 387 [M+H]+ O
123 H.C,. 3 O ch3 0 386.489 C 387 [M+HI+ 0
124 h3c / hn η ' Λ° A 386.493 A 387 [M+H]+ o
125 H’S o / HN A \ çh3St° CCQ 0 386,493 A 387 [M+H]+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 86/292
79/218 [Tabela 31]
126 ÇH, Cl· 1 hn η k k.0 1 ?Hs I 0. ^>x ^Xx V N 0 “ό-Ύ a Cl 426.9379 C 427/429 [h/l+H]+ O
127 ÇHJ Οχ /x. 1 ΗΓ 1 k k ° l Ύ i Οχ />x kx Αχ Τϊ 0 «Axojy Λ cr 426.9379 C 427/429 [MI+HJ+ o
128 ----, HN^ > \ k Λ fH* 1 N N O \J Á 401.5079 C 402 [M+H]+ o
129 h 3C Οχ.. HY Y \ k s® Λ ?H3 I k /Νκ Λ Ά>. N N o Á 401.5079 C 402 [M+H]+ o
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 87/292
80/218 [Tabela 32]
130 l-LC 3 \ H X X γ A\A A N À N 0 CU 384.5208 C 385 (M+HJ+ O
131 Ύ H X r? V. A\A A ^-N N 0 O A 384.5208 C 385 [M+H]+ o
132 H,C. 0.....Ai/j CH3 0 468.5904 A 469 [M+HJ+ 0
133 0 ζ hn η \ |H3Yf° A l-LC I \ Ti O-N 495.6203 A 496 [MI+HJ+ o
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 88/292
81/218 [Tabela 33]
134 0 / hn η ( W A h.c A KC·.. \ // 0—N 495.6203 A 496 [M+H]+ O
135 H3C, rijy, CH3 0 428.473 C 429 [M+H]+ 0
136 A -o \ k .,0 \ ChLí kU A 386.493 A 387 [M+H]+ 0
137 A HO \ k _^o \ r3 I ÇU A α 420.9381 A 421/423 [M+HJ+ o
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 89/292
82/218 [Tabela 34]
138 /N Ν'Ά> Ύ A α 420.9381 A 421/423 [M+H]+ O
139 hc y hn y L L ,o 1 r* i ''Α'γΖ'·ΝΖΪΟ Ã 390.5206 A 391 [M+HJ+ 0
140 H,C V Hrfj \ --- ,-O çu X h3c 400.5198 A 401 [M+H]+ o
141 Y/ O° \-*o r\ / JE T o o—' 404.4831 A 405 [M+HJ+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 90/292
83/218 [Tabela 35]
142 V 0 / HN > W A F 404.4831 A 405 [M+H]+ 0
143 HSC 0—, I I \ k ,NH Λ Γ3 L W A h3c 399.5357 A 400 [M+H]+ 0
144 cAtLú --- N - [< 0 CH, 0 414.503 C 415 [M+H]+ o
145 γΛ γ λ N Ίί 1Γ 0 CHj 0 414.503 C 415 [M+HJ+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 91/292
84/218 [Tabela 36]
146 H^C \ HN A i I \ k ,0 A_ ch3 γ x Ή A 386.493 A 387 [M+H]+ 0
147 H=c-o A^ HN''’''· °Y íHa I ° \ N 1 N N 0 MA VJ 416.5188 C 417 [M+H]+ O
148 h3c^o °Y ÇH3A° \ XN, 1 E. -N V N 0 HA VH 416.5188 C 417 [M+HJ+ o
149 h3A 3 o A v H uJ/A CH3 0 406.5196 A 407 [M+H]+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 92/292
85/218 [Tabela 37]
150 H.C, 3 0 ^o CH, II -N. J 3 X o ch3 0 420.5464 A 421 [M+H]+ O
151 H,C. 3 0 ’ ΐ/1/χ CH3 0 450.5722 A 451 [M+H]+ O
152 H3C-0 χΧχ N CH3 0 414.5466 A 415 [M+H]+ 0
153 H.C- 0 \ \---7 “XXX \=N οη3 0 414.5466 A 415 [M+H]+ 0
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 93/292
86/218 [Tabela 38]
154 H.C--Q y , cHj O 400.5145 A 401 [M+H]+ O
155 q (P \=N CH, O 400.5145 A 401 [M+H]+ o
156 V-o oy yi \ r i ν'' (7'0 O À 429.5126 C 430 [M+H]+ 0
157 H^o Çj \ U I tr^o p À F 447.5031 C 448 [M+HJ+ o
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 94/292
87/218 [Tabela 39]
158 A Q. ^k^P^rp^0 p À F 447.5031 C 448 [M+HJ+ O
159 h_c P^tY ÇM A fijC 400.5193 A 401 [M+H]+ O
160 P P ÇU A t^c 400.5198 A 401 [M+H]+ o
Ex. No.: Exemplo número a: Sal b: Método c: Resultados APCI de MS d: Espécie iônica e: Forma
O: Óleo
P: Pó
Exemplo 161 (2R)-2-[(ciclopropil{1-[4-(3-metoxipropóxi)-1-benzofuran-6-iqetil} amino)carbonil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila [Ex(161-1)]
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88/218
[00427] A uma solução de N-{1-[4-(3-metoxipropóxi)-1-benzofuran-6il]etil}ciclopropanamina (200 mg) e ácido (2R)-4-(ter-butoxicarbonil)morfolina-2-carboxílico (240 mg) em N,N-dimetilformamida (7 mL) foram adicionados cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (212 mg) e 1-hidroxibenzotriazol (140 mg) sob resfriamento com gelo, e em seguida à temperatura ambiente por 18 horas. À mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água, uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% e uma solução salina saturada, e em seguida concentrada à pressão reduzida para dar (2R)-2-[(ciclopropil{1-[4-(3-metoxipropóxi)-1-benzofuran-6-il]etil}amino)carbonil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila [Ex(161-1)] (306 mg) como um óleo amarelo.
[00428] APCI-MS m/z: 503[M+H]+.
Exemplo 162 (2R)-2-[(ciclopropil{1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il] etil}amino)carbonil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila [Ex(1621), Ex(162-2)]
,OCH3
N
N
O
O
Ex(162-1) +
N
O
O
Ex(162-2)
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89/218 [00429] A uma solução de N-{1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]etil}ciclopropanamina (2,63 g) e ácido (2R)-4-(ter-butoxicarbonil)morfolina-2-carboxílico (2,32 g) em N,N-dimetilformamida (25 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (1,36 g) e cloridrato de 1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (2,11 g) sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À mistura reacional foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-he xano/acetato de etila/metanol = 30/3/1^9/3/1) para dar (2R)-2-[(ciclopropil{(1R)-1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]etil}amino)carbonil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila [Ex(162-1)] (1,71 g) e (2R)-2[(ciclopropil{(1S)-1-[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6il]etil}amino)carbonil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila [Ex(162-2)] (468 mg) como um óleo incolor.
[00430] APCI-MS m/z: 435[M+H]+.
Exemplo 163 (2R)-2-({ciclopropil[1-(2-naftil)etil]amino}carbonil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila [Ex(163-1)]
A^O
O^N''^
AA
2^ (HCl) /5 Ex(163-1) [00431] A uma solução de cloridrato de N-[1-(2-naftil)etil]ciclopropilamina (149 mg), ácido (2R)-4-(terc-butoxicarbonil)morfolina-2-carboxílico (208 mg) e 1-hidroxibenzotriazol (122 mg) em N,N-dimetilformamida (6 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina (0,125 μΙ_), e à mesma foi adicionado cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (207
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90/218 mg) sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas, e em seguida à solução reacional foi adicionado uma solução aquosa 1 normal de carbonato ácido de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água duas vezes, uma solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi triturado com n-hexano-éter dietílico (5:1) para dar (2R)-2-({ciclopropil[1-(2-naftil)etil]amino}carbonil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila [Ex(163-1)] (153 mg) como um pó incolor.
[00432] APCI-MS m/z: 425[M+H]+.
Exemplo 164 (2R)-2-{[{1-[3-cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-il]etil}(ciclopro pil)amino]carbonil}piperazina-1,4-dicarboxilato de di-terc-butila [Ex(164-1), Ex(164-2)]
PCH3
Cl
[00433] A uma solução de N-{1-[3-cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol6-il]etil}ciclopropanamina (60 mg) e ácido piperazinacarboxílico (77,5 mg) em diclorometano (2 mL) foram adicionados di-isopropiletilamina (0,085 mL) e fosforocloridrato de difenila (0,037 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. À solução reacional foi adicionado uma solução aquosa de ácido clorídrico a 0,5% sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia
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91/218 de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila =
99/1^2/1) para dar di-terc-butil (2R)-2-{[{(1R)-1-[3-cloro-1-(3-metoxi propil)-1H-indol-6-il]etil}(ciclopropil)amino]carbonil}piperazina-1,4-dicarboxilato [Ex(164-1)] (47,5 mg) e (2R)-2-{[{(1S)-1-[3-cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-il]etil}(ciclopropil)amino]carbonil}piperazina-1,4-dicarboxilato de di-terc-butila [Ex(164-2)] (26,8 mg) como um óleo incolor. [00434] APCI-MS m/z: 636/638[M+H]+.
Exemplo 165 (2R)-2-[(ciclopropil{1-[1-(3-metoxipropil)-3,4-dimetil-1H-indazol-6il]etil}amino]carbonil}piperazina-1,4-dicarboxilato de di-terc-butila [Ex(165-1), EX(165-2)]
[00435] A uma solução de N-{1-[1-(3-metoxipropil)-3,4-dimetil-1H-indazol-6-il]etil}ciclopropanamina (137 mg) e ácido piperazinacarboxílico (180 mg) em diclorometano (2,5 mL) foram adicionados di-isopropiletilamina (0,20 mL) e cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (150 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. À solução reacional foi adicionado água sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílicagel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1^1/1) para dar di-terc-butil (2R)-2-[(ciclopropil{(1R)-1-[1-(3-metoxipropil)-3,4-dimetil-1H-indazol-6il]etil}amino]carbonil}piperazina-1,4-dicarboxilato [Ex(165-1)] (45,6 mg) e (2R)-2-[(ciclopropil{(1S)-1-[1-(3-metoxipropil)-3,4-dimetil-1H-indazol
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6-il]etil}amino]carbonil}piperazina-1,4-dicarboxilato de di-terc-butila [Ex(165-2)] (53,8 mg) como um óleo incolor.
[00436] APCI-MS m/z: 614[M+H]+.
Exemplo 166
2-[(ciclopropil{1-[7-(3-metoxipropóxi)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5il]etil}amino)carbonil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila [Ex(166-1)]
[00437] A uma solução de (2R)-2-[(ciclopropil{1-[7-(3-metoxipropóxi)-1-benzofuran-5-il]etil}amino)carbonil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (200 mg) em etanol (5,0 mL) foi adicionado hidróxido de paládio 20% sobre carvão (100 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 5 horas. Um insolúvel foi filtrado, e em seguida concentração à pressão reduzida deu 2-[(ciclopropil{1-[7-(3-metoxipropóxi)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il]etil}amino)carbonil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila [Ex(166-1)] (193 mg) como um óleo incolor.
[00438] APCI-MS m/z: 505[M+H]+.
Exemplo 167 (2R)-2-{[[(1R)-5-bromo-6-(3-metoxipropóxi)-2,3-di-hidro-1H-inden1-il](ciclopropil)amino)carbonil]morfolina-4-carboxilato de terc-bu
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93/218 [00439] A uma suspensão de N-bromossuccinimida (23,4 mg) em diclorometano (0,5 mL) foi adicionado em gotas uma solução de terc-butil (2R)-2-({ciclopropil[(1R)-6-(3-metoxipropóxi)-2,3-di-hidro-1H-inden-1il]amino)carbonil]morfolina-4-carboxilato (62,4 mg) em diclorometano (1,5 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 5 horas. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, e em seguida sequencialmente lavado com uma solução aquosa 1 normal de carbonato ácido de sódio, uma solução salina saturada, e secado sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrado à pressão reduzida para dar um produto bruto de (2R)-2-{[[(1R)-5-bromo-6-(3-metoxipropóxi)-2,3-di-hidro-1H-inden-1il](ciclopropil)amino)carbonil] morfolina-4-carboxilato de terc-butila [Ex(167-1)] (74 mg) como um óleo amarelo.
[00440] APCI-MS m/z: 553/555[M+H]+.
Exemplo 168 (2R)-2-[(ciclopropil{(1R)-1-[4-(3-metoxipropil)quinazolin-2-il]etil} amino)carbonil]morfolin-4-carboxilato de terc-butila [Ex(168-1)]
[00441] A uma solução de (2R)-2-({ciclopropil[(1R)-1-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil]amino}carbonil)morfolin-4-carboxilato de tercbutila (88 mg), 3-metóxi-1-propanol (36 mg) e trifenilfosfina (105 mg) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionado em gotas di-isopropil azodicarboxilato (84 pL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas. A solução reacional foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1^1/2) para dar (2R)-2-[(ciclopropil{(1R)-1 -[4-(3-metoxi propil)qui nazoli n-2
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94/218 il]etil}amino)carbonil]morfolin-4-carboxilato de terc-butila [Ex(168-1)] (38 mg) como um óleo incolor.
[00442] APCI-MS m/z: 515[M+H]+.
Exemplo 169 (2R)-2-[(ciclopropil{(1R)-1-[4-etóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]etil} amino)carbonil]morfolin-4-carboxilato de terc-butila [Ex(169-2)] (1)
Ex(169-1) [00443] A uma solução de (2R)-2-{[{1-[4-(benzilóxi)-3-(3-metoxipropóxi)fenil]etil}(ciclopropil)amino]carbonil}morfolin-4-carboxilato de tercbutila (1,45 g) em metanol (12 mL) foi adicionado 10% paládio sobre carvão (200 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. Um insolúvel foi filtrado, e em seguida concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante fo i purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila =
2/1^1/2) para dar (2R)-2-[(ciclopropil{(1R)-1-[4-hidróxi-3-(3-metoxipro póxi)fenil]etil}amino)carbonil]morfolin-4-carboxilato de terc-butila [Ex(169-1)] (913 mg) como um óleo incolor.
(2) Composto do título [Ex(169-2)]
Ex(169-2) [00444] A uma solução do composto obtido no item (1) acima (100 mg) em acetonitrila (1,0 mL) foram adicionados carbonato de potássio (34,7 mg) e iodoetano (35,8 mg), e a mistura foi aquecida até o refluxo
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95/218 por 20 horas. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida diluída com acetato de etila. Um insolúvel foi filtrado, e em seguida concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por NH-cromatografia de coluna sobre sílica-gel (elu ente: n-hexano/acetato de etila = 10/1 ->2/1) para dar (2R)-2-[(ciclopropil{(1R)-1-[4-etóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]etil}amino)carbonil]morfolin4-carboxilato de terc-butila [Ex(169-2)] (60 mg) como um óleo incolor. [00445] APCI-MS m/z: 507[M+H]+.
Exemplo 170 {3-[3-(1-{ciclopropil[(2R)-morfolin-2-ilcarbonil]amino}etil)-1H-indazol-1-il]propil}carbamato de metila [Ex(170-2)]
O
H3CO
O
O
O
O
Ex(170-1)
H3CO
O
O
O
Ex(170-2) [00446] (1) A uma solução de 3-{1-[{[(2R)-4-(terc-butoxicarbonil)mo rfolin-2-il]carbonil}(ciclopropil)amino]etil}-1H-indazol-1-carboxilato de metila (695 mg) em metanol (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (407 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A solução reacional foi concentrada, e em seguida foi adicionado à mesma acetato de etila, e a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida para dar (2R)-2-({ciclopropil[1-(1-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}-1Hindazo l-3-i l)eti l]ami no}carbo ni l)mo rfoli na-4-carboxi lato de terc-butila [Ex(170-1)] (577 mg) como um pó incolor.
[00447] APCI-MS m/z: 415[M+H]+.
[00448] (2) A uma solução do composto obtido no item (1) (90 mg) e
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96/218 (3-bromopropil)carbamato de terc-butila (64 mg) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio (60 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. À solução reacional foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/20^1/1) para dar {3-[3-(1-{ciclopropil[(2R)morfolin-2-ilcarbonil]amino}etil)-1H-indazol-1-il]propil}carbamato de metila [Ex(170-2)] (74 mg) como um óleo amarelo.
Exemplos 171 a 267 [00449] Os compostos heterocíclicos saturados contendo nitrogênio N-protegidos a seguir foram preparados de maneira similar aos Exemplos 161 a 169 acima. Cada símbolo dos Métodos A a C refere-se a cada método de acordo com o seguinte método dos Exemplos.
Método A: Exemplos 161 a 163
Método B: Exemplo 164
Método C: Exemplo 165
Método D: Exemplo 166
Método E: Exemplo 167
Método F: Exemplo 168
Método G: Exemplo 169
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97/218 [T abela 40]
EX. NO. Estrutura a b c d e
171 CH- ÇH 0 > q/ c fr - 1 Al ° Λ, X. Τι 'T N 0 V A ...0 h3c 492.609 O 493 [M+H]+ A
172 H3C^pCH3 0<:. .-0 cn a a CH3 0 424.5378 P 425 [M+H]+ A
173 CH, H3C—0 Η3Οψ6Η3 V YvA A CH3 o 500.636 o 501 [M+H]+ A
174 çh HjCkTjCH, H,C^ O..._ ,0 3 o y Λ A A CH3 0 434.5296 o 435 [M+HJ+ A
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98/218 [Tabela 41]
175 CH, úApH, °<γ'° γ Λ Ύ4γ·γν J ο 448.5564 Ο 449 [M+HJ+ Α
176 CH Η30ψ.ΐ/Η3 o'°Yú Υ fj ch3 0 434.5296 0 435 [Μ+Η]+ Α
177 Η,ο X , 3 \ HCO Ν η ο 3 I \ ..° \ Γ3 I yU α h3c S00.636 0 501 [Μ+Η]+ Α
178 CH, 0 s Ανπ Π λ·.. Α Λ>. ο οη3 /Ί1 '/ Ή ^0 W Α h3c 599.7681 ο 600 [Μ+Η]+ Β
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99/218 [T abela 42]
179 CH, o.,._ òX'j V-J 0 474.5942 0 492 [M+NH4]+
180 CK CH, o s AP 3 CH, I | < A A > ch3 0. pA Tf N 0 V A ch3 476.61 o 477 [M+H]+
181 ÇH, ÇH3 0 A ΑοΑγ CH, I I k k I ÍH’ 1 Yj f° 476.61 o 494 [M+NH4]+
182 ÇH, CH, 0 V YÂ/x > H,C \ 0 N > CH, | 1 k k 1 f1 1 CL Jx. ax a 480.5733 o 498 [M+NH4J+
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100/218 [T abela 43]
183 Çh3 o °—i Η, οΆ θ'·' ' N ’ CH, | I k. k η ch3 γ- o, /k Αχ h.%aj a 492.609 O 510 [M+NH4J+ A
184 A JÁ, L CHa L 1 i A I xx xk xk V- W N 0 Va F 480.5733 o 481 [M+H]+ A
185 CH, 0 H,c A, Λ 3\ H,C O N —1 0^ 3 1 1 \ k .0 \ ?Ha Ϊ /N N“^O W A hC i. 535.0811 o 535/537 [M+H]+ A
186 CH 3 9 H3C, H,C X ...1-.., 3 \ H,C O N 1 0—. 3 1 \ < ^0 \ ΓΑ I y-γχΑ Ao W A Hic CHS 514.6628 o 515 [M+H]+ A
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101/218 [T abela 44]
187 Ah \ °';-y·'0 tí'!Y \F CH3 0 518.6261 0 519 [M+H]+ A
188 ZCH3 0 / H3cÇp.èH3 Z Ά,.-'0 N-. V7 zlk N=< 1 i i ] H»cp 0 ch3 0 514.6628 o 515 [M+H]+ A
189 CH, CH, O 1 5 H.C.J CL >'. J1', A h3c o n A L k z-o Ί CHj 1 0, z'::, zk zA> A; Ã N 0 pA 502.6042 0 503 [M+H]+ A
190 CH, ÇH. O 1 3 H,C, T 3 cz X - z·- .. > H3C 0 N η L z ,,o <κ z^. .A. ζΛ> pl0 V—0 504.62 o 505 [M+H]+ D
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102/218 [T abela 45]
191 CH, I 3 0 0,. CH, H3C-A ο 'αι, A WY Oâ 0 550.6884 0 568 [M+NH4J+ A
h3c γ Δ
H3 ?H’ c-QL o ch3
tf*
192 0^, H.C. JI, Ci Λ 468.9747 0 469/471 [M+H]+ A
h3c- O' CH.
o
193 çh3 A cn3 r >A'r'' 'o 468.9747 P 469/471 [M+H]+ A
crY A
.O h3c<
194 N- O Ο<γ·°Δ“ΐ3 y A k VNT'0'^ 4 o 487.5933 o 488 [Wl+H]+ A
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103/218 [T abela 46]
195 CH, γγίΑ1 F CH3 0 510.4722 O 511 [M+H]+ A
196 CH, 0^.0 -Ò./V'i Yy [J ° V—’ o 553.4903 o 553/555 [M+H]+ E
197 h 3C O ÇH. O-A H3cYtH3 N~-\ O^O X—1 CHS O 529.6341 0 530 [M+H]* A
198 CH, H3C-O θ-ΐγ0 càyc ch3 0 454.5636 0 455 [M+H]+ A
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104/218 [T abela 47]
199 °,,;ü Γ CH, N,.,. oip CH3 0 541.6411 P 542 [M+H]+ A
200 CH, Chiral Η,ρ,Ι,Μ H,C., Os, .,0 PA/· CH3 0 455.5517 P 456 [M+H]+ A
201 Ph 3 CH, OCH3 Cp -p-.. I 0 N P L L .0 I ?H’ I o. ^p. J\ Jp p P N Q U A 462.5832 0 463 [M+H]+ A
202 H,C, 3 0 ] H,C <0 N,;, I | | P-s/P V Pu p Αν CHS 0 487.5933 o 505 [M+NH4]+ A
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105/218 [T abela 48]
203 H„C, 3 0 V F H,C y a ' 530,5803 0 531 [M+H]+ A
ch3 0
A h3c- CH, o-\ D
204 kl /v -0 ϊ A 484.637 o 485 [M+HJ+ A
/CH o 3 hk AH=
1 c
205 V ( Λ 535.0811 0 535/537 [M+H]+ A
C 7^ ΎΥ
Cl ch3 o
,CH3 0 CH fcn3
0,.
206 Ν'—, γ r νί 500.636 o 501 [M+H]+ A
ív \==N ch3 0
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106/218 [T abela 49]
207 zCH S 0 \ ch. / H3C<j/fcH3 Xõ ch3 o F 518.6261 o 519 (M+HJ+ A
208 CH, 0 ChTdl n,c-J Π ÇH3 H3C o -../° I 488.621 0 489 [M+HJ+ A
209 ΑΆ Chiral I CH, X °-y0 Αχ ° 567.5171 0 567/569 [M+HJ+ E
210 H,X CH, O y s Òv_X V /\ IXLO f'-v ch3 o 510.5991 0 511 [M+H]+ A
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107/218 [Tabela 50]
211 CH, !IA 'O o, Y CT N η k L I T ο. λ. A A γ Ύ N ^0 Ύ A Br 571.5051 O 571/573 [M+H]+ A
212 ÇA 9 Λ Ύ A ,-X 3\ Ac O N > A o \ k3 ί /N Ν'θ ÇU A h3c 499.6479 o 500 [M+H]+ A
213 CH, O « H,CA A 3 \ HX 0 N A 0—. 3 | \ k ,0. -CH, Α ΐΗ·Ύ Y Yoh A A, A, 0 ch3 ÇOa h3c 598.78 o 616 [M+NH4J+ B
214 9A í? h3ç H3C>L Λ λ H.C 0 N η -X I \ k AJ-,_ xh3 A Η Y Ych, > γΥΛ o ch3 Y7 a hc A 634.2132 o 634/636 [M+H]+ C
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 115/292
108/218 [Tabela 51]
215 HA CH, H3c-J ha'° N--. NpO 0 ÇH3 A T lí γόη, X, 0 CH, ^0 613.7949 O 614 [M+HJ+ C
CH3
h3a 3 0 H.C Chiral Xa
CK I zO
216 ii. X 601.7363 0 602 [M+H]+ B
CHa 0 CA 0
HA Ach, ch3
H3CY 3 o HA Chiral CH, ψΑ
xo I
217 O-P A Λ 603.7521 0 604 [M+Hj+ D
CH, 0 cr ‘ 0
HA ''CH, ch3 3
KC. o
218 h3c 0 T ΓΌΗ, N C1Ç c> 517.6191 0 518 [M+H]+ A
CHS
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 116/292
109/218 [Tabela 52]
219 Η,Ο'Ρ \ k ,.O Λ CH; T \ μ 1 1 n A^ 486.6092 O 487 [M+H]+ A
220 pcH3 H.C^O hC Ϊ ò-.,. Ο-'^Ι'τΑ \ k z-0 \ .N. 1 k N A< N O 500.636 0 501 [M+H]+ A
221 jAilj ch3 Η,σ'Ά o._ zA η n A k k _zO 1 i O-. Z<,. Z-k zA Ar xç n o .‘Χγ A Cl 527.0541 o 527/529 [M+HJ+ A
222 CH, Η,Ο—o hcÇpCH, γχΥ 1 CH3 0 514.6628 0 515 [M+H]+ A
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 117/292
110/218 [Tabela 53]
223 CH H3cXpH3 ,çJaj 430.5416 O 431 [M+H]+ A
224 HC-n H’C\/CH’ Ά 9. Á-ch, \ 0 ch3 o F 502.6271 o 503 [M+HJ+ A
225 H C CH, 3 pCH, w H,C-\ ___/ T 1T ch3 0 498.6638 o 499 [M+H]+ A
226 ^0 γ /N CHS Α ΜγΝ^ο/ ch3 0 533.6617 o 534 [M+H]+ A
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 118/292
111/218 [Tabela 54]
227 H,C, 3 0 1 h,c k k^o/VCH, o o -......c γ o ch3 0 505.6081 O 506 [M+H]+ A
228 ItC... 9 0 1 H,C k O.;, ,CH, “.....‘A Y ' CH3 0 519.6349 o 520 [M+H]+ A
229 A. Ov ,0. >CK 0 Ύ X V—7 1 1 CHa Ax v uN-·. CHi ‘.χ/,ϊχ- CH, 0 502.6042 o 503 [M+H]+ A
230 H,Ck 3 0 A X A. o X 3 l V' / CHg 0-XX V ana chs αχ CH, 0 504,62 0 505 [M+HJ+ D
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 119/292
112/218 [Tabela 55]
231 CH3 Chiral H;cp /7 0 N— P íH3 Y p aA A N xy- N O OÁ 484.637 0 485 [M+H]+ A
232 Chiral H3c-.o h3c 0 P,^ °p ch 3'y'° \ n 1 jL 'N N 0 (JÁ 516.635 0 517 [M+H]+ A
233 CH, H3C<pCH3 0 rr\ γ p N γ γ 0 CH3 0 442.513 P 443 {M+H]+ A
234 ÇH» Chiral H3cP,fcH3 P^-·0 cpp ch3 0 442.513 P 443 [M+H]+ A
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 120/292
113/218 [Tabela 56]
235 CH, H3C<pCHa Cl °Y° v A CH3 0 459.971 P 460/462 [M+HJ+ A
236 CK .-° Cl '> v OCVÇQ CH, O 459.971 P 460/462 [M+H]+ A
237 Í ÇH3 k H3<pH, L o-:, .o 0 j ΟΦ'/ CH, 0 514.6192 o 515 [M+H]+ F
238 h3C'-_ Chiral 1 CH, k Μ,ΟγΕΗ, L. A^-'0 Gp CH, 0 514.6192 P 515 [M+H]+ F
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 121/292
114/218 [Tabela 57]
239 CH, o ,<>, Y A h3c η h3c o n η L k /0 l r3 i ^-oXY Ã 490.6368 O 491 [M+HJ+ A
240 zch3 0 ) CHL Z H3C<j>tH3 Γ\ V ò %* ch3 0 520.0662 o 520/522 [M+H]+ A
241 zCH3 0 / CA /0 A Y cpp CH, 0 A, 3 cr 0 Η,Ο'ΖοΗ, ch3 619.1983 o 636/638 [M+NH4]+ B
242 çh3 h 3<A Ao Y ° I I /NN' ''° w a HA 1 F F F 568.6331 o 569 [M+H]+ A
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 122/292
115/218 [Tabela 58]
243 CH. Chirai ΗΛ O C.H, o ( CM Λ 437.6369 0 488 [M+H]+ A
244 JAt O VH, o J. ζ ÇhSy''0 ooT 487.6369 o 488 [M+H]+ A
245 CH, pc^ P CH, o P. ? íA OJ A 485.6211 0 486 [h/l+H]+ A
246 h3c^_ 3 0 1 H’c, /ch3 L o Ach3 ? Vo Ap ch3 0 486.6052 o 504 [M+NH4J+ A
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 123/292
116/218 [Tabela 59]
247 CH, 0 HC I II H,C 3 X A λ I \ Y \ A Y Â 486.6092 O 487 [M+HJ+ A
248 HLCA 3 0 1 CH. < H3c<pbH3 L 0^ .0 A--X Hsc CH3 0 516.635 o 517 [M+HJ+ A
249 ..-CH, 0 3 7 O;-, /O... ,-OH, i_| p 0 ^ΊΆΓ Y π 1 ΓΧ Nx/U V ...x. cu '/CX CH3 O 516.635 0 517 [M+H]+ A
250 CH “X 0 'CH, Hk θ''*' N CH, °—i 1 i \ y .--o \ A Y z N-XxW “Pu A h3c 488.625 o 489 [M+H]+ A
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 124/292
117/218 [Tabela 60]
251 h3c o' 'Ch 0 As /s, ( o ''N η \ íH3St° W A H,C I V /Λ o— N 595.7365 O 596 [M+H]+ A
252 CH, pCH3 H.C 0YH3 0 As ^s, ( Ο Ν η yU λ F 504.5993 0 505 [M+H]+ A
253 H-C- 3 0 o<^oAycH3 ^Y^^^OsJL y yy ch3 ' a CH3 0 550.6884 o 568 [M+NH4J+ G
254 h3c^ ^X Oíy°ycH3 H<C V-O-.É<., V XNs CT X XXçO ch3 o 520.6626 0 521 [M+H]+ G
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 125/292
118/218 [Tabela 61]
255 L. θγ^/θΗ, w CH3 o 506.6358 O 507 [M+H]+ G
256 Η3Υ 3 o 1 H,C A ko °γ°3γ^3 aA ch3 o 568.7066 o 569 [M+H]+ A
257 A<A 3 0 1 H,C <o °γογοΑ Α°Ύ V /A CA TXXJLO A^ Y ° CH3 0 528.5892 0 529 [M+H]+ A
258 JJCH3 AC 0 CH, f ° o \ A [ γχ Ã Ac 500.636 o 501 [M+H]+ A
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 126/292
119/218 [Tabela 62]
259 CH, ύΧΗ3 M X 'ch, 0 -Js ? xk / Ίι I y 0 €M a 486.6092 0 487 ÍM+H]+ A
260 CH, ΓΛη3 0 -A f iHV° çu A Cl 521.0543 o 521/523 [M+HJ+ A
261 çh, Jc H’ o'S>l M Ok-N/\ O \ r5 l Ζ Ν ~--ΧΧχ· n -ό yÇ a h3c 518.6261 o 519 [M+HJ+ A
262 CH, ΡΜ O' 'CH, H,C Ο^'··ν''Ά ’. || o—. L ° \__ ch3 Μ 4γ7'·/ν '9 XV A 486.6092 o 487 [M+H]+ A
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 127/292
120/218 [Tabela 63]
263 h3c-0 p CH, O 514.6628 0 515 [M+H]+ A
264 AC-O V—P w CH, O 500.636 o 501 [M+H]+ A
265 À___ Ο'^Χ%Ν'^Ί l i A ?H’ T \ ,nk 1 A. N Ά N O 529.6285 0 530 [Nl+H]+ H
266 P. 0J^>S^N'^P 0 V O \ ,N N p< N O p A F 547.6189 0 [M+H]+ A
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 128/292
121/218 [Tabela 64]
Ex. No.: Exemplos número
a: Peso molecular
b: Propriedades
c: Resultados APCI de MS
d: Espécie iônica
e: Método
O: Óleo
P: PóExemplos 268 a 287
[00450] Os compostos heterocíclicos saturados contendo nitrogênio a seguir, etc. foram preparados de maneira similar aos Exemplos 1 a 5 acima. Cada símbolo dos Métodos A a C refere-se a cada método de acordo com o seguinte método dos Exemplos.
Método A: Exemplos 1, 2
Método B: Exemplos 3, 4
Método C: Exemplo 5A
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 129/292
122/218 [Tabela 65]
EX. No. Estrutura a MW b c d e
268 p ρ A A WA 430.5007 c 431 [M+H]+ O
269 A Ai γ Ύ 430.5007 c 431 [M+H]+ O
270 ^0 /V A 0 k γ·'0 ΥλΥΛ P 444,5273 c 445 [M+H]+ O
271 Q )=\ à y - 444.5273 c 445 [M+H]+ o
272 ΛΑΑιι Ί) U J Â 414.5411 c 415 [Μ+ΚΓ o
273 / Y ρΡ« Λ 414.5411 c 415 [M+H]+ o
Εχ. No.: Exemplo número a: Sal b: Método c: Resultados APCI de MS
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 130/292
123/218 d: Espécie iônica e: Forma
O: Óleo [Tabela 66]
EX. No. Estrutura a MW b C d e
274 \ /° pçr r 414.5411 A 415 [M+H]+ O
275 \ V Vyn a 414.5411 A 415 [M+H]+ O
276 1 N i si n A A 390.5164 A 391 [M+H]+ O
277 A o •Jd A 390.5164 A 391 [M+H]+ O
278 Cul 419.5145 A 420 [M+H]* O
279 xo N“^A / 419.5145 A 420 [M+H]* O
Ex. No.: Exemplo número a: Sal
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 131/292
124/218 b: Método c: Resultados APCI de MS d: Espécie iônica e: Forma
O: Óleo [Tabela 67]
EX. No. Estrutura a MW b c d e
280 (Γ A Η A A , A AxAA A 420.5026 c 421 [M+H]+ O
281 xo (}An nP V Sppp-P ''(Ar A 420.5026 c 421 [M+H]+ O
282 ü oP «A X Αχ-χΡ-Α ΆΑ A 418.5298 c 419 [M+H]+ O
283 'o (An a Αρ-ρΆ x'A A 418.5298 c 419 [M+H]+ o
284 A I cAA n^^A A pP ΑγρΑ A A ^-0 420.5026 c 421 [M+H]+ o
285 A (A^A nA k E v A ^0 420.5026 c 421 [M+H]+ o
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 132/292
125/218
Ex. No.: Exemplo número
a: Sal
b: Método
c: Resultados APCI de Ml
d: Espécie iônica
e: Forma
O: Óleo
Tabela 68
EX. No. Strui Estrutura a MW b c d e
286 (Υτΐ ^A k k·0 Αζ Λ 418.5298 c 419 [M+H]+ O
287 Ύ At 418.5298 c 419 [m+h]+ O
Ex. No.: Exemplo número
a: Sal
b: Método
c: Resultados APCI de Ml
d: Espécie iônica
e: Forma
O: Óleo
Exemplos 288 a 294 [00451] Os compostos heterocíclicos saturados contendo nitrogênio N-protegidos a seguir foram preparados de maneira similar aos Exemplos 161 a 163 acima (Método A).
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 133/292
126/218
Tabela 69
EX. No. Estrutura a b c d e
288 3-, «Y Y N í < . aA A N A 0a 530.6165 O 531 [M+H]+ A
289 O^A 9 :-A A o fA 0 V aMA 544.6431 O 545 [M+H]+ A
290 ( (r n A X Α--° /N AV* \AJ A 514.6569 O 515 [M+H]+ A
291 ο Λ. \ ir n η γ1 ϊ^° γααΑ y-A^N 2, 514.6569 O 515 [M+H]+ A
292 \ 9^ \ l° / N ' n ”o Ar a 514.6569 O 515 [M+H]+ A
293 1 °A ο'-:'ίι'’’ VjY AA Αγ-- γΑ0 A 490.6322 O 491 [M+H]+ A
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 134/292
127/218
Ex. No.: Exemplo número a: Peso molecular b: Propriedades c: Resultados APCI de MS d: Espécie iônica e: Método
O: Óleo
Tabela 70
EX. No. Estrutura a b c d e
294 A o^ V λΥ Ά Á 518.6456 O 519 [M+H]+ A
Ex. No.: Exemplo número a: Peso molecular b: Propriedades c: Resultados APCI de MS d: Espécie iônica e: Método
O: Óleo
Exemplo 295
[Ex(295-1)]
[00452] 1) A uma solução de 1-(3-iodo-4-metoxifenil)etanona (10 g)
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128/218 em dietilamina (181 mL) foram adicionados benzil prop-2-in-1-ilcarbamato (8,2 g), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (2,54 g) e iodeto de cobre (I) (689 mg), e a mistura foi agitada a 50°C por 2 horas. A solução reacional foi resfriada, e em seguida água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com ácido clorídrico 2 normal, água, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: clorofórmiox-clorofórmio/acetato de etila = 1/1) para dar [3-(5acetil-2-metoxifenil)prop-2-in-1-il]carbamato de benzila [Ex(295-1)] (5,3 g) como um sólido vermelho.
[00453] APCI-MS m/z: 355[M+NH4]+.
[00454] 2) [3-(5-acetil-2-metoxifenil)prop-2-in-1-il]carbamato de benzila e ciclopropilamina foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 6(6) para dar (3-{5-[1-(ciclopropilamino)etil]-2-metoxifenil}prop-2-in-1-il)carbamato de benzila [Ex(295-2)] como um óleo amarelo.
[00455] APCI-MS m/z: 379[M+H]+.
[00456] 3) (3-{5-[1-(ciclopropilamino)etil]-2-metoxifenil}prop-2-in-1il)carbamato de benzila e ácido (2R)-4-(terc-butoxicarbonil)morfolina-2carboxílico foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo 162 para dar (2R)-2-{[{1 -[3-(3-{[(benzilóxi)carboni l]ami no}prop-1-in-1-i l)-4-metoxifenil]etil}(ciclopropil)amino]carbonil}morfolina-4-carboxilato de terc-butila [Ex(295-3)] como um sólido incolor.
[00457] APCI-MS m/z: 609[M+NH4]+.
[00458] 4) A uma solução de (2R)-2-{[{1-[3-(3-{[(benzilóxi)carbonil]ami no}pro p- 1-in-1 -i l)-4-metoxifeni l]eti l}(ciclopro pil)ami no]carbonil}morfolin-4-carboxilato de terc-butila (2,82 g) em metanol (25 mL) foi adicionado 10% paládio sobre carvão (282 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 7 horas. Um insolúvel foi removido
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 136/292
129/218 por filtração, e em seguida o filtrado foi concentrado à pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por NH-cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: clorofórmioγ-clorofórmio/metanol = 33/1) para dar terc-butil (2R)-2-{[{1 -[3-(3-aminopropil)-4-metoxifenil]etil}(ciclopropil)amino]carbonil}morfolin-4-carboxilato [Ex(295-4)] (1,49 g) como um óleo incolor.
[00459] APCI-MS m/z: 462[M+H]+.
[00460] 5) (2R)-2-{[{1-[3-(3-aminopropil)-4-metoxifenil]etil}(ciclopropil)amino]carbonil}morfolin-4-carboxilato de terc-butila e cloroformiato de metila foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 28(5) para dar (2R)-2-({ciclopropil[1-(4-metóxi-3-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}fenil)etil]amino}carbonil)morfolin-4-carboxilato de terc-butila [Ex(295-5)] como um óleo incolor. [00461] APCI-MS m/z: 504[M+H]+. Exemplo 296
O
O^NH
O
[Ex(296-4)]
N
H3CO [Ex(296-2)]
O O
O^NH (AnY
A k^O XO
H3CO N' [Ex(296-5)] [00462] 1) Ácido 5-Bromo-6-metoxinicotínico e cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 7(5), e em seguida o composto resultante e brometo de metilmagnésio foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 7(6) para dar 1-(5-bromo-6-metoxipiridin-3-il)etano na [Ex(296-1)] como um pó incolor.
[00463] APCI-MS m/z: 230/232[M+H]+.
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130/218 [00464] 2) Bis(benzonitrila)dicloropaládio (II) (12 mg) e iodeto de cobre (I) (3,8 mg) foram adicionados a 1,4-dioxano (1 mL) em uma atmosfera de argônio, e em seguida foram adicionados à mesma uma solução detri-t-butilfosfina a 10% em hexano (179 pL), di-isopropilamina (168 pL), 1-(5-bromo-6-metoxipiridin-3-il)etanona (230 mg) e uma solução de metil prop-2-in-1-ilcarbamato (149 mg) em 1,4-dioxano (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1x1/3) para dar [3-(5-acetil-2-metoxipiridin-3-il)prop-2-in-1il]carbamato de metila [Ex(296-2)] (188 mg) como um pó amarelo pálido. [00465] APCI-MS m/z: 263[M+H]+.
[00466] 3) [3-(5-acetil-2-metoxipiridin-3-il)prop-2-in-1-il]carbamato de metila e ciclopropilamina foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 6(6) para dar (3-{5-[1-(ciclopropilamino)etil]-2metoxipiridin-3-il}prop-2-in-1-il)carbamato de metila [Ex(296-3)] como um óleo incolor.
[00467] APCI-MS m/z: 304[M+H]+.
[00468] 4) (3-{5-[1-(ciclopropilamino)etil]-2-metoxipiridin-3-il}prop-2in-1-il)carbamato de metila e ácido (2R)-4-(terc-butoxicarbonil)morfolina-2-carboxílico foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo 162 para dar (2R)-2-({ciclopropil[1-(6-metóxi-5-{3-[(metoxicarbonil)amino]prop-1-in-1-il}piridin-3-il)etil]amino}carbonil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila [Ex(296-4)] como um óleo incolor.
[00469] APCI-MS m/z: 517[M+H]+.
[00470] 5) A uma solução de (2R)-2-({ciclopropil[1-(6-metóxi-5-{3[(metoxicarbonil)amino]prop-1-in-1-il}piridin-3-il)etil]amino}carbonil)morfolin-4-carboxilato de terc-butila (150 mg) em acetato de etila (2,5 mL) tetra-hidrofurano (2,5 mL) foi adicionado 10% paládio sobre carvão (30 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 45
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131/218 minutos. Um insolúvel foi removido por filtração, e em seguida o filtrado foi concentrado à pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por NH-cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila) para dar (2R)-2-({ciclopropil[1-(6-metóxi-5-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}piridin-3-il)etil]amino}carbonil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila [Ex(296-5)] (159 mg) como um óleo incolor.
[00471] APCI-MS m/z: 521[M+H]+.
Exemplo 297
Cl
Cl
Cl [Ex(297-2)] [Ex(297-1)]
OCH3 [Ex(297-3)] [Ex(297-4)] [Ex(297-6)] [Ex(297-7)] [Ex(297-5)] [00472] 1) 1-(2,6-Dicloropiridin-4-il)etanona e ciclopropilamina foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 6(6) para dar N-[1-(2,6-dicloropiridin-4-il)etil]ciclopropilamina [Ex(297-1)] como um óleo amarelo pálido.
[00473] APCI-MS m/z: 231/233[M+H]+.
[00474] 2) A uma solução de N-[1-(2,6-dicloropiridin-4-il)etil]ciclopropilamina (430 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) foram adicionados dicarbonato de di-terc-butila (487 mg) e trietilamina (518 pL), e a mistura foi aquecida até o refluxo por 24 horas. A solução reacional foi resfriada, e em seguida água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 139/292
132/218 saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 10/1x4/1) para dar terc-butil ciclopropil[1-(2,6-dicloropiridin-4-il)etil]carbamato [Ex(297-2)] (420 mg) como um óleo amarelo pálido.
[00475] APCI-MS m/z: 331/333[M+H]+.
[00476] 3) A uma solução de ciclopropil[1-(2,6-dicloropiridin-4-il)etil] carbamato de terc-butila (155 mg) em dimetoxietano (4 mL) foram adicionados metil [(2E)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)prop-2en-1-il]carbamato (113 mg), carbonato de potássio 2M (257 pL) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (27 mg), e a mistura foi aquecida até o refluxo por 3 horas. A solução reacional foi resfriada, e em seguida água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1 xacetato de etila) para dar [(2E)-3-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-6-cloropiridin-2-il)prop-2-en-1-il]carbamato de metila [Ex(297-3)] (98 mg) como um óleo amarelo pálido.
[00477] APCI-MS m/z: 410/412[M+H]+.
[00478] 4) [(2E)-3-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}6-cloropiridin-2-il)prop-2-en-1-il]carbamato de metila e pinacol éster de ácido vinil borônico foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 113(6) para dar [(E)-2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil) (ciclopropil)amino]etil}-6-vinilpiridin-2-il)vinil]carbamato de metila [Ex(297-4)] como um óleo amarelo.
[00479] APCI-MS m/z: 402[M+H]+.
[00480] 5) [(E)-2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-6
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133/218 vinilpiridin-2-il)vinil]carbamato de metila e ácido trifluoracético foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 113(8) para dar metil ((E)-2-{4-[1-(ciclopropilamino)etil]-6-vinilpiridin-2-il}vinil)carbamato [Ex(297-5)] como um óleo amarelo pálido.
[00481] APCI-MS m/z: 302[M+H]+.
[00482] 6) ((E)-2-{4-[1-(ciclopropilamino)etil]-6-vinilpiridin-2-il}vi nil) carbamato de metila e ácido (2R)-4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-2-carboxílico foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo 162 para dar (2R)-2-({ciclopropil[1-(2-{(1E)-3-[(metoxicarbonil)amino]prop-1-en1 -i l}-6-vi nilpi ridin-4-i l)eti l]ami no}carboni l)mo rfoli n-4-carboxi lato de tercbutila [Ex(297-6)] como um óleo amarelo.
[00483] APCI-MS m/z: 515[M+H]+.
[00484] 7) (2R)-2-({ciclopropil[1-(2-{(1E)-3-[(metoxicarbonil)amino] prop-1-en-1-il}-6-vinilpiridin-4-il)etil]amino}carbonil)morfolina-4-carboxi lato de terc-butila foi reduzido de maneira semelhante ao Exemplo
296(5) para dar (2R)-2-({ciclopropil[1-(2-etil-6-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}piridin-4-il)etil]amino}carbonil)morfolin-4-carboxilato de terc-butila [Ex(297-7)] como um óleo incolor.
[00485] APCI-MS m/z: 519[M+H]+.
Exemplo 298
OCH3
O^NH
OCH3 [Ex(298-1)]
[Ex(298-2)]
[Ex(298-4)] [00486] 1) 1-(2-Cloro-6-metoxipiridin-4-il)etanona e [(2E)-3-(4,4,5,5Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 141/292
134/218 tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)prop-2-en-1-il]carbamato de metila foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo 297(3) para dar [(2E)-
3- (4-aceti l-6-metoxi pi ridin-2-il)pro p-2-en-1 -i l]carbamato de meti la [Ex(298-1)] como um pó incolor.
[00487] APCI-MS m/z: 265[M+H]+.
[00488] 2) [(2E)-3-(4-acetil-6-metoxipiridin-2-il)prop-2-en-1-il]carbamato de metila e ciclopropilamina foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 6(6) para dar ((2E)-3-{4-[1-(ciclopropilamino)etil]-6-metoxipiridin-2-il}prop-2-en-1-il)carbamato de metila [Ex(298-2)] como um óleo incolor.
[00489] APCI-MS m/z: 306[M+H]+.
[00490] 3) ((2E)-3-{4-[1-(ciclopropilamino)etil]-6-metoxipiridin-2-il} prop-2-en-1-il)carbamato de metila e ácido (2R)-4-(terc-butoxicarbonil)morfolina-2-carboxílico foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo 162 para dar (2R)-2-({ciclopropil[1-(2-metóxi-6-{(1E)-3-[(metoxicarbonil)amino]prop-1-en-1-il}piridin-4-il)etil]amino}carbonil)morfolina-
4- carboxilato de terc-butila [Ex(298-3)] como um óleo incolor.
[00491] APCI-MS m/z: 519[M+H]+.
[00492] 4) (2R)-2-({ciclopropil[1-(2-metóxi-6-{(1 E)-3-[(metoxicarboni l)ami no]prop-1 -en- 1-il}pi ridin-4-i l)eti l]ami no}carbo ni l)mo rfoli n-4-carboxilato de terc-butila foi reduzido de maneira semelhante ao Exemplo 296(5) para dar (2R)-2-({ciclopropil[1-(2-metóxi-6-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}piridin-4-il)etil]amino}carbonil)morfolin-4-carboxilato de terc-butila [Ex(298-4)] como um óleo incolor.
[00493] APCI-MS m/z: 521[M+H]+.
[00494] Os Exemplos 299 a 308 foram sintetizados de acordo com uma combinação dos métodos descritos nesta invenção e métodos convencionais.
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135/218
Tabela 71
EX. No. Fórmula estrutural a b C
2 9 9 1 O^O NH A ¥ n - 0 21IC1 465 [Μ+Η]4
3 0 0 1 °<γ-° NH | π H Λ /O. > / '//·' \ O * O 2HC1 465 [Μ+Η]+
3 0 1 1 O^O NH | t—H li Λ Ξ ο 2HC1 463 [Μ+Η]+
3 0 2 1 °α^° ΝΗ \ ,—, Η ϊ ι V Α ---Α) 1 ο 2HC1 463 IΜ ΗΙ | ’
3 0 3 1 °-íy° ΝΗ λΥ 1 0 2HC1 449 [Μ+Η]+
Ex. No.: Exemplo número a: Sal
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136/218 b: Valor espectro métrico de massa c: Espécie iônica
Tabela 72
EX. No. Fórmula estrutural a b C
3 0 4 1 Ο<γ-° NH \ „ H i Δ V A A, AAs As T p γ-ο χ^ ΐ' Ξ o 2HC1 449 [Μ+ΙΙΓ
3 0 5 H3CC3 AA „ H FjC-AA V N AÍAJAO x-^ N '< O Ξ O 2HC1 483 [M+H]+
3 0 6 h3co A~N V h f3c-A1s V7 n Au jGUA n γ >A o 1 0 2HC1 483 [M+H]+
3 0 7 h3co X / Ai xô - N A o Ξ o 2HC1 483 [M+H]+
3 0 8 h3co x S1 [Γ N\ π H Ai,lú A 0 2HC1 483 [M+H]’
Ex. No.: Exemplo número
a: b: Sal Valor espectro métrico de massa
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137/218 c:
Espécie iônica
Exemplo de Referência 1
Cloridrato de N-[1-(2-Naftil)etil]ciclopropilamina [REx(1-2)]
O2N, o Ί S
OH
NH
Y (HCl)
REx(1-1) REx(1-2) [00495] (1) N-Ciclopropil-N-[1-(2-naftil)etil]-2-nitrobenzenossulfonamida [REx(1-1)]:
[00496] A uma solução de 1-(2-naftil)etanol (344 mg), N-ciclopropil2-nitrobenzenossulfonamida (581 mg) e trifenilfosfina (787 mg) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionado em gotas di-isopropil azodicarboxilato (590 pL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A solução reacional foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 4/1 ->1/1), e em seguida triturado com éter dietílico - n-hexano (1:1) para dar N-ciclopropil-N-[1(2-naftil)etil]-2-nitrobenzenossulfonamida [REx(1-1)] (499 mg) como um pó incolor.
[00497] [00498]
2)]:
[00499]
APCI-MS m/z: 397[M+H]+.
(2) Cloridrato de N-[1-(2-Naftil)etil]ciclopropilamina [REx(1A uma solução do composto obtido no item (1) (480 mg) e 4bromotiofenol (250 mg) em N,N-dimetilformamida (12 mL) foi adicionado carbonato de potássio (304 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 17 horas. À solução reacional foi adicionado água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água duas vezes e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (5 mL), e em seguida foi adicionado à mesma cloreto de hidrogênio 4 normalPetição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 145/292
138/218 acetato de etila (1 mL). O sólido precipitado foi filtrado para dar cloridrato de N-[1-(2-naftil)etil]ciclopropilamina [REx(1-2)] (211 mg) como um pó incolor.
[00500] APCI-MS m/z: 212[M+H]+.
Exemplo de Referência 2
H3CO
O
F
H3CO
O
F
OH -REx(2-2)
REx(2-3)
O2N
O^ S
REx(2-5)
REx(2-6) [00501] (1) 4-flúor-3-(3-metoxipropóxi)benzoato de 3-metoxipropila [REx(2-1)]:
[00502] A uma solução de ácido 4-flúor-3-hidroxibenzoico (2,0 g) em acetonitrila (100 mL) - N,N-dimetilformamida (50 mL) - água (2,0 mL) foram adicionados carbonato de potássio (5,31 g) e 1-bromo-3-metoxipropano (4,32 g), e a mistura foi aquecida até o refluxo a 90°C por 18 horas. À mistura reacional foi adicionado água sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílicagel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 4/1^1/2 para dar 4-flúor-3-(3metoxipropóxi)benzoato de 3-metoxipropila [REx(2-1)] (2,72 g) como um óleo incolor.
[00503] APCI-MS m/z: 301[M+H]+.
[00504] (2) [Flúor-3-(3-metoxipropóxi)fenil]metanol [REx(2-2)]:
[00505] A uma suspensão de hidreto misto de lítio e alumínio (344 mg) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado em gotas uma solução do composto obtido no item (1) acima (2,72 g) em tetra-hidrofurano (8
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139/218 mL) sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada sob resfriamento por 1 hora. Sob o resfriamento, à mistura reacional foram sequencialmente e lentamente adicionados água e uma solução aquosa 2 normal de hidróxido de sódio (1 mL), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Um insolúvel foi removido por filtração através de Celite, e o filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e em seguida secado sobre sulfato de magnésio. O resíduo resultante foi concentrado à pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1^1/2) para dar [flúor-3-(3-metoxipropóxi)fenil]metanol [REx(2-2)] (1,78 g) como um óleo incolor.
[00506] APCI-MS m/z: 232[M+NH4]+.
[00507] (3) 4-Flúor-3-(3-metoxipropóxi)benzaldeído [REx(2-3)]:
[00508] A uma solução do composto obtido no item (2) acima (1,65 g) em diclorometano (43 mL) foi adicionado dióxido de manganês ativado a 85% (7,88 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e em seguida a mistura foi aquecida até o refluxo por 2 horas. Um insolúvel foi removido por filtração através de Celite, e em seguida o filtrado foi concentrado à pressão reduzida para dar 4-flúor-3-(3-metoxipropóxi)benzaldeído [REx(2-3)] (1,59 g) como um óleo incolor. [00509] APCI-MS m/z: 213 [M+H]+.
[00510] (4) 1-[4-Flúor-3-(3-metoxipropóxi)fenil]etanol [REx(2-4)]:
[00511] A uma solução do composto obtido no item (3) acima (1,55 g) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado em gotas uma solução de brometo de metilmagnésio em éter dietílico 3M (2,68 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 10 minutos. Sob resfriamento com gelo, foi adicionado à mesma uma solução aquosa de cloreto de amônio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e
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140/218 uma solução salina saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio e concentrada à pressão reduzida para dar 1-[4-flúor-3-(3metoxipropóxi)fenil]etanol [REx(2-4)] (1,43 g) como um óleo amarelo. [00512] APCI-MS m/z: 246 [M+NH4]+.
[00513] (5) Em seguida, um composto do tipo amina [REx(2-6)] pode ser obtido de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 1.
[00514] (1) {[4-(benzilóxi)-2-naftil]metil}ciclopropilcarbamato de tercbutila [REx(3-1)]:
[00515] A uma solução de N-{[4-(benzilóxi)-2-naftil]metil}ciclopropilamina (12,3 g) em diclorometano (150 mL) foram adicionados trietilamina (5,93 mL) e dicarbonato de di-t-butila (9,29 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À solução reacional foi adicionado uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila =
19/1x9/1) para dar {[4-(benzilóxi)-2-naftil]metil}ciclopropilcarbamato de terc-butila [REx(3-1)] (15,8 g) como um pó incolor.
[00516] APCI-MS m/z: 404[M+H]+.
[00517] (2) {1-[4-(benzilóxi)-2-naftil]etil}ciclopropilcarbamato de terc
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141/218 butila [REx(3-2)]:
[00518] A uma solução do composto obtido no item (1) acima (807 mg) e tetrametiletilenodiamina (0,39 pL) em tetra-hidrofurano (10 mL) foram adicionados em gotas uma solução de n-butil-lítio 1,55M em hexano (1,55 mL) a -78°C em uma atmosfera de argônio durante 5 minutos. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 1 hora, e em seguida foi adicionado à mesma iodometano (0,187 pL) a -78°C. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 30 minutos, e em seguida agitada sob resfriamento com gelo por 2 horas. À solução reacional foi adicionado uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 20/1x6/1) para dar terc-butil {1-[4-(benzilóxi)-2-naftil]etil}ciclopropilcarbamato [REx(3-2)] (611 mg) como um óleo incolor.
[00519] APCI-MS m/z: 418[M+H]+.
[00520] (3) [1-(4-hidroxi2-naftil)etil]carbamato de terc-butila [REx(3-
3)]:
[00521] A uma solução do composto obtido no item (2) acima (126 mg) em metanol (3 mL) foi adicionado 10% paládio sobre carvão (13 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 3 horas. A solução reacional foi diluída com acetato de etila, e o catalisador foi filtrado, e em seguida o resíduo resultante foi concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter isopropílico/n-hexano (1:1) para dar ciclopropil[1-(4-hidroxi2-naftil)etil]carbamato de terc-butila [REx(3-3)] (50 mg) como um pó incolor.
[00522] ESI-MS m/z: 326[M-H].
[00523] (4) {2-[(3-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-1
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142/218 naftil)oxi]etil}carbamato de metila [REx(3-4)]:
[00524] A uma solução do composto obtido no item (3) acima (243 mg) e (2-bromoetil)carbamato de metila (203 mg) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (205 mg), e a mistura foi agitada a 80°C por 7 horas. Depois de esfriar, água foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 4/1^1/1) para dar {2-[(3-{1-[(tercbutoxicarbo ni l)(ciclo propi l)ami no]etil}-1 -nafti l)oxi]eti l}carbamato de metila [REx(3-4)] (161 mg) como um óleo amarelo pálido.
[00525] APCI-MS m/z: 429[M+H]+.
[00526] (5) [2-({3-[1-(ciclopropilamino)etil]-1-naftil}óxi)etil]carbamato de metila [REx(3-5)]:
[00527] A uma solução do composto obtido no item (4) acima (156 mg) em clorofórmio (2 mL) foi adicionado uma solução 4 normal de cloreto de hidrogênio-dioxano (2 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada à pressão reduzida, e ao resíduo resultante foi adicionado uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila^·acetato de etila/metanol = 10/1) para dar [2-({3[1-(ciclopropilamino)etil]-1-naftil}óxi)etil]carbamato de metila [REx(3-5)] (76 mg) como um óleo amarelo pálido.
[00528] APCI-MS m/z: 329[M+H]+.
Exemplo de Referência 4 [1-(4-Metóxi-2-naftil)etil]ciclopropilamina [REx(4-1)]:
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[00529] A uma mistura de ciclopropil[1-(4-hidróxi-2-naftil)etil]carbamato de terc-butila (43 mg) e carbonato de potássio (27 mg) foi adicionado N,N-dimetilformamida (2,0 mL), e em seguida iodeto de metila (0,016 mL) foi adicionado à messma, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Depois de esfriar, água foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água duas vezes e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 10/1^4/1) para dar ciclopropil[1-(4-metóxi-2-naftil)etil]carbamato de terc-butila [REx(4-1)] (33 mg) como um óleo incolor.
[00530] APCI-MS m/z: 342[M+H]+.
[00531] Em seguida, desproteção do grupo Boc de acordo com qual quer um dos métodos dos Exemplos 1 a 5 pode dar o composto do tipo amina desejado.
Exemplo de Referência 5
H3CO
H3CO
REx(5-1)
H3CO
OH REx(5-2)
H3CO
OCH3
REx(5-3)
OCH3
REx(5-4)
OCH3 REX(5-5) [00532] (1) [3-(benzilóxi)-5-(3-metoxipropóxi)benzil]ciclopropilcarbamato de terc-butila [REx(5-1)]:
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144/218 [00533] A uma solução de N-[3-(benzilóxi)-5-(3-metoxipropóxi)benzil]ciclopropilamina (15,4 g) em diclorometano (190 mL) foram adicionados trietilamina (6,60 mL) e dicarbonato de di-t-butila (10,3 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. À solução reacional foi adicionado uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 14/1) para dar [3-(benzilóxi)-5-(3-metoxipropóxi)benzil]ciclopropilcarbamato de terc-butila [REx(5-1)] (20,0 g) como um óleo incolor.
[00534] APCI-MS m/z: 459[M+NH4]+.
[00535] (2) ciclopropil[3-hidroxi5-(3-metoxipropóxi)benzil]carbamato de terc-butila [REx(5-2)]:
[00536] A uma solução do composto obtido no item (1) acima (14,0 g) em etanol (210 mL) foi adicionado 20% hidróxido de paládio sobre carvão (2,80 g), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 30 minutos. Um insolúvel foi filtrado, e em seguida concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 4/1^2/1) para dar ciclopropil[3-hidroxi5-(3-metoxipropóxi)benzil]carbamato de terc-butila [REx(5-2)] (11,0 g) como um óleo incolor.
[00537] APCI-MS m/z: 352[M+H]+.
[00538] (3) ciclopropil [3-metóxi-5-(3-metoxipropóxi)benzil] carbamato de terc-butila [REx(5-3)]:
[00539] A uma solução do composto obtido no item (2) acima (3,51 g) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (2,07 g), e em seguida foi adicionado à mesma iodometano (0,75 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura
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145/218 ambiente por 23 horas. Água foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água duas vezes e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1) para dar ciclopropil[3-metóxi-5-(3-metoxipropóxi)benzil]carbamato de terc-butila [REx(5-3)] (3,65 g) como um óleo incolor.
[00540] APCI-MS m/z: 366[M+H]+.
[00541] (4) Metilação de acordo com o método do Exemplo de Referência 3(2), e em seguida desproteção do grupo Boc de acordo com qualquer um dos métodos dos Exemplos 1 a 5 dão o composto do tipo amina desejado [REx(5-5)].
Exemplo de Referência 6
COOCH3
REx(6-1)
NOCH3
I
REx(6-4)
Cl REx(6-5)
[00542] (1) 1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-carboxilato de metila [REx(6-1)]:
[00543] A uma solução de 1 H-indol-6-carboxilato de metila (5,0 g) em
N,N-dimetilformamida (40 mL) foi adicionado em gotas hidreto de sódio a 60% em óleo (1,37 g) sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Em seguida foi
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146/218 adicionado à mesma em gotas uma solução de 1-bromo-3-metoxipropano (5,24 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL) sob resfriamento com gelo, e em seguida foi adicionado à mesma iodeto de potássio (948 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À mistura reacional foi sequencialmente adicionado acetato de etila e água sob resfriamento com gelo, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1^4/1) para dar 1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-carboxilato de metila [REx(6-1)] (5,8 g) como um óleo incolor.
[00544] APCI-MS m/z: 248[M+H]+.
[00545] (2) 3-cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-carboxilato de metila [REx(6-2)]:
[00546] A uma solução do composto obtido no item (1) acima (2,78 g) em diclorometano (35 mL) foi adicionado N-clorossuccinimida (1,65 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano^n-hexano/acetato de etila = 2/1) para dar 3-cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol6-carboxilato de metila [REx(6-2)] (3,10 g) como um óleo amarelo. [00547] APCI-MS m/z: 282/284[M+H]+.
[00548] (3) Ácido 3-Cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-carboxílico [REx(6-3)]:
[00549] A uma solução do composto obtido no item (2) acima (1,20 g) em etanol (10 mL) foi adicionado uma solução aquosa 2 normal de
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147/218 hidróxido de sódio (4,26 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura reacional foi concentrada, e em seguida a mistura foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 2 normal sob resfriamento com gelo, e em seguida água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, e em seguida concentrada à pressão reduzida para dar ácido 3-cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-carboxílico [REx(6-3)] (1,14 g) como um pó incolor.
[00550] ESI-MS m/z: 266/268[M-H].
[00551] (4) 3-Cloro-N-metóxi-1-(3-metoxipropil)-N-metil-1H-indol-6carboxamida [REx(6-4)]:
[00552] A uma solução do composto obtido no item (3) acima (1,14 g), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxiamina (831 mg), cloridrato de 1-etil3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (1,25 g) e 1-hidroxibenzotriazol (863 mg) em clorofórmio (12 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina (1,85 mL) sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. À mistura reacional foi adicionado uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1^1/3) para dar 3-cloro-N-metóxi-1 -(3-metoxi propi l)-N-metil- 1H-i ndol6-carboxamida [REx(6-4)] (1,20 g) como um óleo amarelo pálido.
[00553] APCI-MS m/z: 311/313[M+H]+.
[00554] (5) 1-[3-Cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-il]etano na [REx(6-5)]:
[00555] A uma solução do composto obtido no item (4) acima (1,20
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g) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado em gotas uma solução 3M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (2,56 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 1 hora. À solução reacional foi adicionado ácido clorídrico 1 normal sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 4/1 x 1/1) para dar 1[3-cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-il]etanona [REx(6-5)] (945 mg) como um óleo amarelo pálido.
[00556] APCI-MS m/z: 266/268[M+H]+.
[00557] (6) N-{1-[3-Cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-il]etil}ciclopropanamina [REx(6-6)]:
[00558] A uma solução do composto obtido no item (5) acima (155 mg) e ciclopropilamina (99,9 mg) em dicloroetano (3,0 mL) foram adicionados sulfato de magnésio (351 mg), triacetoxiboroidreto de sódio (371 mg) e ácido acético (105 mg), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 17 horas. À mistura reacional foi adicionado uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etilaxacetato de etila/metanol = 20/1) para dar N{1-[3-cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-il]etil}ciclopropanamina [REx(6-6)] (111 mg) como um óleo amarelo pálido.
[00559] APCI-MS m/z: 307/309[M+H]+.
Exemplo de Referência 7
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H3CO
CHO
REx(7-2)
COOCH2CH3
REx(7-3)
REx(7-4)
H3CO
REx(7-5)
H3CO
REx(7-6) [00560] (1) 4-(acetilóxi)benzofuran-6-carboxilato de etila:
[00561] A uma suspensão de hidreto de sódio a 60% em óleo (6,50 g) em tetra-hidrofurano (400 mL) foi adicionado em gotas uma solução de 1-etil 2-(dietoxifosforil)succinato de 4-terc-butila (55,0 g) em tetra-hidrofurano (100 mL) sob resfriamento com gelo durante 30 minutos, e em seguida a mistura foi agitada sob resfriamento por 1 hora. Em seguida foi adicionado à mesma uma solução de 2-furaldeído (12,8 mL) em tetra-hidrofurano (40 mL) sob resfriamento com gelo durante 15 minutos, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Água gelada foi despejada na mistura reacional sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida para dar 1-etil (2E)-2-(2-furilmetileno)succinato de 4-terc-butila (47,0 g) como um óleo castanho bruto. Em seguida, o óleo (47,0 g) foi agitado em ácido trifluoracético (100 mL) à temperatura ambiente por 1 hora, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi tratada azeotropicamente com tolueno várias vezes para dar ácido (3E)3-(etoxicarbonil)-4-(2-furil)-but-3-enoico (39,2 g) como um óleo castanho bruto. Em seguida, o óleo (39,2 g) foi dissolvido em anidrido acético (100 mL), e acetato de potássio foi adicionado ao mesmo (19,8 g), e em seguida a mistura foi aquecida até o refluxo por 45 minutos. A mistura reacional foi deixada descansar para ser resfriada, e em seguida água
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150/218 foi adicionada à mesma (100 mL), e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 5/1) para dar etil 4-(acetilóxi)benzofuran-6-carboxilato (24,7 g) como um sólido laranja pálido. APCI-MS m/z: 266[M+NH4]+.
[00562] (2) 4-hidróxi-1-benzofuran-6-carboxilato de etila [REx(7-1)]:
[00563] A uma solução do composto obtido no item (1) acima (24,7 g) em etanol (150 mL) foi adicionado carbonato de potássio (42,0 g), e a mistura foi aquecida até o refluxo por 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada com gelo, e em seguida acidificada com ácido clorídrico a 10%, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com n-hexano-diclorometano (5:1) para dar etil 4-hidróxi-1-benzofuran-6-carboxilato [REx(7-1)] (19,6 g) como um pó amarelo pálido.
[00564] APCI-MS m/z: 207[M+H]+.
[00565] (3) 4-(3-metoxipropóxi)-1-benzofuran-6-carboxilato de etila [REx(7-2)]:
[00566] A uma solução do composto obtido no item (2) acima (5,0 g) em acetonitrila (50 mL) foram adicionados carbonato de potássio (5,0 g) e 1-bromo-3-metoxipropano (4,54 g), e a mistura foi aquecida até o refluxo por 1,5 hora. À mistura reacional foi adicionado água sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 5/1^2/1) para dar
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4-(3-metoxipropóxi)-1-benzofuran-6-carboxilato de etila [REx(7-2)] (6,61 g) como um óleo incolor.
[00567] APCI-MS m/z: 279[M+H]+.
[00568] (4) Ácido 4-(3-Metoxipropóxi)-1-benzofuran-6-carboxílico [REx(7-3)]:
[00569] A uma solução do composto obtido no item (3) acima (2,64 g) em etanol (20 mL) foi adicionado uma solução aquosa 2 normal de hidróxido de sódio (9,5 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida foi adicionado à mesma ácido clorídrico 2 normal sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida para dar ácido 4-(3-metoxipropóxi)-1-benzofuran-6carboxílico [REx(7-3)] (2,40 g) como um pó incolor.
[00570] APCI-MS m/z: 265[M+H+MeOH-H2O]+.
[00571] (5) N-Metóxi-4-(3-metoxipropóxi)-N-metil-1-benzofuran-6carboxamida [REx(7-4)]:
[00572] A uma solução do composto obtido no item (4) acima (2,39 g), N,O-dimetil-hidroxiamina · cloridrato (1,86 g), cloridrato de 1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (2,74 g) e 1-hidroxibenzotriazol (1,93 g) em clorofórmio (30 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina (4,2 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Sob resfriamento com gelo, à mistura reacional foi adicionado uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1^1/3) para dar Nmetóxi-4-(3-metoxipropóxi)-N-metil-1-benzofuran-6-carboxamida
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152/218 [REx(7-4)] (2,67 g) como um óleo amarelo pálido.
[00573] APCI-MS m/z: 294[M+H]+.
[00574] (6) 1-[4-((3-Metoxipropóxi)-1-benzofuran-6-il]etanona [REx(7-5)]:
[00575] A uma solução do composto obtido no item (5) acima (2,67 g) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado em gotas uma solução 3M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (6,1 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 15 minutos. Sob resfriamento com gelo, ácido clorídrico a 10% foi despejado na mistura, e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 4/1^1/1) para dar
1-[4-((3-metoxipropóxi)-1-benzofuran-6-il]etanona [REx(7-5)] (2,15 g) como um pó incolor.
[00576] APCI-MS m/z: 249 [M+H]+.
[00577] (7) N-{1 -[4-(3-Metoxi pro póxi)-1 -benzofuran-6-i l]etil}ciclo propanamina [REx(7-6)]:
[00578] A uma solução do composto obtido no item acima (6) (2,15 g) e ciclopropilamina (2,10 mL) em dicloroetano (150 mL) foram adicionados triacetoxiboroidreto de sódio (5,50 g), ácido acético (1,48 mL) e sulfato de magnésio (5,20 g), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 23 horas. À mesma foi adicionado uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 20/1^-13/1) para dar N-{1-[4-(3-metoxipropóxi)-1
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153/218 benzofuran-6-il]etil}ciclopropanamina [REx(7-6)] (2,47 g) como um óleo amarelo pálido.
[00579] APCI-MS m/z: 290[M+H]+.
Exemplo de Referência 8
HN
[00580] [00581] (1) 1-(6-Metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)etanona [REx(8-1)]: A uma solução de 6-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (500 mg) em dicloroetano (6 mL) foram adicionados cloreto de alumínio (1,09 g) e cloreto de acetila (0,40 mL), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. A solução reacional foi despejada em uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter isopropílico para dar 1-(6-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)etanona [REx(8-1)] (481 mg) como um pó amarelo.
[00582] APCI-MS m/z: 175[M+H]+.
[00583] (2) 1-[1-(4-Metoxibutil)-6-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]eta nona [REx(8-2)]:
[00584] A uma solução do composto obtido no item (1) acima (280 mg) em N,N-dimetilformamida (6 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo (83,6 mg), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. À mesma foi adicionado em gotas uma solução de 4-metoxibutil 4-metilbenzenossulfonato em N,N-dimetilformamida (1 mL), e em seguida foi adicionado à mesma iodeto de potássio (267 mg), e a mistura foi agitada a 50°C por 1 hora. A mistura reacional foi despejada em água, e extraída com acetato de etila. A camada
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154/218 orgânica foi lavada com água duas vezes e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1^1/9) para dar 1-[1-(4-metoxibutil)-6-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3il]etanona [REx(8-2)] (366 mg) como um óleo amarelo.
[00585] APCI-MS m/z: 261[M+H]+.
[00586] (3) Um composto do tipo amina [REx(8-3)] é obtido de ma neira semelhante ao Exemplo de Referência 7(7).
Exemplo de Referência 9
1-[1-(3-Metoxipropil)-3-metil-1H-indol-6-il]etanona [REx(9-1)]:
[00587] A uma solução de 1-[3-cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6il]etanona (843 mg) em 1,4-dioxano (15 mL) foram adicionados fosfato de potássio (1,35 g), trimetilboroxina (883 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (290 mg) e 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’bifenil (X-Phos) (605 mg) em uma atmosfera de argônio, e a mistura foi deixada agitar a 110°C por 4 horas. Água foi adicionada à mesma sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1^3/2) para dar 1[1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indol-6-il]etanona [REx(9-1)] (663 mg) como um óleo amarelo.
[00588] APCI-MS m/z: 246[M+H]+.
Exemplo de Referência 10
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155/218
1-(3-metoxipropil)indolina-6-carboxilato de metila[REx(10-1)]:
[00589] A uma mistura de 1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-carboxilato de metila (1,5 g) e ciano-hidroborato de sódio (1,61 g) foi adicionado ácido acético (15 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À solução reacional foi adicionado uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio sob resfriamento com gelo, e a mistura foi neutralizada pela adição de carbonato ácido de sódio, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexanoxn-hexano/acetato de etila = 2/1) para dar 1-(3-metoxipropil)indolina-6-carboxilato de metila [REx(10-1)] (1,20) como um óleo amarelo pálido.
[00590] APCI-MS m/z: 250[M+H]+.
Exemplo de Referência 11
6-(3-Metoxipropóxi)indan-1-ona [REx(11-1)]:
REx(11-1) [00591] A uma solução de 6-hidroxiindan-1-ona (1,48 g) em acetonitrila (30 mL) foram adicionados 4-metilbenzenossulfonato de 4-metoxibutila (2,93 g), iodeto de potássio (166 mg) e carbonato de potássio (2,07 g), e a mistura foi aquecida para agitar a 80°C por 5 horas. À mistura reacional foi adicionado água sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi
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156/218 lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 7/3), e em seguida triturado com n-hexano/éter isopropílico (2:1) para dar 6-(3-metoxipropóxi)indan-1-ona [REx(11-1)] (1,1 g) como um pó incolor.
[00592] APCI-MS m/z: 221[M+H]+.
Exemplo de Referência 12
7-(3-Metoxipropóxi)-3,4-di-hidronaftalen-1 (2H)-ona [REx(12-1)]:
REx(12-1) [00593] A uma solução de 7-hidróxi-1-tetralona (4,05 g) em acetonitrila (75 mL) foram adicionados 1-bromo-3-metoxipropano (4,59 g), iodeto de potássio (415 mg) e carbonato de potássio (5,18 g), e a mistura foi aquecida para agitar a 80°C por 23 horas. À mistura reacional foi adicionado água sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com n-hexano para dar 7-(3-metoxipropóxi)-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona [REx(12-1)] (4,80 g) como um pó incolor.
[00594] APCI-MS m/z: 235[M+H]+.
Exemplo de Referência 13
N-(2-Metoxietil)-3-oxoindan-5-carboxamida [REx(13-1)]:
REx(13-1) [00595] A uma suspensão de ácido 1-indanona-6-carboxílico (1,76 g) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionado carbonildi-imidazol
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157/218 (3,24 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mesma foi adicionado uma solução de 2-metoxietilamina (3,76 g) em diclorometano (50 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida, e em seguida dissolvida em clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, secada sobre sulfato de sódio , e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL), e em seguida foi adicionado ao mesmo ácido clorídrico 1 normal (20 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Água foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter isopropílico-acetato de etila (2:1) para dar N-(2-metoxietil)-3-oxoindan-5-carboxamida [REx(13-1)] (1,87 g) como um pó castanho.
[00596] APCI-MS m/z: 234[M+H]+.
Exemplo de Referência 14 o2n
COOCH3
I
COOCH3
H2N
COOCH3
REx(14-2)
REx(14-1)
H
N
I ,OCH·.
COOCH3
REx(14-3)
N
N'
.COOCH3
Br I
REx(14-5) [00597] (1) 3-iodo-4-metil-5-nitrobenzoato de metila [REx(14-1)]:
[00598] A uma suspensão de 3-amino-4-metil-5-nitrobenzoato de
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158/218 metila (36,0 g) em ácido clorídrico 6 normal (276 mL) foi adicionado em gotas uma solução de nitrito de sódio (13,0 g) em água (35 mL) sob resfriamento com sal gelado durante 20 minutos, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo for 1 hora. Em seguida foi adicionado à mesma em gotas uma solução de iodeto de potássio (34,1 g) em água (280 mL) sob resfriamento com gelo durante 20 minutos, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À solução reacional foi adicionado água sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 50/1) para dar 3-iodo-4-metil-5-nitrobenzoato de metila [REx(14-1)] (40,5 g) como um pó amarelo.
[00599] (2) 3-amino-5-iodo-4-metilbenzoato de metila [REx(14-2)]:
[00600] A uma solução do composto obtido no item (1) acima (40,5 g) em acetato de etila (500 mL) foi adicionado cloreto de estanho (II) dihidratado (142 g), e a mistura foi aquecida para agitar a 60°C por 1 hora. Uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio foi despejada na mistura reacional sob resfriamento com gelo, e em seguida um insolúvel foi filtrado através de Celite. A camada orgânica foi separada, e em seguida lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida para dar 3-amino-5-iodo4-metilbenzoato de metila [REx(14-2)] (35,3 g) como um pó amarelo pálido.
[00601] APCI-MS m/z: 292 [M+H]+.
[00602] (3) 4-iodo-1H-indazol-6-carboxilato de metila [REx(14-3)]:
[00603] A uma suspensão do composto obtido no item (2) acima
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159/218 (35,3 g) em água (615 mL) foram adicionados ácido clorídrico concentrado (102 mL) e tetrafluorborato de amônio (16,5 g), e a mistura foi resfriada para -3°C. Sob resfriamento, à mesma foi adicionado em gotas uma solução de nitrito de sódio (9,20 g) em água (34 mL) durante 20 minutos. A mistura foi agitada a -3°C por 1 hora, e em seguida o cristal precipitado foi filtrado, sequencialmente lavado com água (100 mL) e éter dietílico (100 mL), e em seguida secado à pressão reduzida. O sólido resultante foi suspendido em clorofórmio (420 mL), e em seguida foram adicionados ao mesmo acetato de potássio (13,1 g) e 18-crown6 (801 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. À mistura reacional foi adicionado água sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com clorofórmio para dar 4-iodo-1H-indazol-6-carboxilato de metila [REx(14-3)] (18,9 g) como um pó laranja pálido.
[00604] APCI-MS m/z: 303[M+H]+.
[00605] (4) 3-bromo-4-iodo-1H-indazol-6-carboxilato de metila [REx(14-4)]:
[00606] O composto obtido no item (3) acima (24,5 g) foi dissolvido em ácido acético (720 mL), e depois de bloquear a luz, bromo (8,30 mL) foi adicionado em gotas à mistura à temperatura ambiente. Depois de agitar à temperatura ambiente por 40 horas, bromo (4,15 mL) foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada por mais 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida, foram adicionados à mesma ácido acético (100 mL) e bromo (4,15 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura reacional foi despejada em água gelada, e em seguida foi adicionado à mesma tiossulfato de sódio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, e em seguida o sólido pre
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160/218 cipitado foi filtrado. O sólido foi lavado com água, e em seguida dissolvido em acetato de etila e lavado com uma solução salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter isopropílico para dar 3-bromo-4-iodo-1H-indazol-6-carboxilato de metila [REx(14-4)] (27,3 g) como um pó amarelo pálido.
[00607] APCI-MS m/z: 381/383[M+H]+.
[00608] (5) 3-bromo-4-iodo-1-(3-metoxipropil)-1H-indazol-6-carboxilato de metila [REx(14-5)]:
[00609] A uma solução do composto obtido no item (4) acima (22,3 g) em N,N-dimetilformamida (200 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo (2,81 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. À mistura foi adicionado uma solução de 1-bromo-3-metoxipropano (10,8 g) em N,N-dimetilformamida (40 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Ácido clorídrico a 10% foi despejado na solução reacional sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1) para dar 3-bromo-4-iodo-1-(3-metoxipropil)1H-indazol-6-carboxilato de metila [REx(14-5)] (23,5 g) como um pó laranja pálido.
[00610] APCI-MS m/z: 453/455[M+H]+.
Exemplo de Referência 15
1-[4-Cloro-1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]etanona [REx(15-1)]:
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[00611] A uma solução de 1-[3-bromo-4-cloro-1-(3-metoxipropil)-1Hindazol-6-il]etanona (1,0 g) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados carbonato de potássio (1,2 g), trimetilboroxina (0,41 mL) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (II) (212 mg) em uma atmosfera de argônio, e a mistura foi aquecida para agitar a 80°C por 24 horas. Em seguida água foi adicionada à mesma sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por NH-cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/acetato de etila = 4/1^3/2) para dar 1-[4-cloro-1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-indazol-6-il]etanona [REx(15-1)] (392 mg) como um óleo amarelo pálido.
[00612] APCI-MS m/z: 281/283[M+H]+.
Exemplo de Referência 16
1-[1-(3-Metoxipropil)-3,4-dimetil-1H-indazol-6-il]etanona [REx(161)]:
[00613] A uma solução de 1-[3-bromo-4-cloro-1-(3-metoxipropil)-1Hindazol-6-il]etanona (1,0 g) em 1,4-dioxano (7,5 mL) foram adicionados carbonato de potássio (1,2 g), trimetilboroxina (1,0 mL) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (II) (212 mg) em uma atmosfera de argônio, e a mistura foi aquecida para agitar a 110°C por 24 horas. Em seguida água foi adicionada à mesma sob resfriamento com gelo, e a
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162/218 mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por NH-cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano/acetato de etila = 3/1x1/1) para dar 1-[1-(3-metoxipropil)-3,4dimetil-1H-indazol-6-il]etanona [REx(16-1)] (689 mg) como um óleo laranja.
[00614] APCI-MS m/z: 261[M+H]+.
Exemplo de Referência 17
-[3-Bromo-1 -(3-metoxipropil)-4-(trifluormetil)-1H-indazol-6-il]etanona [REx(17-1)]:
OCH: ,och3 [REx(17-1)] [00615] Uma mistura de 1-[3-bromo-4-iodo-1-(3-metoxipropil)-1H-indazol-6-il]etanona (500 mg), fluorsulfonildifluoracetato de metila (1,36 g), hexametilfosforilamida (1,27 g) e iodeto de cobre (I) (337 mg) foi aquecida para agitar em N,N-dimetilformamida (7,0 mL) em uma atmosfera de argônio a 75°C por 15 horas. Água e acetato de etila foram despejados na mistura reacional sob resfriamento com gelo, e em seguida um insolúvel foi filtrado através de Celite. A camada orgânica foi separada, e em seguida sequencialmente lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexanoxn-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar 1-[3-bromo-1-(3-metoxipropil)-4-(trifluormetil)-1H-indazol-6-il]etanona [REx(17-1)] (87 mg) como um óleo amarelo. [00616] APCI-MS m/z: 379/381[M+H]+.
Exemplo de Referência 18
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[REx(18-1)]
[00617] (1) 1-(3-metoxipropil)-1H-indazol-6-carboxilato de metila [REx(18-1)]:
[00618] A uma solução de 3-bromo-1-(3-metoxipropil)-1H-indazol-6carboxilato de metila (3,0 g) e di-isopropiletilamina (2,4 mL) em metanol (60 mL) foi adicionado 10% paládio sobre carvão como catalisador (600 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 1 hora. Um insolúvel foi filtrado, e em seguida o filtrado foi concentrado à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio, sequencialmente lavado com ácido clorídrico aquoso a 10% e uma solução salina saturada, e em seguida concentrado à pressão reduzida para dar metil 1-(3metoxipropil)-1H-indazol-6-carboxilato [REx(18-1)] (2,40 g) como um óleo amarelo pálido.
[00619] (2) 3-flúor-1-(3-metoxipropil)-1H-indazol-6-carboxilato de metila [REx(18-2)]:
[00620] A uma solução do composto obtido no item (1) acima (2,20 g) em acetonitrila (30 mL) foi adicionado Selectfluor (Marca registrada) (3,45 g), e a mistura foi agitada a 80°C por 15 horas. Em seguida foi adicionado à mesma uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano^n-hexano/acetato de etila = 5/1) para dar 3-flúor-1-(3-metoxipropil)-1H-indazol-6-carboxilato de metila [REx(18-
2)] (1,01 g) como um óleo incolor.
[00621] APCI-MS m/z: 267[M+H]+.
Exemplo de Referência 19
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1-[3-Flúor-5-(3-metoxipropóxi)fenil]etanona [REx(19-2)]
REx(19-1)
Br
H3CO
O
REx(19-2) [00622] 1-Bromo-3-flúor-5-(3-metoxipropóxi)benzeno (4,0 g) foi adicionado à água (30,4 mL), e em seguida foram adicionados à mesma monovinil éter de etileno glicol (6,8 mL), carbonato de potássio (2,52 g),
1,3-bis(difenilfosfino)propano (125 mg) e acetato de paládio (34 mg), e a mistura foi aquecida para agitar a 90°C por 22 horas. Depois de esfriar, foi adicionado à mesma ácido clorídrico concentrado (7,2 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A solução reacional foi extraída com acetato de etila, lavada com uma solução salina saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio. Depois de concentrar à pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 20/1^2/1) para dar 1-[3-flúor-5-(3-metoxipropóxi)fenil]etanona [REx(19-2)] (1,03 g) como um óleo amarelo.
[00623] APCI-MS m/z: 227[M+H]+.
[00624] Um material de partida é preparado a partir de 1-bromo-3flúor-fenol, por exemplo, de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 11 ou 12.
Exemplo de Referência 20
1-[3-Hidróxi-5-(3-metoxipropóxi)fenil]etanona [REx(20-1)]:
h3co
REx(20-2)
REx(20-1) [00625] A uma solução de 1-(3,5-di-hidroxifenil)etanona (10 g) em
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N,N-dimetilformamida (164 mL) - água (5 mL) foram adicionados carbonato de potássio (13,6 g) e 3-metoxipropil 4-metilbenzeno sulfonato (16,1 g), e a mistura foi aquecida para agitar a 80°C por 2 horas. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida, e em seguida água foi adicionada à mesma, e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1^1/1) para dar 1-[3-hidróxi-5-(3-metoxipropóxi)fenil]etanona [REx(20-1)] (4,65 g) como um pó incolor e 1-[3,5-bis(3-metoxipropóxi)fenil]etanona [REx(20-2)] (4,98 g) como um óleo incolor.
[00626] 2: APCI-MS m/z: 225[M+H]+.
[00627] 3: APCI-MS m/z: 297[M+H]+.
Exemplo de Referência 21
H3CC H3CC H3CO.
REx(21-2)
REx(21-1) [00628] (1) 3-Acetil-5-(3-metoxipropóxi)feniltrifluormetanossulfonato [REx(21-1)]:
[00629] A uma solução de 1-[3-hidróxi-5-(3-metoxipropóxi)fenil]etanona (4,65 g) em clorofórmio (100 mL) foi adicionado piridina (5,02 mL) sob resfriamento com gelo, e em seguida foi adicionado à mesma em gotas anidrido trifluormetanossulfônico (3,67 mL) sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada à mesma temperatura por 20 minutos. Em seguida foi adicionado à mesma ácido clorídrico 1 normal, e a mistura foi extraída com clorofórmio, e em seguida a camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à
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166/218 pressão reduzida para dar um produto bruto de 3-acetil-5-(3-metoxipropóxi)feniltrifluormetanossulfonato [REx(21-1)] (8,22 g) como um óleo amarelo.
[00630] APCI-MS m/z: 374[M+NH4]+.
[00631] (2) 1-[3-(3-Metoxipropóxi)-5-metilfenil]etanona [REx(21-2)]:
[00632] A uma solução do composto obtido no item (1) (8,22 g) em
1,4-dioxano (100 mL) foram adicionados carbonato de potássio (8,6 g), trimetilboroxina (3,5 mL) e 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (II) (1,51 g), e a mistura foi aquecida para agitar a 110°C por 2 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano^n-hexano/acetato de etila = 5/1) para dar 1-[3-(3metoxipropóxi)-5-metilfenil]etanona [REx(21-2)] (4,15 g) como um óleo castanho.
[00633] APCI-MS m/z: 223[M+H]+.
Exemplo de Referência 22
OH O
H-CO^^^HO h.-co^^^^Y czV cr y αζγ och3 och3 och3
REx(22-1) REx(22-2) [00634] (1) 1-(4-Cloro-3,5-dimetoxifenil)etanol [REx(22-1)]:
[00635] A uma solução de 4-cloro-3,5-dimetoxibenzaldeído (1,0 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado em gotas uma solução 3M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (1,83 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 1 hora. Em seguida foi adicionado à mesma uma solução aquosa de cloreto de amônio sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com
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167/218 água e uma solução salina saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio e concentrada à pressão reduzida para dar um produto bruto de 1-(4-cloro-3,5-dimetoxifenil)etanol [REx(22-1)] (1,23 g) como um pó incolor.
[00636] APCI-MS m/z: 200 [M+H-H2O]+.
[00637] (2) 1-(4-Cloro-3,5-dimetoxifenil)etanona [REx(22-2)]:
[00638] A uma solução do composto obtido no item (1) acima (1,23 g) em diclorometano (28 mL) foi adicionado dióxido de manganês ativado a 85% (5,81 g), e a mistura foi agitada a 40°C por 4 horas. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida foi adicionado à mesma água-clorofórmio, e um insolúvel foi removido por filtração através de Celite, e em seguida a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi concentrada à pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílicagel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 10/1^1/1) para dar 1-(4-cloro-
3,5-dimetoxifenil)etanona [REx(22-2)] (723 mg) como um pó incolor.
[00639] APCI-MS m/z: 215[M+H]+.
Exemplo de Referência 23
Br
REX(23-1)
REx(23-2)
REx(23-3) [00640] (1) 6-(1-Etoxivinil)-1-(3-metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-b]piridina [REx(23-2)]:
[00641] A uma solução de 6-bromo-1-(3-metoxipropil)-1H-pirrol[3,2b]piridina (1,5 g) em tolueno (30 mL) foram adicionados tri-n-butilestanho-1-etoxivinil (5,65 mL) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (782 mg), e a mistura foi aquecida para agitar a 110°C por 30 minutos. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida foi adicionado à mesma água-acetato de etila, e um insolúvel foi filtrado através de Celite. A camada orgânica foi separada, e em seguida
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168/218 lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre NH-sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 4/1^1/1) para dar 6-(1-etoxivinil)-1-(3metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-b]piridina [REx(23-2)] (1,69 g) como um óleo amarelo.
[00642] Um composto de partida [REx(23-1)] é obtido por 3-metoxipropilação em N de 6-bromo-1-1H-pirrol[3,2-b]piridina.
[00643] APCI-MS m/z: 261[M+H]+.
[00644] (2) 1-[1-(3-Metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-il]etanona [REx(23-3)]:
[00645] O composto obtido no item (1) acima (1,69 g) foi dissolvido em clorofórmio (20 mL), e em seguida foi adicionado ao mesmo cloreto de hidrogênio 4 normal/1,4-dioxano sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 2 horas. Em seguida foi adicionado à mesma uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por NH-cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1^1/1) para dar 1-[1-(3-metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-il]etanona [REx(23-3)] (766 mg) como um óleo amarelo.
[00646] APCI-MS m/z: 233[M+H]+.
Exemplo de Referência 24
1-[4-Metóxi-3-(4-metoxibutil)fenil]etanona [REx(24-1)]:
H3CO
REx(24-1)
H3CO
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169/218 [00647] A uma solução de 4-bromo-1-metóxi-2-(4-metoxibutil)benzeno (523 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) foram adicionados cloreto de lítio (326 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (381 mg) e tri-n-butilestanho-1-etoxivinil (1,11 mL), e a mistura foi aquecida para agitar a 80°C por 20 horas. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida foi adicionado à mesma uma solução aquosa de fluoreto de potássio, e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura foi extraída com éter dietílico, e em seguida foi adicionado à mesma ácido clorídrico a 10%, e a mistura foi agitada por 1 hora. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1^1/1) para dar 1-[4-metóxi-3-(4-metoxibutil)fenil]etanona [REx(24-1)] (195 mg) como um óleo amarelo.
[00648] APCI-MS m/z: 237[M+H]+.
Exemplo de Referência 25
REx(25-1)
[00649] (1) 1-(3-metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato de terc-butila [REx(25-1)]:
[00650] A uma solução de 1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato de terc-butila (2,0 g) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foi adicionado em gotas hidreto de sódio a 60% em óleo (385 mg) sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Em seguida foi adicionado à mesma em gotas uma solução de
1-bromo-3-metoxipropano (1,47 g) em N,N-dimetilformamida (5 mL) sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. À mistura reacional foi adicionado água sob res
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170/218 friamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida co ncentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar terc-butil 1-(3-metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato [REx(25-1)] (2,52 g) como um óleo amarelo.
[00651] APCI-MS m/z: 291 [M+H]+.
[00652] (2) 3-cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato de terc-butila [REx(25-2)]:
[00653] A uma solução do composto obtido no item (1) acima (2,52 g) em diclorometano (50 mL) foi adicionado N-clorossuccinimida (1,50 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. À mistura reacional foi adicionado água sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre NH-sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1) para dar terc-butil 3-cloro-1(3-metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato [REx(25-2)] (2,45 g) como um pó incolor.
[00654] APCI-MS m/z: 325/327[M+H]+.
[00655] (3) Ácido 3-Cloro-1-(3-metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina6-carboxílico · cloridrato[REx(25-3)]:
[00656] O composto obtido no item (2) acima (2,42 g) foi adicionado a ácido trifluoracético (24 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À solução reacional foi adicionado ácido clorídrico aquoso 1 normal (15 mL) sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter isopropílico para dar cloridrato de ácido 3-cloro-1-(3
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171/218 metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxílico [REx(25-3)] (2,20 g) como um pó castanho.
[00657] ESI-MS m/z: 267/269[M-H]-.
Exemplo de Referência 26
O
HO
HO
O
HO
O
REx(26-1)
[00658] (1) 1-[4-(Benzilóxi)-3-hidroxifenil]etanona [REx(26-1)]:
[00659] A uma solução de 3’,4’-di-hidroxiacetofenona (25,4 g) em N,N-dimetilacetamida (420 mL) foram adicionados carbonato de potássio (23,1 g) e brometo de benzila (19,9 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 90 minutos. Um insolúvel foi filtrado, e em seguida diluído com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano^n-hexano/acetato de etila = 20/1), e em seguida triturado com acetato de etila para dar 1-[4(benzilóxi)-3-hidroxifenil]etanona [REx(26-1)] (11,0 g) como um pó incolor.
[00660] APCI-MS m/z: 243[M+H]+.
[00661] (2) 1-[4-(Benzilóxi)-3-(3-metoxipropil)fenil]etanona [REx(26-
2)]:
[00662] A uma solução do composto obtido no item (1) acima (11,0 g) em acetonitrila (113 mL) foram adicionados carbonato de potássio (9,37 g) e 4-metilbenzeno sulfonato de 3-metoxipropila (13,2 g), e a mistura foi aquecida até o refluxo por 20 horas. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à
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Br
HOOC pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter di-isopropílico para dar 1-[4-(benzilóxi)-3-(3-metoxipropil)fenil]etanona [REx(26-
2)] (8,75 g) como um pó incolor.
[00663] APCI-MS m/z: 315[M+H]+.
Exemplo de Referência 27
H3CO. H3COH3CO
I 1 Io
O^^_Br O^^^BrO.
T j--- XXXj
HOOV H3COOC^^^ H3COOC''^^
REx(27-1) REx(27-2) REx(27-3) [00664] (1) Ácido 4-Bromo-2-(3-metoxipropóxi)benzoico [REx(27-1)]:
[00665] A uma solução de 3-metóxi-1-propanol (5,02 g) em N,N-dimetilformamida (37 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo (2,05 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida foi adicionado à mesma em gotas uma solução de ácido 4bromo-2-fluorbenzoico (300 mg) em N,N-dimetilformamida (60 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. À solução reacional foram adicionados água e n-hexano, e em seguida a solução mista foi acidificada com ácido clorídrico concentrado. O pó incolor resultante foi filtrado para dar ácido 4-bromo-2-(3-metoxipropóxi)benzoico [REx(27-1)] (4,43 g).
[00666] ESI-MS m/z: 289[M-H]-.
[00667] (2) 4-bromo-2-(3-metoxipropóxi)benzoato de metila [REx(27-
2)]:
[00668] A uma mistura do composto obtido no item (1) acima (4,42 g) e carbonato de potássio (4,22 g) foi adicionado N,N-dimetilformamida (20 mL), e em seguida foi adicionado à mesma iodeto de metila (1,43 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Depois de esfriar, água foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água duas vezes e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão
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173/218 reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 20/1 ->3/1) para dar metil 4-bromo-2-(3-metoxipropóxi)benzoato [REx(27-2)] (4,01 g) como um óleo incolor.
[00669] APCI-MS m/z: 343/305[M+H]+.
[00670] (3) 4-acetil-2-(3-metoxipropóxi)benzoato de metila [REx(27-
3)]:
[00671] A uma solução do composto obtido no item (2) acima (4,0 g) em tolueno (44 mL) foram adicionados tri-n-butilestanho-1-etoxivinil (8,90 mL) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (1,85 g), e a mistura foi aquecida para agitar a 100°C por 17 horas. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida foi adicionado à mesma cloreto de hidrogênio 4 normal-1,4-dioxano (24 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, e em seguida foram adicionados à mesma sulfato de magnésio e NH-sílica-gel, e um insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 20/1) para dar metil 4acetil-2-(3-metoxipropóxi)benzoato [REx(27-3)] (1,02 g) como um óleo amarelo.
[00672] APCI-MS m/z: 267[M+H]+.
Exemplo de Referência 28
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HN' ‘O
REx(28-4)
H3CO
VNH
REx(28-3)
H3CO
REx(28-5)
REx(28-6) [00673] (1) N-[(1 E)-1H-Pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetileno]ciclopropilamina [REx(28-1)]:
[00674] A uma suspensão de 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbaldeído (1,46 g) em etanol (30 mL) foi adicionada ciclopropilamina (1,41 mL), e a mistura foi agitada a 50°C por 19 horas. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida, e em seguida tratada azeotropicamente com tolueno. O resíduo resultante foi triturado com éter isopropílico/nhexano (3:1) para dar N-[(1E)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetileno]ciclopropilamina [REx(28-1)] (1,75 g) como um pó incolor.
[00675] APCI-MS m/z: 186[M+H]+.
[00676] (2) N-[1-(1H-Pirrol[2,3-b]piridin-3-il)etil]ciclopropilamina [REx(28-2)]:
[00677] A uma suspensão do composto obtido no item (1) acima (1,11 g) e 1-(trimetilsilil)-1H-benzotriazol (2,20 mL) em tolueno (50 mL) foi adicionado em gotas uma solução 3M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (10 mL) sob resfriamento com gelo durante 10 minutos, e a mistura foi agitada a 110°C por 6 horas. A solução reacional foi despejada em uma solução gelada de cloreto de amônio, e extraída com
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175/218 acetato de etila. Um insolúvel foi filtrado, e em seguida a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas foram recolhidas, secadas sobre sulfato de sódio, e em seguida concentradas à pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, e extraído com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%. A camada aquosa foi alcalinizada com uma solução aquosa de carbonato de potássio, e em seguida extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida para dar um produto bruto de N-[1-(1Hpirrol[2,3-b]piridin-3-il)etil]ciclopropilamina [REx(28-2)] (800 mg) como um óleo amarelo.
[00678] (3) ciclopropil[1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)etil]carbamato de terc-butila [REx(28-3)]:
[00679] A uma solução do composto obtido no item (2) acima (800 mg) e carbonato de potássio (1,10 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) água (10 mL) foi adicionado uma solução de dicarbonato de di-t-butila (786 mg) em tetra-hidrofurano (1 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. Água foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrila (20 mL), e em seguida foram adicionados ao mesmo hidróxido de sódio (320 mg) e sulfato ácido de tetrabutilamônio (68 mg), e a mistura foi agitada a 50°C por 30 minutos. A solução reacional foi resfriada, e em seguida um insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, e lavado com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila =
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3/1^1/3) para dar ciclopropil[1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)etil]carbamato de terc-butila [REx(28-3)] (338 mg) como um óleo amarelo pálido. [00680] APCI-MS m/z: 302[M+H]+.
[00681] (4) {1-[1-(3-aminopropil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]etil}ciclopropilcarbamato de terc-butila [REx(28-4)]:
[00682] A uma solução do composto obtido no item (3) acima (301 mg) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados hidróxido de sódio (300 mg) e sulfato ácido de tetrabutilamônio (17 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Em seguida foi adicionado à mesma cloridrato de 3-cloropropilamina (650 mg), e a mistura foi agitada a 70°C por 4 horas. A solução reacional foi resfriada, e em seguida um insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, e sequencialmente lavado com água e uma solução salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida para dar um produto bruto de {1-[1-(3-aminopropil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]etil}ciclopropilcarbamato de terc-butila [REx(28-4)] (378 mg) como um óleo amarelo.
[00683] APCI-MS m/z: 359[M+H]+.
[00684] (5) [3-(3-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-1Hpirrol[2,3-b]piridin-1-il)propil]carbamato de metila [REx(28-5)]:
[00685] A uma solução do composto obtido no item (4) acima (370 mg) em clorofórmio (10 mL) foram adicionados piridina (0,25 mL) e cloroformiato de metila (0,16 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A solução reacional foi concentrada, e em seguida tratada azeotropicamente com tolueno. O resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio, e lavado com uma solução aquosa 1 normal de carbonato ácido de sódio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna
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177/218 sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1 ^acetato de etila) para dar [3-(3-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-1Hpirrol[2,3-b]piridin-1-il)propil]carbamato de metila [REx(28-5)] (203 mg) como um óleo incolor.
[00686] APCI-MS m/z: 417[M+H]+.
[00687] (6) (3-{3-[1-(ciclopropilamino)etil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1il}propil)carbamato de metila [REx(28-6)]:
[00688] A uma solução do composto obtido no item (5) acima (187 mg) e 2,6-lutidina (0,157 mL) em diclorometano (4 mL) foi adicionado trimetilsililtriflato (0,180 pL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 1 hora. Em seguida, foram adicionados à mesma uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e metanol (2 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: clorofórmio ^clorofórmio/metanol = 5/1 ^clorofórmio/metanol/amônia água = 50/10/1) para dar (3-{3-[1-(ciclopropilamino)etil]-1H-pirrol[2,3b]piridin-1-il}propil)carbamato de metila [REx(28-6)] (89 mg) como um óleo incolor.
Exemplo de Referência 29
REx(29-1)
[00689] (1) N-{1-[3-bromo-4-iodo-1-(3-metoxipropil)-1H-indazol-6il]etil}ciclopropilcarbamato de terc-butila [REx(29-1)]:
[00690] A uma solução de N-{1-[3-bromo-4-iodo-1-(3-metoxipropil)1H-indazol-6-il]etil}ciclopropanamina (10,2 g) em diclorometano (200 mL) foi adicionado dicarbonato de di-t-butila (5,12 g) sob resfriamento
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178/218 com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 21 horas. Em seguida foi adicionado à mesma dimetilaminopiridina (261 mg), e a mistura foi agitada por mais 6 horas à temperatura ambiente. À solução reacional foi adicionado água sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1^4/1) para dar N-{1-[3-bromo-4-iodo-1-(3-metoxipropil)-1H-indazol-6-il]etil}ciclopropilcarbamato de terc-butila [REx(29-1)] (7,62 g) como um óleo amarelo.
[00691] (2) {1-[3-bromo-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(3-metoxipropil)-1H-indazol-6-il]etil}ciclopropilcarbamato de terc-butila [REx(29-2)]: [00692] A uma solução do composto obtido no item (1) acima (300 mg) e ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borônico (146 mg) em dimetoxietano (5,0 mL) foi adicionado uma solução aquosa 2M de carbonato de sódio (2,6 mL) em uma atmosfera de argônio, e em seguida foi adicionado à mesma tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (30 mg), e a mistura foi agitada a 105°C por 22 horas. Em seguida água foi adicionada à mesma sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano^n-hexano/acetato de etila = 3/2) para dar {1-[3-bromo-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(3-metoxipropil)-1H-indazol-6il]etil}ciclopropilcarbamato de terc-butila [REx(29-2)] (154 mg) como um óleo incolor.
[00693] APCI-MS m/z: 547/549[M+H]+.
[00694] A desproteção do grupo Boc é feita de acordo com o método acima.
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179/218
Exemplo de Referência 30 ciclopropil{1-[1-(3-metoxipropil)-1H-indazol-6-il]etil}carbamato de terc-butila [REx(30-1)]
[00695] A uma solução de N-{1-[3-bromo-4-iodo-1-(3-metoxipropil)1H-indazol-6-il]etil}ciclopropilcarbamato de terc-butila (1,0 g) em 1,4dioxano (20 mL) foram adicionados di-isopropiletilamina (0,90 mL) e 10% paládio sobre carvão como catalisador (200 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 42 horas. Um insolúvel foi filtrado, e em seguida o filtrado foi sequencialmente lavado com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e uma solução salina saturada, secado sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1^4/1) para dar ciclopropil{1-[1-(3-metoxipropil)-1H-indazol-6il]etil}carbamato de terc-butila [REx(30-1)] (167 mg) como um óleo incolor.
[00696] APCI-MS m/z: 374[M+H]+.
Exemplo de Referência 31
N-{1-[3-(3-Metoxipropil)-5-(trifluormetil)fenil]etil}ciclopropanamina [REx(31-1)]
F
CF3
O
CF3
Rex(31-1) [00697] A uma solução de 3-metóxi-1-propanol (0,14 mL) em N,Ndimetilformamida (3,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% em
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180/218 óleo (97 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Em seguida foi adicionado à mesma em gotas uma solução de N-{1-[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil]etil}ciclopropilamina (300 mg) em N,Ndimetilformamida (1,0 mL), e a mistura foi aquecida para agitar a 40°C por 4 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída co m acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 10/1x2/3) para dar N-{1-[3-(3-metoxipropil)-5-(trifluormetil)fenil]etil}ciclopropanamina [REx(31-1)] (227 mg) como um óleo incolor.
[00698] APCI-MS m/z: 318[M+H]+.
Exemplo de Referência 32
[00699] (1) 4-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-2-(3-metoxipropóxi)benzoato de metila [REx(32-1)]:
[00700] A uma solução de 4-[1-(ciclopropilamino)etil]-2-(3-metoxipropóxi)benzoato de metila (1,20 g) em clorofórmio (9,6 mL) foram adicionados dicarbonato de di-t-butila (2,00 g) e trietilamina (2,34 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. À solução reacional foi adicionado água sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna
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181/218 sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 10/1^2/1) para dar 4-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-2-(3-metoxipropóxi)benzoato de metila (7,62 g) como um óleo incolor.
[00701] APCI-MS m/z: 408[M+H]+.
[00702] (2) Ácido 4-{1-[(terc-Butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-2(3-metoxipropóxi)benzoico [REx(32-2)]:
[00703] A uma solução do composto obtido no item (1) acima (1,10 g) em metanol (13,5 mL) foi adicionado uma solução aquosa 2 normal de hidróxido de sódio (13,5 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À solução reacional foi adicionado clorofórmio, e em seguida foi adicionado à mesma ácido clorídrico 2 normal (13,5 mL) sob resfriamento com gelo. A camada orgânica foi separada, e em seguida lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: clorofórmio->clorofórmio/metanol= 20/1) para dar ácido 4-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-2-(3-metoxipropóxi)benzoico (1,14 g) como um óleo incolor.
[00704] ESI-MS m/z: 392[M-H]’.
[00705] (3) {1-[4-(aminocarbonil)-3-(3-metoxipropóxi)fenil]etil}ciclopropilcarbamato de terc-butila [REx(32-3)]:
[00706] A uma solução do composto obtido no item (2) acima (250 mg) em N,N-dimetilformamida (3,2 mL) foram adicionados cloreto de amônio (40,8 mg), di-isopropiletilamina (0,133 mL), cloridrato de 1-etil3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (146 mg) e 1-hidroxibenzotriazol (103 mg), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura reacional foi adicionado água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução salina saturada, e em seguida concen
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182/218 trada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/2->1/6) para dar terc-butil {1-[4-(aminocarbonil)-3-(3-metoxipropóxi)fenil]etil}ciclopropilcarbamato (164 mg) como um óleo incolor. [00707] APCI-MS m/z: 393[M+H]+.
[00708] Similarmente, a desproteção do grupo Boc é feita de acordo com o método acima.
Exemplo de Referência 33
2-[1-(Ciclopropilamino)etil]quinazolin-4(3H)-ona [REx(33-1)]:
REx(33-1) [00709] A uma suspensão de 2-(1-bromoetil)quinazolin-4(3H)-ona (2,53 g) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionado ciclopropilamina (3,46 mL), e a mistura foi diluída com N,N-dimetilformamida (20 mL) e água (1 mL), e em seguida agitada por 18 horas. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida, e ao resíduo foi adicionado uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio, e em seguida a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com di-éter isopropílico/acetatode etila (20:1) para dar 2-[1-(ciclopropilamino)etil]quinazolin-4(3H)-ona [REx(33-1)] (1,71 g) como um pó incolor.
[00710] APCI-MS m/z: 230[M+H]+.
Exemplos de Referência 34 a 100 [00711] Os compostos a seguir dos Exemplos de Referência 34 a 100 foram preparados de acordo com os métodos dos Exemplos de Referência acima. Cada símbolo dos Métodos A-1 a F refere-se a cada método de acordo com os métodos a seguir dos Exemplos de Referência.
Método A-1 Exemplo de Referência 1
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Método A-2
Método B
Método C-1
Método C-2
Método C-3
Método D
Método E-1
Método E-2
Método E-3
Método E-4
Método F
Exemplo de Referência 2
Exemplo de Referência 3
Exemplo de Referência 6
Exemplo de Referência 7
Exemplo de Referência 8
Exemplo de Referência 28
Exemplo de Referência 29
Exemplo de Referência 30
Exemplo de Referência 31
Exemplo de Referência 32
Exemplo de Referência 33
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Tabela 73
Ref. EX. No. Fórmula estrutural a b C d e f
34 p o 1 X Çi A HA HCI 279.3746 P 280 [M+HJ+ B
35 h3c Λ y H.C. .NH a 'O'· xy CH, HCI 221.2S55 P 222 [M+HJ+ C-2
36 Ay» CH, 287.3999 0 288 [M+HJ+ C-3
37 ÇA H,C X Y NH A A 221.2955 0 222 [M+H]+ C-2
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185/218 [Tabela 74]
38 pH3 ,Οχ P, H,C ''rí -Ύ NH PU A 235.322 O 236 [M+HJ+ C-2
39 m γ ch3 HCI 211.3022 P 212 [M+HJ+ A
40 ,—o 0-0 HCI 261.3593 P 262 [M+H]+ C-2
41 °s I ?Hí cp pi.. zL F 267.3391 0 268 [M1+HJ+ C-2
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186/218 [Tabela 75]
42 CH, 3 o, 1 M -y nh 263.3752 0 264 [WI+HJ+ A-2
43 ?H> o 1 A CL λ A. Y ,γ NH ΛΧλ 267.3391 0 268 [M+H]+ A-2
44 çh3 o 1 'Ç1 Ϊ ch3 263.3752 o 264 [M+H]+ C-2
45 ch3 o o .. ,.A '-a 'nh %-M A 279.3746 o 280 [M+H]+ C-2
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187/218 [Tabela 76]
46 zCH3 0 /A V N=Z I H rA AA/NH ch3 301.4265 O 302 [M+H]+ C-3
47 A o dV X CH, F 3 305.3904 o 306 [M+H]+ C-3
48 A Ο-~Λ A h3c à 321.845 0 322/324 [M+H]+ C-1
49 Y °~1 1__ ch3 <A h3c Íh3 301.4265 0 302 [M+H]+ C-1
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188/218 [Tabela 77]
50 H,C. 3 0 Ay - N ch3 242.3162 P 243 [M+H]+ C—2
51 hí, 3 O ^Ύ·ο ιγ X V~7 líl Y CH, 274.3581 0 275 [M+H]+ C-2
52 F F\lxF ΓΊ Y F F CH3 HCI 297.2394 P 298 [M+H]+ C-2
53 HX 0—/ A k 316.3981 0 317 [M+H]+ D
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189/218 [Tabela 78]
54 Η,Α 241.3232 O 242 (M+H]+ B
1 Y k,NH CH3
HA°4f 0 H Ύϊ
55 CH, 328.4055 0 329 [M+H]+ B
H,C,. 3 0
56 A JO XY A^nh 317.3466 0 318 [M+HJ+ E-3
F ch3
CH, 1 3 CH, Ah
57 ,O H3C λ 255.7405 o 256/258 [M+H]+ C-2
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190/218 [Tabela 79]
58 <jH PA CL A. [Í 'T NH Ύ A Cl 255.7405 O 256/258 [M+H]+ C-2
59 ÇH, CL cl A. X NH V A .(X XX .0 h3c xa-x 337.4537 0 338 [M+H]+ C-2
60 h3c-~o ,θ Ν-χΖ As 274.3581 0 275 [M+H]+ C-2
61 AC 0 A oj Á 274.4011 0 275 [M+H]+ C-1
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191/218 [Tabela 80]
62 ÇH3 o > NH XXj 275.3859 O 276 [M+H]+ C-2
63 ?H3 1 Y o, x. Τι ΌΓ NH px A-0 289.3694 o 290 [M+H]+ C-2
64 A 0— \ T’ /NW^nh çm a Cl 306.8303 0 307/309 [M+H]+ C-1
65 CH, 1 3 CL 1 T3 O X NH V A 249.3486 0 250 [M+H]+ C-2
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192/218 [Tabela 81]
66 H,C. 1 h‘c'°A Y F γ ch3 297.3651 O 298 [M+H]+ 8
67 y 0 CH3 yOA •c Λ 355.3979 o 356 [Μ+Η|* C-1
68 /cn3 o γ /γ,,γ/Η Y=\ ch3 Cl 321.845 0 322/324 [M+H]+ C-3
69 ?ch3 o J* Y Y A'AH \==-n CHj 287.3999 O 288 [M+H]+ C-3
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193/218 [Tabela 82]
70 h3c-o 305.3904 0 306 [M+HJ+ C-3
\ . \ / 1
/ ΪΙ
p;/ ch3 F
71 çh3 I ?Hs τ< Ύ nh η·%Ά A Br 358.2707 0 358/360 [NI+HJ+ C-2
72 HA-0 Λ ?Hj \ .n. 1 ~N '''/< NH 273.3733 0 274 [M+H]+ C-3
73 A 1 A \ ,N. 1 -N NH 287.3999 0 288 [W1+HJ+ C-3
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194/218 [Tabela 83]
74 o-_. Çu A H,C 286.4113 O 237 [M+HJ+ C-1
75 ?H’ 0, Οχ A, o r H’c N - o 304.3841 0 305 [M+H]+ C-2
76 ÇH, o_, I CH> Οχ ^ÍX Jx X ' NH oy a 289.3694 0 290 [M+HJ+ C-2
77 0— \ 51 yU a H>C 287.3999 0 288 [M+HJ+ C-1
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195/218 [Tabela 84]
78 çh3 CL l P P 4 Cl 313.8197 O 314/316 [M+HJ+ C-2
79 °'P \ /N JL N NH N\ A Z 288.388 o 289 [M+H]+ C-3
80 h 3 c_o^\^ pi Y ΓργΝΗ P=N Íh, 301.4265 0 302 [M+H]+ C-3
81 o'CH· Y 217.3068 o 218 [M+H]+ C-2
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196/218 [Tabela 85]
82 H,C, 3 0 ΤχΤ/ΝΗ ch3 355.4706 0 356 [M+H]+ C-2
83 H,C._ Y CHa YXXH CHa 320.4265 o 321 [M+H]+ E-4
84 H,C,, O 0 “''oJ CH S 306.3999 0 307 [M+Hj+ E-4
85 H,C, Ύ CHa 292.3734 P 293 [M+HJ+ E-4
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197/218 [Tabela 86]
86 O N 1 OI 229.2777 P 230 [M+HJ+ F
87 Cl CÓyY ch3 246.7353 0 247/249 [M+H]+ C-2
88 1 A Ά A 277.4018 o 278 [M+HJ+ C-2
89 h3c O-—, <V A 273.3733 o 274 [M+H]+ C-1
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198/218 [Tabela 87]
90 .xCH, | 304 [M+H]+ C-2
u Y CH, V 303.3993 0
91 ...CH, H.C ? 'A v <OJh CH, 303.3993 o 304 [M+H]+ C-2
92 H,G 0 çoY H.C 1 HC-..Y'\,.CH, \ // O~N 332.4992 0 383 [M+HJ+ E-1
93 y 0 / r3 PU a F 291.3638 o 292 [M+H]+ C-1
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199/218 [Tabela 88]
1 : 3 0 í 315.3555 O 316 [M+H]+ C-2
94 f '..Χ'-.,ζ'*
95 O /Ν Ίί τ r yM A h3c 287.3999 0 288 [M+HJ+ C-1
96 H.C O ÇM A Q 307.8184 0 308/310 [MI+HJ+ C-1
97 H,C 0—\ a r3 <V A 273.3733 0 274 [M+H]+ E-2
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200/218 [Tabela 89]
98 h3c ch3 Hac 305.3904 O 306 [M+H]+ C-1
99 0 Y 259.3037 o 260 [M+H]+ C-1
100 O Λ \ JL F 334.3885 o 335 [M+HJ+ C-1
Εχ. de Ref. No.: Exemplo de referência número a: Sal b: Peso molecular c: Propriedades d: Resultados APCI de MS e: Espécie iônica f: Método
O: Óleo
P: Pó
Exemplo de Referência 101
3-acetil-1H-indazol-1-carboxilato de metila
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201/218
O h3co
REx(101-1) [00712] A uma solução de 1-(1H-indazol-3-il)etanona (5,0 g) e trieti lamina (6,53 mL) em clorofórmio (80 mL) foi adicionado em gotas uma solução de clorocarbonato de metila (3,24 g) em clorofórmio (20 mL) sob resfriamento com gelo durante 1 hora, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. A solução reacional foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com n-hexano para dar 3-acetil-1H-indazol-1-carboxilato de metila) [REx(101-1)] (6,67 g) como um pó incolor.
[00713] APCI-MS m/z: 219[M+H]+.
Exemplo de Referência 102 [3-(3-acetil-6-flúor-1H-indazol-1-il)propil]carbamato de metila [REx(102-2)]
H3C0
F
REx(102-1)
REx(102-2) [00714] (1) A uma solução de 6-flúor-3-iodo-1H-indazol (1,5 g) e (3bromopropil)carbamato de metila (1,68 g) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,58 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. À solução reacional foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-he
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202/218 xano/acetato de etila = 1/20^3/2) para dar [3-(6-flúor-3-iodo-1H-indazol-1-il)propil]carbamato de metila [REx(102-1)] (836 mg) como um óleo vermelho.
[00715] APCI-MS m/z: 378[M+H]+.
[00716] (2) A uma solução do composto obtido no item (1) (830 mg) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados tri-n-butilestanho-1-etoxivinil (1,03 g) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (155 mg), e a mistura foi aquecida até o refluxo por 17 horas. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida foi adicionado à mesma uma solução de fluoreto de potássio (250 mg) em água (3 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Em seguida foi adicionado à mesma ácido clorídrico 1 normal (5 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e em seguida um insolúvel foi filtrado. Ao filtrado foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna so bre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 20/1^1/1) para dar [3-(3-acetil-6-flúor-1H-indazol-1-il)propil]carbamato de metila [REx(102-
2)] (437 mg) como um óleo vermelho.
[00717] APCI-MS m/z: 294[M+H]+.
Exemplo de Referência 103
[REx(103-1)]
H3CO
YNH
[REx(103-2)] [00718] 1) A 1-[1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]etanona (3,14 g) foi adicionado ácido trifluoracético (20 mL), e a mistura foi aquecida até o refluxo por 2 dias. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila,
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203/218 e em seguida sequencialmente lavado com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e uma solução salina saturada, secado sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 95/5x7/3) para dar 1-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il)etanona) [REx(103-1)] (1,73 g) como um pó amarelo pálido.
[00719] APCI-MS m/z: 162[M+H]+.
[00720] 2) A uma solução de 1-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il)etanona (500 mg) e (3-bromopropil)carbamato de metila (912 mg) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (864 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. À solução reacional foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 95/5x1/1) para dar metil [3-(3-acetil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-1il)propil]carbamato) [REx(103-2)] (308 mg) as a red óleo.
[00721] APCI-MS m/z: 277[M+H]+.
Exemplo de Referência 104
Cl CHO
HN
HN [REx(104-1)] [REx(104-2)] [REx(104-3)] [REx(104-4)] [00722] 1) A uma mistura de 2-cloro-6-metilnicotinaldeído (5,0 g) e
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204/218 hidrazina mono-hidratada (6,24 mL) foi adicionado ácido para-toluenossulfônico mono-hidratado (3,67 g), e a mistura foi agitada a 130°C por 18 horas. A solução reacional foi resfriada, e em seguida foi adicionado à mesma uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A solução reacional foi extraída com acetato de etila, e lavada com uma solução salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida para dar 6-metil-1H-pirazol[3,4b]piridina [REx(104-1)] (3,61 g) como um pó castanho.
[00723] APCI-MS m/z: 134[M+H]+.
[00724] 2) A uma solução de 6-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridina (4,44 g) e iodo (16,9 g) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (7,48 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A solução reacional foi despejada em água gelada, e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi extraído com acetato de etila, lavado com uma solução salina saturada, e em seguida secado sobre sulfato de sódio e concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi combinado com o precipitado mencionado acima e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: clorofórmio xclorofórmio/metanol = 19/1) para dar 3-iodo-6-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridina [REx(104-2)] (6,48 g) como um pó castanho.
[00725] APCI-MS m/z: 260[M+H]+.
[00726] 3) 3-Iodo-6-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridina e metil (3-bromopropil)carbamato foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 102(1) para dar metil [3-(3-iodo-6-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-1-il)propil]carbamato [REx(104-3)] como um pó incolor.
[00727] APCI-MS m/z: 375[M+H]+.
[00728] 4) [3-(3-iodo-6-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-1-il)propil]carbamato de metila e tri-n-butilestanho-etoxivinil foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 102(2) para dar metil [3-(3-acetilPetição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 212/292
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6-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-1-il)propil]carbamato [REx(104-4)] como um pó incolor.
[00729] APCI-MS m/z: 291[M+H]+.
Exemplo de Referência 105
[REx(105-1)]
H3CO
COOCH2CH3 [REx(105-2)]
H3CO
COOCH2CH3 [REx(105-3)]
H3CO
COOCH2CH3 [REx(105-4)]
[REx(105-5)]
H3CO
COOCH2CH3 [REx(105-6)]
H3CO
H3CO
H3CO [REx(105-7)] [REx(105-8)]
[00730] 1) A uma solução de 1H-pirrol (5,0 g) em N,N-dimetilformamida (40 mL) foi adicionado em gotas hidreto de sódio (3,58 g) sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. Em seguida foi adicionado à mesma em gotas uma solução de 1-bromo-3-metoxipropano (2,74 g) em N,N-dimetilformamida (2 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura reacional foi adicionado água sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 100/1^20/1) para dar 1-(3-metoxipropil)-1H-pirrol [REx(105-1)] (9,07 g) como um óleo incolor.
[00731] 2) Uma solução de 1-(3-metoxipropil)-1H-pirrol (3,92 g), 3dimetilamino-2-(dimetilaminometilenoamino)acrilato de etila (7,20 g) (ref. Liebigs Ann. Chem. 1980, 344-357) e ácido trifluoracético (8,33 mL) em ácido acético (32 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, e em seguida aquecida até o refluxo por 3 horas. Depois de esfriar,
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206/218 a solução reacional foi concentrada à pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1^AcOEt) para dar etil 1-(3-metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6carboxilato [REx(105-2)] (4,79 g) como um óleo castanho.
[00732] APCI-MS m/z: 263[M+H]+.
[00733] 3) A uma solução de etil 1-(3-metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato (2,00 g) em diclorometano (40 mL) foi adicionado Nbromossuccinimida (1,49 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por NH-cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1^4/1) para dar 3-bromo-1-(3metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato de etila [REx(105-3)] (2,12 g) como um óleo amarelo.
[00734] APCI-MS m/z: 341/343[M+H]+.
[00735] 4) A uma solução de 3-bromo-1-(3-metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato de etila (1,70 g) em 1,4-dioxano (25 mL) foram adicionados trimetilboroxina (2,09 mL), carbonato de césio (4,87 g), 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenil (X-Phos) (297 mg) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (228 mg) em uma atmosfera de argônio, e a mistura foi agitada a 110°C por 15 horas. A solução reacional foi resfriada, e em seguida água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada
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207/218 com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano^acetato de etila) para dar 1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-pirrol[3,2c]piridina-6-carboxilato de etila [REx(105-4)] (831 mg) como um óleo amarelo.
[00736] APCI-MS m/z: 277[M+H]+.
[00737] 5) A uma solução de 1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-pirrol[3,2c]piridina-6-carboxilato de etila (100 mg) em clorofórmio (2 mL) foi adicionado ácido meta-cloroperoxibenzoico (250 mg) sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A solução reacional foi concentrada, e em seguida o resíduo resultante foi purificado por NH-cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila^·acetato de etila/metanol = 10/1) para dar 5óxido de 1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato de etila [REx(105-5)] (41 mg) como um óleo amarelo pálido.
[00738] APCI-MS m/z: 293[M+H]+.
[00739] 6) Uma solução de 5-óxido de 1-(3-metoxipropil)-3-metil-1Hpirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato de etila (40 mg) oxicloreto de fósforo (2 mL) foi agitada a 100°C por 1 hora. A solução reacional foi concentrada, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila. Ele foi sequencialmente lavado com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e uma solução salina saturada, e secado sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: nhexano ^n-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar 4-cloro-1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato de etila [REx(105-6)] (23 mg) como um pó incolor.
[00740] APCI-MS m/z: 311/313[M+H]+.
[00741] 7) A uma solução de 4-cloro-1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H
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208/218 pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato de etila (290 mg) em etanol (6 mL) foi adicionado uma solução aquosa 2 normal de hidróxido de sódio (0,95 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 90 minutos. Em seguida foi adicionado à mesma ácido clorídrico 2 normal (0,95 mL) sob resfriamento com gelo, e em seguida a solução reacional foi concentrada. A uma solução do resíduo em clorofórmio (6 mL) foram adicionados cloridrato de N,O-dimetil-hidroxiamina (137 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (268 mg), 1-hidroxibenzotriazol (189 mg) e di-isopropiletilamina (325 pL) sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. À mistura reacional foi adicionado uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída co m clorofórmio. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexanoxacetato de etila) para dar 4-cloroN-metóxi-1-(3-metoxipropil)-N,3-dimetil-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxamida [REx(105-7)] (277 mg) como um óleo incolor.
[00742] APCI-MS m/z: 326/328[M+H]+.
[00743] 8) 4-Cloro-N-metóxi-1-(3-metoxipropil)-N,3-dimetil-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxamida e brometo de metilmagnésio foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 6(5) para dar 1-[4-cloro-1-(3-metoxipropil)-3-metil-1H-pirrol[3,2-c]piridin-6-il]etanona [REx(105-8)] como um pó incolor.
[00744] APCI-MS m/z: 281/283[M+H]+.
[00745] 9) A uma solução de 1-[4-cloro-1-(3-metoxipropil)-3-metil1H-pirrol[3,2-c]piridin-6-il]etanona (50 mg) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados trimetilboroxina (50 pL), carbonato de césio (174 mg), 2-dici
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209/218 clo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1 ’-bifenil (X-Phos) (17 mg) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (8 mg) em uma atmosfera de argônio, e a mistura foi agitada a 80°C por 2 horas. A solução reacional foi resfriada, e em seguida água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexanoxn-hexano/acetato de etila = 1/1) para dar 1-[1-(3-metoxipropil)-3,4-dimetil-1H-pirrol[3,2-c]piridin-6il]etanona [REx(105-9)] (105 mg) como um óleo incolor.
[00746] APCI-MS m/z: 261[M+H]+.
Exemplo de Referência 106
H3CO
H3CO
COOCH2CH3
H3CO
COOCH2CH3 [REx(106-1)] [REx(106-2)]
H3CO
[REx(106-3)] [REx(106-4)] [00747] 1) A uma solução de 3-bromo-1-(3-metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato de etila (200 mg) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados o complexo trivinilboroxina piridina (141 mg), carbonato de césio (573 mg), 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenil (X-Phos) (56 mg) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (27 mg) em uma atmosfera de argônio, e a mistura foi agitada a 100°C por 1 hora. A solução reacional foi resfriada, e em seguida água foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1x4/1) para dar 1-(3-metoxipropil)-3-vinilPetição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 217/292
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1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato de etila [REx(106-1)] (118 mg) como um óleo amarelo.
[00748] APCI-MS m/z: 289[M+H]+.
[00749] 2) A uma solução de 1-(3-metoxipropil)-3-vinil-1H-pirrol[3,2c]piridina-6-carboxilato de etila (460 mg) em etanol (9 mL) foi adicio nado 10% paládio sobre carvão (92 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 1 hora. Um insolúvel foi removido por filtração, e em seguida o filtrado foi concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1^1/1) para dar etil 3-etil-1-(3metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato [REx(106-2)] (294 mg) como um óleo amarelo.
[00750] APCI-MS m/z: 291[M+H]+.
[00751] 3) 3-etil-1-(3-metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxilato de etila foi tratado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e cloridrato de N,O-dimetil-hidroxiamina de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 105(7) para dar 3-etil-N-metóxi-1-(3-metoxipropil)-N-metil-1H-pirrol[3,2-c]piridina-6-carboxamida [REx(106-3)] como um óleo amarelo pálido.
[00752] APCI-MS m/z: 306[M+H]+.
[00753] 4) 3-Etil-N-metóxi-1-(3-metoxipropil)-N-metil-1H-pirrol[3,2c]piridina-6-carboxamida e brometo de metilmagnésio foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 6(5) para dar 1-[3-etil1-(3-metoxipropil)-1H-pirrol[3,2-c]piridin-6-il]etanona [REx(106-4)] como um óleo amarelo pálido.
[00754] APCI-MS m/z: 261[M+H]+.
Exemplo de Referência 107 h3co.
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211/218 [00755] 4-Bromo-1-metóxi-2-(4-metoxibutil)benzeno e tri-n-butilestanho-1-etoxivinil foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 27(3) para dar 1-[4-metóxi-3-(4-metoxibutil)fenil]etanona como um óleo amarelo.
[00756] APCI-MS m/z: 237[M+H]+.
Exemplos de Referência 108 a 112 [00757] Os compostos Exemplos de Referência 103 a 107 foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 6-(6) para dar os seguintes compostos.
Tabela 90
Ref. EX. No. Fórmula estrutural a b C d e
108 P-P» O A 317.3861 O 318 [M+H]+
109 p À 331.4127 O 332 [Μ+Η]+
110 JP γ 301.4265 O 302 [M+H]+
111 >Jr a 301.4265 O 302 [m+hT
112 3Ξ— --/ o Γ / o \ 277.4018 O 278 [M+HT
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212/218
Ex. de Ref.No.: Exemplo de referência número a: Sal b: Peso molecular e: Espécie iônica
O: Óleo
Exemplo de Referência 113
COOH
[REx(113-1)]
NH [REx(113-4)] [REx(113-5] [REx(113-6)]
[REx(113-7)]
[00758] 1) Ácido 5-Bromo-6-cloronicotínico e cloridrato de N,O-dime til-hidroxiamina foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de
Referência 7(5), e em seguida o composto resultante e brometo de me tilmagnésio foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Re ferência 7(6) para dar 1-(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)etanona [REx(113-
1)] como um pó incolor.
[00759] APCI-MS m/z: 234/236[M+H]+.
[00760] 2) 1-(5-Bromo-6-cloropiridin-3-il)etanona e ciclopropilamina foram tratados de maneira semelhante ao Exemplo de Referência 6(6) para dar N-[1-(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)etil]ciclopropilamina [REx(113-2)] como um óleo amarelo pálido.
[00761] APCI-MS m/z: 275/277[M+H]+.
[00762] 3) A uma solução de N-[1-(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)etil]ci clopropilamina (2,47 g) em acetato de etila (15 mL) - tetra-hidrofurano (15 mL) - água (15 mL) foram adicionados carbonato ácido de sódio (3,78 g) e dicarbonato de di-terc-butila (3,94 g), e a mistura foi agitada à
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213/218 temperatura ambiente por 41 horas. Água foi adicionada à solução reacional, e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 4/1—>1/1) para dar [1-(5bro mo-6-clo ro pi ridi η-3-i l)eti I]cicio pro piIcarbamato de terc-buti Ia [REx(113-3)] (2,6 g) como um óleo amarelo pálido.
[00763] 4) A uma solução de [1-(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)etil]ciclopropiIcarbamato de t-butila (530 mg) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foram adicionados metil prop-2-in-1-iIcarbamato (384 mg), trietilamina (1,96 mL), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (69 mg) e iodeto de cobre (I) (40 mg), e a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas. A solução reacional foi resfriada, e em seguida diluída com acetato de etila, e um insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi sequencialmente lavado com água e uma solução salina saturada, secado sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 4/1->1/1) para dar [3-(5-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-2-cloropiridin-3-il)prop-2-in-1-il]carbamato de metila [REx(113-4)] (362 mg) como um óleo amarelo pálido.
[00764] APCI-MS m/z: 408/410[M+H]+.
[00765] 5) [3-(5-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-2-cloropiridin-3-il)prop-2-in-1-il]carbamato de metila foi reduzido de maneira semelhante ao Exemplo 296(5) para dar [3-(5-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-2-cloropiridin-3-il)propil]carbamato de metila [REx(113-5)] como um óleo amarelo pálido.
[00766] APCI-MS m/z: 412/414[M+H]+.
[00767] 6) A uma solução de [3-(5-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-2-cloropiridin-3-il)propil]carbamato de metila (380 mg) em
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214/218 dimetoxietano (8 mL) foram adicionados pinacol éster de ácido vinil borônico (235 μL), carbonato de sódio 2M (1,38 mL) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (65 mg), e a mistura foi agitada a 85°C por 17 horas. A solução reacional foi resfriada, e em seguida um insolúvel foi removido por filtração através de Celite, e água foi adicionada ao filtrado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1^1/4) para dar [3-(5-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-2-vinilpiridin-3-il)propil]carbamato de metila [REx(113-6)] (282 mg) como um óleo amarelo pálido.
[00768] APCI-MS m/z: 404[M+H]+.
[00769] 7) A uma solução de [3-(5-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-2-vinilpiridin-3-il)propil]carbamato de metila (280 mg) em metanol (10 mL) foi adicionado 10% paládio sobre carvão (140 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. Um insolúvel foi removido por filtração, e em seguida o filtrado foi concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: clorofórmio^clorofórmio/metanol = 4/1) para dar [3-(5-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-2-etilpiridin-3-il)propil]carbamato de metila [REx(113-7)] (210 mg) como um óleo amarelo pálido.
[00770] APCI-MS m/z: 406[M+H]+.
[00771] 8) A uma solução de [3-(5-{1-[(terc-butoxicarbonil)(ciclopropil)amino]etil}-2-etilpiridin-3-il)propil] carbamato de metila (204 mg) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (1,5 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução reacional foi despejada em uma solução aquosa
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215/218 saturada gelada de carbonato ácido de sódio, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre NH-sílica-gel (eluente: clorofórmio ^clorofórmio/metanol = 20/1) para dar (3-{5-[1-(ciclopropilamino)etil]-2-etilpiridin-3-il}propil)carbamato de metila [REx(113-8)] (142 mg) como um óleo amarelo pálido. [00772] APCI-MS m/z: 306[M+H]+.
Exemplo de Referência 114 och3
[00773] A uma solução de (-)-a-pineno (3,64 mL) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado em gotas o complexo borano-dimetil sulfeto (1,09 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. À solução reacional foi adicionado em gotas uma solução de metil prop-2-in-1-ilcarbamato (1,0 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 17 horas. À solução reacional foi adicionado em gotas acetaldeído (5 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em éter dietílico (15 mL). À solução foi adicionado pinacol (1,56 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A solução reacional foi lavada com água, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 10/1^3/2) para dar [(2E)-3-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaboran-2-il)prop-2-en-1-il]carbamato de metila (1,18 g) como um óleo amarelo pálido.
[00774] APCI-MS m/z: 242[M+H]+.
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216/218
Exemplo de T este
Atividade inibitória contra renina humana [00775] Um substrato de peptídio sintético (Nma-KHPFH LVIHK(Dnp)-NH2) e do composto de teste foram misturados, e a intensidade de fluorescência foi analisada usando um fluorfotômetro antes de dar início a uma reação enzimática (comprimento de onda de excitação: 340 nm, comprimento de onda de medição: 460 nm). Renina humana recombinante foi adicionada e a mistura foi incubada a 37°C por 1 hora, e a intensidade de fluorescência foi medida depois da reação usando um fluorfotômetro (comprimento de onda de excitação: 340 nm, comprimento de onda de medição: 460 nm). A atividade de renina foi avaliada com base na intensidade de fluorescência que foi obtida por subtração da intensidade antes da reação da intensidade depois da reação, e a concentração inibitória de 50% (IC50) foi calculada a partir a partir das atividades de renina na presença de várias concentrações do composto de teste. Os compostos dos exemplos neste relatório mostraram os seguintes valores.
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217/218
Resultado de T este 1
Tabela 91
Exemplo !C50(nM)
6 13
7 13
8 490
9 7.3
10 1.2
12 73
17 210
18 44
19 10
21 8.4
22 270
24 240
25 19
26 320
27 300
28 1.4
29 5.9
30 30
31 580
35 6.8
36 0.5
37 6.6
38 3.7
39 1.4
40 14
41 2.3
Exemplo IC50(nM)
42 1.5
43 1.6
44 30
45 8.5
46 17
49 89
52 4.2
53 72
54 31
55 1.9
56 35
57 0.4
58 16
59 2.1
60 7
61 14
62 12
63 800
64 0.9
65 6.4
66 2.4
67 1.5
68 140
Exemplo IC50(nM)
75 78
76 37
78 1
79 1.1
80 8.4
81 25
82 16
83 330
85 11
86 16
87 7
88 52
89 3.9
90 71
91 15
92 62
93 41
94 120
97 0.7
98 4.4
99 7.3
100 41
101 29
102 290
103 2.4
104 89
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218/218
Resultado de Teste 2
Tabela 92
Examμ Exemplo nM)
105 8.1
106 530
109 500
110 67
113 540
114 4.1
115 87
116 16
122 19
123 42
124 3.2
125 12
126 6.6
127 15
128 3.3
129 42
Resultado de Teste 3
Examf Exemplo nM)
132 16
133 20
134 250
135 11
136 33
137 6.3
138 12
139 2.5
140 10
141 4
142 17
143 58
144 4.8
145 63
146 28
147 16
Exam| Exemplo nM)
149 13
150 8.7
151 34
152 1.2
153 46
268 3.6
269 6.6
270 0.4
271 3.7
276 2.5
280 0.9
281 6.7
284 0.5
285 6.1
286 3
287 35
Tabela 93
Exemplo IC50(nM)
299 1.6
301 3.3
Exemplo IC50(nM)
304 1.3
305 12
Exemplo ! IC50(nM)
306 230
APLICABILIDADE INDUSTRIAL [00776] O composto [I] da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem atividade inibitória de renina e pode ser útil para o tratamento e/ou a profilaxia de hipertensão, insuficiência cardíaca, nefropatia diabética e similares. Além disso, o composto [II] é útil como um intermediário de síntese para a preparação do composto [I].

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1) um átomo de hidrogênio,
1) um grupo arila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um
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38/53 grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
1) um grupo arila,
1) um grupo arila,
1) um grupo fenila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um grupo fenil, alcóxi C1-6, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
1) um átomo de hidrogênio,
1) um grupo arila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula [I];
na qual
R1 é um grupo cicloalquila ou um grupo alquila não substituído;
R22 é
2) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído por um grupo alquila, um grupo alquila substituído por um grupo hidroxila, um grupo alquila substituído por um grupo alcoxil, um grupo alquila substituído por um grupo fenil, um grupo cicloalquila, um grupo pirrolidinila substituído opcionalmente por um grupo hidroxialquila ou um grupo alquila substituído por alcoxil,e
2) um grupo tetra-hidronaftila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarboni lamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
2) um grupo tetra-hidronaftila,
2) um grupo tetra-hidronaftila,
2) um grupo naftila opcionalmente substituído com um a seis grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um grupo tri-halogeno alcóxi C1-6, um grupo alcanoilamino C1-6 alcóxi C16, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R22 é qualquer grupo selecionado do grupo consistindo em:
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2) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído por um grupo alquila, um grupo alquila substituído por um grupo hidroxila, um grupo alquila substituído por um grupo alcoxil, um grupo alquila substituído por um grupo fenil, um grupo cicloalquila, um grupo pirrolidinila substituído opcionalmente por um grupo hidroxialquila ou um grupo alquila substituído por alcoxil,e
2/53 grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
2) um grupo tetra-hidronaftila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um
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3) um grupo alquila opcionalmente substituído por i) um grupo hidróxi, ii) um grupo alcoxi, iii) um grupo carboxil, ou iv) um grupo carbamoila opcionalmente substituído por um grupo alquila, um grupo
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53/53 alquila substituído por um grupo hidroxila, um grupo alquila substituído por um grupo alcoxi, um grupo alquil substituído por um grupo fenil, um grupo cicloalquila, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por um grupo hidroxialquila ou um grupo alquila substituído por alcoxi;
P1 é um grupo protetor selecionado do grupo consistindo em um grupo ter-butoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo 4metoxi benziloxicarbonila, um grupo benzila, um grupo 4-metoxibenzila, um grupo acetila, um grupo benzoila, um grupo tosila ;
ou um sal dos mesmos.
3) um grupo naftilidinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarboni lamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo
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39/53 alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
3) um grupo naftilidinila,
3) um grupo naftildinila,
3) um grupo naftildinila,
3) um grupo naftilidinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C2-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
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25/53
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R22 é selecionado do grupo consistindo em
3) um grupo tetra-hidronaftila opcionalmente substituído com um a seis grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
3) um grupo alquila opcionalmente substituído por i) um grupo hidróxi, ii) um grupo alcoxi, iii) um grupo carboxil, ou iv) um grupo carbamoila opcionalmente substituído por um grupo alquila, um grupo alquila substituído por um grupo hidroxila, um grupo alquila substituído por um grupo alcoxi, um grupo alquil substituído por um grupo fenil, um grupo cicloalquila, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por um grupo hidroxialquila ou um grupo alquila substituído por alcoxi;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3/53 arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
3) um grupo naftilidinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo
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4) um grupo piridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
4) um grupo piridila,
4) um grupo piridila,
4) um grupo piridila,
4) um grupo piridila,
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ic1:
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 257/292
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[Icl] em que
Rb é alquila C1-6,
Rb1 é cicloalquila ou alquila, o anel B é selecionado do grupo consistindo em
4) um grupo piridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C2-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
4) um grupo naftilidinila opcionalmente substituído com um a cinco grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 243/292
4/53 grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
4) um grupo piridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
5) um grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 265/292
40/53 um grupo arilcarboni lamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
5) um grupo pirazolpiridila,
5) um grupo pirazolpiridila,
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 260/292
35/53
5) um grupo pirazolpiridila,
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ic2:
[ic2] na qual
Rb é alquila C1-6,
Rb1 é cicloalquila ou alquila, o anel B é selecionado do grupo consistindo em
5) um grupo pirazolpiridila,
5) um grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 251/292
26/53 substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C2-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
5) um grupo piridila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
5/53 um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
5) um grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 229/292
6) um grupo indolila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 266/292
41/53
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o anel B é selecionado do grupo consistindo em
6) um grupo indolila,
6) um grupo indolila,
6) um grupo pirazolpiridila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
6/53 grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarboni lamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
6) um grupo indolila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
7) um grupo benzofuranila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o anel B é selecionado do grupo consistindo em
7) um grupo benzofuranila,
7) um grupo benzofuranila,
7) um grupo indolila opcionalmente substituído com um a cinco grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
7/53 arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
7) um grupo benzofuranila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 230/292
8) um grupo benzotienila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarboni lamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 267/292
42/53 substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado pelo fato de que Rb1 é um grupo cicloalquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8) um grupo benzotienila,
8) um grupo benzotienila,
8) um grupo benzofuranila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 244/292
8/53 substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
8) um grupo benzotienila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
9) um grupo quinolila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Rb1 é um grupo ciclopropila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9) um grupo quinolila,
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34/53
9) um grupo quinolila,
9) um grupo benzotienila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
9/53 grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
9) um grupo quinolila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 231/292
10) um grupo cromanila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 268/292
43/53 substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 9, caracterizado pelo fato de que Rb21 é um grupo selecionado dentre alquila opcionalmente substituída com alcóxi e alcoxicarbonilamino, e alcóxi opcionalmente substituído com alcóxi e alcoxicarbamoíla, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 261/292
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10) um grupo cromanila,
10) um grupo cromanila,
10) um grupo cromanila,
10) um grupo cromanila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C2-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
10) um grupo quinolila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
10/53 grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
10) um grupo cromanila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo
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11) um grupo di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C17, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
[11] em que
R1 é um grupo cicloalquila ou um grupo alquila não substituído;
R22 é
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (3-{4-[1-{ciclopropil(morfolin-2-ilcarbonil)amino}etil]-6-metoxi piridin-2-il}propil)carbamato de metila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo .
11) um grupo di-hidrobenzofuranila,
11) um grupo di-hidrobenzofuranila,
11) um grupo cromanila opcionalmente substituído com um a cinco grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 245/292
11/53 arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
11) um grupo di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C17, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
12) um grupo indazolila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 269/292
44/53 um grupo arilcarboni lamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (3-{4-[(1R)-1-{ciclopropil[(2R)-morfolin-2-ilcarbonil]amino}etil]-6-metoxi piridin-2-il}propil)carbamato de metila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo .
12) um grupo indazolila,
12) um grupo indazolila,
12) um grupo di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
12/53 grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
12) um grupo indazolila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 233/292
13) um grupo pirrolpiridinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
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45/53
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-ciclopropil-N-{1-[1-(3-metoxipropril)-3,4-dimetil-1H-pirrol[3,2-c]piridin-3-il]etil} morfolin-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13) um grupo pirrolpiridila,
13) um grupo pirrolpiridila,
13) um grupo indazolila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
13/53 um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
22) um grupo tienopiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarboni lamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
23) um grupo di-hidropiranopiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 239/292
13) um grupo pirrolpiridinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
14) um grupo benzoisoxazolila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (2R)-N-ciclopropil-N-{(1R)-1-[1-(3-metoxipropril)-3,4-dimetil-1H-pirrol[3,2-c]piridin-3-il]etil} morfolin-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14) um grupo benzoisoxazolila,
14) um grupo benzoisoxazolila,
14) um grupo pirrolpiridinila opcionalmente substituído com um a três grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
14/53 alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C17, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
24) um grupo di-hidrobenzotienila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 240/292
14) um grupo benzoisoxazolila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 234/292
15) um grupo xantenila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 271/292
46/53 substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (3-{3-[1-{ciclopropil(morfolin-2-ilcarboni l)ami no}eti l]-6-meti l- 1H-pi razol[3,4-b]piridin-1 -i l}pro pil)carbamato de metila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15) um grupo xantenila,
15) um grupo xantenila,
15) um grupo benzoisoxazolila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 246/292
21/53 alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
15/53 grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
25) um grupo di-hidrotienopiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila ou
26) um grupo imidazopiridinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 241/292
15) um grupo xantenila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
16) um grupo indolinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é (3-{3-[(1R)-1-{ciclopropil[(2R)-morfolin-2-ilcarbonil]amino}etil]-6-metil- 1H-pirazol[3,4-b]piridin-1-il}propil)carbamato de metila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16) um grupo indolinila,
16) um grupo indolinila,
16) um grupo xantenila opcionalmente substituído com um a seis grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
16/53 grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila;
R é um grupo alquila C1-6;
T é um grupo carbonila;
Z é -O- ou -NH-;
R3, R4, R5 e R6 são iguais ou diferentes, e são selecionados do grupo consistindo em:
16) um grupo indolinila opcionalmente substituído por um
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 235/292
17) um grupo quinazolinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarboni lamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 272/292
47/53 substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
17) um grupo quinazolinila, e
17) um grupo quinazolinila, e
17) um grupo quinazolinila,
17) um grupo quinazolinila,
17) um grupo quinazolinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 252/292
27/53 substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C2-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
17) um grupo indolinila opcionalmente substituído com um a cinco grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
17/53
17) um grupo quinazolinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 236/292
18) um grupo di-hidroquinazolinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou na profilaxia de hipertensão, insuficiência
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 262/292
37/53 cardíaca, nefropatia diabética, compreendendo o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18) um grupo di-hidroquinazolinila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
18) um grupo di-hidroquinazolinila,
18) um grupo di-hidroquinazolinila,
18) um grupo di-hidroquinazolinila,
18) um grupo di-hidroquinazolinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C2-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
18) uma quinazolinila opcionalmente substituído com um a cinco grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
18/53 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
18) um grupo di-hidroquinazolinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
19) um grupo furopiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 273/292
48/53 carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento e/ou a profilaxia de hipertensão, insuficiência cardíaca, nefropatia diabética.
19) um grupo furopiridila,
19) um grupo furopiridila,
19) um grupo furopiridila,
19) um grupo furopiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 253/292
28/53 carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C2-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
19) um grupo di-hidroquinazolinila opcionalmente substituído com um a cinco grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 247/292
22/53 com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
19/53 um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
19) um grupo furopiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 237/292
20) um grupo di-hidrofuropiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
21) um grupo quinoxalinila opcionalmente substituído por
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 274/292
49/53 um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
22) um grupo tienopiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 275/292
50/53 átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
23) um grupo di-hidropiranopiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C17, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
24) um grupo di-hidrobenzotienila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 276/292
51/53 com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
25) um grupo di-hidrotienopiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila ou
26) um grupo imidazopiridinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 277/292
52/53 grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila;;
R é um grupo alquila C1-6;
T é um grupo carbonila;
Z é -O-;
R3, R4, R5 e R6 são iguais ou diferentes, e são selecionados do grupo consistindo em
20. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [II]:
20) um grupo di-hidrofuropiridila,
21) um grupo quinoxalinila,
22) um grupo tienopiridila,
23) um grupo di-hidropiranopiridila,
24) um grupo di-hidrobenzotienila, e
25) um grupo di-hidrotienopiridila ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
20) um grupo di-hidrofuropiridila,
21) um grupo quinoxalinila,
22) um grupo tienopiridila,
23) um grupo di-hidropiranopiridila,
24) um grupo di-hidrobenzotienila,
25) um grupo di-hidrotienotienila e
26) um grupo imidazopiridinila,
Rb21 a Rb23 são iguais ou diferentes, e são selecionados do grupo consistindo em 1) hidrogênio, 2) halogênio, 3) alquila opcionalmente substituída com um grupo selecionado dentre halogênio, alcóxi e alcoxicarbonilamino, 4) alcóxi opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre alcóxi e alcoxicarbonilamino, 5) ciano, 6) carbamoíla opcionalmente substituída com alquila e 7) oxo, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
20) um grupo di-hidrofuropiridila,
21) um grupo quinoxalinila,
22) um grupo tienopiridila,
Petição 870190060735, de 28/06/2019, pág. 258/292
33/53
23) um grupo di-hidropiranopiridila,
24) um grupo di-hidrobenzotienila,
25) um grupo di-hidrotienotienila e
26) um grupo imidazopiridinila,
Rb21 a Rb23 são iguais ou diferentes, e são selecionados do grupo consistindo em 1) hidrogênio, 2) halogênio, 3) alquila opcionalmente substituída com um grupo selecionado dentre halogênio, alcóxi e alcoxicarbonilamino, 4) alcóxi opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre alcóxi e alcoxicarbonilamino, 5) ciano, 6) carbamoíla opcionalmente substituída com alquila e 7) oxo, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
20) um grupo di-hidrofuropiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C2-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
21) um grupo quinoxalinila opcionalmente substituído por um
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29/53 grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído co m um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C2-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
22) um grupo tienopiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de
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30/53 halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C2-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
23) um grupo di-hidropiranopiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C2-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
24) um grupo di-hidrobenzotienila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um
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31/53 grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C2-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila, e
25) um grupo di-hidrotienopiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C2-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
20) um grupo furopiridila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
21) um grupo di-hidrofuropiridila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
22) um grupo quinoxalinila opcionalmente substituído com um a cinco grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
23) um grupo tienopiridila opcionalmente substituído com um
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23/53 a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
24) um grupo di-hidropiranopiridila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
25) um grupo di-hidrobenzotienila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6,
26) um grupo di-hidrotienopiridila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila subs
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24/53 tituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6, e
27) um grupo imidazopiridinila opcionalmente substituído com um a quatro grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 substituído com um grupo alcoxicarbonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi C1-6, um grupo heterocíclico, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-6, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
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20) um grupo di-hidrofuropiridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com um grupo cicloalquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo arila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, um grupo oxo, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi substituído com um átomo de halogênio, um grupo alquila substituído com um átomo de halogênio, um grupo arilóxi, um grupo arila, um grupo arila substituído com um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo alcanoíla C1-7, um grupo carbamoila, um grupo carbamoíla substituído com um grupo alquila,
21) um grupo quinoxalinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo em um um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alcóxi, um grupo alcóxi substituído com um grupo alquilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo arilcarbonilamino, um grupo alcóxi substituído com um grupo carbonilamino heterociclo-substituído, um grupo alcóxi substituído com
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21. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a profilaxia de hipertensão, insuficiência cardíaca, nefropatia diabética e similares.
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