CN102240282A

CN102240282A - 穿琥宁口服药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102240282A
Application number: CN2011101151715A
Authority: CN
Inventors: 高春生; 王玉丽; 单利; 杨美燕; 梁尔光; 梅兴国
Original assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Current assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date: 2011-05-05
Filing date: 2011-05-05
Publication date: 2011-11-16
Anticipated expiration: 2031-05-05
Also published as: CN102240282B

Abstract

本发明提供一种穿琥宁口服药物组合物，其中含有在溶剂中形成溶液或者混悬液的作为活性成分的如下式(I)所示的穿琥宁、填充剂和其它药学上可接受的添加剂。所获得的穿琥宁口服组合物中穿琥宁的口服生物利用度为25～70％。所述穿琥宁口服组合物可以制备成片剂、胶囊剂或者颗粒剂。本发明还提供穿琥宁口服药物组合物的制备方法，其中包括将穿琥宁与一定量适宜溶剂制备成溶液或者混悬液，再与填充剂、其他药学上可接受的添加剂混合，获得穿琥宁口服组合物。

Description

穿琥宁口服药物组合物及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种具有高生物利用度的穿琥宁口服药物组合物。更具体来讲，涉及口服生物利用度达到25～70％的穿琥宁口服药物组合物。所述穿琥宁口服药物组合物可以被制成片剂、胶囊剂和颗粒剂。本发明还涉及穿琥宁口服药物组合物的制备方法。

背景技术

穿琥宁是由中药穿心莲叶中提取的有效成分穿心莲内酯与琥珀酸酐反应所制得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，化学名称为14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯单钾盐，分子式为C₂₈H₃₅KO₁₂，分子结构如下式(I)所示：

穿琥宁是良好的抗病毒药，具有抗菌、解热、消炎作用，对流感病毒、呼吸道病毒、腺病毒等有灭活作用，对金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌等有明显抑制作用，临床上常用于治疗外感高热、急性感染性疾病、尿路感染等。该药疗效好，且无抗生素的耐药性和过敏性，尤其对抗生素过敏者更应首选，故广泛应用于临床。但目前临床上该药只有注射剂型，患者使用很不方便，且又痛苦。更为重要的是，目前临床上使用的注射剂，所报道的副作用较多，其中报道较多的有过敏性休克，血小板减少，白细胞计数减少等。因此需要研制一种穿琥宁口服制剂，既能发挥该药的治疗效果，又可以避免静脉给药所带来的副作用。

张志荣等(华西药学杂志，1991，6(3)：129)报道动物直接口服穿琥宁普通制剂的生物利用度几乎为0。郑永等(华西药学杂志，2003，18(2)：101)将穿琥宁制成肠溶胶囊后动物口服给药，动物体内虽有一定的吸收，但该制剂的口服生物利用度仍然有限。刘艳等(CN 1726908A，2006)还制备了穿琥宁的口服乳剂，但它存在制剂工业化生产率较低且稳定性差的缺点。综上所述，虽有研究者对口服给药进行了研究，但目前对穿琥宁口服制剂的研发仍未取得进展，需要开发具有良好的生物利用度的穿琥宁口服制剂。

发明内容

本发明人通过潜心研究发现，通过将穿琥宁与一定量适宜溶剂制备成溶液或者混悬液，再与填充剂、其他药学上可接受的添加剂混合，获得穿琥宁口服组合物。所获得的穿琥宁口服组合物中穿琥宁的口服生物利用度为25％～70％。所述穿琥宁口服组合物可以制备成片剂、胶囊剂或者颗粒剂。从而完成了本发明。

具体而言，本发明涉及一种穿琥宁口服药物组合物，其中含有在溶剂中形成溶液或者混悬液的作为活性成分的如下式(I)所示的穿琥宁

填充剂和其它药学上可接受的添加剂。

本发明还涉及穿琥宁口服药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将活性成分穿琥宁配置于溶剂中，形成活性成分穿琥宁的溶液或者混悬液，

2)再将所述溶液或者混悬液与填充剂和其它药学上可接受的添加剂混合。

本发明还涉及如上所述的穿琥宁口服药物组合物在制备抗病毒和/或抗菌药物中的用途。

所述穿琥宁口服药物组合物相对于穿琥宁注射剂的口服吸收生物利用度为25％～70％。

所述溶剂选自(1)液态的的多元醇，(2)重均分子量为200～600的聚乙二醇，(3)液态的非离子表面活性剂，(4)其它液态溶剂以及它们的混合物。所述溶剂更优选选自丙二醇、甘油、重均分子量为200～600的聚乙二醇、司盘20、聚氧乙烯蓖麻油类以及它们的混合物。所述溶剂进一步优选丙二醇、甘油、重均分子量为200～600的聚乙二醇、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油RH40或它们的混合物。所述溶剂最优选丙二醇、PEG200、聚氧乙烯蓖麻油RH40、吐温80或它们的混合物。

所述穿琥宁在溶剂中的浓度为所形成的溶液或混悬液总重量的1％～95％％(w/w)。所述穿琥宁在溶剂中的浓度优选为所形成的溶液或混悬液总重量的10％～80％(w/w)。所述穿琥宁在溶剂中的浓度更优选为所形成的溶液或混悬液总重量的30％～60％(w/w)。

所述填充剂选自微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物或者微晶纤维素与甘露醇的混合物。所述填充剂占药物组合物总重量的40％～80％，优选45～70％。

所述其它药学上可接受的添加剂包括任选添加的口服吸收促进剂，所述口服吸收促进剂选自生物黏附性高分子，脂肪酸及其盐，非离子型表面活性剂，阴离子型表面活性剂和其它吸收促进剂及它们的混合物。所述口服吸收促进剂优选选自壳聚糖、卡波姆、泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油、癸酸钠、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。所述口服吸收促进剂更优选选自壳聚糖、泊洛沙姆、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯和二乙二醇单乙基醚。所述口服吸收促进剂最优选是维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯和二乙二醇单乙基醚，其用量为药物组合物总重量的2％～20％，更优选为5％～15％。

所述其它药学上可接受的添加剂包括用量为药物组合物总重量的1％～10％的润滑剂。所述润滑剂选自无定形二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁。所述润滑剂优选选自无定形二氧化硅、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000。所述润滑剂最优选为无定形二氧化硅。

所述的穿琥宁口服药物组合物的固体制剂形式选自片剂、胶囊剂和颗粒剂。

附图说明

图1 实施例1中穿琥宁片剂在三种溶出介质中的溶出度曲线

图2 本发明实施例3制得的穿琥宁胶囊剂在动物体内血药浓度曲线

图3 本发明实施例4制得的穿琥宁片剂在动物体内血药浓度曲线

图4 市购注射用穿琥宁制剂在动物体内的血药浓度曲线

具体实施方式

本发明的穿琥宁口服药物组合物中，穿琥宁的含量占总的组合物含量的1％～80％，优选5％～60％，更优选10％～40％，最优选为约20～30％。单位制剂中穿琥宁的含量可以是1mg～1000mg，优选10mg～800mg，更优选20mg～500mg，最优选50mg～200mg。单位制剂中穿琥宁的含量可以分别为50mg、100mg、150mg或200mg。

所述溶剂包括但不限于：(1)液态的多元醇，如丙二醇、甘油等；(2)重均分子量为200～600的聚乙二醇，如PEG200，PEG400等；(3)液态的非离子表面活性剂，如吐温80、司盘-20、聚氧乙烯蓖麻油RH40等；(4)其它液态溶剂，如山梨聚糖单月桂酯，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等；以及它们的混合物。所述溶剂优选丙二醇、甘油、重均分子量为200～600的聚乙二醇、司盘20、聚氧乙烯蓖麻油RH40以及它们的混合物。所述溶剂更优选丙二醇、甘油、重均分子量为200～600的聚乙二醇、吐温80及它们的混合物。所述溶剂进一步优选丙二醇、PEG200、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油RH40及它们的混合物。

在穿琥宁溶于或混悬于所选溶剂形成的溶液或混悬液中，穿琥宁的浓度为所形成溶液或混悬液总重量的1％～95％(％w/w浓度)，优选为10％～80％，最优选是30％～60％。当穿琥宁浓度低于1％时，用于吸附溶液或混悬液的填充剂用量过大而导致制备单位口服制剂的总重量过大而无法进行制剂，当穿琥宁浓度超过95％将不会得到预期的口服吸收的效果。

所述填充剂用于吸附穿琥宁溶液或者混悬液，优选为多孔性材料，可以有效的吸附溶液或者混悬液，形成干的或湿的混合物。可用于本发明的填充剂有微晶纤维素、无定型纤维素类或其它药学上可接受的填充剂。所述填充剂例如乳糖，葡萄糖，预胶化淀粉，淀粉，糊精、甘露醇、无机盐类以及他们的混合物。可用于本发明的填充剂优选为微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物或者微晶纤维素与甘露醇的混合物，最优选为微晶纤维素与乳糖的混合物或者微晶纤维素与甘露醇的混合物。

根据本发明，微晶纤维素与乳糖的混合物或者微晶纤维素与甘露醇的混合物中微晶纤维素所占的比例为两者混合物总重量的10％～90％，较优选的是微晶纤维素所占的比例为30％～90％，更优选的是微晶纤维素所占的比例为50％～90％。

本发明组合物中，填充剂的用量比例为药物组合物总重量的10％～95％，较为优选的是40％～80％，更优选45～70％。所述填充剂用量过低，低于10％时所形成的药物组合物的流动性不能满足下一步制备组合物固体制剂的要求，用量高于95％时药物组合物的单位制剂总重量过大，无法进行制剂，失去药剂价值。

为进一步提高包含在本发明组合物中的穿琥宁的口服生物利用度，本发明组合物中还可以任选包含口服吸收促进剂，可用于本发明的口服吸收促进剂包括但不限于：(1)生物粘附性高分子，如壳聚糖、卡波姆等；(2)脂肪酸及其盐，如癸酸钠等；(3)氨基酸及其衍生物，如N-环乙酰亮氨酸等；(4)胆酸盐，如熊去氧胆酸钠，鹅去氧胆酸钠等；(5)酰基肉碱类，如棕榈酰肉碱等；(6)非离子型表面活性剂，如吐温系列，泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯等；(7)阴离子型表面活性剂，如多库酯钠，十二烷基硫酸钠等；(8)其它吸收促进剂，如维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，乙二胺四乙酸钠盐、聚甘油油酸酯、二乙二醇单乙基醚等，及他们的混合物。

所述口服吸收促进剂优选壳聚糖、卡波姆、泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油、癸酸钠、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，更优选壳聚糖、泊洛沙姆、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，最优选是维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。所述口服吸收促进剂的用量为药物组合物总重量的2％～20％，更优选为5％～15％。当口服吸收促进剂的的用量低于2％时，无法起到促进口服吸收的作用。口服吸收促进剂的用量高于20％时，也不会进一步增加促进口服吸收的效果。

本发明组合物中包括的其它药学上可接受的添加剂包括粒径范围约为10nm至5000nm的具有足够吸附性的润滑剂，其可以吸附到湿或干混合物上起抗粘附作用，从而使湿或干的混合物转化成非粘性的、可自由流动的固体粉末。可用于本发明组合物的润滑剂包括但不限于无定形二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇4000或者聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等，较优选为无定形二氧化硅、聚乙二醇4000或者聚乙二醇6000，最优选为无定形二氧化硅。

本发明组合物中，润滑剂的用量比例为药物组合物总重量的1％～10％，较为优选3～10％。当润滑剂用量过低，少于组合物总重量的1％时，所形成的颗粒流动性不好，导致片重差异不符合制剂生产要求而降低制剂质量和制剂生产率；当润滑剂用量过大时，容易造成裂片，同样影响制剂的质量和制剂生产率。

此外，本发明的组合物还可以包括崩解剂、抗氧剂、芳香剂、甜味剂等其它药学上可接受的添加剂。

在不影响本发明的口服药物组合物的生物利用度的前提下可以使用本领域公知的任何崩解剂，包括但不限于干淀粉、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等。

在不影响本发明的口服药物组合物的生物利用度的前提下可以使用本领域公知的任何抗氧剂，包括但不限于亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、丁基羟基茴香醚、2，6-二叔丁基对甲酚、维生素C、维生素E、茶多酚中的一种或几种。

在不影响本发明的口服药物组合物的生物利用度的前提下可以使用本领域公知的任何芳香剂，包括但不限于天然和人工合成香料，选自香蕉、薄荷、苹果、桔子、巧克力、香草、葡萄、樱桃、奶油香精中的一种或多种。

在不影响本发明的口服药物组合物的生物利用度的前提下可以使用本领域公知的任何甜味剂，包括但不限于甘草酸盐、甜菊素、糖精钠、阿斯巴甜中的一种或多种。

在本发明的一个优选的实施方式中，所述口服组合物制成单位剂量的固体制剂形式，其中穿琥宁的单位剂量为50mg，溶剂采用吐温80，穿琥宁在吐温80中的浓度为33％，填充剂采用微晶纤维素，润滑剂采用无定形二氧化硅。

在本发明的另一个优选的实施方式中，所述口服组合物制成单位剂量的固体制剂形式，其中穿琥宁的单位剂量为100mg，药物以混悬液的形式存在于组合物中，溶剂采用聚乙二醇200，活性成分在聚乙二醇200中的浓度为混悬液总重量的50％，填充剂采用微晶纤维素与乳糖的混合物，其中微晶纤维素与乳糖的比例为3.5∶1，用量占组合物总重量的65％，润滑剂为无定形二氧化硅。

在本发明的另一个优选的实施方式中，所述口服组合物制成单位剂量的固体制剂形式，其中穿琥宁的单位剂量为100mg，药物以溶液的形式存在于组合物中，溶剂采用丙二醇，活性成分在丙二醇中的浓度为溶液总重量的40％，填充剂采用微晶纤维素与甘露醇的混合物，填充剂的用量占组合物总重量的60％，加入相当于本发明组合物总重量5％的羧甲基淀粉钠作为崩解剂，润滑剂为相当于本发明组合物总重量2.5％的无定形二氧化硅。

在本发明的又一个优选的实施方式中，所述口服组合物制成单位剂量的固体制剂形式，其中穿琥宁的单位剂量为200mg，药物以混悬液的形式存在于组合物中，溶剂采用聚氧乙烯蓖麻油RH40，活性成分在聚氧乙烯蓖麻油RH40中的浓度为混悬液总重量的60％，组合物中添加了吸收促进剂二乙二醇单乙基醚，其用量占组合物总重量的5％，润滑剂为相当于本发明组合物总重量的1％的硬脂酸镁。

本发明的药物组合物中活性药物的释放度的测定方法是按中国药典2010年版释放度测定法(附录X D第一法)，采用溶出度测定法第二法装置(附录X C)，分别以水、0.1mol/L的盐酸溶液(pH1.2)、磷酸盐缓冲液(pH6.8)900mL为释放介质，转速为每分钟100转，温度37℃。分别于不同时间取样5ml，滤过，采用HPLC法，在250nm波长处测定吸光度，计算不同时间药物的累积释放百分率。

2)再将所述穿琥宁的溶液或者混悬液与填充剂和其它药学上可接受的添加剂混合。

在所述穿琥宁口服药物组合物的制备方法中，在步骤2)中，所述其它药学上可接受的添加剂包括润滑剂。

在所述穿琥宁口服药物组合物的制备方法的步骤2)中，所述其它药学上可接受的添加剂包括润滑剂和口服吸收促进剂。

在所述穿琥宁口服药物组合物的制备方法的步骤2)中，所述其它药学上可接受的添加剂包括润滑剂、口服吸收促进剂。

在所述穿琥宁口服药物组合物的制备方法的步骤2)中，所述其它药学上可接受的添加剂还可以包括崩解剂、抗氧剂、芳香剂、甜味剂等。

在本发明的穿琥宁口服药物组合物的制备方法的步骤1)中，穿琥宁的用量为所获得的组合物总重量的1％～80％，优选5％～60％，更优选10％～40％，最优选为约20～30％。用所述穿琥宁口服药物组合物制得的单位制剂中穿琥宁的含量可以是1mg～1000mg，优选10mg～800mg，更优选20mg～500mg，最优选50mg～200mg。所述制剂的形式为片剂、胶囊剂或颗粒剂。

在所述穿琥宁口服药物组合物的制备方法中，所述溶剂包括但不限于：(1)液态的多元醇，如丙二醇、甘油等；(2)重均分子量为200～600的聚乙二醇，如PEG200，PEG400等；(3)液态的非离子表面活性剂，如吐温80、司盘-20、聚氧乙烯蓖麻油RH40等；(4)其它液态溶剂，如山梨聚糖单月桂酯，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等；以及它们的混合物。所述溶剂优选丙二醇、甘油、重均分子量为200～600的聚乙二醇、司盘20、聚氧乙烯蓖麻油RH40以及它们的混合物。所述溶剂更优选丙二醇、甘油、重均分子量为200～600的聚乙二醇、吐温80及它们的混合物。所述溶剂进一步优选丙二醇、PEG200、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油RH40及它们的混合物。

在所述穿琥宁口服药物组合物的制备方法中，在穿琥宁溶于或混悬于所选溶剂形成的溶液或混悬液中，穿琥宁的浓度为所形成溶液或混悬液总重量的1％～95％(％w/w浓度)，优选为10％～80％，最优选是30％～60％。当穿琥宁浓度低于1％时，用于吸附溶液或混悬液的填充剂用量过大而导致制备一个单位口服制剂的总重量过大而无法进行制剂，当穿琥宁浓度超过95％将不会得到预期的口服吸收的效果。

在所述穿琥宁口服药物组合物的制备方法的步骤2)中，所述填充剂用于吸附穿琥宁溶液或者混悬液，优选为多孔性材料，可以有效的吸附溶液或者混悬液，形成干的或湿的混合物。可用于本发明的填充剂有微晶纤维素、无定型纤维素类或其它药学上可接受的填充剂。所述填充剂例如乳糖，葡萄糖，预胶化淀粉，淀粉，糊精、甘露醇、无机盐类以及他们的混合物。可用于本发明的填充剂优选为微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物或者微晶纤维素与甘露醇的混合物，最优选为微晶纤维素与乳糖的混合物或者微晶纤维素与甘露醇的混合物。

在所述穿琥宁口服药物组合物的制备方法中，填充剂的用量比例为所获得的口服药物组合物总重量的10％～95％，较为优选的是40％～80％，更优选45～70％。若填充剂用量过低，低于10％时所形成的药物组合物的流动性不能满足下一步制备组合物制剂的要求，用量高于95％时药物组合物的单位制剂总重量过大，无法进行制剂，失去药剂价值。

在所述穿琥宁口服药物组合物的制备方法中，任选添加口服吸收促进剂，所述口服吸收促进剂包括但不限于：(1)生物粘附性高分子，如壳聚糖、卡波姆等；(2)脂肪酸及其盐，如癸酸钠等；(3)氨基酸及其衍生物，如N-环乙酰亮氨酸等；(4)胆酸盐，如熊去氧胆酸钠，鹅去氧胆酸钠等；(5)酰基肉碱类，如棕榈酰肉碱等；(6)非离子型表面活性剂，如吐温系列，泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯等；(7)阴离子型表面活性剂，如多库酯钠，十二烷基硫酸钠等；(8)其它吸收促进剂，如维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，乙二胺四乙酸钠盐、聚甘油油酸酯、二乙二醇单乙基醚等，及他们的混合物。所述口服吸收促进剂优选壳聚糖、卡波姆、泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油、癸酸钠、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，更优选壳聚糖、泊洛沙姆、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，最优选是维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。

所述口服吸收促进剂的用量为药物组合物总重量的2％～20％，更优选为5％～15％。当口服吸收促进剂的的用量低于2％时，无法起到促进口服吸收的作用。口服吸收促进剂的用量高于20％时，也不会进一步增加促进口服吸收的效果。

在所述穿琥宁口服药物组合物的制备方法中，所述其它药学上可接受的添加剂包括粒径范围约为10nm至5000nm的具有足够吸附性的润滑剂，其可以吸附到湿或干混合物上起抗粘附作用，从而使湿或干的混合物转化成非粘性的、可自由流动的固体粉末。可用于本发明组合物的润滑剂包括但不限于无定形二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇4000或者聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等，较优选为无定形二氧化硅、聚乙二醇4000或者聚乙二醇6000，最优选为无定形二氧化硅。

本发明组合物中，润滑剂的用量占所获得的口服药物组合物总重量的1％～10％，较为优选3～10％。当润滑剂用量过低，少于组合物总重量的1％时，所形成的颗粒流动性不好，导致片重差异不符合制剂生产要求而降低制剂质量和制剂生产率；当润滑剂用量过大时，容易造成裂片，同样影响制剂的质量和制剂生产率。

此外，在所述穿琥宁口服药物组合物的制备方法中，还可以使用包括崩解剂、抗氧剂、芳香剂、甜味剂等在内的其它药学上可接受的添加剂。

将用本发明的穿琥宁口服药物组合物的制备方法制得的穿琥宁口服药物组合物制备成片剂、胶囊剂或颗粒剂的方法可以采用本领域公知的片剂、胶囊剂或颗粒剂制剂方法而不受到任何不必要的限制。

根据本发明的穿琥宁口服药物组合物的制备方法制得的穿琥宁口服药物组合物相对于穿琥宁注射剂的口服吸收生物利用度为25％～70％。

实施例

以下通过具体实施例对本发明进行进一步说明。这里想要指出的是，下面的具体实施方式仅用来说明本发明，本领域技术人员在理解本发明精神的前提下，可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变换，这些技术方案均落入本发明的范围之内。

实施例1 穿琥宁100mg片剂的制备

表1

穿琥宁	100mg
		PEG 200	100mg
微晶纤维素	350mg
		交联聚维酮 XL	30mg
乳糖	100mg
		无定形二氧化硅	20mg

制备方法：将穿琥宁混悬在PEG 200(青岛天力源生物技术有限公司)中，加入微晶纤维素(美国FMC，

PH102)和乳糖(德国美剂乐)的混合物搅拌均匀，使液体充分的吸收到微晶纤维素和乳糖的混合物中，加入交联聚维酮XL(美国ISP)，混合均匀，然后加入无定形二氧化硅(德国Degussa，

200)，进一步混合均匀，压成片剂。

实施例2 穿琥宁100mg片剂制备

表2

穿琥宁	100mg
		丙二醇	150mg
微晶纤维素	250mg
		羧甲基淀粉钠	35mg
甘露醇	200mg
		无定形二氧化硅	20mg

制备方法：将穿琥宁溶解在丙二醇(南京化学试剂有限公司)中，加入微晶纤维素和甘露醇(广西南宁化学制药有限公司)的混合物搅拌均匀，使液体充分的吸收到微晶纤维素和甘露醇的混合物中，然后加入羧甲基淀粉钠(山东聊城阿华制药有限公司)和无定形二氧化硅，进一步混合均匀，压成片剂。

实施例3 穿琥宁50mg胶囊剂的制备

表3

穿琥宁	50mg
		吐温80	100mg
维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯	50mg
		微晶纤维素	330mg
无定形二氧化硅	31mg

制备方法：将穿琥宁与维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(新昌制药厂)同时溶解在吐温80(香港GFCO化学)中，与微晶纤维素混合均匀，再加入无定形二氧化硅，混和均匀，装入硬胶囊，制备成穿琥宁50mg的胶囊剂。

实施例4 穿琥宁200mg片剂的制备

表4

穿琥宁	200mg
		聚氧乙烯蓖麻油RH40	133mg
二乙二醇单乙基醚	40mg
		微晶纤维素	400mg
羧甲基淀粉钠	60mg
		硬脂酸镁	10mg
无定形二氧化硅	10mg

制备方法：将穿琥宁混悬于聚氧乙烯蓖麻油RH40(德国BASF)，加入二乙二醇单乙基醚(法国嘉法狮)，搅拌均匀，加入微晶纤维素与无定形二氧化硅的混合物混合均匀，然后加入羧甲基淀粉钠(山东聊城阿华制药有限公司)与硬脂酸镁(山东聊城阿华制药有限公司)，进一步混合均匀，压成片剂。

试验例1 穿琥宁口服固体制剂体外释放度试验

为考察包含在本发明组合物中的穿琥宁的体外释放情况，如下对实施例1中的本发明穿琥宁口服固体制剂进行了体外释放度试验。释放介质分别选用蒸馏水、0.1mol/L的盐酸溶液(pH1.2)、磷酸盐缓冲液((pH6.8)，体积900ml，温度37℃，转速100rpm，于1、3、5、10、15、20、30、60min取样5ml，同时补液相同体积，HPLC分析溶出液中穿琥宁浓度，绘制溶出度曲线，结果见表5～7及图1。

表5 实施例1的穿琥宁片剂在磷酸盐缓冲盐(pH6.8)中的溶出曲线测定结果

表6 实施例1的穿琥宁片剂在0.1mol/L的盐酸溶液(pH1.2)中的溶出曲线测定结果

表7 实施例1的穿琥宁片剂在蒸馏水中的溶出曲线测定结果

试验例2 动物口服体内药物动力学实验

为考察包含在本发明组合物中的穿琥宁的口服生物利用度，如下对实施例3中的本发明制剂(穿琥宁胶囊)、实施例4中本发明制剂(穿琥宁片剂)及市售注射剂(成都通德药业有限公司，2ml:40mg)分别进行比格犬体内药物动力学研究，评价穿琥宁在体内的吸收情况。用高效液相色谱法分析血浆中穿琥宁的含量。取体重约10-15kg的雄性比格犬12条，随机分为3组，每组4条，试验前12小时禁食，可自由饮水。第一组口服实施例3中的本发明制剂，口服剂量根据犬体重按20mg·kg^-1，用30ml温水灌服。分别于给药后15、30、60、120、180、240、300、360、420、480、540、600、660min于后腿隐静脉取血3.0ml，4500转/分钟离心10min，分离，得血浆。第三组静脉注射给予注射用穿琥宁20mg·kg^-1，给药后分别于1、3、5、10、20、30、60、90、120、150、180、240min后腿隐静脉取血3.0ml，10000rpm离心5min，分离，得血浆。上述3组血浆中分别取血浆1ml，加100μg·ml^-1的安定(DZP)内标液25μl、1mol·L^-1盐酸50μl，混匀后加乙醚4.0ml，旋摇1min，取有机层置40℃水浴氮气吹干后，100μl流动相复溶进样，记录色谱图。

色谱条件：色谱柱Cromsil C18(4.6mm×250mm，5μm)；预柱：(10mm×46mm，5μm)固定进样环100μl。流动相：乙腈-甲醇-0.02mol/LKH₂PO₄水溶液(pH3)(1∶5∶4)；流速1ml·mim^-1；检测波长250nm；柱温为室温。

测定结果见表8和表9，及图2、图3及图4。

表8 本发明实施例3穿琥宁胶囊比格犬口服给药后体内不同时间点的血药浓度

给药时间(min)	血药浓度(μg/ml)	给药时间(min)	血药浓度(μg/ml)
				15	8.65	360	4.35
30	20.24	420	2.54
				60	39.47	480	1.56
120	31.15	540	0.81
				180	22.43	600	0.25
240	11.43	660	未检出
				300	8.76

表9 本发明实施例4穿琥宁片剂比格犬口服给药后体内不同时间点的血药浓度

给药时间(min)	血药浓度(μg/ml)	给药时间(min)	血药浓度(μg/ml)
				15	3.49	360	1.43
30	7.54	420	1.02
				60	21.34	480	0.67
120	13.47	540	0.27
				180	9.42	600	未检出
240	6.78	660	未检出
				300	3.12

表10 市售注射用穿琥宁制剂比格犬静脉注射后体内不同时间点的血药浓度

给药时间(min)	血药浓度(μg/ml)	给药时间(min)	血药浓度(μg/ml)
				1	968.52	60	30.84
3	762.48	90	6.72
				5	513.72	120	1.88
10	241.68	150	0.36
				20	105.12	180	未检出
30	65.40

表8和表9分别为本发明实施例3和实施例4所制备制剂经口服给药后在比格犬体内不同时间点的血药浓度，表10为市售注射用穿琥宁经静脉注射给药后比格犬体内不同时间点的血药浓度。由表8和表9数据可见，实施例3穿琥宁胶囊比格犬口服给药后15min可吸收入血，60min血浆中药物浓度达峰值，最高血药浓度为39.47μg/ml，血浆中药物浓度可维持600min；实施例4穿琥宁片剂比格犬口服给药后15min后可在血浆中检出药物存在，60min血浆中药物浓度达峰值，最高血药浓度为21.34μg/ml。表10数据显示穿琥宁经静脉注射给药后在1小时内迅速降低，在150min后即降至检测限以下。

本发明实施例3和4的制剂口服给药后可吸收，以梯形法计算各样品给药后血药浓度-时间曲线下面积(AUC)，以穿琥宁注射液给药后的AUC为100％，实施例3的口服生物利用度可达68％，实施例4的口服生物利用度为27％，实现了穿琥宁口服给药的目标。

生物利用度计算公式：F＝(AUC_口服/AUC_注射)*100％

试验例3 穿琥宁口服组合物的体外药效学试验

供试液的配制称取本发明实施例3穿琥宁胶囊内容物适量，用Hank’s液配制成含穿琥宁1mg/ml浓度的药液，在此基础上再用Hank’s液作倍比稀释，形成0.5、0.25、0.125和0.0625mg/ml的溶液，供试验用；穿琥宁注射液(成都通德药业有限公司，2ml:40mg)先以Hank’s液稀释成1mg/ml，在此基础上再用Hank’s液作倍比稀释成0.5、0.25、0.125和0.0625mg/ml，供试验用。

细胞毒性试验取上述本发明实施例3制剂溶液和市售穿琥宁注射液稀释液各0.1ml，分别接种于Hela细胞和Hep-2细胞上，并同时设细胞对照和Hank’s液代替药液的空白对照，待细胞吸附1小时后，分别于各细胞中加2％小牛血清Eagles液，置37℃培养，连续7日记录观察细胞毒性结果，具体结果见表10。

抗病毒试验取上述本发明实施例3制剂溶液和穿琥宁注射液稀释液，分别与100TCID₅₀RSV(合胞病毒)、30TCID₅₀Adv3(腺病毒3型)和Adv7(腺病毒7型)等量混合，于室温直接作用1小时后，分别吸取药液与病毒的混合液0.2ml接种于Hela细胞和Hep-2细胞管中，同步设病毒、细胞及空白对照，待细胞吸附1小时(RSV吸附45分钟)后，各管加2％小牛血清Eagles维持液，置37℃培养(抗RSV试验于培养24小时后，移放于33～35℃，10～12转/小时施转培养器中培养)逐日观察，结果见表11。当病毒对照出现3+(+++)而细胞对照为(-)，可终止试验，当含药抗病毒管细胞出现2+(++)以上病变时，可判定该浓度的药物无抗病毒的作用。

表11 本发明实施例3穿琥宁胶囊对细胞的毒性作用

备注：“±”表示细胞有轻微皱缩，“-”表示无细胞毒性反应

表12 本发明实施例3穿琥宁胶囊的体外抗病毒作用

表11结果显示，在0.0625mg/ml～1.0mg/ml浓度范围内，以本发明实施例3穿琥宁胶囊内容物所制备的药物溶液对Hela和Hep-2等细胞均无毒性作用。

表12结果显示，采用本发明实施例3穿琥宁胶囊对细胞的无毒浓度在体外观察其对病毒的抑制作用，发现穿琥宁在0.125mg/ml以上浓度时对腺病毒3型(Adv3)和合胞病毒(RSV)有显著的抑制作用，0.25mg/ml以上浓度时的浓度对腺病毒7型(Adv7)具有显著的抑制作用，和穿琥宁注射液相同稀释度的作用完全一致。这表明本发明技术所制备的穿琥宁制剂能产生与静脉注射液相当的药效。

Claims

1.穿琥宁口服药物组合物，其中含有在溶剂中形成溶液或者混悬液的作为活性成分的如下式(I)所示的穿琥宁

填充剂和其它药学上可接受的添加剂。

2.根据权利要求1所述的穿琥宁口服药物组合物，其中所述穿琥宁口服药物组合物相对于穿琥宁注射剂的口服吸收生物利用度为25％～70％。

3.根据权利要求1或2所述的穿琥宁口服药物组合物，其中，所述用于制备穿琥宁溶液或者混悬液的溶剂选自丙二醇、甘油、重均分子量为200～600的聚乙二醇、司盘20、聚氧乙烯蓖麻油RH40以及它们的混合物，所述穿琥宁在溶剂中的浓度范围为所形成的溶液或混悬液总重量的30％～60％w/w。

4.根据权利要求1或2所述的穿琥宁口服药物组合物，其中，所述填充剂选自微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物或者微晶纤维素与甘露醇的混合物，所述填充剂为所述药物组合物总重量的40％～80％。

5.根据权利要求1或2所述的穿琥宁口服药物组合物，其中，所述其它药学上可接受的添加剂包括用量为药物组合物总重量的1％～10％的润滑剂，所述润滑剂选自无定形二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁。

6.根据权利要求1或2所述的穿琥宁口服药物组合物，其制剂形式为片剂、胶囊剂或颗粒剂，且单位制剂中穿琥宁的含量为50mg、100mg、150mg或200mg。

7.根据权利要求1所述的穿琥宁口服药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将权利要求1中所述的作为活性成分的穿琥宁配置于溶剂中，形成穿琥宁的溶液或者混悬液，

2)再将所述溶液或者混悬液与填充剂和所述其它药学上可接受的添加剂混合。

8.根据权利要求7所述的穿琥宁口服药物组合物的制备方法，其中，所述溶剂选自丙二醇、甘油、重均分子量为200～600的聚乙二醇、司盘20、聚氧乙烯蓖麻油RH40以及它们的混合物，所述穿琥宁在溶剂中的浓度范围为占所形成的溶液或混悬液总重量的30％～60％w/w。

9.根据权利要求7所述的穿琥宁口服药物组合物的制备方法，其中，所述其它药学上可接受的添加剂包括用量为药物组合物总重量的1％～10％的润滑剂和用量为口服药物组合物总重量的40％～80％的填充剂，所述润滑剂选自无定形二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁，所述填充剂选自微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物或者微晶纤维素与甘露醇的混合物。

10.根据权利要求1所述的穿琥宁口服药物组合物在制备抗病毒和/或抗菌药物中的用途。