CN107365296A

CN107365296A - 作为ev71和cav16病毒抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN107365296A
Application number: CN201610315888.7A
Authority: CN
Inventors: 饶子和; 杨诚; 郭宇; 蔡岩; 李爽; 汪颖; 毛永红; 赵佩佩; 贺万丽; 赵杨杨; 刘延虎; 孟凡飞
Original assignee: TIANJIN INTERNATIONAL JOINT ACADEMY OF BIOMEDICINE
Current assignee: TIANJIN INTERNATIONAL JOINT ACADEMY OF BIOMEDICINE
Priority date: 2016-05-12
Filing date: 2016-05-12
Publication date: 2017-11-21

Abstract

本发明提供了作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物及其制备方法，该方法具有操作简便、收率高、环境友好以及满足工业放大要求等特点。本发明还提供了作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物，所述吡啶咪唑酮衍生物的化学式如下所示：其中，R₁为氨基、卤素、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基氨基；R₂为C_1-3烷基、苯基、取代苯基或氢原子；R₃为C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或氢原子；R₄为O-烷基甲肟、三氟甲基取代的噁二唑环、烷基取代的噁二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺；X为C_1-4烷基。

Description

作为EV71和CAV16病毒抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及有机物合成领域，更具体地，涉及作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物的制备方法。

背景技术

人手足口病(Hand-foot-mouth disease,HFMD)是全球性常见传染病，我国一直以来都是人手足口病的高发地区，我国手足口病的新发病例数量在2010、2011、2012连续三年位居我国法定传染病之首，并有明显上升趋势，目前还没有针对手足口病的特效抗病毒药物上市。

人肠道病毒71型(EV71病毒)和柯萨奇A16型病毒(CAV16病毒)是近年来在我国引起手足口病的主要病原体。临床上，CAV16引起的症状通常较为轻微，而在EV71引起的手足口病病例中，有少数病例会发生严重的中枢神经系统疾病，导致较高的死亡率。

EV71和CAV16属于小RNA病毒科，肠道病毒属，病毒颗粒呈正二十面体结构，整个病毒壳层由六十个原体(protomer)组成，每一个原体是由VP1，VP2，VP3和VP4这四个蛋白亚基组成。EV71和CAV16在侵染宿主细胞时，先与宿主细胞膜上的特异性受体相结合，然后通过宿主细胞内吞作用所形成的内涵体，进入到宿主细胞内部，在内涵体中，EV71和CAV16的病毒颗粒发生一系列的结构变化，并在病毒颗粒正二十面结构的二次轴位置形成一个孔洞，将病毒衣壳包裹的RNA从该孔洞释放至细胞胞浆内，这一过程称为病毒的脱衣壳过程。在EV71和CAV16的VP1中，存在一个保守的疏水口袋，这个疏水口袋在完整病毒中往往被一类来自于宿主细胞的脂类分子占据，因此通过设计特异性的抑制剂，结合在VP1的保守疏水口袋中，能够抑制肠道病毒的脱衣壳过程，从而进一步抑制其侵染宿主细胞的过程。本发明中涉及的吡啶咪唑酮衍生物是一类EV71和 CAV16的强效抑制剂，能够与EV71和CAV16的VP1中的疏水口袋特异性结合，从而抑制病毒侵染宿主细胞的过程，因此该类抑制剂可用于制备治疗手足口病的药物，因此目前需要一种制备方法来满足该类化合物作为药物的研发生产。

目前现有技术中公开的该类吡啶咪唑酮衍生物的合成方法只有一种：中国专利CN104744433A(申请公布日：2015年7月1日)公开了一种制备方法：以2-溴-4-氨基吡啶为原料与碳酸二叔丁基酯反应保护氨基得到中间体K，然后通过钯催化偶联反应与中间体L反应得到中间体M，最后在三氟乙酸的条件下脱保护得到1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(5-(4-((乙氧基亚胺)甲基)苯氧基)-3-甲基戊基)-咪唑啉-2-酮，即化合物1。

该项专利公开的合成方法存在以下问题：(a).该制备方法用到了钯催化偶联，钯催化剂的价格贵，导致制备成本高昂，此外还会带来重金属污染以及产品中的重金属残余问题，反应条件不环保；(b).反应中涉及的中间体L的合成步骤较多且收率低；(c).反应中用到了三氟乙酸脱除氨基上的保护基，这同时会造成产物中O-乙基肟键的断裂水解造成收率降低。

发明内容

本发明提供了一种作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物的制备方法，该方法具有操作简便、收率高、环境友好以及满足工业放大要求等特点。

本发明提供了一种作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物，所述吡啶咪唑酮衍生物的化学式如下所示：

其中，R₁为氨基、卤素、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基氨基；R₂为C_1-3烷基、苯基、取代苯基或氢原子；R₃为C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或氢原子；R₄为O-烷基甲肟、三氟甲基取代的噁二唑环、烷基取代的噁二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺；X为C_1-4烷基。

在上述吡啶咪唑酮衍生物中，所述吡啶咪唑酮衍生物包括第一化合物、第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物、第六化合物、第七化合物、第八化合物、第九化合物、第十化合物和第十一化合物，所述第一化合物至所述第十一化合物的化学式分别为：

本发明还所述第一化合物至所述第五化合物的制备方法，包括以下步骤：2-溴-4-氨基吡啶和2-氯乙基异氰酸酯在40-100℃条件下反应2-10h，得到第一中间体，所述第一中间体的化学式为所述第一中间体在碱性条件以及20-60℃条件下反应1-5h，得到第二中间体，所述第二中间体的化学式为所述第二中间体在酸性条件以及60-150℃条件下与叠氮化钠反应2-10h，得到第三中间体，所述第三中间体的化学式为所述第三中间体在碱性条件以及20-60℃条件下与1，5-二溴-3-甲基戊烷反应2-10h，得到第四中间体，所述第四中间体的化学式为所述第四中间体在酸性条件以及60-150℃条件下用氯化亚锡还原2-10h，得到第五中间体，所述第五中间体的化学式为所述第五中间体在碱性条件以及30-100℃条件下与第六中间体反应2-10h，得到所述第一化合物至所述第五化合物，其中，所述第六中间体的化学式为R₁为H或CH₃，R₂为CHNOCH₂CH₃、CHNOH或CONOCH₂CH₃。

在上述方法中，反应过程中用到的酸为盐酸、甲酸、乙酸、硫酸，反应过程中用到的碱是氢化钠、碳酸钾、正丁基锂、LiHMDS、氢氧化钠。

在上述方法中，其中，所述第六中间体由相应的芳基醛或芳基羧酸酯与氧乙基羟肟或羟肟反应制备得到。

本发明还提供了所述第六化合物至所述第十一化合物的制备方法，包括以下步骤：2-溴-4-氨基吡啶和2-氯乙基异氰酸酯在40-100℃条件下反应2-10h，得到第一中间体，所述第一中间体的化学式为所述第一中间体在碱性条件以及20-60℃条件下反应1-5h，得到第二中间体，所述第二中间体的化学式为所述第二中间体在酸性条件以及60-150℃条件下与叠氮化钠反应2-10h，得到第三中间体，所述第三中间体的化学式为所述第三中间体在碱性条件以及20-60℃条件下与第四中间体反应2-10h，得到第五中间体，所述第四中间体的化学式为所述第五中间体的化学式为R₁为H或CH₃；所述第五中间体在酸性条件以及50-120℃条件下用氯化亚锡还原2-10h，得到第六中间体，所述第六中间体的化学式为所述第六中间体在60-120℃条件下与羟胺反应5-15h，得到第七中间体，所述第七中间体的化学式为所述第七中间体在60-120℃条件下与酸酐反应5-15h，得到所述第六化合物至所述第十一化合物，其中，所述酸酐的化学式为R为CF₃、CH₃、CH₂CH₃或CH₂CH₂CH₃。

在上述方法中，其中，反应过程中用到的酸为盐酸、甲酸、乙酸、硫酸，反应过程中用到的碱为氢化钠、碳酸钾、正丁基锂、LiHMDS、氢氧化钠。

在上述方法中，其中，所述第四中间体由1，5-二溴-3-甲基戊烷与相应的对羟基苯甲腈反应制备得到。

附图说明

图1示出了化合物1的¹H谱图。

图2示出了化合物7的¹H谱图。

图3示出了化合物1的质谱谱图。

图4示出了化合物7的质谱谱图。

具体实施方式

下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

本发明涉及的吡啶咪唑酮衍生物的结构如式(1)所示：

其中，R₁可以为氨基、卤素、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基氨基；R₂可以为C_1-3烷基、苯基、取代苯基或氢原子；R₃可以为C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或氢原子；R₄可以为O-烷基甲肟、三氟甲基取代的噁二唑环、烷基取代的噁二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺；X为C_1-4烷基。

本发明优选的吡啶咪唑酮衍生物的结构如下所示：

化合物1-5的制备方法的化学流程如下所示:

化合物1-5的制备方法包括以下步骤：

(1).2-溴-4-氨基吡啶和2-氯乙基异氰酸酯在40-100℃条件下反应2-10h，得到中间体A；

(2).中间体A在碱性条件以及20-60℃条件下反应1-5h，得到中间体B；

(3).中间体B在酸性条件以及60-150℃条件下与叠氮化钠反应2-10h，得到中间体C；

(4).中间体C在碱性条件以及20-60℃条件下与1,5-二溴-3-甲基戊烷反应2-10h，得到中间体D；

(5).中间体D在酸性条件以及60-150℃条件下用氯化亚锡还原2-10h，得到中间体E；

(6).中间体E在碱性条件以及30-100℃条件下与相应的中间体F反应2-10h，得到目标化合物1-5。

制备过程中使用的中间体F由相应的芳基醛或芳基羧酸酯与氧乙基羟肟或羟肟反应制备得到：

在以上反应过程中用到的溶剂可以为水、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚枫、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、甲苯等。以上反应过程中用到的酸可以为盐酸、甲酸、乙酸、硫酸等。以上反应过程中用到的碱可以是氢化钠、碳酸钾、正丁基锂、LiHMDS、氢氧化钠等。

化合物6-11的制备方法的化学流程如下所示:

化合物6-11的制备方法包括以下步骤：

(4).中间体C在碱性条件以及20-60℃条件下与中间体G反应2-10h，得到中间体H；

(5).中间体H在酸性条件以及50-120℃条件下用氯化亚锡还原2-10h，得到中间体I；

(6).中间体I在60-120℃条件下与羟胺反应5-15h，得到中间体J；

(7).中间体J在60-120℃条件下与相应的酸酐反应5-15h，得到目标化合物6-11。

制备过程中使用的中间体G由1,5-二溴-3-甲基戊烷与相应的对羟基苯甲腈反应制备得到：

以上反应过程中用到的溶剂可以为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚枫、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、甲苯等。以上反应过程中用到的酸可以为盐酸、甲酸、乙酸、硫酸等。以上反应过程中用到的碱可以是氢化钠、碳酸钾、正丁基锂、LiHMDS、氢氧化钠等。

作为实例，本发明挑选化合物1和化合物7的合成来对本发明的合成路线进行说明，但不意味着限制本发明的制备方法，其他化合物可以使用与化合物1或7类似的方法合成。

化合物1的具体合成过程如下：

化合物1的制备方法包括以下步骤：

(1)向带有冷凝管的三口瓶中加入4mL的1-氯-2-异氰酸乙酯和2g 2-溴-4-氨基吡啶，体系于50℃下搅拌反应5h，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)监测反应结束。将溶剂旋干，得到棕色油状物，硅胶柱纯化得1-(2-溴吡啶-4-基)-3-(2-氯乙基)脲，即中间体A(浅黄色固体，1.6g，收率50％)；

(2)称取1g中间体A置于20mL干燥的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，体系于冰浴下冷却，之后于搅拌状态下加入0.3g 60％NaH，加入完毕后于室温下搅拌反应2h。反应毕后，加少量水淬灭反应，将溶剂旋干，加入大量水搅拌，体系析出固体，将固体抽滤收集，水洗滤饼。滤饼干燥即为产物1-(2-溴吡啶-4-基)咪唑啉-2-酮，即中间体B(浅粉色粉末，0.7g，收率80％)；

(3)称取2g中间体B及2.69g NaN₃加入到15mL的DMSO(二甲基亚砜)中，然后在搅拌状态下加入1.2mL乙酸，并将反应液加热到120℃搅拌反应3h。反应结束后，将反应液降温至室温，并倾倒入冰水混合物中，再搅拌1h，有固体析出，抽滤，滤饼用水淋洗，收集滤饼并在红外干燥箱中干燥，得到1-(2-叠氮吡啶-4-基)咪唑啉-2-酮，即中间体C(棕色固体，1.45g，收率86％)；

(4)称取8.1g中间体C置于100mL的无水DMF中，体系于冰浴下冷却，之后分批加入3.6g 60％NaH，加入完毕后，体系于冰浴下搅拌10min，滴加14.5g 1,5-二溴-3-甲基戊烷，滴加完毕后，室温搅拌反应6h，TLC检测反应毕，将反应液倾倒入1000g的冰水混合物中，并搅拌1h，1h后过滤，滤饼依次用水和乙酸乙酯淋洗，收集固体在红外干燥箱中干燥，得1-(2-叠氮吡啶-4-基)-3-(5-溴-3-甲基戊烷)咪唑啉-2-酮，即中间体D1(棕黄色粉末，8g，收率55％)；

(5)称取8g中间体D1溶于100mL乙醇中，搅拌下分别加入17.3gSnCl₂和3.2mL盐酸，反应加热至70℃搅拌反应6h，TLC检测反应毕，冷却至室温，旋除乙醇，加入200ml水，在搅拌状态下用10％的NaOH水溶液调节pH＝10并继续搅拌30min，过滤，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，滤饼用乙酸乙酯打浆多次，抽滤，直到滤液中无产物存在，合并收集乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥。得1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(5-溴-3-甲基戊烷)咪唑啉-2-酮，即中间体E1(白色粉末，5.3g，收率71.33％)；

(6)称取5.3g中间体E1以及4.27g中间体F1和10.73g无水碳酸钾加入到50mL乙腈中，加热回流反应6h。TLC检测反应毕，将反应液趁热过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，合并有机相，旋干，硅胶柱分离纯化，得到1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(5-(4-((乙氧基亚胺)甲基)苯氧基)-3-甲基戊基)-咪唑啉-2-酮，即化合物1(白色固体，6.1g，收率92.3％)。

化合物1的¹H谱图如图1所示，化合物1的质谱谱图如图3所示，其 ¹H谱数据如下：

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(s,1H),7.98(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),6.99–6.85(m,3H),6.78(d,J＝4.6Hz,1H),4.45(s,2H),4.24(q,J＝6.8Hz,2H),4.07(d,J＝4.1Hz,2H),3.75(t,J＝7.4Hz,2H),3.57–3.46(m,2H),3.45–3.29(m,2H),1.97–1.77(m,2H),1.71(dd,J＝12.8,6.3Hz,2H),1.48(dd,J＝13.1,5.9Hz,1H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H),1.07(d,J＝6.2Hz,3H)。

化合物7的具体合成过程如下：

化合物7的制备方法包括以下步骤：

(1)向带有冷凝管的三口瓶中加入4mL的1-氯-2-异氰酸乙酯，2g 2-溴-4-氨基吡啶，体系于50℃下搅拌反应5h，TLC监测反应结束。将溶剂旋干，得到棕色油状物，硅胶柱纯化得1-(2-溴吡啶-4-基)-3-(2-氯乙基)脲，即中间体A(浅黄色固体，1.6g，收率50％)；

(2)称取1g中间体A置于20mL干燥的DMF中，体系于冰浴下冷却，之后于搅拌状态下加入0.3g 60％NaH，加入完毕后于室温下搅拌反应2h。反应毕后，加少量水淬灭反应，将溶剂旋干，加入大量水搅拌，体系析出固体，将固体抽滤收集，水洗滤饼。滤饼干燥即为产物1-(2-溴吡啶-4-基)咪唑啉-2-酮，即中间体B(浅粉色粉末，0.7g，收率80％)；

(3)称取2g中间体B及2.69g NaN₃加入到15mL的DMSO中，然后在搅拌状态下加入1.2mL乙酸，并将反应液加热到120℃搅拌反应3h。反应结束后，将反应液降温至室温，并倾倒入冰水混合物中，再搅拌1h，有固体析出，抽滤，滤饼用水淋洗，收集滤饼并在红外干燥箱中干燥，得到1-(2-叠氮吡啶-4-基)咪唑啉-2-酮，即中间体C(棕色固体，1.45g，收率86％)；

(4)称取200mg的中间体C置于5mL干燥的DMF中，室温搅拌下加入117mg 60％NaH和364.7mg中间体J1的1mL DMF溶液，室温搅拌反应。TLC检测，反应完毕后，加NH₄Cl水溶液淬灭反应后，旋干体系。用乙酸乙酯萃取体系多次，保留取乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，之后乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，之后旋干得白色固体，对其进行硅胶柱纯化得4-((5-(3-(2-叠氮吡啶-4-基)-2-咪唑啉酮-1-基)-3-甲基戊烷基)氧基)-3，5-二甲基苯腈，即中间体G1(白色固体，160mg，收率38％)；

(5)称取160mg中间体G1加入到5ml的乙醇中，搅拌下加入245mgSnCl₂，滴加0.3mL盐酸。加热至70℃搅拌反应4h，反应完毕后，将乙醇旋除，加水10mL，用10％的氢氧化钠水溶液调节pH至9-10，之后加20mL乙酸乙酯搅拌30min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯多次洗涤，收集每次的乙酸乙酯相，滤液分液，保留乙酸乙酯相，水相用乙酸乙酯洗两次，合并所有乙酸乙酯相，之后乙酸乙酯相用饱和食盐水洗，收集乙酸乙酯相并用无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体，即4-((5-(3-(2-氨基吡啶-4-基)-2-咪唑啉酮-1-基)-3-甲基戊烷基)氧基)-3，5-二甲基苯腈，中间体H1(白色固体，123.1mg，收率82％)；

(6)向溶有120mg中间体H1的5mL DMF溶液中加入174μL的50％羟胺水溶液，体系加热至90℃搅拌反应4h。TLC检测，反应完毕，停止加热，将体系冷却至室温，旋蒸除去溶剂，得到含有中间体I1的粗品，不经纯化继续使用，将其溶于5mL甲苯中，搅拌下加入62μL三氟乙酸酐，加热至100℃搅拌反应7h。TLC检测反应毕，旋干，硅胶柱纯化得1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(5-(2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯氧基)-3-甲基戊烷基)咪唑啉-2-酮，即化合物7(白色固体，56.9mg，收率37％)。

化合物7的¹H谱图如图2所示，化合物7的质谱谱图如图4所示，其 ¹H谱数据如下：

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.3Hz,2H),7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.33(s,1H),6.60(s,1H),3.86(dt,J＝19.0,6.6Hz,4H),3.69–3.54(m,2H),3.49–3.32(m,2H),2.32(d,J＝21.9Hz,6H),2.13(s,2H),1.92(m,2H),1.79–1.63(m,2H),1.60–1.47(m,1H),1.08(t,J＝5.9Hz,3H).MS(ES,m/z):519[M+H]⁺。

本领域技术人员应理解，以上实施例仅是示例性实施例，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行多种变化、替换以及改变。

Claims

1.一种作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物，所述吡啶咪唑酮衍生物的化学式如下所示：

2.根据权利要求1所述的吡啶咪唑酮衍生物，所述吡啶咪唑酮衍生物包括第一化合物、第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物、第六化合物、第七化合物、第八化合物、第九化合物、第十化合物和第十一化合物，所述第一化合物至所述第十一化合物的化学式分别为：

3.一种根据权利要求2所述的吡啶咪唑酮衍生物中的所述第一化合物至所述第五化合物的制备方法，包括以下步骤：

2-溴-4-氨基吡啶和2-氯乙基异氰酸酯在40-100℃条件下反应2-10h，得到第一中间体，所述第一中间体的化学式为

所述第一中间体在碱性条件以及20-60℃条件下反应1-5h，得到第二中间体，所述第二中间体的化学式为

所述第二中间体在酸性条件以及60-150℃条件下与叠氮化钠反应2-10h，得到第三中间体，所述第三中间体的化学式为

所述第三中间体在碱性条件以及20-60℃条件下与1，5-二溴-3-甲基戊烷反应2-10h，得到第四中间体，所述第四中间体的化学式为

所述第四中间体在酸性条件以及60-150℃条件下用氯化亚锡还原2-10h，得到第五中间体，所述第五中间体的化学式为

所述第五中间体在碱性条件以及30-100℃条件下与第六中间体反应2-10h，得到所述第一化合物至所述第五化合物，

其中，所述第六中间体的化学式为R₁为H或CH₃，R₂为CHNOCH₂CH₃、CHNOH或CONOCH₂CH₃。

4.根据权利要求3所述的方法，反应过程中用到的酸为盐酸、甲酸、乙酸、硫酸，反应过程中用到的碱是氢化钠、碳酸钾、正丁基锂、LiHMDS、氢氧化钠。

5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述第六中间体由相应的芳基醛或芳基羧酸酯与氧乙基羟肟或羟肟反应制备得到。

6.一种根据权利要求2所述的吡啶咪唑酮衍生物中的所述第六化合物至所述第十一化合物的制备方法，包括以下步骤：

所述第三中间体在碱性条件以及20-60℃条件下与第四中间体反应2-10h，得到第五中间体，所述第四中间体的化学式为所述第五中间体的化学式为R₁为H或CH₃；

所述第五中间体在酸性条件以及50-120℃条件下用氯化亚锡还原2-10h，得到第六中间体，所述第六中间体的化学式为

所述第六中间体在60-120℃条件下与羟胺反应5-15h，得到第七中间体，所述第七中间体的化学式为

所述第七中间体在60-120℃条件下与酸酐反应5-15h，得到所述第六化合物至所述第十一化合物，其中，所述酸酐的化学式为R为CF₃、CH₃、CH₂CH₃或CH₂CH₂CH₃。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，反应过程中用到的酸为盐酸、甲酸、乙酸、硫酸，反应过程中用到的碱为氢化钠、碳酸钾、正丁基锂、LiHMDS、氢氧化钠。

8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述第四中间体由1，5-二溴-3-甲基戊烷与相应的对羟基苯甲腈反应制备得到。