CN109394682A - 一种用于治疗人手足口病的药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于治疗人手足口病的药物制剂的制备方法,包括将用于人肠道病毒71型(EV71病毒)和柯萨奇A16型病毒(CAV16病毒)的抑制剂(TJAB‑1099‑36‑MSA)中,通过使用适当的增溶剂改善其溶解性。本发明通过上述方法进一步制备了适用于儿童患者的药物制剂。其中,该药物制剂可以为口服溶液剂、口服泡腾制剂或分散片制剂。本发明通过采用增溶剂来增加TJAB‑1099‑36‑MSA抑制剂的溶解度,克服了TJAB‑1099‑36‑MSA抑制剂微溶于水,口服给药时,药效不显著的缺点,改善该抑制剂在体内的吸收能力,从而提高其生物利用度。该药物制剂具有制备简便,可提高溶解度,生物相亲性好以及适合工业放大生产要求等特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂,具体而言,一种用于治疗人手足口病的药物制剂及其制备方法。
背景技术
人手足口病(Hand-foot-mouth disease,HFMD)是常见急性传染病,并分布于全球,主要发生在五岁以下儿童。手足口病疫情在中国的形势较为严峻,1981年在中国上海首次发现该病;2008年5月2日,手足口病被纳入我国法定报告传染病。近四年来,手足口病位居丙类传染病报告发病数前五。其中根据中国疾病预防控制中心2017年4月发布的报告显示,2017年截至3月,全国共报告手足口病病例176497例,其中重症644例,死亡11例。报告病例数较多的省份为四川、重庆、云南、海南和贵州,占病例总数的49%。2017年报告病例数较2016年同期增加的省份有19个,重症数较2016年同期增加的省份有12个。2018年3月份全国手足口病报告的病例已经达到2.8万例,是2月份的两倍以上。现有常用治疗手足口病的抗病毒药物多为广谱抗病毒药物,没有特异性,如阿昔洛韦、更昔洛韦、干扰素、利巴韦林等。
饶子和院士所在课题组已在前期完成了对EV71病毒结构的解析,基于计算机辅助药物设计的方法,针对病毒表面结构蛋白VP1研发出一类具有全新结构并能高效抑制EV71的小分子抑制剂,即TJAB1099系列化合物。前期急性毒性评价,发现TJAB-1099-36-MSA毒性较低(TJAB-1099-36-MSA的结构式如式1所示),细胞水平测定起效剂量在nM级别,然而TJAB-1099-36-MSA溶解度较差,限制了其生物利用度,而且作为一种儿童用药,在临床应用和剂型开发方面受到了很大限制。
溶解度是指一种混合物或溶液中的分析成分与该混合物或溶液中的一种组分达到饱和的能力,溶解度是影响生物利用度的主要原因之一,该抑制剂在水中属于微溶化合物,这一特点会在很大程度上影响药物在胃肠道中的溶解及释放。
此外,TJAB-1099-36-MSA抑制剂作为潜在儿童用药,需考虑儿童群体的特殊性。儿童作为一类特殊群体,生理结构上与成人有较大差异,尤其对于五岁以下儿童来说,生理机能各方面尚未发育成熟。在儿童生长发育的各个阶段,有不同的胃酸、胃肠道排空速率、吸收面积、相关消化酶、胆道功能等,对口服药物的吸收也会产生不同的影响。药物在儿科人群体内一般也会通过氧化、还原、水解等代谢途径可能会形成与在成人体内相同的活性代谢物,但是由于儿科人群的药物消除器官的成熟程度与成人可能不同,原药代谢的速率和代谢物形成的速率有可能存在差异。因此,在儿童制剂研发过程中,需慎重考虑给药方式以及所选用辅料的安全性。
发明内容
针对相关技术中的问题,本发明研究了一种用于治疗人手足口病的药物制剂,从而用于治疗儿童手足口病。
本发明提供了一种用于治疗人手足口病的口服药物制剂的制备方法,其特征在于,包括:将用于人肠道病毒71型(EV71病毒)和柯萨奇A16型病毒(CAV16病毒)的抑制剂(TJAB-1099-36-MSA)溶解到增溶剂中,制成溶液剂,其中,所述抑制剂的结构式如式1所示:
其中,所述增溶剂包括吐温80、吐温60、苯甲酸苄酯、乙醇、吐温65、吐温40、吐温20、单硬脂酸甘油酯、苯扎氯铵、卵磷脂、磺基丁醚β环糊精、聚维酮、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、果糖、十二烷基硫酸钠、鲸蜡醇、十八十六醇、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPk30)、聚乙二醇6000(PEG6000)、泊洛沙姆188中的一种或多种的组合。
在上述制备方法中,还包括向所述溶液剂中加入矫味剂和甜味剂以制备成口服溶液剂
在上述制备方法中,所述矫味剂包括丁基羟基茴香醚、乳酸乙酯、苹果酸、醋酸钠、酒石酸中的一种或多种的组合。
在上述制备方法中,所述甜味剂包括阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、麦芽糖醇、甘露醇、糖精、糖精钠、山梨糖醇、三氯蔗糖、蔗糖、木糖醇中的一种或多种的组合。
在上述制备方法中,还包括向所述溶液剂中加入载体材料和乙醇,在40-60℃下减压旋蒸,挥发掉乙醇,鼓风干燥2-4小时,得到所述抑制剂的固体分散体,其中,所述载体材料包括聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPk30)、聚乙二醇6000(PEG6000)、泊洛沙姆188中的一种或多种的组合。
在上述制备方法中,向所述抑制剂的固体分散体中加入填充剂,制软材,制粒,干燥,从而制备成口服泡腾制剂或分散片制剂。
在上述制备方法中,所述填充剂包括蔗糖、糊精、甘露醇、微粉硅胶、微晶纤维素、水溶性淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种的组合。
一种由上述制备方法制备的药物制剂。
上述药物制剂可为口服溶液剂、口服泡腾制剂或分散片制剂。
本发明提供了一种用于治疗人手足口病的药物制剂,通过采用增溶剂来增加TJAB-1099-36-MSA抑制剂的溶解度,克服了TJAB-1099-36-MSA抑制剂微溶于水,口服给药时,药效不显著的缺点,改善了该抑制剂在体内的吸收能力,从而提高其生物利用度。该药物制剂具有制备简便,可提高溶解度,生物相亲性好以及适合工业放大生产要求等特点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是根据本发明的一些实施例所获得的溶出曲线,其中,1表示TJAB-1099-36-MSA抑制剂的溶出曲线,2表示TJAB-1099-36-MSA和PEG6000制备的固体分散体的溶出曲线,3表示TJAB-1099-36-MSA和PVP K30制备的固体分散体的溶出曲线,4表示TJAB-1099-36-MSA和泊洛沙姆188制备的固体分散体的溶出曲线。
图2是根据本发明的一些实施例所获得的溶出曲线,其中,1表示TJAB-1099-36-MSA抑制剂的溶出曲线,2表示TJAB-1099-36-MSA和泊洛沙姆188的物理混合物的溶出曲线,3表示TJAB-1099-36-MSA和泊洛沙姆188制备的固体分散体的溶出曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例中的,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
根据本发明的一些实施例,一种用于治疗人手足口病的口服溶液剂的制备方法,包括:在TJAB-1099-36-MSA抑制剂水溶液中,加入增溶剂,并加入适量的矫味剂及甜味剂。其中,增溶剂包括吐温80、吐温60、苯甲酸苄酯、乙醇、吐温65、吐温40、吐温20、单硬脂酸甘油酯、苯扎氯铵、卵磷脂、磺基丁醚β环糊精、聚维酮、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、果糖、十二烷基硫酸钠、鲸蜡醇、十八十六醇、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPk30)、聚乙二醇6000(PEG6000)、泊洛沙姆188中的一种或多种的组合。矫味剂包括丁基羟基茴香醚、乳酸乙酯、苹果酸、醋酸钠、酒石酸中的一种或多种的组合。甜味剂包括阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、麦芽糖醇、甘露醇、糖精、糖精钠、山梨糖醇、三氯蔗糖、蔗糖、木糖醇中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些实施例,一种用于治疗人手足口病的口服泡腾制剂或分散片制剂的制备方法,包括:在TJAB-1099-36-MSA抑制剂水溶液中加入增溶剂,再加入载体材料和乙醇,在40-60℃下减压旋蒸,挥发掉乙醇至干燥,鼓风干燥2-4小时,得到TJAB-1099-36-MSA的固体分散体。其中,增溶剂为上述增溶剂,载体材料包括聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPk30)、聚乙二醇6000(PEG6000)、泊洛沙姆188中的一种或多种的组合,其中,这三种载体材料既可以作为增溶剂使用也可以作为固体分散体的载体使用。把制备得到的固体分散体进行体外溶出实验。结果如图1所示,其中,1表示TJAB-1099-36-MSA抑制剂的溶出曲线,2表示TJAB-1099-36-MSA和PEG6000制备的固体分散体的溶出曲线,3表示TJAB-1099-36-MSA和PVP K30制备的固体分散体的溶出曲线,4表示TJAB-1099-36-MSA和泊洛沙姆188制备的固体分散体的溶出曲线。从图1可以看出,PVPk30、PEG6000、泊洛沙姆188三种分散载体材料制备的固体分散体均可在不同程度上增加TJAB-1099-36-MSA的溶出速率。向TJAB-1099-36-MSA的固体分散体中加入填充剂,制软材,制粒,干燥,从而制备成口服泡腾制剂或分散片制剂,其中,填充剂包括蔗糖、糊精、甘露醇、微粉硅胶、微晶纤维素、水溶性淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种的组合。口服泡腾制剂为泡腾颗粒制剂或泡腾片制剂。
根据本发明的一些实施例,称取TJAB-1099-36-MSA抑制剂原料1.0mg,加入0.7mL10%的十二烷基硫酸钠,再加入0.2mL的蔗糖水溶液,加入0.1mL的苹果酸水溶液,密封包装,室温保存。
根据本发明的一些实施例,称取TJAB-1099-36-MSA抑制剂原料1.0mg,加入0.8mL5%的磺基丁醚β环糊精水溶液(增溶剂),加入0.18mL的甘油(甜味剂),再加入0.02mL的三氯蔗糖水溶液,密封包装,室温保存。
根据本发明的一些实施例,称取TJAB-1099-36-MSA抑制剂原料0.10g,泊洛沙姆188 1.0g,加入乙醇5mL,45摄氏度减压旋蒸,挥发掉乙醇至干燥,鼓风干燥3小时,得到固体分散体0.95g,密封包装,在4℃冰箱保存。
根据另一实施例,将上述实施例中在4℃冰箱保存的TJAB-1099-36-MSA的固体分散体0.42g,加入蔗糖2.0g混合均匀,干燥。将枸橼酸2.5g,碳酸氢钠5.0g,再加入微晶纤维素4.0g,以3.0%聚维酮乙醇溶液(乙醇溶液中加入适量苹果香精)适宜量,充分研磨,制粒,从而制得TJAB-1099-36-MSA的固体分散体泡腾颗粒制剂,鼓风干燥,密封包装,室温保存。
根据另一实施例,将上述实施例中在4℃冰箱保存的TJAB-1099-36-MSA的固体分散体0.42g,加入蔗糖2.0g混合均匀,干燥。将枸橼酸2.5g,碳酸氢钠5.0g,再加入微晶纤维素4.0g,以3.0%聚维酮乙醇溶液(乙醇溶液中加入适量苹果香精)适宜量,充分研磨,制粒。鼓风干燥整粒,加滑石粉0.2g,压片,从而制得TJAB-1099-36-MSA的固体分散体泡腾片制剂,密封包装,室温保存。
按照中国药典2015年版规定的浆法测定,以900mL超纯水为溶出介质,温度(37±0.1)℃,转速100r·min-1。放入上述实施例中在4℃冰箱保存的固体分散体10mg,分别于0.25、0.5、1、2、3、4、6hr取样。取样1mL,经0.45μm微孔滤膜过滤,并补充同温同体积的介质,取滤液作为样品溶液,用HPLC检测浓度。计算溶出度并绘制溶出曲线。结果如图2所示,其中,1表示TJAB-1099-36-MSA抑制剂的溶出曲线,2表示TJAB-1099-36-MSA和泊洛沙姆188的物理混合物的溶出曲线,3表示TJAB-1099-36-MSA和泊洛沙姆188制备的固体分散体的溶出曲线。从图2可以看出,由泊洛沙姆188为载体制得的固体分散体与原料药及物理混合物相比,其TJAB-1099-36-MSA的溶出速率有显著地提高。这是因为对物理混合物而言,TJAB-1099-36-MSA在泊洛沙姆188中的分散程度很低,泊洛沙姆188只是起到了增溶的作用。而当TJAB-1099-36-MSA与泊洛沙姆188通过上述制备方法形成复合物时,TJAB-1099-36-MSA以分子水平高度分散于泊洛沙姆188中。大大提高了TJAB-1099-36-MSA的溶出水平。泊洛沙姆188在固体分散体中所充当的既是载体也是增溶剂。
本发明提供了一种用于治疗手足口病的药物制剂,通过采用增溶剂来增加EV71病毒和CAV16病毒抑制剂(TJAB-1099-36-MSA)的溶解度,克服了TJAB-1099-36-MSA微溶于水,口服给药时,药效不显著的缺点,提高了TJAB-1099-36-MSA抑制剂的生物利用度。本发明利用儿童适用的口服增溶剂制备了儿童适用的口服液体和固体制剂。该药物制剂的制备方法简便,生物相亲性好并且适合工业放大生产的要求。
以上仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种用于治疗人手足口病的药物制剂的制备方法,其特征在于,包括:将用于人肠道病毒71型(EV71病毒)和柯萨奇A16型病毒(CAV16病毒)的抑制剂(TJAB-1099-36-MSA)溶解到增溶剂中,制成溶液剂,其中,所述抑制剂的结构式如式1所示:
其中,所述增溶剂包括吐温80、吐温60、苯甲酸苄酯、乙醇、吐温65、吐温40、吐温20、单硬脂酸甘油酯、苯扎氯铵、卵磷脂、磺基丁醚β环糊精、聚维酮、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、果糖、十二烷基硫酸钠、鲸蜡醇、十八十六醇、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPk30)、聚乙二醇6000(PEG6000)、泊洛沙姆188中的一种或多种的组合。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,还包括向所述溶液剂中加入矫味剂和甜味剂以制备成口服溶液剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述矫味剂包括丁基羟基茴香醚、乳酸乙酯、苹果酸、醋酸钠、酒石酸中的一种或多种的组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述甜味剂包括阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、麦芽糖醇、甘露醇、糖精、糖精钠、山梨糖醇、三氯蔗糖、蔗糖、木糖醇中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,还包括向所述溶液剂中加入载体材料和乙醇,在40-60℃下减压旋蒸,挥发掉乙醇,鼓风干燥2-4小时,得到所述抑制剂的固体分散体,其中,所述载体材料包括:聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPk30)、聚乙二醇6000(PEG6000)、泊洛沙姆188中的一种或多种的组合。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,向所述抑制剂的固体分散体中加入填充剂,制软材,制粒,干燥,从而制备成口服泡腾制剂或分散片制剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述填充剂包括蔗糖、糊精、甘露醇、微粉硅胶、微晶纤维素、水溶性淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种的组合。
8.一种根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法制备的药物制剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述药物制剂为口服溶液剂、口服泡腾制剂或分散片制剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190301 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |