CN104640847A - 新型肾素抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种作为肾素抑制剂而有效的含氮饱和杂环化合物。一种化合物或其药理上所允许的盐，其中，所述化合物由如下式[I]表示，式中，R1表示环烷烃基或烷烃基，R22表示可以被取代的芳基等，R表示低级烷烃基，R3、R4、R5和R6相同或不同，且表示氢原子、可以被取代的氨基甲酰基、可以被取代的烷烃基或烷氧羰基。

Description

新型肾素抑制剂
技术领域
本发明涉及一种药物，尤其涉及作为肾素(renin)抑制剂而有效的新型化合物或其药理上所允许的盐及其用途、制备方法或中间体。
背景技术
期待开发一种肾素(renin)抑制剂以用于预防或治疗高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等的药物，并且公开了例如，3，4-取代哌啶化合物(专利文献1)。然而，在该公开专利中没有涉及到任何有关吗啉化合物的细节。
此外，虽然在国际公开第2008/153182号中公开了吗啉化合物，但仅公开了本申请发明的通式I中的R为氢的化合物(专利文献2)。
在先技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第06/069788号公报(美国公开公报第20090312304号)
专利文献2：国际公开第2008/153182号公报(美国公开公报第20100240644号)
发明内容
发明所要解决的课题
本发明提供了一种具有优异的肾素抑制作用的新型化合物。
用于解决课题的方法
为了解决上述问题，本发明人专心研究的结果，找到了一种具有肾素抑制作用的新型化合物，从而完成了本发明。即，本发明为如下所述。
(1)一种化合物或其药理上所允许的盐，其中，
所述化合物由式[I]表示，
[化学式1]
式中，R1表示环烷烃基或烷烃基；R22表示：1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡嗪基；
R表示低级烷烃基；
R3、R4、R5和R6相同或不同，且表示氢原子、可以被取代的氨基甲酰基、可以被取代的烷烃基，或烷氧基羰基。
(2)如上述(1)所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡嗪基的取代基为，选自如下1)～15)中的1～3个基团，即，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，可以被卤素取代的烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、可以被卤素、烷氧基或卤代烷氧基取代的芳基、羟基、杂芳基、卤素、以及可以被一个或两个烷烃基取代的氨基；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；
3)可以被烷氧基或烷氧基羰基氨基取代的烷氧基；
4)环烷烃基；
5)卤素；
6)氰基；
7)脂肪族杂环基；
8)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的芳基，所述基团为，可以被选自烷基磺酰氨基以及卤素中的基团取代的烷烃基，其中所述烷基磺酰氨基可以被卤素取代、卤素、烷氧基羰基、甲烷磺酰氨基、卤代甲烷磺酰氨基、甲烷磺酰氨基羰基、苯甲酰基氨基羰基、苯磺酰氨基羰基、羟基恶唑基、羟基恶二唑基、四氮唑基、羟基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；
9)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的杂芳基，所述基团为，烷烃基、氨基、卤素以及烷氧基；
10)芳氧基；
11)可以被选自如下基团中的一个或两个基团取代的氨基，所述基团为，可以被烷氧基取代的烷烃基、以及烷基磺酰基；
12)可以被羟基取代的炔基；
13)脂肪族杂环氧基；
14)可以被烷氧基取代的芳基氨基甲酰基；以及
15)烷酰基。
(3)如上述(1)所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡嗪基的取代基为，选自如下1)～11)中的1～3个基团，即，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；
3)可以被烷氧基取代的烷氧基；
4)环烷烃基；
5)卤素；
6)氰基；
7)脂肪族杂环基；
8)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的芳基，所述基团为，可以被选自烷基磺酰氨基以及卤素中的基团取代的烷烃基，其中所述烷基磺酰氨基可以被卤素取代、卤素、烷氧基羰基、甲烷磺酰氨基、苯甲酰氨基羰基、羟基恶唑基、羟基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；
9)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的杂芳基，所述基团为，烷烃基、以及烷氧基；
10)芳氧基；以及
11)可以被选自如下基团中的一个或两个基团取代的氨基，所述基团为，烷烃基以及烷基磺酰基。
(4)上述(1)所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡嗪基的取代基为，选自如下1)～3)中的基团，即，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，可以被卤素取代的烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、可以被卤素、烷氧基或卤代烷氧基取代的芳基、羟基、杂芳基、卤素、以及可以被一个或两个烷烃基取代的氨基；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；以及
3)可以被烷氧基或烷氧基羰基氨基取代的烷氧基，
或者，选自如下1)～3)中的一个基团、和选自如下1)～15)中的一个或两个基团，
其中，所述1)～3)的基团为，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，可以被卤素取代的烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、可以被卤素、烷氧基或卤代烷氧基取代的芳基、羟基、杂芳基、卤素、以及可以被一个或两个烷烃基取代的氨基；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；以及
3)可以被烷氧基或烷氧基羰基氨基取代的烷氧基；
所述1)～15)的基团为，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，可以被卤素取代的烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、可以被卤素、烷氧基或卤代烷氧基取代的芳基、羟基、杂芳基、卤素、以及可以被一个或两个烷烃基取代的氨基；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；
3)可以被烷氧基或烷氧基羰基氨基取代的烷氧基；
4)环烷烃基；
5)卤素；
6)氰基；
7)脂肪族杂环基；
8)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的芳基，所述基团为，可以被选自烷基磺酰氨基以及卤素中的基团取代的烷烃基，其中所述烷基磺酰氨基可以被卤素取代、卤素、烷氧基羰基、甲烷磺酰氨基、卤代甲烷磺酰氨基、甲烷磺酰氨基羰基、苯甲酰基氨基羰基、苯磺酰氨基羰基、羟基恶唑基、羟基恶二唑基、四氮唑基、羟基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；
9)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的杂芳基，所述基团为，烷烃基、氨基、卤素以及烷氧基；
10)芳氧基；
11)可以被选自如下基团中的一个或两个基团取代的氨基，所述基团为，可以被烷氧基取代的烷烃基、以及烷基磺酰基；
12)可以被羟基取代的炔基；
13)脂肪族杂环氧基；
14)可以被烷氧基取代的芳基氨基甲酰基；
15)烷酰基。
(5)如上述(1)所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡嗪基的取代基为，选自如下1)～3)中的基团，即，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；以及
3)可以被烷氧基取代的烷氧基，
或者，选自如下1)～3)中的一个基团、和选自如下1)～11)中的一个或两个基团，
其中，所述1)～3)的基团为，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；以及
3)可以被烷氧基取代的烷氧基；
所述1)～11)的基团为，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；
3)可以被烷氧基取代的烷氧基；
4)环烷烃基；
5)卤素；
6)氰基；
7)脂肪族杂环基；
8)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的芳基，所述基团为，可以被选自烷基磺酰氨基以及卤素中的基团取代的烷烃基，其中所述烷基磺酰氨基可以被卤素取代、卤素、烷氧基羰基、甲烷磺酰氨基、苯甲酰基氨基羰基、羟基恶唑基、羟基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；
9)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的杂芳基，所述基团为，烷烃基以及烷氧基；
10)芳氧基；以及
11)可以被选自如下基团中的一个或两个基团取代的氨基，所述基团为，烷烃基以及烷基磺酰基。
(6)如上述(1)所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡嗪基的取代基为，选自如下1)～3)中的一个基团、和选自如下1)～10)中的一个或两个基团，
其中，所述1)～3)的基团为，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；以及
3)可以被烷氧基取代的烷氧基，
所述1)～10)的基团为，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，芳基、烷氧基、卤素以及羟基；
2)烷氧基；
3)环烷烃基；
4)卤素；
5)氰基；
6)脂肪族杂环基；
7)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的芳基，所述基团为，可以被选自烷基磺酰氨基以及卤素中的基团取代的烷烃基，其中所述烷基磺酰氨基可以被卤素取代、卤素、烷氧基羰基、甲烷磺酰氨基、苯甲酰基氨基羰基、羟基恶唑基、羟基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；
8)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的杂芳基，所述基团为，烷烃基以及烷氧基；
9)芳氧基；以及
10)可以被选自如下基团中的一个或两个基团取代的氨基，所述基团为，烷烃基以及烷基磺酰基。
(7)如上述(1)所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡嗪基的取代基，选自如下1)～3)中一个的基团、和选自如下1)～2)中的一个基团，
其中，所述1)～3)的基团为，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，可以被卤素取代的烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、可以被卤素、烷氧基或卤代烷氧基取代的芳基、羟基、杂芳基、卤素以及可以被一个或两个烷烃基取代的氨基；以及
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；以及
3)可以被烷氧基或烷氧基羰基氨基取代的烷氧基；
所述1)～2)的基团为，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的芳基，所述基团为，可以被选自烷基磺酰氨基以及卤素中的基团取代的烷烃基，其中所述烷基磺酰氨基可以被卤素取代、卤素、烷氧基羰基、甲烷磺酰氨基、卤代甲烷磺酰氨基、甲烷磺酰氨基羰基、苯甲酰基氨基羰基、苯磺酰氨基羰基、羟基恶唑基、羟基恶二唑基、四氮唑基、羟基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；以及
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的杂芳基，所述基团为，烷烃基、氨基、卤素以及烷氧基。
(8)如上述(1)所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡嗪基的取代基为，选自如下1)～3)中的一个基团、和选自如下1)～2)中的一个基团，
其中，所述1)～3)的基团为，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；以及
3)可以被烷氧基取代的烷氧基；
所述1)～2)的基团为，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的芳基，所述基团为，可以被选自烷基磺酰氨基以及卤素中的基团取代的烷烃基，其中所述烷基磺酰氨基可以被卤素取代、卤素、烷氧基羰基、甲烷磺酰氨基、苯甲酰氨基羰基、羟基恶唑基、羟基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的杂芳基，所述基团为，烷烃基以及烷氧基。
(9)如上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22选自如下基团，即，
1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡嗪基的基团。
(10)如上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22选自如下基团，即，
2)可以被取代的吡啶基、
3)可以被取代的吡唑并吡啶基、
7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、
13)可以被取代的喹唑啉基、
14)可以被取代的二氢喹唑啉基、
15)可以被取代的呋喃并吡啶基、
29)可以被取代的咪唑并吡啶基、
16)可以被取代的异喹啉基、
17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、
18)可以被取代的四氢喹啉基、
19)可以被取代的四氢吲唑基、
20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、
21)可以被取代的吡咯基、
22)可以被取代的咪唑基、
23)可以被取代的吡唑基、
24)可以被取代的噻吩基、
25)可以被取代的噻唑基、
26)可以被取代的三唑基、
27)可以被取代的嘧啶基、
28)可以被取代的吡嗪基、以及
30)可以被取代的吡咯并吡嗪基。
(11)如上述(1)～(10)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22选自如下基团，即，
2)可以被取代的吡啶基、
3)可以被取代的吡唑并吡啶基
7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、
13)可以被取代的喹唑啉基、
14)可以被取代的二氢喹唑啉基、
15)可以被取代的呋喃并吡啶基、以及
29)可以被取代的咪唑并吡啶基。
(12)如上述(1)～(11)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22选自如下基团，即，
16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、以及30)可以被取代的吡咯并吡嗪基。
(13)如上述(1)至(12)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22选自如下基团，即
2)可以被取代的吡啶基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、和28)可以被取代的吡嗪基。
(14)如上述(13)所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22为，由如下式表示的基团，即，
[化学式2]
式中，环A为表示吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基或三唑基，
Ra选自如下基团，即，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；以及
3)可以被烷氧基取代的烷氧基，
Rb表示
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的苯基，所述基团为，可以被选自烷基磺酰氨基以及卤素中的基团取代的烷烃基，其中所述烷基磺酰氨基可以被卤素取代、卤素、烷氧基羰基、甲烷磺酰氨基、苯甲酰氨基羰基、羟基恶唑基、羟基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的杂芳基(该杂芳基优选为，吡啶基、嘧啶基、或吡唑基)，所述基团为，烷烃基以及烷氧基；
3)环烷烃基；或者
4)脂肪族杂环基(该脂肪族杂环基优选为四氢吡喃基)。
(15)如上述(1)～(14)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22选自如下基团，即，
2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、23)可以被取代的吡唑基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、或29)可以被取代的咪唑并吡啶基。
(16)如上述(1)～(15)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R3、R4、R5以及R6相同或不同，且选自如下基团，即，
1)氢原子；
2)可以被如下基团取代的氨基甲酰基，所述基团为可以被一个或两个苯基取代的烷烃基；
3)可以被选自如下基团取代的烷烃基，所述基团为，可以被卤素或苯基取代的烷氧基、卤素、羟基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基、氰基、芳氧基；以及
4)烷氧基羰基。
(17)如上述(1)～(16)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R3和R6为氢原子。
(18)如上述(1)～(17)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R4和R5中的一个为氢原子，
另一个选自如下基团，即，
1)可以被如下基团取代的氨基甲酰基，所述基团为可以被一个或两个苯基取代的烷烃基；
2)可以被选自如下基团取代的烷烃基，所述基团为，可以被卤素或苯基取代的烷氧基、卤素、羟基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基、氰基；以及
3)烷氧基羰基。
(19)如上述(18)所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R4和R5中的一个为氢原子，
另一个为，
2)可以被选自如下基团取代的烷烃基，所述基团为，可以被卤素或苯基取代的烷氧基、卤素、羟基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基、氰基。
(20)如上述(18)所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R4和R5中的一个为氢原子，
另一个为，
2)可被烷氧基取代的烷烃基。
(21)如上述(1)～(20)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R4为氢原子。
(22)如上述(1)～(21)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R5为氢原子。
(23)如上述(1)～(22)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R1为环烷烃基。
(24)一种实施例中所记载的上述(1)所述的化合物或其药理上所允许的盐。
(25)如上述(1)所述的化合物或其药理上所允许的盐，选自如下实施例，即，实施例1、实施例2、实施例6、实施例116、实施例129、实施例136、实施例140、实施例183、实施例279、实施例282、实施例289、实施例290、实施例303以及实施例318。
(26)一种药物，含有上述(1)～(25)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐。
(27)一种肾素抑制剂，含有上述(1)～(25)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐。
(28)一种高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等的预防或治疗药物，其含有上述(1)～(25)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐。
(29)上述(1)～(25)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其用于预防或治疗高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等。
(30)一种预防或治疗高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等的方法，其包括给予有效量的上述(1)～(25)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐的步骤。
(31)上述(1)～(25)中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐的用途，其用于预防或治疗高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等的药物的制备。
在本发明中，
“烷烃基”或“烷氧基”可列举出，碳原子数1～10个直链状或支链状的基团，其中，优选碳原子数为1～6个，尤其优选碳原子数为1～4个。
“烯基”可列举出，碳原子数2～10个直链状或支链状的基团，其中，优选碳原子数为3～7个，尤其优选碳原子数为3～5个。
“炔基”可列举出，碳原子数2～10个直链状或支链状的基团，其中，优选碳原子数为3～7个，尤其优选碳原子数为3～5个。
“烷酰基”可列举出，碳原子数1～7个直链状或支链状的基团，其中，优选碳原子数为2～5个。
“环烷烃基”可列举出，碳原子数3～8个的环状烷烃基，其中，优选碳原子数为3～6个，尤其优选碳原子数为3～4个。
作为卤素可列举出，氟、氯、溴或碘，其中，优选为氟、氯或溴，更优选为氟。
“芳基”可列举出，苯基、萘基等，优选为苯基。
“杂芳基”是指，例如，含有选自氮原子、氧原子以及硫原子中的1～4个杂原子的、芳香族性的环式基团，包括：五～六元环的单环式化合物、由相同或不同的单环式芳香杂环缩合而成的八～十元环的双环式基团、以及由单环式芳香杂环与苯缩合而成的八～十元环的双环式基团。
“脂肪族杂环基”和“脂肪族杂环氧基”的脂肪族杂环可列举出，例如，含有选自氮原子、氧原子以及硫原子中的1～4个的杂原子的、整体而言五～十二元的、可以部分或全部饱和的单环式或双环式的非芳香族性杂环。
R的低级烷烃基可列举出，例如，碳链1～4的直链或支链状的基团，尤其优选甲基。
作为R1的环烷烃基，优选为环丙基。
R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基或、30)可以被取代的吡咯并吡嗪基，优选为可以被1～3个取代基取代的基团。优选为，在所述1～3个取代基中的一个选自如下基团，即，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；以及
3)可以被烷氧基取代的烷氧基，
特别优选为，在所述1～3个取代基中的一个选自如下基团，即，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的(C2～4)烷烃基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的(C2～4)烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；以及
3)可以被烷氧基取代的(C2～4)烷氧基，
进一步特别优选为，在所述1～3个取代基中的一个选自如下基团，即，
可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的(C2～4)烷烃基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素，具体而言，在所述1～3个取代基中的一个，可列举烷氧基羰基氨基(C2～4)烷烃基。
作为R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或者30)可以被取代的吡咯并吡嗪基的取代基的、“可以被选自烷烃基和烷氧基中的一个或两个相同或不同的基团取代的杂芳基”的杂芳基，例如可列举出：吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
作为R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或者30)可以被取代的吡咯并吡嗪基的取代基的、“脂肪族杂环基”，例如可列举出，四氢吡喃基。
R22的12)可以被取代的二氢吲哚基的“二氢吲哚基”包括氧代二氢吲哚基。
本发明中的目的化合物[I]不管是游离形态，还是药理上所允许的盐的形态都可在药物用途上使用。作为化合物[I]的药理上所允许的盐，可列举出，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐这类的无机酸盐；如乙酸盐、延胡索酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或马来酸盐这类的有机酸盐等。此外，在具有羧基等取代基的情况下，可列举出，与碱形成的盐(例如，钠盐、钾盐等碱金属盐，或钙盐这类的碱土金属盐)。
在“实施例中所记载的化合物”中，作为盐而包括实施例所记载的化合物的游离体。
此外，本发明的化合物[I]包括几何异构体、互变异构体、光学异构体等各种立体异构体的混合物或被分离出的纯物质。在本发明的化合物[I]中，特别是在与R6成键的吗啉环上的手性碳原子的绝对构型为R时、以及与R成键的手性碳原子的绝对构型为R时，有利于对肾素的抑制作用。
本发明还包括化合物[I]的分子内盐、水合物、制药上所允许的各种溶剂合物或多晶型等。另外，理所当然的是，本发明并不限于后述实施例中所记载的化合物，还包括通式[I]所表示的化合物或药理上所允许的盐。
因此，本发明的目的化合物[I]或其药理上所允许的盐，可考虑用于对高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等的预防或治疗。而且，本发明的目的化合物[I]毒性较低，从而具有作为药物使用而安全性较高的特点。
本发明的目的化合物[I]或其药理上所允许的盐，可用于口服给药或非口服给药，此外，可以做成片剂、颗粒剂、胶囊、散剂、注射剂、吸入剂等常用的药物制剂。
本发明的目的化合物[I]或其药理上所允许的盐的给药量，根据给药的方法、患者的年龄、体重、状态而各异，一般优选为约0.001～500mg/kg，更优选为约0.1～100mg/kg。
根据本发明，化合物[I]或其药理上所允许的盐可通过下述方法来制备，但并不限于此。
〔化合物[I]的制备方法〕
化合物[I]或其药理上所允许的盐，可通过使通式[II]所表示的化合物脱保护，从而按照要求使生成物成为药理上所允许的盐的方式来进行制备。
[化学式3]
式中，P1为保护基，其他符号的含义与上文相同。
〔化合物[II]的制备方法〕
化合物[II]可通过使通式[III]所表示的羧酸化合物或其反应活性衍生物、与通式[IV]所表示胺化合物反应，从而进行制备，其中，
通式[III]：
[化学式4]
式中，符号的含义与上文相同。
(R22RCH)R1NH    [IV]
式中，符号的含义与上文相同。
由于本发明的化合物具有两个以上的手性中心，因此，有可能会得到非对映异构体的混合物，这些非对映异构体的混合物可以通过常规方法(例如，硅胶柱色谱法等)来进行分离和纯化。
〔制备化合物[I]的反应〕
作为P1所表示的保护基，可使用通常的氨基保护基，且可列举出，例如叔丁氧羰基、苯甲氧羰基、4-甲氧基苯甲氧羰基、苯甲基、4-甲氧基苯甲基、乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基等。
从化合物[II]脱去保护基P1，例如，可以通过在适当的溶剂中或无溶剂的条件下，利用酸处理、碱处理、催化还原或脱保护剂处理的方法来实施。作为酸，可以适当使用盐酸、硫酸等无机酸；乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。作为碱，可以适当使用无机碱(例如，氢氧化钠等氢氧化碱金属；碳酸钠、碳酸钾等碳酸碱金属；氨基钠、氨基锂等氨基碱金属；甲醇钠等碱金属醇盐；钠等碱金属；氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属等)等。作为脱保护剂，可以适当使用溴化锌、三氟甲磺酸三甲基硅酯等。催化还原反应可以通过在氢气气氛下，适当使用钯碳、氢氧化钯碳、氧化铂等来实施。作为溶剂，只要是不会对反应产生不良影响的溶剂即可，可以适当使用例如甲醇、乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯或所述溶剂的混合溶剂。另外，也可以将上述的酸或碱作为溶剂来使用。本反应适合在-78℃至所采用溶剂的沸点下进行。
〔制备化合物[II]的反应〕
化合物[II]，可以通过使羧酸化合物[III]和胺化合物[IV]在适当的溶剂中或无溶剂的条件下进行缩合反应，从而进行制备。
化合物[III]和化合物[IV]的缩合反应，可以使用缩合剂来进行通常的缩合反应，或者也可以在将化合物[III]转变为反应活性衍生物(酰卤、混合酸酐、活性酯等)，之后，与化合物[IV]反应来进行制备。作为可以用于缩合反应中的缩合剂，可列举出：N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-(N，N-二甲氨基)丙基)碳二亚胺(EDC)或EDC的盐酸盐、羰二咪唑(CDI)、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、氰代磷酸二乙酯(DEPC)等，其中，尤其优选DCC、EDC或EDC的盐酸盐。
当使用化合物[III]的反应活性衍生物时，可以通过常规的方法，利用卤化剂(亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯等)而将化合物[III]转化为酰卤，或通过使用碳酸氯酯(碳酸氯甲酯、碳酸氯乙酯、碳酸氯异丙酯等)、酰氯(2，4，6-三氯苯甲酰氯等)而转化为混合酸酐、或者转化为N-羟基胺类化合物(1-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等)、苯酚类化合物(对硝基苯酚等)的活性酯、或低级醇的酯(甲酯、乙酯等)，之后，在适当的溶剂中或无溶剂的条件下根据需要而加入脱氧剂，与化合物[IV]进行缩合反应。另外，在转化为酰卤的方法中，可以添加二甲基甲酰胺等以作为催化剂而使反应加速。作为根据需要而所使用的脱氧剂，可使用无机碱或有机碱等。作为无机碱，可列举出，例如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等；作为有机碱，可列举出，例如：三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-7-烯、N，N-二乙基苯胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等，但在本反应中，优选为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等。另外，在本反应中使用脱氧剂时，可以将脱氧剂作为溶剂来使用。
在上述缩合反应中，可以通过添加4-二甲氨基吡啶等，而使缩合反应进行，或使缩合反应加速进行。
在上述缩合反应中使用溶剂时，溶剂可以为对反应不产生障碍的任何惰性溶剂，可列举出，例如：三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷(dimethoxyethane)、乙酸乙酯、酰胺类溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、吡啶、2，6-二甲基吡啶、水等，也可以为这些溶剂的两种以上的混合溶剂。尤其优选为，三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂等。
上述缩合反应的反应温度一般是从-20℃至溶剂回流温度为止，也可以根据需要，而适当选择低于上述的温度。
具体实施方式
采用上述所例示的各种方法合成的本发明的目标化合物[I]的具体示例(实施例)如下，但本发明并不限定于此。
实施例
实施例1
[化学式5]
(1)在冰冷却下，向(3-{3-[(1R)-1-(环丙基氨基)乙基]-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯(4.00g)、和(2R，6S)-4-(叔丁氧羰基)-6-(甲氧基甲基)吗啉-2-羧酸(3.66g)的N，N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液中，添加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.45g)、1-羟基苯并三唑(1.63g)，之后，在室温下搅拌5小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙基]氨基甲酰基}-6-(甲氧基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(5.57g)。
APCI-MS m/z：589[M+H]+
(2)在冰冷却下，向(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙基]氨基甲酰基}-6-(甲氧基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(5.28g)的二氯甲烷(30mL)溶液中，添加三氟乙酸(15mL)，并在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，并向所得到的残渣中添加三氯甲烷，且在冰冷却下添加饱和碳酸氢钠水溶液而进行中和，之后，分离有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝20/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(3-{3-[(1R)-1-(环丙基{[(2R，6S)-6-(甲氧基甲基)吗啉-2-基]羰基}氨基)乙基]-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯(3.72g)。
APCI-MS m/z：489[M+H]+
实施例2
[化学式6]
(1)在冰冷却下，向(2R，6S)-4-(叔丁氧羰基)-6-(甲氧基甲基)吗啉-2-羧酸(7.59g)的二氯甲烷(70mL)溶液中，添加二异丙基乙胺(9.60mL)和氯磷酸二苯酯(5.71mL)，之后，在冰冷却下搅拌15分钟。在冰冷却下，滴加(3-{4-[(1R)-1-(环丙基氨基)乙基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙基)氨基甲酸甲酯(5.65g)的二氯甲烷(20mL)溶液，之后，在室温下搅拌20小时。在冰冷却下，向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-(甲氧基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(7.13g)。
APCI-MS m/z：565[M+H]+
(2)在冰冷却下，向(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-(甲氧基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(7.13g)的二氯甲烷(50mL)溶液中添加三氟乙酸(25mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下将反应溶液浓缩，并向所得到的残渣中添加乙酸乙酯，在冰冷却下，添加饱和碳酸氢钠水溶液而中和，之后，分离有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝20/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(3-{4-[(1R)-1-(环丙基{[(2R，6S)-6-(甲氧基甲基)吗啉-2-基]羰基}氨基)乙基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙基)氨基甲酸甲酯(5.40g)。
APCI-MS m/z：465[M+H]+
实施例3
[化学式7]
(1)在氮气气流且冰冷却下，向(2R，6S)-4-(叔丁氧羰基)-6-(甲氧羰基)吗啉-2-羧酸(289mg)的二氯甲烷溶液(20mL)中，添加二异丙胺(523μL)、氯磷酸二苯酯(415μL)，而在冰冷却下搅拌30分钟，之后，添加(3-{2-溴-5-[(1R)-1-(环丙基氨基)乙基]噻吩-3-基}丙基)氨基甲酸甲酯(361mg)的二氯甲烷溶液(3mL)，而在室温下搅拌4小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝75/25→40/60)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2S，6R)-6-{[(1R)-1-(5-溴-4-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}噻吩-2-基)乙基](环丙基)氨基甲酰基}吗啉-2，4-二羧酸4-叔丁基2-甲酯(522mg)。
APCI-MS m/z：632/634[M+H]+
(2)在室温下，向(2S，6R)-6-{[(1R)-1-(5-溴-4-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}噻吩-2-基)乙基](环丙基)氨基甲酰基}吗啉-2，4-二羧酸-4-叔丁基-2-甲酯(504mg)的1，2-二甲氧基乙烷溶液(12mL)中，添加苯硼酸(195mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(56mg)、2当量的碳酸钾水溶液(1.2mL)，在氮气气流下，加热回流3小时。将反应溶液冷却至室温之后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，稍作搅拌，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30→30/70)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2S，6R)-6-{环丙基[(1R)-1-(4-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-5-苯基噻吩-2-基)乙基]氨基甲酰基}吗啉-2，4-二羧酸-4-叔丁基-2-甲酯(307mg)。
APCI-MS m/z：630[M+H]+
(3)在冰冷却下，向(2S，6R)-6-{环丙基[(1R)-1-(4-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-5-苯基噻吩-2-基)乙基]氨基甲酰基}吗啉-2，4-二羧酸-4-叔丁基-2-甲酯(342mg)的二氯甲烷溶液(10mL)中，滴加2，6-二甲基吡啶(285μL)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(344μL)，而在氮气气流且冰冷却下搅拌30分钟。在冰冷却下，向反应溶液中添加甲醇以及饱和碳酸氢钠水溶液，而搅拌30分钟，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。将所得到的残渣再次溶解于甲醇(20mL)-水(2mL)的混合溶剂中，并适量添加的氟化钾，在室温下搅拌1小时。减压去除反应溶剂，将所得到的残渣溶解于乙酸乙酯中，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷/甲醇＝100/0→94/6)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2S，6R)-6-{环丙基[(1R)-1-(4-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-5-苯基噻吩-2-基)乙基]氨基甲酰基}吗啉-2-羧酸甲酯(214mg)。
APCI-MS m/z：530[M+H]+
实施例4
[化学式8]
(1)在冰冷却下，向(2R)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-羧酸(104mg)以及二异丙基乙胺(213μL)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中，添加氯磷酸二苯酯(131mg)，并在同温度下搅拌15分钟。在冰冷却下，向反应液中添加(3-{3-[1-(环丙基氨基)乙基]-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯(140mg)的二氯甲烷(2.5mL)溶液，并在室温下搅拌15小时。在减压下浓缩混合物，并通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R)-2-(环丙基{(1R)-1-[1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]乙基}氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(104mg)以及(2R)-2-(环丙基{(1S)-1-[1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑3-基]乙基}氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(110mg)。
APCI-MS m/z：557[M+H]+
(2)在室温下，向(2R)-2-(环丙基{(1R)-1-[1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]乙基}氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(100mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，添加三氟乙酸(1.0mL)，并在同温度下搅拌30分钟。在减压下将混合物浓缩，并用乙醇稀释所得到的残渣，之后，在沃特世(Waters)公司生产的PoraPakTM Rxn CX(强阳离子交换填充剂)柱体(纯化剂：水→乙醇、洗脱剂：1当量的氨水-甲醇)中进行纯化，从而得到(3-{3-[(1R)-1-{环丙基[(2R)-吗啉-2-基羰基]氨基}乙基]-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑1-基}丙基)氨基甲酸甲酯(77mg)。
APCI-MS m/z：457[M+H]+
(3)通过与上述记载相同的方法，由(2R)-2-(环丙基{(1S)-1-1-{3-(甲氧羰基)氨基丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基乙基}氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(105mg)得到(3-{3-(1S)-1-{环丙基(2R)-吗啉-2-基羰基氨基}乙基-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑1-基}丙基)氨基甲酸甲酯(81mg)。
APCI-MS m/z：457[M+H]+
实施例5
[化学式9]
(1)向(2R)-2-{[(1R)-1-{1-[(苄氧基)甲基]-2-(丙烷-2-基氧基(yloxy))-1H咪唑-4-基}乙基](环丙基)氨基甲酰基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(215mg)的甲醇(6.0mL)溶液中，添加20％氢氧化钯碳(80mg)，并在氢气气氛下搅拌6小时。添加20％氢氧化钯碳(80mg)，并在氢气气氛下搅拌3小时。用硅藻土滤去不溶物，并在减压下浓缩滤液，从而得到(2R)-2-(环丙基{(1R)-1-[2-(丙烷-2-基氧基(yloxy))-1H-咪唑-4-基]乙基}氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(190mg)。
APCI-MS m/z：423[M+H]+
(2)向(2R)-2-(环丙基{(1R)-1-[丙烷-2-基氧基)-1H-咪唑-4-基]乙基}氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(185mg)以及(3-溴丙基)氨基甲酸甲酯(215mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液中，添加碳酸钾(242mg)，之后，在60℃下搅拌17小时。将反应溶液冷却之后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇＝10/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R)-2-(环丙基{(1R)-1-[1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-2-(丙烷-2-基氧基(yloxy))-1H-咪唑-4-基]乙基}氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(143mg)。
APCI-MS m/z：538[M+H]+
(3)在冰冷却下，向(2R)-2-(环丙基{(1R)-1-[1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-2-(丙烷-2-基氧基)-1H-咪唑-4-基]乙基}氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(140mg)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中，添加三氟乙酸(1.0mL)，并在室温下搅拌1小时。在减压下对浓缩反应溶液，并向所得到的残渣中添加三氯甲烷，在冰冷却下，添加饱和碳酸氢钠水溶液而中和，之后，分离有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝8/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(3-{4-[(1R)-1-{环丙基[(2R)-吗啉-2-基羰基]氨基}乙基]-2-(丙烷-2-基氧基)-1H-咪唑-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯(81mg)。
APCI-MS m/z：438[M+H]+
实施例6
[化学式10]
(1)向(2R)-2-{[(1R)-1-(2-环己基-1H-咪唑--4-基)乙基](环丙基)氨基甲酰基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(735mg)以及(3-溴丙基)氨基甲酸甲酯(482mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，添加碳酸钾(453mg)，之后，在60℃下搅拌17小时。进一步添加甲基-(3-溴丙基)氨基甲酸酯(964mg)，并在60℃下搅拌48小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，之后，用三氯甲烷进行萃取。用硫酸钠干燥有机层，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷/甲醇＝1/0→19/1)对所得到的残渣进行简易纯化，之后，通过凝胶渗透色谱法(洗脱剂：三氯甲烷)进行纯化，从而得到(2R)-2-{[(1R)-1-(2-环己基-1-{3-[(甲氧羰基)氨基丙基}-1H-咪唑--4-基)乙基](环丙基)氨基甲酰基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(640mg)。
APCI-MS m/z：562[M+H]+
(2)在冰冷却下，向(2R)-2-{[(1R)-1-(2-环己基-1-{3-[(甲氧羰基)氨基丙基}-1H-咪唑--4-基)乙基](环丙基)氨基甲酰基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(630mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，添加三氟乙酸(1.5mL)，并在同温度下搅拌1小时。在减压下浓缩混合物，且向所得到的残渣中添加饱和碳酸氢钠溶液，并用三氯甲烷进行萃取。用硫酸钠干燥有机层，之后，在减压下浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝19/1→17/3)对所获得的残渣进行纯化，从而得到(3-{2-环己基-4-[(1R)-1-{环丙基[(2R)-吗啉-2-基羰基]氨基}乙基]-1H-咪唑-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯(410mg)。
APCI-MS m/z：462[M+H]+
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]
参考例1
N-[1-(2-萘基)乙基]环丙胺盐酸盐[REx(1-2)]
[化学式11]
(1)N-环丙基-N-[1-(2-萘基)乙基]-2-硝基苯磺酰胺[REx(1 -1)]：
在冰冷却下，向1-(2-萘基)乙醇(344mg)、N-环丙基-2-硝基苯磺酰胺(581mg)、三苯基膦(787mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(590μL)，并在室温下搅拌3小时。将反应溶液浓缩，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，之后，用二乙醚-正己烷(1∶1)进行研磨，从而得到无色粉末N-环丙基-N-[1-(2-萘基)乙基]-2-硝基苯磺酰胺[REx(1-1)](499mg)。
APCI-MS m/z：397[M+H]+
(2)N-[1-(2-萘基)乙基]环丙胺盐酸盐[REx(1-2)]：
向由(1)而得到的化合物(480mg)和4-溴苯硫酚(250mg)的N，N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中，添加碳酸钾(304mg)，并在室温下搅拌17小时。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用水洗涤两次后再用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。将所获得的残渣溶解于乙酸乙酯(5mL)中，并添加4当量的氯化氢-乙酸乙酯(1mL)。通过过滤所析出的固体，从而得到无色粉末N-[1-(2-萘基)乙基]环丙胺盐酸盐[REx(1-2)](211mg)。
APCI-MS m/z：212[M+H]+
参考例2
[化学式12]
(1)4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸3-甲氧基丙酯[REx(2 -1)]：
向4-氟-3-羟基安息香酸(2.0g)的乙腈(100mL)-N，N-二甲基甲酰胺(50mL)-水(2.0mL)溶液中，添加碳酸钾(5.31g)和1-溴-3-甲氧基丙烷(4.32g)，并在90℃下加热搅拌18小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入水，之后，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/2)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸3-甲氧基丙酯[REx(2-1)](2.72g)。
APCI-MS m/z：301[M+H]+
(2)[氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲醇[REx(2-2)]：
在冰冷却下，向氢化铝锂(344mg)的四氢呋喃(20mL)悬浊液中，滴加由上述(1)而得到的化合物(2.72g)的四氢呋喃(8mL)溶液，之后，在同冷却下搅拌混合物1小时。在同冷却下，向反应混合物中依次缓慢加入水、2当量的氢氧化钠水溶液(1mL)，之后，在室温下搅拌混合物1小时。用硅藻土滤去不溶物，且滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，之后，用硫酸镁干燥。在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/2)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物[氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲醇[REx(2-2)](1.78g)。
APCI-MS m/z：232[M+NH4]+
(3)4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛[REx(2-3)]：
向由上述(2)而得到的化合物(1.65g)的二氯甲烷(43mL)溶液中，添加85％活性二氧化锰(7.88g)，并在室温下搅拌1小时，之后，加热回流2小时。用硅藻土过滤不溶物，之后，在减压下浓缩滤液，从而得到无色油状物4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛[REx(2-3)](1.59g)。
APCI-MS m/z：213[M+H]+
(4)1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙醇[REx(2-4)]：
在冰冷却下，向由上述(3)而得到的化合物(1.55g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，滴加甲基溴化镁的3M二乙醚溶液(2.68mL)，并在同温度下搅拌10分钟。在冰冷却下添加氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，之后，用硫酸镁干燥，并减压下浓缩，从而得到黄色油状物1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙醇[REx(2-4)](1.43g)。
APCI-MS m/z：246[M+NH4]+
(5)接着，采用与参考例1相同的方法，可以得到含胺的化合物[REx(2 -6)]。
参考例3
[化学式13]
(1){[4-(苄氧基)-2-萘基]甲基}环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(3 -1)]：
在冰冷却下，向N-{[4-(苄氧基)-2-萘基]甲基}环丙胺(12.3g)的二氯甲烷(150mL)溶液中，添加三乙胺(5.93mL)、二碳酸二叔丁酯(9.29g)，并在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，并用三氯甲烷进行萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝19/1→9/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色粉末{[4-(苄氧基)-2-萘基]甲基}环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(3-1)](15.8g)。
APCI-MS m/z：404[M+H]+
(2){1-[4-(苄氧基)-2-萘基]乙基}环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(3 -2)]：
在氩气气氛且-78℃下，经由5分钟而向由上述(1)得到的化合物(807mg)和四甲基乙二胺(0.39μL)的四氢呋喃(10mL)溶液中，滴加正丁基锂的1.55M己烷溶液(1.55mL)。在同温度下搅拌1小时，之后，在-78℃下添加碘甲烷(0.187μL)。在同温度下搅拌30分钟，之后，在冰冷却下搅拌2小时。在冰冷却下，向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用水洗涤两次后再用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝20/1→6/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物{1-[4-(苄氧基)-2-萘基]乙基}环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(3-2)](611mg)。
APCI-MSm/z：418[M+H]+
(3)[1-(4-羟基2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[REx(3-3)]：
向由上述(2)而得到的化合物(126mg)的甲醇(3mL)溶液中，添加10％钯碳(13mg)，并在氢气气氛下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，并将催化剂过滤，之后，在减压下浓缩。通过用异丙醚/正己烷(1∶1)对所得到的残渣进行研磨，从而得到无色粉末环丙基[1-(4-羟基2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[REx(3-3)](50mg)。
ESI-MSm/z：326[M-H]-
(4){2-[(3-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-1-萘 基)氧]乙基}氨基甲酸甲酯[REx(3-4)]：
向由上述(3)而得到的化合物(243mg)和(2-溴乙基)氨基甲酸甲酯(203mg)的乙腈(10mL)溶液中，添加碳酸钾(205mg)，并在80℃下搅拌7小时。在冷却后，向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到{2-[(3-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-1-萘基)氧]乙基}氨基甲酸甲酯[REx(3-4)](161mg)的淡黄色油状物。
APCI-MS m/z：429[M+H]+
(5)[2-({3-[1-(环丙基氨基)乙基]-1-萘基}氧)乙基]氨 基甲酸甲酯[REx(3-5)]：
在冰冷却下，向由上述(4)而得到的化合物(156mg)的三氯甲烷(2mL)溶液中添加4当量的氯化氢-二氧六环溶液(2mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩混合物，并向所得到的残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用三氯甲烷进行萃取。用硫酸钠干燥有机层，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物[2-({3-[1-(环丙基氨基)乙基]-1-萘基}氧)乙基]氨基甲酸甲酯[REx(3-5)](76mg)。
APCI-MS m/z：329[M+H]+
参考例4
[1-(4-甲氧基-2-萘基)乙基]环丙胺[REx(4-1)]：
[化学式14]
向环丙基[1-(4-羟基2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(43mg)和碳酸钾(27mg)的混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，且向其中添加甲基碘(0.016mL)，并在室温下搅拌4小时。冷却后，向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用水洗涤两次后再用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1→4/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物环丙基[1-(4-甲氧基-2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[REx(4-1)](33mg)。
APCI-MS m/z：342[M+H]+
接着，采用实施例1～5中的任何一种方法脱去Boc保护剂，从而可以得到胺类的目的化合物。
参考例5
[化学式15]
(1)[3-(苄氧基)-5-(3-甲氧基丙氧基)苄基]环丙基氨基甲酸 叔丁酯REx(5-1)：
在冰冷却下，向N-[3-(苄氧基)-5-(3-甲氧基丙氧基)苄基]环丙胺(15.4g)的二氯甲烷(190mL)溶液中，添加三乙胺(6.60mL)、二碳酸二叔丁酯(10.3g)，并在室温下搅拌4小时。在冰冷却下，向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，并用三氯甲烷进行萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝14/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物[3-(苄氧基)-5-(3-甲氧基丙氧基)苄基]环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(5-1)](20.0g)。
APCI-MS m/z：459[M+NH4]+
(2)环丙基[3-羟基5-(3-甲氧基丙氧基)苄基]氨基甲酸叔丁酯 [REx(5-2)]：
向由上述(1)而得到的化合物(14.0g)的乙醇(210mL)溶液中，添加20％氢氧化钯碳(2.80g)，并在氢气气氛中搅拌30分钟。将不溶物过滤，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物环丙基[3-羟基5-(3-甲氧基丙氧基)苄基]氨基甲酸叔丁酯[REx(5-2)](11.0g)。
APCI-MS m/z：352[M+H]+
(3)[3-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)苄基]氨基甲酸叔丁酯[REx(5 -3)]：
向由上述(2)而得到的化合物(3.51g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，添加碳酸钾(2.07g)，且在冰冷却下进一步添加碘甲烷(0.75mL)，并在室温下搅拌23小时。向反应溶液加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用水洗涤两次后再用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物环丙基[3-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)苄基]氨基甲酸叔丁酯[REx(5-3)](3.65g)。
APCI-MS m/z：366[M+H]+
(4)采用参考例3(2)所述的方法进行甲基化，再采用实施例1～5中的任一方法脱去Boc保护剂，从而得到胺类目的化合物REx(5-5)]。
参考例6
[化学式16]
(1)1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯[REx(6-1)]：
在冰冷却下，向1H-吲哚基-6-羧酸甲酯(5.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中，以少量缓缓加入60％油性氢化钠(1.37g)，之后，在室温下搅拌15分钟。在冰冷却下，滴加1-溴-3-甲氧基丙烷(5.24g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，之后，添加碘化钾(948mg)，并在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，向反应混合物中依次添加乙酸乙酯、水而分离有机层。有机相用水洗涤两次后再用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯[REx(6-1)](5.8g)。
APCI-MS m/z：248[M+H]+
(2)3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯[REx(6 -2)]：
在冰冷却下，向由上述(1)而得到的化合物(2.78g)的二氯甲烷(35mL)溶液中，添加N-氯代琥珀酰亚胺(1.65g)，并在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到黄色油状物3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯[REx(6-2)](3.10g)。
APCI-MS m/z：282/284[M+H]+
(3)3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸[REx(6- 3)]：
在冰冷却下，向由上述(2)而得到的化合物(1.20g)的乙醇(10mL)溶液中，添加2当量的氢氧化钠水溶液(4.26mL)，并在室温下搅拌20小时。在冰冷却下，浓缩反应混合物，之后，添加2当量的盐酸而使其成为酸性之后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，在减压下浓缩，从而得到无色粉末3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸[REx(6-3)](1.14g)。
ESI-MS m/z：266/268[M-H]-
(4)3-氯-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-1H-吲 哚基-6-甲酰胺[REx(6-4)]：
在冰冷却下，向由上述(3)而得到的化合物(1.14g)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(dimethylhydroxylamine hydrochloride)(831mg)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(1.25g)、1-羟基苯并三唑(863mg)的三氯甲烷(12mL)溶液中，添加二异丙基乙胺(1.85mL)，之后，在室温下搅拌混合物24小时。在冰冷却下，向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用三氯甲烷进行萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/3)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物3-氯-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-1H-吲哚基-6-甲酰胺[REx(6-4)](1.20g)。
APCI-MS m/z：311/313[M+H]+
(5)1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙酮[REx(6 -5)]：
在冰冷却下，向由上述(4)而得到的化合物(1.20g)的四氢呋喃(15mL)溶液中，滴加3M甲基溴化镁的二乙醚溶液(2.56mL)，并在同温度下搅拌1小时。在冰冷却下，向反应溶液中添加1当量的盐酸，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)对所得的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙酮[REx(6-5)](945mg)。
APCI-MS m/z：266/268[M+H]+
(6)N-{1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基] 乙基}环丙胺[REx(6-6)]：
向由上述(5)而得到的化合物(155mg)和环丙胺(99.9mg)的二氯乙烷(3.0mL)溶液中，添加硫酸镁(351mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(371mg)、乙酸(105mg)，之后，在室温下搅拌17小时。在冰冷却下，向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝20/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物N-{1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙基}环丙胺[REx(6-6)](111mg)。
APCI-MS m/z：307/309[M+H]+
参考例7
[化学式17]
(1)4-(乙酰氧基)苯并呋喃-6-羧酸乙酯：
在冰冷却下，向60％油性氢化钠(6.50g)的四氢呋喃(400mL)悬浊液中，经由30分钟而滴加4-叔丁基1-乙基-2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸酯(55.0g)的四氢呋喃(100mL)溶液，之后，在同冷却下搅拌混合物1小时。然后，在冰冷却下，经由15分钟而添加2-呋喃甲醛(12.8mL)的四氢呋喃(40mL)溶液，并在室温下搅拌混合物1小时。在冰冷却下，向反应混合物中注入冰水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，从而得到4-叔丁基1-乙基-(2E)-2-(2-呋喃基亚甲基)琥珀酸酯(47.0g)的褐色油状物的粗制体。然后，在室温下，通过将该油状物(47.0g)在三氟乙酸(100mL)中搅拌1小时，之后，在减压下浓缩，并用甲苯将所得到的残渣共沸腾数次，从而得到褐色油状物的粗制体(3E)-3-(乙氧羰基)-4-(2-呋喃基)3-烯酸(but-2-enoic acid)(39.2g)。然后，将该油状物(39.2g)溶解于无水乙酸(100mL)中，并添加乙酸钾(19.8g)，并混合物加热回流45分钟。将反应混合物放置冷却后，加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡橙色固体4-(乙酰氧基)苯并呋喃-6-羧酸乙酯(24.7g)。
APCI-MS m/z：266[M+NH4]+
(2)4-羟基-1-苯并呋喃-6-羧酸乙酯[REx(7-1)]：
向由上述(1)而得到的化合物(24.7g)的乙醇(150mL)溶液中，添加碳酸钾(42.0g)，并将混合物加热回流30分钟。将反应混合物冰冷却后，用10％盐酸调至酸性，之后，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过正己烷-二氯甲烷(5∶1)对所得到的残渣进行研磨，从而得到淡黄色粉末4-羟基-1-苯并呋喃-6-羧酸乙酯[REx(7-1)](19.6g)。
APCI-MS m/z：207[M+H]+
(3)4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-羧酸乙酯[REx(7-2)]：
向由上述(2)而得到的化合物(5.0g)的乙腈(50mL)溶液中，添加碳酸钾(5.0g)和1-溴-3-甲氧基丙烷(4.54g)，并进行加热回流1.5小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1→2/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-羧酸乙酯[REx(7-2)](6.61g)。
APCI-MS m/z：279[M+H]+
(4)4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-羧酸[REx(7-3)]：
向由上述(3)而得到的化合物(2.64g)的乙醇(20mL)溶液中，添加2当量的氢氧化钠水溶液(9.5mL)，并在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，添加2当量的盐酸，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩，从而得到无色粉末4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-羧酸[REx(7-3)](2.40g)。
APCI-MS m/z：265[M+H+ME OH-H2O]+
(5)N-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基-1-苯并呋喃- 6-甲酰胺[REx(7-4)]：
在冰冷却下，向由上述(4)而得到的化合物(2.39g)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.86g)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(2.74g)、1-羟基苯并三唑(1.93g)的三氯甲烷(30mL)溶液中，添加二异丙基乙胺(4.2mL)，并在室温下搅拌4小时。在冰冷却下，向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用三氯甲烷进行萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/3)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物N-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基-1-苯并呋喃-6-甲酰胺[REx(7-4)](2.67g)。
APCI-MS m/z：294[M+H]+
(6)1-[4-((3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-基]乙酮[REx(7 -5)]：
在冰冷却下，向由上述(5)而得到的化合物(2.67g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，滴加甲基溴化镁的3M二乙醚溶液(6.1mL)，并在同温度下搅拌15分钟。在冰冷却下，注入10％盐酸，之后，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色粉末1-[4-((3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-基]乙酮[REx(7-5)](2.15g)。
APCI-MS m/z：249[M+H]+
(7)N-{1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-基]乙 基}环丙胺[REx(7-6)]：
向由上述(6)而得到的化合物(2.15g)和环丙胺(2.10mL)的二氯乙烷(150mL)溶液中，添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.50g)、乙酸(1.48mL)、硫酸镁(5.20g)，之后，在室温下搅拌23小时。在冰冷却下，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷/甲醇＝20/1→13/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物N-{1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-基]乙基}环丙胺[REx(7-6)](2.47g)。
APCI-MS m/z：290[M+H]+
参考例8
[化学式18]
(1)1-(6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮[REx(8 -1)]：
向6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg)的二氯乙烷(6mL)溶液中，添加氯化铝(1.09g)、乙酰氯(0.40mL)，之后，在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过用异丙醚进行研磨，从而得到黄色粉末1-(6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮[REx(8-1)](481mg)。
APCI-MSm/z：175[M+H]+
(2)1-[1-(4-甲氧基丁基)-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-基]乙酮[REx(8-2)]：
向由上述(1)而得到的化合物(280mg)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，添加60％油性氢化钠(83.6mg)，之后，在室温下搅拌30分钟。在滴加4-对甲苯磺酸-4-甲氧基丁酯的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液之后，添加碘化钾(267mg)，并在50℃下搅拌1小时。向反应混合物中注入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用水洗涤两次后再用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/9)对所得到的残渣进行纯化，从而得到黄色油状物1-[1-(4-甲氧基丁基)-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酮[REx(8-2)](366mg)。
APCI-MSm/z：261[M+H]+
(3)采用与参考例7(7)相同的方法，从而得到含胺的化合物[REx(8 -3)]。
参考例9
1-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基]乙酮[REx(9 -1)]：
[化学式19]
在氩气气氛下，向1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]乙酮(843mg)的1，4-二氧六环(15mL)溶液中，添加磷酸钾(1.35g)、三甲基环三硼氧烷(883mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(290mg)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(X-Phos)(605mg)，并在110℃下加热搅拌4小时。在冰冷却后加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→3/2)对所得到的残渣进行纯化，从而得到黄色油状物1-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基]乙酮[REx(9-1)](663mg)。
APCI-MS m/z：246[M+H]+
参考例10
1-(3-甲氧基丙基)二氢吲哚基-6-羧酸甲酯[REx(10-1)]：
[化学式20]
在冰冷却下，向1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯(1.5g)和氰基硼氢化钠(1.61g)的混合物中，添加乙酸(15mL)，并在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并进一步添加碳酸氢钠中和，之后，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物1-(3-甲氧基丙基)二氢吲哚基-6-羧酸甲酯[REx(10-1)](1.20)。
APCI-MS m/z：250[M+H]+
参考例14
[化学式21]
(1)3-碘-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯[REx(14-1)]：
在冰盐冷却下，经由20分钟而向3-氨基-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯(36.0g)的6当量的盐酸(276mL)悬浊液中，滴加亚硝酸钠(13.0g)的水(35mL)溶液，并在冰冷却下搅拌1小时。在冰冷却下，经由20分钟而滴加碘化钾(34.1g)的水(280mL)溶液，并在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入水，并用三氯甲烷进行萃取。有机相依次用饱和硫代硫酸钠水溶液以及饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到黄色粉末3-碘-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯[REx(14-1)](40.5g)。
(2)3-氨基-5-碘-4-甲基安息香酸甲酯[REx(14-2)]：
向由上述(1)而得到的化合物(40.5g)的乙酸乙酯(500mL)溶液中，添加氯化锡(II)二水合物(142g)，并在60℃下加热搅拌1小时。在冰冷却下，向反应混合物中注入碳酸氢钠水溶液，之后，用硅藻土滤去不溶物。有机相分离之后，用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩，从而得到淡黄色粉末3-氨基-5-碘-4-甲基安息香酸甲酯[REx(14-2)](35.3g)。
APCI-MS m/z：292[M+H]+
(3)4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(14-3)]：
向由上述(2)而得到的化合物(35.3g)的水(615mL)悬浊液中，添加浓盐酸(102mL)、氟硼酸铵(16.5g)，并冷却至-3℃。在同冷却下，经由20分钟而滴加亚硝酸钠(9.20g)的水溶液(34mL)。在-3℃下搅拌1小时，之后，过滤所析出的结晶，并依次用水(100mL)、二乙醚(100mL)洗涤，之后，在减压下进行干燥。将所得到的固体悬浊于三氯甲烷(420mL)中，并添加乙酸钾(13.1g)、18-冠醚-6(801mg)，且在室温下搅拌15小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入水，之后，用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过用三氯甲烷进行研磨，从而得到淡橙色粉末4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(14-3)](18.9g)。
APCI-MS m/z：303[M+H]+
(4)3-溴-4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(14-4)]：
将由上述(3)而得到的化合物(24.5g)遮光溶解于乙酸(720mL)中，之后，在室温下滴加溴(8.30mL)。在室温下搅拌40小时后，添加溴(4.15mL)而进一步在室温下搅拌24小时。进一步添加乙酸(100mL)和溴(4.15mL)，并在室温下搅拌6小时。向反应混合物注入冰水，并添加硫代硫酸钠，之后，在室温下搅拌20分钟，然后，过滤所析出的固体。固体用水洗涤，之后，溶解于乙酸乙酯中，并用饱和食盐水洗涤。有机相通过用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩，并用异丙醚进行研磨，从而得到淡黄色粉末3-溴-4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(14-4)](27.3g)。
APCI-MS m/z：381/383[M+H]+
(5)3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯 [REx(14-5)]：
在冰冷却下，向由上述(4)而得到的化合物(22.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中，添加60％油性氢化钠(2.81g)，并在室温下搅拌15分钟。在冰冷却下，向混合物中添加1-溴-3-甲氧基丙烷(10.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液，并在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向反应溶液中注入10％盐酸，之后，用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡橙色粉末3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(14-5)](23.5g)。
APCI-MS m/z：453/455[M+H]+
参考例15
1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]乙 酮[REx(15-1)]：
[化学式22]
在氩气气氛下，向1-[3-溴-4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙酮(1.0g)的1，4-二氧六环(20mL)溶液中，添加碳酸钾(1.2g)、三甲基环三硼氧烷(0.41mL)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(212mg)，并在80℃下加热搅拌24小时。在冰冷却后加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/2)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]乙酮REx(15-1)(392mg)。
APCI-MS m/z：281/283[M+H]+
参考例16
1-[1-(3-甲氧基丙基)-3，4-二甲基-1H-吲唑-6-基]乙酮 [REx(16-1)]：
[化学式23]
在氩气气氛下，向1-[3-溴-4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙酮(1.0g)的1，4-二氧六环(7.5mL)溶液中，添加碳酸钾(1.2g)、三甲基环三硼氧烷(1.0mL)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(212mg)，并在110℃下加热搅拌24小时。在冰冷却后加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到橙色油状物1-[1-(3-甲氧基丙基)-3，4-二甲基-1H-吲唑基-6-基]乙酮[REx(16-1)](689mg)。
APCI-MS m/z：261[M+H]+
参考例17
1-[3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6 -基]乙酮[REx(17-1)]：
[化学式24]
在氩气气氛下，并在75℃下，将1-[3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙酮(500mg)、氟磺酰基二氟乙酸甲酯(1.36g)、六甲基磷酰胺(1.27g)和碘化铜(I)(337mg)的混合物，在N，N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中加热搅拌15小时。在冰冷却下，向反应混合物中注入水和乙酸乙酯，之后，用硅藻土将不溶物过滤。分离有机相，之后，依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，然后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到黄色油状物1-[3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基]乙酮[REx(17-1)](87mg)。
APCI-MS m/z：379/381[M+H]+
参考例18
[化学式25]
(1)1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(18-1)]：
向3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(3.0g)和二异丙基乙胺(2.4mL)的甲醇(60mL)溶液中，添加10％钯碳催化剂(600mg)，并在氢气气氛中搅拌1小时。滤除不溶物后，在减压下浓缩滤液。将残渣溶解于三氯甲烷中，并依次用10％盐酸水、饱和食盐水洗涤，之后，在减压下浓缩，从而得到淡黄色油状物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(18-1)](2.40g)。
(2)3-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(18 -2)]：
向由上述(1)而得到的化合物(2.20g)的乙腈(30mL)溶液中，添加选择性氟试剂(Selectfluor：注册商标)(3.45g)，并在80℃下搅拌15小时。在冰冷却下，添加碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝5/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物3-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(18-2)](1.01g)。
APCI-MS m/z：267[M+H]+
参考例19
1-[3-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮[REx(19-2)]
[化学式26]
将1-溴-3-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯(4.0g)加入水(30.4mL)中，并向其中添加乙二醇乙烯醚(6.8mL)、碳酸钾(2.52g)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(125mg)、醋酸钯(34mg)，且在90℃下加热搅拌22小时。冷却后，添加浓盐酸(7.2mL)，并在室温下搅拌20分钟。反应溶液用乙酸乙酯进行萃取，并用饱和食盐水洗涤，之后，用硫酸镁干燥。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝20/1→2/1)对减压浓缩而得到的残渣进行纯化，从而得到黄色油状物1-[3-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮[REx(19-2)](1.03g)。
APCI-MS m/z：227[M+H]+
另外，反应物[REx(19-1)]，例如可以使用1-溴-3-氟-酚而通过通常的方法(例如：参考例7(3)的方法等)来制备。
参考例20
1-[3-羟基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮[REx(20-1)]：
[化学式27]
向1-(3，5-二羟基苯基)乙酮(10g)的N，N-二甲基甲酰胺(164mL)-水(5mL)溶液中，添加碳酸钾(13.6g)和3-甲氧基丙基4-对甲苯磺酸盐(16.1g)，并在80℃下加热搅拌2小时。在减压下浓缩反应溶液，之后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)对所得的残渣进行纯化，从而得到无色粉末1-[3-羟基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮[REx(20-1)](4.65g)，或者无色油状物1-[3，5-双(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮[REx(20-2)](4.98g)。
REx(20-1)：APCI-MS m/z：225[M+H]+
REx(20-2)：APCI-MS m/z：297[M+H]+
参考例21
[化学式28]
(1)3-乙酰基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基三氟甲烷磺酸酯[REx(21 -1)]：
在冰冷却下，向1-[3-羟基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮(4.65g)的三氯甲烷(100mL)溶液中，添加吡啶(5.02mL)，并在相同冰冷却下，滴加三氟甲烷磺酸酐(3.67mL)，之后，在同温度下搅拌20分钟。添加1当量的盐酸，并用三氯甲烷进行萃取，之后，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩，从而得到粗制的黄色油状物3-乙酰基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基三氟甲烷磺酸酯[REx(21-1)](8.22g)。
APCI-MS m/z：374[M+NH4]+
(2)1-[3-(3-二甲氧基丙氧基)-5-甲基苯基]乙酮[REx(21- 2)]：
向由(1)而得到的化合物(8.22g)的1，4-二氧六环(100mL)溶液中，添加碳酸钾(8.6g)、三甲基环三硼氧烷(3.5mL)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(1.51g)，并在110℃下加热搅拌2小时。恢复至室温后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝5/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到褐色油状物1-[3-(3-甲氧基丙氧基)-5-甲基苯基]乙酮[REx(21-2)](4.15g)。
APCI-MS m/z：223[M+H]+
参考例22
[化学式29]
(1)1-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)乙醇[REx(22-1)]：
在冰冷却下，向4-氯-3，5-二甲氧基苯甲醛(1.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液中，滴加甲基溴化镁的3M二乙醚溶液(1.83mL)，并在同温度下搅拌1小时。在冰冷却下，添加氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，之后，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，从而得到粗制的无色粉末1-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)乙醇[REx(22-1)](1.23g)。
APCI-MS m/z：200[M+H-H2O]+
(2)1-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)乙酮[REx(22-2)]：
向由上述(1)而得到的化合物(1.23g)的二氯甲烷(28mL)溶液中，添加85％活性二氧化锰(5.81g)，并在40℃下搅拌4小时。使反应溶液恢复至室温后，加入水-三氯甲烷，并用硅藻土滤去不溶物，之后，分离有机相。在减压下浓缩有机相，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色粉末1-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)乙酮[REx(22-2)](723mg)。
APCI-MS m/z：215[M+H]+
参考例23
[化学式30]
(1)6-(1-乙氧基乙烯)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3， 2-b]吡啶[REx(23-2)]：
向6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1.5g)的甲苯(30mL)溶液中，添加三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(5.65mL)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(782mg)，并在110℃下加热搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温后，加入水-乙酸乙酯，并用硅藻土滤去不溶物。分离有机相后，用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到黄色油状物6-(1-乙氧基乙烯)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶[REx(23-2)](1.69g)。
另外，原料化合物[REx(23-1)]可以通过对6-溴-1-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的N进行3-甲氧基丙基化而得到。
APCI-MS m/z：261[M+H]+
(2)1-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6- 基]乙酮[REx(23-3)]：
将由上述(1)而得到的化合物(1.69g)溶解于三氯甲烷(20mL)中，并在冰冷却下，添加4当量的氯化氢/1，4-二氧六环，且在同温度下搅拌2小时。在冰冷却下，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到黄色油状物1-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]乙酮[REx(23-3)](766mg)。
APCI-MS m/z：233[M+H]+
参考例24
1-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)苯基]乙酮[REx(24-1)]：
[化学式31]
向4-溴-1-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基)苯(523mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中，添加氯化锂(326mg)、四(三苯基膦)钯(0)(381mg)、三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.11mL)，并在80℃下加热搅拌20小时。使反应溶液恢复至室温后，添加氟化钾水溶液而搅拌30分钟。整体用二乙醚进行萃取，之后，添加10％盐酸，并搅拌1小时。分离有机相，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到黄色油状物1-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁酯)苯基]乙酮[REx(24-1)](195mg)。
APCI-MS m/z：237[M+H]+
参考例25
[化学式32]
1)1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸叔 丁酯[REx(25-1)]：
在冰冷却下，向1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯(2.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，以少量缓慢添加60％油性氢化钠(385mg)，之后，在室温下搅拌15分钟。在冰冷却下，滴加1-溴-3-甲氧基丙烷(1.47g)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，之后，在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到黄色油状物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯[REx(25-1)](2.52g)。
APCI-MS m/z：291[M+H]+
(2)3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6 -羧酸叔丁酯[REx(25-2)]：
在冰冷却下，向由上述(1)而得到的化合物(2.52g)的二氯甲烷(50mL)溶液中，添加N-氯代琥珀酰亚胺(1.50g)，并在室温下搅拌72小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入水，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色粉体3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯[REx(25-2)](2.45g)。
APCI-MSm/z：325/327[M+H]+
(3)3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6 -羧酸盐酸盐[REx(25-3)]：
将由上述(2)而得到的化合物(2.42g)添加到三氟乙酸(24mL)中，并在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，向反应溶液中添加1当量的盐酸水(15mL)，之后，在减压下浓缩。通过用异丙醚对所得到的残渣进行研磨，从而得到茶色粉末3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸盐酸盐[REx(25-3)](2.20g)。
ESI-MS m/z：267/269[M-H]-
参考例26
[化学式33]
(1)1-[4-(苄氧基)-3-羟苯基]乙酮[REx(26-1)]：
在冰冷却下，向3’，4’-二羟基苯乙酮(25.4g)的N，N-二甲基乙酰胺(420mL)溶液中添加碳酸钾(23.1g)和溴化苄(19.9mL)，并在室温下搅拌90分钟。过滤不溶物，之后，用乙酸乙酯进行稀释。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝20/1)对所得到的残渣进行纯化，之后，用乙酸乙酯进行研磨，从而得到1-[4-(苄氧基)-3-羟苯基]乙酮[REx(26-1)](11.0g)的无色粉末。
APCI-MS m/z：243[M+H]+
(2)1-[4-(苄氧基)-3-(3-甲氧基丙基)苯基]乙酮[REx(26 -2)]：
向由上述(1)而得到的化合物(11.0g)的乙腈(113mL)溶液中添加碳酸钾(9.37g)和3-甲氧基丙基4-对甲苯磺酸盐(13.2g)，并进行加热回流20小时。使反应溶液恢复至室温，之后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸镁干燥有机层后，在减压下浓缩。通过用二异丙醚对所得到的残渣进行研磨，从而得到无色粉末1-[4-(苄氧基)-3-(3-甲氧基丙基)苯基]乙酮[REx(26-2)](8.75g)。
APCI-MS m/z：315[M+H]+
参考例27
[化学式34]
(1)4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸[REx(27-1)]：
向3-甲氧基-1-丙醇(5.02g)的N，N-二甲基甲酰胺(37mL)溶液中，添加60％油性氢化钠(2.05g)，并在室温下搅拌30分钟。滴加4-溴-2-氟安息香酸(300mg)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液，并在室温下搅拌20小时。向反应溶液中加入水、正己烷后，加入浓盐酸而使混合溶液呈酸性。通过过滤所生成的无色粉末，从而得到4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸[REx(27-1)](4.43g)。
ESI-MS m/z：289[M-H]-
(2)4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯[REx(27-2)]：
向由上述(1)而得到的化合物(4.42g)和碳酸钾(4.22g)的混合物中，添加N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，且在其中添加甲基碘(1.43mL)，并在室温下搅拌30分钟。冷却后，向反应溶液加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用水洗涤两次后再用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝20/1→3/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯[REx(27-2)](4.01g)。
APCI-MS m/z：343/305[M+H]+
(3)4-乙酰基-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯[REx(27-3)]：
向由上述(2)而得到的化合物(4.0g)的甲苯(44mL)溶液中，添加三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(8.90mL)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.85g)，并在100℃下加热搅拌17小时。使反应溶液恢复至室温后，添加4当量的氯化氢-1，4-二氧六环(24mL)，并在室温下搅拌1小时。向反应溶液加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，添加硫酸镁和NH-硅胶进行搅拌，并滤去不溶物。在减压下浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝20/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到黄色油状物4-乙酰基-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯[REx(27-3)](1.02g)。
APCI-MS m/z：267[M+H]+
参考例28
[化学式35]
(1)N-[(1E)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基亚甲基]环丙 胺[REx(28-1)]：
向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(carbaldehyde)(1.46g)的乙醇(30mL)的悬浊液中，添加环丙胺(1.41mL)，并在50℃下搅拌19小时。在减压下浓缩反应溶液，之后，与甲苯进行共沸。通过用异丙醚/正己烷(3∶1)对所得到的残渣进行研磨，从而得到无色粉末N-[(1E)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基亚甲基]环丙胺[REx(28-1)](1.75g)。
APCI-MS m/z：186[M+H]+
(2)N-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]环丙胺 [REx(28-2)]：
在冰冷却下，经由10分钟而向由上述(1)得到的化合物(1.11g)和1-(三甲基硅基)-1H-苯并三唑(2.20mL)的甲苯(50mL)悬浊液中，滴加甲基溴化镁的3M二乙醚溶液(10mL)，并在110℃下搅拌6小时。将反应溶液注入到冰冷却的氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯进行萃取。过滤不溶物之后，分离有机层，水相用三氯甲烷进行萃取。合并有机层，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。将所得到的残渣溶解于乙酸乙酯中，并用10％柠檬酸水溶液进行萃取。用碳酸钾水溶液使水槽其呈碱性，之后，用三氯甲烷进行萃取。通过用硫酸钠干燥有机层，之后，在减压下浓缩，从而得到N-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]环丙胺[REx(28-2)](800mg)的粗制体的黄色油状物。
(3)环丙基[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]氨基 甲酸叔丁酯[REx(28-3)]：
向由上述(2)而得到的化合物(800mg)和碳酸钾(1.10g)的四氢呋喃(10mL)-水(10mL)溶液中，添加二碳酸二叔丁酯(786mg)的四氢呋喃(1mL)溶液，并在室温下搅拌6小时。向反应溶液加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。将所得到的残渣溶解于乙腈(20mL)中，并添加氢氧化钠(320mg)和四丁基硫酸氢铵(68mg)，且在50℃下搅拌30分钟。反应溶液冷却后，滤去不溶物，并在减压下浓缩滤液。将所得到的残渣溶解于乙酸乙酯中，并用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层后，在减压下浓缩，从而得到残渣。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/3)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物环丙基[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[REx(28-3)](338mg)。
APCI-MS m/z：302[M+H]+
(4){1-[1-(3-氨基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3- 基]乙基}环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(28-4)]：
向由上述(3)而得到的化合物(301mg)的乙腈(10mL)溶液中，添加氢氧化钠(300mg)和四丁基硫酸氢铵(17mg)，并在室温下搅拌15分钟。添加3-氯丙胺盐酸盐(650mg)，并在70℃下搅拌4小时。反应溶液冷却后，过滤不溶物，并在减压下浓缩滤液。将所得到的残渣溶解于乙酸乙酯中，并依次用水以及饱和食盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩，从而得到粗制的黄色油状物{1-[1-(3-氨基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙基}环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(28-4)](378mg)。
APCI-MS m/z：359[M+H]+
(5)[3-(3-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯[REx(28-5)]：
在冰冷却下，向由上述(4)而得到的化合物(370mg)的三氯甲烷(10mL)溶液中，添加吡啶(0.25mL)、氯甲酸甲酯(0.16mL)，并在室温下搅拌2小时。浓缩反应溶液，之后，与甲苯进行共沸。将所得到的残渣溶解于三氯甲烷中，并用1当量的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，从而得到残渣，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物[3-(3-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯[REx(28-5)](203mg)。
APCI-MS m/z：417[M+H]+
(6)(3-{3-[1-(环丙基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯[REx(28-6)]：
在冰冷却下，向由上述(5)而得到的化合物(187mg)、2，6-二甲基吡啶(0.157mL)的二氯甲烷(4mL)溶液中，添加三氟甲磺酸三甲基硅酯(trimethylsilyl triflate)(0.180μL)，并在同温度下搅拌1小时。在冰冷却下，添加饱和碳酸氢钠水溶液和甲醇(2mL)，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用硫酸镁干燥后，在减压下浓缩，从而得到的残渣，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇＝5/1→三氯甲烷/甲醇/氨水水＝50/10/1)进行纯化，从而得到无色油状物(3-{3-[1-(环丙基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯[REx(28-6)](89mg)。
参考例29
[化学式36]
(1)N-{1-[3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6 -基]乙基}环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(29-1)]：
在冰冷却下，向N-{1-[3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}环丙胺(10.2g)的二氯甲烷(200mL)溶液中，添加二碳酸二叔丁酯(5.12g)，并在室温下搅拌21小时。添加二甲氨基吡啶(261mg)，在室温下再搅拌6小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入水，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)进行纯化，从而得到黄色油状物N-{1-[3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(29-1)](7.62g)。
(2){1-[3-溴-4-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(3-甲 氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(29-2)]：
在氩气气氛下，向由上述(1)而得到的化合物(300mg)和3，5-二甲基异恶唑-4-硼酸(146mg)的二甲氧基乙烷(5.0mL)溶液中，添加2M碳酸钠水溶液(2.6mL)，之后，添加四(三苯基膦)钯(0)(30mg)，并在105℃下搅拌22小时。在冰冷却后加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝3/2)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物{1-[3-溴-4-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(29-2)](154mg)。
APCI-MS m/z：547/549[M+H]+
脱Boc保护剂采用与上述相同的方法。
参考例30
环丙基{1-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}氨基 甲酸叔丁酯[REx(30-1)]
[化学式37]
向N-{1-[3-溴-4-碘-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}环丙基氨基甲酸叔丁酯(1.0g)的1，4-二氧六环(20mL)溶液中添，加二异丙基乙胺(0.90mL)、10％钯碳催化剂(200mg)，并在氢气气氛下搅拌42小时。滤去不溶物之后，滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，然后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物环丙基{1-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[REx(30-1)](167mg)。
APCI-MS m/z：374[M+H]+
参考例31
N-{1-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苯基]乙基}环 丙胺[REx(31-1)]
[化学式38]
向3-甲氧基-1-丙醇(0.14mL)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中，添加60％油性氢化钠(97mg)，并在室温下搅拌10分钟。滴加N-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基}环丙胺(300mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液，并在40℃下加热搅拌4小时。恢复至室温后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1→2/3)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物N-{1-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苯基]乙基}环丙胺[REx(31-1)](227mg)。
APCI-MS m/z：318[M+H]+
参考例32
[化学式39]
(1)4-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-(3-甲氧 基丙氧基)安息香酸甲酯[REx(32-1)]：
在冰冷却下，向4-[1-(环丙基氨基)乙基]-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯(1.20g)的三氯甲烷(9.6mL)溶液中，添加二碳酸二叔丁酯(2.00g)和三乙胺(2.34mL)，并在室温下搅拌20小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入水，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1→2/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物4-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸甲酯(7.62g)。
APCI-MS m/z：408[M+H]+
(2)4-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-(3-甲氧 基丙氧基)安息香酸[REx(32-2)]：
向由上述(1)而得到的化合物(1.10g)的甲醇(13.5mL)溶液中，添加2当量的氢氧化钠水溶液(13.5mL)，并在室温下搅拌2小时。向反应溶液中添加三氯甲烷，之后，在冰冷却下添加2当量的盐酸(13.5mL)。分离有机相，之后，用水洗涤，并用硫酸镁干燥之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇＝20/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物4-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-(3-甲氧基丙氧基)安息香酸(1.14g)。
ESI-MS m/z：392[M-H]-
(3){1-[4-(氨基羰基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基} 环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(32-3)]：
向由上述(2)而得到的化合物(250mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3.2mL)溶液中，添加氯化铵(40.8mg)、二异丙基乙胺(0.133mL)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(146mg)、1-羟基苯并三唑(103mg)，之后，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/2→1/6)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物{1-[4-(氨基羰基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基}环丙基氨基甲酸叔丁酯(164mg)。
APCI-MS m/z：393[M+H]+
同样，脱Boc保护剂采用与上述相同的方法。
参考例33
2-[1-(环丙基氨基)乙基]喹唑啉-4(3H)-酮[REx(33-1)]：
[化学式40]
向2-(1-溴乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.53g)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)悬浊液中，添加环丙胺(3.46mL)，并用N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(1mL)稀释后，搅拌18小时。在减压下浓缩反应溶液，并向残渣中加入碳酸氢钠水溶液，之后，用三氯甲烷进行萃取。有机相用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过用二异丙醚/乙酸乙酯(20∶1)对所得到的残渣进行研磨，从而得到无色粉末2-[1-(环丙基氨基)乙基]喹唑啉-4(3H)-酮[REx(33-1)](1.71g)。
APCI-MS m/z：230[M+H]+
参考例34～100
根据上述参考例的方法，来制备以下参考例34～100的化合物。方法A-1～F的各符号表示分别按照以下参考例所记载的方法的方法。
方法A～1  参考例1
方法A～2  参考例2
方法B     参考例3
方法C～1  参考例6
方法C～2  参考例7
方法C～3  参考例8
方法D     参考例28
方法E～1  参考例29
方法E～2  参考例30
方法E～3  参考例31
方法E～4  参考例32
方法F     参考例33
[表89]
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
参考例101
3-乙酰基-1H-吲唑基-1-羧酸甲酯
[化学式41]
在冰冷却下，经由1小时而向1-(1H-吲唑-3-基)乙酮(5.0g)和三乙胺(6.53mL)的三氯甲烷(80mL)溶液中，滴加氯碳酸甲酯(3.24g)的三氯甲烷(20mL)溶液，并在室温下搅拌14小时。反应溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过用正己烷对所得到的残渣进行研磨，从而得到无色粉末3-乙酰基-1H-吲唑基-1-羧酸甲酯)[REx(101-1)](6.67g)。
APCI-MSm/z：219[M+H]+
参考例102
[3-(3-乙酰基-6-氟-1H-吲唑-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯 [REx(102-2)]
[化学式42]
(1)向6-氟-3-碘-1H-吲唑(1.5g)和(3-溴丙基)氨基甲酸甲酯(1.68g)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，添加碳酸钾(1.58g)，并在室温下搅拌3日。向反应溶液中添加乙酸乙酯，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，且用硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/20→3/2)对所得到的残渣进行纯化，从而得到红色油状物[3-(6-氟-3-碘-1H-吲唑-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯[REx(102-1)](836mg)。
APCI-MSm/z：378[M+H]+
(2)向由(1)而得到的化合物(830mg)的1，4-二氧六环(10mL)溶液中，添加三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.03g)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(155mg)，并加热回流17小时。使反应溶液恢复至室温后，添加氟化钾(250mg)的水(3mL)溶液，并在室温下搅拌15分钟。添加1当量的盐酸(5mL)，并在室温下搅拌1小时，之后，过滤不溶物。向滤液中添加乙酸乙酯，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，且用硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝20/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到红色油状物[3-(3-乙酰基-6-氟-1H-吲唑-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯[REx(102-2)](437mg)。
APCI-MSm/z：294[M+H]+
参考例103
[化学式43]
(1)向1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酮(3.14g)中，添加三氟乙酸(20mL)，并加热回流2天。在减压下浓缩反应溶液，并用乙酸乙酯稀释所得到的残渣，之后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，之后，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝95/5→7/3)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色粉末1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙酮)[REx(103-1)](1.73g)。
APCI-MSm/z：162[M+H]+
(2)向1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙酮(500mg)和(3-溴丙基)氨基甲酸甲酯(912mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，添加碳酸钾(864mg)，并在室温下搅拌3天。向反应溶液中添加乙酸乙酯，并用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝95/5→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到红色油状物[3-(3-乙酰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯)[REx(103-2)](308mg)。
APCI-MSm/z：277[M+H]+
参考例104
[化学式44]
(1)向2-氯-6-甲基烟碱醛(5.0g)和肼水合物(6.24mL)的混合物中，添加对甲苯磺酸水合物(3.67g)，并在130℃下搅拌18小时。反应溶液冷却后，添加10％柠檬酸水溶液，并在室温下搅拌30分钟。反应溶液用乙酸乙酯进行萃取，并用饱和食盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩，从而得到茶色粉末6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶[REx(104-1)](3.61g)。
APCI-MSm/z：134[M+H]+
(2)在冰冷却下，向6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(4.44g)和碘(16.9g)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，添加氢氧化钾(7.48g)，并在室温下搅拌4小时。向反应溶液中注入冰水，并过滤析出物。滤液用乙酸乙酯进行萃取，并用饱和食盐水洗涤，之后，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过将所得到的残渣与先前的析出物进行合并，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇＝19/1)进行纯化，从而得到茶色粉末3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶[REx(104-2)](6.48g)。
APCI-MSm/z：260[M+H]+
(3)采用与参考例102(1)相同的方法，对3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶和(3-溴丙基)氨基甲酸甲酯进行处理，从而得到无色粉末[3-(3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯[REx(104-3)]。
APCI-MSm/z：375[M+H]+
(4)采用与参考例102(2)相同的方法，对[3-(3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯和三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡进行处理，从而得到无色粉末[3-(3-乙酰基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯[REx(104-4)]。
APCI-MSm/z：291[M+H]+
参考例105
[化学式45]
(1)在冰冷却下，向1H-吡咯(5.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中，以少量缓慢添加氢化钠(3.58g)，之后，在室温下搅拌20分钟。在冰冷却下，滴加1-溴-3-甲氧基丙烷(2.74g)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，并在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入水，之后，用二乙醚进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/1→20/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[REx(105-1)](9.07g)。
(2)在室温下将1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯(3.92g)、3-二甲氨基-2-(二甲氨基亚甲基)丙烯酸乙酯(7.20g)(ref.Liebigs Ann.Chem.1980，344-357)和三氟乙酸(8.33mL)的乙酸(32mL)溶液搅拌18小时，之后，加热回流3小时。冷却后，在减压下浓缩反应溶液，并在冰冷却下，向所获得的残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→AcOEt)对所得到的残渣进行纯化，从而得到茶色油状物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯[REx(105-2)](4.79g)。
APCI-MSm/z：263[M+H]+
(3)在冰冷却下，向1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(2.00g)的二氯甲烷(40mL)溶液中，添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.49g)，并在室温下搅拌3小时。向反应溶液加入水，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到黄色油状物3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯[REx(105-3)](2.12g)。
APCI-MSm/z：341/343[M+H]+
(4)在氩气气氛下，向3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(1.70g)的1，4-二氧六环(25mL)溶液中，添加三甲基环三硼氧烷(2.09mL)、碳酸铯(4.87g)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(X-Phos)(297mg)以及三(二亚苄基丙酮)二钯(228mg)，并在110℃下搅拌15小时。反应溶液冷却后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷→乙酸乙酯)对所得到的残渣进行纯化，从而得到黄色油状物1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯[REx(105-4)](831mg)。
APCI-MSm/z：277[M+H]+
(5)在冰冷却下，向1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(100mg)的三氯甲烷(2mL)溶液中，添加间氯-过氧苯甲酸(250mg)，之后，在室温下搅拌2小时。将反应溶液浓缩，之后，通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯5-氧化物[REx(105-5)](41mg)。
APCI-MSm/z：293[M+H]+
(6)将1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯5-氧化物(40mg)的三氯氧磷(2mL)溶液在100℃下搅拌1小时。将反应溶液浓缩，并将所得到的残渣溶解于乙酸乙酯中。所得溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色粉末4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯[REx(105-6)](23mg)。
APCI-MSm/z：311/313[M+H]+
(7)在冰冷却下，向4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(290mg)的乙醇(6mL)溶液中，添加2当量的氢氧化钠水溶液(0.95mL)，并在室温下搅拌90分钟。在冰冷却下，添加2当量的盐酸(0.95mL)，之后，浓缩反应溶液。在冰冷却下，向残渣的三氯甲烷(6mL)溶液中添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(137mg)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(268mg)以及1-羟基苯并三唑(189mg)和二异丙基乙胺(325μL)，之后，在室温下搅拌15小时。在冰冷却下，向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用三氯甲烷进行萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷→乙酸乙酯)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物4-氯-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺[REx(105-7)](277mg)。
APCI-MSm/z：326/328[M+H]+
(8)采用与参考例6(5)相同的方法，对4-氯-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺和甲基溴化镁进行处理，从而得到无色粉末1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]乙酮[REx(105-8)]。
APCI-MSm/z：281/283[M+H]+
(9)在氩气气氛下，向1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]乙酮(50mg)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中，添加三甲基环三硼氧烷(50μL)、碳酸铯(174mg)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(X-Phos)(17mg)以及三(二亚苄基丙酮)二钯(8mg)，并在80℃下搅拌2小时。反应溶液冷却后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到无色油状物1-[1-(3-甲氧基丙基)-3，4-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]乙酮[REx(105-9)](105mg)。
APCI-MSm/z：261[M+H]+
参考例106
[化学式46]
(1)在氩气气氛下，向3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(200mg)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中，添加三乙烯基环硼氧烷吡啶络合物(Trivinylboroxin Pyridine Complex)(141mg)、碳酸铯(573mg)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(X-Phos)(56mg)以及三(二亚苄基丙酮)二钯(27mg)，并在100℃下搅拌1小时。反应溶液冷却后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到黄色油状物1-(3-甲氧基丙基)-3-乙烯基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯[REx(106-1)](118mg)。
APCI-MSm/z：289[M+H]+
(2)向1-(3-甲氧基丙基)-3-乙烯基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯(460mg)的乙醇(9mL)溶液中，添加10％钯碳(92mg)，并在氢气气氛中搅拌1小时。通过过滤不溶物，之后，在减压下浓缩滤液，从而得到的残渣，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→1/1)进行纯化，从而得到黄色油状物3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯[REx(106-2)](294mg)。
APCI-MSm/z：291[M+H]+
(3)采用与参考例105(7)相同的方法，对3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯，与氢氧化钠水溶液以及N，O-二甲基羟胺盐酸盐进行处理，从而得到淡黄色油状物3-乙基-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺[REx(106-3)]。
APCI-MSm/z：306[M+H]+
(4)采用与参考例6(5)相同的方法，对3-乙基-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺和甲基溴化镁进行处理，从而得到淡黄色油状物1-[3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]乙酮[REx(106-4)]。
APCI-MSm/z：261[M+H]+
参考例107
[化学式47]
采用与参考例27(3)相同的方法，对4-溴-1-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基)苯和三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡进行处理，从而得到黄色油状物1-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)苯基]乙酮。
APCI-MSm/z：237[M+H]+
参考例108-112
采用与参考例6-(6)相同的方法，对参考例103～107的化合物进行处理，从而得到下列化合物。
[表98]
参考例113
[化学式48]
1)采用与参考例7(5)相同的方法，对5-溴-6-氯烟酸和N，O-二甲基羟胺盐酸盐进行处理，之后，采用与参考例7(6)相同的方法，对所得到的化合物和甲基溴化镁进行处理，从而得到无色粉末1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙酮[REx(113-1)]。
APCI-MSm/z：234/236[M+H]+
2)采用与参考例6(6)相同的方法，对1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙酮和环丙胺进行处理，从而得到淡黄色油状物N-[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]环丙胺[REx(113-2)]。
APCI-MSm/z：275/277[M+H]+
3)向N-[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]环丙胺(2.47g)的乙酸乙酯(15mL)-四氢呋喃(15mL)-水(15mL)溶液中，添加碳酸氢钠(3.78g)、二碳酸二叔丁酯(3.94g)，并在室温下搅拌41小时。向反应溶液中加入水，之后，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(113-3)](2.6g)。
4)向[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]环丙基氨基甲酸叔丁酯(530mg)的N，N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中，添加2-丙炔-1-基氨基甲酸甲酯(384mg)、三乙胺(1.96mL)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(69mg)以及碘化铜(I)(40mg)，并在60℃下搅拌2小时。反应溶液冷却后，用乙酸乙酯稀释，并过滤不溶物。滤液依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物[3-(5-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)2-丙炔-1-基]氨基甲酸甲酯[REx(113-4)](362mg)。
APCI-MSm/z：408/410[M+H]+
5)采用与实施例296(5)相同的方法，对[3-(5-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)2-丙炔-1-基]氨基甲酸甲酯进行还原，从而得到淡黄色油状物[3-(5-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸甲酯[REx(113-5)]。
APCI-MSm/z：412/414[M+H]+
6)向[3-(5-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸甲酯(380mg)的二甲氧基乙烷(8mL)溶液中，添加乙烯基硼酸频哪醇酯(Pinacol vinylboronate)(235μL)、2M碳酸钠(1.38mL)以及双(三苯基膦)二氯化钯(II)(65mg)，并在85℃下搅拌17小时。反应溶液冷却后，用硅藻土滤去不溶物，并向滤液中加入水，且用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/4)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物[3-(5-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-乙烯基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸甲酯[REx(113-6)](282mg)。
APCI-MSm/z：404[M+H]+
7)向[3-(5-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-乙烯基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸甲酯(280mg)的甲醇(10mL)溶液中，添加10％钯碳(140mg)，并在氢气气氛下搅拌2小时。滤去不溶物后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇＝4/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物[3-(5-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-乙基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸甲酯[REx(113-7)](210mg)。
APCI-MSm/z：406[M+H]+
8)在冰冷却下，向[3-(5-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-乙基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸甲酯(204mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中，添加三氟乙酸(1.5mL)，并在室温下搅拌1小时。将冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液注入至反应溶液中，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥之后，在减压下浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇＝20/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物(3-{5-[1-(环丙基氨基)乙基]-2-乙基吡啶-3-基}丙基)氨基甲酸甲酯[REx(113-8)](142mg)。
APCI-MSm/z：306[M+H]+
参考例114
[化学式49]
在冰冷却下，向(-)-α-蒎烯(3.64mL)的四氢呋喃(5mL)溶液中，滴加硼烷二甲硫醚络合物(1.09mL)，并在室温下搅拌15小时。在冰冷却下，向反应溶液中滴加2-丙炔-1-基氨基甲酸甲酯(1.0g)的四氢呋喃(3mL)溶液，之后，在室温下搅拌17小时。在冰冷却下，向反应溶液中滴加乙醛(5mL)，并在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应溶液，并将所得到的残渣溶解于二乙醚(15mL)中。向该溶液中添加频哪醇(1.56g)，并在室温下搅拌2小时。反应溶液用水洗涤，之后，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1→3/2)对所得到的残渣进行纯化，从而得到淡黄色油状物[(2E)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)2-丙烯(prop-2-en)-1-基]氨基甲酸甲酯(1.18g)。
APCI-MSm/z：242[M+H]+
参考例115
[化学式50]
(1)向1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(12.3g)的二甲氧基乙烷(490mL)溶液中，添加[(2E)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)2-丙烯-1-基]氨基甲酸甲酯(16.0g)、2M碳酸钾(69mL)以及四(三苯基膦)钯(0)(3.84g)，并加热回流3小时。反应溶液冷却后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝7/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到[(2E)-3-(4-乙酰基-6-甲氧基吡啶-2-基]2-丙烯-1-基]氨基甲酸甲酯(11.8g)。
APCI-MSm/z：265[M+H]+
(2)向[(2E)-3-(4-乙酰基-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-丙烯-1-基]氨基甲酸甲酯(2.70g)的乙酸乙酯(140mL)溶液中，添加10％钯碳(270mg)，在氢气气氛中搅拌10分钟。用硅藻土滤去不溶物，并在减压下浓缩滤液，从而得到残渣，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝6/1→1/2)和(洗脱剂：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇＝20/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到[3-(4-乙酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙基]氨基甲酸甲酯(1.68g)。
APCI-MSm/z：267[M+H]+
(3)向[3-(4-乙酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙基]氨基甲酸甲酯(5.49g)的乙醇(110mL)溶液中，添加环丙胺(5.71mL)以及乙酸(1.77mL)，并在60℃下搅拌18小时。浓缩反应溶液，之后，向所得到的残渣中添加乙酸乙酯，并在冰冷却下，添加饱和碳酸氢钠水溶液，使溶液呈碱性。用乙酸乙酯进行萃取后，有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，然后，在减压下浓缩，从而得到{3-[4-(1-环丙基亚胺基乙基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙基}氨基甲酸甲酯(6.78g)。
APCI-MSm/z：306[M+H]+
(4)在冰冷却下，向{3-[4-(1-环丙基亚胺基乙基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙基}氨基甲酸甲酯(6.30g)和N，N′-(1S，2S)-环己烷-1，2-双基(diylbis)(N-甲基吡啶-2-甲酰胺)(727mg)的二氯甲烷(120mL)溶液中，添加乙酸(1.42mL)，之后，滴加三氯硅烷(8.32mL)，并在冰冷却下搅拌4小时。在冰冷却下，向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液以及甲醇，并添加碳酸钾而呈碱性，并在同温度下搅拌30分钟。用硅藻土除去不溶物，并用三氯甲烷洗涤。滤液用三氯甲烷进行萃取，之后，有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(3-{4-[(1R)-1-(环丙基氨基)乙基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙基)氨基甲酸甲酯(5.65g)。
APCI-MSm/z：308[M+H]+
参考例116
[化学式51]
(1)向3，3-二溴-1，1，1-三氟丙酮(5.76g)的水(20mL)溶液中，添加乙酸钾(3.84g)，并在90℃下搅拌0.5小时。使反应溶液恢复至室温后，添加甲醇(20mL)、四氢呋喃(20mL)、氨水(40mL)以及环己甲醛(2.0g)，并在室温下搅拌17小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯而进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过将所得到的残渣悬浊于正己烷(10mL)中，之后，过滤而得到2-环己基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(2.1g)。
APCI-MSm/z：219[M+H]+
(2)向2-环己基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(2.0g)中，添加5当量的氢氧化钠水溶液(12mL)，并在60℃下搅拌0.5小时，进一步在100℃下搅拌2小时。使反应溶液恢复至室温后，用硅藻土滤去不溶物。在减压下浓缩所得到的滤液，从而得到2-环己基-1H-咪唑-4-羧酸(4.0g)。
APCI-MSm/z：195[M+H]+
(3)向2-环己基-1H-咪唑-4-羧酸(2.0g)中，添加亚硫酰氯(20mL)，并在回流下搅拌2小时。使反应溶液恢复至室温后，在减压下浓缩。在冰冷却下，向所得到的残渣的三氯甲烷(20mL)溶液中，滴加N，O-二甲基羟胺盐酸盐的三氯甲烷(20mL)-饱和碳酸氢钠水(50mL)溶液，之后，在室温下搅拌17小时。向反应混合物中添加三氯甲烷而进行萃取。有机相用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过将所得到的残渣悬浊于正己烷(10mL)中，之后，过滤而得到2-环己基-N-甲氧基-N-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(650mg)。
APCI-MSm/z：238[M+H]+
(4)在冰冷却下，向2-环己基-N-甲氧基-N-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(640mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中，滴加甲基溴化镁二乙醚溶液(3.6mL)，并在同温度下搅拌2小时。进一步滴加甲基溴化镁二乙醚溶液(3.6mL)，而在室温下搅拌17小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，之后，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝1/0→19/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到1-(2-环己基-1H-咪唑-4-基)乙酮(330mg)。
APCI-MSm/z：193[M+H]+
(5)采用与将参考例115-(4)相同的方法，对1-(2-环己基-1H-咪唑-4-基)乙酮进行处理，从而得到N-[(1R)-1-(2-环己基-1H-咪唑-4-基)乙基]环丙胺。
[化学式52]
APCI-MSm/z：234[M+H]+
(6)采用与将实施例1-(1)相同的方法，对N-[(1R)-1-(2-环己基-1H-咪唑-4-基)乙基]环丙胺进行处理，从而得到(2R)-2-{[(1R)-1-(2-环己基-1H-咪唑-4-基)乙基](环丙基)氨基甲酰基}吗啉-4-羧酸叔丁酯。
[化学式53]
APCI-MSm/z：447[M+H]+
参考例117
[化学式54]
(1)向5-甲基-1，2-恶唑-4-胺(1.78g)中添加无水三氟乙酸(18mL)，并在室温下搅拌40分钟。将反应溶液与甲苯进行共沸，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝87/13→67/33)对所得到的残渣进行纯化，从而得到2，2，2-三氟-N-(5-甲基-1，2-恶唑-4-基)乙酰胺(2.48g)。
APCI-MSm/z：195[M+H]+
(2)向2，2，2-三氟-N-(5-甲基-1，2-恶唑-4-基)乙酰胺(2.48g)的乙醇溶液(18mL)中，添加10％钯碳(1.0g)，并在氢气气氛且室温下搅拌1小时。用硅藻土滤去不溶物，之后，在减压下浓缩滤液。向所得到的残渣的乙醇溶液(150mL)中添加氢氧化钠(562mg)，并在95℃下搅拌30分钟。使反应溶液恢复至室温后，添加氯化铵(820mg)，并在室温下搅拌15分钟。在减压下浓缩反应溶液，之后，将所得到的残渣悬浊于丙酮(30mL)中，并用硅藻土滤去不溶物。通过在减压下浓缩滤液，并将所得到的残渣悬浊于二异丙醚(30mL)中，之后，过滤而得到1-[2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基]乙酮(1.97g)。
APCI-MSm/z：179[M+H]+
(3)在室温下，向1-[2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基]乙酮(1.80g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50mL)中，添加碳酸钾(4.19g)、(3-溴丙基)氨基甲酸甲酯(2.97g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(16mL)，并在氮气气流且室温下搅拌2天。用过剩的乙酸乙酯稀释反应溶液，之后，用水和饱和食盐水洗涤，然后，用无水硫酸镁干燥，并在减压下去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝60/40→37/63)对所得到的残渣进行纯化。将去除溶剂后所得到的粉末悬浊于二异丙醚中，之后，滤出析出物，并用二异丙醚洗涤，从而得到无色粉末{3-[4-乙酰基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]丙基}氨基甲酸甲酯(1.36g)。
APCI-MSm/z：294[M+H]+
参考例118
[化学式55]
(1)在冰冷却下，向2-丙醇(3.6mL)的N，N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液中，以少量缓慢添加60％氢化钠(1.88g)，之后，在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，向反应溶液中滴加1-[(苄氧基)甲基]-2，4，5-三溴-1H-咪唑(10.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液，并在冰冷却下搅拌30分，进一步在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝30/1→20/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到1-[(苄氧基)甲基]-4，5-二溴-2-(丙烷-2-基氧基(yloxy))-1H-咪唑(6.78g)。
APCI-MSm/z：403/405/407[M+H]+
(2)在-78℃下，向1-[(苄氧基)甲基]-4，5-二溴-2-(丙烷-2-基氧基(yloxy))-1H-咪唑(5.0g)的四氢呋喃(20mL)-二乙醚(140mL)溶液中，滴加正丁基锂的1.63M己烷溶液(7.59mL)，并在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下，滴加正丁基锂的1.63M己烷溶液(1.52mL)，并在-78℃下搅拌15分钟。向反应溶液加入水，并用二乙醚进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/1→20/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到1-[(苄氧基)甲基]-4-溴-2-(丙烷-2-基氧基(yloxy))-1H-咪唑(3.44g)。
APCI-MSm/z：325/327[M+H]+
(3)在氮气气氛下，向1-[(苄氧基)甲基]-4-溴-2-(丙烷-2-基氧基(yloxy))-1H-咪唑(2.25g)的1，4-二氧六环溶液(70mL)中，添加三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(3.00g)和四(三苯基膦)钯(0)(800mg)，并在100℃下搅拌4小时。添加三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.50g)和四(三苯基膦)钯(0)(200mg)，并在100℃下搅拌4小时。使反应溶液恢复室温后，添加2当量的盐酸水(70mL)，并在室温下搅拌1小时。在冰冷却下添加2当量的氢氧化钠水溶液(70mL)以及饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。用硅藻土滤去不溶物，之后，有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，然后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝20/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到1-{1-[(苄氧基)甲基]-2-(丙烷-2-基氧基(yloxy))-1H-咪唑-4-基}乙酮(960mg)。
APCI-MSm/z：289[M+H]+
(4)采用与参考例115-(4)相同的方法，对1-{1-[(苄氧基)甲基]-2-(丙烷-2-基氧基(yloxy))-1H-咪唑-4-基}乙酮进行处理，从而得到N-[(1R)-1-{1-[(苄氧基)甲基]-2-(丙烷-2-基氧基)-1H咪唑-4-基}乙基]环丙胺。
APCI-MSm/z：330[M+H]+
参考例119
[化学式56]
(1)在冰冷却下，向肼-1，2-二羧酸二叔丁酯(50.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中，以少量缓慢添加60％氢化钠(9.47g)，并在冰冷却下搅拌30分钟。在冰冷却下，滴加(3-溴丙基)氨基甲酸甲酯(50.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液，之后，在室温下搅拌20小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝7/1→3/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}肼-1，2-二羧酸二叔丁酯(35.0g)。
APCI-MSm/z：365[M+NH4]+
(2)在冰冷却下，向1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}肼-1，2-二羧酸二叔丁酯(35.0g)的三氯甲烷(210mL)溶液中，滴加4当量的氯化氢-1，4-二氧六环溶液(210mL)，并在室温下搅拌3小时，之后，在减压下浓缩。通过将所得到的残渣悬浊于异丙醚中，并进行过滤，从而得到(3-肼基(hydrazinyl)丙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(18.1g)。
ESI-MSm/z：148[M+H]+
参考例120
[化学式57]
(1)在冰冷却下，向1-(吡啶-2-基)乙酮(23.38g)和草酸二甲酯(27.35g)的甲醇(40mL)溶液中，滴加甲醇钠的28％甲醇溶液(74.47g)，之后，在室温下搅拌90小时。向反应溶液中添加10％柠檬酸水溶液至呈酸性，之后，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过将所得到的残渣悬浊于正己烷/乙酸乙酯(＝30/1)中，之后，过滤而得到2，4-二氧-4-(吡啶-2-基)丁酸甲酯(35.75g)。
APCI-MSm/z：208[M+H]+
(2)向2，4-二氧-4-(吡啶-2-基)丁酸甲酯(6.0g)和(3-肼基(hydrazino)丙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(5.32g)中，添加甲醇(120mL)，并在60℃下搅拌3小时。在减压下浓缩混合物，且向所获得的残渣中添加饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/4)对所得到的残渣进行纯化，从而得到1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-p吡唑-3-羧酸甲酯(6.68g)。
APCI-MSm/z：319[M+H]+
(3)向1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(300mg)中，添加1当量的氢氧化钠水溶液(1.88mL)，并在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加10％的柠檬酸水溶液至呈酸性，之后，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，从而得到1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(299mg)。
APCI-MSm/z：305[M+H]+
(4)在冰冷却下，向1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(295mg)以及N、O-二甲基羟胺盐酸盐(142mg)的二氯甲烷溶液中添加氯磷酸二苯酯(313mg)以及二异丙基乙胺(675μL)，并在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/0→1/3)对所得到的残渣进行纯化，从而得到甲基(3-{3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基}丙基)氨基甲酸(211mg)。
APCI-MSm/z：348[M+H]+
(5)在-78℃下，向(3-{3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯(205mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中，滴加甲基溴化镁二乙醚溶液(590μL)，升温至0℃且搅拌1小时。在0℃下，向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液(4mL)，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到{3-[3-乙酰基5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}氨基甲酸甲酯(138mg)。
APCI-MSm/z：303[M+H]+
(6)在室温下，向{3-[3-乙酰基5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑1-基]丙基}氨基甲酸甲酯(134mg)和环丙胺(92μL)的二氯甲烷(10mL)溶液中，添加乙酸(76μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(282mg)，并在同温度下搅拌17小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(3-{3-[1-(环丙基氨基)乙基]-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯(146mg)。
APCI-MSm/z：344[M+H]+
参考例121
[化学式58]
(1)在冰冷却下，向1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(5.16g)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，以少量缓慢添加N-溴代琥珀酰亚胺(5.77g)，并在室温下搅拌20小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入水，之后，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，之后，悬浊于异丙醚中，然后，过滤而得到4-溴-1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(5.93g)。
APCI-MSm/z：397/399[M+H]+
(2)在氮气气氛下，向甲基4-溴-1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(382mg)的1，4-二氧六环(5.0mL)溶液中添加三甲基环三硼氧烷(262μL)、钾(408mg)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(X-Phos)(183mg)以及三(二亚苄基丙酮)二钯(88mg)，并在110℃下搅拌20小时。反应溶液冷却后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2)对所得到的残渣进行纯化，从而得到1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-4-甲基5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(177mg)。
APCI-MSm/z：333[M+H]+
参考例122
[化学式59]
向1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(465mg)的乙腈(5.0mL)溶液中，添加Selectfluor：注册商标(1.03g)，并在60℃下搅拌17小时。反应溶液冷却后，溶解于乙酸乙酯中，并用饱和食盐水洗涤，且用硫酸镁干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到4-氟-1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(183mg)。
APCI-MSm/z：337[M+H]+
参考例123
[化学式60]
(1)向丁炔二酸二甲酯(20.0g)的甲醇(400mL)溶液中添加苯肼盐酸盐(20.4g)，进一步添加碳酸钾(38.9g)，之后，在回流下搅拌3小时。反应溶液冷却后，加入水(300mL)，并用10％盐酸使反应溶液呈酸性，之后，搅拌20分钟。用乙酸乙酯进行萃取，并有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过将所得到的残渣悬浊在二乙醚中，之后，过滤而得到5-羟基1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(19.0g)。
APCI-MSm/z：219[M+H]+
(2)向5-羟基1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(10.0g)的四氢呋喃(100mL)溶液中，添加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(17.2g)和三乙胺(8.3mL)，并在室温下搅拌30分钟。通过在减压下浓缩反应溶液，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/1→7/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到1-苯基5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(11.9g)。
APCI-MSm/z：351[M+H]+
(3)向1-苯基5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(11.9g)的N，N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液中，添加2-丙炔-1-基氨基甲酸甲酯(5.74g)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)、碘化铜(I)(966mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.66g)以及三乙胺(47.1mL)，并在60℃下搅拌1小时。反应溶液冷却后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝7/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到5-{3-[(甲氧羰基)氨基]1-丙炔-1-基}-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(7.50g)。
APCI-MSm/z：314[M+H]+
(4)向5-{3-[(甲氧羰基)氨基-1-丙炔-1-基}-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(7.50g)的甲醇(150mL)溶液中，添加10％钯碳(1.50g)，并在氢气气氛下搅拌5小时。用硅藻土滤去不溶物，并用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，并向所获得的残渣的甲醇(100mL)溶液中添加10％钯碳(1.50g)，而在氢气气氛中搅拌17小时。用硅藻土滤去不溶物，用甲醇洗涤。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)，而对减压下浓缩滤液来得到的残渣进行纯化，从而得到5-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.84g)。
APCI-MSm/z：318[M+H]+
参考例124
[化学式61]
向5-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(981mg)的乙腈(10mL)溶液中，添加Selectfluor：注册商标(2.19g)，并在60℃下搅拌20小时。反应溶液冷却后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。浓缩所得残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1→1/1)进行纯化，得到产物(330mg)。
APCI-MSm/z：336[M+H]+
参考例125
[化学式62]
(1)在冰冷却下，向3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(4.69g)的N，N-二甲基甲酰胺(70mL)溶液中，添加氢氧化钾(6.85g)以及碘(15.5g)，并在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，添加硫代硫酸钠水溶液以及乙酸乙酯而进行搅拌，之后，滤出固体，从而得到3-氯-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(3.96g)。分离滤液的有机相，并将有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，且用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩，从而得到3-氯-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(4.29g)。
APCI-MSm/z：280/282[M+H]+
(2)在冰冷却下，向3-氯-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(2.0g)以及碳酸钾(1.98g)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，添加(3-溴丙基)氨基甲酸甲酯(1.68g)，之后，在室温下搅拌15小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入水，之后，用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。将所得到的残渣悬浊于二乙醚-正己烷(1∶1)中，并过滤而得到[3-(3-氯-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基)丙基]氨基甲酸甲酯(2.53g)。
APCI-MSm/z：395[M+H]+
(3)在氮气气氛下，向[3-(3-氯-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基)丙基]氨基甲酸甲酯(2.52g)的1，4-二氧六环溶液(45mL)中，添加三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(3.00g)以及四(三苯基膦)钯(0)(449mg)，并在80℃下搅拌4小时。反应溶液冷却后，添加6当量的盐酸(10mL)，并在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，添加5当量的氢氧化钠水溶液(12mL)和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。向有机相中添加20％氟化钾水溶液(100mL)，并在室温下搅拌15小时。用硅藻土滤去不溶物，之后，有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)对所得到的残渣进行纯化，从而得到[3-(7-乙酰基-3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基)丙基]氨基甲酸甲酯(1.35g)。
APCI-MSm/z：311/313[M+H]+
(4)在氮气气氛下，向[3-(7-乙酰基-3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基)丙基]氨基甲酸甲酯(400mg)的1，4-二氧六环(8.0mL)溶液中，添加三甲基环三硼氧烷(361μL)、碳酸铯(1.26g)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(X-Phos)(123mg)以及三(二亚苄基丙酮)二钯(59mg)，并在80℃下搅拌5小时。反应溶液冷却后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1→乙酸乙酯)对所得到的残渣进行纯化，从而得到[3-(7-乙酰基-3-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基)丙基]氨基甲酸甲酯(182mg)。
APCI-MSm/z：291[M+H]+
参考例126
[化学式63]
(1)在室温下，向2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-4-羧酸(5.91g)的三氯甲烷溶液(70mL)中，添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.78g)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.30g)以及二异丙基乙胺(7.63mL)，并在氮气气流且室温下搅拌2小时。用三氯甲烷稀释反应溶液，之后，用饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并在减压下去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：N-己烷/乙酸乙酯＝85/15→60/40)对所得到的残渣进行纯化，从而得到2-溴-N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(5.59g)。
APCI-MSm/z：313/315[M+H]+
(2)在室温下，向2-溴-N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(3.14g)的1，2-二甲氧基乙烷溶液(58mL)中，添加[(2E)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)2-丙烯-1-基]氨基甲酸甲酯(3.13g)、2当量的碳酸钾水溶液(12.5mL)以及四(三苯基膦)钯(0)(578mg)，并在氮气气流下，加热回流3小时。将反应溶液冷却至室温后，用过剩的乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：N-己烷/乙酸乙酯＝50/50→28/72)对所得到的残渣进行纯化，从而得到[(2E)-3-{4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}2-丙烯-1-基]氨基甲酸甲酯(3.23g)。
APCI-MSm/z：348[M+H]+
(3)在氮气气流下，且在-70℃下向[(2E)-3-{4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}2-丙烯-1-基]氨基甲酸甲酯(3.16g)的四氢呋喃溶液(85mL)中，滴加3.0当量的甲基溴化镁-醚溶液(15.2mL)。然后，升温至0℃并在冰浴下继续搅拌1小时。向反应溶液中添加1当量的盐酸水，并将pH调节为约3～4，之后，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：N-己烷/乙酸乙酯＝62/38→41/59)对所得到的残渣进行纯化，从而得到{(2E)-3-[4-乙酰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]2-丙烯-1-基}氨基甲酸甲酯(2.18g)。
APCI-MSm/z：303[M+H]+
(4)在室温下，向{(2E)-3-[4-乙酰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]2-丙烯-1-基}氨基甲酸甲酯(2.17g)的乙酸乙酯溶液(400mL)中，添加10％钯碳(540mg)，并在氢气气流且室温下激烈搅拌30分钟。滤去不溶物，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：N-己烷/乙酸乙酯＝70/30→49/51)对所得到的残渣进行纯化，从而得到{3-[4-乙酰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙基}氨基甲酸甲酯(1.83g)。
APCI-MSm/z：305[M+H]+
参考例127
[化学式64]
(1)向(2S)-1-(苄基氨基)-3-甲氧基-2-丙醇((2S)-1-(benzilamino)-3-methoxyPropane-2-ol)(44.5g)的甲苯(1100mL)溶液中，添加(S)-(+)-环氧氯丙烷(23.1mL)以及高氯酸锂(31.5g)，并在氩气气氛且50℃下搅拌2.5小时。使反应溶液恢复至室温后，滴加28％甲醇钠甲醇溶液(220mL)，并在50℃下搅拌2小时。反应溶液冷却后，注入到氯化铵水溶液(800mL)中，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水、食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→乙酸乙酯，进一步乙酸乙酯/甲醇＝20/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到[(2R，6S)-4-苄基-6-(甲氧基甲基)吗啉-2-基]甲醇(44.6g)。
APCI-MSm/z：252[M+H]+
(2)向[(2R，6S)-4-苄基-6-(甲氧基甲基)吗啉-2-基]甲醇(44.6g)的甲醇(880mL)溶液中，添加20％氢氧化钯碳(8.91g)以及2当量的氯化氢-甲醇溶液(89mL)，并在氢气气氛下搅拌1.5小时。用硅藻土滤去不溶物，并用甲醇以及乙酸乙酯洗涤。通过在减压下浓缩滤液，从而得到[(2R，6S)-6-(甲氧基甲基)吗啉-2-基]甲醇盐酸盐(36.1g)。
APCI-MSm/z：162[M+H]+
(3)在冰冷却下，向[(2R，6S)-6-(甲氧基甲基)吗啉-2-基]甲醇盐酸盐(35.1g)的四氢呋喃(400mL)-水(400mL)溶液中，添加碳酸氢钠(74.5g)以及二碳酸二叔丁酯(40.6g)，并在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向反应溶液加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，6S)-2-(羟甲基)-6-(甲氧基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(35.4g)。
APCI-MSm/z：262[M+H]+
(4)在冰冷却下，向(2R，6S)-2-(羟甲基)-6-(甲氧基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(35.4g)的二氯甲烷(400mL)-水(200mL)溶液中，添加碘苯二乙酸(87.3g)以及2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(oxyl)(4.24g)，并在冰冷却下激烈搅拌6小时。在冰冷却下，滴加甲醇(600mL)而搅拌10分钟，并在减压下浓缩。通过与甲苯进行共沸浓缩，之后，将所得到的残渣悬浊于异丙醚-正己烷(1∶1)中，并过滤而得到(2R，6S)-4-(叔丁氧羰基)-6-(甲氧基甲基)吗啉-2-羧酸(32.6g)。
ESI-MSm/z：274[M-H]-
参考例128
[化学式65]
向(2S)-环氧丙酸甲酯(A)(3.0g)中添加苄胺(22.3mL)，并在室温下搅拌1小时。之后，添加二氯甲烷(20mL)，并进一步在室温下搅拌两夜。减压去除反应溶剂，并将所得到的残渣悬浊于正己烷中，之后，滤出析出物，并用己烷洗涤，并在室温下减压干燥，从而得到(2S)-N-苄基-3-(苄基氨基)-2-羟基丙酰胺(8.2g)。
APCI-MSm/z：285[M+H]+
参考例129
[化学式66]
向(2R，6S)-6-[(苄氧基)甲基]-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-羧酸(3.51g)的乙醇溶液(50mL)中，添加10％钯碳(3.5g)，并在氢气气氛且室温下搅拌8小时。用硅藻土滤去不溶物，之后，在减压下浓缩滤液，从而得到(2R，6S)-4-(叔丁氧羰基)-6-(羟甲基)吗啉-2-羧酸(2.65g)。
ESI-MSm/z：261[M-H]-
参考例130
[化学式67]
(1)在室温下，向(2R，6S)-4-(叔丁氧羰基)-6-(羟甲基)吗啉-2-羧酸(2.65g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(15mL)中，添加碳酸氢钠(1g)、溴化苄(1.78mL)，并在室温下搅拌25小时。向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸钠干燥，并在减压下去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝75/25→50/50)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，6S)-6-(羟甲基)吗啉-2，4-二羧酸2-苄基4-叔丁酯(2.96g)。
ESI-MSm/z：352[M+H]+
(2)在室温下，向(2R，6S)-6-(羟甲基)吗啉-2，4-二羧酸2-苄基4-叔丁酯(1g)的二甲亚砜溶液(2.7mL)中，添加碘乙烷(2.19mL)、氧化银(3.16g)，并在氮气气流且室温下搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，之后，添加活性炭。滤去不溶物之后，滤液用水以及饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10→70/30)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，6S)-6-(乙氧基甲基)吗啉-2，4-二羧酸4-叔丁基2-乙酯(658mg)。
ESI-MSm/z：318[M+H]+
(3)向(2R，6S)-6-(乙氧基甲基)吗啉-2，4-二羧酸4-叔丁基2-乙酯(655mg)的甲醇溶液(8.3mL)中，添加1当量的氢氧化钠水溶液(8.3mL)，并在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，之后，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇/乙酸＝95/5/0.25)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，6S)-4-(叔丁氧羰基)-6-(乙氧基甲基)吗啉-2-羧酸(466mg)。
ESI-MSm/z：288[M-H]-
参考例131
[化学式68]
(1)采用与由(2R，6S)-6-(羟甲基)吗啉-2，4-二羧酸2-苄基-4-叔丁酯(1.0g)而合成(2R，6S)-6-(乙氧基甲基)吗啉-2，4-二羧酸4-叔丁基2-乙酯的方法相同的方法，且将碘乙烷更换为碘甲烷-d3，从而得到(2R，6S)-6-{[(甲基-d3)甲氧基]甲基}吗啉-2，4-二羧酸4-叔丁基2-(甲基-d3)酯(393mg)。
APCI-MSm/z：296[M+H]+
(2)采用与参考例130-(3)的合成方法相同的方法，由(2R，6S)-6-{[(甲基-d3)甲基氧]甲基}吗啉-2，4-二羧酸4-叔丁基2-(甲基-d3)酯(390mg)而得到(2R，6S)-4-(叔丁氧羰基)-6-{[(甲基-d3)甲基氧]甲基}吗啉-2-羧酸(371mg)。
APCI-MSm/z：277[M+H]+
参考例132
[化学式69]
(1)采用与参考例127-(1)相同的方法，以(2R)-1-(苄基氨基)-3-(苄氧基)2-丙醇(6.09g)和(R)-(-)-环氧氯丙烷为原料，而得到{(2S，6R)-4-苄基-6-[(苄氧基)甲基]吗啉-2-基}甲醇(3.92g)。
APCI-MSm/z：328[M+H]+
(2)采用与参考例127-(2)(3)相同的方法，由{(2S，6R)-4-苄基-6-[(苄氧基)甲基]吗啉-2-基}甲醇(3.59g)，而得到(2R，6S)-2-[(苄氧基)甲基]-6-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.47g)。
APCI-MSm/z：338[M+H]+
(3)采用与参考例127-(4)相同的方法，由(2R，6S)-2-[(苄氧基)甲基]-6-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.46g)，而得到(2S，6R)-6-[(苄氧基)甲基]-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-羧酸(2.14g)。
APCI-MSm/z：369[M+NH4]+
(4)在室温下，向(2S，6R)-6-[(苄氧基)甲基]-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-羧酸(2.13g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(35mL)中，添加碳酸钾(2.51g)、碘甲烷(0.41mL)，并在氮气气流且室温下搅拌6小时。用过剩的乙酸乙酯稀释反应溶液，之后，滤去不溶物。滤液用水以及饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝75/25→40/60)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2S，6R)-6-[(苄氧基)甲基]吗啉-2，4-二羧酸4-叔丁基2-甲脂(2.20g)。
APCI-MSm/z：383[M+NH4]+
(5)向(2S，6R)-6-[(苄氧基)甲基]吗啉-2，4-二羧酸4-叔丁基2-甲脂(2.18g)的甲醇溶液(200mL)中，添加7.5％氢氧化钯碳(750mg)，并在氢气气流且室温下搅拌9小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，并滤去不溶物，之后，减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：N-己烷/乙酸乙酯＝50/50→20/80)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2S，6R)-6-(羟甲基)吗啉-2，4-二羧酸4-叔丁基2-甲酯(1.52g)。
APCI-MSm/z：293[M+NH4]+
(6)采用与参考例127-(4)相同的方法，将(2S，6R)-6-(羟甲基)吗啉-2，4-二羧酸4-叔丁基2-甲酯(1.51g)从而得到(2S，6R)-4-(叔丁氧羰基)-6-(甲氧羰基)吗啉-2-羧酸(1.31g)。
APCI-MSm/z：307[M+NH4]+
参考例133
[化学式70]
(1)在室温下，向(2S，6R)-6-[(苄氧基)甲基]-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-羧酸(880mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)中，添加1-羟基苯并三唑(338mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(720mg)、盐酸二甲基胺(613mg)以及三乙胺(1.4mL)，并在氮气气流且室温下搅拌16小时。用过剩的乙酸乙酯稀释反应溶液，之后，用水、饱和碳酸氢钠溶液以及饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20→40/60)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，6S)-2-[(苄氧基)甲基]-6-(二甲基氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(480mg)。
APCI-MSm/z：379[M+H]+
(2)向(2R，6S)-2-[(苄氧基)甲基]-6-(二甲基氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(480mg)的甲醇溶液(50mL)中，添加20％氢氧化钯碳(250mg)，并在氢气气流且室温下激烈搅拌1小时。滤去不溶物，之后，在减压下浓缩滤液而得到残渣，用硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝85/15→40/60)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2S，6R)-2-(二甲基氨基甲酰基)-6-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(295mg)。
APCI-MSm/z：389[M+H]+
(3)采用与参考例127-(4)相同的方法，由(2S，6R)-2-(二甲基氨基甲酰基)-6-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(290mg)，而得到(2R，6S)-4-(叔丁氧羰基)-6-(二甲基氨基甲酰基)吗啉-2-羧酸(271mg)。
APCI-MSm/z：303[M+H]+
参考例134
[化学式71]
(1)将(2S，6R)-6-[(苄氧基)甲基]吗啉-2，4-二羧酸4-叔丁基2-甲酯(450mg)的四氢呋喃溶液(5mL)冷却至-10℃，并在氮气气流下，滴加3当量的甲基溴化镁-二乙醚溶液(1.65mL)，之后，在冰冷却下搅拌1小时。向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，之后，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷/甲醇/乙酸＝90/10→50/50)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，6S)-2-[(苄氧基)甲基]-6-(2-羟基丙基-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.52g)。
ESI-MSm/z：366[M+H]+
(2)采用与参考例133-(2)相同的方法，由(2R，6S)-2-[(苄氧基)甲基]-6-(2-羟基丙烷-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.52g)，而得到(2R，6S)-2-(羟甲基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.50g)。
ESI-MSm/z：276[M+H]+
(3)在冰冷却下，向(2R，6S)-2-(羟甲基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.50g)的二氯甲烷(14mL)-水(7mL)溶液中，添加碘苯二乙酸(1.37g)以及2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(70mg)，并在冰冷却下激烈搅拌10小时。在冰冷却下，向反应溶液中滴加甲醇(14mL)，之后，减压浓缩反应溶液。通过将所得到的残渣与乙醇共沸而浓缩，之后，将二乙醚溶解于所获得的残渣中，并用0.2当量的氢氧化钠水溶液进行萃取。用10％硫酸氢钾水溶液将水层调节至pH为3，之后，用三氯甲烷-甲醇(10∶1)混合溶剂进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂，从而得到(2R，6S)-4-(叔丁氧羰基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)吗啉-2-羧酸(0.16g)。
ESI-MSm/z：288[M-H]-
参考例135
[化学式72]
(1)在室温下，向(2S，6R)-2-[(苄氧基)甲基]-6-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.12g)的乙醇溶液(9mL)中，添加7.5％钯碳(500mg)，并在氢气气流且室温下激烈搅拌30小时。滤去不溶物，并去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷/甲醇＝100/0→97/3)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(847mg)。
ESI-MSm/z：551[M+H]+
(2)向(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(300mg)的甲苯(1.1mL)-二氯甲烷(1.1mL)的溶液中，添加三乙胺(150μL)、盐酸三甲胺(5mg)而使其溶解，且在氮气气流且冰冷却下，添加甲磺酰氯(63μL)，并搅拌2小时。向反应溶液中添加10％硫酸氢钾水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂，从而得到(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-{[(甲基磺酰基)氧]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(385mg)。
ESI-MSm/z：629[M+H]+
(3)将(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-{[(甲基磺酰基)氧]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(100mg)溶解于1当量的三丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(8mL)中，并在60℃下加热搅拌5小时，且进一步在80℃下加热搅拌1.5小时。向反应溶液中添加乙酸乙酯、10％硫酸氢钾水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30→50/50)对所得到的残渣进行纯化，之后，进一步通过沃特世公司生产的PolaPAkTM Rxn CX(强阳离子交换填充剂)柱体(纯化剂：水→甲醇、洗脱剂：1当量的氨水-甲醇)进行纯化，从而得到(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-(氟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(31mg)。
ESI-MSm/z：553[M+H]+
(4)在室温下，向(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-(氟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(30mg)的二氯甲烷溶液(2mL)中，添加三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂，从而得到(3-{4-[(1R)-1-(环丙基{[(2R，6S)-6-(氟甲基)吗啉-2-基]羰基}氨基)乙基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙基)氨基甲酸甲酯(25mg)。
ESI-MSm/z：453[M+H]+
参考例136
[化学式73]
在室温下，向(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-{[(甲基磺酰基)氧]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(129mg)的二甲亚砜溶液(2mL)中，添加氰化钠(22mg)，并在氮气气流且50℃下搅拌22小时，进一步在70℃下搅拌4小时。将反应溶液注入到饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50→33/67)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，6R)-2-(氰甲基)-6-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(62mg)。
APCI-MSm/z：560[M+H]+
参考例137
[化学式74]
(1)在室温下，向(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-{[(甲基磺酰基)氧]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)中，添加甲硫醇钠(20mg)，并在室温下搅拌16小时。向反应溶液中继续添加甲硫醇钠(10mg)，而进一步在室温下搅拌30分钟。向反应溶液加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30→50/50)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-[(甲基磺酰基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(99mg)。
ESI-MSm/z：581[M+H]+
(2)在冰冷却下，向(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-[(甲基磺酰)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(99mg)的二氯甲烷溶液(1.4mL)中，添加间氯过氧苯甲酸(＞65％、115mg)，并搅拌30分钟。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50→25/75)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-[(甲基磺酰基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(62mg)。
ESI-MSm/z：613[M+H]+
参考例138
[化学式75]
(1)在室温下，向(2R，6S)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-{[(甲基磺酰基)氧]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(194mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1.54mL)中，添加酞酰亚胺钾(171mg)，并在氮气气流且70℃下搅拌19小时。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50→40/60→三氯甲烷/甲醇＝95/5)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，6R)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-[(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(92mg)。
ESI-MSm/z：680[M+H]+
(2)将(2R，6R)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-[(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(90mg)和乙醇胺(3mL)混合，并在室温下搅拌16小时。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷/甲醇＝100/0→95/5)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，6R)-2-(氨甲基)-6-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(67mg)。
ESI-MSm/z：550[M+H]+
(3)在室温下，向(2R，6R)-2-(氨甲基)-6-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(21mg)的甲醇溶液(3mL)中，添加37％甲醛水溶液(31mg)，并在室温下搅拌3小时。之后，向反应溶液中添加10％钯碳(26mg)，并在氢气气流且室温下激烈搅拌1.5小时。用硅藻土滤去不溶物，之后，减压去除溶剂。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，6R)-2-{环丙基[(1R)-1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}-6-[(二甲氨基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(21mg)。
ESI-MSm/z：578[M+H]+
参考例139
[化学式76]
(1)在冰冷却下，向(2R)-2-氨基-3-甲氧基-1-丙醇盐酸盐(13.4g)的甲醇(260mL)溶液中，滴加二异丙基乙胺(19.8mL)以及苯甲醛(9.60mL)，并在室温下搅拌4小时。在冰冷却下，以少量缓慢添加硼氢化钠(3.57g)，之后，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液以及食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯、进一步用乙酸乙酯/甲醇＝9/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R)-2-(苄基氨基)-3-甲氧基-1-丙醇(12.0g)。
APCI-MSm/z：196[M+H]+
(2)向(2R)-2-(苄氨基)-3-甲氧基-1-丙醇(14.2g)的甲苯(420mL)溶液中，添加(S)-(+)-环氧氯丙烷(7.4mL)和高氯酸锂(10.1g)，并在氩气气氛且50℃下搅拌3.5小时。使反应溶液恢复至室温后，用甲醇(86mL)进行稀释，并滴加28％甲醇钠甲醇溶液(35.2g)，而在50℃下搅拌2小时。反应溶液冷却后，注入到氯化铵水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用水、食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到[(2R，5S)-4-苄基-5-(甲氧基甲基)吗啉-2-基]甲醇(9.40g)。
APCI-MSm/z：252[M+H]+
(3)向[(2R，5S)-4-苄基-5-(甲氧基甲基)吗啉-2-基]甲醇(9.40g)的甲醇(180mL)溶液中，添加20％氢氧化钯碳(940mg)，并在氢气气氛下搅拌4小时。用硅藻土滤去不溶物，并用甲醇洗涤，之后，在减压下浓缩滤液，从而得到[(2R，5S)-5-(甲氧基甲基)吗啉-2-基]甲醇(6.10g)。
APCI-MSm/z：162[M+H]+
(4)在冰冷却下，向[(2R，5S)-5-(甲氧基甲基)吗啉-2-基]甲醇(6.03g)的四氢呋喃(90mL)-水(90mL)溶液中，添加碳酸氢钠(15.7g)以及二碳酸二叔丁酯(8.57g)，并在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相依次用水、食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，5S)-2-(羟甲基)-5-(甲氧基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(8.45g)。
APCI-MSm/z：262[M+H]+
(5)在冰冷却下，向(2R，5S)-2-(羟甲基)-5-(甲氧基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(8.45g)的二氯甲烷(130mL)-水(65mL)溶液中，添加碘苯二乙酸(20.8g)以及2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(1.01g)，并在冰冷却下激烈搅拌6小时。在冰冷却下，滴加甲醇(150mL)，而搅拌10分钟，并在减压下浓缩。与甲苯共沸浓缩，之后，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，5S)-4-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧基甲基)吗啉-2-羧酸(6.62g)。
ESI-MSm/z：274[M-H]-
参考例140
[化学式77]
1)在冰冷却下，向N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中添加叔丁醇钾(2.36g)，并在冰冷却下搅拌15分钟，而使其溶解。在添加N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(5.35g)之后，在冰冷却下进-步搅拌35分钟，之后，滴加1-二氟-2-碘乙烷(4.87g)，而进一步在冰冷却下搅拌3小时30分钟。将反应溶液缓慢注入到饱和氯化铵水溶液中，之后，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用水以及饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：N-己烷/乙酸乙酯＝94/6→73/26)对所得到的残渣进行纯化，从而得到2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4，4-二氟丁酸乙酯。
(2)将得到的2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4，4-二氟丁酸乙酯溶解于乙酸乙酯(120mL)中，之后，添加3当量的盐酸水(21mL)，并在室温下搅拌21小时。减压去除反应溶剂，之后，将所得到的残渣悬浊于乙酸乙酯中，之后，滤去析出物，并用乙酸乙酯洗涤，从而得到2-氨基-4，4-二氟丁酸乙酯盐酸盐(2.72g)。
APCI-MSm/z：168[M+H]+
(2)向2-氨基-4，4-二氟丁酸乙酯盐酸盐(2.72g)的二氯甲烷溶液(50mL)中，添加二异丙胺(3.48mL)、苯甲醛(1.48mL)以及三乙酰氧基硼氢化钠(4.24g)，并在氮气气流且室温下搅拌21小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠，且在室温下搅拌15分钟，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：N-己烷/乙酸乙酯＝100/0→94/6)对所得到的残渣进行纯化，从而得到2-(苄基氨基)-4，4-二氟丁酸乙酯(1.44g)。
APCI-MSm/z：258[M+H]+
(3)使氢化铝锂(516mg)悬浊于四氢呋喃(50mL)中，并在氮气气流且冰冷却下，经由8分钟而向其中滴加2-(苄基氨基)-4，4-二氟丁酸乙酯(1.40g)的四氢呋喃溶液(30mL)，而搅拌40分钟。向反应溶液中以少量缓慢添加水以及12当量的氢氧化钠水溶液，之后，过滤不溶物，并用四氢呋喃、二乙醚洗涤不溶物。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：N-己烷/乙酸乙酯＝46/54→25/75)对所得到的残渣进行纯化，从而得到2-(苄基氨基)-4，4-二氟-1-丁醇(1.17g)。
APCI-MSm/z：216[M+H]+
(4)在氮气气流下，向2-(苄基氨基)-4，4-二氟-1-丁醇(1.17g)的甲苯溶液(30mL)中，添加(S)-(+)-环氧氯丙烷(587μL)以及高氯酸锂(797mg)，并在50℃下搅拌2小时。向反应溶液中添加甲醇(2.5mL)、5当量的甲醇钠-甲醇溶液(3.5mL)，并进一步在50℃下搅拌2小时。将反应溶液注入到饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：N-己烷/乙酸乙酯)对所得到的残渣进行纯化，从而得到[(2R，5S)-4-苄基-5-(2，2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲醇(325mg)。
APCI-MSm/z：272[M+H]+
(5)向[(2R，5S)-4-苄基-5-(2，2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲醇(320mg)的甲醇溶液(50mL)中，添加20％氢氧化钯碳(150mg)，并在氢气气流且室温下激烈搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，并滤去不溶物，之后，减压去除溶剂。将所得到的残渣溶解于乙酸乙酯(40mL)中，并加入水(10mL)、碳酸钠(626mg)以及二碳酸二叔丁酯(309mg)，且在室温下激烈搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯进行萃取，且有机相用饱和食盐水洗涤，然后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：N-己烷/乙酸乙酯＝62/38→41/59)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，5S)-5-(2，2-二氟乙基)-2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(255mg)。
APCI-MSm/z：282[M+H]+
(6)在冰冷却下，向(2R，5S)-5-(2，2-二氟乙基)-2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(394mg)的二氯甲烷(11mL)-水(5.5mL)溶液中，添加碘苯二乙酸(902mg)以及2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基，并在冰冷却下激烈搅拌6小时。在冰冷却下，向反应溶液中滴加甲醇之后，减压下浓缩反应溶液。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷/甲醇＝97/3→80/20)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，5S)-4-(叔丁氧羰基)-5-(2，2-二氟乙基)吗啉-2-羧酸(245mg)。
APCI-MSm/z：296[M+H]+
参考例141
[化学式78]
(1)在室温下，向(2R，5S)-5-[(苄氧基)甲基]-2-{环丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙基]氨基甲酰基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.19g)的甲醇溶液(100mL)中，添加20％氢氧化钯碳(500mg)，并在氢气气流且室温下搅拌4小时。滤去不溶物，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷/甲醇＝100/0→、95/5)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，5S)-2-{环丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙基]氨基甲酰基}-5-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(869mg)。
APCI-MSm/z：575[M+H]+
(2)在冰冷却下，向(2R，5S)-2-{环丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙基]氨基甲酰基}-5-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(250mg)的二氯甲烷(5mL)-水(2.5mL)溶液中，添加碘苯二乙酸(560mg)以及2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(27mg)，并在冰冷却下激烈搅拌6小时。在冰冷却下，向反应溶液中滴加甲醇，之后，减压浓缩反应溶液。向所得到的残渣中加入水，之后，用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷/甲醇＝100/0→、88/12)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(3R，6R)-4-(叔丁氧羰基)-6-{环丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙基]氨基甲酰基}吗啉-3-羧酸(85mg)。
APCI-MSm/z：589[M+H]+
参考例142
[化学式79]
(1)在室温下，向(2R，5S)-2-{环丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙基]氨基甲酰基}-5-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(430mg)的碘甲烷-d3溶液(3mL)中，添加氧化银(867mg)，并在氮气气流且35℃下搅拌17小时。之后，添加碘甲烷-d3溶液(2mL)，而进一步搅拌5小时。滤去反应溶液的不溶物，之后，减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷/甲醇＝100/0→93/7)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(2R，5S)-2-{环丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙基]氨基甲酰基}-5-{[(甲基-d3)氧]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(385mg)。
ESI-MSm/z：592[M+H]+
参考例143
[化学式80]
(1)在冰冷却下，向(3-{3-[(1R)-1-(环丙基{[(2R，5S)-5-(羟甲基)吗啉-2-基]羰基}氨基)乙基]-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯(1.01g)的二氯甲烷溶液(20mL)中，添加苯甲醛(271mg)、三乙酰氧基硼酸氢化钠(677mg)，并在氮气气流且室温下搅拌2小时。在冰冷却下，向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，之后，用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝91/9→0/100→乙酸乙酯/甲醇＝83/7)对所得到的残渣进行纯化，从而得到[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R，5S)-4-苄基-5-(羟甲基)吗啉-2-基]羰基}(环丙基)氨基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯(1.03g)。
APCI-MSm/z：589[M+H]+
(2)在冰冷却下，向[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R，5S)-4-苄基-5-(羟甲基)吗啉-2-基]羰基}(环丙基)氨基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯(150mg)的二氯甲烷溶液(4.5mL)中，添加三乙胺(148μL)、甲磺酰氯(78μL)，从冰冷却逐渐升温至室温，而搅拌2小时。将反应溶液注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂，从而得到甲基磺酸[(3R，6R)-4-苄基-6-{环丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙基]氨基甲酰基}吗啉-3-基]甲酯的粗制纯化物(188mg)。
APCI-MSm/z：643[M+H]+
(3)在室温下，向乙醇(5mL)中添加氢化钠(60％、50mg)，之后，添加甲基磺酸[(3R，6R)-4-苄基-6-{环丙基[(1R)-1-(1-{3-[(甲氧羰基)氨基]丙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙基]氨基甲酰基}吗啉-3-基]甲酯的粗制纯化物(188mg)的乙醇溶液(4mL)，并在室温下搅拌20小时，之后，进一步在50℃下搅拌23小时。向反应溶液中添加10％硫酸氢钾水溶液，并将溶液的pH调节为约6。加入水后，先用三氯甲烷萃取，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50→10/90)对所得到的残渣进行纯化，从而得到[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R，5S)-4-苄基-5-(乙氧基甲基)吗啉-2-基]羰基}(环丙基)氨基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯(80mg)。
APCI-MSm/z：593[M+H]+
(4)在室温下，向[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R，5S)-4-苄基-5-(乙氧基甲基)吗啉-2-基]羰基}(环丙基)氨基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯(77mg)的甲醇溶液(10mL)中，添加氢氧化钯碳(50mg)，并在氢气气流且室温下激烈搅拌4小时。滤去反应溶液的不溶物，之后，减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷/甲醇＝99/1→、90/10)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(3-{3-[(1R)-1-(环丙基{[(2R，5S)-5-(乙氧基甲基)吗啉-2-基]羰基}氨基)乙基]-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯(43mg)。
APCI-MSm/z：503[M+H]+
参考例144
[化学式81]
(1)在氮气气流下，且在-78℃下，向N，N-二乙胺基三氟化硫(DAST，70μL)的二氯甲烷溶液(3mL)中，添加[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R，5S)-4-苄基-5-(羟甲基)吗啉-2-基]羰基}(环丙基)氨基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯(250mg)的二氯甲烷溶液(3mL)，并在-78℃下搅拌5分钟，且在冰冷却下搅拌3小时，进一步在室温下搅拌15小时。再次将反应溶液冰冷却，并在氮气气流下，添加N，N-二乙胺基三氟化硫(DAST、35μL)，而在室温下搅拌5小时。在冰冷却下，向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后，用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0→40/60)对所得到的残渣进行纯化，之后，进一步通过逆相柱色谱法(CapcEllpAk C18UG80、洗脱剂：0.05％三氟乙酸/水＝30/70→40/70)进行纯化，从而得到[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R，5R)-4-苄基-5-(氟甲基)吗啉-2-基]羰基}(环丙基)氨基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯(49mg)。
APCI-MSm/z：567[M+H]+
(2)向[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R，5R)-4-苄基-5-(氟甲基)吗啉-2-基]羰基}(环丙基)氨基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯(75mg)的甲醇(3.0mL)溶液中，添加氢氧化钯碳(25mg)，并在氢气气氛且室温下激烈搅拌3小时。滤去反应溶液的不溶物，之后，减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇＝10/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(3-{3-[(1R)-1-(环丙基{[(2R，5S)-5-(乙氧基甲基)吗啉-2-基]羰基}氨基)乙基]-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯(55mg)。
APCI-MSm/z：477[M+H]+
参考例145
[化学式82]
(1)在冰冷却下，向[3-(3-{(1R)-1-[{[(2R，5S)-4-苄基-5-(羟甲基)吗啉-2-基]羰基}(环丙基)氨基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯(436mg)的四氢呋喃溶液(15.4mL)中，添加氢化钠(60％、124mg)，并在氮气气流且室温下搅拌30分钟。将反应溶液冰冷却后，添加2，2，2-三氟乙基全氟丁基磺酸酯(722μL)，并在室温下搅拌40分钟。在冰冷却下，向反应溶液中添加饱和盐水，并用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥有机相，并减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：三氯甲烷/甲醇＝100/0→95/5)对所得到的残渣进行纯化，从而得到[3-(3-{(1R)-1-[({(2R，5S)-4-苄基-5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吗啉-2-基}羰基)(环丙基)氨基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯(280mg)。
ESI-MSm/z：647[M+H]+
(2)采用与合成甲基[3-(3-{(1R)-1-[({(2R，5S)-4-苄基-5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吗啉-2-基}羰基)(环丙基)氨基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸酯的方法相同的方法，由[3-(3-{(1R)-1-[({(2R，5S)-4-苄基-5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吗啉-2-基}羰基)(环丙基)氨基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯(287mg)，而得到[3-(3-{(1R)-1-[环丙基({(2R，5S)-5-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吗啉-2-基}羰基)氨基]乙基}-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯(136mg)。
ESI-MSm/z：557[M+H]+
参考例146
[化学式83]
(1)向[3-(3-乙酰基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯(6.91g)的乙醇(270mL)溶液中，添加环丙胺(6.60mL)以及乙酸(2.04mL)，并在60℃下搅拌3小时。浓缩反应溶液，之后，向所得到的残渣中添加乙酸乙酯，并在冰冷却下添加饱和碳酸氢钠水溶液而使溶液呈碱性。用乙酸乙酯进行萃取，之后，有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，减压下浓缩，从而得到{3-[3-(N-环丙基乙烷酰亚胺)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙基}氨基甲酸甲酯(8.01g)。
APCI-MSm/z：330[M+H]+
(2)在冰冷却下，向{3-[3-(N-环丙基乙烷酰亚胺)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙基}氨基甲酸甲酯(8.01g)和N，N′-(1S，2S)-1，2-双(N-甲基吡啶-2-甲酰胺)环己烷(839mg)的二氯甲烷(160mL)溶液中，添加乙酸(2.04mL)，之后，滴加三氯硅烷(7.21mL)，并在冰冷却下搅拌6小时。在冰冷却下，向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液以及甲醇，并在同温度下搅拌30分钟。用硅藻土去除不溶物，之后，用三氯甲烷洗涤。滤液用三氯甲烷进行萃取，之后，有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后，在减压下浓缩。通过NH-硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)以及硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯/甲醇＝9/1)对所得到的残渣进行纯化，从而得到(3-{3-[(1R)-1-(环丙基氨基)乙基]-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯(6.81g)。
APCI-MSm/z：332[M+H]+
以下化合物根据本说明书所记载的方法来合成。
[表99]
[表100]
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
[表108]
[表109]
[表110]
[表111]
[表112]
[表113]
[表114]
[表115]
[表116]
[表117]
[表118]
[表119]
[表120]
[表121]
[表122]
[表123]
[表124]
[表125]
[表126]
[表127]
[表128]
试验例
[人·肾素抑制作用]
使待测化合物与作为底物的合成肽(Nma-KHPFH LVIHK(Dnp)-NH2)混和，并用荧光光度计对反应开始前的荧光强度进行测定(激发波长340nm，测定波长460nm)。添加重组、人、肾素，而在37℃下孵育1小时，并用荧光光度计测定反应后的荧光强度(激发波长340nm，测定波长460nm)。通过将从反应后的荧光强度减去反应前的荧光强度而得到的荧光强度作为肾素活性，并改变待测化合物的浓度，从而根据各浓度的肾素活性而计算出50％抑制浓度(IC50)。本说明书所记载的实施例化合物的IC50如下所示。
[表129]
[表130]
[表131]
[表132]
【产业上的可利用性】
本发明的目的化合物[I]或其药理上所允许的盐，显示了对表示肾素的抑制作用。因此认为，本发明的目的化合物[I]或其药理上所允许的盐可适用于高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等预防和治疗。此外，化合物[II]还可用作制备化合物[I]的中间体。

Claims (13)

1.一种化合物或其药理上所允许的盐，其中，
所述化合物由式1表示，
[化学式1]
式中，R1表示环烷烃基或烷烃基；
R22表示：1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡嗪基；
R表示低级烷烃基；
R3、R4、R5和R6相同或不同，且表示氢原子、可以被取代的氨基甲酰基、可以被取代的烷烃基、或烷氧基羰基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R4和R5中的一个为氢原子，另一个为选自如下1)～3)中的基团，即，
1)可以被烷烃基取代的氨基甲酰基，所述烷烃基可以被一个或两个苯基取代；
2)可以被选自如下基团中的基团取代的烷烃基，所述基团为，可以被卤素或苯基取代的烷氧基、卤素、羟基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基、氰基；以及，
3)烷氧基羰基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R3和R6为氢原子。
4.如权利要求1～3中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基，或30)可以被取代的吡咯并吡嗪基的取代基为，选自如下1)～15)中的1～3个基团，即，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，甲酰胺基、可以被卤素取代的烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、可以被卤素、烷氧基或卤代烷氧基取代的芳基、羟基、杂芳基、卤素、以及可以被一个或两个烷烃基取代的氨基；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；
3)可以被烷氧基或烷氧基羰基氨基取代的烷氧基；
4)环烷烃基；
5)卤素；
6)氰基；
7)脂肪族杂环基；
8)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的芳基，所述基团为，可以被选自烷基磺酰氨基以及卤素中的基团取代的烷烃基，其中所述烷基磺酰氨基可以被卤素取代、卤素、烷氧基羰基、甲烷磺酰氨基、卤代甲烷磺酰氨基、甲烷磺酰氨基羰基、苯甲酰基氨基羰基、苯磺酰氨基羰基、羟基恶唑基、羟基恶二唑基、四氮唑基、羟基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；
9)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的杂芳基，所述基团为，烷烃基、氨基、卤素以及烷氧基；
10)芳氧基；
11)可以被选自如下基团中的一个或两个基团取代的氨基，所述基团为，可以被烷氧基取代的烷烃基、以及烷基磺酰基；
12)可以被羟基取代的炔基；
13)脂肪族杂环氧基；
14)可以被烷氧基取代的芳基氨基甲酰基；以及
15)烷酰基。
5.如权利要求4所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基，或30)可以被取代的吡咯并吡嗪基的取代基为，选自如下1)～3)中的基团，即，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，可以被卤素取代的烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、可以被卤素、烷氧基或卤代烷氧基取代的芳基、羟基、杂芳基、卤素、以及可以被一个或两个烷烃基取代的氨基；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；以及
3)可以被烷氧基或烷氧基羰基氨基取代的烷氧基，
或者，选自如下1)～3)中的一个基团、和选自如下1)～15)中的一个或两个基团，
其中，所述1)～3)的基团为，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，可以被卤素取代的烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、可以被卤素、烷氧基或卤代烷氧基取代的芳基、羟基、杂芳基、卤素、以及可以被一个或两个烷烃基取代的氨基；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；以及
3)可以被烷氧基或烷氧基羰基氨基取代的烷氧基，
所述1)～15)的基团为，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，可以被卤素取代的烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、可以被卤素、烷氧基或卤代烷氧基取代的芳基、羟基、杂芳基、卤素、以及可以被一个或两个烷烃基取代的氨基；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；
3)可以被烷氧基或烷氧基羰基氨基取代的烷氧基；
4)环烷烃基；
5)卤素；
6)氰基；
7)脂肪族杂环基；
8)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的芳基，所述基团为，可以被选自烷基磺酰氨基以及卤素中的基团取代的烷烃基，其中所述烷基磺酰氨基可以被卤素取代、卤素、烷氧基羰基、甲烷磺酰氨基、卤代甲烷磺酰氨基、甲烷磺酰氨基羰基、苯甲酰基氨基羰基、苯磺酰氨基羰基、羟基恶唑基、羟基恶二唑基、四氮唑基、羟基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；
9)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的杂芳基，所述基团为，烷烃基、氨基以及烷氧基；
10)芳氧基；
11)可以被选自如下基团中的一个或两个基团取代的氨基，所述基团为，可以被烷氧基取代的烷烃基、以及烷基磺酰基；
12)可以被羟基取代的炔基；
13)脂肪族杂环氧基；
14)可以被烷氧基取代的芳基氨基甲酰基；以及
15)烷酰基。
6.如权利要求1～5中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22选自如下基团，即，
2)可以被取代的吡啶基、
3)可以被取代的吡唑并吡啶基、
7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、
13)可以被取代的喹唑啉基、
14)可以被取代的二氢喹唑啉基、
15)可以被取代的呋喃并吡啶基、以及
29)可以被取代的咪唑并吡啶基。
7.如权利要求1～5中的任一项所述的化合物或其药理上可允许的盐，其中，
R22选自如下基团，即，
16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、以及30)可以被取代的吡咯并吡嗪基。
8.如权利要求1所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
R22的1)可以被取代的芳基、2)可以被取代的吡啶基、3)可以被取代的吡唑并吡啶基、4)可以被取代的吲哚基、5)可以被取代的苯并呋喃基、6)可以被取代的喹啉基、7)可以被取代的苯并二氢吡喃基、8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、9)可以被取代的吲唑基、10)可以被取代的吡咯并吡啶基、11)可以被取代的苯并异恶唑基、12)可以被取代的二氢吲哚基、13)可以被取代的喹唑啉基、14)可以被取代的二氢喹唑啉基、15)可以被取代的呋喃并吡啶基、16)可以被取代的异喹啉基、17)可以被取代的吡咯并嘧啶基、18)可以被取代的四氢喹啉基、19)可以被取代的四氢吲唑基、20)可以被取代的四氢环戊二烯并吡唑基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、28)可以被取代的吡嗪基、29)可以被取代的咪唑并吡啶基、或30)可以被取代的吡咯并吡嗪基的取代基为，选自如下1)～3)中的一个基团、和选自如下1)～2)中的一个基团，
其中，所述1)～3)的基团为，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烷烃基，所述基团为，可以被卤素取代的烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、可以被卤素、烷氧基或卤代烷氧基取代的芳基、羟基、杂芳基、卤素、以及可以被一个或两个烷烃基取代的氨基；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的烯基，所述基团为，烷酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基、可以被一个或两个烷烃基取代的氨基羰基氨基、芳基、羟基以及卤素；以及
3)可以被烷氧基或烷氧基羰基氨基取代的烷氧基，
所述1)～2)的基团为，
1)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的芳基，所述基团为，可以被选自烷基磺酰氨基以及卤素中的基团取代的烷烃基，其中所述烷基磺酰氨基可以被卤素取代、卤素、烷氧基羰基、甲烷磺酰氨基、卤代甲烷磺酰氨基、甲烷磺酰氨基羰基、苯甲酰基氨基羰基、苯磺酰氨基羰基、羟基恶唑基、羟基恶二唑基、四氮唑基、羟基、以及可以被烷氧基取代的烷氧基；
2)可以被选自如下基团中的一个或两个相同或不同的基团取代的杂芳基，所述基团为，烷烃基、氨基、卤素以及烷氧基。
9.如权利要求8所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，
所述R22选自如下基团，即，
2)可以被取代的吡啶基、21)可以被取代的吡咯基、22)可以被取代的咪唑基、23)可以被取代的吡唑基、24)可以被取代的噻吩基、25)可以被取代的噻唑基、26)可以被取代的三唑基、27)可以被取代的嘧啶基、以及28)可以被取代的吡嗪基。
10.一种实施例中所记载的化合物或其药理上所允许的盐。
11.一种肾素抑制剂，其含有权利要求1～10中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐。
12.一种用于预防或治疗高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等的药物，其含有权利要求1～10中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐。
13.权利要求1～10中的任一项所述的化合物或其药理上所允许的盐的用途，其用于预防或治疗高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等的药物的制备。
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