CN101524349A - 双环醇的磷脂复合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了双环醇的磷脂复合物及其制备方法。具体而言，本发明公开了一种双环醇磷脂复合物，该磷脂复合物由双环醇和磷脂材料组成，重量比例为1∶2－12；该磷脂复合物还可以选择性的加入抗氧化稳定剂和/或吸附剂；双环醇磷脂复合物的制备方法以及含有这种双环醇磷脂复合物的制剂。本发明将双环醇制成磷脂复合物，使其水分散性和亲脂性得到明显改善。与双环醇原料药相比，双环醇磷脂复合物口服后血药浓度明显提高，用于慢性肝炎的临床治疗具有更高的生物有效性。
Description
技术领域
本发明涉及一种双环醇磷脂复合物，该磷脂复合物由双环醇和磷脂材料组成，重量比例为1∶2-12；该磷脂复合物还可以选择性的加入抗氧化稳定剂和/或吸附剂。本发明还涉及双环醇磷脂复合物的制备方法以及含有这种双环醇磷脂复合物的制剂，属于医药技术领域。
背景技术
双环醇系中国医学科学院药物研究所研制的具有自主知识产权的抗慢性肝炎创新药物。双环醇水溶性和脂溶性均较差，口服后生物利用度较低，个体差异显著。
双环醇是由中国医科院药物所研制出的抗肝炎创制新药，目前双环醇研究成果已在16个国家和地区获得专利保护，经北京、上海多家医院对500多例慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不但能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒复制的作用，未发现明显副作用，其综合效果明显优于联苯双酯。2001年双环醇原料药及其普通片剂被国家药品监督管理局批准生产。由于双环醇水溶性差，其普通片体外溶出速率较慢，以蒸馏水为溶出介质时，在两小时内仅能溶出60％~70％，临床治疗过程中，患者口服后生物利用度较低，表现出较为显著的个体差异，不利于其疗效的发挥。
固体口服制剂在胃肠道内需先崩解和溶出，再透过胃肠粘膜进入全身循环。药物的分散与溶出与其亲水性或水分散性直接相关，而透过胃肠粘膜的速率与程度则直接受药物亲脂性的影响。药物口服吸收的生物利用度同时受亲水性和亲脂性的双重影响。理化性质研究结果表明，双环醇亲水性和亲脂性均较差，因此，探讨既可改善亲水性双可提高亲脂性的药剂学技术，是提高双环醇口服制剂生物利用度和治疗效果的有效手段。
80年代，意大利学者Bombardelli等在研究脂质体时，发现许多活性成分与磷脂具有特殊的亲和力。将活性成分与磷脂在一定条件下进行复合，得到磷脂复合物(phytosomes或phospholipid complex)，其理化性质和生物特性较原化合物均有不同程度的改变，遇水可快速均匀的分散，同时具有较强的亲脂性，可有效地提高活性成分在体内的吸收，显著改变其生物有效性。
发明内容
为解决现有技术中双环醇制剂存在的问题，本发明提供一类双环醇的磷脂复合物。
本发明也提供了这类双环醇的磷脂复合物的其制备方法。
本发明又提供了含有这类双环醇的磷脂复合物的药物组合物。
本发明还提供了这类双环醇的磷脂复合物在制备抗肝炎药物中的应用。
为解决本发明的技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明的双环醇磷脂复合物由双环醇、磷脂材料组成，双环醇和磷脂材料的重量比例为1∶2-12，优选的重量比例为1∶4-9，更优选的重量比例为1∶5-7，最优选的重量比例为1∶5.5-6.5。
本发明所述的磷脂材料选自天然磷脂、合成磷脂或其混合物。
所述的天然磷脂选自卵磷脂、豆磷脂、胆甾醇、胆酸类、海藻酸钠或壳聚糖中至少一种；所述的合成磷脂选自二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰脂酰胆碱、二肉蔻酰磷脂酰胆碱或神经酰胺中至少一种。
本发明的双环醇磷脂复合物，还可以含有吸附剂和/或抗氧化稳定剂。
所述的吸附剂选自乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶、磷酸钙、磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素及其盐或羟丙基甲基纤维素中至少一种；所述的抗氧化稳定剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C、EDTA及其盐或维生素E及其衍生物中至少一种。
本发明还公开了双环醇磷脂复合物的制备方法。
将双环醇与磷脂材料按一定比例混合，加适量有机溶剂溶解，在合适的温度条件下搅拌，旋转蒸发去除有机溶剂，真空干燥即得。
本发明的另一种制备方法是取双环醇与磷脂材料，分别用不同的有机溶剂溶解，混合后在合适的温度条件下搅拌，旋转蒸发去除有机溶剂，真空干燥即得。
在本发明的制备过程中，在旋转蒸发去除有机溶剂至溶液呈粘稠状后，可以加入适量吸附剂搅拌，真空干燥即得。
在上述制备过程中还可加入适量抗氧化稳定剂。
有机溶剂选自乙醇、甲醇、苯甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿和二氯甲烷或它们的混合物，其中优选丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃，更优选四氢呋喃。
本发明制备的双环醇磷脂复合物，可制成口服制剂、注射用冻干粉针、脂肪乳剂或干乳剂。其中口服制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸或软胶囊，其中优选胶囊剂和软胶囊剂。
本发明还公开了双环醇磷脂复合物在制备抗肝炎药物中的应用。
双环醇与磷脂形成复合物后，使药物的亲水性和亲脂性均得到了明显改善，为提高生物吸收奠定了基础。药代动力学比较结果表明，与双环醇原料药相比，双环醇与磷脂形成复合物后，生物吸收明显提高，相对生物利用度高达300％以上。说明双环醇磷脂复合物比现有技术中的双环醇能更好的用于抗肝炎的治疗。
附图说明
附图1：双环醇磷脂复合物与双环醇原料药口服药时曲线比较
具体实施方式
下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
实施例1：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶6.100重量比)
取双环醇0.60g，大豆磷脂3.66g，加入四氢呋喃40ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除四氢呋喃，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例2：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶6.033重量比)
取双环醇0.60g，大豆磷脂3.62g，加入预热至40℃的丙酮40ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除溶剂，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例3：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶6.075重量比)
取双环醇0.40g，大豆磷脂2.43g，加入预热至40℃的丙酮60ml，40℃复合2小时后，旋转蒸发去除溶剂，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例4：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶6.083重量比)
取双环醇0.60g，大豆磷脂3.65g，加入乙酸乙酯40ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除溶剂，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例5：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶6.000重量比)
取双环醇0.60g，二硬脂酰磷脂酰胆碱3.60g，加入乙酸乙酯40ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除溶剂，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
取双环醇3.0g，二硬脂酰磷脂酰胆碱18.0g，加入乙酸乙酯200ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除溶剂，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例6：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶6.100重量比)
取双环醇0.60g，大豆磷脂3.66g，加入四氢呋喃40ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除大部分四氢呋喃，于粘稠液体中加入乳糖作为吸附剂，搅拌，取出搅拌物，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
取双环醇3.0g，大豆磷脂21.96g，加入四氢呋喃200ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除大部分四氢呋喃，于粘稠液体中加入乳糖作为吸附剂，搅拌，取出搅拌物，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例7：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶2重量比)
取双环醇0.6g，大豆磷脂1.2g，加入四氢呋喃40ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除四氢呋喃，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例8：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶3重量比)
取双环醇0.60g，大豆磷脂1.80g，加入四氢呋喃40ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除四氢呋喃，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例9：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶4重量比)
取双环醇0.60g，二硬脂酰磷脂酰胆碱2.40g，加入丙酮40ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除丙酮，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例10：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶5重量比)
取双环醇0.60g，大豆磷脂3.00g，加入丙酮40ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除丙酮，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例11：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶7重量比)
取双环醇0.60g，二硬脂酰磷脂酰胆碱4.20g，加入乙酸乙酯40ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除乙酸乙酯，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例12：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶8重量比)
取双环醇0.60g，大豆磷脂4.80g，加入乙酸乙酯40ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除乙酸乙酯，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例13：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶9重量比)
取双环醇0.60g，二硬脂酰磷脂酰胆碱5.40g，加入四氢呋喃40ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除四氢呋喃，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例14：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶10重量比)
取双环醇0.60g，大豆磷脂6.00g，加入四氢呋喃40ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除四氢呋喃，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例15：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶11重量比)
取双环醇0.60g，二硬脂酰磷脂酰胆碱6.60g，加入丙酮40ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除丙酮，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例16：载药磷脂复合物(双环醇∶磷脂材料＝1∶12重量比)
取双环醇0.60g，大豆磷脂7.20g，加入丙酮40ml，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除丙酮，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例17：载药磷脂复合物胶囊制备
取实施例6制备的载药磷脂复合物约16.64g(相当于双环醇2000mg)，粉碎，再加入适量稀释剂和润滑剂混匀，填充分装于100颗硬胶囊中，每粒含双环醇20mg。
实施例18：载药磷脂复合物软胶囊制备
取实施例5制备的载药磷脂复合物约14g(相当于双环醇2000mg)，α维生素E 10mg，加40ml大豆油，加热至30℃，搅拌使溶解，再加大豆油至50ml，分装于100颗软胶囊中，每粒理论装量为0.5ml，含双环醇20mg。
实施例19：磷脂复合物溶解性考察
取实施例1制备的磷脂复合物，考察在水及正辛醇中的溶解度，并将结果与双环醇比较，见下表：
表1磷脂复合物对双环醇溶解度的影响
| 样品 | 水(μg·ml-1) | 正辛醇(μg·ml-1) |
| 双环醇 | 32.02 | 802.5 |
| 磷脂复合物 | 109.13 | 6184.7 |
结果表明：与双环醇原料比，制备成磷脂复合物后双环醇在水中的溶解度提高为原料的3倍，正辛醇中的溶解度提高为原料的8倍，说明制备成磷脂复合物后，既改善了双环醇的亲水性，又改善了其亲脂性，且亲脂性的改善程度更大。
实施例20：磷脂复合物生物吸收
大鼠18只，体重190±10g，随机分为二组。试验前12小时禁食，不禁水。取双环醇原料药(过100目筛)和本发明制备的双环醇磷脂复合物(实施例7样品，双环醇与磷脂重量比为1∶2)，加0.5％的CMC溶液混悬，按200mg/kg(以双环醇计)剂量灌胃给药。给药后5min、10min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h于各时间点眼眦取血0.6mL，经肝素抗凝，离心分离血浆，保存于-20℃待测。取50μl血浆，加入10μl内标溶液(40μg/ml)，加入乙腈60μl混匀后，14000g×5min离心2次，取上清进样20μl，照HPLC色谱方法，以Aichrom(250mm×4.6mm，5μm)为色谱柱，甲醇-水(V∶V＝66∶34)为流动相，检测波长230nm，依法测定，并绘制药时曲线(见附图1)。结果表明，以双环醇原料药(过100目筛)为参比，双环醇磷脂复合物的相对生物利用度为375％。
Claims (14)
1、一种双环醇磷脂复合物，其特征在于，磷脂复合物由双环醇、磷脂材料组成，双环醇和磷脂材料的重量比例为1∶2-12。
2、根据权利要求1的双环醇磷脂复合物，其特征在于，双环醇和磷脂材料的重量比例为1∶4-9。
3、根据权利要求2的双环醇磷脂复合物，其特征在于，双环醇和磷脂材料的重量比例为1∶5.5-6.5。
4、根据权利要求1-3中任一双环醇磷脂复合物，其特征在于，所述的磷脂材料选自天然磷脂、合成磷脂或其混合物。
5、根据权利要求4的双环醇磷脂复合物，其特征在于，所述的天然磷脂选自卵磷脂、豆磷脂、胆甾醇、胆酸类、海藻酸钠或壳聚糖中至少一种；所述的合成磷脂选自二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰脂酰胆碱、二肉蔻酰磷脂酰胆碱或神经酰胺中至少一种。
6、根据权利要求1-5任一双环醇磷脂复合物，其特征在于，所述的双环醇磷脂复合物还可以含有抗氧化稳定剂和/或吸附剂。
7、根据权利要求6的双环醇磷脂复合物，其特征在于，所述的抗氧化稳定剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C、EDTA及其盐或维生素E及其衍生物中至少一种；所述的吸附剂选自乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶、磷酸钙、磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素及其盐或羟丙基甲基纤维素中至少一种。
8、制备权利要求1-7中任一所述的磷脂复合物的方法，包括如下步骤：
(a)将双环醇与磷脂材料按一定比例混合，加适量有机溶剂溶解；或双环醇与磷脂材料分别用不同的有机溶剂溶解；
(b)在合适的温度条件下搅拌，旋转蒸发除有机溶剂，干燥即得。
9、制备权利要求1-7中任一所述的磷脂复合物的方法，包括如下步骤：
(a)将双环醇与磷脂材料按一定比例混合，加适量有机溶剂溶解；或双环醇与磷脂材料，分别用不同的有机溶剂溶解；
(b)在合适的温度条件下搅拌，旋转蒸发除有机溶剂，至溶液呈粘稠状后，加入适量吸附剂搅拌，干燥即得。
10、根据权利要求8-9中任一所述的方法，其特征在于，制备过程中还可加入适量抗氧化稳定剂。
11、根据权利要求8-10中任一所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、苯甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿和二氯甲烷或它们的混合物。
12、权利要求1-7任一双环醇磷脂复合物在制备口服制剂、注射用冻干粉针、脂肪乳剂或干乳剂中的应用。
13、根据权利要求12的应用，其中所述的口服制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸或软胶囊。
14、权利要求1-7任一双环醇磷脂复合物在制备抗肝炎药物中的应用。
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