TWI606041B - 新穎腎素抑制劑 - Google Patents

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Description

新穎腎素抑制劑
本發明係關於一種藥物，尤其關於作為腎素(renin)抑制劑而有效的新型化合物或其藥理上所允許的鹽及其用途、製備方法或中間體。
期待開發一種腎素抑制劑以用於預防或治療高血壓、心衰竭、糖尿病性腎病等的藥物，並且揭示有例如3，4-取代呱啶化合物(專利文獻1)。然而，在該公開專利中沒有揭示任何有關嗎啉化合物的細節。
此外，雖然在國際公開第2008/153182號中揭示有嗎啉化合物，但僅揭示有本申請發明的通式I中的R為氫的化合物(專利文獻2)。
在行技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第06/069788號公報(美國公開公報第20090312304號)
專利文獻2：國際公開第2008/153182號公報(美國公開公報第20100240644號)
本發明提供一種具有優異的腎素抑制作用的新型化合物。
為了解決上述問題，本發明人專心研究的結果，找到了一種具有腎素抑制作用的新型化合物，從而完成了本發明。即，本發明為如下所述。
(1)一種化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，所述化合物由式[I]表示，
式中，R1表示環烷基或烷基；R22表示：1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、8)可以被取代的二氫苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并異唑基、12)可以被取代的二氫吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可 以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡基；R表示低級烷基；R3、R4、R5和R6相同或不同，且表示氫原子、可以被取代的胺甲醯基、可以被取代的烷基，或烷氧基羰基。
(2)如上述(1)所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、8)可以被取代的二氫苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并異唑基、12)可以被取代的二氫吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代 的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡基的取代基，係選自如下1)至15)中的1至3個基團，即，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為，可以被鹵素取代的烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、可以被鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基取代的芳基、羥基、雜芳基、鹵素、以及可以被一個或兩個烷基取代的胺基；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；3)可以被烷氧基或烷氧基羰基胺基取代的烷氧基；4)環烷基；5)鹵素；6)氰基；7)脂肪族雜環基；8)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的芳基，所述基團為，可以被選自烷基磺醯胺基以及鹵素中的基團取代的烷基，其中所述烷基磺醯胺基可以 被鹵素取代、鹵素、烷氧基羰基、甲烷磺醯胺基、鹵代甲烷磺醯胺基、甲烷磺醯胺基羰基、苯甲醯基胺基羰基、苯磺醯胺基羰基、羥基唑基、羥基二唑基、四氮唑基、羥基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；9)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的雜芳基，所述基團為，烷基、胺基、鹵素以及烷氧基；10)芳氧基；11)可以被選自如下基團中的一個或兩個基團取代的胺基，所述基團為，可以被烷氧基取代的烷基、以及烷基磺醯基；12)可以被羥基取代的炔基；13)脂肪族雜環氧基；14)可以被烷氧基取代的芳基胺甲醯基；以及15)烷醯基。
(3)如上述(1)所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、8)可以被取代的二氫苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并異唑基、12)可以被取代的二氫吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉 基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡基的取代基為，選自如下1)至11)中的1至3個基團，即，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；3)可以被烷氧基取代的烷氧基；4)環烷基；5)鹵素；6)氰基；7)脂肪族雜環基； 8)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的芳基，所述基團為，可以被選自烷基磺醯胺基以及鹵素中的基團取代的烷基，其中所述烷基磺醯胺基可以被鹵素取代、鹵素、烷氧基羰基、甲烷磺醯胺基、苯甲醯胺基羰基、羥基唑基、羥基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；9)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的雜芳基，所述基團為，烷基、以及烷氧基；10)芳氧基；以及11)可以被選自如下基團中的一個或兩個基團取代的胺基，所述基團為，烷基以及烷基磺醯基。
(4)上述(1)所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、8)可以被取代的二氫苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并異唑基、12)可以被取代的二氫吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二 烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡基的取代基為，選自如下1)至3)中的基團，即，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為，可以被鹵素取代的烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、可以被鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基取代的芳基、羥基、雜芳基、鹵素、以及可以被一個或兩個烷基取代的胺基；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；以及3)可以被烷氧基或烷氧基羰基胺基取代的烷氧基，或者，選自如下1)至3)中的一個基團、和選自如下1)至15)中的一個或兩個基團，其中，所述1)至3)的基團為，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為，可以被鹵素取代的烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的 胺基羰基胺基、可以被鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基取代的芳基、羥基、雜芳基、鹵素、以及可以被一個或兩個烷基取代的胺基；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；以及3)可以被烷氧基或烷氧基羰基胺基取代的烷氧基；所述1)至15)的基團為，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為，可以被鹵素取代的烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、可以被鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基取代的芳基、羥基、雜芳基、鹵素、以及可以被一個或兩個烷基取代的胺基；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；3)可以被烷氧基或烷氧基羰基胺基取代的烷氧基；4)環烷基；5)鹵素；6)氰基；7)脂肪族雜環基； 8)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的芳基，所述基團為，可以被選自烷基磺醯胺基以及鹵素中的基團取代的烷基，其中所述烷基磺醯胺基可以被鹵素取代、鹵素、烷氧基羰基、甲烷磺醯胺基、鹵代甲烷磺醯胺基、甲烷磺醯胺基羰基、苯甲醯基胺基羰基、苯磺醯胺基羰基、羥基唑基、羥基二唑基、四氮唑基、羥基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；9)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的雜芳基，所述基團為，烷基、胺基、鹵素以及烷氧基；10)芳氧基；11)可以被選自如下基團中的一個或兩個基團取代的胺基，所述基團為，可以被烷氧基取代的烷基、以及烷基磺醯基；12)可以被羥基取代的炔基；13)脂肪族雜環氧基；14)可以被烷氧基取代的芳基胺甲醯基；15)烷醯基。
(5)如上述(1)所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、8)可以被取代 的二氫苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并異唑基、12)可以被取代的二氫吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡基的取代基為，選自如下1)至3)中的基團，即，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；以及3)可以被烷氧基取代的烷氧基，或者，選自如下1)至3)中的一個基團、和選自如下1)至11) 中的一個或兩個基團，其中，所述1)至3)的基團為，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；以及3)可以被烷氧基取代的烷氧基；所述1)至11)的基團為，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；3)可以被烷氧基取代的烷氧基；4)環烷基；5)鹵素；6)氰基； 7)脂肪族雜環基；8)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的芳基，所述基團為，可以被選自烷基磺醯胺基以及鹵素中的基團取代的烷基，其中所述烷基磺醯胺基可以被鹵素取代、鹵素、烷氧基羰基、甲烷磺醯胺基、苯甲醯基胺基羰基、羥基唑基、羥基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；9)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的雜芳基，所述基團為，烷基以及烷氧基；10)芳氧基；以及11)可以被選自如下基團中的一個或兩個基團取代的胺基，所述基團為，烷基以及烷基磺醯基。
(6)如上述(1)所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、8)可以被取代的二氫苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并異唑基、12)可以被取代的二氫吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19) 可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡基的取代基為，選自如下1)至3)中的一個基團、和選自如下1)至10)中的一個或兩個基團，其中，所述1)至3)的基團為，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；以及3)可以被烷氧基取代的烷氧基，所述1)至10)的基團為，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為，芳基、烷氧基、鹵素以及羥基；2)烷氧基；3)環烷基； 4)鹵素；5)氰基；6)脂肪族雜環基；7)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的芳基，所述基團為，可以被選自烷基磺醯胺基以及鹵素中的基團取代的烷基，其中所述烷基磺醯胺基可以被鹵素取代、鹵素、烷氧基羰基、甲烷磺醯胺基、苯甲醯基胺基羰基、羥基唑基、羥基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；8)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的雜芳基，所述基團為，烷基以及烷氧基；9)芳氧基；以及10)可以被選自如下基團中的一個或兩個基團取代的胺基，所述基團為，烷基以及烷基磺醯基。
(7)如上述(1)所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、8)可以被取代的二氫苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并異唑基、12)可以被取代的二氫吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的 呋喃并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡基的取代基，選自如下1)至3)中一個的基團、和選自如下1)至2)中的一個基團，其中，所述1)至3)的基團為，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為，可以被鹵素取代的烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、可以被鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基取代的芳基、羥基、雜芳基、鹵素以及可以被一個或兩個烷基取代的胺基；以及2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；以及3)可以被烷氧基或烷氧基羰基胺基取代的烷氧基；所述1)至2)的基團為，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基 團取代的芳基，所述基團為，可以被選自烷基磺醯胺基以及鹵素中的基團取代的烷基，其中所述烷基磺醯胺基可以被鹵素取代、鹵素、烷氧基羰基、甲烷磺醯胺基、鹵代甲烷磺醯胺基、甲烷磺醯胺基羰基、苯甲醯基胺基羰基、苯磺醯胺基羰基、羥基唑基、羥基二唑基、四氮唑基、羥基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；以及2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的雜芳基，所述基團為，烷基、胺基、鹵素以及烷氧基。
(8)如上述(1)所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、8)可以被取代的二氫苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并異唑基、12)可以被取代的二氫吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的 噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡基的取代基為，選自如下1)至3)中的一個基團、和選自如下1)至2)中的一個基團，其中，所述1)至3)的基團為，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；以及3)可以被烷氧基取代的烷氧基；所述1)至2)的基團為，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的芳基，所述基團為，可以被選自烷基磺醯胺基以及鹵素中的基團取代的烷基，其中所述烷基磺醯胺基可以被鹵素取代、鹵素、烷氧基羰基、甲烷磺醯胺基、苯甲醯胺基羰基、羥基唑基、羥基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的雜芳基，所述基團為，烷基以及烷氧基。
(9)如上述(1)至(8)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22選自如下基團，即，1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、8)可以被取代的二氫苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并異唑基、12)可以被取代的二氫吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡基的基團。
(10)如上述(1)至(8)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22選自如下基團，即，2)可以被取代的吡啶基、 3)可以被取代的吡唑并吡啶基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、以及30)可以被取代的吡咯并吡基。
(11)如上述(1)至(10)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22選自如下基團，即，2)可以被取代的吡啶基、 3)可以被取代的吡唑并吡啶基7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、以及29)可以被取代的咪唑并吡啶基。
(12)如上述(1)至(11)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22選自如下基團，即，16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、以及30)可以被取代的吡咯并吡基。
(13)如上述(1)至(12)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22選自如下基團，即2)可以被取代的吡啶基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、和28)可以被 取代的吡基。
(14)如上述(13)所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22為，係如下式表示的基團，即，
式中，環A為表示吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基或三唑基，Ra表示選自如下基團，即，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；以及3)可以被烷氧基取代的烷氧基，Rb表示1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的苯基，所述基團為，可以被選自烷基磺醯胺基以及鹵素中的基團取代的烷基，其中所述烷基磺醯胺基可以被鹵素取代、鹵素、烷氧基羰基、甲烷磺醯胺基、苯甲醯 胺基羰基、羥基唑基、羥基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的雜芳基(該雜芳基較佳為吡啶基、嘧啶基、或吡唑基)，所述基團為，烷基以及烷氧基；3)環烷基；或者4)脂肪族雜環基(該脂肪族雜環基較佳為四氫吡喃基)。
(15)如上述(1)至(14)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22選自如下基團，即，2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、23)可以被取代的吡唑基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、或29)可以被取代的咪唑并吡啶基。
(16)如上述(1)至(15)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R3、R4、R5以及R6相同或不同，且選自如下基團，即，1)氫原子；2)可以被如下基團取代的胺甲醯基，所述基團為可以被一個或兩個苯基取代的烷基；3)可以被選自如下基團取代的烷基，所述基團為，可以被鹵素或苯基取代的烷氧基、鹵素、羥基、可以被一個或兩 個烷基取代的胺基、氰基、芳氧基；以及4)烷氧基羰基。
(17)如上述(1)至(16)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R3和R6為氫原子。
(18)如上述(1)至(17)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R4和R5中的一個為氫原子，另一個選自如下基團，即，1)可以被如下基團取代的胺甲醯基，所述基團為可以被一個或兩個苯基取代的烷基；2)可以被選自如下基團取代的烷基，所述基團為，可以被鹵素或苯基取代的烷氧基、鹵素、羥基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基、氰基；以及3)烷氧基羰基。
(19)如上述(18)所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R4和R5中的一個為氫原子，另一個為，2)可以被選自如下基團取代的烷基，所述基團為，可以被鹵素或苯基取代的烷氧基、鹵素、羥基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基、氰基。
(20)如上述(18)所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中， R4和R5中的一個為氫原子，另一個為，2)可被烷氧基取代的烷基。
(21)如上述(1)至(20)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R4為氫原子。
(22)如上述(1)至(21)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R5為氫原子。
(23)如上述(1)至(22)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R1為環烷基。
(24)一種實施例中所記載的上述(1)所述的化合物或其藥理上所允許的鹽。
(25)如上述(1)所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，選自如下實施例，即實施例1、實施例2、實施例6、實施例116、實施例129、實施例136、實施例140、實施例183、實施例279、實施例282、實施例289、實施例290、實施例303以及實施例318。
(26)一種藥物，含有上述(1)至(25)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽。
(27)一種腎素抑制劑，含有上述(1)至(25)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽。
(28)一種高血壓、心衰竭、糖尿病性腎病 等的預防或治療藥物，其含有上述(1)至(25)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽。
(29)上述(1)至(25)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其用於預防或治療高血壓、心衰竭、糖尿病性腎病等。
(30)一種預防或治療高血壓、心衰竭、糖尿病性腎病等的方法，其包括給予有效量的上述(1)至(25)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽的步驟。
(31)上述(1)至(25)中的任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽的用途，其用於預防或治療高血壓、心衰竭、糖尿病性腎病等的藥物的製備。
在本發明中，“烷基”或“烷氧基”可列舉出碳原子數1至10個直鏈狀或支鏈狀的基團，其中，較佳之碳原子數為1至6個，更佳之碳原子數為1至4個。
“烯基”可列舉出，碳原子數2至10個直鏈狀或支鏈狀的基團，其中，較佳之碳原子數為3至7個，更佳之碳原子數為3至5個。
“炔基”可列舉出，碳原子數2至10個直鏈狀或支鏈狀的基團，其中，較佳之碳原子數為3至7個，更佳之碳原子數為3至5個。
“烷醯基”可列舉出，碳原子數1至7個直鏈狀或支鏈狀的基團，其中，較佳之碳原子數為2至5個。
“環烷基”可列舉出，碳原子數3至8個的 環狀烷基，其中，較佳之碳原子數為3至6個，更佳之碳原子數為3至4個。
作為鹵素可列舉出，氟、氯、溴或碘，其中，較佳為氟、氯或溴，更佳為氟。
“芳基”可列舉出，苯基、萘基等，較佳為苯基。
“雜芳基”是指例如含有選自氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4個雜原子的芳香族性的環式基團，包括：五至六員環的單環式化合物、由相同或不同的單環式芳香雜環縮合而成的八至十員環的雙環式基團、以及由單環式芳香雜環與苯縮合而成的八至十員環的雙環式基團。
“脂肪族雜環基”和“脂肪族雜環氧基”的脂肪族雜環可列舉出，例如，含有選自氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4個的雜原子之整體而言五至十二員可以部分或全部飽和的單環式或雙環式的非芳香族性雜環。
R的低級烷基可列舉出，例如，碳鏈1至4的直鏈或支鏈狀的基團，更佳為甲基。
作為R1的環烷基，較佳為環丙基。
R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、8)可 以被取代的二氫苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并異唑基、12)可以被取代的二氫吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基或、30)可以被取代的吡咯并吡基，較佳為可以被1至3個取代基取代的基團。較佳為，在所述1至3個取代基中的一個較佳為選自如下基團，即，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；以及3)可以被烷氧基取代的烷氧基， 特佳為，在所述1至3個取代基中的一個選自如下基團，即，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的(C2至4)烷基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的(C2至4)烯基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；以及3)可以被烷氧基取代的(C2至4)烷氧基，進一步特佳為，在所述1至3個取代基中的一個選自如下基團，即，可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的(C2至4)烷基，所述基團為，烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素，具體而言，在所述1至3個取代基中的一個，可列舉烷氧基羰基胺基(C2至4)烷基。
作為R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、8)可以被取代的二氫苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并 異唑基、12)可以被取代的二氫吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或者30)可以被取代的吡咯并吡基的取代基的“可以被選自烷基和烷氧基中的一個或兩個相同或不同的基團取代的雜芳基”的雜芳基，例如可列舉出：吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
作為R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、8)可以被取代的二氫苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并異唑基、12)可以被取代的二氫吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代 的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或者30)可以被取代的吡咯并吡基的取代基的“脂肪族雜環基”，例如可列舉出四氫吡喃基。
R22的12)可以被取代的二氫吲哚基的“二氫吲哚基”包括氧代二氫吲哚基。
本發明中的目的化合物[I]不管是游離形態，還是藥理上所允許的鹽的形態都可在藥物用途使用。作為化合物[I]的藥理上所允許的鹽，可列舉出，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽這類的無機酸鹽；如乙酸鹽、延胡索酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或馬來酸鹽這類的有機酸鹽等。此外，在具有羧基等取代基的情況下，可列舉出與鹼形成的鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，或鈣鹽這類的鹼土金屬鹽)。
在“實施例中所記載的化合物”中，作為鹽而包括實施例所記載的化合物的游離體。
此外，本發明的化合物[I]包括幾何異構物、互變異構物、光學異構物等各種立體異構物的混合物或被分離出的純物質。在本發明的化合物[I]中，特別是在與R6鍵結的嗎啉環上的手性碳原子的絕對構型為R時、以及與R鍵結的手性碳原子的絕對構型為R時，有利於對腎 素的抑制作用。
本發明還包括化合物[I]的分子內鹽、水合物、制藥上所允許的各種溶劑合物或多晶型等。另外，理所當然的是，本發明並不限於後述實施例中所記載的化合物，還包括通式[I]所表示的化合物或藥理上所允許的鹽。
因此，本發明的目的化合物[I]或其藥理上所允許的鹽，可考慮用於對高血壓、心衰竭、糖尿病性腎病等的預防或治療。而且，本發明的目的化合物[I]毒性較低，從而具有作為藥物使用而安全性較高的特點。
本發明的目的化合物[I]或其藥理上所允許的鹽，可用於口服給藥或非口服給藥，此外，可以做成片劑、顆粒劑、膠囊、散劑、注射劑、吸入劑等常用的藥物製劑。
本發明的目的化合物[I]或其藥理上所允許的鹽的給藥量，根據給藥的方法、患者的年齡、體重、狀態而各異，一般較佳為約0.001至500mg/kg，更佳為約0.1至100mg/kg。
根據本發明，化合物[I]或其藥理上所允許的鹽可藉由下述方法來製備，但並不限於此。
〔化合物[I]的製備方法〕
化合物[I]或其藥理上所允許的鹽，可藉由使通式[II]所表示的化合物脫保護，並按照要求使生成物成為藥理上所允許的鹽的方式來進行製備。
式中，P1為保護基，其他符號的含義與前述相同。
〔化合物[II]的製備方法〕
化合物[II]可藉由使通式[III]所表示的羧酸化合物或其反應性衍生物、與通式[IV]所表示胺化合物反應而進行製備，其中，通式[III]： 式中，符號的含義與前述相同。
(R22RCH)R1NH [IV]式中，符號的含義與前述相同。
由於本發明的化合物具有兩個以上的手性中心，因此，有可能會得到非鏡像異構物的混合物，這些非鏡像異構物的混合物可以藉由常規方法(例如矽膠柱層析法等)來進行分離和純化。
〔製備化合物[I]的反應〕
作為P1所表示的保護基，可使用通常的胺基保護基，且可列舉出，例如第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、4-甲氧基苯甲氧羰基、苯甲基、4-甲氧基苯甲基、乙醯基、苯甲醯基、對甲苯磺醯基等。
從化合物[II]脫去保護基P1，例如，可以藉由在適當的溶劑中或無溶劑的條件下，利用酸處理、鹼處理、接觸還原或脫保護劑處理的方法來實施。作為酸，可以適當使用鹽酸、硫酸等無機酸；乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸。作為鹼，可以適當使用無機鹼(例如，氫氧化鈉等氫氧化鹼金屬；碳酸鈉、碳酸鉀等碳酸鹼金屬；胺基鈉、胺基鋰等胺基鹼金屬；甲醇鈉等鹼金屬醇鹽；鈉等鹼金屬；氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫氧化鹼金屬等)等。作為脫保護劑，可以適當使用溴化鋅、三氟甲磺酸三甲基矽酯等。接觸還原反應可以藉由在氫氣環境下，適當使用鈀碳、氫氧化鈀碳、氧化鉑等來實施。作為溶劑，只要是不會對反應產生不良影響的溶劑即可，可以適當使用例如甲醇、乙醇、異丙醇、1,4-二烷、乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯或所述溶劑的混合溶劑。另外，也可以將上述的酸或鹼作為溶劑來使用。本反應適合在-78℃至所採用溶劑的沸點下進行。
〔製備化合物[II]的反應〕
化合物[II]，可以藉由使羧酸化合物[III]和胺化合物[IV]在適當的溶劑中或無溶劑的條件下進行縮合反應，而進行製備。
化合物[III]和化合物[IV]的縮合反應，可以使用縮合劑來進行通常的縮合反應，或者也可以在將化合物[III]轉變為反應性衍生物(醯鹵、混合酸酐、活性酯等)之後，與化合物[IV]反應來進行製備。作為可以用於縮合反應中的縮合劑，可列舉出：N,N-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-(N,N-二甲胺基)丙基)碳二亞胺(EDC)或EDC的鹽酸鹽、羰二咪唑(CDI)、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、氰代磷酸二乙酯(DEPC)等，其中，更佳為DCC、EDC或EDC的鹽酸鹽。
當使用化合物[III]的反應性衍生物時，可以藉由常規的方法，利用鹵化劑(亞硫醯氯、亞硫醯溴、草醯氯等)而將化合物[III]轉化為醯鹵，或藉由使用碳酸氯酯(碳酸氯甲酯、碳酸氯乙酯、碳酸氯異丙酯等)、醯氯(2,4,6-三氯苯甲醯氯等)而轉化為混合酸酐、或者轉化為N-羥基胺類化合物(1-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯并三唑等)、苯酚類化合物(對硝基苯酚等)的活性酯、或低級醇的酯(甲酯、乙酯等)之後，在適當的溶劑中或無溶劑的條件下根據需要而加入脫氧劑，而與化合物[IV]進行縮合反應。另外，在轉化為醯鹵的方法中，可以添加二甲基甲醯胺等以作為催化劑而使反應加速。作為根據需要而使用的脫氧劑，可使用無機鹼或有機鹼等。作為無機鹼，可列舉出，例如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等；作為有機鹼，可列舉出，例如：三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一烯-7- 烯、N,N-二乙基苯胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等，但在本反應中，較佳為三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。另外，在本反應中使用脫氧劑時，可以將脫氧劑作為溶劑來使用。
在上述縮合反應中，可以藉由添加4-二甲胺基吡啶等，而使縮合反應進行，或使縮合反應加速進行。
在上述縮合反應中使用溶劑時，溶劑可以為對反應不產生障礙的任何惰性溶劑，可列舉出，例如：三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷(dimethoxyethane)、乙酸乙酯、醯胺類溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、吡啶、2,6-二甲基吡啶、水等，也可以為這些溶劑的兩種以上的混合溶劑。更佳為，三氯甲烷、四氫呋喃、二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、三氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺的混合溶劑等。
上述縮合反應的反應溫度一般是從-20℃至溶劑回流溫度為止，也可以根據需要而適當選擇低於上述的溫度。
採用上述所例示的各種方法合成的本發明的目標化合物[I]的具體示例(實施例)如下，但本發明並不限定於此。
實施例 實施例1
(1)在冰冷卻下，於(3-{3-[(1R)-1-(環丙基胺基)乙基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯(4.00g)、和(2R,6S)-4-(第三丁氧羰基)-6-(甲氧基甲基)嗎啉-2-羧酸(3.66g)的N,N-二甲基甲醯胺(80mL)溶液中，添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(3.45g)、1-羥基苯并三唑(1.63g)，之後，在室溫下攪拌5小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1→乙酸乙酯)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙基]胺甲醯基}-6-(甲氧基甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(5.57g)。
APCI-MS m/z：589[M+H]+
(2)在冰冷卻下，於(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙基] 胺甲醯基}-6-(甲氧基甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(5.28g)的二氯甲烷(30mL)溶液中，添加三氟乙酸(15mL)，並在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，並向所得到的殘渣中添加三氯甲烷，且在冰冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液而進行中和之後，分離有機相。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=20/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(3-{3-[(1R)-1-(環丙基{[(2R,6S)-6-(甲氧基甲基)嗎啉-2-基]羰基}胺基)乙基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯(3.72g)。
APCI-MS m/z：489[M+H]+
實施例2
(1)在冰冷卻下，於(2R,6S)-4-(第三丁氧羰基)-6-(甲氧基甲基)嗎啉-2-羧酸(7.59g)的二氯甲烷(70mL)溶液中，添加二異丙基乙胺(9.60mL)和氯磷酸二苯酯(5.71mL)之後，在冰冷卻下攪拌15分鐘。在冰冷卻下，滴加(3-{4-[(1R)-1-(環丙基胺基)乙基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙基)胺基甲酸甲酯(5.65g)的二氯甲烷(20mL)溶液，之後，在室溫下攪拌20小時。在冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並 用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1→乙酸乙酯)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-(甲氧基甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(7.13g)。
APCI-MS m/z：565[M+H]+
(2)在冰冷卻下，於(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-(甲氧基甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(7.13g)的二氯甲烷(50mL)溶液中添加三氟乙酸(25mL)，在室溫下攪拌1小時。在減壓下將反應溶液濃縮，並於所得到的殘渣中添加乙酸乙酯，在冰冷卻下，添加飽和碳酸氫鈉水溶液而中和，之後，分離有機相。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=20/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(3-{4-[(1R)-1-(環丙基{[(2R,6S)-6-(甲氧基甲基)嗎啉-2-基]羰基}胺基)乙基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙基)胺基甲酸甲酯(5.40g)。
APCI-MS m/z：465[M+H]+
實施例3
(1)在氮氣氣流且冰冷卻下，於(2R,6S)-4-(第三丁氧羰基)-6-(甲氧羰基)嗎啉-2-羧酸(289mg)的二氯甲烷溶液(20mL)中，添加二異丙胺(523μL)、氯磷酸二苯酯(415μL)，而在冰冷卻下攪拌30分鐘，之後，添加(3-{2-溴-5-[(1R)-1-(環丙基胺基)乙基]噻吩-3-基}丙基)胺基甲酸甲酯(361mg)的二氯甲烷溶液(3mL)，而在室溫下攪拌4小時。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=75/25→40/60)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2S,6R)-6-{[(1R)-1-(5-溴-4-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}噻吩-2-基)乙基](環丙基)胺甲醯基}嗎啉-2,4-二羧酸4-第三丁基2-甲酯(522mg)。
APCI-MS m/z：632/634[M+H]+
(2)在室溫下，於(2S,6R)-6-{[(1R)-1-(5-溴-4-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}噻吩-2-基)乙基](環丙基)胺甲醯基}嗎啉-2,4-二羧酸-4-第三丁基-2-甲酯(504mg)的1,2-二甲氧基乙烷溶液(12mL)中，添加苯硼酸(195mg)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (56mg)、2當量的碳酸鉀水溶液(1.2mL)，在氮氣氣流下，加熱回流3小時。將反應溶液冷卻至室溫之後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，稍作攪拌，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌，之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=70/30→30/70)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2S,6R)-6-{環丙基[(1R)-1-(4-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-苯基噻吩-2-基)乙基]胺甲醯基}嗎啉-2,4-二羧酸-4-第三丁基-2-甲酯(307mg)。
APCI-MS m/z：630[M+H]+
(3)在冰冷卻下，於(2S,6R)-6-{環丙基[(1R)-1-(4-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-苯基噻吩-2-基)乙基]胺甲醯基}嗎啉-2,4-二羧酸-4-第三丁基-2-甲酯(342mg)的二氯甲烷溶液(10mL)中，滴加2,6-二甲基吡啶(285μL)、三氟甲磺酸三甲基矽酯(344μL)，而在氮氣氣流且冰冷卻下攪拌30分鐘。在冰冷卻下，於反應溶液中添加甲醇以及飽和碳酸氫鈉水溶液，而攪拌30分鐘，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑。將所得到的殘渣再次溶解於甲醇(20mL)-水(2mL)的混合溶劑中，並適量添加的氟化鉀，在室溫下攪拌1小時。減壓去除反應溶劑，將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯中，之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷/甲醇=100/0→94/6)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2S,6R)-6-{環丙基[(1R)-1-(4-{3- [(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-苯基噻吩-2-基)乙基]胺甲醯基}嗎啉-2-羧酸甲酯(214mg)。
APCI-MS m/z：530[M+H]+
實施例4
(1)在冰冷卻下，於(2R)-4-(第三丁氧羰基)嗎啉-2-羧酸(104mg)以及二異丙基乙胺(213μL)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中，添加氯磷酸二苯酯(131mg)，並在同溫度下攪拌15分鐘。在冰冷卻下，於反應液中添加(3-{3-[1-(環丙基胺基)乙基]-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯(140mg)的二氯甲烷(2.5mL)溶液，並在室溫下攪拌15小時。在減壓下濃縮混合物，並藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R)-2-(環丙基{(1R)-1-[1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]乙基}胺甲醯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(104mg)以及(2R)-2-(環丙基{(1S)-1-[1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑3-基]乙基}胺甲醯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(110mg)。
APCI-MS m/z：557[M+H]+
(2)在室溫下，於(2R)-2-(環丙基{(1R)-1-[1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]乙基}胺甲醯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(100mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，添加三氟乙酸(1.0mL)，並在同溫度下攪拌30分鐘。在減壓下將混合物濃縮，並用乙醇稀釋所得到的殘渣，之後，在沃特世(Waters)公司生產的PoraPakTM Rxn CX(強陽離子交換填充劑)柱體(純化劑：水→乙醇、洗脫劑：1當量的胺水-甲醇)中進行純化，從而得到(3-{3-[(1R)-1-{環丙基[(2R)-嗎啉-2-基羰基]胺基}乙基]-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑1-基}丙基)胺基甲酸甲酯(77mg)。
APCI-MS m/z：457[M+H]+
(3)藉由與上述記載相同的方法，由(2R)-2-(環丙基{(1S)-1-[1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]乙基}胺甲醯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(105mg)得到(3-{3-[(1S)-1-{環丙基[(2R)-嗎啉-2-基羰基]胺基}乙基]-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑1-基}丙基)胺基甲酸甲酯(81mg)。
APCI-MS m/z：457[M+H]+
實施例5
(1)於(2R)-2-{[(1R)-1-{1-[(苄氧基)甲基]-2-(丙烷-2-基氧基(yloxy))-1H咪唑-4-基}乙基](環丙基)胺甲醯基}嗎啉-4-羧 酸第三丁酯(215mg)的甲醇(6.0mL)溶液中，添加20%氫氧化鈀碳(80mg)，並在氫氣環境下攪拌6小時。添加20%氫氧化鈀碳(80mg)，並在氫氣環境下攪拌3小時。用矽藻土濾去不溶物，並在減壓下濃縮濾液，從而得到(2R)-2-(環丙基{(1R)-1-[2-(丙烷-2-基氧基(yloxy))-1H-咪唑-4-基]乙基}胺甲醯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(190mg)。
APCI-MS m/z：423[M+H]+
(2)於(2R)-2-(環丙基{(1R)-1-[丙烷-2-基氧基]-1H-咪唑-4-基}乙基)胺甲醯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(185mg)以及(3-溴丙基)胺基甲酸甲酯(215mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)溶液中，添加碳酸鉀(242mg)，之後，在60℃下攪拌17小時。將反應溶液冷卻之後，加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇=10/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R)-2-(環丙基{(1R)-1-[1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-2-(丙烷-2-基氧基(yloxy))-1H-咪唑-4-基]乙基}胺甲醯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(143mg)。
APCI-MS m/z：538[M+H]+
(3)在冰冷卻下，於(2R)-2-(環丙基{(1R)-1-[1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-2-(丙烷-2-基氧基)-1H-咪唑-4-基]乙基}胺甲醯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(140mg)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中，添加三氟乙酸(1.0mL)，並在室溫下攪拌1小時。在減壓下對濃縮反應溶液，並於所得到的殘渣中添加三氯 甲烷，在冰冷卻下，添加飽和碳酸氫鈉水溶液而中和，之後分離有機相。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=8/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(3-{4-[(1R)-1-{環丙基[(2R)-嗎啉-2-基羰基]胺基}乙基]-2-(丙烷-2-基氧基)-1H-咪唑-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯(81mg)。
APCI-MS m/z：438[M+H]+
實施例6
(1)於(2R)-2-{[(1R)-1-(2-環己基-1H-咪唑-4-基)乙基](環丙基)胺甲醯基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(735mg)以及(3-溴丙基)胺基甲酸甲酯(482mg)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，添加碳酸鉀(453mg)之後，在60℃下攪拌17小時。進一步添加甲基-(3-溴丙基)胺基甲酸酯(964mg)，並在60℃下攪拌48小時。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，之後，用三氯甲烷進行萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷/甲醇=1/0→19/1)對所得到的殘渣進行簡易純化，之後，藉由凝膠滲透層析法(洗脫劑：三氯甲烷)進行純化，從而得到(2R)-2-{[(1R)-1-(2-環己基-1-{3-[(甲氧羰基)胺基丙基}-1H-咪唑--4-基)乙基](環丙基)胺甲醯基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯 (640mg)。
APCI-MS m/z：562[M+H]+
(2)在冰冷卻下，於(2R)-2-{[(1R)-1-(2-環己基-1-{3-[(甲氧羰基)胺基丙基}-1H-咪唑-4-基)乙基](環丙基)胺甲醯基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(630mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，添加三氟乙酸(1.5mL)，並在同溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，且於所得到的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉溶液，並用三氯甲烷進行萃取。用硫酸鈉乾燥有機層之後，在減壓下濃縮。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：乙酸乙酯/甲醇=19/1→17/3)對所獲得的殘渣進行純化，從而得到(3-{2-環己基-4-[(1R)-1-{環丙基[(2R)-嗎啉-2-基羰基]胺基}乙基]-1H-咪唑-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯(410mg)。
APCI-MS m/z：462[M+H]+
參考例1 N-[1-(2-萘基)乙基]環丙胺鹽酸鹽[REx(1-2)]
(1)N-環丙基-N-[1-(2-萘基)乙基]-2-硝基苯磺醯胺[REx(1-1)]：在冰冷卻下，於1-(2-萘基)乙醇(344mg)、N-環丙基-2-硝基苯磺醯胺(581mg)、三苯基膦(787mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(590μL)，並在室溫下攪拌3小時。將反應溶液濃縮，並藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，之後，用二乙醚-正己烷(1：1)進行研磨，從而得到無色粉末N-環丙基-N-[1-(2-萘基)乙基]-2-硝基苯磺醯胺[REx(1-1)](499mg)。
APCI-MS m/z：397[M+H]+。
(2)N-[1-(2-萘基)乙基]環丙胺鹽酸鹽[REx(1-2)]：於由(1)而得到的化合物(480mg)和4-溴苯硫酚(250mg)的N,N-二甲基甲醯胺(12mL)溶液中，添加碳酸鉀(304mg)，並在室溫下攪拌17小時。於反應溶液中加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用水洗滌兩次後再用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。將所獲得的殘渣溶解於乙酸乙酯(5mL)中，並添加4當量的氯化氫-乙酸乙酯(1mL)。藉由過濾所析出的固體，從而得到無色粉末 N-[1-(2-萘基)乙基]環丙胺鹽酸鹽[REx(1-2)](211mg)。
APCI-MS m/z：212[M+H]+。
參考例2
(1)4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸3-甲氧基丙酯[REx(2-1)]：於4-氟-3-羥基安息香酸(2.0g)的乙腈(100mL)-N,N-二甲基甲醯胺(50mL)-水(2.0mL)溶液中，添加碳酸鉀(5.31g)和1-溴-3-甲氧基丙烷(4.32g)，並在90℃下加熱攪拌18小時。在冰冷卻下，於反應混合物中加入水之後，用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/2)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸3-甲氧基丙酯[REx(2-1)](2.72g)。
APCI-MS m/z：301[M+H]+。
(2)[氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲醇[REx(2-2)]：在冰冷卻下，於氫化鋁鋰(344mg)的四氫呋喃(20mL)懸濁液中，滴加由上述(1)而得到的化合物(2.72g)的四氫呋 喃(8mL)溶液，之後，在同冷卻下攪拌混合物1小時。在同冷卻下，於反應混合物中依次緩慢加入水、2當量的氫氧化鈉水溶液(1mL)之後，在室溫下攪拌混合物1小時。用矽藻土濾去不溶物，且濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，之後用硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮，並藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/2)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物[氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲醇[REx(2-2)](1.78g)。
APCI-MS m/z：232[M+NH4]+。
(3)4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛[REx(2-3)]：於由上述(2)而得到的化合物(1.65g)的二氯甲烷(43mL)溶液中，添加85%活性二氧化錳(7.88g)，並在室溫下攪拌1小時，之後，加熱回流2小時。用矽藻土過濾不溶物，之後，在減壓下濃縮濾液，從而得到無色油狀物4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛[REx(2-3)](1.59g)。
APCI-MS m/z：213[M+H]+。
(4)1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙醇[REx(2-4)]：在冰冷卻下，於由上述(3)而得到的化合物(1.55g)的四氫呋喃(30mL)溶液中，滴加甲基溴化鎂的3M二乙醚溶液(2.68mL)，並在同溫度下攪拌10分鐘。在冰冷卻下添加氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，之後，用硫酸鎂乾燥，並減壓下濃縮，從而得到黃色油狀物1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙醇[REx(2-4)](1.43g)。
APCI-MS m/z：246[M+NH4]+。
(5)接著，採用與參考例1相同的方法，可以得到含胺的化合物[REx(2-6)]。
參考例3
(1){[4-(苄氧基)-2-萘基]甲基}環丙基胺基甲酸第三丁酯[REx(3-1)]：在冰冷卻下，於N-{[4-(苄氧基)-2-萘基]甲基}環丙胺(12.3g)的二氯甲烷(150mL)溶液中，添加三乙胺(5.93mL)、二碳酸二第三丁酯(9.29g)，並在室溫下攪拌3小時。在冰冷卻下，於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，並用三氯甲烷進行萃取。有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=19/1→9/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色粉末{[4-(苄氧基)-2-萘基]甲基}環丙基胺基甲酸第三丁酯[REx(3-1)](15.8g)。
APCI-MS m/z：404[M+H]+。
(2){1-[4-(苄氧基)-2-萘基]乙基}環丙基胺基甲酸第三丁酯[REx(3-2)]： 在氬氣環境且-78℃下，花費5分鐘而於由上述(1)得到的化合物(807mg)和四甲基乙二胺(0.39μL)的四氫呋喃(10mL)溶液中，滴加正丁基鋰的1.55M己烷溶液(1.55mL)。在同溫度下攪拌1小時，之後，在-78℃下添加碘甲烷(0.187μL)。在同溫度下攪拌30分鐘，之後，在冰冷卻下攪拌2小時。在冰冷卻下，於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用水洗滌兩次後再用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=20/1→6/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物{1-[4-(苄氧基)-2-萘基]乙基}環丙基胺基甲酸第三丁酯[REx(3-2)](611mg)。
APCI-MSm/z：418[M+H]+。
(3)[1-(4-羥基2-萘基)乙基]胺基甲酸第三丁酯[REx(3-3)]：於由上述(2)而得到的化合物(126mg)的甲醇(3mL)溶液中，添加10%鈀碳(13mg)，並在氫氣環境下攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋反應溶液，並將催化劑過濾，之後，在減壓下濃縮。藉由用異丙醚/正己烷(1：1)對所得到的殘渣進行研磨，從而得到無色粉末環丙基[1-(4-羥基2-萘基)乙基]胺基甲酸第三丁酯[REx(3-3)](50mg)。
ESI-MSm/z：326[M-H]-。
(4){2-[(3-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-1-萘基)氧]乙基}胺基甲酸甲酯[REx(3-4)]：於由上述(3)而得到的化合物(243mg)和(2-溴乙基)胺 基甲酸甲酯(203mg)的乙腈(10mL)溶液中，添加碳酸鉀(205mg)，並在80℃下攪拌7小時。在冷卻後，於反應溶液中加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到{2-[(3-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-1-萘基)氧]乙基}胺基甲酸甲酯[REx(3-4)](161mg)的淡黃色油狀物。
APCI-MS m/z：429[M+H]+。
(5)[2-({3-[1-(環丙基胺基)乙基]-1-萘基}氧)乙基]胺基甲酸甲酯[REx(3-5)]：在冰冷卻下，於由上述(4)而得到的化合物(156mg)的三氯甲烷(2mL)溶液中添加4當量的氯化氫-二烷溶液(2mL)，在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，並於所得到的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用三氯甲烷進行萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=10/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀物[2-({3-[1-(環丙基胺基)乙基]-1-萘基}氧)乙基]胺基甲酸甲酯[REx(3-5)](76mg)。
APCI-MS m/z：329[M+H]+。
參考例4 [1-(4-甲氧基-2-萘基)乙基]環丙胺[REx(4-1)]：
於環丙基[1-(4-羥基2-萘基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(43mg)和碳酸鉀(27mg)的混合物中加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，且於其中添加甲基碘(0.016mL)，並在室溫下攪拌4小時。冷卻後，於反應溶液中加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用水洗滌兩次後再用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=10/1→4/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物環丙基[1-(4-甲氧基-2-萘基)乙基]胺基甲酸第三丁酯[REx(4-1)](33mg)。
APCI-MS m/z：342[M+H]+。
接著，採用實施例1至5中的任何一種方法脫Boc化，而可以得到目的的胺類化合物。
參考例5
(1)[3-(苄氧基)-5-(3-甲氧基丙氧基)苄基]環丙基胺基甲酸第三丁酯[REx(5-1)]：在冰冷卻下，於N-[3-(苄氧基)-5-(3-甲氧基丙氧基)苄 基]環丙胺(15.4g)的二氯甲烷(190mL)溶液中，添加三乙胺(6.60mL)、二碳酸二第三丁酯(10.3g)，並在室溫下攪拌4小時。在冰冷卻下，於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，並用三氯甲烷進行萃取。有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=14/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物[3-(苄氧基)-5-(3-甲氧基丙氧基)苄基]環丙基胺基甲酸第三丁酯[REx(5-1)](20.0g)。
APCI-MS m/z：459[M+NH4]+。
(2)環丙基[3-羥基5-(3-甲氧基丙氧基)苄基]胺基甲酸第三丁酯[REx(5-2)]：於由上述(1)而得到的化合物(14.0g)的乙醇(210mL)溶液中，添加20%氫氧化鈀碳(2.80g)，並在氫氣環境中攪拌30分鐘。將不溶物過濾之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1→2/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物環丙基[3-羥基5-(3-甲氧基丙氧基)苄基]胺基甲酸第三丁酯[REx(5-2)](11.0g)。
APCI-MS m/z：352[M+H]+。
(3)[3-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)苄基]胺基甲酸第三丁酯[REx(5-3)]：於由上述(2)而得到的化合物(3.51g)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中，添加碳酸鉀(2.07g)，且在冰冷卻下進一步添加碘甲烷(0.75mL)，並在室溫下攪拌23小時。於反應溶液加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用水洗滌 兩次後再用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=3/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物環丙基[3-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)苄基]胺基甲酸第三丁酯[REx(5-3)](3.65g)。
APCI-MS m/z：366[M+H]+。
(4)採用參考例3(2)所述的方法進行甲基化，再採用實施例1至5中的任一方法脫Boc化，而得到目的之胺類化合物[REx(5-5)]。
參考例6
(1)1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯[REx(6-1)]：在冰冷卻下，於1H-吲哚基-6-羧酸甲酯(5.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液中，以少量緩緩加入60%油性氫化鈉(1.37g)之後，在室溫下攪拌15分鐘。在冰冷卻下，滴加1-溴-3-甲氧基丙烷(5.24g)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液，之後，添加碘化鉀(948mg)，並在室溫下攪拌3小時。 在冰冷卻下，於反應混合物中依次添加乙酸乙酯、水而分離有機層。有機相用水洗滌兩次後再用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1→4/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯[REx(6-1)](5.8g)。
APCI-MS m/z：248[M+H]+。
(2)3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯[REx(6-2)]：在冰冷卻下，於由上述(1)而得到的化合物(2.78g)的二氯甲烷(35mL)溶液中，添加N-氯代琥珀醯亞胺(1.65g)，並在室溫下攪拌18小時。於反應混合物中加入水，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=2/1)對所得到的殘渣進行純化，而得到黃色油狀物3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯[REx(6-2)](3.10g)。
APCI-MS m/z：282/284[M+H]+。
(3)3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸[REx(6-3)]：在冰冷卻下，於由上述(2)而得到的化合物(1.20g)的乙醇(10mL)溶液中，添加2當量的氫氧化鈉水溶液(4.26mL)，並在室溫下攪拌20小時。在冰冷卻下，濃縮反應混合物之後，添加2當量的鹽酸而使其成為酸性之後，加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，在 減壓下濃縮，從而得到無色粉末3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸[REx(6-3)](1.14g)。
ESI-MS m/z：266/268[M-H]-。
(4)3-氯-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-1H-吲哚基-6-甲醯胺[REx(6-4)]：在冰冷卻下，於由上述(3)而得到的化合物(1.14g)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(dimethylhydroxylamine hydrochloride)(831mg)、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(1.25g)、1-羥基苯并三唑(863mg)的三氯甲烷(12mL)溶液中，添加二異丙基乙胺(1.85mL)，之後，在室溫下攪拌混合物24小時。在冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用三氯甲烷進行萃取。有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1→1/3)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀物3-氯-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-1H-吲哚基-6-甲醯胺[REx(6-4)](1.20g)。
APCI-MS m/z：311/313[M+H]+。
(5)1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙酮[REx(6-5)]：在冰冷卻下，於由上述(4)而得到的化合物(1.20g)的四氫呋喃(15mL)溶液中，滴加3M甲基溴化鎂的二乙醚溶液(2.56mL)，並在同溫度下攪拌1小時。在冰冷卻下，於反應溶液中添加1當量的鹽酸，並用乙酸乙酯進行萃取。有 機相用飽和食鹽水洗滌，之後，用硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)對所得的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀物1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙酮[REx(6-5)](945mg)。
APCI-MS m/z：266/268[M+H]+。
(6)N-{1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙基}環丙胺[REx(6-6)]：於由上述(5)而得到的化合物(155mg)和環丙胺(99.9mg)的二氯乙烷(3.0mL)溶液中，添加硫酸鎂(351mg)、三乙醯氧基硼氫化鈉(371mg)、乙酸(105mg)之後，在室溫下攪拌17小時。在冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=20/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀物N-{1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙基}環丙胺[REx(6-6)](111mg)。
APCI-MS m/z：307/309[M+H]+。
參考例7
(1)4-(乙醯氧基)苯并呋喃-6-羧酸乙酯：在冰冷卻下，於60%油性氫化鈉(6.50g)的四氫呋喃(400mL)懸濁液中，花費30分鐘而滴加4-第三丁基1-乙基-2-(二乙氧基磷醯基)琥珀酸酯(55.0g)的四氫呋喃(100mL)溶液，之後，在同冷卻下攪拌混合物1小時。然後，在冰冷卻下，花費15分鐘而添加2-呋喃甲醛(12.8mL)的四氫呋喃(40mL)溶液，並在室溫下攪拌混合物1小時。在冰冷卻下，於反應混合物中注入冰水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，從而得到4-第三丁基1-乙基-(2E)-2-(2-呋喃基亞甲基)琥珀酸酯(47.0g)的褐色油狀物的粗製物。然後，在室溫下，藉由將該油狀物(47.0g)在三氟乙酸(100mL)中攪拌1小時，之後，在減壓下濃縮，並用甲苯將所得到的殘渣共沸騰數次，從而得到褐色油狀物的粗製物(3E)-3-(乙氧羰基)-4-(2-呋喃基)3-烯酸(but-2-enoic acid)(39.2g)。然後，將該油狀物(39.2g)溶解於無水乙酸(100mL)中，並添加乙酸鉀(19.8g)，並將混合物加熱回流45分鐘。將反應混合 物放置冷卻後，加入水(100mL)，然後用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=5/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡橙色固體4-(乙醯氧基)苯并呋喃-6-羧酸乙酯(24.7g)。
APCI-MS m/z：266[M+NH4]+。
(2)4-羥基-1-苯并呋喃-6-羧酸乙酯[REx(7-1)]：於由上述(1)而得到的化合物(24.7g)的乙醇(150mL)溶液中，添加碳酸鉀(42.0g)，並將混合物加熱回流30分鐘。將反應混合物冰冷卻後，用10%鹽酸調至酸性之後，用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。以藉由正己烷-二氯甲烷(5：1)對所得到的殘渣進行研磨，從而得到淡黃色粉末4-羥基-1-苯并呋喃-6-羧酸乙酯[REx(7-1)](19.6g)。
APCI-MS m/z：207[M+H]+。
(3)4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-羧酸乙酯[REx(7-2)]：於由上述(2)而得到的化合物(5.0g)的乙腈(50mL)溶液中，添加碳酸鉀(5.0g)和1-溴-3-甲氧基丙烷(4.54g)，並進行加熱回流1.5小時。在冰冷卻下，於反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=5/1→2/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯并 呋喃-6-羧酸乙酯[REx(7-2)](6.61g)。
APCI-MS m/z：279[M+H]+。
(4)4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-羧酸[REx(7-3)]：於由上述(3)而得到的化合物(2.64g)的乙醇(20mL)溶液中，添加2當量的氫氧化鈉水溶液(9.5mL)，並在室溫下攪拌3小時。在冰冷卻下，添加2當量的鹽酸，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥，之後，在減壓下濃縮，從而得到無色粉末4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-羧酸[REx(7-3)](2.40g)。
APCI-MS m/z：265[M+H+MEOH-H2O]+。
(5)N-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基-1-苯并呋喃-6-甲醯胺[REx(7-4)]：在冰冷卻下，於由上述(4)而得到的化合物(2.39g)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.86g)、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(2.74g)、1-羥基苯并三唑(1.93g)的三氯甲烷(30mL)溶液中，添加二異丙基乙胺(4.2mL)，並在室溫下攪拌4小時。在冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用三氯甲烷進行萃取。有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1→1/3)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀物N-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基-1-苯并呋喃-6-甲醯胺[REx(7-4)](2.67g)。
APCI-MS m/z：294[M+H]+。
(6)1-[4-((3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-基]乙酮[REx(7-5)]：在冰冷卻下，於由上述(5)而得到的化合物(2.67g)的四氫呋喃(30mL)溶液中，滴加甲基溴化鎂的3M二乙醚溶液(6.1mL)，並在同溫度下攪拌15分鐘。在冰冷卻下，注入10%鹽酸，之後，用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色粉末1-[4-((3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-基]乙酮[REx(7-5)](2.15g)。
APCI-MS m/z：249[M+H]+。
(7)N-{1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-基]乙基}環丙胺[REx(7-6)]：於由上述(6)而得到的化合物(2.15g)和環丙胺(2.10mL)的二氯乙烷(150mL)溶液中，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.50g)、乙酸(1.48mL)、硫酸鎂(5.20g)，之後，在室溫下攪拌23小時。在冰冷卻下，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷/甲醇=20/1→13/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀物N-{1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-基]乙基}環丙胺[REx(7-6)](2.47g)。
APCI-MS m/z：290[M+H]+。
參考例8
(1)1-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮[REx(8-1)]：於6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg)的二氯乙烷(6mL)溶液中，添加氯化鋁(1.09g)、乙醯氯(0.40mL)，之後，在室溫下攪拌1.5小時。將反應溶液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由用異丙醚進行研磨，從而得到黃色粉末1-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮[REx(8-1)](481mg)。
APCI-MSm/z：175[M+H]+。
(2)1-[1-(4-甲氧基丁基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酮[REx(8-2)]：於由上述(1)而得到的化合物(280mg)的N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液中，添加60%油性氫化鈉(83.6mg)，之後，在室溫下攪拌30分鐘。在滴加4-對甲苯磺酸-4-甲氧基丁酯的N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液之後，添加碘化鉀(267mg)，並在50℃下攪拌1小時。於反應混合物中注入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用水洗滌兩次後再用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/9)對所得到的殘渣進行純化，從而得到黃色油狀物1-[1-(4-甲氧基丁基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酮[REx (8-2)](366mg)。
APCI-MSm/z：261[M+H]+。
(3)採用與參考例7(7)相同的方法，從而得到含胺的化合物[REx(8-3)]。
參考例9 1-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基]乙酮[REx(9-1)]：
在氬氣環境下，於1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙酮(843mg)的1,4-二烷(15mL)溶液中，添加磷酸鉀(1.35g)、三甲基環三硼氧烷(883mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(290mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-Phos)(605mg)，並在110℃下加熱攪拌4小時。在冰冷卻後加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=3/1→3/2)對所得到的殘渣進行純化，從而得到黃色油狀物1-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基]乙酮[REx(9-1)](663mg)。
APCI-MS m/z：246[M+H]+。
參考例10 1-(3-甲氧基丙基)二氫吲哚基-6-羧酸甲酯[REx(10-1)]：
在冰冷卻下，於1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯(1.5g)和氰基硼氫化鈉(1.61g)的混合物中，添加乙酸(15mL)，並在室溫下攪拌3小時。在冰冷卻下，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並進一步添加碳酸氫鈉中和，之後，用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=2/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀物1-(3-甲氧基丙基)二氫吲哚基-6-羧酸甲酯[REx(10-1)](1.20)。
APCI-MS m/z：250[M+H]+。
參考例14
(1)3-碘-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯[REx(14-1)]：在冰鹽冷卻下，花費20分鐘而於3-胺基-4-甲基-5-硝 基安息香酸甲酯(36.0g)的6當量的鹽酸(276mL)懸濁液中，滴加亞硝酸鈉(13.0g)的水(35mL)溶液，並在冰冷卻下攪拌1小時。在冰冷卻下，花費20分鐘而滴加碘化鉀(34.1g)的水(280mL)溶液，並在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下，於反應溶液中加入水，並用三氯甲烷進行萃取。有機相依次用飽和硫代硫酸鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=50/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到黃色粉末3-碘-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯[REx(14-1)](40.5g)。
(2)3-胺基-5-碘-4-甲基安息香酸甲酯[REx(14-2)]：於由上述(1)而得到的化合物(40.5g)的乙酸乙酯(500mL)溶液中，添加氯化錫(II)二水合物(142g)，並在60℃下加熱攪拌1小時。在冰冷卻下，於反應混合物中注入碳酸氫鈉水溶液之後，用矽藻土濾去不溶物。有機相分離之後，用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮，從而得到淡黃色粉末3-胺基-5-碘-4-甲基安息香酸甲酯[REx(14-2)](35.3g)。
APCI-MS m/z：292[M+H]+。
(3)4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(14-3)]：於由上述(2)而得到的化合物(35.3g)的水(615mL)懸濁液中，添加濃鹽酸(102mL)、氟硼酸銨(16.5g)，並冷卻至-3℃。在同冷卻下，花費20分鐘而滴加亞硝酸鈉(9.20g)的水溶液(34mL)。在-3℃下攪拌1小時之後，過濾所析出 的結晶，並依次用水(100mL)、二乙醚(100mL)洗滌，之後，在減壓下進行乾燥。將所得到的固體懸濁於三氯甲烷(420mL)中，並添加乙酸鉀(13.1g)、18-冠醚-6(801mg)，且在室溫下攪拌15小時。在冰冷卻下，於反應混合物中加入水，之後，用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由用三氯甲烷進行研磨，從而得到淡橙色粉末4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(14-3)](18.9g)。
APCI-MS m/z：303[M+H]+
(4)3-溴-4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(14-4)]：將由上述(3)而得到的化合物(24.5g)遮光溶解於乙酸(720mL)中，之後，在室溫下滴加溴(8.30mL)。在室溫下攪拌40小時後，添加溴(4.15mL)而進一步在室溫下攪拌24小時。進一步添加乙酸(100mL)和溴(4.15mL)，並在室溫下攪拌6小時。於反應混合物注入冰水，並添加硫代硫酸鈉，之後，在室溫下攪拌20分鐘，然後，過濾所析出的固體。固體用水洗滌之後，溶解於乙酸乙酯中，並用飽和食鹽水洗滌。有機相藉由用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮，並用異丙醚進行研磨，從而得到淡黃色粉末3-溴-4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(14-4)](27.3g)。
APCI-MS m/z：381/383[M+H]+。
(5)3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(14-5)]：在冰冷卻下，於由上述(4)而得到的化合物(22.3g)的 N,N-二甲基甲醯胺(200mL)溶液中，添加60%油性氫化鈉(2.81g)，並在室溫下攪拌15分鐘。在冰冷卻下，於混合物中添加1-溴-3-甲氧基丙烷(10.8g)的N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液，並在室溫下攪拌18小時。在冰冷卻下，於反應溶液中注入10%鹽酸之後，用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡橙色粉末3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(14-5)](23.5g)。
APCI-MS m/z：453/455[M+H]+。
參考例15 1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]乙酮[REx(15-1)]：
在氬氣環境下，於1-[3-溴-4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙酮(1.0g)的1,4-二烷(20mL)溶液中，添加碳酸鉀(1.2g)、三甲基環三硼氧烷(0.41mL)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II)(212mg)，並在80℃下加熱攪拌24小時。在冰冷卻後加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 4/1→3/2)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀物1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]乙酮[REx(15-1)](392mg)。
APCI-MS m/z：281/283[M+H]+。
參考例16 1-[1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二甲基-1H-吲唑-6-基]乙酮[REx(16-1)]：
在氬氣環境下，於1-[3-溴-4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙酮(1.0g)的1,4-二烷(7.5mL)溶液中，添加碳酸鉀(1.2g)、三甲基環三硼氧烷(1.0mL)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II)(212mg)，並在110℃下加熱攪拌24小時。在冰冷卻後加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=3/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到橙色油狀物1-[1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二甲基-1H-吲唑基-6-基]乙酮[REx(16-1)](689mg)。
APCI-MS m/z：261[M+H]+。
參考例17 1-[3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基]乙酮[REx(17-1)]：
在氬氣環境下，並在75℃下，將1-[3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙酮(500mg)、氟磺醯基二氟乙酸甲酯(1.36g)、六甲基磷醯胺(1.27g)和碘化銅(I)(337mg)的混合物，在N,N-二甲基甲醯胺(7.0mL)中加熱攪拌15小時。在冰冷卻下，於反應混合物中注入水和乙酸乙酯，之後，用矽藻土將不溶物過濾。分離有機相之後，依次用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，然後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到黃色油狀物1-[3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基]乙酮[REx(17-1)](87mg)。
APCI-MS m/z：379/381[M+H]+。
參考例18
(1)1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(18-1)]：於3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(3.0g)和二異丙基乙胺(2.4mL)的甲醇(60mL)溶液中，添加10%鈀碳催化劑(600mg)，並在氫氣環境中攪拌1小時。濾除不溶物後，在減壓下濃縮濾液。將殘渣溶解於三氯甲烷中，並 依次用10%鹽酸水、飽和食鹽水洗滌，之後，在減壓下濃縮，從而得到淡黃色油狀物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(18-1)](2.40g)。
(2)3-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(18-2)]：於由上述(1)而得到的化合物(2.20g)的乙腈(30mL)溶液中，添加選擇性氟試劑(Selectfluor：註冊商標)(3.45g)，並在80℃下攪拌15小時。在冰冷卻下，添加碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=5/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物3-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(18-2)](1.01g)。
APCI-MS m/z：267[M+H]+。
參考例19 1-[3-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮[REx(19-2)]
將1-溴-3-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯(4.0g)加入水(30.4mL)中，並於其中添加乙二醇乙烯醚(6.8mL)、碳酸鉀(2.52g)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(125mg)、醋酸鈀(34mg)，且在90℃下加熱攪拌22小時。冷卻後，添加濃鹽酸(7.2mL)，並在室溫下攪拌20分鐘。反應溶液用乙酸乙酯進行萃取， 並用飽和食鹽水洗滌之後，用硫酸鎂乾燥。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=20/1→2/1)對減壓濃縮而得到的殘渣進行純化，從而得到黃色油狀物1-[3-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮[REx(19-2)](1.03g)。
APCI-MS m/z：227[M+H]+。
另外，反應物[REx(19-1)]，例如可以使用1-溴-3-氟-酚而藉由通常的方法(例如：參考例7(3)的方法等)來製備。
參考例20 1-[3-羥基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮[REx(20-1)]：
於1-(3,5-二羥基苯基)乙酮(10g)的N,N-二甲基甲醯胺(164mL)-水(5mL)溶液中，添加碳酸鉀(13.6g)和3-甲氧基丙基4-對甲苯磺酸鹽(16.1g)，並在80℃下加熱攪拌2小時。在減壓下濃縮反應溶液之後，加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=3/1→1/1)對所得的殘渣進行純化，從而得到無色粉末1-[3-羥基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮[REx(20-1)](4.65g)，或者無色油狀物1-[3,5-雙(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮[REx(20-2)](4.98g)。
REx(20-1)：APCI-MS m/z：225[M+H]+。
REx(20-2)：APCI-MS m/z：297[M+H]+。
參考例21
(1)3-乙醯基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基三氟甲烷磺酸酯[REx(21-1)]：在冰冷卻下，於1-[3-羥基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮(4.65g)的三氯甲烷(100mL)溶液中，添加吡啶(5.02mL)，並在相同冰冷卻下，滴加三氟甲烷磺酸酐(3.67mL)之後，在同溫度下攪拌20分鐘。添加1當量的鹽酸，並用三氯甲烷進行萃取之後，有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥，之後，在減壓下濃縮，從而得到粗製的黃色油狀物3-乙醯基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基三氟甲烷磺酸酯[REx(21-1)](8.22g)。
APCI-MS m/z：374[M+NH4]+。
(2)1-[3-(3-二甲氧基丙氧基)-5-甲基苯基]乙酮[REx(21-2)]：於由(1)而得到的化合物(8.22g)的1,4-二烷(100mL)溶液中，添加碳酸鉀(8.6g)、三甲基環三硼氧烷(3.5mL)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II)(1.51g)，並在110℃下加熱攪拌2小時。恢復至室溫後加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=5/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得 到褐色油狀物1-[3-(3-甲氧基丙氧基)-5-甲基苯基]乙酮[REx(21-2)](4.15g)。
APCI-MS m/z：223[M+H]+。
參考例22
(1)1-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)乙醇[REx(22-1)]：在冰冷卻下，於4-氯-3,5-二甲氧基苯甲醛(1.0g)的四氫呋喃(20mL)溶液中，滴加甲基溴化鎂的3M二乙醚溶液(1.83mL)，並在同溫度下攪拌1小時。在冰冷卻下，添加氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌之後，用硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮，從而得到粗製的無色粉末1-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)乙醇[REx(22-1)](1.23g)。
APCI-MS m/z：200[M+H-H2O]+。
(2)1-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)乙酮[REx(22-2)]：於由上述(1)而得到的化合物(1.23g)的二氯甲烷(28mL)溶液中，添加85%活性二氧化錳(5.81g)，並在40℃下攪拌4小時。使反應溶液恢復至室溫後，加入水-三氯甲烷，並用矽藻土濾去不溶物之後，分離有機相。在減壓下濃縮有機相，並藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=10/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色粉末1-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)乙酮[REx(22-2)](723mg)。
APCI-MS m/z：215[M+H]+。
參考例23
(1)6-(1-乙氧基乙烯)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶[REx(23-2)]：於6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.5g)的甲苯(30mL)溶液中，添加三正丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(5.65mL)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(782mg)，並在110℃下加熱攪拌30分鐘。將反應溶液冷卻至室溫後，加入水-乙酸乙酯，並用矽藻土濾去不溶物。分離有機相後，用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到黃色油狀物6-(1-乙氧基乙烯)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶[REx(23-2)](1.69g)。
另外，原料化合物[REx(23-1)]可以藉由對6-溴-1-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的N進行3-甲氧基丙基化而得到。
APCI-MS m/z：261[M+H]+。
(2)1-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]乙酮[REx(23-3)]：將由上述(1)而得到的化合物(1.69g)溶解於三氯甲烷(20mL)中，並在冰冷卻下，添加4當量的氯化氫/1,4-二 烷，且在同溫度下攪拌2小時。在冰冷卻下，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到黃色油狀物1-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]乙酮[REx(23-3)](766mg)。
APCI-MS m/z：233[M+H]+。
參考例24 1-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)苯基]乙酮[REx(24-1)]：
於4-溴-1-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基)苯(523mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中，添加氯化鋰(326mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(381mg)、三正丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(1.11mL)，並在80℃下加熱攪拌20小時。使反應溶液恢復至室溫後，添加氟化鉀水溶液而攪拌30分鐘。整體用二乙醚進行萃取之後，添加10%鹽酸，並攪拌1小時。分離有機相，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到黃色油狀物1-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁酯)苯基]乙酮[REx(24-1)](195mg)。
APCI-MS m/z：237[M+H]+。
參考例25
1)1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸第三丁酯[REx(25-1)]：在冰冷卻下，於1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸第三丁酯(2.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中，以少量緩慢添加60%油性氫化鈉(385mg)，之後，在室溫下攪拌15分鐘。在冰冷卻下，滴加1-溴-3-甲氧基丙烷(1.47g)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液之後，在室溫下攪拌18小時。在冰冷卻下，於反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水以及飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到黃色油狀物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸第三丁酯[REx(25-1)](2.52g)。
APCI-MS m/z：291[M+H]+。
(2)3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸第三丁酯[REx(25-2)]：在冰冷卻下，於由上述(1)而得到的化合物(2.52g)的二氯甲烷(50mL)溶液中，添加N-氯代琥珀醯亞胺(1.50g)，並在室溫下攪拌72小時。在冰冷卻下，於反應混合物中加入水，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌， 並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色粉體3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸第三丁酯[REx(25-2)](2.45g)。
APCI-MSm/z：325/327[M+H]+。
(3)3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸鹽酸鹽[REx(25-3)]：將由上述(2)而得到的化合物(2.42g)添加到三氟乙酸(24mL)中，並在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下，於反應溶液中添加1當量的鹽酸水(15mL)之後，在減壓下濃縮。藉由異丙醚對所得到的殘渣進行研磨，從而得到茶色粉末3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸鹽酸鹽[REx(25-3)](2.20g)。
ESI-MS m/z：267/269[M-H]-。
參考例26
(1)1-[4-(苄氧基)-3-羥苯基]乙酮[REx(26-1)]：在冰冷卻下，於3’,4’-二羥基苯乙酮(25.4g)的N,N-二甲基乙醯胺(420mL)溶液中添加碳酸鉀(23.1g)和溴甲苯(19.9mL)，並在室溫下攪拌90分鐘。過濾不溶物之後，用乙酸乙酯進行稀釋。有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法 (洗脫劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=20/1)對所得到的殘渣進行純化之後，用乙酸乙酯進行研磨，從而得到1-[4-(苄氧基)-3-羥苯基]乙酮[REx(26-1)](11.0g)的無色粉末。
APCI-MS m/z：243[M+H]+。
(2)1-[4-(苄氧基)-3-(3-甲氧基丙基)苯基]乙酮[REx(26-2)]：於由上述(1)而得到的化合物(11.0g)的乙腈(113mL)溶液中添加碳酸鉀(9.37g)和3-甲氧基丙基4-對甲苯磺酸鹽(13.2g)，並進行加熱回流20小時。使反應溶液恢復至室溫之後，加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。用硫酸鎂乾燥有機層後，在減壓下濃縮。藉由用二異丙醚對所得到的殘渣進行研磨，從而得到無色粉末1-[4-(苄氧基)-3-(3-甲氧基丙基)苯基]乙酮[REx(26-2)](8.75g)。
APCI-MS m/z：315[M+H]+。
參考例27
(1)4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸[REx(27-1)]：於3-甲氧基-1-丙醇(5.02g)的N,N-二甲基甲醯胺(37mL)溶液中，添加60%油性氫化鈉(2.05g)，並在室溫下攪拌30分鐘。滴加4-溴-2-氟安息香酸(300mg)的N,N-二甲基甲醯胺(60mL)溶液，並在室溫下攪拌20小時。於反應溶液中加入水、正己烷後，加入濃鹽酸而使混合溶液呈酸性。藉由過濾所生成的無色粉末，從而得到4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基) 安息香酸[REx(27-1)](4.43g)。
ESI-MS m/z：289[M-H]-。
(2)4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯[REx(27-2)]：於由上述(1)而得到的化合物(4.42g)和碳酸鉀(4.22g)的混合物中，添加N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，且在其中添加甲基碘(1.43mL)，並在室溫下攪拌30分鐘。冷卻後，於反應溶液加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用水洗滌兩次後再用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=20/1→3/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯[REx(27-2)](4.01g)。
APCI-MS m/z：343/305[M+H]+。
(3)4-乙醯基-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯[REx(27-3)]：於由上述(2)而得到的化合物(4.0g)的甲苯(44mL)溶液中，添加三正丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(8.90mL)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(1.85g)，並在100℃下加熱攪拌17小時。使反應溶液恢復至室溫後，添加4當量的氯化氫-1,4-二烷(24mL)，並在室溫下攪拌1小時。於反應溶液加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，添加硫酸鎂和NH-矽膠進行攪拌，並濾去不溶物。在減壓下濃縮濾液，並藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=20/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到黃色油狀 物4-乙醯基-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯[REx(27-3)](1.02g)。
APCI-MS m/z：267[M+H]+。
參考例28
(1)N-[(1E)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基]環丙胺[REx(28-1)]：於1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(carbaldehyde)(1.46g)的乙醇(30mL)的懸濁液中，添加環丙胺(1.41mL)，並在50℃下攪拌19小時。在減壓下濃縮反應溶液之後，與甲苯進行共沸。藉由用異丙醚/正己烷(3：1)對所得到的殘渣進行研磨，從而得到無色粉末N-[(1E)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基]環丙胺[REx(28-1)](1.75g)。
APCI-MS m/z：186[M+H]+。
(2)N-[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]環丙胺[REx(28-2)]： 在冰冷卻下，花費10分鐘而於由上述(1)得到的化合物(1.11g)和1-(三甲基矽基)-1H-苯并三唑(2.20mL)的甲苯(50mL)懸濁液中，滴加甲基溴化鎂的3M二乙醚溶液(10mL)，並在110℃下攪拌6小時。將反應溶液注入到冰冷卻的氯化銨溶液中，並用乙酸乙酯進行萃取。過濾不溶物之後，分離有機層，水相用三氯甲烷進行萃取。合併有機層並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯中，並用10%檸檬酸水溶液進行萃取。用碳酸鉀水溶液使水槽其呈鹼性，之後，用三氯甲烷進行萃取。藉由用硫酸鈉乾燥有機層之後，在減壓下濃縮，從而得到N-[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]環丙胺[REx(28-2)](800mg)的粗製物的黃色油狀物。
(3)環丙基[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯[REx(28-3)]：於由上述(2)而得到的化合物(800mg)和碳酸鉀(1.10g)的四氫呋喃(10mL)-水(10mL)溶液中，添加二碳酸二第三丁酯(786mg)的四氫呋喃(1mL)溶液，並在室溫下攪拌6小時。於反應溶液加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水以及飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。將所得到的殘渣溶解於乙腈(20mL)中，並添加氫氧化鈉(320mg)和四丁基硫酸氫銨(68mg)，且在50℃下攪拌30分鐘。反應溶液冷卻後，濾去不溶物，並在減壓下濃縮濾液。將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯中，並用水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層後，在減壓下濃縮，從而得到殘渣。 藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=3/1→1/3)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀物環丙基[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯[REx(28-3)](338mg)。
APCI-MS m/z：302[M+H]+。
(4){1-[1-(3-胺基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}環丙基胺基甲酸第三丁酯[REx(28-4)]：於由上述(3)而得到的化合物(301mg)的乙腈(10mL)溶液中，添加氫氧化鈉(300mg)和四丁基硫酸氫銨(17mg)，並在室溫下攪拌15分鐘。添加3-氯丙胺鹽酸鹽(650mg)，並在70℃下攪拌4小時。反應溶液冷卻後，過濾不溶物，並在減壓下濃縮濾液。將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯中，並依次用水以及飽和食鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮，從而得到粗製的黃色油狀物{1-[1-(3-胺基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}環丙基胺基甲酸第三丁酯[REx(28-4)](378mg)。
APCI-MS m/z：359[M+H]+。
(5)[3-(3-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯[REx(28-5)]：在冰冷卻下，於由上述(4)而得到的化合物(370mg)的三氯甲烷(10mL)溶液中，添加吡啶(0.25mL)、氯甲酸甲酯(0.16mL)，並在室溫下攪拌2小時。濃縮反應溶液之後，與甲苯進行共沸。將所得到的殘渣溶解於三氯甲烷中，並用1當量的碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥 後，在減壓下濃縮，從而得到殘渣，藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1→乙酸乙酯)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物[3-(3-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯[REx(28-5)](203mg)。
APCI-MS m/z：417[M+H]+。
(6)(3-{3-[1-(環丙基胺基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯[REx(28-6)]：在冰冷卻下，於由上述(5)而得到的化合物(187mg)、2,6-二甲基吡啶(0.157mL)的二氯甲烷(4mL)溶液中，添加三氟甲磺酸三甲基矽酯(trimethylsilyl triflate)(0.180μL)，並在同溫度下攪拌1小時。在冰冷卻下，添加飽和碳酸氫鈉水溶液和甲醇(2mL)，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，從而得到的殘渣，藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇=5/1→三氯甲烷/甲醇/胺水=50/10/1)進行純化，從而得到無色油狀物(3-{3-[1-(環丙基胺基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯[REx(28-6)](89mg)。
參考例29
(1)N-{1-[3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}環丙基胺基甲酸第三丁酯[REx(29-1)]： 在冰冷卻下，於N-{1-[3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}環丙胺(10.2g)的二氯甲烷(200mL)溶液中，添加二碳酸二第三丁酯(5.12g)，並在室溫下攪拌21小時。添加二甲胺基吡啶(261mg)，在室溫下再攪拌6小時。在冰冷卻下，於反應溶液中加入水，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1→4/1)進行純化，從而得到黃色油狀物N-{1-[3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}環丙基胺基甲酸第三丁酯[REx(29-1)](7.62g)。
(2){1-[3-溴-4-(3,5-二甲基異唑-4-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}環丙基胺基甲酸第三丁酯[REx(29-2)]：在氬氣環境下，於由上述(1)而得到的化合物(300mg)和3,5-二甲基異唑-4-硼酸(146mg)的二甲氧基乙烷(5.0mL)溶液中，添加2M碳酸鈉水溶液(2.6mL)之後，添加四(三苯基膦)鈀(0)(30mg)，並在105℃下攪拌22小時。在冰冷卻後加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=3/2)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物{1-[3-溴-4-(3,5-二甲基異唑-4-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}環丙基胺基甲酸第三丁酯[REx(29-2)](154mg)。
APCI-MS m/z：547/549[M+H]+。
脫Boc保護劑採用與上述相同的方法。
參考例30 環丙基{1-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯[REx(30-1)]
於N-{1-[3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}環丙基胺基甲酸第三丁酯(1.0g)的1,4-二烷(20mL)溶液中添加二異丙基乙胺(0.90mL)、10%鈀碳催化劑(200mg)，並在氫氣環境下攪拌42小時。濾去不溶物之後，濾液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，然後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1→4/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物環丙基{1-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯[REx(30-1)](167mg)。
APCI-MS m/z：374[M+H]+。
參考例31 N-{1-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苯基]乙基}環丙胺[REx(31-1)]
於3-甲氧基-1-丙醇(0.14mL)的N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中，添加60%油性氫化鈉(97mg)，並在室溫下 攪拌10分鐘。滴加N-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基}環丙胺(300mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，並在40℃下加熱攪拌4小時。恢復至室溫後加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=10/1→2/3)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物N-{1-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苯基]乙基}環丙胺[REx(31-1)](227mg)。
APCI-MS m/z：318[M+H]+。
參考例32
(1)4-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯[REx(32-1)]：在冰冷卻下，於4-[1-(環丙基胺基)乙基]-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯(1.20g)的三氯甲烷(9.6mL)溶液中，添加二碳酸二第三丁酯(2.00g)和三乙胺(2.34mL)，並在室溫下攪拌20小時。在冰冷卻下，於反應溶液中加入水，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=10/1→2/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物 4-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯(7.62g)。
APCI-MS m/z：408[M+H]+。
(2)4-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸[REx(32-2)]：於由上述(1)而得到的化合物(1.10g)的甲醇(13.5mL)溶液中，添加2當量的氫氧化鈉水溶液(13.5mL)，並在室溫下攪拌2小時。於反應溶液中添加三氯甲烷之後，在冰冷卻下添加2當量的鹽酸(13.5mL)。分離有機相之後，用水洗滌，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇=20/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物4-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸(1.14g)。
ESI-MS m/z：392[M-H]-。
(3){1-[4-(胺基羰基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基}環丙基胺基甲酸第三丁酯[REx(32-3)]：於由上述(2)而得到的化合物(250mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3.2mL)溶液中，添加氯化銨(40.8mg)、二異丙基乙胺(0.133mL)、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(146mg)、1-羥基苯并三唑(103mg)之後，在室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=3/2→1/6) 對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物{1-[4-(胺基羰基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基}環丙基胺基甲酸第三丁酯(164mg)。
APCI-MS m/z：393[M+H]+。
同樣，脫Boc保護劑採用與上述相同的方法。
參考例33 2-[1-(環丙基胺基)乙基]喹唑啉-4(3H)-酮[REx(33-1)]：
於2-(1-溴乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.53g)的N,N-二甲基甲醯胺(30mL)懸濁液中，添加環丙胺(3.46mL)，並用N,N-二甲基甲醯胺(20mL)和水(1mL)稀釋後，攪拌18小時。在減壓下濃縮反應溶液，並於殘渣中加入碳酸氫鈉水溶液之後，用三氯甲烷進行萃取。有機相用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由用二異丙醚/乙酸乙酯(20：1)對所得到的殘渣進行研磨，從而得到無色粉末2-[1-(環丙基胺基)乙基]喹唑啉-4(3H)-酮[REx(33-1)](1.71g)。
APCI-MS m/z：230[M+H]+。
參考例34至100
根據上述參考例的方法來製備以下參考例34至100的化合物。方法A-1至F的各符號表示分別按照以下參考例所記載的方法。
參考例101 3-乙醯基-1H-吲唑基-1-羧酸甲酯
在冰冷卻下，花費1小時而於1-(1H-吲唑-3-基)乙酮(5.0g)和三乙胺(6.53mL)的三氯甲烷(80mL)溶液中，滴加氯碳酸甲酯(3.24g)的三氯甲烷(20mL)溶液，並在室溫下攪拌14小時。反應溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由用正己烷對所得到的殘渣 進行研磨，從而得到無色粉末3-乙醯基-1H-吲唑基-1-羧酸甲酯)[REx(101-1)](6.67g)。
APCI-MSm/z：219[M+H]+。
參考例102 [3-(3-乙醯基-6-氟-1H-吲唑-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯[REx(102-2)]
(1)於6-氟-3-碘-1H-吲唑(1.5g)和(3-溴丙基)胺基甲酸甲酯(1.68g)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，添加碳酸鉀(1.58g)，並在室溫下攪拌3日。於反應溶液中添加乙酸乙酯，並用飽和氯化鈉水溶液洗滌，且用硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/20→3/2)對所得到的殘渣進行純化，從而得到紅色油狀物[3-(6-氟-3-碘-1H-吲唑-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯[REx(102-1)](836mg)。
APCI-MSm/z：378[M+H]+。
(2)於由(1)而得到的化合物(830mg)的1,4-二烷(10mL)溶液中，添加三正丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(1.03g)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(155mg)，並加熱回流17小時。使反應溶液恢復至室溫後，添加氟化鉀(250mg)的水(3mL)溶液，並在室溫下攪拌15分鐘。添加1當量的鹽酸(5mL)，並在 室溫下攪拌1小時之後，過濾不溶物。於濾液中添加乙酸乙酯，並用飽和氯化鈉水溶液洗滌，且用硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=20/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到紅色油狀物[3-(3-乙醯基-6-氟-1H-吲唑-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯[REx(102-2)](437mg)。
APCI-MSm/z：294[M+H]+。
參考例103
(1)於1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]乙酮(3.14g)中，添加三氟乙酸(20mL)，並加熱回流2天。在減壓下濃縮反應溶液，並用乙酸乙酯稀釋所得到的殘渣之後，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌之後，用硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=95/5→7/3)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色粉末1-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙酮)[REx(103-1)](1.73g)。
APCI-MSm/z：162[M+H]+。
(2)於1-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙酮(500mg)和(3-溴丙基)胺基甲酸甲酯(912mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，添加碳酸鉀(864mg)，並在室溫下攪拌3天。於反應溶液中添加乙酸乙酯，並用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂乾 燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=95/5→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到紅色油狀物[3-(3-乙醯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯)[REx(103-2)](308mg)。
APCI-MSm/z：277[M+H]+。
參考例104
(1)於2-氯-6-甲基尼古丁醛(5.0g)和肼水合物(6.24mL)的混合物中，添加對甲苯磺酸水合物(3.67g)，並在130℃下攪拌18小時。反應溶液冷卻後，添加10%檸檬酸水溶液，並在室溫下攪拌30分鐘。反應溶液用乙酸乙酯進行萃取，並用飽和食鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮，從而得到茶色粉末6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶[REx(104-1)](3.61g)。
APCI-MSm/z：134[M+H]+。
(2)在冰冷卻下，於6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(4.44g)和碘(16.9g)的N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中，添加氫氧化鉀(7.48g)，並在室溫下攪拌4小時。於反應溶液中注入冰水並過濾析出物。濾液用乙酸乙酯進行萃取，並用飽和 食鹽水洗滌之後，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由將所得到的殘渣與先前的析出物進行合併，並藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇=19/1)進行純化，從而得到茶色粉末3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶[REx(104-2)](6.48g)。
APCI-MSm/z：260[M+H]+。
(3)採用與參考例102(1)相同的方法，對3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶和(3-溴丙基)胺基甲酸甲酯進行處理，從而得到無色粉末[3-(3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯[REx(104-3)]。
APCI-MSm/z：375[M+H]+。
(4)採用與參考例102(2)相同的方法，對[3-(3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯和三正丁基(1-乙氧基乙烯基)錫進行處理，從而得到無色粉末之[3-(3-乙醯基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯[REx(104-4)]。
APCI-MSm/z：291[M+H]+。
參考例105
(1)在冰冷卻下，於1H-吡咯(5.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液中，以少量緩慢添加氫化鈉(3.58g)之後，在室溫下攪拌20分鐘。在冰冷卻下，滴加1-溴-3-甲氧基丙烷(2.74g)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液，並在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下，於反應混合物中加入水之後，用二乙醚進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=100/1→20/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[REx(105-1)](9.07g)。
(2)在室溫下將1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯(3.92g)、3-二甲胺基-2-(二甲胺基亞甲基)丙烯酸乙酯(7.20g)(ref.Liebigs Ann.Chem.1980，344-357)和三氟乙酸(8.33mL)的乙酸(32mL)溶液攪拌18小時之後，加熱回流3小時。冷卻後，在減壓下濃縮反應溶液，並在冰冷卻下，於所獲得的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下 濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1→AcOEt)對所得到的殘渣進行純化，從而得到茶色油狀物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯[REx(105-2)](4.79g)。
APCI-MSm/z：263[M+H]+。
(3)在冰冷卻下，於1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(2.00g)的二氯甲烷(40mL)溶液中，添加N-溴代琥珀醯亞胺(1.49g)，並在室溫下攪拌3小時。於反應溶液加入水，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1→4/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到黃色油狀物3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯[REx(105-3)](2.12g)。
APCI-MSm/z：341/343[M+H]+。
(4)在氬氣環境下，於3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(1.70g)的1,4-二烷(25mL)溶液中，添加三甲基環三硼氧烷(2.09mL)、碳酸銫(4.87g)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-Phos)(297mg)以及三(二亞苄基丙酮)二鈀(228mg)，並在110℃下攪拌15小時。反應溶液冷卻後加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷→乙酸乙酯)對所得到的殘渣進行純化，從而得到黃色油狀物1-(3-甲氧 基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯[REx(105-4)](831mg)。
APCI-MSm/z：277[M+H]+。
(5)在冰冷卻下，於1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(100mg)的三氯甲烷(2mL)溶液中，添加間氯-過氧苯甲酸(250mg)之後，在室溫下攪拌2小時。將反應溶液濃縮，之後，藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=10/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀物1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯5-氧化物[REx(105-5)](41mg)。
APCI-MSm/z：293[M+H]+。
(6)將1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯5-氧化物(40mg)的三氯氧磷(2mL)溶液在100℃下攪拌1小時。將反應溶液濃縮，並將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯中。所得溶液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色粉末4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯[REx(105-6)](23mg)。
APCI-MSm/z：311/313[M+H]+。
(7)在冰冷卻下，於4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(290mg)的乙醇(6mL)溶液中，添 加2當量的氫氧化鈉水溶液(0.95mL)，並在室溫下攪拌90分鐘。在冰冷卻下，添加2當量的鹽酸(0.95mL)，之後，濃縮反應溶液。在冰冷卻下，於殘渣的三氯甲烷(6mL)溶液中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(137mg)、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(268mg)以及1-羥基苯并三唑(189mg)和二異丙基乙胺(325μL)之後，在室溫下攪拌15小時。在冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用三氯甲烷進行萃取。有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷→乙酸乙酯)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物4-氯-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N，3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲醯胺[REx(105-7)](277mg)。
APCI-MSm/z：326/328[M+H]+。
(8)採用與參考例6(5)相同的方法，對4-氯-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲醯胺和甲基溴化鎂進行處理，從而得到無色粉末1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]乙酮[REx(105-8)]。
APCI-MSm/z：281/283[M+H]+。
(9)在氬氣環境下，於1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]乙酮(50mg)的1,4-二烷(2mL)溶液中，添加三甲基環三硼氧烷(50μL)、碳酸銫(174mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-Phos) (17mg)以及三(二亞苄基丙酮)二鈀(8mg)，並在80℃下攪拌2小時。反應溶液冷卻後，加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到無色油狀物1-[1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]乙酮[REx(105-9)](105mg)。
APCI-MSm/z：261[M+H]+。
參考例106
(1)在氬氣環境下，於3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(200mg)的1,4-二烷(2mL)溶液中，添加三乙烯基環硼氧烷吡啶絡合物(Trivinylboroxin Pyridine Complex)(141mg)、碳酸銫(573mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-Phos)(56mg)以及三(二亞苄基丙酮)二鈀(27mg)，並在100℃下攪拌1小時。反應溶液冷卻後，加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1→4/1)對 所得到的殘渣進行純化，從而得到黃色油狀物1-(3-甲氧基丙基)-3-乙烯基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯[REx(106-1)](118mg)。
APCI-MSm/z：289[M+H]+。
(2)於1-(3-甲氧基丙基)-3-乙烯基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(460mg)的乙醇(9mL)溶液中，添加10%鈀碳(92mg)，並在氫氣環境中攪拌1小時。藉由過濾不溶物之後，在減壓下濃縮濾液，從而得到的殘渣，並藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1→1/1)進行純化，從而得到黃色油狀物3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯[REx(106-2)](294mg)。
APCI-MSm/z：291[M+H]+。
(3)採用與參考例105(7)相同的方法，對3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯，與氫氧化鈉水溶液以及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽進行處理，從而得到淡黃色油狀物3-乙基-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲醯胺[REx(106-3)]。
APCI-MSm/z：306[M+H]+。
(4)採用與參考例6(5)相同的方法，對3-乙基-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲醯胺和甲基溴化鎂進行處理，從而得到淡黃色油狀物1-[3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]乙酮[REx(106-4)]。
APCI-MSm/z：261[M+H]+。
參考例107
採用與參考例27(3)相同的方法，對4-溴-1-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基)苯和三正丁基(1-乙氧基乙烯基)錫進行處理，從而得到黃色油狀物1-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)苯基]乙酮。
APCI-MSm/z：237[M+H]+。
參考例108-112
採用與參考例6-(6)相同的方法，對參考例103至107的化合物進行處理，從而得到下列化合物。
參考例113
1)採用與參考例7(5)相同的方法，對5-溴-6-氯烟酸和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽進行處理，之後採用與參考例7(6)相同的方法，對所得到的化合物和甲基溴化鎂進行處理，從而得到無色粉末1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙酮[REx(113-1)]。
APCI-MSm/z：234/236[M+H]+。
2)採用與參考例6(6)相同的方法，對1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙酮和環丙胺進行處理，從而得到淡黃色油狀物N-[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]環丙胺[REx(113-2)]。
APCI-MSm/z：275/277[M+H]+。
3)於N-[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]環丙胺(2.47g)的乙酸乙酯(15mL)-四氫呋喃(15mL)-水(15mL)溶液中，添加碳酸氫鈉(3.78g)、二碳酸二第三丁酯(3.94g)，並在室溫下攪拌41小時。於反應溶液中加入水之後，用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀 物[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]環丙基胺基甲酸第三丁酯[REx(113-3)](2.6g)。
4)於[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]環丙基胺基甲酸第三丁酯(530mg)的N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液中，添加2-丙炔-1-基胺基甲酸甲酯(384mg)、三乙胺(1.96mL)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(69mg)以及碘化銅(I)(40mg)，並在60℃下攪拌2小時。反應溶液冷卻後，用乙酸乙酯稀釋，並過濾不溶物。濾液依次用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀物[3-(5-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)2-丙炔-1-基]胺基甲酸甲酯[REx(113-4)](362mg)。
APCI-MSm/z：408/410[M+H]+。
5)採用與實施例296(5)相同的方法，對[3-(5-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)2-丙炔-1-基]胺基甲酸甲酯進行還原，從而得到淡黃色油狀物[3-(5-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸甲酯[REx(113-5)]。
APCI-MSm/z：412/414[M+H]+。
6)於[3-(5-[1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸甲酯(380mg)的二甲氧基乙烷(8mL)溶液中，添加乙烯基硼酸頻哪醇酯(Pinacol vinylboronate)(235μL)、2M碳酸鈉(1.38mL)以及雙(三苯基膦)二氯化鈀 (II)(65mg)，並在85℃下攪拌17小時。反應溶液冷卻後，用矽藻土濾去不溶物，並於濾液中加入水，且用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=3/1→1/4)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀物[3-(5-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-乙烯基吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸甲酯[REx(113-6)](282mg)。
APCI-MSm/z：404[M+H]+。
7)於[3-(5-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-乙烯基吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸甲酯(280mg)的甲醇(10mL)溶液中，添加10%鈀碳(140mg)，並在氫氣環境下攪拌2小時。濾去不溶物後，在減壓下濃縮濾液，藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇=4/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀物[3-(5-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-乙基吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸甲酯[REx(113-7)](210mg)。
APCI-MSm/z：406[M+H]+。
8)在冰冷卻下，於[3-(5-{1-[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]乙基}-2-乙基吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸甲酯(204mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中，添加三氟乙酸(1.5mL)，並在室溫下攪拌1小時。將冰冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液注入至反應溶液中，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由NH-矽膠柱層 析法(洗脫劑：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇=20/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀物(3-{5-[1-(環丙基胺基)乙基]-2-乙基吡啶-3-基}丙基)胺基甲酸甲酯[Rex(113-8)](142mg)。
APCI-MSm/z：306[M+H]+。
參考例114
在冰冷卻下，於(-)-α-蒎烯(3.64mL)的四氫呋喃(5mL)溶液中，滴加硼烷二甲硫醚絡合物(1.09mL)，並在室溫下攪拌15小時。在冰冷卻下，於反應溶液中滴加2-丙炔-1-基胺基甲酸甲酯(1.0g)的四氫呋喃(3mL)溶液之後，在室溫下攪拌17小時。在冰冷卻下，於反應溶液中滴加乙醛(5mL)，並在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應溶液，並將所得到的殘渣溶解於二乙醚(15mL)中。於該溶液中添加頻哪醇(1.56g)，並在室溫下攪拌2小時。反應溶液用水洗滌之後，用硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=10/1→3/2)對所得到的殘渣進行純化，從而得到淡黃色油狀物[(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)2-丙烯-1-基]胺基甲酸甲酯(1.18g)。
APCI-MSm/z：242[M+H]+。
參考例115
(1)於1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(12.3g)的二甲氧基乙烷(490mL)溶液中，添加[(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧硼戊環-2-基)2-丙烯-1-基]胺基甲酸甲酯(16.0g)、2M碳酸鉀(69mL)以及四(三苯基膦)鈀(0)(3.84g)，並加熱回流3小時。反應溶液冷卻後加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=7/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到[(2E)-3-(4-乙醯基-6-甲氧基吡啶-2-基]2-丙烯-1-基]胺基甲酸甲酯(11.8g)。
APCI-MSm/z：265[M+H]+
(2)於[(2E)-3-(4-乙醯基-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-丙烯-1-基]胺基甲酸甲酯(2.70g)的乙酸乙酯(140mL)溶液中，添加10%鈀碳(270mg)，在氫氣環境中攪拌10分鐘。用矽藻土濾去不溶物，並在減壓下濃縮濾液，從而得到殘渣，藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=6/1→1/2)和(洗脫劑：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇=20/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到[3-(4-乙醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙基]胺基甲酸甲酯(1.68g)。
APCI-MSm/z：267[M+H]+
(3)於[3-(4-乙醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙基]胺基甲酸甲酯(5.49g)的乙醇(110mL)溶液中，添加環丙胺(5.71mL)以及乙酸(1.77mL)，並在60℃下攪拌18小時。濃縮反應溶液之後，於所得到的殘渣中添加乙酸乙酯，並在冰冷卻下，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使溶液呈鹼性。用乙酸乙酯進行萃取後，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，然後，在減壓下濃縮，從而得到{3-[4-(1-環丙基亞胺基乙基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙基}胺基甲酸甲酯(6.78g)。
APCI-MSm/z：306[M+H]+
(4)在冰冷卻下，於{3-[4-(1-環丙基亞胺基乙基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙基}胺基甲酸甲酯(6.30g)和N,N’-(1S,2S)-環己烷-1,2-雙基(diylbis)(N-甲基吡啶-2-甲醯胺)(727mg)的二氯甲烷(120mL)溶液中，添加乙酸(1.42mL)之後，滴加三氯矽烷(8.32mL)，並在冰冷卻下攪拌4小時。在冰冷卻下，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液以及甲醇，並添加碳酸鉀而呈鹼性，並在同溫度下攪拌30分鐘。用矽藻土除去不溶物，並用三氯甲烷洗滌。濾液用三氯甲烷進行萃取之後，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(3-{4-[(1R)-1-(環丙基胺基)乙基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙基)胺基甲酸甲酯(5.65g)。
APCI-MSm/z：308[M+H]+
參考例116
(1)於3,3-二溴-1,1,1-三氟丙酮(5.76g)的水(20mL)溶液中，添加乙酸鉀(3.84g)，並在90℃下攪拌0.5小時。使反應溶液恢復至室溫後，添加甲醇(20mL)、四氫呋喃(20mL)、胺水(40mL)以及環己甲醛(2.0g)，並在室溫下攪拌17小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯而進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由將所得到的殘渣懸濁於正己烷(10mL)中，之後，過濾而得到2-環己基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(2.1g)。
APCI-MSm/z：219[M+H]+
(2)於2-環己基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(2.0g)中，添加5當量的氫氧化鈉水溶液(12mL)，並在60℃下攪拌0.5小時，進一步在100℃下攪拌2小時。使反應溶液恢復至室溫後，用矽藻土濾去不溶物。在減壓下濃縮所得到的濾液，從而得到2-環己基-1H-咪唑-4-羧酸(4.0g)。
APCI-MSm/z：195[M+H]+
(3)於2-環己基-1H-咪唑-4-羧酸(2.0g)中，添加亞硫醯氯(20mL)，並在回流下攪拌2小時。使反應溶液恢復至室溫後，在減壓下濃縮。在冰冷卻下，於所得到的殘渣的三氯甲烷(20mL)溶液中，滴加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽的三氯甲烷(20mL)-飽和碳酸氫鈉水(50mL)溶液之後，在室溫下攪拌 17小時。於反應混合物中添加三氯甲烷而進行萃取。有機相用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由將所得到的殘渣懸濁於正己烷(10mL)中，之後，過濾而得到2-環己基-N-甲氧基-N-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺(650mg)。
APCI-MSm/z：238[M+H]+
(4)在冰冷卻下，於2-環己基-N-甲氧基-N-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺(640mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中，滴加甲基溴化鎂二乙醚溶液(3.6mL)，並在同溫度下攪拌2小時。進一步滴加甲基溴化鎂二乙醚溶液(3.6mL)，而在室溫下攪拌17小時。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液之後，用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：乙酸乙酯/甲醇=1/0→19/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到1-(2-環己基-1H-咪唑-4-基)乙酮(330mg)。
APCI-MSm/z：193[M+H]+
(5)採用與將參考例115-(4)相同的方法，對1-(2-環己基-1H-咪唑-4-基)乙酮進行處理，從而得到N-[(1R)-1-(2-環己基-1H-咪唑-4-基)乙基]環丙胺。
APCI-MSm/z：234[M+H]+
(6)採用與將實施例1-(1)相同的方法，對N-[(1R)-1-(2-環己基-1H-咪唑-4-基)乙基]環丙胺進行處理，從而得到(2R)-2-{[(1R)-1-(2-環己基-1H-咪唑-4-基)乙基](環丙基)胺 甲醯基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯。
APCI-MSm/z：447[M+H]+
參考例117
(1)於5-甲基-1,2-唑-4-胺(1.78g)中添加無水三氟乙酸(18mL)，並在室溫下攪拌40分鐘。將反應溶液與甲苯進行共沸，並藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=87/13→67/33)對所得到的殘渣進行純化，從而得到2,2,2-三氟-N-(5-甲基-1,2-唑-4-基)乙醯胺(2.48g)。
APCI-MSm/z：195[M+H]+
(2)於2,2,2-三氟-N-(5-甲基-1,2-唑-4-基)乙醯胺(2.48g)的乙醇溶液(18mL)中，添加10%鈀碳(1.0g)，並在氫氣環境且室溫下攪拌1小時。用矽藻土濾去不溶物之後，在減壓下濃縮濾液。於所得到的殘渣的乙醇溶液(150mL)中添加氫氧化鈉(562mg)，並在95℃下攪拌30分鐘。使反應溶液恢復至室溫後，添加氯化銨(820mg)，並在室溫下攪拌15分鐘。在減壓下濃縮反應溶液之後，將所得到的殘渣懸濁於丙酮(30mL)中，並用矽藻土濾去不溶物。藉由在減壓下濃縮濾液，並將所得到的殘渣懸濁於二異丙醚(30mL)中之後，過濾而得到1-[2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基]乙酮 (1.97g)。
APCI-MSm/z：179[M+H]+
(3)在室溫下，於1-[2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基]乙酮(1.80g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(50mL)中，添加碳酸鉀(4.19g)、(3-溴丙基)胺基甲酸甲酯(2.97g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(16mL)，並在氮氣氣流且室溫下攪拌2天。用過剩的乙酸乙酯稀釋反應溶液之後，用水和飽和食鹽水洗滌，然後，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=60/40→37/63)對所得到的殘渣進行純化。將去除溶劑後所得到的粉末懸濁於二異丙醚中之後，濾出析出物，並用二異丙醚洗滌，從而得到無色粉末{3-[4-乙醯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]丙基}胺基甲酸甲酯(1.36g)。
APCI-MSm/z：294[M+H]+
參考例118
(1)在冰冷卻下，於2-丙醇(3.6mL)的N,N-二甲基甲醯胺(80mL)溶液中，以少量緩慢添加60%氫化鈉(1.88g)之後，在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下，於反應溶液中滴加 1-[(苄氧基)甲基]-2,4,5-三溴-1H-咪唑(10.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液，並在冰冷卻下攪拌30分，進一步在室溫下攪拌3小時。在冰冷卻下，於反應溶液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=30/1→20/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到1-[(苄氧基)甲基]-4,5-二溴-2-(丙烷-2-基氧基)-1H-咪唑(6.78g)。
APCI-MSm/z：403/405/407[M+H]+
(2)在-78℃下，於1-[(苄氧基)甲基]-4,5-二溴-2-(丙烷-2-基氧基)-1H-咪唑(5.0g)的四氫呋喃(20mL)-二乙醚(140mL)溶液中，滴加正丁基鋰的1.63M己烷溶液(7.59mL)，並在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下，滴加正丁基鋰的1.63M己烷溶液(1.52mL)，並在-78℃下攪拌15分鐘。於反應溶液加入水，並用二乙醚進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=100/1→20/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到1-[(苄氧基)甲基]-4-溴-2-(丙烷-2-基氧基)-1H-咪唑(3.44g)。
APCI-MSm/z：325/327[M+H]+
(3)在氮氣環境下，於1-[(苄氧基)甲基]-4-溴-2-(丙烷-2-基氧基)-1H-咪唑(2.25g)的1,4-二烷溶液(70mL)中，添加三正丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(3.00g)和四(三苯基膦)鈀(0)(800mg)，並在100℃下攪拌4小時。添加三正丁基(1-乙氧 基乙烯基)錫(1.50g)和四(三苯基膦)鈀(0)(200mg)，並在100℃下攪拌4小時。使反應溶液恢復室溫後，添加2當量的鹽酸水(70mL)，並在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下添加2當量的氫氧化鈉水溶液(70mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯進行萃取。用矽藻土濾去不溶物之後，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，然後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=20/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到1-{1-[(苄氧基)甲基]-2-(丙烷-2-基氧基)-1H-咪唑-4-基}乙酮(960mg)。
APCI-MSm/z：289[M+H]+
(4)採用與參考例115-(4)相同的方法，對1-{1-[(苄氧基)甲基]-2-(丙烷-2-基氧基(yloxy))-1H-咪唑-4-基}乙酮進行處理，從而得到N-[(1R)-1-{1-[(苄氧基)甲基]-2-(丙烷-2-基氧基)-1H咪唑-4-基}乙基]環丙胺。
APCI-MSm/z：330[M+H]+
參考例119
(1)在冰冷卻下，於肼-1,2-二羧酸二第三丁酯(50.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(200mL)溶液中，以少量緩慢添加60%氫化鈉(9.47g)，並在冰冷卻下攪拌30分鐘。在冰冷卻下，滴 加(3-溴丙基)胺基甲酸甲酯(50.6g)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液之後，在室溫下攪拌20小時。在冰冷卻下，於反應溶液中加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=7/1→3/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}肼-1,2-二羧酸二第三丁酯(35.0g)。
APCI-MSm/z：365[M+NH4]+
(2)在冰冷卻下，於1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}肼-1,2-二羧酸二第三丁酯(35.0g)的三氯甲烷(210mL)溶液中，滴加4當量的氯化氫-1,4-二烷溶液(210mL)，並在室溫下攪拌3小時之後，在減壓下濃縮。藉由將所得到的殘渣懸濁於異丙醚中，並進行過濾，從而得到(3-肼基(hydrazinyl)丙基)胺基甲酸甲酯鹽酸鹽(18.1g)。
ESI-MSm/z：148[M+H]+
參考例120
(1)在冰冷卻下，於1-(吡啶-2-基)乙酮(23.38g)和草酸二甲酯(27.35g)的甲醇(40mL)溶液中，滴加甲醇鈉的28%甲醇溶液(74.47g)之後，在室溫下攪拌90小時。於反應溶液中添 加10%檸檬酸水溶液至呈酸性之後，用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由將所得到的殘渣懸濁於正己烷/乙酸乙酯(=30/1)中之後，過濾而得到2,4-二氧-4-(吡啶-2-基)丁酸甲酯(35.75g)。
APCI-MSm/z：208[M+H]+
(2)於2,4-二氧-4-(吡啶-2-基)丁酸甲酯(6.0g)和(3-肼基丙基)胺基甲酸甲酯鹽酸鹽(5.32g)中，添加甲醇(120mL)，並在60℃下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物，且於所獲得的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉溶液，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1→1/4)對所得到的殘渣進行純化，從而得到1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-p吡唑-3-羧酸甲酯(6.68g)。
APCI-MSm/z：319[M+H]+
(3)於1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(300mg)中，添加1當量的氫氧化鈉水溶液(1.88mL)，並在室溫下攪拌1小時。於反應溶液中添加10%的檸檬酸水溶液至呈酸性之後，用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，從而得到1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(299mg)。
APCI-MSm/z：305[M+H]+
(4)在冰冷卻下，於1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(295mg)以及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(142mg)的二氯甲烷溶液中添加氯磷酸二苯酯(313mg)以及二異丙基乙胺(675μL)，並在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮混合物，並藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0→1/3)對所得到的殘渣進行純化，從而得到甲基(3-{3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基}丙基)胺基甲酸(211mg)。
APCI-MSm/z：348[M+H]+
(5)在-78℃下，於(3-{3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯(205mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中，滴加甲基溴化鎂二乙醚溶液(590μL)，升溫至0℃且攪拌1小時。在0℃下，於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液(4mL)，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到{3-[3-乙醯基5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}胺基甲酸甲酯(138mg)。
APCI-MSm/z：303[M+H]+
(6)在室溫下，於{3-[3-乙醯基5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑1-基]丙基}胺基甲酸甲酯(134mg)和環丙胺(92μL)的二氯甲烷(10mL)溶液中，添加乙酸(76μL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(282mg)，並在同溫度下攪拌17小時。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉溶液，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽 和食鹽水洗滌之後，用硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(3-{3-[1-(環丙基胺基)乙基]-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯(146mg)。
APCI-MSm/z：344[M+H]+
參考例121
(1)在冰冷卻下，於1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(5.16g)的N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中，以少量緩慢添加N-溴代琥珀醯亞胺(5.77g)，並在室溫下攪拌20小時。在冰冷卻下，於反應溶液中加入水之後，用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=3/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化之後，懸濁於異丙醚中，然後，過濾而得到4-溴-1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(5.93g)。
APCI-MSm/z：397/399[M+H]+
(2)在氮氣環境下，於甲基4-溴-1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(382mg)的1,4-二烷(5.0mL)溶液中添加三甲基環三硼氧烷(262μL)、磷酸鉀 (408mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-Phos)(183mg)以及三(二亞苄基丙酮)二鈀(88mg)，並在110℃下攪拌20小時。反應溶液冷卻後，加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1→1/2)對所得到的殘渣進行純化，從而得到1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-4-甲基5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(177mg)。
APCI-MSm/z：333[M+H]+
參考例122
於1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(465mg)的乙腈(5.0mL)溶液中，添加Selectfluor®(1.03g)，並在60℃下攪拌17小時。反應溶液冷卻後，溶解於乙酸乙酯中，並用飽和食鹽水洗滌，且用硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到4-氟-1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(183mg)。
APCI-MSm/z：337[M+H]+
參考例123
(1)於丁炔二酸二甲酯(20.0g)的甲醇(400mL)溶液中添加苯肼鹽酸鹽(20.4g)，進一步添加碳酸鉀(38.9g)之後，在回流下攪拌3小時。反應溶液冷卻後，加入水(300mL)，並用10%鹽酸使反應溶液呈酸性之後，攪拌20分鐘。用乙酸乙酯進行萃取，並有機相用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由將所得到的殘渣懸濁在二乙醚中之後，過濾而得到5-羥基1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(19.0g)。
APCI-MSm/z：219[M+H]+。
(2)於5-羥基1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(10.0g)的四氫呋喃(100mL)溶液中，添加N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(17.2g)和三乙胺(8.3mL)，並在室溫下攪拌30分鐘。藉由在減壓下濃縮反應溶液，並藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=100/1→7/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到1-苯基5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧}-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(11.9g)。
APCI-MSm/z：351[M+H]+。
(3)於1-苯基5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧}-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(11.9g)的N,N-二甲基甲醯胺(80mL)溶液中，添加2-丙炔 -1-基胺基甲酸甲酯(5.74g)的N,N-二甲基甲醯胺(40mL)、碘化銅(I)(966mg)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(1.66g)以及三乙胺(47.1mL)，並在60℃下攪拌1小時。反應溶液冷卻後，加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=7/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到5-{3-[(甲氧羰基)胺基]1-丙炔-1-基}-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(7.50g)。
APCI-MSm/z：314[M+H]+。
(4)於5-{3-[(甲氧羰基)胺基-1-丙炔-1-基}-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(7.50g)的甲醇(150mL)溶液中，添加10%鈀碳(1.50g)，並在氫氣環境下攪拌5小時。用矽藻土濾去不溶物，並用甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液，並於所獲得的殘渣的甲醇(100mL)溶液中添加10%鈀碳(1.50g)，而在氫氣環境中攪拌17小時。用矽藻土濾去不溶物，用甲醇洗滌。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=3/1→1/1)，而對減壓下濃縮濾液來得到的殘渣進行純化，從而得到5-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.84g)。
APCI-MSm/z：318[M+H]+
參考例124
於5-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(981mg)的乙腈(10mL)溶液中，添加Selectfluor®(2.19g)，並在60℃下攪拌20小時。反應溶液冷卻後，加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。濃縮所得殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=5/1→1/1)進行純化，得到產物(330mg)。
APCI-MSm/z：336[M+H]+
參考例125
(1)在冰冷卻下，於3-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡(4.69g)的N,N-二甲基甲醯胺(70mL)溶液中，添加氫氧化鉀(6.85g)以及碘(15.5g)，並在室溫下攪拌3小時。在冰冷卻下，添加硫代硫酸鈉水溶液以及乙酸乙酯而進行攪拌之後，濾出固體，從而得到3-氯-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡(3.96g)。分離濾液的有機相，並將有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，且用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮，從而得到3-氯-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡(4.29g)。
APCI-MSm/z：280/282[M+H]+。
(2)在冰冷卻下，於3-氯-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡(2.0g)以及碳酸鉀(1.98g)的N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液中，添加(3-溴丙基)胺基甲酸甲酯(1.68g)之後，在室溫下攪拌15小時。在冰冷卻下，於反應溶液中加入水之後，用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。將所得到的殘渣懸濁於二乙醚-正己烷(1：1)中，並過濾而得到[3-(3-氯-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡-5-基)丙基]胺基甲酸甲酯(2.53g)。
APCI-MSm/z：395[M+H]+
(3)在氮氣環境下，於[3-(3-氯-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡-5-基)丙基]胺基甲酸甲酯(2.52g)的1,4-二烷溶液(45mL)中，添加三正丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(3.00g)以及四(三苯基膦)鈀(0)(449mg)，並在80℃下攪拌4小時。反應溶液冷卻後，添加6當量的鹽酸(10mL)，並在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下，添加5當量的氫氧化鈉水溶液(12mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯進行萃取。於有機相中添加20%氟化鉀水溶液(100mL)，並在室溫下攪拌15小時。用矽藻土濾去不溶物之後，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=10/1→1/3)對所得到的殘渣進行純化，從而得到[3-(7-乙醯基-3-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡-5-基)丙基]胺基甲酸甲酯(1.35g)。
APCI-MSm/z：311/313[M+H]+
(4)在氮氣環境下，於[3-(7-乙醯基-3-氯-5H-吡咯并[2,3-b] 吡-5-基)丙基]胺基甲酸甲酯(400mg)的1,4-二烷(8.0mL)溶液中，添加三甲基環三硼氧烷(361μL)、碳酸銫(1.26g)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-Phos)(123mg)以及三(二亞苄基丙酮)二鈀(59mg)，並在80℃下攪拌5小時。反應溶液冷卻後，加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=10/1→乙酸乙酯)對所得到的殘渣進行純化，從而得到[3-(7-乙醯基-3-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-5-基)丙基]胺基甲酸甲酯(182mg)。
APCI-MSm/z：291[M+H]+
參考例126
(1)在室溫下，於2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-4-羧酸(5.91g)的三氯甲烷溶液(70mL)中，添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.78g)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(6.30g)以及二異丙基乙胺(7.63mL)，並在氮氣氣流且室溫下攪拌2小時。用三氯甲烷稀釋反應溶液之後，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和食鹽水洗滌，之後，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：N-己烷 /乙酸乙酯=85/15→60/40)對所得到的殘渣進行純化，從而得到2-溴-N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(5.59g)。
APCI-MSm/z：313/315[M+H]+
(2)在室溫下，於2-溴-N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(3.14g)的1,2-二甲氧基乙烷溶液(58mL)中，添加[(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)2-丙烯-1-基]胺基甲酸甲酯(3.13g)、2當量的碳酸鉀水溶液(12.5mL)以及四(三苯基膦)鈀(0)(578mg)，並在氮氣氣流下，加熱回流3小時。將反應溶液冷卻至室溫後，用過剩的乙酸乙酯稀釋，並用飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：N-己烷/乙酸乙酯=50/50→28/72)對所得到的殘渣進行純化，從而得到[(2E)-3-{4-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}2-丙烯-1-基]胺基甲酸甲酯(3.23g)。
APCI-MSm/z：348[M+H]+
(3)在氮氣氣流下，且在-70℃下於[(2E)-3-{4-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}2-丙烯-1-基]胺基甲酸甲酯(3.16g)的四氫呋喃溶液(85mL)中，滴加3.0當量的甲基溴化鎂-醚溶液(15.2mL)。然後，升温至0℃並在冰浴下繼續搅拌1小時。於反應溶液中添加1當量的鹽酸水，並將pH調節為約3至4，之後，用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫 劑：N-己烷/乙酸乙酯=62/38→41/59)對所得到的殘渣進行純化，從而得到{(2E)-3-[4-乙醯基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]2-丙烯-1-基}胺基甲酸甲酯(2.18g)。
APCI-MSm/z：303[M+H]+
(4)在室溫下，於{(2E)-3-[4-乙醯基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]2-丙烯-1-基}胺基甲酸甲酯(2.17g)的乙酸乙酯溶液(400mL)中，添加10%鈀碳(540mg)，並在氫氣氣流且室溫下激烈攪拌30分鐘。濾去不溶物，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：N-己烷/乙酸乙酯=70/30→49/51)對所得到的殘渣進行純化，從而得到{3-[4-乙醯基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙基}胺基甲酸甲酯(1.83g)。
APCI-MSm/z：305[M+H]+
參考例127
(1)於(2S)-1-(苄基胺基)-3-甲氧基-2-丙醇((2S)-1-(ben zylamino)-3-methoxyPropane-2-ol)(44.5g)的甲苯(1100mL)溶液中，添加(S)-(+)-環氧氯丙烷(23.1mL)以及高氯酸鋰(31.5g)，並在氬氣環境且50℃下攪拌2.5小時。使反應溶液恢復至室溫後，滴加28%甲醇鈉甲醇溶液(220mL)，並在50℃下攪拌2小時。反應溶液冷卻後，注入到氯化銨水溶液(800mL)中，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水、 食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=3/1→乙酸乙酯，進一步乙酸乙酯/甲醇=20/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到[(2R,6S)-4-苄基-6-(甲氧基甲基)嗎啉-2-基]甲醇(44.6g)。
APCI-MSm/z：252[M+H]+
(2)於[(2R,6S)-4-苄基-6-(甲氧基甲基)嗎啉-2-基]甲醇(44.6g)的甲醇(880mL)溶液中，添加20%氫氧化鈀碳(8.91g)以及2當量的氯化氫-甲醇溶液(89mL)，並在氫氣環境下攪拌1.5小時。用矽藻土濾去不溶物，並用甲醇以及乙酸乙酯洗滌。藉由在減壓下濃縮濾液，從而得到[(2R,6S)-6-(甲氧基甲基)嗎啉-2-基]甲醇鹽酸鹽(36.1g)。
APCI-MSm/z：162[M+H]+
(3)在冰冷卻下，於[(2R,6S)-6-(甲氧基甲基)嗎啉-2-基]甲醇鹽酸鹽(35.1g)的四氫呋喃(400mL)-水(400mL)溶液中，添加碳酸氫鈉(74.5g)以及二碳酸二第三丁酯(40.6g)，並在室溫下攪拌18小時。在冰冷卻下，於反應溶液加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1→1/2)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,6S)-2-(羥甲基)-6-(甲氧基甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(35.4g)。
APCI-MSm/z：262[M+H]+
(4)在冰冷卻下，於(2R,6S)-2-(羥甲基)-6-(甲氧基甲基)嗎 啉-4-羧酸第三丁酯(35.4g)的二氯甲烷(400mL)-水(200mL)溶液中，添加碘苯二乙酸(87.3g)以及2,2,6,6-四甲基呱啶-1-氧自由基(oxyl)(4.24g)，並在冰冷卻下激烈攪拌6小時。在冰冷卻下，滴加甲醇(600mL)而攪拌10分鐘，並在減壓下濃縮。藉由與甲苯進行共沸濃縮之後，將所得到的殘渣懸濁於異丙醚-正己烷(1：1)中，並過濾而得到(2R,6S)-4-(第三丁氧羰基)-6-(甲氧基甲基)嗎啉-2-羧酸(32.6g)。
ESI-MSm/z：274[M-H]-
參考例128
於(2S)-環氧丙酸甲酯(A)(3.0g)中添加苄胺(22.3mL)，並在室溫下攪拌1小時。之後，添加二氯甲烷(20mL)，並進一步在室溫下攪拌兩夜。減壓去除反應溶劑，並將所得到的殘渣懸濁於正己烷中之後，濾出析出物，並用己烷洗滌，並在室溫下減壓乾燥，從而得到(2S)-N-苄基-3-(苄基胺基)-2-羥基丙醯胺(8.2g)。
APCI-MSm/z：285[M+H]+
參考例129
於(2R,6S)-6-[(苄氧基)甲基]-4-(第三丁氧羰基)嗎啉-2-羧酸(3.51g)的乙醇溶液(50mL)中，添加10%鈀碳(3.5g)，並在氫氣環境且室溫下攪拌8小時。用矽藻土濾去不溶物之 後，在減壓下濃縮濾液，從而得到(2R,6S)-4-(第三丁氧羰基)-6-(羥甲基)嗎啉-2-羧酸(2.65g)。
ESI-MSm/z：261[M-H]-
參考例130
(1)在室溫下，於(2R,6S)-4-(第三丁氧羰基)-6-(羥甲基)嗎啉-2-羧酸(2.65g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(15mL)中，添加碳酸氫鈉(1g)、溴甲苯(1.78mL)，並在室溫下攪拌25小時。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水以及飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=75/25→50/50)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,6S)-6-(羥甲基)嗎啉-2,4-二羧酸2-苄基4-第三丁酯(2.96g)。
ESI-MSm/z：352[M+H]+
(2)在室溫下，於(2R,6S)-6-(羥甲基)嗎啉-2,4-二羧酸2-苄基4-第三丁酯(1g)的二甲亞碸溶液(2.7mL)中，添加碘乙烷(2.19mL)、氧化銀(3.16g)，並在氮氣氣流且室溫下攪拌24小時。用乙酸乙酯稀釋反應溶液之後，添加活性炭。濾去不溶物之後，濾液用水以及飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=90/10→70/30)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,6S)-6-(乙氧基甲基)嗎啉-2,4-二羧酸4- 第三丁基2-乙酯(658mg)。
ESI-MSm/z：318[M+H]+
(3)於(2R,6S)-6-(乙氧基甲基)嗎啉-2,4-二羧酸4-第三丁基2-乙酯(655mg)的甲醇溶液(8.3mL)中，添加1當量的氫氧化鈉水溶液(8.3mL)，並在室溫下攪拌1小時。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液之後，用乙酸乙酯進行萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇/乙酸=95/5/0.25)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,6S)-4-(第三丁氧羰基)-6-(乙氧基甲基)嗎啉-2-羧酸(466mg)。
ESI-MSm/z：288[M-H]-
參考例131
(1)採用與由(2R,6S)-6-(羥甲基)嗎啉-2,4-二羧酸2-苄基-4-第三丁酯(1.0g)而合成(2R,6S)-6-(乙氧基甲基)嗎啉-2,4-二羧酸4-第三丁基2-乙酯的方法相同的方法，且將碘乙烷更換為碘甲烷-d3，從而得到(2R,6S)-6-{[(甲基-d3)甲氧基]甲基}嗎啉-2,4-二羧酸4-第三丁基2-(甲基-d3)酯(393mg)。
APCI-MSm/z：296[M+H]+
(2)採用與參考例130-(3)的合成方法相同的方法，由(2R,6S)-6-{[(甲基-d3)甲基氧]甲基}嗎啉-2,4-二羧酸4-第三丁基2-(甲基-d3)酯(390mg)而得到(2R,6S)-4-(第三丁氧羰基)-6-{[(甲基-d3)甲基氧]甲基}嗎啉-2-羧酸(371mg)。
APCI-MSm/z：277[M+H]+
參考例132
(1)採用與參考例127-(1)相同的方法，以(2R)-1-(苄基胺基)-3-(苄氧基)2-丙醇(6.09g)和(R)-(-)-環氧氯丙烷為原料，而得到{(2S,6R)-4-苄基-6-[(苄氧基)甲基]嗎啉-2-基}甲醇(3.92g)。
APCI-MSm/z：328[M+H]+
(2)採用與參考例127-(2)(3)相同的方法，由{(2S,6R)-4-苄基-6-[(苄氧基)甲基]嗎啉-2-基}甲醇(3.59g)，而得到(2R,6S)-2-[(苄氧基)甲基]-6-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(2.47g)。
APCI-MSm/z：338[M+H]+
(3)採用與參考例127-(4)相同的方法，由(2R,6S)-2-[(苄氧基)甲基]-6-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(2.46g)，而得到(2S,6R)-6-[(苄氧基)甲基]-4-(第三丁氧羰基)嗎啉-2-羧酸(2.14g)。
APCI-MSm/z：369[M+NH4]+
(4)在室溫下，於(2S,6R)-6-[(苄氧基)甲基]-4-(第三丁氧羰 基)嗎啉-2-羧酸(2.13g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(35mL)中，添加碳酸鉀(2.51g)、碘甲烷(0.41mL)，並在氮氣氣流且室溫下攪拌6小時。用過剩的乙酸乙酯稀釋反應溶液之後，濾去不溶物。濾液用水以及飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=75/25→40/60)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2S,6R)-6-[(苄氧基)甲基]嗎啉-2,4-二羧酸4-第三丁基2-甲脂(2.20g)。
APCI-MSm/z：383[M+NH4]+
(5)於(2S,6R)-6-[(苄氧基)甲基]嗎啉-2,4-二羧酸4-第三丁基2-甲脂(2.18g)的甲醇溶液(200mL)中，添加7.5%氫氧化鈀碳(750mg)，並在氫氣氣流且室溫下攪拌9小時。用乙酸乙酯稀釋反應溶液，並濾去不溶物之後，減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：N-己烷/乙酸乙酯=50/50→20/80)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2S,6R)-6-(羥甲基)嗎啉-2,4-二羧酸4-第三丁基2-甲酯(1.52g)。
APCI-MSm/z：293[M+NH4]+
(6)採用與參考例127-(4)相同的方法，將(2S,6R)-6-(羥甲基)嗎啉-2,4-二羧酸4-第三丁基2-甲酯(1.51g)從而得到(2S,6R)-4-(第三丁氧羰基)-6-(甲氧羰基)嗎啉-2-羧酸(1.31g)。
APCI-MSm/z：307[M+NH4]+
參考例133
(1)在室溫下，於(2S,6R)-6-[(苄氧基)甲基]-4-(第三丁氧羰基)嗎啉-2-羧酸(880mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(20mL)中，添加1-羥基苯并三唑(338mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(720mg)、鹽酸二甲基胺(613mg)以及三乙胺(1.4mL)，並在氮氣氣流且室溫下攪拌16小時。用過剩的乙酸乙酯稀釋反應溶液，之後，用水、飽和碳酸氫鈉溶液以及飽和食鹽水洗滌，之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=80/20→40/60)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,6S)-2-[(苄氧基)甲基]-6-(二甲基胺甲醯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(480mg)。
APCI-MSm/z：379[M+H]+
(2)於(2R,6S)-2-[(苄氧基)甲基]-6-(二甲基胺甲醯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(480mg)的甲醇溶液(50mL)中，添加20%氫氧化鈀碳(250mg)，並在氫氣氣流且室溫下激烈攪拌1小時。濾去不溶物之後，在減壓下濃縮濾液而得到殘渣，用矽膠柱層析法(洗脫劑：乙酸乙酯/甲醇=85/15→40/60)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2S,6R)-2-(二甲基胺甲醯基)-6-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(295mg)。
APCI-MSm/z：389[M+H]+
(3)採用與參考例127-(4)相同的方法，由(2S,6R)-2-(二甲基胺甲醯基)-6-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(290mg)，而得到(2R,6S)-4-(第三丁氧羰基)-6-(二甲基胺甲醯基)嗎啉-2-羧酸(271mg)。
APCI-MSm/z：303[M+H]+
參考例134
(1)將(2S,6R)-6-[(苄氧基)甲基]嗎啉-2,4-二羧酸4-第三丁基2-甲酯(450mg)的四氫呋喃溶液(5mL)冷卻至-10℃，並在氮氣氣流下，滴加3當量的甲基溴化鎂-二乙醚溶液(1.65mL)之後，在冰冷卻下攪拌1小時。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液之後，用乙酸乙酯進行萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷/甲醇/乙酸=90/10→50/50)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,6S)-2-[(苄氧基)甲基]-6-(2-羥基丙基-2-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(0.52g)。
ESI-MSm/z：366[M+H]+
(2)採用與參考例133-(2)相同的方法，由(2R,6S)-2-[(苄氧基)甲基]-6-(2-羥基丙烷-2-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(0.52g)，而得到(2R,6S)-2-(羥甲基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)嗎 啉-4-羧酸第三丁酯(0.50g)。
ESI-MSm/z：276[M+H]+
(3)在冰冷卻下，於(2R,6S)-2-(羥甲基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(0.50g)的二氯甲烷(14mL)-水(7mL)溶液中，添加碘苯二乙酸(1.37g)以及2,2,6，6-四甲基呱啶-1-氧自由基(70mg)，並在冰冷卻下激烈攪拌10小時。在冰冷卻下，於反應溶液中滴加甲醇(14mL)之後，減壓濃縮反應溶液。藉由將所得到的殘渣與乙醇共沸而濃縮之後，將二乙醚溶解於所獲得的殘渣中，並用0.2當量的氫氧化鈉水溶液進行萃取。用10%硫酸氫鉀水溶液將水層調節至pH為3之後，用三氯甲烷-甲醇(10：1)混合溶劑進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑，從而得到(2R,6S)-4-(第三丁氧羰基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)嗎啉-2-羧酸(0.16g)。
ESI-MSm/z：288[M-H]-
參考例135
(1)在室溫下，於(2S,6R)-2-[(苄氧基)甲基]-6-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基) 乙基]胺甲醯基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(1.12g)的乙醇溶液(9mL)中，添加7.5%鈀碳(500mg)，並在氫氣氣流且室溫下激烈攪拌30小時。濾去不溶物，並去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷/甲醇=100/0→97/3)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(847mg)。
ESI-MSm/z：551[M+H]+
(2)於(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(300mg)的甲苯(1.1mL)-二氯甲烷(1.1mL)的溶液中，添加三乙胺(150μL)、鹽酸三甲胺(5mg)而使其溶解，且在氮氣氣流且冰冷卻下，添加甲磺醯氯(63μL)，並攪拌2小時。於反應溶液中添加10%硫酸氫鉀水溶液，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，並減壓去除溶劑，從而得到(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-{[(甲基磺醯基)氧]甲基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(385mg)。
ESI-MSm/z：629[M+H]+
(3)將(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-{[(甲基磺醯基)氧]甲基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(100mg)溶解於1當量的三丁基氟化銨-四氫呋喃溶液(8mL)中，並在60℃下加熱攪拌5小時，且進一步在80℃下加熱攪拌1.5小時。於反應溶 液中添加乙酸乙酯、10%硫酸氫鉀水溶液，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=70/30→50/50)對所得到的殘渣進行純化，之後，進一步藉由沃特世公司生產的PolaPAkTM Rxn CX(強陽離子交換填充劑)柱體(純化劑：水→甲醇、洗脫劑：1當量的胺水-甲醇)進行純化，從而得到(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-(氟甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(31mg)。
ESI-MSm/z：553[M+H]+
(4)在室溫下，於(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-(氟甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(30mg)的二氯甲烷溶液(2mL)中，添加三氟乙酸(1mL)，並在室溫下攪拌1小時。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓去除溶劑，從而得到(3-{4-[(1R)-1-(環丙基{[(2R,6S)-6-(氟甲基)嗎啉-2-基]羰基}胺基)乙基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙基)胺基甲酸甲酯(25mg)。
ESI-MSm/z：453[M+H]+
參考例136
在室溫下，於(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-{[(甲基磺醯基)氧]甲基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(129mg)的二甲亞碸溶液(2mL)中，添加氰化鈉(22mg)，並在氮氣氣流且50℃下攪拌22小時，進一步在70℃下攪拌4小時。將反應溶液注入到飽和碳酸氫鈉溶液中，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，之後，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=50/50→33/67)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,6R)-2-(氰甲基)-6-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(62mg)。
APCI-MSm/z：560[M+H]+
參考例137
(1)在室溫下，於(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-{[(甲基磺醯基)氧]甲基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(100mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(1mL)中，添加甲硫醇鈉(20mg)，並在室溫下攪拌16小時。於反應溶液中繼續添加甲硫醇鈉(10mg)，而進一步在室溫下攪拌30分鐘。於反應溶液加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶 液以及飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=70/30→50/50)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-[(甲基磺醯基)甲基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(99mg)。
ESI-MSm/z：581[M+H]+
(2)在冰冷卻下，於(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-[(甲基磺醯)甲基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(99mg)的二氯甲烷溶液(1.4mL)中，添加間氯過氧苯甲酸(>65%、115mg)，並攪拌30分鐘。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓去除溶劑。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=50/50→25/75)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-[(甲基磺醯基)甲基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(62mg)。
ESI-MSm/z：613[M+H]+
參考例138
(1)在室溫下，於(2R,6S)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-{[(甲基磺醯基)氧]甲基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(194mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(1.54mL)中，添加酞醯亞胺鉀(171mg)，並在氮氣氣流且70℃下攪拌19小時。於反應溶液中加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓去除溶劑。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=50/50→40/60→三氯甲烷/甲醇=95/5)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,6R)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-[(1,3-二氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(92mg)。
ESI-MSm/z：680[M+H]+
(2)將(2R,6R)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-[(1,3-二氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(90mg)和乙醇胺(3mL)混合，並在室溫下攪拌16小時。於 反應溶液中加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓去除溶劑。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷/甲醇=100/0→95/5)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,6R)-2-(胺甲基)-6-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(67mg)。
ESI-MSm/z：550[M+H]+
(3)在室溫下，於(2R,6R)-2-(胺甲基)-6-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(21mg)的甲醇溶液(3mL)中，添加37%甲醛水溶液(31mg)，並在室溫下攪拌3小時。之後，於反應溶液中添加10%鈀碳(26mg)，並在氫氣氣流且室溫下激烈攪拌1.5小時。用矽藻土濾去不溶物之後，減壓去除溶劑。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,6R)-2-{環丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-6-[(二甲胺基)甲基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(21mg)。
ESI-MSm/z：578[M+H]+
參考例139
(1)在冰冷卻下，於(2R)-2-胺基-3-甲氧基-1-丙醇鹽酸鹽(13.4g)的甲醇(260mL)溶液中，滴加二異丙基乙胺(19.8mL)以及苯甲醛(9.60mL)，並在室溫下攪拌4小時。在冰冷卻下，以少量緩慢添加硼氫化鈉(3.57g)之後，在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下，於反應溶液中加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液以及食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1→乙酸乙酯、進一步用乙酸乙酯/甲醇=9/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R)-2-(苄基胺基)-3-甲氧基-1-丙醇(12.0g)。
APCI-MSm/z：196[M+H]+
(2)於(2R)-2-(苄胺基)-3-甲氧基-1-丙醇(14.2g)的甲苯(420mL)溶液中，添加(S)-(+)-環氧氯丙烷(7.4mL)和高氯酸鋰(10.1g)，並在氬氣環境且50℃下攪拌3.5小時。使反應溶液恢復至室溫後，用甲醇(86mL)進行稀釋，並滴加28%甲醇鈉甲醇溶液(35.2g)，而在50℃下攪拌2小時。反應溶液冷卻後，注入到氯化銨水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯進行萃取。有機相用水、食鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析(洗脫劑：正己烷/乙酸乙 酯=4/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到[(2R,5S)-4-苄基-5-(甲氧基甲基)嗎啉-2-基]甲醇(9.40g)。
APCI-MSm/z：252[M+H]+
(3)於[(2R,5S)-4-苄基-5-(甲氧基甲基)嗎啉-2-基]甲醇(9.40g)的甲醇(180mL)溶液中，添加20%氫氧化鈀碳(940mg)，並在氫氣環境下攪拌4小時。用矽藻土濾去不溶物，並用甲醇洗滌之後，在減壓下濃縮濾液，從而得到[(2R,5S)-5-(甲氧基甲基)嗎啉-2-基]甲醇(6.10g)。
APCI-MSm/z：162[M+H]+
(4)在冰冷卻下，於[(2R,5S)-5-(甲氧基甲基)嗎啉-2-基]甲醇(6.03g)的四氫呋喃(90mL)-水(90mL)溶液中，添加碳酸氫鈉(15.7g)以及二碳酸二第三丁酯(8.57g)，並在室溫下攪拌18小時。在冰冷卻下，於反應溶液中加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相依次用水、食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥之後，在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,5S)-2-(羥甲基)-5-(甲氧基甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(8.45g)。
APCI-MSm/z：262[M+H]+
(5)在冰冷卻下，於(2R,5S)-2-(羥甲基)-5-(甲氧基甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(8.45g)的二氯甲烷(130mL)-水(65mL)溶液中，添加碘苯二乙酸(20.8g)以及2,2,6,6-四甲基呱啶-1-氧自由基(1.01g)，並在冰冷卻下激烈攪拌6小時。在冰冷卻下，滴加甲醇(150mL)，而攪拌10分鐘，並在減壓下濃 縮。與甲苯共沸濃縮之後，藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1→乙酸乙酯)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,5S)-4-(第三丁氧羰基)-5-(甲氧基甲基)嗎啉-2-羧酸(6.62g)。
ESI-MSm/z：274[M-H]-
參考例140
1)在冰冷卻下，於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中添加第三丁醇鉀(2.36g)，並在冰冷卻下攪拌15分鐘，而使其溶解。在添加N-(二苯基亞甲基)甘胺酸乙酯(5.35g)之後，在冰冷卻下進一步攪拌35分鐘，之後，滴加1-二氟-2-碘乙烷(4.87g)，而進一步在冰冷卻下攪拌3小時30分鐘。將反應溶液緩慢注入到飽和氯化銨水溶液中，之後，用乙酸乙酯進行萃取。有機相用水以及飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：N-己烷/乙酸乙酯=94/6→73/26)對所得到的殘渣進行純化，從而得到2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4,4-二氟丁酸乙酯。
(2)將得到的2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4,4-二氟丁酸乙酯溶 解於乙酸乙酯(120mL)中，之後，添加3當量的鹽酸水(21mL)，並在室溫下攪拌21小時。減壓去除反應溶劑之後，將所得到的殘渣懸濁於乙酸乙酯中，之後，濾去析出物，並用乙酸乙酯洗滌，從而得到2-胺基-4,4-二氟丁酸乙酯鹽酸鹽(2.72g)。
APCI-MSm/z：168[M+H]+
(2)於2-胺基-4,4-二氟丁酸乙酯鹽酸鹽(2.72g)的二氯甲烷溶液(50mL)中，添加二異丙胺(3.48mL)、苯甲醛(1.48mL)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(4.24g)，並在氮氣氣流且室溫下攪拌21小時。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉，且在室溫下攪拌15分鐘，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：N-己烷/乙酸乙酯=100/0→94/6)對所得到的殘渣進行純化，從而得到2-(苄基胺基)-4，4-二氟丁酸乙酯(1.44g)。
APCI-MSm/z：258[M+H]+
(3)使氫化鋁鋰(516mg)懸濁於四氫呋喃(50mL)中，並在氮氣氣流且冰冷卻下，花費8分鐘而於其中滴加2-(苄基胺基)-4,4-二氟丁酸乙酯(1.40g)的四氫呋喃溶液(30mL)，而攪拌40分鐘。於反應溶液中以少量緩慢添加水以及12當量的氫氧化鈉水溶液之後，過濾不溶物，並用四氫呋喃、二乙醚洗滌不溶物。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：N-己烷/乙酸乙酯=46/54→25/75)對所得到的殘渣進行 純化，從而得到2-(苄基胺基)-4,4-二氟-1-丁醇(1.17g)。
APCI-MSm/z：216[M+H]+
(4)在氮氣氣流下，於2-(苄基胺基)-4,4-二氟-1-丁醇(1.17g)的甲苯溶液(30mL)中，添加(S)-(+)-環氧氯丙烷(587μL)以及高氯酸鋰(797mg)，並在50℃下攪拌2小時。於反應溶液中添加甲醇(2.5mL)、5當量的甲醇鈉-甲醇溶液(3.5mL)，並進一步在50℃下攪拌2小時。將反應溶液注入到飽和氯化銨水溶液中，並用乙酸乙酯進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：N-己烷/乙酸乙酯)對所得到的殘渣進行純化，從而得到[(2R,5S)-4-苄基-5-(2,2-二氟乙基)嗎啉-2-基]甲醇(325mg)。
APCI-MSm/z：272[M+H]+
(5)於[(2R,5S)-4-苄基-5-(2,2-二氟乙基)嗎啉-2-基]甲醇(320mg)的甲醇溶液(50mL)中，添加20%氫氧化鈀碳(150mg)，並在氫氣氣流且室溫下激烈攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應溶液，並濾去不溶物之後，減壓去除溶劑。將所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯(40mL)中，並加入水(10mL)、碳酸鈉(626mg)以及二碳酸二第三丁酯(309mg)，且在室溫下激烈攪拌2小時。反應溶液用乙酸乙酯進行萃取，且有機相用飽和食鹽水洗滌，然後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：N-己烷/乙酸乙酯=62/38→41/59)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,5S)-5-(2,2-二氟乙基)-2-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三 丁酯(255mg)。
APCI-MSm/z：282[M+H]+
(6)在冰冷卻下，於(2R,5S)-5-(2,2-二氟乙基)-2-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(394mg)的二氯甲烷(11mL)-水(5.5mL)溶液中，添加碘苯二乙酸(902mg)以及2,2,6,6-四甲基呱啶-1-氧自由基，並在冰冷卻下激烈攪拌6小時。在冰冷卻下，於反應溶液中滴加甲醇之後，減壓下濃縮反應溶液。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷/甲醇=97/3→80/20)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,5S)-4-(第三丁氧羰基)-5-(2,2-二氟乙基)嗎啉-2-羧酸(245mg)。
APCI-MSm/z：296[M+H]+
參考例141
(1)在室溫下，於(2R,5S)-5-[(苄氧基)甲基]-2-{環丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙基]胺甲醯基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(1.19g)的甲醇溶液(100mL)中，添加20%氫氧化鈀碳(500mg)，並在氫氣氣流且室溫下攪拌4小時。濾去不溶物，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷/甲醇=100/0→95/5)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,5S)-2-{環丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙基]胺甲醯基}-5-(羥 甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(869mg)。
APCI-MSm/z：575[M+H]+
(2)在冰冷卻下，於(2R,5S)-2-{環丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙基]胺甲醯基}-5-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(250mg)的二氯甲烷(5mL)-水(2.5mL)溶液中，添加碘苯二乙酸(560mg)以及2,2,6,6-四甲基呱啶-1-氧自由基(27mg)，並在冰冷卻下激烈攪拌6小時。在冰冷卻下，於反應溶液中滴加甲醇之後，減壓濃縮反應溶液。於所得到的殘渣中加入水之後，用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷/甲醇=100/0→、88/12)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(3R,6R)-4-(第三丁氧羰基)-6-{環丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙基]胺甲醯基}嗎啉-3-羧酸(85mg)。
APCI-MSm/z：589[M+H]+
參考例142
(1)在室溫下，於(2R,5S)-2-{環丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙基]胺甲醯基}-5-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(430mg)的碘甲烷-d3溶液(3mL)中，添加氧化銀(867mg)，並在氮氣氣流且 35℃下攪拌17小時。之後，添加碘甲烷-d3溶液(2mL)，而進一步攪拌5小時。濾去反應溶液的不溶物之後，減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷/甲醇=100/0→93/7)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(2R,5S)-2-{環丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙基]胺甲醯基}-5-{[(甲基-d3)氧]甲基}嗎啉-4-羧酸第三丁酯(385mg)。
ESI-MSm/z：592[M+H]+
參考例143
(1)在冰冷卻下，於(3-{3-[(1R)-1-(環丙基{[(2R,5S)-5-(羥甲基)嗎啉-2-基]羰基}胺基)乙基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯(1.01g)的二氯甲烷溶液(20mL)中，添加苯甲醛(271mg)、三乙醯氧基硼酸氫化鈉(677mg)，並在氮氣氣流且室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液之後，用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=91/9→0/100→乙酸乙酯/甲醇=83/7)對 所得到的殘渣進行純化，從而得到[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R,5S)-4-苄基-5-(羥甲基)嗎啉-2-基]羰基}(環丙基)胺基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(1.03g)。
APCI-MSm/z：589[M+H]+
(2)在冰冷卻下，於[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R,5S)-4-苄基-5-(羥甲基)嗎啉-2-基]羰基}(環丙基)胺基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(150mg)的二氯甲烷溶液(4.5mL)中，添加三乙胺(148μL)、甲磺醯氯(78μL)，從冰冷卻逐漸升溫至室溫，而攪拌2小時。將反應溶液注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，並用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑，從而得到甲基磺酸[(3R,6R)-4-苄基-6-{環丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙基]胺甲醯基}嗎啉-3-基]甲酯的粗製純化物(188mg)。
APCI-MSm/z：643[M+H]+
(3)在室溫下，於乙醇(5mL)中添加氫化鈉(60%、50mg)，之後，添加甲基磺酸[(3R,6R)-4-苄基-6-{環丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙基]胺甲醯基}嗎啉-3-基]甲酯的粗製純化物(188mg)的乙醇溶液(4mL)，並在室溫下攪拌20小時之後，進一步在50℃下攪拌23小時。於反應溶液中添加10%硫酸氫鉀水溶液，並將溶液的pH調節為約6。加入水後，先用三氯 甲烷萃取，再用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=50/50→10/90)對所得到的殘渣進行純化，從而得到[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R,5S)-4-苄基-5-(乙氧基甲基)嗎啉-2-基]羰基}(環丙基)胺基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(80mg)。
APCI-MSm/z：593[M+H]+
(4)在室溫下，於[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R,5S)-4-苄基-5-(乙氧基甲基)嗎啉-2-基]羰基}(環丙基)胺基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(77mg)的甲醇溶液(10mL)中，添加氫氧化鈀碳(50mg)，並在氫氣氣流且室溫下激烈攪拌4小時。濾去反應溶液的不溶物之後，減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷/甲醇=99/1→、90/10)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(3-{3-[(1R)-1-(環丙基{[(2R,5S)-5-(乙氧基甲基)嗎啉-2-基]羰基}胺基)乙基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯(43mg)。
APCI-MSm/z：503[M+H]+
參考例144
(1)在氮氣氣流下，且在-78℃下，於N,N-二乙胺基三氟化 硫(DAST，70μL)的二氯甲烷溶液(3mL)中，添加[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R,5S)-4-苄基-5-(羥甲基)嗎啉-2-基]羰基}(環丙基)胺基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(250mg)的二氯甲烷溶液(3mL)，並在-78℃下攪拌5分鐘，且在冰冷卻下攪拌3小時，進一步在室溫下攪拌15小時。再次將反應溶液冰冷卻，並在氮氣氣流下，添加N,N-二乙胺基三氟化硫(DAST、35μL)，而在室溫下攪拌5小時。在冰冷卻下，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用三氯甲烷進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌之後，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0→40/60)對所得到的殘渣進行純化，之後，進一步藉由逆相柱層析法(CapcEllpAk C18 UG80、洗脫劑：0.05%三氟乙酸/水=30/70→40/70)進行純化，從而得到[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R,5R)-4-苄基-5-(氟甲基)嗎啉-2-基]羰基}(環丙基)胺基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(49mg)。
APCI-MSm/z：567[M+H]+
(2)於[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R,5R)-4-苄基-5-(氟甲基)嗎啉-2-基]羰基}(環丙基)胺基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(75mg)的甲醇(3.0mL)溶液中，添加氫氧化鈀碳(25mg)，並在氫氣環境且室溫下激烈攪拌3小時。濾去反應溶液的不溶物之後，減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇=10/1) 對所得到的殘渣進行純化，從而得到(3-{3-[(1R)-1-(環丙基{[(2R,5S)-5-(乙氧基甲基)嗎啉-2-基]羰基}胺基)乙基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯(55mg)。
APCI-MSm/z：477[M+H]+
參考例145
(1)在冰冷卻下，於[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R,5S)-4-苄基-5-(羥甲基)嗎啉-2-基]羰基}(環丙基)胺基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(436mg)的四氫呋喃溶液(15.4mL)中，添加氫化鈉(60%、124mg)，並在氮氣氣流且室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液冰冷卻後，添加2,2,2-三氟乙基全氟丁基磺酸酯(722μL)，並在室溫下攪拌40分鐘。在冰冷卻下，於反應溶液中添加飽和鹽水，並用乙酸乙酯進行萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機相，並減壓去除溶劑。藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：三氯甲烷/甲醇=100/0→95/5)對所得到的殘渣進行純化，從而得到[3-(3-{(1R)-1-[({(2R,5S)-4-苄基-5-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嗎啉-2-基}羰基)(環丙基)胺基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(280mg)。
ESI-MSm/z：647[M+H]+
(2)採用與合成甲基[3-(3-{(1R)-1-[({(2R,5S)-4-苄基-5-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嗎啉-2-基}羰基)(環丙基)胺基]乙 基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸酯的方法相同的方法，由[3-(3-{(1R)-1-[({(2R,5S)-4-苄基-5-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嗎啉-2-基}羰基)(環丙基)胺基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(287mg)，而得到[3-(3-{(1R)-1-[環丙基({(2R,5S)-5-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嗎啉-2-基}羰基)胺基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(136mg)。
ESI-MSm/z：557[M+H]+
參考例146
(1)於[3-(3-乙醯基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(6.91g)的乙醇(270mL)溶液中，添加環丙胺(6.60mL)以及乙酸(2.04mL)，並在60℃下攪拌3小時。濃縮反應溶液之後，於所得到的殘渣中添加乙酸乙酯，並在冰冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液而使溶液呈鹼性。用乙酸乙酯進行萃取之後，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，減壓下濃縮，從而得到{3-[3-(N-環丙基乙烷醯亞胺)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]丙基}胺基甲酸甲酯(8.01g)。
APCI-MSm/z：330[M+H]+
(2)在冰冷卻下，於{3-[3-(N-環丙基乙烷醯亞胺)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]丙基}胺基甲酸甲酯(8.01g)和N,N’-(1S,2S)-1,2-雙(N-甲基吡啶-2-甲醯胺)環己烷(839mg)的二氯甲烷(160mL)溶液中，添加乙酸(2.04mL)，之後，滴加三氯矽烷(7.21mL)，並在冰冷卻下攪拌6小時。在冰冷卻下，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液以及甲醇，並在同溫度下攪拌30分鐘。用矽藻土去除不溶物之後，用三氯甲烷洗滌。濾液用三氯甲烷進行萃取，之後，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，之後，在減壓下濃縮。藉由NH-矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)以及矽膠柱層析法(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1→乙酸乙酯/甲醇=9/1)對所得到的殘渣進行純化，從而得到(3-{3-[(1R)-1-(環丙基胺基)乙基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基]胺基甲酸甲酯(6.81g)。
APCI-MSm/z：332[M+H]+
以下化合物根據本說明書所記載的方法來合成。
試驗例 [人．腎素抑制作用]
使待測化合物與作為基質的合成肽(Nma-KHPFH LVIHK(Dnp)-NH2)混和，並用螢光光度計對反應開始前的螢光強度進行測定(激發波長340nm，測定波長460nm)。添加重組之人類腎素，而在37℃下孵育1小時，並用螢光光度計測定反應後的螢光強度(激發波長340nm，測定波長460nm)。藉由將從反應後的螢光強度減去反應前的螢光強度而得的螢光強度作為腎素活性，並改變待測化合物的濃度，從而根據各濃度的腎素活性而計算出50%抑制濃度(IC50)。本說明書所記載的實施例化合物的IC50如下所示。
[產業上的可利用性]
本發明的目的化合物[I]或其藥理上所允許的鹽，顯示了對腎素的抑制作用。因此認為，本發明的目的化合物[I]或其藥理上所允許的鹽可適用於高血壓、心衰竭、糖尿病性腎病等預防和治療。此外，化合物[II]還可用作製備化合物[I]的中間體。

Claims (11)

  1. 一種化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，所述化合物由式[I]表示， 式中，R1表示環烷基；R22表示：1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、8)可以被取代的二氫苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并異唑基、12)可以被取代的二氫吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、29)可 以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡基；1)至30)中的取代基係選自如下述1)至15)中的1至3個取代基，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為可以被鹵素取代的烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、可以被鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基取代的芳基、羥基、雜芳基、鹵素、以及可以被一個或兩個烷基取代的胺基；2)可以被選自如下述基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；3)可以被烷氧基或烷氧基羰基胺基取代的烷氧基；4)環烷基；5)鹵素；6)氰基；7)脂肪族雜環基；8)可以被選自如下述基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的芳基，所述基團為可以被選自烷基磺醯胺基以及鹵素中的基團取代的烷基，其中所述烷基磺醯胺基可以被鹵素取代、鹵素、烷氧基羰基、甲烷磺醯胺基、鹵代甲烷磺醯胺基、甲烷磺醯胺基羰基、苯甲醯基胺基羰基、苯磺醯胺基羰基、羥基唑基、羥 基二唑基、四氮唑基、羥基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；9)可以被選自如下述基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的雜芳基，所述基團為烷基、胺基、鹵素以及烷氧基；10)芳氧基；11)可以被選自如下述基團中的一個或兩個基團取代的胺基，所述基團為可以被烷氧基取代的烷基、以及烷基磺醯基；12)可以被羥基取代的炔基；13)脂肪族雜環氧基；14)可以被烷氧基取代的芳基胺甲醯基；以及15)烷醯基；R表示低級烷基；R3和R6相同或不同，且表示氫原子、可以被取代的胺甲醯基、可以被取代的烷基、或烷氧基羰基，R4和R5中的一個為氫原子，另一個為選自如下述1)至3)中的基團，1)可以被烷基取代的胺甲醯基，所述烷基可以被一個或兩個苯基取代；2)可以被選自如下述基團中的基團取代的烷基，所述基團為可以被鹵素或苯基取代的烷氧基、鹵素、羥基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基、氰基；以及，3)烷氧基羰基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R3和R6為氫原子。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、8)可以被取代的二氫苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并異唑基、12)可以被取代的二氫吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基，或30)可以被取代的吡咯并吡基的取代基，係選自如下1)至3)中的基團，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的 基團取代的烷基，所述基團為可以被鹵素取代的烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、可以被鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基取代的芳基、羥基、雜芳基、鹵素、以及可以被一個或兩個烷基取代的胺基；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；以及3)可以被烷氧基或烷氧基羰基胺基取代的烷氧基，或者，選自如下1)至3)中的一個基團、和選自如下1)至15)中的一個或兩個基團，其中，所述1)至3)的基團為，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為可以被鹵素取代的烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、可以被鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基取代的芳基、羥基、雜芳基、鹵素、以及可以被一個或兩個烷基取代的胺基；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；以及3)可以被烷氧基或烷氧基羰基胺基取代的烷氧基， 所述1)至15)的基團為，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為可以被鹵素取代的烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、可以被鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基取代的芳基、羥基、雜芳基、鹵素、以及可以被一個或兩個烷基取代的胺基；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；3)可以被烷氧基或烷氧基羰基胺基取代的烷氧基；4)環烷基；5)鹵素；6)氰基；7)脂肪族雜環基；8)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的芳基，所述基團為可以被選自烷基磺醯胺基以及鹵素中的基團取代的烷基，其中所述烷基磺醯胺基可以被鹵素取代、鹵素、烷氧基羰基、甲烷磺醯胺基、鹵代甲烷磺醯胺基、甲烷磺醯胺基羰基、苯甲醯基胺基羰基、苯磺醯胺基羰基、羥基唑基、羥基二唑基、四氮唑基、羥基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基； 9)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的雜芳基，所述基團為烷基、胺基以及烷氧基；10)芳氧基；11)可以被選自如下基團中的一個或兩個基團取代的胺基，所述基團為可以被烷氧基取代的烷基、以及烷基磺醯基；12)可以被羥基取代的炔基；13)脂肪族雜環氧基；14)可以被烷氧基取代的芳基胺甲醯基；以及15)烷醯基。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22選自如下基團，2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、以及29)可以被取代的咪唑并吡啶基。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的化合物或其藥理上可允許的鹽，其中，R22選自如下基團， 16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、以及30)可以被取代的吡咯并吡基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氫吡喃基、8)可以被取代的二氫苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并異唑基、12)可以被取代的二氫吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氫喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的異喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氫喹啉基、19)可以被取代的四氫吲唑基、20)可以被取代的四氫環戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可 以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡基的取代基，係選自如下1)至3)中的一個基團、和選自如下1)至2)中的一個基團，其中，所述1)至3)的基團為，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烷基，所述基團為可以被鹵素取代的烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、可以被鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基取代的芳基、羥基、雜芳基、鹵素、以及可以被一個或兩個烷基取代的胺基；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的烯基，所述基團為烷醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基、可以被一個或兩個烷基取代的胺基羰基胺基、芳基、羥基以及鹵素；以及3)可以被烷氧基或烷氧基羰基胺基取代的烷氧基；所述1)至2)的基團為，1)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的芳基，所述基團為可以被選自烷基磺醯胺基以及鹵素中的基團取代的烷基，其中所述烷基磺醯胺基可以被鹵素取代、鹵素、烷氧基羰基、甲烷磺醯胺基、鹵代甲烷磺醯胺基、甲烷磺醯胺基羰基、苯甲醯基胺基羰基、苯磺醯胺基羰基、羥基唑基、羥基 二唑基、四氮唑基、羥基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；2)可以被選自如下基團中的一個或兩個相同或不同的基團取代的雜芳基，所述基團為，烷基、胺基、鹵素以及烷氧基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽，其中，所述R22選自如下基團，即，2)可以被取代的吡啶基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、以及28)可以被取代的吡基。
  8. 一種化合物或其藥理上所允許的鹽，該化合物係選自下列化合物者：
  9. 一種腎素抑制劑，其含有申請專利範圍第1至8項中任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽。
  10. 一種用於預防或治療高血壓、心衰竭、糖尿病性腎病的藥物，其含有申請專利範圍第1至8項中任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽。
  11. 一種申請專利範圍第1至8項中任一項所述的化合物或其藥理上所允許的鹽的用途，其係用於製備預防或治療高血壓、心衰竭、糖尿病性腎病的藥物。
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