CN101602778A - 康普瑞丁磷酸二钠及其制备方法和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种适合制药用途并具有特定的质量限度的康普瑞丁磷酸二钠，本发明还涉及所述康普瑞丁磷酸二钠的制备方法、所述康普瑞丁磷酸二钠的制药用途以及包含所述康普瑞丁磷酸二钠的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种适合制药用途的康普瑞丁磷酸二钠，本发明还涉及所述康普瑞丁磷酸二钠的制备方法、所述康普瑞丁磷酸二钠的制药用途以及包含所述康普瑞丁磷酸二钠的药物组合物。
背景技术
癌症是一种严重的弥漫性疾病，据估计约有50～60％的患癌症的人最终死于该疾病。虽然癌症通常认为是单一的疾病，但它确定包括一个疾病族，其中正常的细胞分化改变，以致它变成不正常的和不受控的细胞。结果这些恶性细胞快速繁殖。最终这些细胞从它们的起源点传播或转移，并寄居在其它器官中，最终杀死它们的寄主。由于目前已经观察到许多种癌症，许多破坏体内癌症的方法已经开发。为了破坏恶性细胞而留下正常的未受影响的健康细胞，将细胞毒性化学治疗剂用于癌症患者可以达到上述目的。这种细胞毒性化学治疗剂的实例包括5-氟尿嘧啶、顺铂和甲氨蝶呤。
康普瑞丁(Combretastatin A4，CA4)是George R.Pettit，Ph.D.从非洲一种矮柳树(Combretum Caffrum(combretaceae))的树干中发现并分离得到的一种化合物，其母体化合物在我国无知识产权。围绕康普瑞丁衍生物的开发是非常活跃的。PETTIT GEORGE R等在US5561122(1996-10-1)中公开了包括水溶性磷酸盐的康普瑞丁A-4前药，其可通过化疗方法治疗一种或多种肿瘤疾病。VENIT JOHN J等在US2007270617(2007-11-22)中为提高康普瑞丁的溶解性公开了CA4P水溶性单和二胺盐，氨基酸盐和酸酯盐。DALI MANDAR V等在AU2007200218(2007-2-8)中公开了CA4P前药的含N的化合物，其可增加康普瑞丁的溶解度。水溶性康普瑞丁例如磷酸酯盐的合成研究也是较活跃的，例如CN1737004A(2006-02-22)公开了一种康普瑞丁-A4磷酯酯二钠盐的新制备方法。
康普瑞丁磷酸二钠(CA4P)是OXiGENE公司从这类化合物中优选出的天然化合物combretastatin A4的磷酸酯，是一种靶向抗实体癌的前体药物。康普瑞丁磷酸二钠(Disodium combretastatin A-43-O-Phosphate，简称CA4P)是康普瑞丁(combretastatin，简称CA4)的磷酸二钠盐。康普瑞丁磷酸二钠顺式异构体的中文化学名为：2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯]苯酚，3-O-磷酸酯二钠；英文化学名为：Disodium2-Methoxy-5-[(1Z)-2-(3，4，5-trimethoxyphenyl)ethenyl]phenol 3-O-Phosphate；分子式为C18H19O8Na2P，分子量为440.292；其化学结构式其如下：
康普瑞丁磷酸二钠是一种正在开发的作用为破坏肿瘤血管系统的抗癌药，用于晚期实体瘤。康普瑞丁磷酸二钠针对肿瘤血管的靶向药物则显示特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管，因此能强效攻击活体肿瘤，导致肿瘤细胞从内到外彻底死亡。在动物试验中，单剂量的康普瑞丁磷酸二钠可破坏95％的实体肿瘤细胞，且该化合物对迄今为止试验的所有动物癌症模型均显示有体内抗癌活性。它和传统的直接作用于癌细胞的化合物不同，而是靶向作用于肿瘤物质供应系统。在大鼠肿瘤模型中，使用该药10mg/kg后6小时，大鼠肿瘤组织的血流量降低到20％以下，24小时后80％的肿瘤组织不能在恢复；使用该药100mg/kg后6小时，大鼠肿瘤组织的血流量降低到5％以下，24小时后几乎完全停止；一期临床实验表明其在人体内的作用和大鼠一致。
本发明研究的可以作为药用的康普瑞丁磷酸二钠为Z构型的异构体(当需要区别构型时，简称为：Z-CA4P)，即亚乙烯基两端分别连接的两个苯环相互位于同侧。而其基本上无抗肿瘤活性的E构型的异构体(当需要区别构型时，简称为：E-CA4P)的亚乙烯基两端分别连接的两个苯环相互位于对侧。Z构型的康普瑞丁磷酸二钠作为药用需要有一定的纯度，即有关物质应控制在一定范围内。康普瑞丁磷酸二钠合成品的主要有关物质是E构型的康普瑞丁磷酸二钠(E-CA4P)和母体化合物Z构型的康普瑞丁(Z-CA4)。尽管这些有关物质在动物试验中并未表现出不良的生理活性，但是本发明人发现原料药中的杂质量会影响康普瑞丁磷酸二钠的稳定性。本发明人正是基于上述发现才得以完成本发明。为此，在肿瘤疾病治疗领域，提供一种适合制药用途的康普瑞丁磷酸二钠是一个亟待解决的问题；同样，为解决上述问题而提供制备上述所述康普瑞丁磷酸二钠的方法以及提供采用所述康普瑞丁磷酸二钠制备药物组合物也是本发明亟待解决的问题。
发明内容
本发明第一方面所要解决的问题是提供一种适合制药用途的具有Z构型的康普瑞丁磷酸二钠。
本发明第二方面所要解决的问题是提供一种所述康普瑞丁磷酸二钠的制备方法。
本发明第三方面所要解决的问题是提供所述康普瑞丁磷酸二钠在制备用于抗肿瘤和/抗癌的药物中的用途。
本发明第四方面所要解决的问题是提供一种包含所述康普瑞丁磷酸二钠的药物组合物。
在本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，其特征在于：包括治疗有效量的Z构型康普瑞丁磷酸二钠和可药用载体和/或赋形剂；并且其中的有关物质具有特定限度。
具体地说，解决本发明的技术问题是通过以下方案来实现的。
在本发明的第一方面，提供了一种具有Z构型的康普瑞丁磷酸二钠，其特征在于：1)采用电位滴定法，按干燥品计算含量，含C18H19O8Na2P在98.0％以上，以及2)采用高效液相色谱法测定有关物质，其中有关物质的总量在2％以下，E构型康普瑞丁磷酸二钠的量在1.5％以下。所述的电位滴定法和高效液相色谱法是本领域公知的，并且本领域技术人员可根据已有知识进行有限的试验寻找到较佳的试验条件进行测定。
根据本发明的第一方面，其中的电位滴定法和高效液相色谱法的测定方法分别如下：
所述的电位滴定法测定含量的步骤如下：取在80℃下真空干燥至恒重的待测品Z构型康普瑞丁磷酸二钠约0.1g，精密称定，加冰醋酸20ml溶解，参照《中国药典》2005年版二部附录VII A的电位滴定法，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将测定的结果用空白试验校正，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于22.01mg的C18H19O8Na2P；
所述的高效液相色谱法测定含量和有关物质的方法照《中国药典》2005年版二部附录V D进行，其包括以下步骤：
i)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸二氢钾-甲醇-乙腈(50∶49∶1)为流动相，检测波长为230nm；用流动相配制约含500μg/ml的Z构型康普瑞丁磷酸二钠溶液，用流动相配制约含10μg/ml的E构型康普瑞丁磷酸二钠溶液；用流动相配制约含500μg/ml的Z构型康普瑞丁磷酸二钠和约含10μg/ml的E构型康普瑞丁磷酸二钠的混合溶液，分别吸取3种溶液各20μl注入液相色谱仪测试；理论板数按康普瑞丁磷酸二钠峰计算应不低于5000，Z构型康普瑞丁磷酸二钠与E构型康普瑞丁磷酸二钠的分离度应大于1.5；
ii)有关物质检查：避光操作，取待测品Z构型康普瑞丁磷酸二钠适量，加流动相溶解制成浓度约500μg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密吸取供试品溶液1ml置于100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高约为满量程的20％；再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的4倍；用面积归一化法计算各杂质峰面积之和占总峰面积的百分数即为有关物质的总量，用面积归一化法计算E构型康普瑞丁磷酸二钠占总峰面积的百分数即为E构型康普瑞丁磷酸二钠的量。
根据本发明的第一方面，优选地，所述的具有Z构型的康普瑞丁磷酸二钠，其特征在于：采用高效液相色谱法测定有关物质，其中有关物质的总量在1.5％以下，E构型康普瑞丁磷酸二钠的量在1.0％以下；优选地，采用电位滴定法，按干燥品计算含量，本发明第一方面提供的具有Z构型的康普瑞丁磷酸二钠含C18H19O8Na2P在98.5％以上。其中所述的含量和有关物质测定所采用的电位滴定法和高效液相色谱法如上文所述。本领域技术人员清楚，这一优选的具有Z构型的康普瑞丁磷酸二钠更适合于工业应用和医药品生产。
根据本发明的第一方面，更优选地，所述的具有Z构型的康普瑞丁磷酸二钠，其特征在于：采用高效液相色谱法测定有关物质，其中有关物质的总量在1.0％以下，E构型康普瑞丁磷酸二钠的量在0.5％以下；优选地，采用电位滴定法，按干燥品计算含量，本发明第一方面提供的具有Z构型的康普瑞丁磷酸二钠含C18H19O8Na2P在99％以上。其中所述的含量和有关物质测定所采用的电位滴定法和高效液相色谱法如上文所述。本领域技术人员清楚，这一进一步优选的具有Z构型的康普瑞丁磷酸二钠更适合于工业应用和医药品生产，并且也可以在质量检测工作中的作为对照品使用。
在本发明的第二方面，提供了一种如上述第一方面所述的康普瑞丁磷酸二钠的制备方法，其包括以下步骤：
11)将三氯氧磷(POCl3)与3-羟基丙腈(NCCH2CH2OH)反应，制得3-(二氯磷酰基氧基)丙腈(NCCH2CH2OPOCl2)；
22)将Z构型康普瑞丁与步骤1)的3-(二氯磷酰基氧基)丙腈反应，其中所述的Z构型康普瑞丁中含有低于1％的E构型康普瑞丁；
33)将步骤22)的反应产物与氢氧化钠反应，制得Z构型康普瑞丁磷酸二钠。必要时，可以使用本领域技术人员公知的方法对反应产物进行精制。
根据本发明的第二方面，更优选地，其中所述的Z构型康普瑞丁中含有低于0.5％的E构型康普瑞丁。
根据本发明的第二方面，更优选地，其中所述的Z构型康普瑞丁中含有低于0.2％的E构型康普瑞丁。
根据本发明的第二方面，具体地，所述的制备方法步骤如下：111)将POCl3和二氯甲烷加至反应瓶中，冷却至-15至-5℃，滴加3-羟基丙腈和三乙胺在二氯甲烷中的溶液，并在此温度下搅拌0.5～5h；222)向步骤111)的反应液中滴加起始物质Z构型康普瑞丁和三乙胺在二氯甲烷中的溶液，搅拌1～10小时，将反应液倾入到冰水中，搅拌反应过夜；所述Z构型康普瑞丁中含有低于1％的E构型康普瑞丁；333)用1M盐酸调pH至1-2，分离有机层，水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干；444)将步骤333)的残留物用甲醇溶解，用氢氧化钠调pH至9.5～10.5，滤去残渣，向滤液中加入丙酮，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得Z构型康普瑞丁磷酸二钠为白色固体。
在本发明的第三方面，提供了如上述第一方面所述的康普瑞丁磷酸二钠在制备用于抑制新血管形成的药物中的用途。特别地，提供了如上述第一方面所述的康普瑞丁磷酸二钠在制备用于抑制畸变的新血管形成的药物中的用途，例如，但不限于，用于抑制肿瘤新血管的形成。
在本发明的第四方面，提供了如上述第一方面所述的康普瑞丁磷酸二钠在制备用于抑制肿瘤和/或癌症的药物中的用途。
根据本发明的第四方面，更优选地，所述的肿瘤和/或癌症包括，但不限于，肺癌、肝癌、宫颈癌、前列腺癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、结直肠癌、鼻咽癌和乳腺癌。
在本发明的第五方面，提供了一种包含如上述第一方面所述的康普瑞丁磷酸二钠的药物组合物，其包括治疗有效量的如上述第一方面所述的康普瑞丁磷酸二钠和可药用载体和/或赋形剂。
在本发明的第六方面，提供了一种药物组合物，其特征在于：其包含治疗有效量的Z构型康普瑞丁磷酸二钠和可药用载体和/或赋形剂；并且采用高效液相色谱法测定有关物质，其中有关物质的总量在2％以下，E构型康普瑞丁磷酸二钠的量在1.5％以下；其中
所述的高效液相色谱法测定含量和有关物质的方法照《中国药典》2005年版二部附录VD进行，其包括以下步骤：
i)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸二氢钾-甲醇-乙腈(50∶49∶1)为流动相，检测波长为230nm；用流动相配制约含500μg/ml的Z构型康普瑞丁磷酸二钠溶液，用流动相配制约含10μg/ml的E构型康普瑞丁磷酸二钠溶液；用流动相配制约含500μg/ml的Z构型康普瑞丁磷酸二钠和约含10μg/ml的E构型康普瑞丁磷酸二钠的混合溶液，分别吸取3种溶液各20μl注入液相色谱仪测试；理论板数按康普瑞丁磷酸二钠峰计算应不低于5000，Z构型康普瑞丁磷酸二钠与E构型康普瑞丁磷酸二钠的分离度应大于1.5；
ii)有关物质检查：避光操作，取待测品含Z构型康普瑞丁磷酸二钠的药物组合物适量，加流动相溶解制成含主成分浓度约500μg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密吸取供试品溶液1ml置于100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另用流动相配制除了不合主成分外与供试品溶液具有相同组成的空白溶液；取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高约为满量程的20％；再分别精密量取供试品溶液和空白溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的4倍；扣除供试品溶液色谱图中的与空白溶液色谱图保留时间显示相同的色谱峰，用面积归一化法计算供试品溶液色谱图中各杂质峰面积之和占总峰面积的百分数即为有关物质的总量，用面积归一化法计算供试品溶液色谱图中E构型康普瑞丁磷酸二钠占总峰面积的百分数即为E构型康普瑞丁磷酸二钠的量。
根据本发明的第六方面提供的药物组合物，优选地，其中有关物质的总量在1.5％以下，E构型康普瑞丁磷酸二钠的量在1.0％以下。
对于本发明第一方面提供的具有Z构型的康普瑞丁磷酸二钠，通过采用电位滴定法和和高效液相色谱法测定含量和有关物质，研究发现本发明Z构型康普瑞丁磷酸二钠中的杂质含量对于主成分的稳定性具有不良影响：在具体的贮藏条件下，C18H19O8Na2P含量在98.0％以上、有关物质的总量在2％以下、E构型康普瑞丁磷酸二钠的量在1.5％以下时，稳定性良好；有关物质的总量在2％以上、E构型康普瑞丁磷酸二钠的量在1.5％以上时，主成分Z构型康普瑞丁磷酸二钠稳定性下降较快，难以满足药用要求。此外，本发明第五方面提供的药物组合物经试验也具有类似的稳定性特征。由于此一发现而意外地完成了本发明。此外，本发明人发现，在制备本发明的康普瑞丁磷酸二钠过程中，当起始物质Z构型康普瑞丁中的杂质(E构型康普瑞丁)含量越低(这一起始物质Z构型康普瑞丁可参考已公开文献的方法制备，并且本领域技术人员清楚，可以在文献公开的方法基础上进行修饰以便获得更好的结果)，得到的终产物Z构型康普瑞丁磷酸二钠中的E构型杂质量越低，而当起始物质中的E构型杂质大到一定程度时，对终产物的杂质有明显不利的影响。
所述的“可药用载体和/或赋形剂”，其中“可药用”例如是指适宜作为药用辅料使用的，或者是例如生理上可接受的。所述的药物组合物可以是经口、胃肠外、经皮、植入、栓塞、经鼻等途径施用。所述的药物组合物可以是以一定的制剂形式提供，即所述的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、栓剂、滴鼻剂、注射剂、口服溶液剂等形式。所述的片剂可以是直接压制片、膜包衣片、缓释征、控释片等。所述的注射剂可以是溶液型的如水性注射液、油性注射液或者可以是在临用时用溶剂溶解的粉状物如无菌分装分针剂或冷冻干燥粉针剂，并且可以通过静脉、动脉等途径施用以推注、连续输注等方式注射使用。另外，所述的药物组合物可以是单剂量的形式，也可以是多剂量的形式。本发明药物组合物的优选形式是单剂量形式包装的用于静脉注射用药的冻干粉针剂。并且本发明药物组合物进一步优选单剂量的冻干粉针剂，其中每个最小包装单元中含有1～500mg的如上述第一方面所述的康普瑞丁磷酸二钠，例如5～250mg/最小包装单元，例如10～200mg/最小包装单元，例如25～100mg/最小包装单元，例如50mg/最小包装单元。为了提高产品的成型性，所述冻干粉针剂中可以包含适量的赋形剂，该赋形剂例如甘露醇、乳糖、右旋糖苷、蔗糖等，其用量是本领域技术人员根据生产和临床实践容易推知的。
与本发明有关的术语“治疗”是指预防(即化学预防)、治愈、逆转、减轻、缓解、最小化、抑制或停止疾病状态、疾病发展、疾病病原体(例如细菌或病毒)或其它异常病症的有害作用。例如，治疗可涉及缓解疾病症状(即不一定是全部症状)或减缓疾病发展。
本文中所用的治疗肿瘤和/或癌症是指在哺乳动物例如人中部分或完全抑制、延迟或预防肿瘤和/或癌症包括癌转移的进程；抑制、延迟或预防包括癌转移的癌的复发；或预防(化学预防)癌症的发作或发展。另外，本发明方法将用于化学预防治疗人癌症患者。但是，本发明方法也可能有效治疗其它哺乳动物的癌症。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指治疗法中治疗的有效剂量。该剂量将实现需要的生物反应。在本发明中，需要的生物反应为在哺乳动物例如人中部分或完全抑制、延迟或预防癌症包括癌转移的进程；抑制、延迟或预防癌症包括癌转移的复发；或预防(化学预防)癌症的发作或发展。
所述的“Z”构型和“E”构型是化学领域公知的对化合物几何异构体命名的方法，对于本发明化合物所涉及的双键而言，其中的“Z”构型即为通常所说的顺式构型，“E”构型即为通常所说的反式构型。
附图说明
图1-A、图1-B、图1-C、图1-D分别是E-康普瑞丁磷酸二钠、Z-康普瑞丁磷酸二钠、E-康普瑞丁、Z-康普瑞丁经HPLC单独分离的谱图，四种物质的保留时间分别约为6.4min、7.8min、21min、23min。
图2是康普瑞丁磷酸盐和康普瑞丁以及它们的各种异构体经HPLC同时分离的谱图，从图中可见，四种物质的分离效果良好。
图3是Z-康普瑞丁磷酸二钠冻干粉针剂在冷冻干燥过程中的冻干曲线示意图。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步说明本发明，但是本发明并不受这些实施例的限制。
实验例1：高效液相色谱法的建立
为了对本发明的Z构型康普瑞丁磷酸二钠进行表征，即主要是对有关物质进行检查，我们选择采用高效液相色谱法。康普瑞丁及其衍生物具有共轭体系，可经色谱分离后用紫外仪进行检测。下面对色谱方法的建立进行详细描述。高效液相色谱法原则上参照《中国药典》2005年版二部附录VD进行，其包括以下步骤：
i)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸二氢钾-甲醇-乙腈(50∶49∶1)为流动相，检测波长为230nm；用流动相配制如下溶液：
a)约含500μg/ml的Z构型康普瑞丁磷酸二钠溶液，
b)约含10μg/ml的Z构型康普瑞丁磷酸二钠溶液，
c)约含10μg/ml的E构型康普瑞丁磷酸二钠溶液，
d)约含10μg/ml的Z构型康普瑞丁溶液，
e)约含10μg/ml的E构型康普瑞丁溶液，
f)约含500μg/ml的Z构型康普瑞丁磷酸二钠、约含10μg/ml的E构型康普瑞丁磷酸二钠、约含10μg/ml的Z构型康普瑞丁、约含10μg/ml的E构型康普瑞丁的混合溶液，
g)约含500μg/ml的Z构型康普瑞丁磷酸二钠和约含10μg/ml的E构型康普瑞丁磷酸二钠的混合溶液；
分别吸取7种溶液各20μl注入液相色谱仪测试；样品f)和g)的色谱图中，理论板数按康普瑞丁磷酸二钠峰计算应不低于5000，Z构型康普瑞丁磷酸二钠与E构型康普瑞丁磷酸二钠的分离度应大于1.5；以上样品b)的色谱图参见图1-B、样品c)的色谱图参见图1-A、样品d)的色谱图参见图1-D、样品e)的色谱图参见图1-C、样品f)的色谱图参见图2，样品a)和g)的色谱图未示出。从各图可见，在上述确定的色谱条件下，各组分的峰形良好，各色谱峰之间的分离度也大于2。应当说明的是，本领域技术人员清楚，上述的流动相是可以作稍微的调整的，例如根据具体的色谱柱填料的品牌对流动相比例作适当的调整，以便达到上述的分离效果；或者，如果将以上流动相组成固定，也可以通过选择不同品牌的色谱柱固定相进行试验，以便确定可以获得符合上述分离效果的色谱填料；另外，附图中所示各成分的保留时间和色谱峰的峰高是示意性的而不是确定不变的，例如柱温可能影响保留时间，检测器的状况可能影响峰面积；这些变化是本领域技术人员公知的，但是应当说明，其中的检测波长是不应改变的；本发明主旨是提供一种化学原料药，在规定的条件下进行检测而得到其纯度特征。
ii)样品中的有关物质检查：为了避免光照对试验结果的影响，本项测定应当避光操作，具体如下：取待测品Z构型康普瑞丁磷酸二钠适量，加流动相溶解制成浓度约500μg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密吸取供试品溶液1ml置于100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高约为满量程的20％；再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的至少4倍；用面积归一化法计算各杂质峰面积之和占总峰面积的百分数即为有关物质的总量(％)，用面积归一化法计算E构型康普瑞丁磷酸二钠占总峰面积的百分数即为E构型康普瑞丁磷酸二钠的量(％)。
采用上述HPLC方法，对多批待测样品进行测定(结果未列出)，该方法对浓度约500μg/ml的Z构型康普瑞丁磷酸二钠的相对标准偏差(RSD)在0.5％以内；对浓度约10μg/ml的以上涉及的康普瑞丁衍生物的相对标准偏差(RSD)也在0.5％以内；这些结果说明本实施例所建立的HPLC方法科学合理。在具体用于原料或者冻干粉针剂时，可对本法作适当调整，例如对于检测粉针剂的有关物质时，可以平行地配制含有辅料但不含有主药成分的空白溶液以便计算有关物质，这种对方法作适当调整的操作技能是本领域技术人员公知的。
实验例2：电位滴定法的建立
康普瑞丁磷酸二钠为强碱弱酸盐，利用其酸碱性，可用非水滴定测定含量，电位法确定终点。参照《中国药典》2005年版二部附录VII A的电位滴定法测定。
所述的电位滴定法测定含量的步骤如下：取在80℃下真空干燥至恒重的待测品Z构型康普瑞丁磷酸二钠约0.1g，精密称定，加冰醋酸20ml溶解，参照《中国药典》2005年版二部附录VII A的电位滴定法，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将测定的结果用空白试验校正，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于22.01mg的C18H19O8Na2P；
经用多批样品进行方法学验证，结果(未列出)表明，该方法的相对标准偏差(RSD)在0.5％以内，方法科学合理。
实验例3：稳定性试验
取不同方法制备的、并且干燥至水份含量在1％以下的原料药适量，分装于棕色西林瓶中，密塞。另取采用不同原料药制备的冻干粉针剂若干。将以上西林瓶密封的原料药和冻干粉针剂置于40℃恒温箱中放置60日进行稳定性留样，留样完毕后将各样品取出，用HPLC法测定原料和粉针剂样品中的有关物质，以杂质总量和E-康普瑞丁磷酸二钠的相对量报告结果。
制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法
本制备例主要是说明如何制备含有本发明Z-康普瑞丁磷酸二钠的冷冻干燥粉针剂的方法，其原料药可采用下文实施例中获得的Z-康普瑞丁磷酸二钠。
具体方法如下：
称取Z-康普瑞丁磷酸二钠原料5.0g置于烧杯中，加100mL注射用水溶解，加入10g甘露醇，搅拌溶解，加水至约150mL，加入活性碳约0.1g，在50℃下搅拌30min，用0.45μm微孔滤膜过滤，用适量注射用水洗涤滤器，合并滤液，冷却至室温，补加注射用水至200mL，用0.22μm无菌微孔滤膜过滤两次，以每瓶2.0mL分装于7mL的棕色西林瓶中，用通气胶塞半加塞，置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥(冻干曲线参见图3)，并维持冻干箱内压20～60Pa。冻干完毕(控制水份含量在1％以下)后压塞，即得Z-康普瑞丁磷酸二钠的冻干粉针剂，每瓶中主成分的标示含量为50mg。
实施例1：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(57.5ml，630mmol)和二氯甲烷500mL加至反应瓶中，冷却至-10℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(45mL，630mmol)和三乙胺(87.5mL，630mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，再在此温度下搅拌2h。然后滴加Z-康普瑞丁(50g，157.5mmol)(其中含有0.495％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(35mL，250mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，搅拌3小时。然后将反应液倾入到750mL冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至1.5，分离有机层，水相用二氯甲烷(500mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇500mL溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝10.0，滤去残渣，向滤液中加入丙酮2500mL，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(51.4g，收率73.9％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.553。将以上制备的CA4P(取50g)加至反应瓶中，加入甲醇1500mL溶解，加活性碳20g，搅拌30min，抽滤，滤液中加入丙酮(1500mL)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(42g，收率84％，mp 192.5℃(分解)。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.671(s，3H，4’-OCH3)，3.802(s，3H，4-OCH3)，6.350(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.605(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.661(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.405(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.482，58.757，63.441，109.719，114.999，124.028，124.972，131.318，132.687，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.767ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.44，H4.47，P6.57。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为99.4％。HPLC法测定有关物质，总量为0.911％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.664％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为0.917％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.673％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为0.969％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.704％。粉针剂：有关物质总量为0.952％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.693％。
实施例2：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(57.5ml，630mmol)和二氯甲烷500mL加至反应瓶中，冷却至-15℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(45mL，630mmol)和三乙胺(87.5mL，630mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，再在此温度下搅拌5h。然后滴加Z-康普瑞丁(50g，157.5mmol)(其中含有0.192％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(35mL，250mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，搅拌10小时。然后将反应液倾入到750mL冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至2.0，分离有机层，水相用二氯甲烷(500mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇500mL溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝9.8，滤去残渣，向滤液中加入丙酮2500mL，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(53.3g，收率76.6％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.551。将以上制备的CA4P(取50g)加至反应瓶中，加入甲醇1500mL溶解，加活性碳20g，搅拌30min，抽滤，滤液中加入丙酮(1500mL)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(43.3g，收率86.5％，mp 193.0℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.678(s，3H，4’OCH3)，3.802(s，3H，4-OCH3)，6.350(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.603(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.661(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.404(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.488，58.757，63.441，109.719，114.999，124.033，124.972，131.318，132.681，132.866，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.767ppm；ESI-MS：441.2(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.46，H4.48，P6.61。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为99.7％。HPLC法测定有关物质，总量为0.496％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.133％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为0.513％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.128％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为0.536％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.143％。粉针剂：有关物质总量为0.566％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.147％。
实施例3：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(57.5ml，630mmol)和二氯甲烷500mL加至反应瓶中，冷却至-5℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(45mL，630mmol)和三乙胺(87.5mL，630mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，再在此温度下搅拌2h。然后滴加Z-康普瑞丁(50g，157.5mmol)(其中含有0.989％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(35mL，250mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，搅拌3小时。然后将反应液倾入到750mL冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至1.0，分离有机层，水相用二氯甲烷(500mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇500mL溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝10.5，滤去残渣，向滤液中加入丙酮2500mL，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(53.0g，收率76.1％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.548。将以上制备的CA4P(取50g)加至反应瓶中，加入甲醇1500mL溶解，加活性碳20g，搅拌2h，抽滤，滤液中加入丙酮(1500mL)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(43.0g，收率86.0％，mp 192.5℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.677(s，3H，4’-OCH3)，3.804(s，3H，4-OCH3)，6.354(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.605(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.661(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.405(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.488，58.757，63.441，109.719，114.999，124.028，124.972，131.326，132.687，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.766ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.49，H4.41，P6.57。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为99.6％。HPLC法测定有关物质，总量为1.641％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.126％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为1.674％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.121％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为1.703％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.239％。粉针剂：有关物质总量为1.743％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.247％。
实施例4：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(3450ml，37.8mol)和二氯甲烷30L加至反应瓶中，冷却至-10℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(2700mL，37.8mol)和三乙胺(5250mL，37.8mol)在二氯甲烷(15L)中的溶液，再在此温度下搅拌0.5h。然后滴加Z-康普瑞丁(3000g，9.45mol)(其中含有0.503％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(2100mL)在二氯甲烷(15L)中的溶液，搅拌3小时。然后将反应液倾入到45L冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至1.6，分离有机层，水相用二氯甲烷(30L×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇30L溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝10.3，滤去残渣，向滤液中加入丙酮150L，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(3288g，收率78.8％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.556。将以上制备的CA4P(取3000g)加至反应瓶中，加入甲醇90L溶解，加活性碳1200g，搅拌60min，抽滤，滤液中加入丙酮(90L)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(2571g，收率85.7％，mp 193.0℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’OCH3)，3.671(s，3H，4’OCH3)，3.804(s，3H，4-OCH3)，6.350(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.603(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.661(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.408(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.482，58.757，63.443，109.719，114.999，124.028，124.972，131.328，132.687，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.767ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.44，H4.47，P6.53。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为98.9％。HPLC法测定有关物质，总量为1.073％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.703％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为1.103％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.714％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为1.242％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.745％。粉针剂：有关物质总量为1.316％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.731％。
实施例5：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(3450ml，37.8mol)和二氯甲烷30L加至反应瓶中，冷却至-6℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(2700mL，37.8mol)和三乙胺(5250mL，37.8mol)在二氯甲烷(15L)中的溶液，再在此温度下搅拌5h。然后滴加Z-康普瑞丁(3000g，9.45mol)(其中含有0.993％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(2100mL)在二氯甲烷(15L)中的溶液，搅拌1小时。然后将反应液倾入到45L冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至1.3，分离有机层，水相用二氯甲烷(30L×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇30L溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝10.1，滤去残渣，向滤液中加入丙酮150L，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(3438g，收率82.4％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.551。将以上制备的CA4P(取3000g)加至反应瓶中，加入甲醇90L溶解，加活性碳1200g，搅拌45min，抽滤，滤液中加入丙酮(90L)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(2589g，收率86.3％，mp 194.0℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.671(s，3H，4’-OCH3)，3.802(s，3H，4-OCH3)，6.357(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.605(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.661(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.405(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.485，58.757，63.441，109.719，114.999，124.028，124.972，131.318，132.687，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.767ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.44，H4.51，P6.57。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为98.6％。HPLC法测定有关物质，总量为1.860％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.304％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为1.897％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.321％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为1.969％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.491％。粉针剂：有关物质总量为1.982％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.553％。
实施例6：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(3450ml，37.8mol)和二氯甲烷30L加至反应瓶中，冷却至-14℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(2700mL，37.8mol)和三乙胺(5250mL，37.8mol)在二氯甲烷(15L)中的溶液，再在此温度下搅拌0.5h。然后滴加Z-康普瑞丁(3000g，9.45mol)(其中含有0.202％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(2100mL)在二氯甲烷(15L)中的溶液，搅拌10小时。然后将反应液倾入到45L冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至1.5，分离有机层，水相用二氯甲烷(30L×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇30L溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝9.7，滤去残渣，向滤液中加入丙酮150L，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(3375g，收率80.9％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.554。将以上制备的CA4P(取3000g)加至反应瓶中，加入甲醇90L溶解，加活性碳1200g，搅拌1.5h，抽滤，滤液中加入丙酮(90L)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(2646g，收率88.2％，mp 193.0℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.671(s，3H，4’-OCH3)，3.802(s，3H，4-OCH3)，6.350(d，J＝12.8Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.605(d，J＝12.6Hz，1H，C＝CH)，6.661(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.405(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.487，58.757，63.441，109.719，114.999，124.028，124.972，131.318，132.687，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.766ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.44，H4.49，P6.57。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为99.3％。HPLC法测定有关物质，总量为0.515％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.221％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为0.577％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.227％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为0.577％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.235％。粉针剂：有关物质总量为0.584％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.231％。
实施例7：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(57.5ml)和二氯甲烷500mL加至反应瓶中，冷却至-12℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(45mL)和三乙胺(87.5mL)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，再在此温度下搅拌2h。然后滴加Z-康普瑞丁(50g)(其中含有0.863％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(35mL)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，搅拌3小时。然后将反应液倾入到750mL冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至1.4，分离有机层，水相用二氯甲烷(500mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇500mL溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝10.5，滤去残渣，向滤液中加入丙酮2500mL，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(54.3g，收率78.0％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.551。将以上制备的CA4P(取50g)加至反应瓶中，加入甲醇1500mL溶解，加活性碳20g，搅拌50min，抽滤，滤液中加入丙酮(1500mL)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(43.9g，收率87.8％，mp 193.5℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.614(s，6H，3’，5’OCH3)，3.671(s，3H，4’OCH3)，3.802(s，3H，4-OCH3)，6.350(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.605(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.661(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.405(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.483，58.757，63.441，109.719，114.999，124.028，124.972，131.318，132.687，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.767ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.44，H4.48，P6.57。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为98.2％。HPLC法测定有关物质，总量为1.438％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.983％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为1.464％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.974％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为1.549％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.091％。粉针剂：有关物质总量为1.703％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.134％。
实施例8：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(57.5ml)和二氯甲烷500mL加至反应瓶中，冷却至-9℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(45mL)和三乙胺(87.5mL)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，再在此温度下搅拌1h。然后滴加Z-康普瑞丁(50g)(其中含有0.711％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(35mL)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，搅拌8小时。然后将反应液倾入到750mL冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至1.8，分离有机层，水相用二氯甲烷(500mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇500mL溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝9.5，滤去残渣，向滤液中加入丙酮2500mL，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(53.0g，收率76.2％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.558。将以上制备的CA4P(取50g)加至反应瓶中，加入甲醇1500mL溶解，加活性碳20g，搅拌45min，抽滤，滤液中加入丙酮(1500mL)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(43.8g，收率87.6％，mp 192.0℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.671(s，3H，4’OCH3)，3.802(s，3H，4-OCH3)，6.351(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.605(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.661(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.405(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.482，58.757，63.441，109.719，114.999，124.028，124.972，131.319，132.687，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.767ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.44，H4.47，P6.56。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为99.1％。HPLC法测定有关物质，总量为1.076％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.747％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为1.033％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.744％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为1.203％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.807％。粉针剂：有关物质总量为1.311％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.831％。
实施例9：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(57.5ml)和二氯甲烷500mL加至反应瓶中，冷却至-5℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(45mL)和三乙胺(87.5mL)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，再在此温度下搅拌2h。然后滴加Z-康普瑞丁(50g)(其中含有0.604％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(35mL)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，搅拌3小时。然后将反应液倾入到750mL冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至1.6，分离有机层，水相用二氯甲烷(500mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇500mL溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝10.5，滤去残渣，向滤液中加入丙酮2500mL，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(54.4g，收率78.2％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.549。将以上制备的CA4P(取50g)加至反应瓶中，加入甲醇1500mL溶解，加活性碳20g，搅拌60min，抽滤，滤液中加入丙酮(1500mL)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(42.7g，收率85.4％，mp 193.0℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.671(s，3H，4’-OCH3)，3.802(s，3H，4-OCH3)，6.350(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.605(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.662(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.405(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.482，58.756，63.441，109.719，114.999，124.028，124.972，131.318，132.687，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.767ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.44，H4.47，P6.57。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为99.7％。HPLC法测定有关物质，总量为0.814％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.569％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为0.821％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.558％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为0.963％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.607％。粉针剂：有关物质总量为0.917％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.631％。
实施例10：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(57.5ml)和二氯甲烷500mL加至反应瓶中，冷却至-14℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(45mL)和三乙胺(87.5mL)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，再在此温度下搅拌5h。然后滴加Z-康普瑞丁(50g)(其中含有0.417％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(35mL)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，搅拌5小时。然后将反应液倾入到750mL冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至1.5，分离有机层，水相用二氯甲烷(500mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇500mL溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝10.0，滤去残渣，向滤液中加入丙酮2500mL，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(53.7g，收率77.2％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.561。将以上制备的CA4P(取50g)加至反应瓶中，加入甲醇1500mL溶解，加活性碳20g，搅拌20min，抽滤，滤液中加入丙酮(1500mL)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(43.3g，收率86.6％，mp 194.0℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’OCH3)，3.671(s，3H，4’OCH3)，3.803(s，3H，4-OCH3)，6.350(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.605(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.661(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.405(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.482，58.757，63.441，109.719，114.999，124.028，124.972，131.318，132.686，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.767ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.44，H4.47，P6.57。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为100.6％。HPLC法测定有关物质，总量为0.831％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.603％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为0.867％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.615％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为0.987％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.627％。粉针剂：有关物质总量为0.966％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.606％。
实施例11：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(57.5ml)和二氯甲烷500mL加至反应瓶中，冷却至-8℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(45mL)和三乙胺(87.5mL)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，再在此温度下搅拌0.5h。然后滴加Z-康普瑞丁(50g)(其中含有0.342％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(35mL)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，搅拌1小时。然后将反应液倾入到750mL冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至1.0，分离有机层，水相用二氯甲烷(500mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇500mL溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝10.2，滤去残渣，向滤液中加入丙酮2500mL，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(54.3g，收率78.0％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.555。将以上制备的CA4P(取50g)加至反应瓶中，加入甲醇1500mL溶解，加活性碳20g，搅拌2h，抽滤，滤液中加入丙酮(1500mL)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(44.1g，收率88.2％，mp 193.5℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’OCH3)，3.671(s，3H，4’OCH3)，3.802(s，3H，4-OCH3)，6.350(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.605(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.661(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.406(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.482，58.757，63.441，109.719，114.999，124.028，124.973，131.318，132.687，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.767ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.46，H4.47，P6.57。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为99.4％。HPLC法测定有关物质，总量为0.512％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.361％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为0.503％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.367％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为0.617％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.384％。粉针剂：有关物质总量为0.624％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.396％。
实施例12：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(57.5ml)和二氯甲烷500mL加至反应瓶中，冷却至-15℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(45mL)和三乙胺(87.5mL)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，再在此温度下搅拌3h。然后滴加Z-康普瑞丁(50g)(其中含有0.008％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(35mL)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，搅拌10小时。然后将反应液倾入到750mL冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至2.0，分离有机层，水相用二氯甲烷(500mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇500mL溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝10.0，滤去残渣，向滤液中加入丙酮2500mL，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(53.6g，收率77.0％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.550。将以上制备的CA4P(取50g)加至反应瓶中，加入甲醇1500mL溶解，加活性碳20g，搅拌60min，抽滤，滤液中加入丙酮(1500mL)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(43.1g，收率86.2％，mp 192.5℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.671(s，3H，4’-OCH3)，3.802(s，3H，4-OCH3)，6.350(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.529(s，2H，2’6’-ArH)，6.605(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.662(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.405(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.482，58.758，63.441，109.719，114.999，124.028，124.972，131.318，132.687，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.767ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.44，H4.47，P6.57。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为99.8％。HPLC法测定有关物质，总量为0.047％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.024％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为0.061％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.041％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为0.062％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.031％。粉针剂：有关物质总量为0.068％，E-康普瑞丁磷酸二钠为0.033％。
实施例13：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(57.5ml，630mmol)和二氯甲烷500mL加至反应瓶中，冷却至-10℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(45mL，630mmol)和三乙胺(87.5mL，630mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，再在此温度下搅拌2h。然后滴加Z-康普瑞丁(50g，157.5mmol)(其中含有1.202％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(35mL，250mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，搅拌3小时。然后将反应液倾入到750mL冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至1.5，分离有机层，水相用二氯甲烷(500mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇500mL溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝10.0，滤去残渣，向滤液中加入丙酮2500mL，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(53.3g，收率76.6％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.557。将以上制备的CA4P(取50g)加至反应瓶中，加入甲醇1500mL溶解，加活性碳20g，搅拌30min，抽滤，滤液中加入丙酮(1500mL)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(42.7g，收率85.4％，mp 192.5℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’OCH3)，3.671(s，3H，4’OCH3)，3.802(s，3H，4-OCH3)，6.352(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.605(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.661(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.405(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.482，58.757，63.441，109.719，114.999，124.028，124.972，131.314，132.687，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.767ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.46，H4.47，P6.57。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为99.3％。HPLC法测定有关物质，总量为1.971％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.531％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为1.989％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.573％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为2.411％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.839％。粉针剂：有关物质总量为2.434％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.919％。
实施例14：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(57.5ml，630mmol)和二氯甲烷500mL加至反应瓶中，冷却至-10℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(45mL，630mmol)和三乙胺(87.5mL，630mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，再在此温度下搅拌2h。然后滴加Z-康普瑞丁(50g，157.5mmol)(其中含有1.493％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(35mL，250mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，搅拌3小时。然后将反应液倾入到750mL冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至1.5，分离有机层，水相用二氯甲烷(500mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇500mL溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝10.0，滤去残渣，向滤液中加入丙酮2500mL，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(54.2g，收率78.9％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.551。将以上制备的CA4P(取50g)加至反应瓶中，加入甲醇1500mL溶解，加活性碳20g，搅拌30min，抽滤，滤液中加入丙酮(1500mL)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(41.8g，收率83.6％，mp 193.5℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.671(s，3H，4’-OCH3)，3.802(s，3H，4-OCH3)，6.350(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.605(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.662(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.405(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.482，58.757，63.441，109.719，114.999，124.028，124.972，131.318，132.690，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.767ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.44，H4.46，P6.57。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为99.9％。HPLC法测定有关物质，总量为2.544％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.941％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为2.563％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.963％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为2.872％，E-康普瑞丁磷酸二钠为2.427％。粉针剂：有关物质总量为2.893％，E-康普瑞丁磷酸二钠为2.451％。
实施例15：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(57.5ml，630mmol)和二氯甲烷500mL加至反应瓶中，冷却至-10℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(45mL，630mmol)和三乙胺(87.5mL，630mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，再在此温度下搅拌2h。然后滴加Z-康普瑞丁(50g，157.5mmol)(其中含有1.988％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(35mL，250mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，搅拌3小时。然后将反应液倾入到750mL冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至1.5，分离有机层，水相用二氯甲烷(500mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇500mL溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝10.0，滤去残渣，向滤液中加入丙酮2500mL，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(52.8g，收率75.9％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.556。将以上制备的CA4P(取50g)加至反应瓶中，加入甲醇1500mL溶解，加活性碳20g，搅拌30min，抽滤，滤液中加入丙酮(1500mL)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(41.7g，收率83.4％，mp 193℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.671(s，3H，4’-OCH3)，3.802(s，3H，4-OCH3)，6.350(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.606(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.661(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.405(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.482，58.757，63.441，109.719，114.999，124.028，124.972，131.318，132.687，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.705ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.766ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.44，H4.47，P6.57。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为100.3％。HPLC法测定有关物质，总量为3.177％，E-康普瑞丁磷酸二钠为2.646％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为3.112％，E-康普瑞丁磷酸二钠为2.633％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为3.946％，E-康普瑞丁磷酸二钠为3.572％。粉针剂：有关物质总量为3.903％，E-康普瑞丁磷酸二钠为3.558％。
实施例16：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(57.5ml，630mmol)和二氯甲烷500mL加至反应瓶中，冷却至-10℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(45mL，630mmol)和三乙胺(87.5mL，630mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，再在此温度下搅拌2h。然后滴加Z-康普瑞丁(50g，157.5mmol)(其中含有2.515％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(35mL，250mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，搅拌3小时。然后将反应液倾入到750mL冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至1.5，分离有机层，水相用二氯甲烷(500mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇500mL溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝10.0，滤去残渣，向滤液中加入丙酮2500mL，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(55.1g，收率79.2％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.554。将以上制备的CA4P(取50g)加至反应瓶中，加入甲醇1500mL溶解，加活性碳20g，搅拌30min，抽滤，滤液中加入丙酮(1500mL)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(43.8g，收率87.6％，mp 193.5℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.671(s，3H，4’-OCH3)，3.802(s，3H，4-OCH3)，6.350(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.605(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.662(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.405(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.482，58.756，63.441，109.719，114.999，124.028，124.972，131.318，132.687，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.767ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.44，H4.47，P6.55。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为98.8％。HPLC法测定有关物质，总量为4.133％，E-康普瑞丁磷酸二钠为3.347％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为4.192％，E-康普瑞丁磷酸二钠为3.361％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为5.419％，E-康普瑞丁磷酸二钠为4.864％。粉针剂：有关物质总量为5.434％，E-康普瑞丁磷酸二钠为4.849％。
实施例17：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
将新蒸的POCl3(57.5ml，630mmol)和二氯甲烷500mL加至反应瓶中，冷却至-10℃，向反应瓶中滴加3-羟基丙腈(45mL，630mmol)和三乙胺(87.5mL，630mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，再在此温度下搅拌2h。然后滴加Z-康普瑞丁(50g，157.5mmol)(其中含有3.491％(w/w)的E-康普瑞丁)和三乙胺(35mL，250mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液，搅拌3小时。然后将反应液倾入到750mL冰水中，搅拌反应过夜。用1M盐酸调pH至1.5，分离有机层，水相用二氯甲烷(500mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用甲醇500mL溶解，用氢氧化钠的甲醇溶液调pH＝10.0，滤去残渣，向滤液中加入丙酮2500mL，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得到康谱瑞丁磷酸二钠(CA4P)为白色固体(52.7g，收率75.7％)。TLC检测，展开剂为：正丁醇-甲醇-氨水＝8∶3∶1，Rf＝0.556。将以上制备的CA4P(取50g)加至反应瓶中，加入甲醇1500mL溶解，加活性碳20g，搅拌30min，抽滤，滤液中加入丙酮(1500mL)，冷却析晶，过滤，得到标题化合物为白色固体(43.3g，收率87.0％，mp 192.5℃(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’OCH3)，3.671(s，3H，4’OCH3)，3.802(s，3H，4-OCH3)，6.352(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.528(s，2H，2’6’-ArH)，6.605(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.661(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.406(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.482，58.757，63.441，109.719，114.999，124.028，124.972，131.317，132.687，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.707ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.767ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.45，H4.47，P6.57。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为99.4％。HPLC法测定有关物质，总量为5.541％，E-康普瑞丁磷酸二钠为4.523％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为5.506％，E-康普瑞丁磷酸二钠为4.512％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为8.421％，E-康普瑞丁磷酸二钠为7.237％。粉针剂：有关物质总量为8.406％，E-康普瑞丁磷酸二钠为7.251％。
实施例18：Z-康普瑞丁磷酸二钠及其冻干粉针剂的制备和测定
参照CN1737004A中实施例1、4、7的方法制备康普瑞丁磷酸二钠，所用Z-康普瑞丁中含有0.731％(w/w)的E-康普瑞丁。得到标题化合物为白色固体(mp 193.0C(分解))。
依照“制剂制备例：冻干粉针剂的制备方法”中所述的方法，将上述所得康谱瑞丁磷酸二钠原料药制成冷冻干燥粉针剂。
原料药的检测结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.613(s，6H，3’，5’OCH3)，3.672(s，3H，4’-OCH3)，3.802(s，3H，4-OCH3)，6.352(d，J＝12.4Hz，1H，CH＝C)，6.527(s，2H，2’6’-ArH)，6.605(d，J＝12.4Hz，1H，C＝CH)，6.661(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.756(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.406(s，1H，2-ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ58.482，58.757，63.441，109.719，114.999，124.028，124.972，131.317，132.687，132.860，136.105，138.632，146.036，151.785，154.706ppm；31P(300MHz，D2O)δ0.767ppm；ESI-MS：441.1(M+1，100)；元素分析：计算值C47.63，H4.55，P6.82；实测值C47.45，H4.46，P6.57。电位滴定法测定含量(按干燥品计)，含C18H19O8Na2P为98.4％。HPLC法测定有关物质，总量为1.864％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.413％。
冻干粉针剂有关物质的HPLC检测结果如下：有关物质总量为1.917％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.402％。
将原料和冻干粉针剂分别依照“实验例3：稳定性试验”中的方法进行稳定性留样，用HPLC法测定留样结束时样品中的有关物质。原料药和粉针剂的结果分别如下：原料药：有关物质总量为2.377％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.818％。粉针剂：有关物质总量为2.351％，E-康普瑞丁磷酸二钠为1.834％。
尽管上文已对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员根据本发明所作的任何修饰、更改、改良均应在本发明的精神和范围内，本发明权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归于所附权利要求书。
Claims (15)
1、一种Z构型的康普瑞丁磷酸二钠，其特征在于：1)采用电位滴定法，按干燥品计算含量，含C18H19O8Na2P在98.0％以上，以及2)采用高效液相色谱法测定有关物质，其中有关物质的总量在2％以下，E构型康普瑞丁磷酸二钠的量在1.5％以下。
2、根据权利要求1所述的康普瑞丁磷酸二钠，其特征在于：
所述的电位滴定法测定含量的步骤如下：取在80℃下真空干燥至恒重的待测品Z构型康普瑞丁磷酸二钠约0.1g，精密称定，加冰醋酸20ml溶解，参照《中国药典》2005年版二部附录VII A的电位滴定法，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将测定的结果用空白试验校正，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于22.01mg的C18H19O8Na2P；
所述的高效液相色谱法测定含量和有关物质的方法照《中国药典》2005年版二部附录VD进行，其包括以下步骤：
i)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸二氢钾-甲醇-乙腈(50∶49∶1)为流动相，检测波长为230nm；用流动相配制约含500μg/ml的Z构型康普瑞丁磷酸二钠溶液，用流动相配制约含10μg/ml的E构型康普瑞丁磷酸二钠溶液；用流动相配制约含500μg/ml的Z构型康普瑞丁磷酸二钠和约含10μg/ml的E构型康普瑞丁磷酸二钠的混合溶液，分别吸取3种溶液各20μl注入液相色谱仪测试；理论板数按康普瑞丁磷酸二钠峰计算应不低于5000，Z构型康普瑞丁磷酸二钠与E构型康普瑞丁磷酸二钠的分离度应大于1.5；
ii)有关物质检查：避光操作，取待测品Z构型康普瑞丁磷酸二钠适量，加流动相溶解制成浓度约500μg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密吸取供试品溶液1ml置于100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高约为满量程的20％；再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的4倍；用面积归一化法计算各杂质峰面积之和占总峰面积的百分数即为有关物质的总量，用面积归一化法计算E构型康普瑞丁磷酸二钠占总峰面积的百分数即为E构型康普瑞丁磷酸二钠的量。
3、根据权利要求2的康普瑞丁磷酸二钠，其特征在于：采用高效液相色谱法测定有关物质，其中有关物质的总量在1.5％以下，E构型康普瑞丁磷酸二钠的量在1.0％以下。
4、根据权利要求2的康普瑞丁磷酸二钠，其特征在于：采用高效液相色谱法测定有关物质，其中有关物质的总量在1.0％以下，E构型康普瑞丁磷酸二钠的量在0.5％以下。
5、根据权利要求1～4任一项的康普瑞丁磷酸二钠的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
11)将POCl3与3-羟基丙腈反应，制得NCCH2CH2OPOCl2；
22)将Z构型康普瑞丁与步骤1)的NCCH2CH2OPOCl2反应，其中所述的Z构型康普瑞丁中含有低于1％的E构型康普瑞丁；
33)将步骤22)的反应产物与氢氧化钠反应，制得Z构型康普瑞丁磷酸二钠。
6、根据权利要求5的制备方法，其特征在于：所述的Z构型康普瑞丁中含有低于0.5％的E构型康普瑞丁。
7、根据权利要求6的制备方法，其特征在于：所述的Z构型康普瑞丁中含有低于0.2％的E构型康普瑞丁。
8、根据权利要求6～7任一项的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
111)将POCl3和二氯甲烷加至反应瓶中，冷却至-15至-5℃，滴加3-羟基丙腈和三乙胺在二氯甲烷中的溶液，并在此温度下搅拌0.5～5h；
222)向步骤111)的反应液中滴加起始物质Z构型康普瑞丁和三乙胺在二氯甲烷中的溶液，搅拌1～10小时，将反应液倾入到冰水中，搅拌反应过夜；所述Z构型康普瑞丁中含有低于1％的E构型康普瑞丁；
333)用1M盐酸调pH至1-2，分离有机层，水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干；
444)将步骤333)的残留物用甲醇溶解，用氢氧化钠调pH至9.5～10.5，滤去残渣，向滤液中加入丙酮，析出白色固体，继续搅拌，抽滤，减压干燥，得Z构型康普瑞丁磷酸二钠为白色固体。
9、根据权利要求1～4任一项的康普瑞丁磷酸二钠在制备用于抑制新血管形成的药物中的用途。
10、根据权利要求1～4任一项的康普瑞丁磷酸二钠在制备用于抑制畸变的新血管形成的药物中的用途。
11、根据权利要求1～4任一项的康普瑞丁磷酸二钠在制备用于抑制肿瘤和/或癌症的药物中的用途。
12、根据权利要求11的用途，其特征在于，所述的肿瘤和/或癌症选自肺癌、肝癌、宫颈癌、前列腺癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、结直肠癌、鼻咽癌和乳腺癌。
13、一种药物组合物，其特征在于：包括治疗有效量的权利要求1～4任一项的康普瑞丁磷酸二钠和可药用载体和/或赋形剂。
14、一种药物组合物，其特征在于：其包含治疗有效量的Z构型康普瑞丁磷酸二钠和可药用载体和/或赋形剂；并且采用高效液相色谱法测定有关物质，其中有关物质的总量在2％以下，E构型康普瑞丁磷酸二钠的量在1.5％以下；其中
所述的高效液相色谱法测定含量和有关物质的方法照《中国药典》2005年版二部附录VD进行，其包括以下步骤：
i)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸二氢钾-甲醇-乙腈(50∶49∶1)为流动相，检测波长为230nm；用流动相配制约含500μg/ml的Z构型康普瑞丁磷酸二钠溶液，用流动相配制约含10μg/ml的E构型康普瑞丁磷酸二钠溶液；用流动相配制约含500μg/ml的Z构型康普瑞丁磷酸二钠和约含10μg/ml的E构型康普瑞丁磷酸二钠的混合溶液，分别吸取3种溶液各20μl注入液相色谱仪测试；理论板数按康普瑞丁磷酸二钠峰计算应不低于5000，Z构型康普瑞丁磷酸二钠与E构型康普瑞丁磷酸二钠的分离度应大于1.5；
ii)有关物质检查：避光操作，取待测品含Z构型康普瑞丁磷酸二钠的药物组合物适量，加流动相溶解制成含主成分浓度约500μg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密吸取供试品溶液1ml置于100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另用流动相配制除了不含主成分外与供试品溶液具有相同组成的空白溶液；取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高约为满量程的20％；再分别精密量取供试品溶液和空白溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的4倍；扣除供试品溶液色谱图中的与空白溶液色谱图保留时间显示相同的色谱峰，用面积归一化法计算供试品溶液色谱图中各杂质峰面积之和占总峰面积的百分数即为有关物质的总量，用面积归一化法计算供试品溶液色谱图中E构型康普瑞丁磷酸二钠占总峰面积的百分数即为E构型康普瑞丁磷酸二钠的量。
15、根据权利要求14的药物组合物，其特征在于：有关物质的总量在1.5％以下，E构型康普瑞丁磷酸二钠的量在1.0％以下。
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