CN110183459B - α-倒捻子素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

α-倒捻子素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了α‑倒捻子素衍生物(I)及其制备方法，以及在制备神经保护药物中的应用；本发明所述的α‑倒捻子素衍生物在保持α‑倒捻子素基本结构不变的情况下，对其进行结构修饰；与α‑倒捻子素相比，修饰后的新衍生物水溶性增加，生物利用度得到了提高；本发明所述的α‑倒捻子素衍生物对脑血管疾病具有很好的治疗作用，部分衍生物的活性强于阳性药布洛芬；因此本发明所述的α‑倒捻子素衍生物在脑血管疾病治疗中具有广阔的应用前景；

Description

α-倒捻子素衍生物及其制备方法和应用
(一)技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及α-倒捻子素衍生物及其制备方法和在制备神经保护药物中的应用。
(二)背景技术
脑血管疾病(Cerebrovascular disease,CVD)是指由各种脑血管病变引起脑部损伤的一类疾病，包括脑卒中、脑血栓、脑梗死及脑外伤等疾病。这类疾病在世界范围内广泛流行，是人类死亡和高发的疾病之一，给病人、家庭和社会带来巨大的经济负担，迫切需要寻求有效的治疗手段。
脑血管疾病的病因和发病机制复杂多样，其中，免疫炎性学说近年来受到了人们的广泛关注和普遍认可。炎性反应是脑缺血后的一个连锁过程，它是一把双刃剑，适当的炎性反应具有修复受损组织的作用，但是炎性因子的过度表达可以使炎性细胞在受损区聚集，并和血管内皮细胞产生大量炎性细胞因子，如白细胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)、肿瘤坏死因子-α(Tumor Neucrosis Factor-α,TNF-α)和集落刺激因子(Colony StimulatingFactor,CSF)等，使脑组织损伤加重。炎症反应粘附于血管壁，阻塞微循环，进而对脑组织产生损伤。脑梗塞造成脑缺氧，缺氧激活免疫系统形成炎症反应而造成损伤，表明了抗炎剂在神经损伤性疾病治疗中是有效的治疗药物。研究结果表明，α-倒捻子素衍生物具有广泛的生物学和药理学活性，具有良好的神经保护效果。
以天然产物中的活性成分为母体化合物，根据药物设计的原理进行结构修饰，设计出具有高活性、低毒副作用的新衍生物，从而发现可能应用于临床的新分子实体是目前新药开发的一种重要手段。
(三)发明内容
本发明的目的是提供α-倒捻子素衍生物及其制备方法，以及在制备神经保护药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
α-倒捻子素衍生物，其结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002066999950000011
式(I)中，
R1为氢、氟、氯、硝基、C1-C8烷基或支链烷基，所述烷基可任意地被下列一个或多个基团所取代：氟、氯、羟基、羟甲基、腈基、C1-C6烷氧基；优选甲基或乙基；
R2为C1-C8烷基，所述烷基可任意地被下列一个或多个基团所取代：氟、氯、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基；C1-C8烷氧基；C1-C8酰基；芳基；芳香杂环基；或者被硫、氧、氮杂原子取代的五元、六元杂环；优选苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基或间氯苯基。
特别优选的，本发明所述α-倒捻子素衍生物为如下式(a)～(f)之一所示的化合物：
Figure BDA0002066999950000021
除非特别注明，本文所用的术语具有如下定义：
“烷基”表示饱和或不饱和的、取代或非取代的直链、支链烷烃链，具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基碳原子数为1-6个烷基。
“芳基”表示芳香族烃基，以6-14个碳原子的芳基为佳，具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的为苯基或萘基，最佳为苯基。
“芳香杂环基”表示含有1-4个氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，具体地为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基。
“五元、六元杂环”表示含有1-4个氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的五元或六元杂环基，具体地为吗啉基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基。
本发明所述α-倒捻子素衍生物(I)的制备方法为：
(1)将α-倒捻子素溶于甲苯，加入2,3-二氯-5,6二氰苯醌(DDQ)，40℃反应，TLC监测至反应结束，经后处理，得到化合物A-1；
所述α-倒捻子素、2,3-二氯-5,6二氰苯醌的物质的量之比为1：2；
所述甲苯的体积用量以α-倒捻子素的质量计为50～80mL/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液经减压蒸除甲苯，进行硅胶柱层析分离，以石油醚：乙酸乙酯体积比10：1的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物A-1；
(2)将化合物A-1溶于二氯甲烷，于冰盐浴(0～10℃)下加入三乙胺、MOMCl，反应30min，之后经后处理，得到化合物A-2；
所述化合物A-1、三乙胺、MOMCl的物质的量之比为1：1：1；
所述二氯甲烷的体积用量以化合物A-1的质量计为40～60mL/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液经减压浓缩，乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，进行硅胶柱层析分离，以石油醚：乙酸乙酯体积比15：1的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物A-2；
(3)将化合物A-2溶于四氢呋喃，加入氢化钠、碘甲烷，惰性气体保护下，升温至65℃反应，TLC监测至反应结束，经后处理，得到化合物A-3；
所述化合物A-2、氢化钠、碘甲烷的物质的量之比为1：2：1.2；
所述四氢呋喃的体积用量以化合物A-2的质量计为30～50mL/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液减压浓缩，进行硅胶柱层析分离，以石油醚：乙酸乙酯体积比15：1的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物A-3；
(4)将化合物A-3溶于四氢呋喃，加入盐酸，室温(20～30℃)搅拌反应，TLC监测至反应结束，经后处理，得到化合物A-4；
所述盐酸为质量分数10～25％HCl的水溶液，其中HCl与化合物A-3的物质的量之比为6：1；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，进行硅胶柱层析分离，以石油醚：乙酸乙酯体积比6：1的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物A-4；
(5)将BTC(二(三氯甲基)碳酸酯)溶于二氯甲烷(体积用量以BTC的物质的量计为20～30mL/mmol)，冰盐浴下，滴加化合物x、三乙胺、二氯甲烷(体积用量以化合物x的物质的量计为20～30mL/mmol)的混合溶液，滴完后室温搅拌4h，得到BTC反应液；将化合物A-4、DMAP、二氯甲烷(体积用量以化合物A-4的物质的量计为40～60mL/mmol)混合，室温搅拌(15min)，得到化合物A-4反应液；冰盐浴下，将化合物A-4反应液滴加到BTC反应液中，滴完后室温搅拌反应，TLC监测至反应结束，经后处理，得到化合物(I)；
所述化合物x中，R1、R2的定义与式(I)中相同；
所述BTC、化合物x、三乙胺、化合物A-4、DMAP的物质的量之比为1：1：0.9：0.5：0.05；
所述后处理的方法为：反应结束后，将反应体系用蒸馏水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，进行硅胶柱层析分离，以石油醚：乙酸乙酯体积比15：1的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(I)；
Figure BDA0002066999950000031
本发明所述α-倒捻子素衍生物可用于制备神经保护药物。
具体的，所述药物为本发明α-倒捻子素衍生物与制剂学上可接受的固体或液体载体，以及制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂的药物组合物。
所述药物组合物可使用标准和常规的技术进行制备，例如：使本发明α-倒捻子素衍生物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质(例如甲基纤维素、微晶纤维素)、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液，例如注射剂、粉剂等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，基于药物组合物的总重量，活性化合物的含量为0.5～90wt％，优选0.5～70wt％。
本发明的有益效果在于：
本发明所述的α-倒捻子素衍生物在保持α-倒捻子素基本结构不变的情况下，对其进行结构修饰；与α-倒捻子素相比，修饰后的新衍生物水溶性增加，生物利用度得到了提高。本发明所述的α-倒捻子素衍生物对脑血管疾病具有很好的治疗作用，部分衍生物的活性强于阳性药布洛芬；因此本发明所述的α-倒捻子素衍生物在脑血管疾病治疗中具有广阔的应用前景。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：从α-倒捻子素出发合成化合物a
Figure BDA0002066999950000041
取α-倒捻子素(40mg,0.1mmol)在2mL甲苯溶液中，搅拌至溶解，此时溶液呈黄色，加2,3-二氯-5,6二氰苯醌(DDQ,45mg,0.2mmol)，40℃反应，反应过程中用TLC监测反应进程，5小时后反应结束，减压蒸馏除去甲苯，硅胶柱层析分离纯化，得黄色固体化合物A-1，产率85％。
取A-1(60mg)于反应瓶中，加入3mL二氯甲烷，于冰盐浴中加入当量三乙胺，再加入当量MOMCl反应半小时后终止，减压蒸馏除去反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，经过柱层析分离纯化后得到化合物A-2。
往反应瓶中加入化合物A-2(50mg，0.1mmol)，加入新蒸干燥无水的四氢呋喃溶液2mL，搅拌下加入氢化钠(4.8mg，0.2mmol)，随后加入碘甲烷7.5μL(0.12mmol)，N2换气保护，加热至65℃，保温反应，待反应结束后，将反应混合物减压浓缩除去溶剂，经过硅胶柱分离纯化后得到化合物A-3。
取上部反应中的化合物A-3(40mg)，加入3mL四氢呋喃搅拌溶解，加入当量6N盐酸，常温下搅拌，TLC监测反应过程，反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥滤液，得白色固体，硅胶柱层析分离纯化，得化合物A-4。
称取BTC(60mg,0.202mmol)于25mL两口瓶内，加入5mL无水二氯甲烷，搅拌溶解，25mL恒压滴液漏斗内加入当量N-甲基苯胺，三乙胺(130μL,0.177mmol)、5mL无水二氯甲烷稀释，0-10℃冰盐浴下，缓慢滴加，滴加时间控制在30min，滴加结束撤去冰盐浴，室温下搅拌4h。
在10ml单口瓶中加入A-4(40mg,0.1mmol)，加入痕量(0.01mmol)DMAP、5mL无水二氯甲烷，室温下磁力搅拌15min，之后将混合液转移到恒压滴液漏斗内，0-10℃冰盐浴下，缓慢滴加到上步反应液中，滴加时间控制在30min，滴加结束撤去冰盐浴，室温下搅拌，TLC监测反应过程，反应完成后，将反应液用蒸馏水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥滤液，得棕黄色油状物，柱层析分离纯化，得化合物a，产率93％。
ESI-MS m/z(％):556([M+H]+,C33H33NO7)
1H-NMR(500MHz)δ:7.45-7.40(4H,m,Ar-H),7.28(1H,s,H-10),6.74(1H,d,J＝10.0Hz,H-4),6.53(1H,s,H-12),5.68(1H,d,J＝10.0Hz,H-3),5.25(1H,s,H-14),4.12(1H,s,H-13),4.11(1H,s,H-13),3.91(3H,s,8-OCH3),3.41(3H,s,N-CH3),1.82(3H,s,17-CH3),1.64(3H,s,16-CH3),1.48(6H,s,18,19-CH3)；
13C-NMRδ:182.2,160.2,158.0,156.4,153.8,152.6,149.6,146.8,142.6,138.4,131.9,129.9,127.2,127.2,126.3,123.0,123.0,116.3,115.7,115.7,110.5,104.5,104.0,94.2,78.1,61.6,38.6,28.4,28.4,26.3,25.8,21.0,18.2.
实施例2：化合物b的合成
Figure BDA0002066999950000051
化合物A-1、A-2、A-3、A-4的合成方法同上
称取BTC(60mg,0.202mmol)于25mL两口瓶内，加入5mL无水二氯甲烷，搅拌溶解，25mL恒压滴液漏斗内加入当量N-乙基苯胺，三乙胺(130μL,0.177mmol)、5mL无水二氯甲烷稀释，0-10℃冰盐浴下，缓慢滴加，滴加时间控制在30min，滴加结束撤去冰盐浴，室温下搅拌4h。
在10mL单口瓶中加入A-4(40mg,0.1mmol)，加入痕量(0.01mmol)DMAP、5mL无水二氯甲烷，室温下磁力搅拌15min，之后将混合液转移到恒压滴液漏斗内，0-10℃冰盐浴下，缓慢滴加到上步反应液中，滴加时间控制在30min，滴加结束撤去冰盐浴，室温下搅拌，TLC监测反应过程，反应完成后，将反应液用蒸馏水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥滤液，得棕黄色油状物，柱层析分离纯化，得化合物b，产率89％。
ESI-MS m/z:570.3([M+H]+,C34H35NO7)；
1HNMR(500MHz,CDCl3)δH:7.46-7.32(5H,m,Ar-H),7.21(1H,s,H-10),6.74(1H,d,J＝10.0HZ,H-4),6.53(1H,s,H-12),5.68(1H,d,J＝10.0HZ,H-3),5.24(1H,s,H-14),4.10(2H,d,H-13),3.90(3H,s,5-OCH3),3.86(2H,m,N-CH2),3.44(3H,s,8-OCH3),1.82(3H,s,17-CH3),1.64(3H,s,16-CH3),1.48(6H,s,18,19-CH3),1.27(3H,m,N-CH2CH3)；
13CNMR(125MHz,CDCl3)δc:176.4,158.5,158.5,157.7,156.3,152.9,148.5,146.6,138.3,131.3,131.3,129.7,129.7,129.3,129.3,127.5,127.5,123.7,118.7,116.3,116.3,112.0,111.0,111.0,99.7,77.7,62.4,61.5,46.1,28.3,28.3,26.2,25.8,18.2.
实施例3：化合物c的合成
Figure BDA0002066999950000052
化合物A-1、A-2、A-3、A-4的合成方法同上
称取BTC(60mg,0.202mmol)于25mL两口瓶内，加入5mL无水二氯甲烷，搅拌溶解，25mL恒压滴液漏斗内加入当量N-甲基邻甲基苯胺，三乙胺(130μL,0.177mmol)、5mL无水二氯甲烷稀释，0-10℃冰盐浴下，缓慢滴加，滴加时间控制在30min，滴加结束撤去冰盐浴，室温下搅拌4h。
在10ml单口瓶中加入A-4(40mg,0.1mmol)，加入痕量(0.01mmol)DMAP、5mL无水二氯甲烷，室温下磁力搅拌15min，之后将混合液转移到恒压滴液漏斗内，0-10℃冰盐浴下，缓慢滴加到上步反应液中，滴加时间控制在30min，滴加结束撤去冰盐浴，室温下搅拌，TLC监测反应过程，反应完成后，将反应液用蒸馏水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥滤液，得棕黄色油状物，柱层析分离纯化，得化合物c，产率90％。
ESI-MS m/z:570.2([M+H]+,C34H35NO7)；
1HNMR(500MHz,CDCl3)δH:7.32-7.26(4H,m,Ar-H),7.19(1H,s,H-10),6.74(1H,d,J＝10.0HZ,H-4),6.52(1H,s,H-12),5.68(1H,d,J＝10.0HZ,H-3),5.23(1H,m,H-14),4.09(1H,s,H-13),4.07(1H,s,H-13),3.90(3H,s,5-OCH3),3.37(3H,s,8-OCH3),3.34(3H,s,N-CH3),2.41(3H,s,Ar-CH3),1.80(3H,s,17-CH3),1.63(3H,s,16-CH3),1.48(6H,s,18,19-CH3)；
13CNMR(125MHz,CDCl3)δc:176.4,158.5,157.7,156.3,152.8,148.5,146.5,141.1,138.3,135.6,131.2,131.1,129.7,128.2,127.4,127.1,123.6,118.7,116.3,111.9,111.0,109.7,99.7,77.7,62.4,61.3,37.7,28.3,28.3,26.1,25.8,18.2,17.4.
实施例4：化合物d的合成
Figure BDA0002066999950000061
化合物A-1、A-2、A-3、A-4的合成方法同上
称取BTC(60mg,0.202mmol)于25mL两口瓶内，加入5mL无水二氯甲烷，搅拌溶解，25mL恒压滴液漏斗内加入当量N-甲基间甲基苯胺，三乙胺(130μL,0.177mmol)、5mL无水二氯甲烷稀释，0-10℃冰盐浴下，缓慢滴加，滴加时间控制在30min，滴加结束撤去冰盐浴，室温下搅拌4h。
在10ml单口瓶中加入A-4(40mg,0.1mmol)，加入痕量(0.01mmol)DMAP、5mL无水二氯甲烷，室温下磁力搅拌15min，之后将混合液转移到恒压滴液漏斗内，0-10℃冰盐浴下，缓慢滴加到上步反应液中，滴加时间控制在30min，滴加结束撤去冰盐浴，室温下搅拌，TLC监测反应过程，反应完成后，将反应液用蒸馏水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥滤液，得棕黄色油状物，柱层析分离纯化，得化合物d，产率86％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δH:7.33-7.21(4H,m,Ar-H),7.13(1H,s,H-10),6.75(1H,d,J＝10.0HZ,H-4),6.54(1H,s,H-12),5.69(1H,d,J＝10.0HZ,H-3),5.26(1H,m,H-14),4.12(2H,d,H-13),3.92(3H,s,5-OCH3),3.50(3H,s,8-OCH3),3.44(3H,s,N-CH3),2.41(3H,s,Ar-CH3),1.83(3H,s,17-CH3),1.65(3H,s,16-CH3),1.49(6H,s,18,19-CH3)；
13CNMR(125MHz,CDCl3)δc:176.4,158.5,157.7,156.3,152.9,152.7,148.5,146.6,142.4,139.2,138.3,131.3,129.7,129.0,123.6,123.6,118.8,116.3,116.3,112.0,111.0,110.1,99.8,77.7,76.8,62.5,61.5,29.7,28.4,28.4,26.2,25.8,21.3,18.2.
实施例5：化合物e的合成
Figure BDA0002066999950000071
化合物A-1、A-2、A-3、A-4的合成方法同上
称取BTC(60mg,0.202mmol)于25mL两口瓶内，加入5mL无水二氯甲烷，磁力搅拌，25mL恒压滴液漏斗内加入当量N-甲基对甲基苯胺，三乙胺(130μL,0.177mmol)、5mL无水二氯甲烷稀释，0-10℃冰盐浴下，缓慢滴加，滴加时间控制在30min，滴加结束撤去冰盐浴，室温下搅拌4h。
在10ml单口瓶中加入A-4(40mg,0.1mmol)，加入痕量(0.01mmol)DMAP、5mL无水二氯甲烷，室温下磁力搅拌15min，之后将混合液转移到恒压滴液漏斗内，0-10℃冰盐浴下，缓慢滴加到上步反应液中，滴加时间控制在30min，滴加结束撤去冰盐浴，室温下搅拌，TLC监测反应过程，反应完成后，将反应液用蒸馏水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥滤液，得棕黄色油状物，硅胶柱层析分离纯化，得化合物e，产率91％。
ESI-MS m/z:570.3([M+H]+,C34H35NO7)；
1HNMR(500MHz,CDCl3)δH:7.29-7.18(4H,m,Ar-H),7.26(1H,s,H-10),6.74(1H,d,J＝10.0HZ,H-4),6.53(1H,s,H-12),5.68(1H,d,J＝10.0HZ,H-3),5.26(1H,m,H-14),4.12(2H,d,H-13),3.91(3H,s,5-OCH3),3.50(3H,s,8-OCH3),3.40(3H,s,N-CH3),2.37(3H,s,Ar-CH3),1.83(3H,s,17-CH3),1.65(3H,s,16-CH3),1.47(6H,s,18,19-CH3)；
13CNMR(125MHz,CDCl3)δc:176.4,158.5,157.7,156.2,152.8,152.7,148.5,146.6,140.0,138.2,131.2,129.8,129.7,129.7,123.6,123.6,,118.8,116.2,116.2,111.9,111.0,110.0,99.7,77.6,76.8,62.4,61.5,29.6,28.3,28.3,26.1,25.8,21.0,18.1.
实施例6：化合物f的合成
Figure BDA0002066999950000072
化合物A-1、A-2、A-3、A-4的合成方法同上
称取BTC(60mg,0.202mmol)于25mL两口瓶内，加入5mL无水二氯甲烷，磁力搅拌，25mL恒压滴液漏斗内加入当量N-甲基间氯苯胺，三乙胺(130μL,0.177mmol)、5mL无水二氯甲烷稀释，0-10℃冰盐浴下，缓慢滴加，滴加时间控制在30min，滴加结束撤去冰盐浴，室温下搅拌4h。
在10mL单口瓶中加入A-4(40mg,0.1mmol)，加入痕量(0.01mmol)DMAP、5mL无水二氯甲烷，室温下磁力搅拌15min，之后将混合液转移到恒压滴液漏斗内，0-10℃冰盐浴下，缓慢滴加到上步反应液中，滴加时间控制在30min，滴加结束撤去冰盐浴，室温下搅拌，TLC监测反应过程，反应完成后，将反应液用蒸馏水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥滤液，得棕黄色油状物，柱层析分离纯化，得化合物f，产率87％。
ESI-MS m/z:590.2([M+H]+,C33H32ClNO7)；
1HNMR(500MHz,CDCl3)δH:7.45(1H,m,Ar-H),7.37-7.33(3H,m,Ar-H),7.19(1H,s,H-10),6.74(1H,d,J＝10.0HZ,H-4),6.53(1H,s,H-12),5.58(1H,d,J＝10.0HZ,H-3),5.26(1H,s,H-14),4.12(1H,s,H-13),4.11(1H,s,H-13),3.91(3H,s,5-OCH3),4.12(1H,s,H-13),4.11(1H,s,H-13),3.91(3H,s,5-OCH3),3.46(3H,s,N-CH3),1.83(3H,s,17-CH3),1.65(3H,s,16-CH3),1.48(6H,s,18,19-CH3)；
13CNMR(125MHz,CDCl3):δc:176.4,158.6,157.7,156.3,152.9,148.2,146.5,143.7,138.6,134.6,134.6,131.5,130.2,130.2,129.8,123.6,123.6,119.0,116.3,116.3,112.0,111.0,110.1,99.8,77.7,76.8,62.5,61.7,28.4,28.4,26.2,25.8,18.21.
为了更充分地解释本发明的实施，提供下述制剂实施例7～8。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分。
实施例7
每片含100mg活性成分的片剂制备：
Figure BDA0002066999950000081
制备方法：将活性成分a、乳糖、淀粉、微晶纤维素过100目筛，并充分混匀，将2％羟甲纤维素水溶液加入到上述混合粉末中混合，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45-55℃干燥，将硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。
实施例8
每囊含100mg活性成分的胶囊的制备如下：
Figure BDA0002066999950000082
制备方法：将淀粉先进行干燥，过120目筛。将活性成分b与干淀粉混合均匀，过120目筛两次，充分混匀，装入胶囊即得。
实施例9活性测试
下面通过MTT法检测α-倒捻子素衍生物对脂多糖引起的星型胶质细胞U251炎性损伤的保护作用，进一步说明本发明化合物的神经保护作用。
1、试验材料
(1)供试品：α-倒捻子素衍生物，样品用DMSO溶解，再用含10％胎牛血清的DMEM培养基稀释至所需浓度；脂多糖(Lipopolysaccharides)，sigma公司产品。
(2)对照品：布洛芬(Ibuprofen)，sigma公司产品；用DMSO溶解，再用含10％胎牛血清的DMEM培养基稀释至所需浓度。
(3)试验细胞：星型胶质细胞(U251)由中科院上海细胞库提供。
2、实验方法
取对数生长期的U251细胞，用胰酶消化液将其消化下来，离心，弃上清，加DMEM培养液制成细胞悬液，按180μL/8000个细胞接种于96孔板中，放置于5％CO2、37℃培养箱内培养内，稳定12h。待孔内细胞长至60％-70％时，每孔分别加入0.5μg/mL的α-倒捻子素衍生物a-f及阳性药布洛芬，每个浓度设三个复孔，每孔20mL。同时设一组不加药组，加等量DMEM培养液。加完药后置于5％CO2、37℃培养箱中预培养12h,然后每孔再加入终浓度为1μg/mL的LPS共培养96h后，加入5mg/mL的MTT溶液20μL。放入5％CO2、37℃培养箱继续孵育4h。拿出96孔板，小心甩板，倒去96孔板内的培养液，再分别向每孔中加入DMSO 200μL，轻轻晃动使溶解充分，保证孔内无气泡，在10min内将96孔板置于酶标仪中测定450nm处测定OD值，然后根据测得OD值计算细胞存活率。
存活率＝(实验组OD均值-空白对照组OD均值)/(正常对照组OD均值-溶剂对照组OD均值)×100％。
表1α-倒捻子素衍生物对脂多糖诱导U251细胞的存活率测试(化合物浓度均为0.5μg/mL)
Figure BDA0002066999950000091
表2α-倒捻子素衍生物对U251细胞的细胞毒性测试(化合物浓度均为0.5μg/mL)
Figure BDA0002066999950000092
3、实验结果
(1)6个α-倒捻子素衍生物和阳性药布洛芬对脂多糖诱导U251细胞的存活率测试结果见表1，实验结果表明：
本次实验所筛选的6个α-倒捻子素衍生物衍生物对LPS损伤的U251细胞均有一定保护作用，其中在0.5μg/ml的浓度下，化合物a、b、c和e的神经保护活性优于阳性对照药物布洛芬。
(2)6个α-倒捻子素衍生物和阳性药布洛芬对U251细胞的细胞毒性测试结果见表2，实验结果表明：
细胞存活率90％以上被认为是没有明显毒性。实验结果表明，化合物a、c和e在给药36h后，对星型胶质细胞U251没有明显细胞毒性。

Claims (10)

1.α-倒捻子素衍生物，其结构式如式(I)所示：
Figure FDA0002675189440000011
式(I)中，
R1为C1-C8烷基；
R2为芳基或芳香杂环基。
2.如权利要求1所述的α-倒捻子素衍生物，其特征在于，式(I)中：
R1为甲基或乙基；
R2为苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基或间氯苯基。
3.如权利要求1所述的α-倒捻子素衍生物，其特征在于，所述α-倒捻子素衍生物为如下式(a)～(f)之一所示的化合物：
Figure FDA0002675189440000012
4.如权利要求1所述的α-倒捻子素衍生物(I)的制备方法，其特征在于，所述方法为：
(1)将α-倒捻子素溶于甲苯，加入2,3-二氯-5,6二氰苯醌，40℃反应，TLC监测至反应结束，经后处理，得到化合物A-1；
(2)将化合物A-1溶于二氯甲烷，于冰盐浴下加入三乙胺、MOMCl，反应30min，之后经后处理，得到化合物A-2；
(3)将化合物A-2溶于四氢呋喃，加入氢化钠、碘甲烷，惰性气体保护下，升温至65℃反应，TLC监测至反应结束，经后处理，得到化合物A-3；
(4)将化合物A-3溶于四氢呋喃，加入盐酸，室温搅拌反应，TLC监测至反应结束，经后处理，得到化合物A-4；
(5)将BTC溶于二氯甲烷，冰盐浴下，滴加化合物x、三乙胺、二氯甲烷的混合溶液，滴完后室温搅拌4h，得到BTC反应液；将化合物A-4、DMAP、二氯甲烷混合，室温搅拌，得到化合物A-4反应液；冰盐浴下，将化合物A-4反应液滴加到BTC反应液中，滴完后室温搅拌反应，TLC监测至反应结束，经后处理，得到化合物(I)；
所述化合物x中，R1、R2的定义与式(I)中相同；
Figure FDA0002675189440000021
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述α-倒捻子素、2,3-二氯-5,6二氰苯醌的物质的量之比为1：2。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物A-1、三乙胺、MOMCl的物质的量之比为1：1：1。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物A-2、氢化钠、碘甲烷的物质的量之比为1：2：1.2。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述盐酸为质量分数10～25％HCl的水溶液，其中HCl与化合物A-3的物质的量之比为6：1。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述BTC、化合物x、三乙胺、化合物A-4、DMAP的物质的量之比为1：1：0.9：0.5：0.05。
10.如权利要求1所述的α-倒捻子素衍生物在制备神经保护药物中的应用。
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