CN109232251B - 青心酮衍生物、其制备方法、应用及药物组合物 - Google Patents

青心酮衍生物、其制备方法、应用及药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了青心酮衍生物、其制备方法、应用及药物组合物，其中青心酮衍生物包括3,4‑二羟基苯乙酮脂肪酸衍生物(Ⅰ)、3,4‑二羟基苯乙酮苄基醚衍生物(Ⅱ)和3,4‑二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(Ⅲ)。其制备方法具有条件温和、产率高、步骤少、操作简便、后处理简单，更容易工业化生产，且药物半衰期均比3,4‑二羟基苯乙酮有很大的延长，口服生物利用度均高于3,4‑二羟基苯乙酮，有望进一步开发为治疗血小板聚集引起的心血管疾病的口服药物。

Description

青心酮衍生物、其制备方法、应用及药物组合物
技术领域
本发明涉及化合物技术领域，具体涉及青心酮衍生物、其制备方法、应用及以衍生物为活性成分的药物组合物。
背景技术
3,4-二羟基苯乙酮(3,4-dihydroxyactophenone)又称青心酮，是从秃毛冬青(Ilepubescens Hook.et Arn.var.glaber Chang)的叶中分离出的活性物质，对冠心病心绞痛有改善作用，具有抗血小板聚集、抗粥样动脉硬化和抗炎活性。上世纪八十年代初已作为一种治疗冠心病的新药，开发出注射剂在临床推广。
但3,4-二羟基苯乙酮药物半衰期很短，动物实验数据显示，静脉注射仅为 5～6min，肌肉注射和口服为8～9min。这个缺点严重制约了临床应用。
因此，开发一种半衰期较长的化合物，不但具有迫切的研究价值，也具有良好的经济效益和工业应用潜力，这正是本发明得以完成的动力所在和基础。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明提供青心酮衍生物、其制备方法、以衍生物为活性成分的药物组合物，以延长化合物的半衰期。
第一方面，本发明提供了青心酮衍生物，以3,4-二羟基苯乙酮为基础原料合成得到，具备如下的结构通式：
Figure RE-GDA0001884171750000021
式Ⅰ中R为C1～C4烷基；
或，
Figure RE-GDA0001884171750000022
式Ⅱ中R为H、羟基、甲基或甲氧基中的一个；
或，
Figure RE-GDA0001884171750000023
式Ⅲ中
Figure RE-GDA0001884171750000024
(m＝2～4)、-CH＝CH-、
Figure RE-GDA0001884171750000025
中的一个。
本发明中，式Ⅰ命名为3,4-二羟基苯乙酮脂肪酸酯衍生物(Ⅰ)；式Ⅱ命名为3,4-二羟基苯乙酮苄基醚衍生物(Ⅱ)；式Ⅲ命名为3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(Ⅲ)。
本发明中，式Ⅰ中R为C1～C4烷基是指：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。
也就是说，式Ⅰ中R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基中的一种。
本发明中，作为优选的技术方案，式Ⅰ中R为乙基。此时，式Ⅰ的化合物为：
Figure RE-GDA0001884171750000031
本发明中，作为优选的技术方案，式Ⅱ中R为H。此时，式Ⅱ的化合物为：
Figure RE-GDA0001884171750000032
本发明中，式Ⅲ中n≥1。
本发明中，作为优选的技术方案，式Ⅲ中R为
Figure RE-GDA0001884171750000033
此时式Ⅲ的化合物为：
Figure RE-GDA0001884171750000041
第二方面，本发明提供了青心酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：
以3,4-二羟基苯乙酮为起始原料，在有机溶剂中，以碱性试剂为催化剂，与相应的原料进行一步或多步反应，最终得到如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ中的一种化合物。
本发明中，作为一种优选的技术方案，所述有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种。
本发明中，作为一种优选的技术方案，所述碱性试剂包括三乙胺、吡啶、 Na2CO3、K2CO3或4-二甲氨基吡啶中的一种。
本发明中，作为一种优选的技术方案，3,4-二羟基苯乙酮脂肪酸酯衍生物 (Ⅰ)的制备方法，包括如下步骤：3,4-二羟基苯乙酮的投料浓度为0.01～0.1 mol/L，更佳的是0.09mol/L；3,4-二羟基苯乙酮、酰氯和三乙胺的摩尔比为1： 2～8：2～8，更佳的是1：2.5：2.5；反应温度为10～100℃，更佳的是25℃；反应时间为3～10小时，更佳的是8小时；用高效液相色谱法监测反应过程，ODS C18色谱柱(250×4.60mm，5μm)，上样量20μL，流速1mL/min，柱温室温，流动相组成，甲醇/水(60：40，体积比)，254nm紫外检测；反应结束后，过滤得滤液；滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤。乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液减压蒸干得无色粉末，即为3,4- 二羟基苯乙酮脂肪酸酯衍生物(Ⅰ)。
其反应方程式为：
Figure RE-GDA0001884171750000051
本发明中，作为一种优选的技术方案，3,4-二羟基苯乙酮苄基醚衍生物(Ⅱ) 的制备方法，包括如下步骤：3,4-二羟基苯乙酮的投料浓度为0.1～1mol/L，更佳的是0.4mol/L；3,4-二羟基苯乙酮、4取代溴化苄和无水K2CO3的摩尔比为 1：0.5～2：0.5～2，更佳的是1：1：1；反应温度为10～100℃，更佳的是25℃；反应时间为1～5小时，更佳的是1.5小时。用高效液相色谱法监测反应过程， ODS C18色谱柱(250×4.60mm，5μm)，上样量20μL，流速1mL/min，柱温室温，流动相组成，甲醇/水(60：40，体积比)，254nm紫外检测。反应结束后，过滤得滤液。滤液用五倍体积的乙酸乙酯冲稀，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤。乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液减压蒸干得淡黄色粉末，即为 3,4-二羟基苯乙酮苄基醚衍生物(Ⅱ)。
其反应方程式为：
Figure RE-GDA0001884171750000052
本发明中，作为一种优选的技术方案，3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(Ⅲ)的制备方法，包括如下步骤：
第一步，以3,4-二羟基苯乙酮(又名青心酮)为起始原料，在无水的下列有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中，以下列碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3作为催化剂，与二酸酐反应得到相应的中间产物(Ⅳ)和(Ⅴ)。
第二步，N-羟基琥珀酰亚胺和二苯基次膦酰氯，在无水的下列有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中，以下列碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3作为催化剂，反应得到相应的中间产物(Ⅵ)。
第三步，中间产物(Ⅳ)和(Ⅴ)，在无水的下列有机溶剂包括乙腈、N,N- 二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中，以下列碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3作为催化剂，与中间产物(Ⅵ)反应得到相应的中间体(Ⅶ)(Ⅷ)。
第四步，分子量包括800-10000的聚乙二醇(PEG)，在无水的下列有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中，以下列碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3作为催化剂，与中间体(Ⅶ)(Ⅷ)反应得到相应的3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(Ⅲ)。
其反应方程式为：
Figure RE-GDA0001884171750000071
本发明中，作为一种优选的技术方案，3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(Ⅲ)的制备步骤中，
第一步，3,4-二羟基苯乙酮的投料浓度为0.01～0.1mol/L，3,4-二羟基苯乙酮、二酸酐、吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：2～8：0.5～2：0.1～1，反应温度为10～100℃，反应时间为0.5～3小时。
第四步，聚乙二醇的投料比为0.01～0.5mol/L，聚乙二醇、中间体(Ⅶ) (Ⅷ)折合的3,4-二羟基苯乙酮和三乙胺的摩尔比为1：0.1～3：5～15，反应温度为10～100℃，反应时间为0.5～3小时。
本发明中，作为一种优选的技术方案，3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(Ⅲ)的制备步骤中，
第一步，3,4-二羟基苯乙酮的投料浓度为0.07mol/L，3,4-二羟基苯乙酮、二酸酐、吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：3：0.6：0.15，反应温度为25℃，反应时间为1小时。
第四步，聚乙二醇的投料比为0.1mol/L，聚乙二醇、中间体(Ⅶ)(Ⅷ) 折合的3,4-二羟基苯乙酮与三乙胺的摩尔比为1：0.7：12，反应温度为25℃，反应时间为1小时。
第三方面，本发明提供了上述衍生物应用于制备抗血小板聚集的药物中。
对上述合成的3,4-二羟基苯乙酮脂肪酸衍生物(Ⅰ)、3,4-二羟基苯乙酮苄基醚衍生物(Ⅱ)和3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(Ⅲ)进行体外和体内抗血小板聚集活性筛选，结果表明三个化合物均对ADP诱导的血小板聚集有一定的抑制作用，口服给药后，三个化合物的体内抗血小板聚集活性均强于3,4- 二羟基苯乙酮。本发明对3,4-二羟基苯乙酮的酚羟基进行结构修饰，通过酯化或醚化反应将烃基或PEG引入3,4-二羟基苯乙酮的分子结构中，能改变化合物的物化性质，改善吸收；同时，酯键或醚键能够在体内逐渐降解，恢复3,4-二羟基苯乙酮的活性基团——邻二酚羟基，保持药理作用，并延长药物半衰期。对三个化合物的生物利用度和静脉注射、口服给药后的血药浓度进行了研究和测定，结果表明三个化合物在生物体内均能释放出3,4-二羟基苯乙酮，药物半衰期均比3,4-二羟基苯乙酮有很大的延长，口服生物利用度均高于3,4-二羟基苯乙酮。
第四方面，本发明提供了药物组合物，含有治疗有效量的上述式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ中的一种或几种。
本发明中，作为一种优选的技术方案，药物组合物还含有药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体。
本发明所提供的药物组合物能够在抑制血小板聚集方面得以应用，尤其是对于ADP诱导的血小板聚集效果更佳，同时，而对于血小板聚集引起的心血管疾病也具有很好的应用价值。
如上所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉等，粘合剂如纤维素衍生物、明胶等，湿润剂如甘油等，崩解剂如碳酸钙、碳酸氢钠等，吸收促进剂如季铵化合物，表面活性剂如十六烷醇等。另外，还可以在组合物中加入其他辅剂，如香味剂、甜味剂等。
本发明提供的药物组合物可以按照医药领域的常规方法制成注射剂、片剂、胶囊剂、栓剂、膜剂、滴丸剂等剂型药物，从而可以采用相应的给药手段施用于需要这种治疗的患者。
而本发明化合物的施用量可以根据用药途径、患者的年龄、体重、严重程度等变化进行合理的调整。
本发明是对3,4-二羟基苯乙酮的酚羟基进行结构修饰，通过酯化或醚化反应将烃基或PEG引入3,4-二羟基苯乙酮的分子结构中，能改变化合物的物化性质，改善吸收；同时，酯键或醚键能够在体内逐渐降解，恢复3,4-二羟基苯乙酮的活性基团——邻二酚羟基，保持药理作用，并延长药物半衰期。因此，本发明提供的衍生物，在单一服用时，发挥效果的仍然是3,4-二羟基苯乙酮，其脱落的基团也不会导致受用体产生副作用。整体的安全性是可以得到保证的。
由于采用以上技术方案，本发明具有如下有益效果：
本发明对3,4-二羟基苯乙酮的酚羟基进行结构修饰，通过酯化或醚化反应将烃基或PEG引入3,4-二羟基苯乙酮的分子结构中，能改变化合物的物化性质，改善吸收；同时，酯键或醚键能够在体内逐渐降解，恢复3,4-二羟基苯乙酮的活性基团——邻二酚羟基，保持药理作用，并延长药物半衰期。
本发明的3,4-二羟基苯乙酮脂肪酸衍生物(Ⅰ)、3,4-二羟基苯乙酮苄基醚衍生物(Ⅱ)和3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(Ⅲ)的合成方法具有条件温和、产率高、步骤少、操作简便、后处理简单，更容易工业化生产。合成的4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮和3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体具有较好的抗血小板聚集活性，且药物半衰期均比3,4-二羟基苯乙酮有很大的延长，口服生物利用度均高于3,4-二羟基苯乙酮，有望进一步开发为治疗血小板聚集引起的心血管疾病的口服药物。
附图说明
图1为DHAP(3,4-二羟基苯乙酮)、DPPE(4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯)、 HBAP(3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮)(a)和PEG-DHAP(3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体)(b)体外血小板抑聚率与浓度的关系曲线；
图2DHAP(3,4-二羟基苯乙酮)、DPPE(4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯)、 HBAP(3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮)、PEG-DHAP(3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体)体内对血小板聚集的影响。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明技术方案进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1 3,4-二羟基苯乙酮脂肪酸酯衍生物(Ⅰ)的制备
该衍生物的制备方法包括如下步骤：3,4-二羟基苯乙酮的投料浓度为 0.01～0.1mol/L；3,4-二羟基苯乙酮、酰氯和三乙胺的摩尔比为1：2～8：2～ 8，反应温度为10～100℃，反应时间为3～10小时，用高效液相色谱法监测反应过程，ODS C18色谱柱(250×4.60mm，5μm)，上样量20μL，流速1mL/min，柱温室温，流动相组成，甲醇/水(60：40，体积比)，254nm紫外检测；反应结束后，过滤得滤液；滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和NaCl 溶液洗涤。乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液减压蒸干得无色粉末，即为3,4-二羟基苯乙酮脂肪酸酯衍生物(Ⅰ)。
本实施例以制备4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯为例进行详细描述。
3,4-二羟基苯乙酮(2.014g，13.25mmol)溶解于140mL丙酮中，加入三乙胺(4.6mL，33.00mmol)搅拌1h。丙酰氯(3mL，34.37mmol)溶解于 10mL丙酮中，冰浴下缓慢加入DHAP溶液中。滴加完毕后，室温搅拌8h。HPLC 监测反应过程。反应结束后，过滤得滤液。滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤。乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液减压蒸干得无色粉末，即为4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯，产率90.3％。
熔点72.0～73.7℃。
高分辨率质谱(MS)：265.1072m/z，[M+1]，组成与化学式C14H16O5一致。
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ7.86(1H,dd,H-6),7.8(1H,d,H-2), 7.3(1H,d,H-5),2.60(7H,br,O＝C-CH3,-CH2-),1.27(6H,t,-CH3)。
13C NMR(DMSO-d6,150MHz)：δ196.05(C-7),171.57(C-12),171.21(C-9), 146.1(C-4),142.33(C-3),135.47(C-1),126.75(C-6),123.68(C-2), 123.62(C-5),27.50(C-13),27.41(C-10),26.55(C-8),9.09(C-11),9.03 (C-14)。
产物结构式为：
Figure RE-GDA0001884171750000111
实施例2 3,4-二羟基苯乙酮苄基醚衍生物(Ⅱ)的制备
该衍生物的制备方法包括如下步骤：3,4-二羟基苯乙酮的投料浓度为 0.1～1mol/L，3,4-二羟基苯乙酮、4取代溴化苄和无水K2CO3的摩尔比为1：0.5～ 2：0.5～2，反应温度为10～100℃，反应时间为1～5小时，用高效液相色谱法监测反应过程，ODS C18色谱柱(250×4.60mm，5μm)，上样量20μL，流速 1mL/min，柱温室温，流动相组成，甲醇/水(60：40，体积比)，254nm紫外检测。反应结束后，过滤得滤液。滤液用五倍体积的乙酸乙酯冲稀，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤。乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液减压蒸干得淡黄色粉末，即为3,4-二羟基苯乙酮苄基醚衍生物(Ⅱ)。
本实施例以3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮的合成为例进行详细描述。
3,4-二羟基苯乙酮(2.54g，16.7mmol)和无水K2CO3(2.31g，16.7mmol) 依次在氮气氛下溶于42mL DMF中，室温搅拌1h。冰浴下缓慢滴加溴化苄(1.99 mL，16.7mmol)。滴加完毕后，室温反应90min。HPLC监测反应过程。反应结束后，过滤得滤液。滤液用五倍体积的乙酸乙酯冲稀，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤。乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液减压蒸干得淡黄色粉末，即为3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮，产率为70.1％。
熔点122.0～123.4℃。
高分辨率质谱(MS)：243.1016m/z，[M+1]，组成与化学式C15H14O3一致。
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ9.42(1H,s,3-OH),7.49(1H,dd,H-6), 7.42(5H,br,H-11,H-12,H-13,H-14,H-15),7.34(1H,d,H-2),7.09(1H, d,H-5),5.21(2H,s,-CH2-),2.47(3H,s,O＝C-CH3)。
13C NMR(DMSO-d6,150MHz)：δ196.83(C-7),151.46(C-4),147.17(C-3), 137.23(C-10),130.83(C-1),128.87(C-12,C14),128.34(C-13),128.14 (C-11,C-15),121.65(C-6),115.22(C-2),70.23(C-9),26.75(C-8)。
产物的结构式为：
Figure RE-GDA0001884171750000121
实施例3 3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(Ⅲ)的制备
该衍生物的制备方法包括如下步骤：
第一步，以3,4-二羟基苯乙酮(又名青心酮)为起始原料，在无水的下列有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中，以下列碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3作为催化剂，与二酸酐反应得到相应的中间产物(Ⅳ)和(Ⅴ)。
第二步，N-羟基琥珀酰亚胺和二苯基次膦酰氯，在无水的下列有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中，以下列碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3作为催化剂，反应得到相应的中间产物(Ⅵ)。
第三步，中间产物(Ⅳ)和(Ⅴ)，在无水的下列有机溶剂包括乙腈、N,N- 二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中，以下列碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3作为催化剂，与中间产物(Ⅵ)反应得到相应的中间体(Ⅶ)(Ⅷ)。
第四步，分子量包括800-10000的聚乙二醇，在无水的下列有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中，以下列碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3作为催化剂，与中间体(Ⅶ) (Ⅷ)反应得到相应的3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(Ⅲ)。
本实施例以3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体为例进行详细描述。
第一步，马来酸酐(193.35mg，1.97mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，依次加入3,4-二羟基苯乙酮(100mg，0.657mmol)、4-二甲氨基吡啶(12.04mg，0.0985mmol)与吡啶(0.317mL，0.394mmol)，室温反应1h，得产物1。第二步，N-羟基琥珀酰亚胺(453.68mg,3.942mmol)与二苯基磷酰氯(1.1mL，5.913mmol)依次溶于5mL DMF中，加入三乙胺(1.65mL，11.826mmol)，室温反应30min，得产物2。第三步，将产物1与产物2 混匀，加入三乙胺(0.366mL，2.628mmol)，室温反应1h，得产物3。第四步，聚乙二醇PEG 2000(1971mg，0.986mmol)溶于10mL DMF中，室温下搅拌溶解，加入产物3与三乙胺(1.65mL，11.826mmol)，室温反应1h，透析 3d，冻干，得浅棕色粉末，即为3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体。产率为 52.7％。
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ6.57～8.24(3-OH,苯环质子),3.52 (-OCH2CH2O-)。
IR 3426.59(νOH),2880.85(νC-H),1731.88(νC＝O),1590.84(νC＝C,aromatic ring),1467.53-1242.20(δC-H),1113.34(νC-O-C,ester)
结构式为：
Figure RE-GDA0001884171750000141
效果实施例1
4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮和3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体的体外抗血小板聚集试验
1实验目的：测定4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮和3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体体外对ADP诱导的家兔血小板聚集的抑制率和IC50。
2实验材料
2.1实验动物：健康家兔，雌雄兼用，济南军区总医院实验动物中心，自由进食与饮水，室温饲养。
2.2受试样品：4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮、 3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体、3,4-二羟基苯乙酮分别溶于二甲基亚砜 (DMSO)中，各配成7个浓度梯度的溶液。
2.3其它试剂：戊巴比妥，北京普博斯生物科技有限公司。二磷酸腺苷 (ADP)，北京普利生仪器有限公司。
2.4实验仪器：普利生LBY-NJ4A血小板聚集仪，北京普利生仪器有限公司。
3实验方法
实验前12h禁食。戊巴比妥耳源静脉注射麻醉，颈总动脉取血，以3.8％枸橼酸钠抗凝(体积比9：1)。离心分离富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)，用PPP调整PRP浓度为5×108cell/mL。
实验设为空白组、4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯组、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮组、3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体组、3,4-二羟基苯乙酮组。
空白组的测定：血小板聚集仪以PPP调零，PRP中加入一定量DMSO(DMSO 终浓度小于1.0％以消除DMSO对实验结果的干扰)，于37℃温育5分钟，加入一定量的聚集诱导剂ADP水溶液，磁子搅拌下记录5min内血小板最大聚集率。
药物组(4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯组、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮组、3,4- 二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体组、3,4-二羟基苯乙酮组)的测定：血小板聚集仪以PPP调零，PRP中加入一定量配制好的药液(保证DMSO终浓度小于1.0％以消除DMSO对实验结果的干扰)，于37℃温育5分钟，加入一定量的聚集诱导剂ADP水溶液，磁子搅拌下记录5min内血小板最大聚集率。
结果计算：聚集抑制率(％)＝[(1–药物组聚集率/空白组聚集率)] ×100
计算血小板聚集抑制率为50％时的药物浓度(半数药物浓度IC50)。
4实验结果
由图1可见，4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮、3,4- 二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体、3,4-二羟基苯乙酮在各剂量均对ADP诱导的兔血小板聚集有抑制作用，且呈浓度依赖性关系。4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯和3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮的IC50分别等于104.59±21.47μmol/L和92.35 ±5.85μmol/L，等于3,4-二羟基苯乙酮的IC50(99.22±24.18μmol/L)，表明活性与3,4-二羟基苯乙酮相当3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体的IC50为2.56mg/mL，根据其3,4-二羟基苯乙酮的载量，折合为208.64μmol/L，远高于3,4-二羟基苯乙酮，说明活性低于3,4-二羟基苯乙酮。
结论：4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮、4-甲酰基 -1,2-二马来酸邻苯酯交联聚乙二醇缓释体均有体外抗血小板聚集的作用，其中 4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯和3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮活性与3,4-二羟基苯乙酮相当；4-甲酰基-1,2-二马来酸邻苯酯交联聚乙二醇缓释体的活性低于3,4- 二羟基苯乙酮。
效果实施例2
测定4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮和3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体体内抗血小板聚集活性。
1实验目的：测定4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮和3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体体内对ADP诱导的大鼠血小板聚集的影响。
2实验材料
2.1实验动物：品系：Wistar大鼠；等级：SPF级；重量：250-300g；性别：雄性；来源：山东鲁抗医药股份有限公司实验动物中心；许可证号：SCXK 鲁20080002；饲养：室温，自由进食与饮水。
2.2受试样品：4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮、 3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体和3,4-二羟基苯乙酮分别溶于生理盐水中，制备一定浓度的溶液或混悬液。
2.3其它试剂：戊巴比妥，北京普博斯生物科技有限公司。二磷酸腺苷 (ADP)，北京普利生仪器有限公司。
2.4实验仪器：普利生LBY-NJ4A血小板聚集仪，北京普利生仪器有限公司。
3实验方法
Wistar大鼠随机分为5组，每组6只，实验前12h禁食，可自由饮水。
实验设为空白组、4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯组、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮组、3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体组、3,4-二羟基苯乙酮组。空白组：灌胃给生理盐水，体积与药物组相同。药物组：灌胃给药，给药剂量为，4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯组和3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮组，0.79mmol/kg；3,4- 二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体组4.8g/kg(相当于0.40mmol/kg的3,4-二羟基苯乙酮)。
3,4-二羟基苯乙酮组给药10min后，4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯组、3- 羟基-4-苄氧基-苯乙酮组、3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体组给药1h后，大鼠戊巴比妥腹腔注射麻醉，心脏取血，以3.8％枸橼酸钠抗凝(体积比9：1)。离心分离富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)，用PPP调整PRP浓度为 5×108cell/mL。
聚集率测定按照效果实施例1方法进行。
4实验结果
图2表明，3,4-二羟基苯乙酮给药10min后具有显著的抗血小板聚集作用，它的三个衍生物4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮和3,4- 二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体给药1h后具有显著的抗血小板聚集作用，且它们的抗血小板聚集活性显著强于3,4-二羟基苯乙酮。
结论：3,4-二羟基苯乙酮的三个衍生物4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯、3- 羟基-4-苄氧基-苯乙酮和3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体均具有体内抑制血小板聚集的作用，且活性强于3,4-二羟基苯乙酮。
效果实施例3测定3,4-二羟基苯乙酮和它的三个衍生物4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮和3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体的灌胃给药后的血药浓度，并计算它们的药物动力学参数和口服生物利用度。
1实验目的：测定并比较3,4-二羟基苯乙酮和它的三个衍生物4-甲酰基 -1,2-二丙酸邻苯酯、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮和3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体灌胃给药后的药物动力学参数和口服生物利用度，评价三个衍生物是否能延长3,4-二羟基苯乙酮的体内作用时间和药物半衰期，提高口服生物利用度。
2实验材料
2.1实验动物：品系：Wistar大鼠；等级：SPF级；重量：250-300g；性别：雄性；来源：山东鲁抗医药股份有限公司实验动物中心；许可证号：SCXK 鲁20080002；饲养：室温，自由进食与饮水。
2.2受试样品：4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮、 3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体和3,4-二羟基苯乙酮分别溶于生理盐水中，制备一定浓度的溶液或混悬液。
2.3数据处理软件：上海博嘉医药科技有限公司提供的药物和统计软件 (DAS，2.1.1版)。
3实验方法
Wistar大鼠随机分为4组，每组6只，实验前12h禁食，可自由饮水。
灌胃给药，给药剂量为，4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯组和3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮组，0.79mmol/kg；3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体组4.8g/kg (相当于0.40mmol/kg的3,4-二羟基苯乙酮)。
大鼠给药后，在一定的时间点眼内眦取血0.5mL，以3.8％枸橼酸钠抗凝(体积比9：1)。以4000r/min离心10min，分离上清液血浆。准确取100μL血浆，加入10μL苯酚甲醇溶液(内标)。将混合物涡旋以充分混合，然后向混合物中加入400μL乙酸乙酯，涡旋并以4000r/min离心5min，收集上清液。沉淀物中继续加200μL乙酸乙酯，涡旋并以4000r/min离心5min，收集上清液。合并两次上清液，用氮气吹干，并溶解在100mL流动相中，用高效液相色谱(HPLC)的内标标准曲线法测定血药浓度。
以时间为横坐标x，血药浓度为纵坐标y，做每组的平均血药浓度曲线。DAS软件利用统计距的方法处理每组的实验数据，计算主要的药物动力学参数和4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮、3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体相对于3,4-二羟基苯乙酮的相对生物利用度。
4实验结果
表1 4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯(DPPE)、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮(HBAP)、 3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(PEG-DHAP)和3,4-二羟基苯乙酮灌胃给药后的药物动力学参数
Figure RE-GDA0001884171750000191
Figure RE-GDA0001884171750000201
由表1中的数据可知，4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯(DPPE)、3-羟基-4- 苄氧基-苯乙酮(HBAP)、3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(PEG-DHAP)的体内平均滞留时间MRT(0-t)和消除半衰期t1/2z都显著大于3,4-二羟基苯苯乙酮，说明它们能显著延长药物作用时间和半衰期。表1所示，4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯(DPPE)、3-羟基-4-苄氧基-苯乙酮(HBAP)、3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(PEG-DHAP)的相对生物利用度F均大于1，说明它们能显著提高口服生物利用度。
药物组合物实施例
注射剂：
浓度为5～20mg/ml的3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体；
浓度为1～300mM的醋酸盐缓冲液；
浓度为0.1～9.0g/L的渗透压调节剂NaCl；
所述注射剂的pH为4.0～6.5。
片剂：
4-甲酰基-1,2-二丙酸邻苯酯10mg
乳糖150mg
玉米淀粉50mg
硬脂酸镁5mg
将以上原料压制成片剂。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。

Claims (2)

1.青心酮衍生物，其特征在于：具备如下的结构通式：
Figure FDA0003386720280000011
式Ⅲ中
Figure FDA0003386720280000013
其中，所述青心酮衍生物的制备方法包括下述步骤：
第一步，以3,4-二羟基苯乙酮为起始原料，在无水的有机溶剂中，以碱性试剂作为催化剂，与马来酸酐反应得到相应的中间产物(Ⅳ)和(Ⅴ)；其中，所述有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种，所述碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3中的一种，其中，中间产物(Ⅳ)的结构通式为
Figure FDA0003386720280000012
中间产物(Ⅴ)的结构通式为：
Figure FDA0003386720280000021
第二步，N-羟基琥珀酰亚胺和二苯基次膦酰氯，在无水的有机溶剂，以碱性试剂作为催化剂，反应得到相应的中间产物(Ⅵ)；其中，所述有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种，所述碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3中的一种，其中，中间产物(Ⅵ)的结构通式为
Figure FDA0003386720280000022
第三步，中间产物(Ⅳ)和(Ⅴ)，在无水的有机溶剂中，以碱性试剂作为催化剂，与中间产物(Ⅵ)反应得到相应的中间体(Ⅶ)(Ⅷ)，其中，所述有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种，所述碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3中的一种，其中，中间产物(Ⅶ)的结构通式为：
Figure FDA0003386720280000023
中间产物(Ⅷ)的结构通式为：
Figure FDA0003386720280000024
第四步，分子量800-10000的聚乙二醇，在无水的有机溶剂，以碱性试剂作为催化剂，与中间体(Ⅶ)(Ⅷ)反应得到相应的3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(Ⅲ)，其中，所述有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种，所述碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3中的一种。
2.制备如权利要求1所述青心酮衍生物的方法，其特征在于：
以3,4-二羟基苯乙酮为起始原料，在有机溶剂中，以碱性试剂为催化剂，与相应的原料进行一步或多步反应，最终得到化合物，其特征在于：包括如下步骤：
第一步，以3,4-二羟基苯乙酮为起始原料，在无水的有机溶剂中，以碱性试剂作为催化剂，与马来酸酐反应得到相应的中间产物(Ⅳ)和(Ⅴ)；其中，所述有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种，所述碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3中的一种，其中，中间产物(Ⅳ)的结构通式为
Figure FDA0003386720280000031
中间产物(Ⅴ)的结构通式为：
Figure FDA0003386720280000032
第二步，N-羟基琥珀酰亚胺和二苯基次膦酰氯，在无水的有机溶剂，以碱性试剂作为催化剂，反应得到相应的中间产物(Ⅵ)；其中，所述有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种，所述碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3中的一种，其中，中间产物(Ⅵ)的结构通式为
Figure FDA0003386720280000041
第三步，中间产物(Ⅳ)和(Ⅴ)，在无水的有机溶剂中，以碱性试剂作为催化剂，与中间产物(Ⅵ)反应得到相应的中间体(Ⅶ)(Ⅷ)，其中，所述有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种，所述碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3中的一种，其中，中间产物(Ⅶ)的结构通式为：
Figure FDA0003386720280000042
中间产物(Ⅷ)的结构通式为：
Figure FDA0003386720280000043
第四步，分子量800-10000的聚乙二醇，在无水的有机溶剂，以碱性试剂作为催化剂，与中间体(Ⅶ)(Ⅷ)反应得到相应的3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(Ⅲ)，其中，所述有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种，所述碱性试剂包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、无水K2CO3中的一种。
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