TWI597273B - 含氮飽和雜環化合物 - Google Patents

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Description

含氮飽和雜環化合物
本發明係有關製藥領域，尤其是作為腎素(renin)抑制劑的含氮飽和雜環化合物或是它們藥理上許可的這些鹽的用途、製備以及相關的中間體。
期待開發腎素(renin)抑制劑藥物作為預防和治療高血壓、心功能不全、糖尿病等腎臟病症的的藥物，並且公開了例如3,4-取代呱啶化合物(專利文獻1)。但是在該公開專利中沒有提及任何有關嗎啉化合物的細節。另外，儘管在國際公開專利2008/153182中揭示了嗎啉化合物，但是僅僅揭示了本文發明式I中的R為氫的化合物(專利文獻2)。
專利文獻1：國際公開第06/069788號公報(美國公開公報20090312304號)
專利文獻2：國際公開第2008/153182號公報(美國公開公報第20100240644號)
本發明提供了一種具有良好腎素抑制作用且結構新穎的含氮的飽和雜環化合物。
為了解決提出的問題，發明人刻苦研究，完成了本發明，找到了具有腎素抑制作用且結構新穎的含氮的飽和雜環化合物。本發明如下所示。
(1)一種由式I表示的化合物以及其藥理上所允許的鹽，
式中，R1表示環烷基或非取代的烷基，R22表示：1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的四氫萘基、3)可以被取代的二氮雜萘基、4)可以被取代的吡啶基、5)可以被取代的吡唑並吡啶基、6)可以被取代的吲哚基、7)可以被取代的苯並呋喃基、8)可以被取代的苯並噻吩基、9)可以被取代的喹啉基、10)可以被取代的苯並二氫吡喃基、11)可以被取代的二氫苯並呋喃基、12)可以被取代的吲唑基、13)可以被取代的吡咯並吡啶基、14)可以被取代的苯並異唑基、15)可以被取代的氧雜蒽基、16)可以被取代的吲哚啉基、17)可以被取代的喹唑啉基、18)可以被取代的二氫喹唑啉基、19)可以被取代的呋喃並吡啶基、20)可以被取代的二氫呋喃並吡啶基、21)可以被取代的喹啉基、22)可以被取代的噻吩並吡啶基、23)二氫吡喃並吡啶基、24)可以被取代的二氫苯並噻吩基、25可以被取代的二氫噻吩並吡啶基、26)可以被取代的咪唑並吡啶基，R表示低級烷基，或者與R22末端相互連接而成環，T表示羰基， Z表示-O-、-NH-或單鍵，R3、R4、R5和R6相同或不相同，且表示氫原子、可以被取代的胺基甲醯基、或是可以被取代的烷基。
(2)由式II表示的化合物以及其鹽，
式中，R1表示環烷基或非取代的烷基，R22表示：1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的四氫萘基、3)可以被取代的二氮雜萘基、4)可以被取代的吡啶基、5)可以被取代的吡唑並吡啶基、6)可以被取代的吲哚基、7)可以被取代的苯並呋喃基、8)可以被取代的苯並噻吩基、9)可以被取代的喹啉基、10)可以被取代的苯並二氫吡喃基、11)可以被取代的二氫苯並呋喃基、12)可以被取代的吲唑基、13)可以被取代的吡咯並吡啶基、14)可以被取代的苯並異唑基、15)可以被取代的氧雜蒽基、16)可以被取代的吲哚啉基、17)可以被取代的喹唑啉基、18)可以被取代的二氫喹唑啉基、19)可以被取代的呋喃並吡啶基、20)可以被取代的二氫呋喃並吡啶基、21)可以被取代的喹啉基、22)可以被取代的噻吩並吡啶基、23)二氫吡喃並吡啶基、24)可以被取代的二氫苯並噻吩基、25)可以被取代的二氫噻吩並吡啶基、26)可以被取代的咪唑並吡啶 基，R表示低級烷基、或者與R22末端相互連接而成環，T表示羰基，Z表示-O-、-N(P2)-、或單鍵，R3、R4、R5和R6相同或不相同，且表示氫原子、可以被取代的胺基甲醯基、或者可以被取代的烷基；P1和P2分別表示保護基。
以下對本發明的化合物[I]進行詳細說明。
在本發明中，烷基或烷氧基為碳原子數1至10的直鏈狀或支鏈狀的基團，其中，較佳係碳原子數1至6，特佳係碳原子數1至4。此外，低級烷基或烷氧基為碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀的基團，其中，較佳係碳原子數1至4。
低級脂肪醯基為碳原子數2至7的直鏈狀或支鏈狀的基團，其中，較佳係碳原子數2至5。
環烷基為碳原子數3至8的環烷基，其中，較佳係碳原子數3至6，特佳係碳原子數為3至4。
作為鹵素原子，可以列舉出：氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子，其中較佳係氟原子、氯原子和溴原子。
作為芳基，可以列舉出：苯基、萘基等。
作為R3至R6中的可以被取代的烷基的取代基，可以列舉出：羥基、可以被取代的烷氧基、羧基和可以被取代的胺基甲醯基。
作為如下基團的取代基可以列舉出：烷氧基、烷氧基 取代的烷氧基；烷基醯胺基取代的烷基；芳基醯胺基取代的烷氧基；雜環基醯胺基取代的烷氧基；脂肪環基醯胺基取代的烷氧基；烷氧基醯胺基取代的烷氧基；烷氧基醯胺基取代的烷基；烷氧基取代的烷氧基取代的烷基；芳基取代的烷氧基；羥基、烷基、烷氧基取代的烷基；橋氧基、鹵素原子、鹵素原子取代的烷氧基；鹵素取代的烷基；芳氧基、芳基、烷氧基取代的芳基；雜環、氰基、低級烷醯基、胺基甲醯基、烷基取代的胺基甲醯基等，前述基團為可以被取代的芳基、可以被取代的四氫萘基、可以被取代的二氮雜萘基、可以被取代的吡啶基、可以被取代的吡唑並吡啶基、可以被取代的吲哚基、可以被取代的苯並呋喃基、可以被取代的苯並噻吩基、可以被取代的喹啉基、可以被取代的苯並二氫吡喃基、可以被取代的二氫苯並呋喃基、可以被取代的吲唑基、可以被取代的吡咯並吡啶基、可以被取代的苯並異唑基、可以被取代的氧雜蒽基、可以被取代的吲哚啉基、可以被取代的喹唑啉基、可以被取代的二氫喹唑啉基、可以被取代的呋喃並吡啶基、可以被取代的二氫呋喃並吡啶基、可以被取代的喹啉基、可以被取代的噻吩並吡啶基、可以被取代的二氫吡喃並吡啶基、可以被取代的二氫苯並噻吩基、可以被取代的二氫噻吩並吡啶基、可以被取代的咪唑並吡啶基。
作為可以被取代的烷氧基的取代基，可以列舉出：羥基、烷氧基、鹵素原子、鹵素取代的烷氧基、脂肪基羰基取代的胺基、芳基羰基取代的胺基、雜環基取代的醯胺基、 脂肪環羰基取代的胺基、烷氧基羰基取代的胺基、芳基、芳氧基等。
作為可以被取代的胺基甲醯基的取代基，可以列舉出：烷基、羥基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、苯基取代的烷基、可以被由環烷基、羥基烷基或烷氧基取代的烷基取代的吡咯烷基。
作為雜環基，可以列舉出：吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並呋喃基、苯並二氫吡喃基、吡咯並吡啶基、苯並基和吡唑基等。
本文發明中包括以下的發明。
(a1)一種化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，在化合物通式[I]中，R22選自如下基團：1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的四氫萘基、3)可以被取代的二氮雜萘基、4)可以被取代的吡啶基、5)可以被取代的吡唑並吡啶基、6)可以被取代的吲哚基、7)可以被取代的苯並呋喃基、8)可以被取代的苯並噻吩基、9)可以被取代的喹啉基、 10)可以被取代的苯並二氫呋喃基、11)可以被取代的二氫苯並呋喃基、12)可以被取代的吲唑基、13)可以被取代的吡咯並吡啶基、14)可以被取代的苯並異唑基、15)可以被取代的氧雜蒽基、16)可以被取代的吲哚啉基、17)可以被取代的喹唑啉基、18)可以被取代的二氫喹唑啉基、19)可以被取代的呋喃並吡啶基、20)可以被取代的二氫呋喃並吡啶基、21)可以被取代的喹啉基、22)可以被取代的噻吩並吡啶基、23)二氫吡喃並吡啶基、24)可以被取代的二氫苯並噻吩基、25)可以被取代的二氫噻吩並吡啶基、以及26)可以被取代的咪唑並吡啶基，R1為環丙基，Z為-O-或-NH-，R3、R4、R5以及R6為氫原子。
(a2)一種化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，R22選自如下基團：1)可以被取代的苯基、2)可以被取代的萘基、 3)可以被取代的四氫萘基、4)可以被取代的二氮雜萘基、5)可以被取代的吡啶基、6)可以被取代的吡唑並吡啶基、7)可以被取代的吲哚基、8)可以被取代的苯並呋喃基、9)可以被取代的苯並噻吩基、10)可以被取代的喹啉基、11)可以被取代的苯並二氫呋喃基、12)可以被取代的二氫苯並呋喃基、13)可以被取代的吲唑基、14)可以被取代的吡咯並吡啶基、15)可以被取代的苯並異唑基、16)可以被取代的氧雜蒽基、17)可以被取代的吲哚啉基、18)可以被取代的喹唑啉基、19)可以被取代的二氫喹唑啉基、20)可以被取代的呋喃並吡啶基、21)可以被取代的二氫呋喃並吡啶基、22)可以被取代的喹啉基、23)可以被取代的噻吩並吡啶基、24)可以被取代的二氫吡喃並吡啶基、25)可以被取代的二氫苯並噻吩基、26)可以被取代的二氫噻吩並吡啶基、以及 27)可以被取代的咪唑並吡啶基，R1為環丙基，Z為-O-，R3、R4、R5以及R6為氫原子。
(a3)如上述(a1)或(a2)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，R22為以下1)至27)的任意一類基團。
1)可以被選自如下取代基的1至4個相同或不同的取代基取代的苯基，前述取代基為苯基低級烷氧基、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；2)可以被選自如下取代基的1至6個相同或不同的取代基取代的萘基，前述取代基為三鹵素低級烷氧基、低級烷醯胺基低級烷氧基、鹵素原子、低級烷氧基取代烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、芳基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；3)可以被選自如下取代基的1至6個相同或不相同取代基取代的四氫萘基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；4)可以被選自如下取代基的1至5個相同或不相同取代基取代的二氮雜萘基，前述取代基為鹵素原子、低級烷 氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；5)可以被選自如下取代基的1至4個相同或不相同取代基取代的吡啶基，前述取代基可以為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；6)可以被選自如下取代基的1至4個相同或不相同取代基取代的吡唑並吡啶基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；7)可以被選自如下取代基的1至5個相同或不相同取代基取代的吲哚基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；8)可以被選自如下取代基的1至4個相同或不相同取代基取代的苯並呋喃基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；9)可以被選自如下取代基的1至4個相同或不相同取 代基取代的苯並噻吩基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；10)可以被選自如下取代基的1至4個相同或不相同取代基取代的喹啉基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；11)可以被選自如下取代基的1至5個相同或不相同取代基取代的苯並二氫吡喃基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；12)可以被選自如下取代基的1至4個相同或不相同取代基取代的二氫苯並呋喃基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；13)可以被選自如下取代基的1至5個相同或不相同取代基取代的吲唑基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、 氰基以及低級烷氧基；14)可以被選自如下取代基的1至3個相同或不相同取代基取代的吡咯並吡啶基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；15)可以被選自如下取代基的1至4個相同或不相同取代基取代的苯並異唑基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；16)可以被選自如下取代基的1至6個相同或不相同取代基取代的氧雜蒽基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；17)可以被選自如下取代基的1至5個相同或不相同取代基取代的吲哚啉基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；18)可以被選自如下取代基的1至5個相同或不相同取代基取代的喹唑啉基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、 低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；19)可以被選自如下取代基的1至5個相同或不相同取代基取代的二氫喹唑啉基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環基、氰基以及低級烷氧基；20)可以被選自如下取代基的1至4個相同或不相同取代基取代的呋喃並吡啶基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；21)可以被選自如下取代基的1至4個相同或不相同取代基取代的二氫呋喃並吡啶基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；22)可以被選自如下取代基的1至5個相同或不相同取代基取代的喹啉基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；23)可以被選自如下取代基的1至4個相同或不相同取代基取代的噻吩並吡啶基，前述取代基為鹵素原子、低 級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；24)可以被選自如下取代基的1至4個相同或不相同取代基取代的二氫吡喃並吡啶基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；25)可以被選自如下取代基的1至4個相同或不相同取代基取代的二氫苯並噻吩基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；26)可以被選自如下取代基的1至4個相同或不相同取代基取代的二氫噻吩並吡啶基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基；27)可以被選自如下取代基的1至4個相同或不相同取代基取代的咪唑並吡啶基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、氰基以及低級烷氧基。
(a4)如上述(a1)或(a2)所述的化合物以及其藥理上 所允許的鹽，其中，R22為以下1)至13)的任意一類基團。
1)可以被選自如下取代基的2至3個相同或不相同取代基取代的苯基，前述取代基為苯基低級烷氧基、鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基以及低級烷氧基；2)可以被選自如下取代基的1至3個相同或不相同取代基取代的萘基，前述取代基為三鹵素低級烷氧基、低級烷醯胺基低級烷氧基、鹵素原子、芳基、低級烷氧基取代的芳基、雜環、低級烷基以及低級烷氧基取代低級烷氧基；3)可以被選自如下取代基的1至2個相同或不相同取代基取代的四氫萘基，前述取代基為鹵素原子以及低級烷氧基取代低級烷氧基；4)可以被選自如下取代基的1至3個相同或不相同取代基取代的吲哚基，前述取代基為鹵素原子、氰基、低級烷氧基、芳基取代的低級烷氧基、低級烷基以及低級烷氧基取代烷基；5)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的苯並呋喃基，前述取代基為鹵素原子以及低級烷氧基取代烷氧基；6)可以被低級烷氧基取代低級烷氧基取代的苯並噻吩基；7)可以被低級烷氧基取代低級烷氧基取代的喹啉基；8)可以被低級烷氧基取低級代烷氧基取代的苯並二 氫吡喃基；9)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的二氫苯並呋喃基，前述取代基為鹵素原子或低級烷氧基取代低級烷氧基；10)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吲唑基，前述取代基為鹵素原子或低級烷氧基取代低級烷基；11)可以被選自如下取代基的1至3個取代基取代的吡咯並吡啶基，前述取代基為鹵素原子、低級烷基以及低級烷氧基取代烷基；12)可以被選自如下取代基的1至2取代基取代的吡唑並吡啶基，前述取代基為低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基以及低級烷基；以及13)可以被選自如下取代基的1至2取代基取代的吡啶基，前述取代基為低級烷氧基、低級烷基以及低級烷氧基甲醯胺基取代的低級烷基。
(a5)如上述(a1)或(a2)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，R22為以下1)至13)的任意一類基團。1)可以被選自如下取代基的2至3個取代基取代的苯基，前述取代基為苯基低級烷氧基、氟原子、溴原子、氯原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基以及低級烷氧基；2)可以被選自如下取代基的1至3個相同或不相同取 代基取代的萘基，前述取代基為三鹵素低級烷氧基、低級烷醯胺基低級烷氧基、氟原子、溴原子、氯原子、苯基、低級烷氧基取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、低級烷基以及低級烷氧基取代低級烷氧基；3)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的四氫萘基，前述取代基為氟原子、溴原子、氯原子以及低級烷氧基取代低級烷氧基；4)可以被選自如下取代基的1至3個相同或不相同取代基取代的吲哚基，前述取代基為氟原子、溴原子、氯原子、氰基、低級烷氧基、苯基取代的低級烷氧基、低級烷基以及低級烷氧基取代烷基；5)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的苯並呋喃基，前述取代基為氯原子、溴原子以及低級烷氧基取代烷氧基；6)可以被低級烷氧基取代低級烷氧基取代的苯並噻吩基；7)可以被低級烷氧基取代低級烷氧基取代的喹啉基；8)可以被低級烷氧基取代低級烷氧基取代的苯並二氫吡喃基；9)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的二氫苯並呋喃基，前述取代基為溴原子、氯原子以及低級烷氧基取代低級烷氧基；10)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吲唑基，前述取代基為氟原子、溴原子、氯原子以及低級 烷氧基取代低級烷基；11)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吡咯並吡啶基，前述取代基為氟原子、溴原子、氯原子、低級烷基以及低級烷氧基取代烷基；12)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吡唑並吡啶基，前述取代基為低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基以及低級烷基；以及13)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吡啶基，前述取代基為低級烷氧基、低級烷基以及低級烷氧基甲醯胺基取代的低級烷基。
(a6)如上述(a1)或(a2)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，R22為以下1)至13)的任意一類取代基。
1)可以被選自如下取代基的2至3個取代基取代的苯基，前述取代基為苯基取代甲氧基、苯基取代乙氧基、氟原子、溴原子、氯原子、甲基、甲氧基取代丙氧基、甲氧基取代丁基、甲氧基甲醯胺基丙基以及甲氧基；2)可以被選自如下取代基的1至3個相同或不相同取代基取代的萘基，前述取代基為三氟丁氧基、乙醯胺基乙氧基、氟原子、溴原子、氯原子、苯基、甲氧基取代苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、甲基以及甲氧基取代丙氧基；3)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的四氫萘基，前述取代基為溴原子、氯原子以及甲氧基取代丙氧基；4)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吲 哚基，前述取代基為氟原子、溴原子、氯原子、氰基、甲氧基、苯基取代的甲氧基、甲基以及甲氧基取代丙基；5)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的苯並呋喃基，前述取代基為溴原子、氯原子以及甲氧基取代丙氧基；6)可以被甲氧基取代丙氧基取代的苯並噻吩基；7)可以被甲氧基取代丙氧基取代的喹啉基；8)可以被甲氧基取代丙氧基取代的苯並二氫吡喃基；9)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的二氫苯並呋喃基，前述取代基為溴原子、氯原子以及甲氧基取代丙氧基；10)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吲唑基，前述取代基為氟原子、氯原子以及甲氧基取代丙基；11)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吡咯並吡啶基，前述取代基為溴原子、氯原子、甲基、乙基以及甲氧基取代丙基；12)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吡唑並吡啶基，前述取代基為甲氧基甲醯胺基丙基以及甲基；以及13)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吡啶基，前述取代基為甲氧基、乙基以及甲氧基甲醯胺基丙基。
(a7)如上述(a1)或(a2)所述的化合物以及其藥理上 所允許的鹽，其中，R22為以下1)至27)的任意一類基團。
1)可以被選自如下取代基的1至3個取代基取代的苯基，前述取代基為鹵素原子、三鹵素低級烷基、氰基、苄氧基、低級烷氧基、二鹵素取代低級烷氧基、胺基羰基、低級烷基胺基羰基、二低級烷基胺基羰基、低級烷氧基取代低級烷基胺基羰基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基以及低級烷基；2)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的萘基，前述取代基為低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷氧基以及低級烷氧基；3)可以被低級烷氧基取代的四氫萘基；4)二氮雜萘基；5)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吡啶基，前述取代基為低級烷氧基、低級烷基以及低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基；6)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吡唑並吡啶基，前述取代基為低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基以及低級烷基；7)可以被選自如下取代基的1至3個取代基取代的吲哚基，前述取代基為鹵素原子、低級烷基以及低級烷氧基取代低級烷基；8)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的苯並呋喃基，前述取代基為低級烷氧基取代低級烷基以及低 級烷氧基取代低級烷氧基；9)苯並噻吩基；10)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的喹啉基，前述取代基為鹵素原子以及低級烷氧基；11)苯並二氫吡喃；12)可以被低級烷氧基取代低級烷氧基取代的二氫苯並呋喃基；13)可以被選自如下取代基的1至3個取代基取代的吲唑基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基甲醯胺基取代低級烷基、三鹵素低級烷基、低級烷基、以及低級烷氧基取代低級烷基；14)可以被選自如下取代基的1至3個取代基取代的吡咯並吡啶基，前述取代基為鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基取代甲醯胺基取代低級烷基以及低級烷氧基取代低級烷基；15)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的苯並異唑，前述取代基為低級烷基以及低級烷氧基取代低級烷基；16)氧雜蒽基；17)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吲哚啉基，前述取代基為鹵素原子以及低級烷氧基取代低級烷基；18)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的喹唑啉基，前述取代基為羥基以及低級烷氧基取代低級烷 氧基；19)可以被橋氧取代的二氫喹唑啉基；20)呋喃並吡啶基；21)二氫呋喃並吡啶基；22)喹啉基；23)噻吩並吡啶基；24)二氫吡喃並吡啶；25)二氫苯並噻唑基；26)二氫噻吩並吡啶基；以及27)咪唑並吡啶基。
(a8)如上述(a1)或(a2)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，R22為以下1)至27)的任意一類基團。
1)可以被選自如下取代基的1至3個取代基取代的苯基，前述取代基為氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、氰基、苯甲氧基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、胺基羰基、甲胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲氧基乙胺基羰基、甲氧基取代丙氧基、甲氧基取代丁基、甲氧基甲醯胺基丙基以及甲氧基；2)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的萘基，前述取代基為甲氧基甲醯胺基取代乙氧基以及甲氧基；3)可以被甲氧基取代的四氫萘基；4)二氮雜萘基；5)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吡啶基，前述取代基為甲氧基、乙基以及甲氧基乙醯胺基丙 基；6)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吡唑並吡啶基，前述取代基為甲氧基取代丁基、甲氧基甲醯胺基丙基以及甲基；7)可以被1至3個取代基取代的吲哚基，前述取代基為氯原子、甲基以及甲氧基丙基；8)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的苯並呋喃基，前述取代基為甲氧基取代丙基以及甲氧基取代丙氧基；9)苯並噻吩基；10)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的喹啉基，前述取代基為氯原子以及甲氧基；11)苯並二氫吡喃；12)可以被甲氧基丙氧基取代的二氫苯並呋喃基；13)可以被選自如下取代基的1至3個取代基取代的吲唑基，前述取代基為氟原子、氯原子、甲氧基取代丙氧基；甲氧基乙醯胺基取代丙基；三氟甲基、甲基、甲氧基取代丙基以及甲氧基取代丁基；14)可以被選自如下取代基的1至3個取代基取代的吡咯並吡啶基，前述取代基為氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基取代甲醯胺基丙基；甲氧基取代丙基以及甲氧基取代丁基；15)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的苯並異唑，前述取代基為甲基以及甲氧基取代丙基； 16)氧雜蒽基；17)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的吲哚啉基，前述取代基為氯原子以及甲氧基取代丙基；18)可以被選自如下取代基的1至2個取代基取代的喹唑啉基，前述取代基為羥基以及甲氧基取代丙氧基；19)可以被橋氧基取代的二氫喹唑啉基；20)呋喃並吡啶基；21)二氫呋喃並吡啶基；22)喹啉基；23)噻吩並吡啶；24)二氫吡喃並吡啶；25)二氫苯並噻吩；26)二氫噻吩並吡啶；以及27)咪唑並吡啶。
(a9)如上述(a1)至(a8)中任一項所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，R22中的吲哚基為下列所示結構中的任意一種，
R22中的苯並呋喃基為下列所示結構中的任意一種，
R22中的苯並噻吩基為下列所示結構中的任意一種，
R22中的喹啉基為下列所示結構中的任意一種，
R22中的萘基為下列所示結構中的任意一種，
R22中的四氫萘基基為下列所示結構中的任意一種，
R22中的苯並二氫吡喃基的結構如下，
R22中的二氫苯並呋喃基的結構如下，
R22中的吲唑基的結構如下，
R22中的吡咯並吡啶基的結構如下，
R22中的二氮雜萘基的結構如下，
R22中的苯並異唑基的結構如下，
R22中的氧雜蒽基的結構如下，
R22中的吲哚啉基的結構如下，
R22中的喹唑啉基的結構如下，
R22中的喹啉基的結構如下，
R22中的呋喃並吡啶基的結構如下，
R22中的二氫呋喃並吡啶基的結構如下，
R22中的咪唑並吡啶基的結構如下，
R22中的吡唑並吡啶基的結構如下，
(a10)式Ia
符合式[Ia]結構的，如上述(1)、以及a1)至(a9)中所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽
(b1)式[I]化合物中，R22選自如下基團，3)可以被取代的二氮雜萘、4)可以被取代的吡啶、5)可以被取代的吡唑並吡啶基、10)可以被取代的苯並二氫吡喃、17)可以被取代的喹唑啉基、18)可以被取代的二氫喹唑啉基、19)可以被取代的呋喃並吡啶基、20)可以被取代的二氫呋喃並吡啶基、21)可以被取代的喹啉基、22)可以被取代的噻吩並吡啶、 23)可以被取代的二氫吡喃並吡啶基、24)可以被取代的二氫苯並噻吩基、25)可以被取代的二氫噻吩並吡啶基、的基團。
(c1)如上述(a1)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，前述化合物由如下通式[Ic1]表示，
在式中，Rb表示低級烷基，Rb1表示環烷基和烷基，環B選自如下基團：1)芳基、2)四氫萘基、3)二氮雜萘基、4)吡啶基、5)吡唑並吡啶基、6)吲哚基、7)苯並呋喃基、8)苯並噻吩基、9)喹啉基、10)苯並二氫吡喃基、 11)二氫苯並呋喃基、12)吲唑基以及13)吡咯並吡啶基、14)苯並異唑基、15)氧雜蒽基、16)吲哚啉基、17)喹唑啉基、18)二氫喹唑啉基、19)呋喃並吡啶基、20)二氫呋喃並吡啶基、21)喹啉基、22)噻吩並吡啶基、23)二氫吡喃並吡啶基、24)二氫苯並噻吩基、25)二氫噻吩並吡啶基、以及26)咪唑並吡啶基，Rb21至Rb23相同或不同，它們選自如下基團：1)氫原子；2)鹵素原子；3)可以被選自鹵素原子、烷氧基以及烷氧基羰基胺基的基團取代的烷基；4)可以被選自烷氧基以及烷氧基羰基胺基的基團取代的烷氧基；5)氰基；6)可以被烷基取代的胺基甲醯基；以及7)羰基。
(c2)如(c1)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，前述化合物由通式[Ic2]表示，通式[Ic2]
式中的各個標記與上式IC1的標記相同。
(c3)如(c1)或(c2)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，環B選自如下基團：1)芳基、4)吡啶基、5)吡唑並吡啶基、6)吲哚基、7)苯並呋喃基、9)喹啉基、11)二氫苯並呋喃基、12)吲唑基、13)吡咯並吡啶基、14)苯並異唑基、16)吲哚啉基、17)喹唑啉基、以及18)二氫喹唑啉基。
(c4)如(c1)或(c2)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，環B選自如下基團：3)二氮雜萘基、4)吡啶基、 5)吡唑並吡啶基、10)苯並二氫吡喃、17)喹唑啉基、18)二氫喹唑啉基、19)呋喃並吡啶基、20)二氫呋喃並吡啶基、21)喹啉基、22)噻吩並吡啶基、23)二氫吡喃並吡啶基、24)二氫苯並噻吩基、以及25)二氫噻吩並吡啶基。
(c5)如(c4)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，環B選自如下基團：4)吡啶基、5)吡唑並吡啶基、17)喹唑啉基、以及18)二氫喹唑啉基。
(c6)如(c4)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，環B選自如下基團：4)吡啶基、5)吡唑並吡啶基。
(c7)如(c4)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，環B為5)吡唑並吡啶基(較佳係3-吡唑並吡啶基)。
(c8)如(c1)至(c7)中任一項所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，Rb1為環烷基。
(c9)如(c8)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，Rb1表示環丙基。
(c10)如(c1)至(c9)中任一項所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，Rb21選自如下基團：可以被選自烷氧基以及烷氧基羰基胺基的取代基取代的烷基；以及可以被選自烷氧基以及烷氧基胺基甲醯基的取代基取代的烷氧基。
(c11)如(c10)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，Rb21選自如下基團：可以被選自烷氧基以及烷氧基羰基胺基的取代基取代的烷基；以及可以被選自烷氧基以及烷氧基胺基甲醯基的取代基取代的烷氧基。
(c12)如(c10)或(c11)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，Rb22至Rb23相同或不同，為選自氫原子、烷基以及烷氧基的基團。
(d1)實施例所記載的化合物以及其藥理上所允許的鹽。
(d2)如(d1)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，前述化合物選自試驗結果1至3中記載有IC50的值的化合物。
(d3)如(d2)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，前述化合物選自試驗結果1至3中的IC50值小於100nM的化合物。
(d4)如(d2)所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，前述化合物選自試驗結果1至3中的IC50值小於10nM的化合物。
(d5)如(d1)至(d5)中任一項所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，前述化合物由通式Ic2表示。
(d6)如(d1)至(d5)中任一項所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽，其中，前述化合物選自(c5)所述的化合物。
(d7)N-環丙基-N-{1-[1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基]乙基}嗎啉-2-甲醯胺基；(3-{3-[1-{環丙基(嗎啉-2-基羰基)胺基}乙基]-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯；(3-{3-[1-{環丙基(嗎啉-2-基羰基)胺基}乙基]-6-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯；(3-{5-[1-{環丙基(嗎啉-2-基羰基)胺基}乙基]-2-甲氧基吡啶-3-基}丙基)胺基甲酸甲酯；(3-{5-[1-{環丙基(嗎啉-2-基羰基)胺基}乙基]-2-乙基吡啶-3-基}丙基)胺基甲酸甲酯；(3-{4-[1-{環丙基(嗎啉-2-基羰基)胺基}乙基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙基)胺基甲酸甲酯；(3-{4-[1-{環丙基(嗎啉-2-基羰基)胺基}乙基]-6-乙基吡啶-2-基}丙基)胺基甲酸甲酯；(3-{4-[1-{環丙基(嗎啉-2-基羰基)胺基}乙基]-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基}丙基)胺基甲酸甲酯； (3-{4-[1-{環丙基(嗎啉-2-基羰基)胺基}乙基]-6-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-基}丙基)胺基甲酸甲酯；或者是(3-{4-[1-{環丙基(嗎啉-2-基羰基)胺基}乙基]-6-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基}丙基)胺基甲酸甲酯；以及該等之藥理上容許的鹽。
(e1)一種藥物，其含有(1)、(a1)至(a10)、(b1)、(c1)至(c12)、(d1)至(d7)中任一項所述的化合物或者其藥理上所允許的鹽。
(e2)一種腎素抑制劑，其含有(1)、(a1)至(a10)、(b1)、(c1)至(c12)、(d1)至(d7)中任一項所述的化合物或者其藥理上所允許的鹽。
(e3)一種高血壓、心臟衰竭和糖尿病性腎病等的預防或治療藥，其含有(1)、(a1)至(a10)、(b1)、(c1)至(c12)、(d1)至(d7)中任一項所述的化合物或者其藥理上所允許的鹽。
(e4)用於腎素抑制的(1)、(a1)至(a10)、(b1)、(c1)至(c12)、(d1)至(d7)中任一項所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽。
(e5)用於對藉由抑制腎素來緩解症狀的疾病進行預防或治療的(1)、(a1)至(a10)、(b1)、(c1)至(c12)、(d1)至(d7)中任一項所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽。
(e6)用於高血壓、心臟衰竭、糖尿病性腎病等的預防或治療的(1)、(a1)至(a10)、(b1)、(c1)至(c12)、(d1) 至(d7)中任一項所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽。
(e7)一種腎素的抑制方法，其包括施用(1)、(a1)至(a10)、(b1)、(c1)至(c12)、(d1)至(d7)中任一項所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽的步驟。
(e8)對藉由抑制腎素來緩解症狀的疾病進行預防或治療的方法，其包括施用(1)、(a1)至(a10)、(b1)、(c1)至(c12)、(d1)至(d7)中任一項所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽的步驟。
(e9)一種高血壓、心臟衰竭、糖尿病性腎病等的預防或和治療方法，其包括施用(1)、(a1)至(a10)、(b1)、(c1)至(c12)、(d1)至(d7)中任一項所述的化合物以及其藥理上所允許的鹽的步驟。
本發明中的目的化合物[I]不管是游離形態，還是藥理上所允許的鹽的形態都可在醫藥用途上使用。作為化合物[I]的藥理上所允許的鹽，例如可以列舉出：如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽以及氫溴酸鹽的無機酸鹽；如乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽以及馬來酸的有機酸鹽。此外，在具有羧基等取代基的情況下，可以列舉出：與鹼形成的鹽(例如，鈉鹽，鉀鹽等鹼金屬鹽、或者鈣鹽那樣的鹼土金屬鹽)。
此外，本發明的化合物[I]包括幾何異構物，互變異構物，光學異構物等各種立體異構物的混合物和經分離的單體。在本發明的[I]中，嗎啉環上與基團T成鍵的手性碳原子的絕對構型為R時，以及與基團R成鍵的手性碳原子 的絕對構型為R時，有利於對腎素的抑制作用。
而且，本發明包括化合物[I]的分子內鹽、水合物、製藥學中所允許的各種溶劑合物以及晶型。但理所當然的是，本發明並不僅限於後記實施例中記載的化合物，而是包括通式[I]所表示的化合物以及其藥理上所允許的鹽。
所以，本發明中的目的化合物[I]以及其藥理上所允許的鹽可考慮用於高血壓、心臟衰竭、糖尿病性腎病等的預防和治療。此外，本發明中的目的化合物[I]具有毒性低，從而具有作為藥物使用而安全性較高的特點。
本發明中的目的化合物[I]以及其藥理上所允許的鹽可用於口服給藥和非口服給藥，此外，可以做成片劑、顆粒劑、膠囊、散劑、注射劑、吸入劑等常用的藥物製劑。
本發明中的目的化合物[I]以及其藥理上所允許的鹽的給藥量根據給藥的方法、患者的年齡、體重，狀態而有所不同，一般為約0.001至500mg/kg較合適，特佳係約0.1至100mg/kg。
根據本發明，化合物[I]以及其藥理上所允許的鹽可用如下的方法來製備，但並不限定於此。
[化合物[I]的製備]
化合物[I]以及其藥理上所允許的鹽，可藉由使由通式[II]：
(式中，標記具有與前文相同的含義)表示的化合物脫保護，從而按照要求使生成物成為藥理上所允許的鹽的方式來進行製備。
[化合物[II]的製備]
化合物[II]可以藉由使通式[III]所表示的羧酸化合物或其反應性衍生物、與通式[IV]所表示的胺化合物反應，從而進行製備，其中，
式中標號的含義與上述內容相同；通式[IV]：(R22RCH)R1NH [IV]
式中標號的含義與上述內容相同。
由於本發明中的化合物有2個以上的手性中心，因此可能會得到非對映體的混合物，這些非對映體混合物可以藉由常用的方法(如矽膠色譜等)進行分離和純化。
[製備化合物[I]的反應]
作為P1和P2表示的保護基，可以使用通常的胺基保護基，且例如可以列舉出：第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、4-甲氧苯甲氧羰基、苯甲基、4-甲氧苯甲基、乙醯基、苯甲醯基、對甲苯磺酸基等。
從化合物[II]脫去保護基P1以及P2，例如可以藉由在適當的溶劑中或無溶劑的情況下，利用酸處理、鹼處理、催化還原或脫保護劑處理的方法來實施。作為酸，可以適當使用鹽酸、硫酸等無機酸；乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸。作為鹼，可以適當使用無機鹼(例如：氫氧化鈉等氫氧化鹼金屬、碳酸鈉；碳酸鉀等碳酸鹼金屬；胺基鈉、胺基鋰等胺基鹼金屬；甲醇鈉等烷氧鹼金屬；金屬鈉等鹼金屬，氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫氧化鹼金屬)。作為脫保護劑，可以適當使用溴化鋅、三氟甲磺酸三甲基矽酯等。催化還原可以藉由在氫氣氛圍中，適當使用鈀碳、氫氧化鈀、氧化鉑等來實施。作為溶劑，只要是不會對反應產生不良影響的溶劑即可，適合使用例如甲醇、乙醇、異丙醇、1,4-二氧六環、乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯或者前述溶劑的混合溶劑。另外，也可以將上文所述的酸或鹼作為溶劑而使用。本反應適合在-78℃至所採用溶劑的沸點下進行。
[製備化合物[II]的反應]
化合物[II]，能夠藉由使羧酸化合物[III]和胺化合物[IV]在適當的溶劑中或無溶劑的狀態下進行縮合反應， 從而進行製備。
化合物[III]和化合物[IV]的縮合反應可以使用縮合劑來進行通常的縮合反應，或者也可以先把化合物[III]的羧基活化，轉變成反應活性衍生物(醯鹵、混合酸酐、活性酯等)，然後再與化合物[IV]縮合得到化合物[II]。根據情況，作為可以用於縮合反應中的縮合劑，可以列舉出：二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(EDC)或EDC的鹽酸鹽、N,N-羰基二咪唑(CDI)、疊氮化磷酸二苯酯(DPPA)、氰代磷酸二乙酯(DEPC)等，其中，較佳係DCC、EDC以及EDC的鹽酸鹽。
當使用化合物[III]活性衍生物時，藉由常用的方法，使化合物[III]同鹵化劑(氯化亞碸、溴化亞碸、草醯氯)等反應得到醯鹵；或者使化合物[III]同氯甲酸酯(氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯)、醯氯(2,4,6-三氯苯甲醯氯)等反應，生成混酸酐；或者把化合物[III]同N-羥基胺類化合物(N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯並三唑)以及苯酚類化合物(對硝基苯酚)反應，生成活性酯類化合物；或者把化合物[III]製成低級醇的酯(甲酯、乙酯等)。然後，藉由以上方法獲得的化合物[III]的活性中間體可以在適當的溶劑中，或無溶劑的場合，根據需要加入或不加入除酸劑，同化合物[IV]進行縮合反應。在製備醯鹵的反應中，加入二甲基甲醯胺等作為催化劑有助於加快反應的進行。根據需要可以使用無機鹼或有機鹼作為除酸劑。可作為無機鹼，可以列舉出：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸 氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。作為有機鹼，可以列舉出：三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二乙基苯胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等。在本反應中，較佳為三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。另外在本發明中使用除酸劑時，也可以使用除酸劑作為溶劑。
在以上的縮合反應中加入4-二甲胺基吡啶可以使反應進行，或加速反應進行。
當在以上縮合反應使用溶劑時，較佳係對反應不產生障礙的任何不活潑溶劑。例如可以列舉出：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚、四氫呋喃、二氧六環、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、醯胺類溶劑(N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinone)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、水等，也可以使用所列溶劑的任何兩種或兩種以上的混合溶劑。其中，較佳係氯仿、四氫呋喃、二氧六環、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、以及氯仿和N,N-二甲基甲醯胺的混合溶劑等。
以上縮合反應所使用的溫度一般從-20℃到溶劑回流溫度止，也會根據需要，適當選擇低於前述的溫度進行反應。
採用以上所例示方法合成本發明目的化合物[I]的具體例(實施例)如下，但本發明並不限定於此。
實施例 實施例1
(2R)-N-環丙基-N-{1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-6-基]乙基}嗎啉-2-甲醯胺[實施例(1-1)、實施例(1-2)]
向(2R)-2-[(環丙基{1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-6-基]乙基}胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(200mg)和2,6-二甲基吡啶(0.142ml)的氯仿(4ml)溶液中，在冰冷卻下加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(0.180ml)，在同溫度下攪拌30分鐘。在冰冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機相用食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。得到的殘留物用矽膠色譜純化(洗脫液：氯仿/甲醇/氨水=200/2/1)，從而得到無色油狀物(2R)-N-環丙基-N-{(1R)-1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-6-基]乙基}嗎啉-2-甲醯胺[實施例(1-1)](12.5mg)和(2R)-N-環丙基-N-{(1S)-1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-6-基]乙基}嗎啉-2-甲醯胺[實施例(1-2)](20.2mg)。
APCI-MS m/z：403[M+H]+。
實施例2
(2R)-N-{(1R)-1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吲哚基-6-基]乙基}-N-環丙基呱-2-甲醯胺[實施例(2-1)]
向(2R)-2-{[{(1R)-1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-基]乙基}(環丙基)胺基]羰基}呱-1,4-二羧酸二第三丁酯(44.0mg)和2,6-二甲基吡啶(0.050ml)的二氯甲烷(1.0ml)溶液中，在冰冷卻下加入三氟甲磺酸三甲矽酯(0.051ml)，在同溫度下攪拌1小時。在冰冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液和甲醇(2.0ml)，用氯仿萃取，有機相用食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得的殘留物經NH-矽膠色譜純化(洗脫液：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=5/1)，從而得到無色油狀物(2R)-N-{(1R)-1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-基]乙基}-N-環丙基呱-2-甲醯胺[實施例(2-1)](25.4mg)。
APCI-MS m/z：419/421[M+H]+。
實施例3
(2R)-N-環丙基-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑基-6-基]乙基}嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽[實施例(3-1)]
向(2R)-2-[(環丙基{(1R)-1-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑基-6-基]乙基}胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(44.4mg)溶於氯仿(2.0ml)中，在冰冷卻下，加入4當量氯化氫-二氧六環溶液(0.75ml)，並在室溫攪拌20小時。減壓濃縮，並所得的殘留物溶於水(1ml)，用乙醚洗滌。水相經冷凍乾燥，從而得到無色粉末狀(2R)-N-環丙基-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑基-6-基]乙基}嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽[實施例(3-1)](25mg)。
APCI-MS m/z：401[M+H]+。
實施例4
(2R)-N-{1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑基-6-基]乙基}-N-環丙基嗎啉-2-甲醯胺[實施例(4-1)、實施例(4-2)]
向(2R)-2-{[{1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基 -1H-吲唑-6-基]乙基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(146mg)溶於氯仿(2.0ml)中，在冰冷卻下加入4N的氯化氫的二氧六環溶液(2.0ml)，並在室溫攪拌3小時。在減壓濃縮反應液之後，用冰冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得的殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：氯仿/甲醇/氨水=500/10/1)，從而得到無色油狀物(2R)-N-{(1R)-1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑基-6-基]乙基}-N-環丙基嗎啉-2-甲醯胺[實施例(4-1)(50.2mg)和(2R)-N-{(1S)-1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑基-6-基]乙基}-N-環丙基嗎啉-2-甲醯胺[實施例(4-2)(18.4mg)
APCI-MS m/z：435/437[M+H]+。
實施例5A
(2R)-N-{1-[3-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基}-N-環丙基嗎啉-2-甲醯胺[實施例(5-1)、實施例(5-2)]
向(2R)-2-{[{1-[3-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯 (135mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2ml)，並在室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液，而所得的殘留物中加入氯仿，用(Bond-Elute：註冊商標)(NH2)過濾，濾液減壓濃縮，而所得的殘留物經NH-矽膠色譜純化(洗脫液：乙酸乙酯/甲醇/氨水=200/10/1)，從而得到無色油狀物(2R)-N-{(1R)-1-[3-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基}-N-環丙基嗎啉-2-甲醯胺[實施例(5-1)](53.7mg)和(2R)-N-{(1S)-1-[3-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基}-N-環丙基嗎啉-2-甲醯胺[實施例(5-2)](30.5mg)。
APCI-MS m/z：471/473[M+H]+。
實施例5B
{3-[3-((1-{環丙基[(2R)-嗎啉-2-基羰基]胺基}乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯
向(2R)-2-({環丙基[1-(1-{3-[(甲氧基羰基)胺基]丙基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]胺基}羰基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(116mg)和2,6-二甲基吡啶(0.077mL)的二氯甲烷(2mL)溶液中，在冰冷卻下，加入三氟甲磺酸三甲矽酯(0.099mL)，並在同溫度下攪拌1小時。在冰冷卻下加入碳酸氫鈉水溶液和甲醇(2.0ml)，用氯仿萃取。有機相用食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得的殘留物經NH-矽膠色譜純化(洗脫液：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲 醇=9/1)，從而得到無水油狀物{3-[3-((1-{環丙基[(2R)-嗎啉-2-基羰基]胺基}乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(50mg)。{3-[3-((1-{環丙基[(2R)-嗎啉-2-基羰基]胺基}乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(40mg)經CHIRALPAK IC(洗脫液：正己烷/乙醇/二乙胺=50/50/0.1；裝置：Waters 302(600E system))非對映體分離，從而得到無水油狀物{3-[3-((1R)-1-{環丙基[(2R)-嗎啉-2-基羰基]胺基}乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基]丙基}胺基甲酸甲酯(18mg)和無水油狀物{3-[3-((1S)-1-{環丙基[(2R)-嗎啉-2-基羰基]胺基}乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基]丙基}胺基甲酸甲酯(18mg)。
APCI-MS m/z：430[M+H]+。
實施例6至160
採用與上述實施例1至5相同的方法，製備了以下含氮飽和雜環化合物等。方法A至C分別表示採用相應實施例的方法製備該化合物。
方法A：實施例1、2
方法B：實施例3、4
方法C：實施例5A
實施例161
(2R)-2-[(環丙基{1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-6-基]乙基}胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯[實施例(161-1)]
向N-{1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-6-基]乙基}環丙胺(200mg)和(2R)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-2-羧酸(240mg)的N,N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液中，在冰冷卻下加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(212mg)和1-羥基苯並三唑(140mg)，之後在室溫下攪拌18小時。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取，有機相依序用水、10%檸檬酸、飽和食鹽水洗滌，之後減壓濃縮，從而得到黃色油狀物(2R)-2-[(環丙基{1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-6-基]乙基}胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(306mg)。
APCI-MS m/z：503[M+H]+。
實施例162
(2R)-2-[(環丙基{1-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑基-6-基]乙基}胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯[實施例(162-1)、實施例(162-2)]
向N-{1-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑基-6-基]乙基}環丙胺(2.63g)和(2R)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-2-羧酸(2.32g)的N,N-二甲基甲醯胺(25mL)溶液中，在冰冷卻下加入1-羥基苯並三唑(1.36g)和1-乙基-3-(3-二甲胺 基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.11g)，之後在室溫攪拌3小時。反應混合物中加入乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。得到的殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯/甲醇=30/3/1→9/3/1)，從而得到無色油狀物(2R)-2-[(環丙基{(1R)-1-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑基-6-基]乙基}胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯[實施例(162-1)(1.71g)和(2R)-2-[(環丙基{(1S)-1-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑基-6-基]乙基}胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯[實施例(162-2)](468mg)。
APCI-MS m/z：435[M+H]+。
實施例163
(2R)-2-({環丙基[1-(2-萘基)乙基]胺基}羰基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯[實施例(163-1)]
向N-[1-(2-萘基)乙基]環丙胺鹽酸鹽(149mg)、(2R)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-2-羧酸(208mg)和1-羥基苯並三唑(122mg)的N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液中，加入二異丙基乙胺(0.125μL)後，在冰冷卻下加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳醯亞胺鹽酸鹽(207mg)。在室溫攪拌19小時，之後反應液中加入1當量的碳酸氫鈉水溶液，並用乙 酸乙酯萃取。有機相依序用水洗滌2次，再用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘留物於正己烷/乙醚(5：1)中搗磨，從而得到無色粉末狀(2R)-2-({環丙基[1-(2-萘基)乙基]胺基}羰基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(153mg)。
APCI-MS m/z：425[M+H]+。
實施例164
(2R)-2-{[{1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙基}(環丙基)胺基]羰基}呱-1,4-二羧酸第三丁酯[實施例(164-1)、實施例(164-2)]
向N-{1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙基}環丙胺(60mg)和呱羧酸(77.5mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，在冰冷卻下加入二異丙基乙胺(0.085mL)和氯磷酸二苯酯(0.037mL)，在室溫攪拌20小時。在冰冷卻下反應液中加入0.5%鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得的殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=99/1→2/1)，從而得到無色油狀物(2R)-2-{[{(1R)-1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙基}(環丙基)胺基]羰基}呱-1,4-二羧酸第三丁酯[實施例(164-1)]47.5mg)和(2R)- 2-{[{(1S)-1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙基}(環丙基)胺基]羰基}呱-1,4-二羧酸第三丁酯[實施例(164-2)](26.8mg)。
APCI-MS m/z：636/638[M+H]+。
實施例165
(2R)-2-[(環丙基{1-[1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二甲基-1H-吲唑-6-基]乙基}胺基)羰基]呱-1,4-二羧酸第三丁酯[實施例(165-1)、實施例(165-2)]
向N-{1-[1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二甲基-1H-吲唑-6-基]乙基}環丙胺(137mg)和呱羧酸(180mg)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中，在冰冷卻下加入二異丙基乙胺(0.20mL)和二(2-氧代-3-唑烷基)次磷醯氯(150mg)，並在室溫攪拌15小時。在冰冷卻下反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得的殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/1)，從而得到無色油狀物(2R)-2-[(環丙基{(1R)-1-[1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二甲基-1H-吲唑-6-基]乙基}胺基)羰基]呱-1,4-二羧酸第三丁酯[實施例(165-1)](45.6mg)和(2R)-2-[(環丙基{(1S)-1-[1-(3-甲氧基丙基) -3,4-二甲基-1H-吲唑-6-基]乙基}胺基]羰基}呱-1,4-二羧酸第三丁酯[實施例(165-2)](53.8mg)。
APCI-MS m/z：614[M+H]+。
實施例166
(2R)-2-[[(環丙基{1-[7-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基]乙基}胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯[實施例(166-1)]
向(2R)-2-[[(環丙基{1-[7-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-5-基]乙基}胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(200mg)的乙醇(5.0mL)溶液中，加入20%的氫氧化鈀-碳(100mg)，並在氫氣氛圍中攪拌5小時。過濾除去不溶物，之後減壓濃縮，從而得到無色油狀物(2R)-2-[[(環丙基{1-[7-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基]乙基}胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(193mg)。
APCI-MS m/z：505[M+H]+。
實施例167
(2R)-2-{[[(1R)-5-溴-6-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基](環丙基)胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯[實施例(167-1)]
向N-溴代丁二醯亞胺(23.4mg)的二氯甲烷(0.5mL)懸濁液中，在冰冷卻下滴入(2R)-2-({環丙基[(1R)-6-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(62.4mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，並將混合物攪拌5小時。將反應液減壓濃縮之後所得的殘留物溶於乙酸乙酯，依序用1當量的氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，之後用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，從而得到黃色油狀物(2R)-2-{[[(1R)-5-溴-6-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基](環丙基)胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯([實施例(167-1)]74mg)的粗體。
APCI-MS m/z：553/555[M+H]+。
實施例168
(2R)-2-[(環丙基(1R)-1-[4-(3-甲氧基丙基)喹唑啉-2-基]乙基}胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯[實施例(168-1)]
向(2R)-2-({環丙基[(1R)-1-(4-氧-3,4-二氫喹唑啉 -2-基)乙基]胺基}羰基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(88mg)、3-甲氧基-1-丙醇(36mg)、三苯基膦(105mg)的四氫呋喃(4mL)溶液中，在冰冷卻下滴入偶氮二羧酸二異丙酯(84μL)，並在室溫攪拌19小時。濃縮反應液，所得的殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/2)，從而得到無色油狀物(2R)-2-[(環丙基(1R)-1-[4-(3-甲氧基丙基)喹唑啉-2-基]乙基}胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯[實施例(168-1)](38mg)。
APCI-MS m/z：515[M+H]+。
實施例169
(2R)-2-[(環丙基{(1R)-1-[4-乙氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基}胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯[實施例(169-2)]
(1)
向(2R)-2-{[{1-[4-(苄氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(1.45g)的甲醇(12mL)溶液中，加入10%鈀碳(200mg)，並在氫氣氛圍中攪拌2小時。過濾除去不溶物，之後減壓濃縮。所得的殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸 乙酯=2/1→1/2)。從而得到無色油狀物(2R)-2-[(環丙基{(1R)-1-[4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基}胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯[實施例(169-1)](913mg)。
(2)標題化合物[實施例(169-2)]
向在上述(1)中得到的化合物(100mg)的乙腈(1.0mL)溶液中加入碳酸鉀(34.7mg)和碘乙烷(35.8mg)，並加熱回流20小時。將反應液冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯稀釋，過濾除去不溶物，之後減壓濃縮。所得的殘留物經NH-矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=10/1→2/1)，從而得到無色油狀物(2R)-2-[(環丙基{(1R)-1-[4-乙氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基}胺基)羰基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯[實施例(169-2)](60mg)。
APCI-MS m/z：507[M+H]+。
實施例170
{3-[3-(1-{環丙基[(2R)-嗎啉-2-基羰基]胺基}乙基)-1H-吲唑基-1-基]丙基}胺基甲酸甲酯[實施例(170-2)]
(1)向3-{1-[{[(2R)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-2-基]羰基}(環丙基)胺基]乙基}-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(695mg)的甲醇(10mL)溶液中加入碳酸鉀(407mg)，並室溫攪拌30分鐘。將反應液濃縮後，加入乙酸乙酯，並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，從而得到無色粉末(2R)-2-({環丙基[1-(1-{3-[(甲氧基羰基)胺基]丙基}-1H-吲唑-3-基)乙基]胺基}羰基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯[實施例(170-1)](577mg)。
APCI-MS m/z：415[M+H]+。
(2)在(1)中所得的化合物(90mg)和(3-溴丙基)胺基甲酸甲酯(64mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中，加入碳酸鉀(60mg)，並在室溫攪拌18小時。反應液中加入乙酸乙酯，並用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得的殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=1/20→1/1)，從而得到黃色油狀物{3-[3-(1-{環丙基[(2R)-嗎啉-2-基羰基]胺基}乙基)-1H-吲唑-1-基]丙基}胺基甲酸甲酯[實施例(170-2)](74mg)。
實施例171至267
採用與上述實施例161至169相同的方法，製備了以下的N保護的含氮飽和雜環化合物。方法A至C分別表示 以下參考例中記載的製備方法。
方法A：實施例161至163
方法B：實施例164
方法C：實施例165
方法D：實施例166
方法E：實施例167
方法F：實施例168
方法G：實施例169
實施例268至287
採用與以上實施例1至5相同的方法，製備了以下含氮飽和雜環化合物等。方法A至C分別表示以下參考例中記載的製備方法。
方法A：實施例1、2
方法B：實施例3、4
方法C：實施例5A
實施例288至294
採用與以上實施例161至163(方法A)相同的方法，製備了以下N保護的含氮雜環化合物。
實施例295
1)向1-(3-碘-4-甲氧基苯基)乙醛(10g)的二乙胺(181mL)溶液中加入丙-2-炔-1-基胺基甲酸苄酯(8.2g)、雙(三苯基磷)二氯化鈀(II)(2.54g)和碘化亞銅(I)(689mg)，並在50℃下攪拌2小時。反應液冷卻後加入水，並用氯仿萃取。有機相依序用2當量鹽酸和水洗滌，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：氯仿→氯仿/乙酸乙酯=1/1)，從而得到紅色固體[3-(5-乙醯基-2-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-基]胺基甲酸苄酯(5.3g)
APCI-MS m/z：355[M+NH4]+。
2)採用與參考例6(6)同樣的方法，處理[3-(5-乙醯基 -2-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-基]胺基甲酸苄酯，從而得到黃色油狀物(3-{5-[1-(環丙胺基)乙基]-2-甲氧基苯基}丙-2-炔-1-基)胺基甲酸苄酯。
APCI-MS m/z：379[M+H]+。
3)採用與實施例162相同的方法，處理(3-{5-[1-(環丙胺基)乙基]-2-甲氧基苯基}丙-2-炔-1-基)胺基甲酸苄酯和(2R)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-2-羧酸，從而得到無色固體(2R)-2-{[{1-[3-(3-{[(苄氧)羰基]胺基}丙-1-炔-1-基)-4-甲氧苯基]乙基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯。
APCI-MS m/z：609[M+NH4]+。
4)向(2R)-2-{[{1-[3-(3-{[(苄氧)羰基]胺基}丙-1-炔-1-基)-4-甲氧苯基]乙基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(2.82g)的甲醇(25mL)溶液中，加入10%鈀碳(282mg)，並在氫氣氛圍中攪拌7小時。過濾除去不溶物，之後濾液減壓濃縮，而所得的殘留物經NH-矽膠色譜純化(洗脫液：氯仿→氯仿/甲醇=33/1)，從而得到無色油狀物(2R)-2-{[{1-[3-(3-胺基丙基)-4-甲氧基苯基]乙基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(1.49g)。
APCI-MS m/z：462[M+H]+。
5)採用與參考例28(5)同樣的方法，處理(2R)-2-{[{1-[3-(3-胺基丙基)-4-甲氧基苯基]乙基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯和氯甲酸甲酯，從而得到無色油狀物(2R)-2-({環丙基[1-(4-甲氧基-3-{3-[(甲氧基 羰基)胺基]丙基}苯基)乙基]胺基}羰基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯。
APCI-MS m/z：504[M+H]+。
實施例296
1)採用與參考例7(5)同樣的方法，處理5-溴-6-甲氧基煙酸和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽，從而得到無色粉末1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮。
APCI-MS m/z：230/232[M+H]+。
2)在氬氣氛圍下，將二(苯腈)二氯化鈀(II)(12mg)和碘化亞銅(I)(3.8mg)加入到1,4-二氧六環(1mL)中，然後再加入10%三第三丁基膦的正己烷溶液(179μL)、二異丙基乙胺(168μL)、1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)乙醛(230mg)和丙-2-炔-1-基胺基甲酸甲酯(149mg)的1,4-二氧六環(1mL)溶液，並在室溫攪拌5小時。將反應液減壓濃縮除去反應液，所得的殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=3/1→1/3)，從而得到淡黃色粉末[3-(5-乙醯基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基]胺基甲酸甲酯(188mg)。
APCI-MS m/z：263[M+H]+。
3)採用與參考例6(6)相同的方法，處理[3-(5-乙醯基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基]胺基甲酸甲酯和環丙胺，從而得到無色油狀物(3-{5-[1-(環丙胺)乙基]-2-甲氧基吡啶-3-基}丙-2-炔-1-基)胺基甲酸甲酯。
APCI-MS m/z：304[M+H]+。
4)採用與實施例162相同的方法，處理(3-{5-[1-(環丙胺)乙基]-2-甲氧基吡啶-3-基}丙-2-炔-1-基)胺基甲酸甲酯和(2R)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-2-羧酸，從而得到無色油狀物(2R)-2-({環丙基[1-(6-甲氧基-5-{3-[(甲氧基羰基)胺基]丙-1-炔-1-基}吡啶-3-基)乙基]胺基}羰基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯。
APCI-MS m/z：517[M+H]+。
5)向(2R)-2-({環丙基[1-(6-甲氧基-5-{3-[(甲氧基羰基)胺基]丙-1-炔-1-基}吡啶-3-基)乙基]胺基}羰基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(150mg)的乙酸乙酯(2.5mL)-四氫呋喃(2.5mL)溶液中，加入10%鈀碳(30mg)，並氫氣氛圍中攪拌45分鐘。過濾除去不溶物後，將濾液減壓濃縮，而所得殘留物經NH-矽膠色譜純化(洗脫液：乙酸乙酯)，從而得到無色油狀物(2R)-2-({環丙基[1-(6-甲氧基-5-{3-[(甲氧基羰基)胺基]丙基}吡啶-3-基)乙基]胺基}羰基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(159mg)。
APCI-MS m/z：521[M+H]+。
實施例297
1)採用與參考例6(6)相同的方法，處理1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙酮和環丙胺，得到黃色油狀物N-[1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙基]環丙胺。
APCI-MS m/z：231/233[M+H]+。
2)在N-[1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙基]環丙胺(430mg)的四氫呋喃(5mL)溶液中，加入二碳酸二第三丁酯(487mg)和三乙胺(518μL)，並加熱回流24小時。反應液冷卻後加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得的殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=10/1→4/1)，從而得到淡黃色油狀物環丙基[1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(420mg)。
APCI-MS m/z：331/333[M+H]+。
3)向環丙基[1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(155mg)的二甲氧基乙烷(4mL)溶液中，加入[(2E) -3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)丙-2-烯-1-基]胺基甲酸甲酯(113mg)、2M碳酸鉀(257μL)、四(三苯基磷)鈀(0)(27mg)，並加熱回流3小時。反應液冷卻後加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得的殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=3/1→乙酸乙酯)，從而得到淡黃色油狀物[(2E)-3-(4-{1-[(第三丁氧基)(環丙基)胺基]乙基}-6-氯吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]胺基甲酸甲酯(98mg)。
APCI-MS m/z：410/412[M+H]+。
4)採用與參考例113(6)相同的方法，處理[(2E)-3-(4-{1-[(第三丁氧基)(環丙基)胺基]乙基}-6-氯吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]胺基甲酸甲酯和乙烯硼酸頻哪醇酯，從而得到黃色油狀物[(E)-2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-6-乙烯基吡啶-2-基)乙烯基]胺基甲酸甲酯。
APC1-MS m/z：402[M+H]+。
5)採用與參考例113(8)相同的方法，處理[(E)-2-(4-{1-[(第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-6-乙烯基吡啶-2-基)乙烯基]胺基甲酸甲酯和三氟乙酸，從而得到淡黃色油狀物((E)-2-{4-[1-(環丙胺)乙基]-6-乙烯基吡啶-2-基}乙烯)胺基甲酸甲酯。
APCI-MS m/z：302[M+H]+。
6)採用與實施例162相同的方法，處理((E)-2-{4-[1-(環丙胺)乙基]-6-乙烯基吡啶-2-基}乙烯)胺基甲酸甲 酯和(2R)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-2-羧酸，從而得到黃色油狀物(2R)-2-({環丙基[1-(2-{(1E)-3-[(甲氧基羰基)胺基]丙-1-烯-1-基}-6-乙烯吡啶-4-基)乙基]胺基}羰基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯。
APCI-MS m/z：515[M+H]+。
7)採用與實施例296(5)相同的方法，還原(2R)-2-({環丙基[1-(2-{(1E)-3-[(甲氧基羰基)胺基]丙-1-烯-1-基}-6-乙烯吡啶-4-基)乙基]胺基}羰基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯，從而得到無色油狀物(2R)-2-({環丙基[1-(2-乙基-6-{3-[(甲氧基羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺基}羰基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯。
APCI-MS m/z：519[M+H]+。
實施例298
1)採用與實施例297(3)相同的方法，處理1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)乙酮和[(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)丙-2-烯-1-基]胺基甲酸甲酯，從而得到無色粉末[(2E)-3-(4-乙醯基-6-甲氧基吡啶-2-基) 丙-2-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯。
APCI-MS m/z：265[M+H]+。
2)採用與參考例6(6)相同的方法，處理[(2E)-3-(4-乙醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯和環丙胺，從而得到無色油狀物((2E)-3-{4-[1-(環丙胺)乙基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙-2-烯-1-基)胺基甲酸甲酯。
APCI-MS m/z：306[M+H]+。
3)採用與實施例162相同的方法，處理((2E)-3-{4-[1-(環丙胺)乙基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙-2-烯-1-基)胺基甲酸甲酯和(2R)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-2-羧酸，從而得到無色油狀物(2R)-2-({環丙基[1-(2-甲氧基-6-{(1E)-3-[(甲氧基羰基)胺基]丙-1-烯-1-基}吡啶-4-基)乙基]胺基}羰基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯。
APCI-MS m/z：519[M+H]+。
4)採用與實施例296(5)相同的方法，還原(2R)-2-({環丙基[1-(2-甲氧基-6-{(1E)-3-[(甲氧基羰基)胺基]丙-1-烯-1-基}吡啶-4-基)乙基]胺基}羰基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯，從而得到無色油狀物(2R)-2-({環丙基[1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧基羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺基}羰基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯。
APCI-MS m/z：521[M+H]+。
實施例299至308，藉由將本說明書所述的方法以及常用的方法組合來進行了合成。
參考例1
N-[1-(2-萘基)乙基]環丙胺鹽酸鹽[參考例(1-2)]
(1)N-環丙基-N-[1-(2-萘基)乙基]-2-硝基苯磺醯胺[參考例(1-1)]：向1-(2-萘基)乙醇(344mg)、N-環丙基-2-硝基苯磺醯胺(581mg)和三苯基膦(787mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中，在冰冷卻下滴入偶氮二甲酸二異丙酯(590μL)，並在室溫攪拌3小時。將反應液濃縮，而所得的殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)，之後於乙醚/正己烷(1：1)中搗磨，從而得到無色粉末N-環丙基-N-[1-(2-萘基)乙基]-2-硝基苯磺醯胺(499mg)。
APCI-MS m/z：397[M+H]+。
(2)N-[1-(2-萘基)乙基]環丙胺鹽酸鹽[參考例(1-2)]：在(1)中所得的化合物(480mg)和4-溴硫酚(250mg)的N,N-二甲基甲醯胺(12mL)溶液中加入碳酸鉀(304mg)，並在室溫攪拌17小時。反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相依序用水洗滌2次再用飽和食鹽水洗滌，之後用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得的殘留物溶於乙酸乙酯中(5mL)，並加入4當量氯化氫-乙酸乙酯(1mL)。過濾析出的固體，從而得到無色粉末N-[1-(2-萘基)乙基]環丙胺鹽酸鹽(211mg)。
APCI-MS m/z：212[M+H]+。
參考例2
(1)4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸3-甲氧基丙酯[參考例(2-1)]：向4-氟-3-羥基安息香酸(2.0g)於乙腈(100mL)-N,N-二甲基甲醯胺(50mL)-水(2.0mL)的混合溶液中，加入碳酸鉀(5.31g)和1-溴-3-甲氧基丙烷(4.32g)，並加熱到90℃而攪拌18小時。在冰冷卻下在反應混合物中加入水後，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，之後用硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/2)，從而得到無色油狀物4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸3-甲氧基丙基酯(2.72g)。
APCI-MS m/z：301[M+H]+。
(2)[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲醇[參考例(2-2)]：向氫化鋰鋁(344mg)的四氫呋喃(20mL)懸濁液中，在冰冷卻下滴入上述(1)中所得的化合物(2.72g)的四氫呋喃(8mL)溶液，之後將混合物在同溫度下攪拌1小時。在同冷卻中，反應混合物中依序慢慢加入水和2當量的氫氧化鈉水溶液(1mL)。在室溫攪拌混合物1小時。用矽藻土濾去不 溶物，且濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，之後用硫酸鎂乾燥。減壓濃縮而所得的殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/2)，從而得到無色油狀物[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲醇(1.78g)。
APCI-MS m/z：232[M+NH4]+。
(3)4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛[參考例(2-3)]：向在上述(2)中所得的化合物(1.65g)的二氯甲烷(43mL)溶液中，加入85%活性化二氧化錳(7.88g)，並在室溫攪拌1小時後，之後加熱回流2小時。用矽藻土過濾不溶物，之後將濾液減壓濃縮，從而得到無色油狀物4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(1.59g)。
APCI-MS m/z：213[M+H]+。
(4)1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙醇[參考例(2-4)]：向在上述(3)中所得的化合物(1.55g)的四氫呋喃(30mL)溶液中，在冰冷去下滴入甲基溴化鎂的3M乙醚溶液(2.68mL)，並在同溫度下攪拌10分鐘。在冰冷卻下加入氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取。有機相依序用水和飽和食鹽水洗滌，之後硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，從而得到黃色油狀物1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙醇(1.43g)。
APCI-MS m/z：246[M+NH4]+。
(5)採用與參考例1相同的方法，能夠得到含胺的化合物[參考例(2-6)]。
參考例3
(1){[4-(苯甲氧基)-2-萘基]甲基}環丙基胺基甲酸第三丁酯[參考例(3-1)]：向N-{[4-(苯甲氧基)-2-萘基]甲基}環丙胺(12.3g)的二氯甲烷(150mL)溶液中，在冰冷卻下加入三乙胺(5.93mL)和二碳酸二第三丁酯(9.29g)，並室溫攪拌3小時。在冰冷卻下反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。有機相用水和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=19/1→9/1)，從而得到無色粉末{[4-(苯甲氧基)-2-萘基]甲基}環丙基胺基甲酸第三丁酯(15.8g)。
APCI-MS m/z：404[M+H]+。
(2){1-[4-(苯甲氧基)萘基-2-基]乙基}環丙基胺基甲酸第三丁酯[參考例(3-2)]：在氬氣氛圍中，並在-78℃下經由5分鐘而在上述(1)中所得的化合物(807mg)和四甲基乙二胺(0.39μL)的四氫呋喃(10mL)溶液中滴入1.55M正丁基鋰的正己烷溶液(1.55mL)。在同溫度下攪拌1小時後，在-78℃加入碘甲烷(0.187μL)。同溫度攪拌30分鐘後，在冰冷卻下攪拌2 小時。反應液在冰冷卻下加入飽和氯化銨水溶液，然後用乙酸乙酯萃取。有機相用水2次、飽和食鹽水洗滌，然後用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=20/1→6/1)，從而得到無色油狀物{1-[4-(苯甲氧基)萘基-2-基]乙基}環丙基胺基甲酸第三丁酯(611mg)。
APCI-MS m/z：418[M+H]+。
(3)[1-(4-羥基萘-2-基)乙基]環丙基胺基甲酸第三丁酯[參考例(3-3)]：在上述(2)中所得的化合物(126mg)的甲醇(3mL)溶液中，加入10%鈀碳(13mg)，並在氫氣氛圍中攪拌3小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，並過濾除去催化劑後，減壓濃縮。所得殘留物於異丙醚/正己烷(1：1)混合溶劑中搗磨，從而得到無色粉末[1-(4-羥基萘-2-基)乙基]環丙基胺基甲酸第三丁酯(50mg)。
ESI-MS m/z：326[M-H]-。
(4){2-[(3-{1-[(第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-1-萘基)氧]乙基}胺基甲酸甲酯[參考例(3-4)]：在上述(3)中所得的化合物(243mg)和(2-溴乙基)胺基甲酸甲酯(203mg)的乙腈溶液中(10mL)加入碳酸鉀(205mg)，在80℃下攪拌7小時。冷卻後在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，然後用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)，從而得到淡黃色油狀物{2- [(3-{1-[(第三丁氧基)(環丙基)胺基]乙基}-1-萘基)氧]乙基}胺基甲酸甲酯(161mg)。
APCI-MS m/z：429[M+H]+。
(5)[2-({3-[1-(環丙胺基)乙基]-1-萘基}氧)乙基]胺基甲酸第三丁酯[參考例(3-5)]：在上述(4)中所得的化合物(156mg)的氯仿(2mL)溶液中，在冰冷卻下，加入4當量氯化氫-二氧六環溶液(2mL)，並在室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去溶劑，並向所得殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，之後用氯仿萃取。有機相用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=10/1)，從而得到淡黃色油狀物[2-({3-[1-(環丙胺基)乙基]-1-萘基}氧)乙基]胺基甲酸第三丁酯(76mg)。
APCI-MS m/z：329[M+H]+。
參考例4
[1-(4-甲氧基-2-萘基)乙基]環丙胺[參考例(4-1)]：
向環丙基[1-(4-羥基2-萘基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(43mg)和碳酸鉀(27mg)的混合物中，加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，再加入碘甲烷(0.016mL)，並在室溫攪拌4小時。冷卻後，反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。有 機相依序用水洗滌2次，再用飽和食鹽水洗滌，之後用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=10/1→4/1)，從而得到無色油狀物環丙基[1-(4-甲氧基-2-萘基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(33mg)。
APCI-MS m/z：342[M+H]+。
接著，採用實施例1至5中的任何一種方法，脫去Boc保護劑，從而可得到含胺的目的化合物。
參考例5
(1)[3-(苯甲氧基)-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙胺基甲酸第三丁酯[參考例(5-1)]：向N-[3-(苯甲氧基)-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙胺(15.4g)的二氯甲烷(190mL)溶液中，在冰冷卻下加入三乙胺(6.60mL)、二碳酸二第三丁酯(10.3g)，並室溫攪拌4小時。在反應液用中，在冰冷卻下加入飽和氯化銨水溶液，並用氯仿萃取。有機相依序用水和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純 化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=14/1)，從而得到無色油狀物[3-(苯甲氧基)-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙胺基甲酸第三丁酯(20.0g)。
APCI-MS m/z：459[M+NH4]+。
(2)環丙基[3-羥基5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]胺基甲酸第三丁酯[參考例(5-2)]：在上述(1)中所得的化合物(14.0g)的甲醇(210mL)溶液中，加入20%氫氧化鈀-碳(2.80g)，並在氫氣氛圍中攪拌30分鐘。濾去不溶物，之後減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=4/1→2/1)，從而得到無色油狀物環丙基[3-羥基5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]胺基甲酸第三丁酯(11.0g)。
APCI-MS m/z：352[M+H]+。
(3)環丙基[3-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]胺基甲酸第三丁酯[參考例(5-3)]：在上述(2)中所得的化合物(3.51g)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中加入碳酸鉀(2.07g)後，而且在冰冷卻下加入碘甲烷(0.75mL)，並在室溫攪拌23小時。反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相依序用水洗滌2次，再用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=3/1)，從而得到無色油狀物環丙基[3-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]胺基甲酸第三丁酯(3.65g)。
APCI-MS m/z：366[M+H]+。
(4)採用與參考例3(2)所述的方法實施甲基化，再採用與實施例1至5中任一方法脫去Boc保護劑，從而可得到含胺的目的化合物[參考例(5-5)]。
參考例6
(1)1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯[參考例(6-1)]：向1H-吲哚基-6-羧酸甲酯(5.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液中，並冰冷卻下緩緩加入60%油性氫化鈉(1.37g)，且在室溫攪拌15分鐘。在冰冷卻下滴入1-溴-3-甲氧基丙烷(5.24g)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液後，再加入碘化鉀(948mg)，而在室溫攪拌3小時。反應混合物用冰冷卻，並依序加入乙酸乙酯和水而分離有機相。並有機相依序用水洗滌2次，再用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=9/1→4/1)，從而得到無色油狀物 1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯(5.8g)。
APCI-MS m/z：248[M+H]+。
(2)3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯[參考例(6-2)]：在上述(1)中所得的化合物(2.78g)的二氯甲烷(35mL)溶液中，在冰冷卻下加入N-氯代琥珀醯亞胺(1.65g)，並在室溫攪拌18小時。反應混合物中加入水，並用氯仿萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=2/1)，從而得到黃色油狀物3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯(3.10g)。
APCI-MS m/z：282/284[M+H]+。
(3)3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸[參考例(6-3)]：在上述(2)中所得化合物(1.20g)的乙醇(10mL)溶液中，在冰冷卻下加入2當量氫氧化鈉水溶液(4.26mL)，並在室溫攪拌20小時。將反應混合物減壓濃縮，並在冰冷卻下加入2當量鹽酸水溶液酸化後，加入水，且用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗淨後，減壓濃縮，從而得到無色粉末3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸(1.14g)。
ESI-MS m/z：266/268[M-H]-。
(4)3-氯-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-1H-吲哚基-6-甲醯胺[參考例(6-4)]：在上述(3)中所得的化合物(1.14g)、N,O-二甲羥胺鹽 酸鹽(831mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.25g)、1-羥基苯並三唑(863mg)的氯仿(12mL)溶液中，在冰冷卻下加入二異丙基乙胺(1.85mL)後，將混合物在室溫攪拌24小時。反應液中在冰冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿萃取。有機相依序用水和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=1/1→1/3)，從而得到淡黃色油狀物3-氯-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-1H-吲哚基-6-甲醯胺(1.20g)。
APCI-MS m/z：311/313[M+H]+。
(5)1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙酮[參考例(6-5)]：在上述(4)中所得的化合物(1.20g)的四氫呋喃(15mL)溶液中，在冰冷卻下滴入3M甲基溴化鎂的乙醚溶液(2.56mL)，並在同溫度下攪拌1小時。反應液中在冰冷卻下加入1當量鹽酸水溶液，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)，從而得到淡黃色油狀物1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙酮(945mg)。
APCI-MS m/z：266/268[M+H]+
(6)N-{1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙基}環丙胺[參考例(6-6)]：在上述(5)中所得的化合物(155mg)和環丙胺(99.9mg) 的二氯甲烷(3.0mL)溶液中，加入硫酸鎂(351mg)、三乙醯氧基硼氫化鈉(371mg)和乙酸(105mg)，並在室溫攪拌17小時。反應混合物中在冰冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=20/1)，從而得到淡黃色油狀物N-{1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙基}環丙胺(111mg)。
APCI-MS m/z：307/309[M+H]+。
參考例7
(1)4-(乙醯氧基)苯並呋喃-6-羧酸乙酯：向60%油性氫氧化鈉(6.50g)的四氫呋喃(400mL)懸濁液中，在冰冷卻下慢慢(約30分鐘)滴入4-第三丁基1-乙基2-(二乙氧磷醯)丁二酸酯(55.0g)的四氫呋喃(100mL)溶液後，將混合物在同冷卻溫度下攪拌1小時。然後在冰冷卻下滴入(經由15分鐘)2-呋喃甲醛(12.8mL)的四氫呋喃(40mL)溶液，並將混合物在室溫攪拌1小時。反應混合 物中在冰冷卻下注入冰水，並用乙酸乙酯萃取。有機相依序用水和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，從而得到褐色油狀物4第三丁基1-乙基(2E)-2-(2-呋喃-2-基-亞甲基)丁二酸酯(47.0g)。接著，該油狀物(47.0g)置於三氟乙酸(100mL)中，並在室溫攪拌1小時，且減壓濃縮。所得殘留物用甲苯共沸數次，從而得到褐色油狀粗體(3E)-3-(乙氧基羰基)-4-(2-呋喃基)-丁-3-烯酸(39.2g)。接著，該油狀物(39.2g)溶解於無水乙酸(100mL)中，加入乙酸鉀(19.8g)，並將反應混合物加熱回流45分鐘。將反應混合物冷卻後，加入水(100mL)，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=5/1)，從而得到淡橙色固體4-(乙醯氧基)苯並呋喃-6-羧酸乙酯(24.7g)。
APCI-MS m/z：266[M+NH4]+。
(2)4-羥基-1-苯並呋喃-6-羧酸乙酯[參考例(7-1)]：在上述(1)中所得的化合物(24.7g)的乙醇(150mL)溶液中，加入碳酸鉀(42.0g)。將反應混合物加熱回流30分鐘。冷卻後，用10%鹽酸使呈酸性後，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物於正己烷/二氯甲烷(5：1)中搗磨，從而得到淡黃色粉末4-羥基-1-苯並呋喃-6-羧酸乙酯(19.6g)。
APCI-MS m/z：207[M+H]+。
(3)4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-6-羧酸乙酯 [參考例(7-2)]：在上述(2)中所得的化合物(5.0g)的乙腈(50mL)溶液中，加入碳酸鉀(5.0g)和1-溴-3-甲氧基丁烷(4.54g)，並加熱回流1.5小時。在反應液中在冰冷卻下加入水後，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=5/1→2/1)，從而得到無色油狀物4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-6-羧酸乙酯(6.61g)。
APCI-MS m/z：279[M+H]+。
(4)4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-6-羧酸[參考例(7-3)]：在上述(3)中所得的化合物(2.64g)的乙醇(20mL)溶液中，加入2當量氫氧化鈉水溶液(9.5mL)，並在室溫攪拌3小時。在冰冷卻下加入2當量鹽酸，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，從而得到無色粉末4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-6-羧酸(2.40g)。
APCI-MS m/z：265[M+H+MeOH-H2O]+。
(5)N-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基-1-苯並呋喃-6-甲醯胺[參考例(7-4)]：在上述(4)中所得的化合物(2.39g)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.86g)，1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.74g)和1-羥基苯並三唑(1.93g)的氯仿(30mL)溶液中，在冰冷卻下加入二異丙基乙胺(4.2mL)，並在室溫 攪拌4小時。在反應混合物中在冰冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿萃取。有機相依序用水和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=1/1→1/3)，從而得到淡黃色油狀物N-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基-1-苯並呋喃-6-甲醯胺(2.67g)。
APCI-MS m/z：294[M+H]+。
(6)1-[4-((3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-6-基)乙酮[參考例(7-5)]：在上述(4)中所得的化合物(2.67g)的四氫呋喃(30mL)溶液中，在冰冷卻下滴入3M的甲基溴化鎂的乙醚溶液(6.1mL)，並在同溫度下攪拌15分鐘。在冰冷卻下注入10%鹽酸後，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)，從而得到無色粉末1-[4-((3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-6-基]乙酮(2.15g)。
APCI-MS m/z：249[M+H]+。
(7)N-{1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-6-基]乙基}環丙胺[參考例(7-6)]：在上述(5)中所得的化合物(2.15g)和環丙胺(2.10mL)的二氯甲烷(150mL)溶液中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.50g)、乙酸(1.48mL)、硫酸鎂(5.20g)，並在室溫攪拌23小時。在冰冷卻下，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後， 減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：氯仿/甲醇=20/1→13/1)，從而得到淡黃色油狀物N-{1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯並呋喃-6-基]乙基}環丙胺(2.47g)。
APCI-MS m/z：290[M+H]+。
參考例8
(1)1-(6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮[參考例(8-1)]：向6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(500mg)的二氯乙烷(6mL)溶液中，加入三氯化鋁(1.09g)和乙醯氯(0.40mL)後，並在室溫攪拌1.5小時。反應液中注入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物於二異丙醚中搗磨，從而得到黃色粉末1-(6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮(481mg)。
APCI-MS m/z：175[M+H]+。
(2)1-[1-(4-甲氧基丁基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]乙酮[參考例(8-2)]：在上述(1)中所得的化合物(280mg)的N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液中，加入60%油性氫化鈉(83.6mg)，並在室溫攪拌30分鐘後，滴入4-甲基苯磺酸4-甲氧基丁酯的 N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液，然後加入碘化鉀(267mg)，並在50℃下攪拌1小時。反應混合物中注入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相依序用水洗滌2次、再用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/9)，從而得到黃色油狀物1-[1-(4-甲氧基丁基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]乙酮(366mg)。
APCI-MS m/z：261[M+H]+。
(3)採用與參考例7(7)相同的方法，而得到含胺的化合物[參考例(8-3)]。
參考例9
1-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基]乙酮[參考例(9-1)]：
在氬氣氛圍下，向1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙酮(843mg)的1,4-二氧六環(15mL)溶液中，加入磷酸鉀(1.35g)、三甲基環三硼氧烷(883mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(290mg)和(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-Phos)(605mg)並在加熱110℃下攪拌4小時。在冰冷卻後加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所 得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=3/1→3/2)，從而得到黃色油狀物1-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基]乙酮(663mg)。
APCI-MS m/z：246[M+H]+。
參考例10
1-(3-甲氧基丙基)吲哚啉-6-羧酸甲酯[參考例(10-1)]：
1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(1.5g)和氰基硼氫化鈉(1.61g)的混合物用冰冷卻，加入乙酸(15mL)，並在室溫攪拌3小時。反應液中在冰冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，再加入碳酸氫鈉，直至中和，之後用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=2/1)，從而得到淡黃色油狀物1-(3-甲氧基丙基)吲哚啉-6-羧酸甲酯(1.20g)。
APCI-MS m/z：250[M+H]+。
參考例11
6-(3-甲氧基丙氧基)茚-1-酮[參考例(11-1)]：
向6-羥基茚-1-酮(1.48g)乙腈(30mL)溶液中加入4-甲基苯磺酸4-甲氧基丁酯(2.93g)、碘化鉀(166mg)和碳酸鉀(2.07g)，並加熱至80℃下攪拌5小時。反應混合物中冰冷卻下加入水後，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=7/3)後，於正己烷/異丙醚(2：1)中搗磨，從而得到無色粉末6-(3-甲氧基丙氧基)茚-1-酮(1.1g)。
APCI-MS m/z：221[M+H]+。
參考例12
7-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮[參考例(12-1)]：
向7-羥基-1-四氫萘酮(4.05g)的乙腈(75mL)溶液中，加入1-溴-3-甲氧基丙烷(4.59g)、碘化鉀(415mg)和碳酸鉀(5.18g)，並加熱至80℃下攪拌23小時。反應混合物中在冰冷卻下加入水後，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物於正己烷中搗磨，從而得到無色粉末7-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(4.80g)。
APCI-MS m/z：235[M+H]+。
參考例13
N-(2-甲氧基乙基)-3-茚酮-5-甲醯胺[參考例(13-1)]：
向1-茚酮-6-羧酸(1.76g)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)的懸濁液中加入羰基二咪唑(3.24g)，並在室溫攪拌1小時。在冰冷卻下加入2-二甲氧基乙胺(3.76g)的二氯甲烷(50mL)溶液，並在室溫攪拌4小時。減壓濃縮反應液後，溶於氯仿中。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物用四氫呋喃(20mL)溶解，並加入1當量的鹽酸(20mL)，而在室溫攪拌12小時。所得殘留物於異丙醚-乙酸乙酯(2：1)中搗磨，從而得到褐色粉末N-(2-甲氧基乙基)-3-茚酮-5-甲醯胺(1.87g)。
APCI-MS m/z：234[M+H]+。
參考例14
(1)3-碘-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯[參考例(14-1)]：向3-胺基-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯(36.0g)的6當量鹽酸(276mL)懸濁液中，在冰鹽冷卻下，經由20分鐘而滴入亞硝酸鈉(13.0g)的水(35mL)溶液，並在冰冷下攪拌1小時。在冰冷卻下，經由20分鐘滴入碘化鉀(34.1g)的水(280mL)，並在室溫攪拌2小時。反應液中在冰冷卻下加入水，並用氯仿萃取。有機相用飽和硫代硫酸鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=50/1)，從而得到黃色粉末3-碘-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯(40.5g)。
(2)3-胺基-5-碘-4-甲基安息香酸甲酯[參考例(14-2)]：在上述(1)中所得的化合物(40.5g)的乙酸乙酯(500mL)溶液中加入氯化錫(II)二水物(142g)，並在加熱至60℃下攪拌1小時。反應混合物中在冰冷卻下注入碳酸氫鈉水溶液後，用矽藻土過濾除去不溶物。將有機相分離後，用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，從而得到淡黃色粉末3-胺基-5-碘-4-甲基安息香酸甲酯(35.3g)。
APCI-MS m/z：292[M+H]+。
(3)4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[參考例(14-3)]：在上述(2)中所得的化合物(35.3g)的水(615mL)懸濁液中，加入濃鹽酸(102mL)和四氟硼酸銨(16.5g)，而冷卻至-3℃。在同冷卻下，經由20分鐘滴入亞硝酸鈉(9.20g)的水溶液(34mL。在-3℃下攪拌1小時後，過濾析出的晶 體，依序用水100mL)、乙醚(100mL)洗滌後，減壓乾燥。所得固體懸濁於氯仿(420mL)中，加入乙酸鉀(13.1g)和18-冠醚-6(801mg)，室溫攪拌15小時。反應混合物在冰冷卻下加入水後，用氯仿萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物於氯仿中搗磨，從而得到淡橙色粉末4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(18.9g)。
APCI-MS m/z：303[M+H]+。
(4)3-溴-4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[參考例(14-4)]：在上述(3)中所得的化合物(24.5g)溶於醋酸(720mL)中，並遮光後在室溫滴入溴(8.30mL)。在室溫攪拌40小時後，再滴入溴(4.15mL)，並且再於室溫攪拌24小時。再一次，加入醋酸(100mL)和溴(4.15mL)，並在室溫攪拌6小時。反應混合物中注入水，並加入硫代硫酸鈉，而在室溫攪拌20分鐘後，過濾析出固體。所析出的固體用冰水洗滌後，溶於乙酸乙酯。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物於異丙醚中搗磨，從而得到淡黃色粉末3-溴-4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(27.3g)。
APCI-MS m/z：381/383[M+H]+。
(5)3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[參考例(14-5)]：在上述(4)中所得的化合物(22.3g)的N,N-二甲基甲醯胺(200mL)的溶液中，在冰冷卻下加入60%油性氫化鈉(2.81g)，並在室溫攪拌15分鐘。混合物中在冰冷卻下加入1-溴-3-甲氧基丙烷(10.8g)的N,N-二甲基甲醯胺(40mL) 溶液，並在室溫攪拌18小時。反應液中在冰冷卻下注入10%鹽酸後，用乙酸乙酯萃取。有機相依序用水和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：n正己烷/乙酸乙酯=9/1)，從而得到淡橙色粉末3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(23.5g)。
APCI-MS m/z：453/455[M+H]+。
參考例15
1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]乙酮[參考例(15-1)]：
在氬氣氛圍下，向1-[3-溴-4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙酮(1.0g)的1,4-二氧六環(20mL)的溶液中，加入碳酸鉀(1.2g)、三甲基環三硼氧烷(0.41mL)和1,1’-[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(212mg)，並在加熱至80℃下攪拌24小時。在冰冷卻下加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後。減壓濃縮。所得殘留物經NH-矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=4/1→3/2)，從而得到淡黃色油狀物1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]乙酮(392mg)。
APCI-MS m/z：281/283[M+H]+。
參考例16
1-[1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二甲基-1H-吲唑-6-基]乙酮
在氬氣氛圍下，向1-[3-溴-4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙酮(1.0g)的1,4-二氧六環(7.5mL)溶液中，加入碳酸鉀(1.2g)、三甲基環三硼氧烷(1.0mL)和1,1’-[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(212mg，並在加熱至110℃下攪拌24小時。在冰冷卻下加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經NH-矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=3/1→1/1)，從而得到橙色油狀物1-[1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二甲基-1H-吲唑-6-基]乙酮(689mg)。
APCI-MS m/z：261[M+H]+。
參考例17
1-[3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基]乙酮[參考例(17-1)]：
在氬氣氛圍下，將1-[3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基) -1H-吲唑-6-基]乙酮(500mg)、氟磺醯基二氟乙酸甲酯(1.36g)、六甲基磷醯三胺(1.27g)和碘化亞銅(I)(337mg)的混合物加入至N,N-二甲基甲醯胺(7.0mL)中，並在75℃下攪拌15小時。反應混合物中在冰冷卻下加入水和乙酸乙酯後，用矽藻土過濾除去不溶物。分離得到的有機相依序用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=1/1)，從而得到黃色油狀物1-[3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基]乙酮(87mg)。
APCI-MS m/z：379/381[M+H]+。
參考例18
(1)1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑基-6-羧酸甲酯[參考例(18-1)]：3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑基-6-羧酸甲酯(3.0g)和二異丙基乙胺(2.4mL的甲醇(60mL的溶液中，加入10%鈀碳(600mg)，並在氫氣氛圍中攪拌1小時。過濾除去不溶物後，減壓濃縮。將殘留物溶於氯仿，並依序用10%鹽酸水溶液和飽和食鹽水洗滌後，減壓濃縮，從而得到淡黃色油狀物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑基-6-羧酸甲酯(2.40g)。
(2)3-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑基-6-羧酸甲酯 [參考例(18-2)]：在上述(1)中所得額化合物(2.20g)的乙腈(30mL)溶液中，加入氟化試劑Selectfluor(註冊商標)(3.45g)，並在80℃下攪拌15小時。在冰冷卻下加入碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=5/1)，從而得到無色油狀物3-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑基-6-羧酸甲酯(1.01g)。
APCI-MS m/z：267[M+H]+。
參考例19
1-[3-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮[參考例(19-2)]
1-溴-3-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯(4.0g)中加入水(30.4mL)，並在此再加入乙烯基乙二醇醚(6.8mL)、碳酸鉀(2.52g)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(125mg)和醋酸鈀(34mg)，並在90℃下攪拌22小時。冷卻後，加入濃鹽酸(7.2mL)，並在室溫攪拌20分鐘。反應液用乙酸乙酯萃取，並用飽和食鹽水洗淨後，硫酸鎂乾燥，且減壓濃縮。殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=20/1→2/1)，從而得到黃色油狀物1-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基)苯基]乙酮 (1.03g)。
APCI-MS m/z：227[M+H]+。
另外，反應物[參考例(19-1)]，例如藉由採用與參考例11或12相同的方法而從1-溴-3-氟-苯酚製備。
參考例20
1-[3-羥基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮[參考例(20-1)]：
1-(3,5-二羥基苯)乙酮(10g)的N,N-二甲基乙醯胺(164mL)-水(5mL)混合溶液中，加入碳酸鉀(13.6g)和4-甲基苯磺酸3-甲氧基丙酯(16.1g)，並在80℃下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮後，加入水，之後用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=3/1→1/1)，從而得到無色粉末1-[3-羥基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮[參考例(20-1)](4.65g)，以及無色油狀物1-[3,5-二(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮[參考例(20-2)](4.98g)。
2：APCI-MS m/z：225[M+H]+。
3：APCI-MS m/z：297[M+H]+。
參考例21
(1)三氟甲磺酸-3-乙醯基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯酯[參考例(21-1)]：向1-[3-羥基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮(4.65g)的氯仿(100mL)溶液中，在冰冷卻下加入吡啶(5.02mL)，並在同溫度下，滴入三氟甲磺酸酐(3.67mL)後，在同溫度下攪拌20分鐘。加入1當量的鹽酸水溶液，用氯仿萃取。有機相依序用水，飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，從而得到粗體黃色油狀物三氟甲磺酸3-乙醯基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯酯(8.22g)。
APCI-MS m/z：374[M+NH4]+。
(2)1-[3-(3-甲氧基丙氧基)-5-甲基苯]乙酮[參考例(21-2)]：(1)中所得化合物(8.22g)的1,4-二氧六環(100mL)溶液中加入碳酸鉀(8.6g)、三甲基環三硼氧烷(3.5mL)和1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(1.51g)，並在110℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，加入水用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=5/1)，從而得到褐色油狀物1-[3-(3-甲氧 基丙氧基)-5-甲基苯]乙酮(4.15g)。
APCI-MS m/z：223[M+H]+。
參考例22
(1)1-(4-氯-3,5-二甲氧基苯)乙醇[參考例(22-1)]：向4-氯-3,5-二甲氧基苯甲醛(1.0g)的四氫呋喃(20mL)溶液中，在冰冷卻下滴入3M甲基溴化鎂的乙醚溶液(1.83mL)，並在同溫度下攪拌1小時。在冰冷卻下加入氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取。有機相依序用水和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，從而得到粗體無色粉末1-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)乙醇(1.23g)。
APCI-MS m/z：200[M+H-H2O]+。
(2)1-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)乙酮[參考例(22-2)]：在上述(1)中所得的化合物(1.23g)二氯甲烷(28mL)溶液中加入85%活性化二氧化錳(5.81g)，並在40℃下攪拌4小時。反應液冷卻至室溫後，加入水和氯仿，並用矽藻土濾去不溶物後，分離有機相。將有機相減壓濃縮而得到的殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=10/1→1/1)，從而得到無色粉末1-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)乙酮(723mg)。
APCI-MS m/z：215[M+H]+。
參考例23
(1)6-(1-乙氧基乙烯)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶[參考例(23-2)]：向6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶(1.5g)的甲苯(30mL)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(5.65mL)和(三苯基磷)二氯化鈀(II)(782mg)，並在110℃下加熱攪拌30分鐘。反應液冷卻至室溫後，加入水和乙酸乙酯，並用矽藻土過濾除去不溶物。分離有機層後，用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經NH-矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)，從而得到黃色油狀物6-(1-乙氧基乙烯)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶(1.69g)。
另外，化合物[參考例(23-2)]係藉由對6-溴-1-1H-吡咯[3,2-b]吡啶的N實施3-甲氧基丙基化而得到。
APCI-MS m/z：261[M+H]+。
(2)1-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-6-基]乙酮[參考例(23-3)]：在上述(1)中所得的化合物(1.69g)溶於氯仿(20mL)中，在冰冷卻下加入4當量的氯化氫/1,4-二氧六環溶液，並在同溫度下攪拌2小時。在冰冷卻下，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並 用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得到殘留物經NH-矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/1)，從而得到黃色油狀物1-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-6-基]乙酮(766mg)。
APCI-MS m/z：233[M+H]+。
參考例24
1-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)苯基]乙酮[參考例(24-1)]：
向4-溴-1-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基)苯(523mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入氯化鋰(326mg)、四(三苯基磷)鈀(0)(381mg)和三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(1.11mL)，並在80℃下攪拌20小時。在反應液冷卻至室溫後，加入氟化鉀水溶液，並攪拌30分鐘後。整體用乙醚萃取後，加入10%鹽酸，而攪拌1小時。分離有機相，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=9/1→1/1)，從而得到黃色油狀物1-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)苯基]乙酮(195mg)。
APCI-MS m/z：237[M+H]+。
參考例25
(1)1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸第三丁酯[參考例(25-1)]：向1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸第三丁酯(2.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)的溶液中，在冰冷卻下緩慢加入60%油性氫化鈉(385mg)，並在室溫攪拌15分鐘後，在冰冷卻下，滴入1-溴-3-甲氧基丙烷(1.47g)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液，並在室溫攪拌18小時。反應混合物在冰冷卻下加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相依序用水和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=1/1)，從而得到黃色油狀物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸第三丁酯(2.52g)。
APCI-MS m/z：291[M+H]+。
(2)3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸第三丁酯[參考例(25-2)]：在上述(1)中所得的化合物(2.52g)的二氯甲烷(50mL)溶液中、冰冷卻下加入N-氯代丁二醯亞胺(1.50g)，並在室溫攪拌72小時。向反應混合物中在冰冷卻下加入水，而用氯仿萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經NH-矽膠色譜純化(洗脫液：正己 烷/乙酸乙酯=9/1)，從而得到無色粉末3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸第三丁酯(2.45g)。
APCI-MS m/z：325/327[M+H]+。
(3)3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸鹽酸鹽[參考例(25-3)]：在上述(2)中所得化合物(2.42g)中加入三氟乙酸(24mL)，並在室溫攪拌2小時。在反應液中，在冰冷卻下加入1當量鹽酸水溶液(15mL)，之後減壓濃縮。所得殘留物於異丙醚中搗磨，從而得到茶色粉末3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸鹽酸鹽(2.20g)。
ESI-MS m/z：267/269[M-H]-。
參考例26
(1)1-[4-(苯甲氧基)-3-羥基苯基]乙酮[參考例(26-1)]：向3’,4’-二羥基苯乙酮(25.4g)的N,N-甲基甲醯胺(420mL)溶液中，冰冷卻下加入碳酸鉀(23.1g)和苄溴(19.9mL)，並在室溫攪拌90分鐘。過濾除去不溶物，用乙酸乙酯稀釋。有機相依序用水和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=20/1)，並於乙酸乙酯中 搗磨，從而得到1-[4-(苯甲氧基)-3-羥基苯基]乙酮(11.0g)。
APCI-MS m/z：243[M+H]+。
(2)1-[4-(苯甲氧基)-3-(3-甲氧基丙基)苯基]乙酮[參考例(26-2)]：在上述(1)中所得化合物(11.0g)的乙腈(113mL)溶液中，加入碳酸鉀(9.37g)和4-甲基苯磺酸3-甲氧基丙基(13.2g)，加熱回流20小時。反應液冷卻至室溫後加入水，之後用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物置於二異丙醚中搗磨，從而得到1-[4-(苯甲氧基)-3-(3-甲氧基丙基)苯基]乙酮(8.75g)。
APCI-MS m/z：315[M+H]+。
參考例27
(1)4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸[參考例(27-1)]：向3-甲氧基-1-丙醇(5.02g)的N,N-甲基甲醯胺(37mL)溶液中，加入60%油性氫化鈉(2.05g)，並在室溫攪拌30分鐘。滴入4-溴-2-氟安息香酸(300mg)的N,N-二甲基甲醯胺(60mL)溶液，並在室溫攪拌20小時。反應液中加入水和正己烷後，加入濃鹽酸至酸性。過濾所生成的無色粉末， 從而得到4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸(4.43g)。
ESI-MS m/z：289[M-H]-。
(2)4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯[參考例(27-2)]：在上述(1)中所得的化合物(4.42g)的碳酸鉀(4.22g)的混合物中，加入N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，然後加入碘甲烷(1.43mL)，並在室溫攪拌30分鐘。冷卻後，反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相依序用水洗滌2次再用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=20/1→3/1)，從而得到無色油狀物4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯(4.01g)。
APCI-MS m/z：343/305[M+H]+。
(3)4-乙醯基-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯[參考例(27-3)]：在上述(2)中所得的化合物(4.0g)的甲苯(44mL)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(8.90mL)和雙(三苯基磷)二氯化鈀(II)(1.85g)，在加熱至100℃下攪拌17小時。反應液冷卻至室溫後，加入4當量的氯化氫-1,4-二氧六環溶液(24mL)，並在室溫攪拌1小時。反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，之後加入硫酸鎂和NH-矽膠進行攪拌，並濾去不溶物。將濾液減壓濃縮，並所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=20/1)，從而得到黃色油狀物4-乙醯基-2-(3-甲氧 基丙氧基)安息香酸甲酯(1.02g)。
APCI-MS m/z：267[M+H]+。
參考例28
(1)N-[(1E)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基-亞甲基]環丙胺[參考例(28-1)]：向1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-甲醛(1.46g)的乙醇(30mL)的懸濁液中，加入環丙胺(1.41mL)，並在50℃下攪拌19小時。減壓濃縮，並用甲苯共沸，所得殘留物於二異丙醚/正己烷(3：1)中搗從而磨，得到無色粉末N-[(1E)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基]環丙胺(1.75g)。
APCI-MS m/z：186[M+H]+。
(2)N-[1-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]環丙胺[參考例(28-2)]： 在上述(1)中所得的化合物(1.11g)和1-(三甲基矽)苯並三唑(2.20mL)的甲苯(50mL)懸濁液中，在冰冷卻下經由10分鐘而滴入3M甲基溴化鎂的二乙醚溶液(10mL)，在加熱至110℃下攪拌6小時。反應液在冰冷卻下注入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取過濾除去不溶物。有機相分離後，水相用氯仿萃取，併合並有機相，且用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物溶於乙酸乙酯中，並用10%檸檬酸萃取。水相中用碳酸鉀鹼性化後，用氯仿萃取。有機相用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，從而得到黃色油狀物粗體N-[1-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]環丙胺(800mg)。
(3)環丙基[1-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯[參考例(28-3)]：在上述(2)中所得的化合物(800mg)和碳酸鉀(1.10g)的四氫呋喃(10mL)-水(10mL)溶液中，加入二碳酸二第三丁酯(786mg)的四氫呋喃(1mL)溶液，並在室溫攪拌6小時。反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相依序用水和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物溶於乙腈(20mL)中，加入氫氧化鈉(320mg)和四丁基硫酸氫銨(68mg)，並在50℃下攪拌30分鐘。反應液冷卻後，濾去不溶物，並將濾液減壓濃縮。所得殘留物溶於乙酸乙酯中，用水洗淨。有機相用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，且殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=3/1→1/3)，從而得到淡黃色油狀物環丙基[1-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(338mg)。
APCI-MS m/z：302[M+H]+。
(4){1-[1-(3-胺基丙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}環丙胺基甲酸第三丁酯[參考例(28-4)]：在上述(3)中所得化合物(301mg)的乙腈(10mL)溶液中加入氫氧化鈉(300mg)和四丁基硫酸氫銨(17mg)，並在室溫攪拌15分鐘。加入3-氯丙胺鹽酸鹽(650mg)，在70℃下攪拌4小時。反應液冷卻後，過濾除去不溶物，並減壓濃縮。所得殘留物溶於乙酸乙酯中，依序用水和飽和食鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，從而得到黃色油狀物粗體{1-[1-(3-胺基丙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}環丙胺基甲酸第三丁酯(378mg)。
APCI-MS m/z：359[M+H]+。
(5)[3-(3-{1-[(第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯[參考例(28-5)]：在上述(4)中所得化合物(370mg)的氯仿(10mL)溶液中，在冰冷卻下加入吡啶(0.25mL)和氯甲酸甲酯(0.16mL)，並在室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮後，與甲苯共沸。所得殘留物溶於氯仿中，用1當量碳酸氫鈉水溶液洗淨，且有機相用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=1/1→乙酸乙酯)，從而得到無色油狀物[3-(3-{1-[(第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(203mg)。
APCI-MS m/z：417[M+H]+。
6)(3-{3-[1-(環丙胺基)乙基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基}丙基)胺基羧酸甲酯[參考例(28-6)]：在上述(5)中所得化合物(187mg)和2,6-二甲基吡啶(0.157mL)的二氯甲烷(4mL)溶液，在冰冷卻下加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(0.180μL)，並在同溫度下攪拌1小時。在冰冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液和甲醇(2mL)，並用氯仿萃取。有機相用硫酸鎂乾燥，之後減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：氯仿→氯仿/甲醇=5/1→氯仿/甲醇/氨水=50/10/1)，從而得到無色油狀物(3-{3-[1-(環丙胺基)乙基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯(89mg)。
參考例29
(1)N-{1-[3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}環丙胺基甲酸第三丁酯[參考例(29-1)]：向N-{1-[3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}環丙胺(10.2g)的二氯甲烷(200mL)溶液中，在冰冷卻下加入二碳酸二第三丁酯(5.12g)，並在室溫攪拌21小時。加入二甲基胺基吡啶(261mg)，再攪拌6小時。在反應液中在冰冷卻下加入水，並用氯仿萃取，且有機相用飽 和食鹽水洗滌，之後硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所的殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=9/1→4/1)，從而得到黃色油狀物N-{1-[3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}環丙胺基甲酸第三丁酯(7.62g)。
(2){1-[3-溴-4-(3,5-二甲基異唑-4-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}環丙胺基甲酸第三丁酯[參考例(29-2)]：在氬氣氛圍下，在上述(1)中所得的化合物(300mg)和3,5-二甲基異唑-4-硼酸(146mg)的二甲氧基丙烷(5.0mL)溶液中，加入2M碳酸鈉水溶液(2.6mL)後，再加入四(三苯基膦)鈀(0)(30mg)，並在105℃下攪拌22小時。載冰冷卻下加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜谱純化(洗脫液：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=3/2)，從而得到無色油狀物{1-[3-溴-4-(3,5-二甲基異唑-4-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}環丙胺基第三丁酯(154mg)。
APCI-MS m/z：547/549[M+H]+。
脫Boc保護劑採用與上述相同的方法。
參考例30
環丙基{1-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯[參考例(30-1)]
N-{1-[3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}環丙胺基甲酸第三丁酯(1.0g)的1,4-二氧六環(20mL)溶液中，加入二異丙基乙胺(0.90mL)和10%鈀碳催化劑(200mg)，並在氫氣氛圍中攪拌42小時。過濾除去不溶物後，濾液依序用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=9/1→4/1)，從而得到無色油狀物環丙基{1-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(167mg)。
APCI-MS m/z：374[M+H]+。
參考例31
N-{1-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苯基]乙基}環丙胺[參考例(31-1)]
向3-甲氧基-1-丙醇(0.14mL)的N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中，加入60%油性氫化鈉(97mg)，並在室溫攪拌10分鐘。滴入N-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基}環丙胺(300mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液並在 40℃下攪拌4小時。回到室溫後，加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相依序用水和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥，之後減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=10/1→2/3)，從而得到無色油狀物N-{1-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苯基]乙基}環丙胺(227mg)。
APCI-MS m/z：318[M+H]+。
參考例32
(1)4-{1-[(第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯[參考例(32-1)]：向4-[1-(環丙胺)乙基]-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯(1.20g)的氯仿(9.6mL)溶液中，在冰冷卻下加入二碳酸二第三丁酯(2.00g)和三乙胺(2.34mL)，並在室溫下攪拌20小時。反應液中在冰冷卻下加入水，並用氯仿萃取。有機相用硫酸鎂乾燥，之後減壓濃縮。所的殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=10/1→2/1)，從而得到無色油狀物4-{1-[(第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯(7.62g)。
APCI-MS m/z：408[M+H]+。
(2)4-{1-[(第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸[參考例(32-2)]：在上述(1)中所得化合物(1.10g)的甲醇(13.5mL)溶液中，加入2當量的氫氧化鈉水溶液(13.5mL)，並在室溫攪拌2小時。反應液中加入氯仿，並在冰冷卻下，加入2當量鹽酸(13.5mL)。分離有機相，然後用水洗滌，並用硫酸鎂乾燥，之後減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：氯仿→氯仿/甲醇=20/1)，從而得到無色油狀物4-{1-[(第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸(1.14g)。
ESI-MS m/z：392[M-H]-。
(3){1-[4-(胺基甲醯基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基}環丙胺基甲酸第三丁酯[參考例(32-3)]：在上述(2)中所得化合物(250mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3.2mL)溶液中，加入氯化銨(40.8mg)、二異丙基乙胺(0.133mL)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(146mg)和1-羥基苯並三唑(103mg)，並在室溫攪拌30分鐘。反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機相依序用水和飽和食鹽水洗滌，並減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=3/2→1/6)，從而得到無色油狀物{1-[4-(胺基甲醯基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基乙基}環丙胺基甲酸第三丁酯(164mg)。
APCI-MS m/z：393[M+H]+。
同樣，脫Boc保護劑採用以上相同的方法。
參考例33
2-[1-(環丙胺基)乙基]喹唑啉-4(3H)-酮[參考例(33-1)]：
向2-(1-溴乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.53g)的N,N-二甲基甲醯胺(30mL)懸濁液中加入環丙胺(3.46mL)，用N,N-二甲基甲醯胺(20mL)和水(1mL)稀釋後攪拌18小時。減壓濃縮除去反應液，殘留物中加入碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿萃取。有機相用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經二異丙醚/乙酸乙酯(20：1)中搗磨，從而得到無色粉末2-[1-(環丙胺)乙基]喹唑啉-4(3H)-酮(1.71g)。
APCI-MS m/z：230[M+H]+。
參考例34至100
採用上述參考例中的方法，製備了以下參考例34至100的化合物。方法A-1至F分別表示以下參考例中記載的製備方法。
方法A-1 參考例1
方法A-2 參考例2
方法B 參考例3
方法C-1 參考例6
方法C-2 參考例7
方法C-3 參考例8
方法D 參考例28
方法E-1 參考例29
方法E-2 參考例30
方法E-3 參考例31
方法E-4 參考例32
方法F 參考例33
參考例101
3-乙醯基-1H-吲唑基-1-羧酸甲酯
1-(1H-吲唑-3-基)乙酮(5.0g)和三乙胺(6.53mL)的氯仿(80mL)溶液中，冰冷卻下，經由1小時滴入氯碳酸甲酯(3.24g)的氯仿(20mL)溶液，室溫攪拌14小時。反應液用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得 殘留物於正己烷中搗磨，從而得到無色粉末3-乙醯基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(6.67g)。
APCI-MS m/z：219[M+H]+。
參考例102
[3-(3-乙醯基-6-氟-1H-吲唑-1-基)丙基]羧酸甲酯[參考例(102-2)]
(1)6-氟-3-碘-1H-吲唑(1.5g)和(3-溴丙基)胺基甲酸酯(1.68g)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中加入碳酸鉀(1.58g)，並在室溫下攪拌3日。反應液中加入乙酸乙酯，並用飽和食鹽水洗滌，且用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=1/20→3/2)，從而得到紅色油狀物[3-(6-氟-3-碘-1H-吲唑-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯[參考例(102-1)](836mg)。
APCI-MS m/z：378[M+H]+。
(2)在(1)中所得的化合物(830mg)的1,4-二氧六環(10mL)溶液中，加入三正丁基(1-乙氧基乙烯)錫(1.03g)和雙(三苯基膦基)]二氯化鈀(II)(155mg)，並加熱回流17小時。將反應液冷卻至室溫後，加入氟化鉀(250mg)水(3mL)溶液，並在室溫攪拌15分鐘。加入1當量鹽酸(5mL)，並 在室溫攪拌1小時，之後過濾除去不溶物。濾液中加入乙酸乙酯，並用飽和食鹽水洗滌，且用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=20/1→1/1)，從而得到紅色油狀物[3-(3-乙醯基-6-氟-1H-吲唑-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯[參考例(102-2)](437mg)。
APCI-MS m/z：294[M+H]+。
參考例103
1)1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基]乙酮(3.14g)中，加入三氟乙酸(20mL)，並加熱回流2天。減壓濃縮反應液，並所得殘留物用乙酸乙酯稀釋，且依序用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，之後硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=95/5→7/3)，從而得到淡黃色粉末1-(1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)乙酮(1.73g)。
APCI-MS m/z：162[M+H]+。
2)1-(1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)乙酮(500mg)和(3-溴丙基)胺基甲酸甲酯(912mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，加入碳酸鉀(864mg)室溫攪拌3天。反應液中加入乙酸乙酯，並用飽和食鹽水洗滌，且硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸 乙酯=95/5→1/1)，從而得到紅色油狀物[3-(3-乙醯基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(308mg)。
APCI-MS m/z：277[M+H]+。
參考例104
1)2-氯-6-甲基尼古丁醛(5.0g)和肼一水合物(6.24mL)的混合物中加入對甲苯磺酸一水合物(3.67g)，並在130℃下攪拌18小時。反應液冷卻後，加入10%檸檬酸水溶液，並在室溫攪拌30分鐘。反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，且用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，從而得到茶色粉末6-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶(3.61g)。
APCI-MS m/z：134[M+H]+。
2)向6-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶(4.44g)和碘(16.9g)的N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液，在冰冷卻下，加入氫氧化鉀(7.48g)，在室溫下攪拌4小時。反應液中加入冰水，並過濾析出物。將濾液用乙酸乙酯萃取，並用飽和食鹽水洗滌，且用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物於先前所析出物合併，並經矽膠色譜純化(洗脫液：氯仿→氯仿/甲醇=19/1)，從而得到茶色粉末3-碘-6-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶(6.48g)。
APCI-MS m/z：260[M+H]+。
3)採用與參考例102(1)相同的方法，對3-碘-6-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶和(3-溴丙基)胺基甲酸甲酯進行處理，從而得到無色粉末[3-(3-碘-6-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯。
APCI-MS m/z：375[M+H]+。
4)採用與參考例102(2)相同的方法，對[3-(3-碘-6-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯和三正丁基(1-乙氧基乙烯)錫進行處理，從而得到無色粉末[3-(3-乙醯基-6-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯。
APCI-MS m/z：291[M+H]+。
參考例105
1)1H-吡咯(5.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液中，在冰冷卻下，一點一點加入氫氧化鈉(3.58g)，並在室溫攪拌20分鐘。在冰冷卻下，滴入1-溴-3-甲氧基丙基(2.74g)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液，並在室溫攪拌2 小時。反應混合物在冰冷卻下加入水，之後用二乙醚萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=100/1→20/1)，從而得到無色油狀物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯(9.07g)。
2)1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯(3.92g)、3-二甲基胺-2-(二甲基胺亞甲胺)丙烯酸乙酯(7.20g)(ref.Liebigs Ann.Chem.1980,344-357)和三氟乙酸(8.33mL)的乙酸(32mL)溶液，並在室溫攪拌18小時後，加熱回流3小時。冷卻後，反應液減壓濃縮，並在冰冷卻下殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=1/1→乙酸乙酯)，從而得到茶色油狀物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(4.79g)。
APCI-MS m/z：263[M+H]+。
3)向1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(2.00g)的二氯甲烷(40mL)溶液中，冰冷卻下加入N-溴代丁二醯亞胺(1.49g)，並在室溫攪拌3小時。在反應液中加水，並用氯仿萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經NH-矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=9/1→4/1)，從而得到黃色油狀物3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(2.12g)。
APCI-MS m/z：341/343[M+H]+。
4)在氬氣氛圍下，向3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(1.70g)的1,4-二氧六環(25mL)溶液中，加入三甲基環三硼氧烷(2.09mL)、碳酸銫(4.87g)、(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-Phos)(297mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(228mg)，並在110℃下攪拌15小時。將反應液冷卻後加入水，之後用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷→乙酸乙酯)，從而得到黃色油狀物1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(831mg)。
APCI-MS m/z：277[M+H]+。
5)向1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(100mg)的氯仿(2mL)溶液中，在冰冷卻下，加入間-氯-過氧苯甲酸(250mg)，且在室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮，而所得殘留物經NH-矽膠色譜純化(洗脫液：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=10/1)，從而得到淡黃色油狀物1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯5-氧化物(41mg)。
APCI-MS m/z：293[M+H]+。
6)將1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯5-氧化物(40mg)的磷醯氯(2mL)溶液，在100℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮，而所得殘留物溶於乙酸乙酯，依序用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗 滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=1/1)，從而得到無色粉末4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(23mg)。
APCI-MS m/z：311/313[M+H]+。
7)向4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(290mg)的乙醇(6mL)溶液中，在冰冷卻下，加入2當量氫氧化鈉水溶液(0.95mL)，且在室溫攪拌90分鐘。在冰冷卻下加入2當量鹽酸(0.95mL)後，濃縮反應液。在殘留物的氯仿(6mL)溶液中，在冰冷卻下加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(137mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(268mg)、1-羥基苯並三唑(189mg)和二異丙基乙胺(325μL)，並在室溫攪拌15小時。在冰冷卻下，反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿萃取。有機相依序用水和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷→乙酸乙酯)，從而得到無色油狀物4-氯-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N,3-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-甲醯胺(277mg)。
APCI-MS m/z：326/328[M+H]+。
8)採用與參考例6(5)相同的方法，對4-氯-N-甲氧基1-(3-甲氧基丙基)-N,3-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-甲醯胺和甲基溴化鎂進行處理，從而得到無色粉末1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基] 乙酮。
APCI-MS m/z：281/283[M+H]+。
9)在氬氣氛圍下，向1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基]乙酮(50mg)的1,4-二氧六環(2mL)溶液中加入三甲基環三硼氧烷(50μL)、碳酸銫(174mg)、(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-Phos)(17mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(8mg)，並在80℃下攪拌2小時。反應液冷卻後，加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=1/1)，從而得到無色油狀物1-[1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基]乙酮(105mg)。
APCI-MS m/z：261[M+H]+。
參考例106
1)在氬氣氛圍下，向3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(200mg)的1,4-二氧六環(2mL)溶液中，加入三乙烯基環硼氧烷吡啶絡合物(141mg)、碳酸銫(573mg)、(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯 苯(X-Phos)(56mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(27mg)，並在100℃下攪拌1小時。反應液冷卻後加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=9/1→4/1)，從而得到黃色油狀物1-(3-甲氧基丙基)-3-乙烯基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(118mg)。
APCI-MS m/z：289[M+H]+。
2)向1-(3-甲氧基丙基)-3-乙烯基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(460mg)的乙醇(9mL)溶液中，加入10%鈀碳(92mg)，並在氫氣氛圍中攪拌1小時。過濾除去不溶物，並將濾液減壓濃縮，而所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=9/1→1/1)，從而得到黃色油狀物3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(294mg)。
APCI-MS m/z：291[M+H]+。
3)採用與參考例105(7)相同的方法，用氫氧化鈉水溶液和O-二甲基羥胺鹽酸鹽對3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯進行處理，從而得到淡黃色油狀物3-乙基-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-甲醯胺。
APCI-MS m/z：306[M+H]+。
7)採用與參考例6(5)相同的方法，對3-乙基-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-甲醯胺和甲基溴化鎂進行處理，從而得到淡黃色油狀物1- [3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-基]乙酮。
APCI-MS m/z：261[M+H]+。
參考例107
採用與參考例27(3)相同的方法，對4-溴-1-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基)苯和三丁基(1-乙氧基乙烯)錫進行處理，從而得到黃色油狀物1-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)苯基]乙酮。
APCI-MS m/z：237[M+H]+。
參考例108至112
採用與參考例6-(6)相同的方法，對參考例103至107的化合物進行處理，從而得到以下化合物。
參考例113
1)採用與參考例7(5)相同的方法，對5-溴-6-氯尼古丁酸和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽進行處理，之後採用與參考例7(6)相同的方法，對所得到的化合物和甲基溴化鎂進行處理，從而得到無色粉末1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙酮。
APCI-MS m/z：234/236[M+H]+。
2)採用與參考例6(6)相同的方法，對1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙酮和環丙胺進行處理，從而得到淡黃色油狀物N-[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]環丙胺。
APCI-MS m/z：275/277[M+H]+。
3)向N-[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]環丙胺(2.47g)的乙酸乙酯(15mL)-四氫呋喃(15mL)-水(15mL)溶液中，加入碳酸氫鈉(3.78g)、二碳酸二第三丁酯(3.94g)，並在室溫攪拌41小時。反應液中加入水，之後用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)，從而得到淡黃色油狀物[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]環丙胺基甲酸第三丁酯(2.6g)。
4)向[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]環丙胺基甲酸第三丁酯(530mg)的N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液中，加入丙基-2-炔-1-基胺基甲酸甲酯(384mg)、三乙胺(1.96mL)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(69mg)、碘化亞銅(I)(40mg)，並在60℃下攪拌2小時。反應液冷卻後，用乙酸乙酯稀釋，並過濾除去不溶物，濾液依序用水和飽和食鹽水洗淨，硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)，從而得到淡黃色油狀物[3-(5-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)丙基-2-炔-1-基]胺基甲酸甲酯(362mg)。
APCI-MS m/z：408/410[M+H]+。
5)採用與實施例296(5)相同的方法，對[3-(5-{1-[(第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)丙基-2-炔-1-基]胺基甲酸甲酯進行還原，從而得到淡黃色油狀物[3-(5-{1-[(第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸甲酯。
APCI-MS m/z：412/414[M+H]+。
6)向[3-(5-{1-[(第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸甲酯(380mg)的二甲氧基乙烷(8mL)溶液中，加入乙烯硼酸頻哪醇酯(235μL)、2M碳酸鈉(1.38mL)、雙(三苯基磷)二氯化鈀(II)(65mg)，在85℃下攪拌17小時。反應液冷卻後，不溶物經矽藻土過濾除去，向濾液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘留 物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=3/1→1/4)，從而得到淡黃色油狀物[3-(5-{1-[(第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-乙烯基吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸甲酯(282mg)。
APCI-MS m/z：404[M+H]+。
7)向[3-(5-{1-[(第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-乙烯基吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸甲酯(280mg)的甲醇(10mL)溶液中，加入10%鈀碳(140mg)，並在氫氣氛圍下攪拌2小時。濾去不溶物後，濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：氯仿→氯仿/甲醇=4/1)，從而得到淡黃色油狀物[3-(5-{1-[(第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-乙基吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸甲酯(210mg)。
APCI-MS m/z：406[M+H]+。
8)向[3-(5-{1-[第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-乙基吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸甲酯204mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中，冰冷卻下，加入三氟乙酸(1.5mL)，並在室溫攪拌1小時。反應液在冰冷卻下，注入飽和碳酸氫鈉水溶液，並氯仿萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所的殘留物經NH-矽膠色譜純化(洗脫液：氯仿→氯仿/甲醇=20/1)，從而得到淡黃色油狀物(3-{5-[1-(環丙胺)乙基]-2-乙基吡啶-3-基}丙基)胺基甲酸甲酯(142mg)。
APCI-MS m/z：306[M+H]+。
參考例114
向(-)-α-蒎烯(3.64mL)的四氫呋喃(5mL)溶液中，在冰冷卻下，滴入硼烷二甲硫醚絡合物(1.09mL)，在室溫攪拌15小時。在冰冷卻下，反應液中滴入丙基2-炔-1-胺基甲酸甲酯(1.0g)的四氫呋喃(3mL)溶液後，並在室溫攪拌17小時。冰冷卻下反應液中滴入乙醛(5mL)，並在室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應液，而得到的殘留物溶於二乙醚(15mL)。並加入頻哪醇(1.56g)，且在室溫攪拌2小時。反應液用水洗淨後，用硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。所得殘留物經矽膠色譜純化(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯=10/1→3/2)，從而得到淡黃色油狀物[(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)丙基-2-烯-1-基]胺基甲酸甲酯(1.18g)。
APCI-MS m/z：242[M+H]+。
實驗例 [人類腎素的拮抗作用]
將待測化合物、重組人類腎素和作為底物的合成肽(Nma-KHPFH LVIHK(Dnp)-NH2)混合，37℃下孵育1小時，利用熒光光度計分別測定孵育前後的螢光強度(激發波長340nm、測定波長460nm)，以反應後螢光強度減去反應前的螢光強度，得到的數值用於計算化合物對腎素的抑制活性。並藉由檢測不同濃度下化合物對腎素的抑制活性，計 算出每個化合物對腎素抑制50%時化合物的濃度(IC50)。本說明書所記載的實施例化合物的(IC50)(nM)如下所示。
[產業上的可利用性]
本發明的目的化合物[I]以及其藥理上所允許的鹽，顯示了對腎素的抑制作用。因此認為，本發明的目的化合物[I]以及其藥理上所允許的鹽，可適用於高血壓、心臟衰竭、糖尿病性腎病的治療和預防。此外，化合物[II]可以 作為製備化合物[I]的有用的中間體。

Claims (10)

  1. 一種化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，前述化合物由式I表示， 式中，R1表示環丙基，R22表示：4)可以被取代的吡啶基、5)可以被取代的吡唑並吡啶基、12)可以被取代的吲唑基、13)可以被取代的吡咯並吡啶基，R表示低級烷基，T表示羰基，Z表示-O-，R3、R4、R5和R6表示氫原子，前述可以被取代的吡啶基係可以被選自如下述取代基中的1至4個相同或不同的取代基取代的吡啶基，前述取代基為低級烷氧基取代的低級烷基、低級烷氧基羰基胺基取代的低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷氧基以及低級烷氧基，前述可以被取代的吡唑並吡啶基係可以被選自如下述取代基中的1至4個相同或不同的取代基取代的吡唑並吡啶基，前述取代基為低級烷氧基取代的低級烷 基、低級烷氧基羰基胺基取代的低級烷基以及低級烷基，前述可以被取代的吲唑基係可以被選自如下述取代基中的1至5個相同或不同的取代基取代的吲唑基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代的低級烷基、低級烷基以及被鹵素原子取代的低級烷基，前述可以被取代的吡咯並吡啶基係可以被選自如下述取代基中的1至3個相同或不相同取代基取代的吡咯並吡啶基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代的低級烷基、低級烷氧基羰基胺基取代的低級烷基以及低級烷基，前述低級烷基或低級烷氧基為碳原子數1至6之直鏈狀或枝鏈狀基團。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22選自如下基團：4)可以被取代的吡啶基、5)可以被取代的吡唑並吡啶基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，前述化合物由如下通式[Ic1]表示， 式中，Rb表示低級烷基，Rb1表示環丙基，環B選自如下基團：4)吡啶基，其中，Rb21至Rb23為選自如下取代基的相同或不同的取代基，該取代基為氫原子、低級烷氧基取代的低級烷基、低級烷氧基羰基胺基取代的低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷氧基以及低級烷氧基，5)吡唑並吡啶基，其中，Rb21至Rb23為選自如下取代基的相同或不同的取代基，該取代基為氫原子、低級烷氧基取代的低級烷基、低級烷氧基羰基胺基取代的低級烷基以及低級烷基，12)吲唑基，其中，Rb21至Rb23為選自如下取代基的相同或不同的取代基，該取代基為氫原子、鹵素原子、低級烷氧基取代的低級烷基、低級烷基以及被鹵素原子取代的低級烷基，13)吡咯並吡啶基，其中，Rb21至Rb23為選自如下取代基的相同或不同的取代基，該取代基為氫原子、鹵素原子、低級烷氧基取代的低級烷基、低級烷氧基羰基胺 基取代的低級烷基以及低級烷基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，化合物由如下通式[Ic2]表示， 式中，Rb表示低級烷基，Rb1表示環丙基，環B選自如下基團：4)吡啶基，其中，Rb21至Rb23為選自如下取代基的相同或不同的取代基，該取代基為氫原子、低級烷氧基取代的低級烷基、低級烷氧基羰基胺基取代的低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷氧基以及低級烷氧基，5)吡唑並吡啶基，其中，Rb21至Rb23為選自如下取代基的相同或不同的取代基，該取代基為氫原子、低級烷氧基取代的低級烷基、低級烷氧基羰基胺基取代的低級烷基以及低級烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，環B表示如下基團： 5)吡唑並吡啶基。
  6. 如申請專利範圍3至5項中任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，Rb21選自如下的基團：可以被選自低級烷氧基以及低級烷氧基羰基胺基的取代基取代的低級烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，前述化合物係選自下列化合物：
  8. 一種藥物，其特徵在於，含有申請專利範圍第1至7項中任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽。
  9. 一種申請專利範圍第1至7項中任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽的用途，係用於製造用於治療高血壓、心臟衰竭和糖尿病性腎病的藥物。
  10. 一種化合物或其鹽，其中，前述化合物由式II表示， 式中，R1表示環丙基，R22表示：4)可以被取代的吡啶基、5)可以被取代的吡唑並吡啶基、12)可以被取代的吲唑基、13)可以被取代的吡咯並吡啶基，R表示低級烷基，T表示羰基，Z表示-O-，R3、R4、R5和R6表示氫原子；且P1表示保護基，包括第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、4-甲氧苯甲氧羰基、苯甲基、4-甲氧苯甲基、乙醯基、苯甲醯基、對甲苯磺酸基，其中，前述可以被取代的吡啶基係可以被選自如下述取代基的1至4個相同或不同的取代基取代的吡啶基，前述取代基為低級烷氧基取代的低級烷基、低級烷氧基羰基胺基取代的低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷氧基以及低級烷氧基，前述可以被取代的吡唑並吡啶基係可以被選自如下述取代基的1至4個相同或不同的取代基取代的吡唑並吡啶基，前述取代基為低級烷氧基取代的低級烷基、低級烷氧基羰基胺基取代的低級烷基以及低級烷基，前述可以被取代的吲唑基係可以被選自如下述取代基的1至5個相同或不同的取代基取代的吲唑基，前 述取代基為為鹵素原子、低級烷氧基取代的低級烷基、低級烷基以及被鹵素原子取代的低級烷基，前述可以被取代的吡咯並吡啶基係可以被選自如下述取代基的1至3個相同或不相同取代基取代的吡咯並吡啶基，前述取代基為鹵素原子、低級烷氧基取代的低級烷基、低級烷氧基羰基胺基取代的低級烷基以及低級烷基，前述低級烷基或低級烷氧基為碳原子數1至6之直鏈狀或枝鏈狀基團。
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