CN108295069A - 一种抑制剂在制备抗手足口病的药物和消毒产品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了包括吡啶咪唑酮衍生物、吡啶咪唑酮衍生物的盐或它们的组合的抑制剂在制备用于抗手足口病的药物和消毒产品中的应用，并且还提供了包括上述抑制剂的药物和消毒产品。本发明以抗EV71和CAV16病毒的抑制剂为有效成分制成的药物可以有效防止导致手足口病的病毒入侵，此外，本发明还以该抑制剂为有效成分制备了不同类型的消毒产品，消毒产品可直接作用于手部，能特异性地杀灭病毒，具有效率高、安全性好等特点，可以有效地用于防控手足口病的传播，也克服了抑制剂水溶性难的问题。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，一种抑制剂在制备抗手足口病的药物和消毒产品中的应用，以及包括该抑制剂的药物和消毒产品。
背景技术
人手足口病(Hand-foot-mouth disease,HFMD)是全球性常见传染病，我国一直以来都是人手足口病的高发地区，我国手足口病的新发病例数量在2010、2011、2012连续三年位居我国法定传染病之首，并有明显上升趋势。目前还没有针对手足口病的特效抗病毒药物上市。
人肠道病毒71型(EV71病毒)和柯萨奇A16型病毒(CAV16病毒) 是近年来在我国引起手足口病的主要病原体。临床上，CAV16引起的症状通常较为轻微，而在EV71引起的手足口病病例中，有少数病例会发生严重的中枢神经系统疾病，导致较高的死亡率。
EV71和CAV16属于小RNA病毒科，肠道病毒属。EV71与CAV16 病毒颗粒呈正二十面体结构，整个病毒壳层由六十个原体(protomer)组成，每一个原体是由VP1，VP2，VP3和VP4这四个蛋白亚基组成。
EV71和CAV16在侵染宿主细胞时，先与宿主细胞膜上的特异性受体相结合，然后通过宿主细胞内吞作用所形成的内涵体，进入到宿主细胞内部。在内涵体内，EV71和CAV16的病毒颗粒发生一系列的结构变化，并在病毒颗粒正二十面结构的二次轴位置形成一个孔洞，将病毒衣壳包裹的 RNA从该孔洞释放至细胞胞浆内，这一过程称为病毒的脱衣壳过程。
在EV71和CAV16的VP1蛋白中，存在一个保守的疏水口袋。这个疏水口袋在完整病毒中往往被一类来自于宿主细胞的脂类分子占据。通过设计特异性的抑制剂，结合在VP1的保守疏水口袋中，能够抑制肠道病毒的脱衣壳过程。因此推测，在病毒的脱衣壳过程中，这个疏水口袋将要发生明显的构象变化，而设计抑制这一构象变化的小分子抑制剂，将能够通过抑制肠道病毒脱衣壳而抑制其侵染宿主细胞的过程。
发明人在其解析的EV71和CAV16全病毒颗粒的VP1中也发现了这一保守的疏水口袋的存在，并且发现这一口袋被一个鞘氨醇类的脂类分子占据。根据这一疏水口袋的三维空间结构信息，进一步地设计筛选多种小分子，作为抑制剂，特异性地结合在这一疏水口袋中，以抑制EV71和 CAV16病毒的脱衣壳过程。
由于我国是手足口病的高发区域，患者基数较大，人口密度高。手足口病的高传播性，严重威胁儿童的身体健康。现今市场上有众多消毒抑菌类外用洗手液，但是并没有专门针对手足口病的消毒产品，
发明内容
针对相关技术中的问题，本发明研究了一种抑制剂在制备抗手足口病的药物和消毒产品中的应用，并且还提供了包括该抑制剂的药物和消毒产品。
本发明提供了一种抑制剂在制备抗手足口病的药物和消毒产品中的应用，其特征在于，所述抑制剂包括：吡啶咪唑酮衍生物、吡啶咪唑酮衍生物的盐或它们的组合，其中，所述吡啶咪唑酮衍生物的通式结构如下式所示，
其中，R1为NH2、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、CHO、COOH、C1-10烷基、C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、 C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷氨基、C3-10杂环烷氨基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基中的一种或多种的组合； R2为C1-3烷基、芳基、取代芳基、芳基杂环或氢原子中的一种或多种的组合；R3为C1-3烷基、C1-3烷氧基或氢原子中的一种或多种的组合；R4为O- 烷基甲肟、O-烷基羟胺、噁二唑环、三氟甲基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的咪唑环、C1-5烷基取代的三氮唑环、C1-5烷基取代的噻二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺中的一种或多种的组合；X为C1-4烷基。
在上述应用中，当R1是氨基，R2是甲基，R3是氢原子，R4是O-烷基甲肟，X是乙基时，上述抑制剂如下式所示。
在上述应用中，所述吡啶咪唑酮衍生物的盐为所述吡啶咪唑酮衍生物的药学上可接受的无机盐或有机盐。
在上述应用中，所述无机盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐中的一种或多种的组合。
在上述应用中，所述有机盐为甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐中的一种或多种的组合。
在上述应用中，所述抑制剂对手足口病的致病病毒EV71和CAV16的活性具有抑制作用。
本发明还提供了一种用于抗手足口病的药物，包括：吡啶咪唑酮衍生物、吡啶咪唑酮衍生物的盐或它们的组合，以及一种或多种药学上可接受的载体。
在上述用于抗手足口病的药物中，所述载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、增效剂中的一种或多种的组合。
本发明还提供了一种用于抗手足口病的消毒产品，包括：吡啶咪唑酮衍生物、吡啶咪唑酮衍生物的盐或它们的组合。
在上述消毒产品中，所述消毒产品的种类包括免洗凝胶、液体洗手液、泡沫洗手液、免洗泡沫洗手液、消毒片或浓缩洗手液。
本发明公开了包括吡啶咪唑酮衍生物、其药学上可接受的盐及其组合物的抑制剂作为EV71和CAV16病毒的抑制剂在制备抗手足口病的药物和消毒产品中的应用，以及包括上述抑制剂的药物和消毒产品。本发明以抗EV71和CAV16病毒的抑制剂为有效成分，制成的药物可以有效防止导致手足口病的病毒入侵，此外，本发明还以该抑制剂为有效成分制备了不同类型的消毒产品，消毒产品可直接作用于手部，能特异性地杀灭病毒，具有效率高、安全性好等特点，可以有效地用于防控手足口病的传播，且克服了抑制剂水溶性难的问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1示出不同产品对EV71病毒的抑制作用。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了包括吡啶咪唑酮衍生物、吡啶咪唑酮衍生物的盐或它们的组合的抑制剂作为手足口病致病病毒EV71和CAV16的抑制剂在制备抗手足口病的药物和消毒产品中的应用，其中，吡啶咪唑酮衍生物的通式结构如下式所示，
其中，R1为NH2、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、CHO、COOH、C1-10烷基、C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、 C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷氨基、C3-10杂环烷氨基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基中的一种或多种的组合； R2为C1-3烷基、芳基、取代芳基、芳基杂环或氢原子中的一种或多种的组合；R3为C1-3烷基、C1-3烷氧基或氢原子中的一种或多种的组合；R4为O- 烷基甲肟、O-烷基羟胺、噁二唑环、三氟甲基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的咪唑环、C1-5烷基取代的三氮唑环、C1-5烷基取代的噻二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺中的一种或多种的组合；X为C1-4烷基。
在一些实施例中，在上述吡啶咪唑酮衍生物中，当R1是氨基，R2是甲基，R3是氢原子，R4是O-烷基甲肟，X是乙基时，该抑制剂如下式所示(在本发明中简称为TJAB-1099)。
在一些实施中，抑制剂也可以为吡啶咪唑酮衍生物的药学上可接受的无机盐或有机盐。其中，无机盐可以为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐中的一种或多种的组合。其中，有机盐可以为甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐中的一种或多种的组合，优选的有机盐为甲磺酸盐和乙酸盐，其相对于其他盐在代谢、性状以及生物利用都方面更具优势。
在一些实施例中，抑制剂也可以为上述吡啶咪唑酮衍生物和吡啶咪唑酮衍生物的盐的组合。
本发明还提供了用于抗手足口病的药物，包括作为抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物、吡啶咪唑酮衍生物的盐或它们的组合，以及一种或多种药学上可接受的载体，其中，载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂和增效剂。该药物可以有效防止导致手足口病的病毒入侵。
本发明还提供了用于抗手足口病的消毒产品，包括作为抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物、吡啶咪唑酮衍生物的盐或它们的组合。该消毒产品包括免洗凝胶、液体洗手液、泡沫洗手液、免洗泡沫洗手液、消毒片、浓缩洗手液。该消毒产品可以直接作用于手部病毒，达到对手足口病的防治效果，克服了化合物水溶性难的问题。
实施例1.
本发明化合物抑制病毒活性的检测方法：
采用观察病毒侵染细胞后的细胞病变和荧光测定法。即先将不同浓度的抑制剂加入一定滴度的病毒中，并于37℃二氧化碳培养箱孵育1-1.5小时，然后再用抑制剂与病毒的混合液去侵染细胞，同时设立不加抑制剂和不加病毒的对照组，于37℃二氧化碳培养箱培养5天，肉眼观察细胞病变情况，并对病变的细胞以及未病变的细胞进行计数，以直接计算出抑制剂对病毒侵染的抑制作用。
荧光测定法是构建的带eGFP的病毒：在病毒基因组的前端构建eGFP 基因，通过转录得到病毒的RNA，将RNA转染进RD细胞，产生带eGFP 的病毒，当在荧光显微镜下观察时就可以看到绿色的病毒。将梯度稀释的抑制剂与病毒孵育1-1.5小时后加入96孔板中，同时设置不加抑制剂和不加病毒的对照组。一段时间后病毒开始侵染细胞，当病毒进入细胞后就会产生荧光斑。不同抑制剂浓度下进入细胞的病毒量不同，病毒感染细胞24 小时后在荧光显微镜下观察，根据光斑的多少检测抑制剂的有效浓度。如无特别说明，以下测试所用病毒毒株均为带eGFP的病毒。
本发明的活性测试方法包括以下5个步骤：
步骤1：化合物的处理
将病毒抑制剂化合物在95％二甲基亚砜(DMSO)+5％双蒸水(ddH2O) 中溶解，配制成10mM浓度的溶液，然后将配制好的化合物溶液放置在 1.5ml离心管(ep管)中，于4℃下保存备用。
步骤2：RD、Vero细胞复苏和传代
从液氮罐中取出一支RD细胞和一支Vero细胞，将细胞冻存管放入 37℃水浴锅中迅速解冻，待完全解冻后将细胞加入盛有20ml细胞培养基(Dulbecco's modified eaglemedium，DMEM)+10％胎牛血清(Fetal Bovine Serum,FBS)+1％青霉素和链霉素(Penicillin-Streptomycin,PS)的培养基的50ml离心管中，混匀。然后将50ml离心管放入离心机中，800rpm离心3min，倒掉上清，再用25ml上述培养基重悬细胞，转移至T75培养瓶中，在37℃，5％CO2的培养箱中培养。将RD和Vero培养瓶中的培养基吸去，分别加入10mlPBS清洗，每瓶T75瓶中加入5ml 0.25％胰酶，37℃消化5min，转移至两个离心管中，800rpm离心3min，倒掉上清，加入50ml 培养基，再将细胞各转移至T75培养瓶中，在37℃，5％CO2的培养箱中培养。
步骤3：EV71、CAV16病毒扩增
取5个RD细胞T75细胞瓶，细胞浓度为90％左右，分别加入50 μL的5种手足口病致病病毒毒株，分别为EV71(A)、EV71(B)、EV71(C)、 CAV16(A)和CAV16(B)，在37℃，5％CO2的培养箱中培养。原始病毒滴度(TCID 50/ml)，如表1所示。
表1原始病毒滴度
| 病毒 | TCID50 |
| EV71(A) | 106.5 |
| EV71(B) | 108.2 |
| EV71(C) | 108 |
| CAV16(A) | 108 |
| CAV16(B) | 106.2 |
步骤4：EV71、CAV16病毒扩增后病毒滴度测定
5种病毒滴度测定方法相同，以EV71(A)为例：在一块96孔板中每孔均加入100μL浓度为2×105个细胞/ml的RD或Vero细胞，在37℃， 5％CO2的培养箱中培养12h，此时细胞贴壁，为90％满度。每孔再加入 100μL培养基，体积为200μL。从-80℃冰箱中取出一管冻存的EV71(A) 病毒，在37℃水浴锅中迅速解冻，取22μL加入到第二列的6个孔中，混匀后用排枪吸22μL加入到下一列6个孔中，依次类比，直至稀释到第11列，在37℃，5％CO2的培养箱中培养。
加入梯度稀释的病毒后开始观察细胞病变，如果细胞完全病变记作“++++”，75％细胞病变记作“+++”，50％细胞病变记作“++”，25％细胞病变记作“+”，没有细胞病变记作“－”。50％以上细胞病变记为阳性，50％以下的细胞病变记作阴性，连续观察4～5天，直至细胞病变固定。采用Reed&Muench Calculate方法计算TCID50。
扩增后5种病毒在RD和Vero细胞上的滴度如表2所示。
表2扩增后病毒在RD和Vero细胞上的滴度
| RD细胞上的病毒 | TCID50 | Vero细胞上的病毒 | TCID50 |
| EV71(A) | 5×108 | EV71(A) | 5×105 |
| EV71(B) | 2.8×109 | EV71(B) | 8.9×108 |
| EV71(C) | 2.8×109 | EV71(C) | 2.5×106 |
| CAV16(A) | 2.8×108 | CAV16(A) | 2.8×106 |
| CAV16(B) | 5×107 | CAV16(B) | 5×106 |
步骤5：以病毒抑制剂TJAB-1099为例测定在RD和Vero细胞系上对5 种手足口病病毒的抑制活性
5.1分别接种100μL浓度为2×105个细胞/ml RD和Vero细胞于96 孔板中，在37℃，5％CO2的培养箱中培养12h，此时细胞贴壁，为90％满度。
5.2将起始浓度为400μM的本发明的抑制剂化合物溶液用DMEM 培养基按1:2(体积比)的比例进行等比稀释，共稀释为C1-C28共28个浓度梯度，具体如表3所示。
表3病毒抑制剂TJAB-1099的28种浓度梯度
5.3将步骤3扩增的RD和Vero两种细胞系上的5种手足口病致病病毒EV71(A)、EV71(B)、EV71(C)、CAV16(A)、CAV16(B)用DMEM培养基稀释至2000TCID50。
5.4将5.2中的28种不同浓度梯度的抑制剂化合物与5.3中稀释至 2000TCID50的RD和Vero两种细胞系上的5种手足口病致病毒等体积混合，此时药物作用浓度均为表3中的1/2。在37℃5％CO2的培养箱中孵育 1-1.5小时。
5.5将5.4中孵育后的5种手足口病致病病毒与不同浓度梯度的抑制剂的混合液(即病毒与抑制剂的混合液)加入到5.1中接种了细胞的96孔板中，在37℃，5％CO2的培养箱中培养4～5天。
5.6按照步骤5中的方法观察和记录细胞病变情况，连续观察4～5天，直至细胞病变固定。通过显微镜观察及细胞计数来确定抑制剂对5种手足口病致病病毒抑制活性，半数细胞发生病变时(++)对应的抑制剂浓度即为抑制剂对该种病毒的半数抑制浓度(IC50值)。
实施例1制备的抑制剂化合物抑制5种手足口病致病病毒EV71(A)、 EV71(B)、EV71(C)、CAV16(A)和CAV16(B)侵染细胞的活性测定：
将实施例1制备的抑制剂化合物在95％二甲基亚砜(DMSO)中溶解，配制成10mM浓度的溶液，于4℃下保存备用。
按照实验步骤5(抑制剂抑制病毒侵染IC50值的测定)中所述的内容进行操作，分别测试抑制剂化合物对两种细胞(RD细胞、Vero细胞)在上述五种病毒侵染下的保护作用。
根据实验步骤4中的方法观察半数细胞发生病变时对应的抑制剂浓度，并得到IC50值。最后测得的结果表4所示：
表4抑制剂TJAB-1099抑制病毒侵染的IC50值
由以上实验可以看出，本申请的化合物对于RD和Vero两种细胞系上的5种手足口病致病病毒EV71(A)、EV71(B)、EV71(C)、CAV16(A)、 CAV16(B)均有显著的抑制作用，在防治相关病毒感染和手足口病中具有广阔的应用前景。
实施例2：一种防治手足口病的免洗凝胶
制备方法：
将100μg山梨醇酐单月桂酸酯(Span 20)加入100mL乙醇中混匀，再加入4.25mgTJAB-1099，搅拌使其完全溶解制成A溶液；将氢氧化钠溶于 30mL去离子水制成溶液B；取1mL甘油、0.1mL香精以及1mL A溶液溶于3535mL乙醇中混匀制成溶液C；取0.3g卡波姆加入30mL去离子水，充分溶胀；然后加入B溶液3mL搅拌,充分溶胀；之后加入乙醇30mL，充分搅拌溶胀；最后加入全部C溶液，充分搅拌和溶胀；待溶胀完全后超声脱气，形成澄清透明的免洗凝胶产品。
由本实施例免洗凝胶的制备方法可知本实施例的免洗凝胶的组成如下： TJAB-1099：0.00004％，卡波姆：0.3％，乙醇：66％，氢氧化钠：0.018％， Span 20：0.000001％，甘油：1％，香精0.1％，其余为去离子水。
下面以实施例1为例说明免洗凝胶抑制手足口病致病病毒的有效性检测方法及结果：
免洗凝胶抑制手足口病致病病毒的有效性检测方法及结果：
1.RD细胞的培养
将在液氮中冻存的RD细胞(从中国医学科学院细胞库购买得到)37℃水浴锅中解冻后，加入到盛有20ml培养基的培养瓶中，培养基成分为细胞培养基(Dulbecco'smodified eagle medium，DMEM)+10％胎牛血清(Fetal Bovine Serum,FBS)+1％青霉素和链霉素(Penicillin-Streptomycin,PS)， 37℃，5％CO2培养。
2.EV71病毒的扩增
待细胞生长至满度为90％时，加入EV71病毒(EV71病毒的种属、获取方法、实验方法和保存方法同公开日为2015年7月1日的专利 CN104744433A一致)200μL，37℃，5％CO2培养。24h后细胞发生病变，待细胞完全病变后收集上清，4000rpm离心10min，将上清分装后冻存于 -80℃。
3.EV71病毒滴度测定
用终点稀释法(endpoint dilution assays，EPDAs)测定病毒滴度，RD 细胞按3×105个/ml接种于96孔板中，37℃，5％CO2培养24h后，将第二列6个孔的培养基吸走，加入110μL冻存的病毒，从第二列取11μL病毒加入到第三列，混匀后从第三列取11μL再加到第三列，依次稀释至第十列，第十一列为细胞对照，72h后利用奥林巴斯显微镜观察致细胞病变效应(cytopathic effect，CPE)并记录。，如果孔内细胞病变25％则记为+，病变50％记为++，病变75％记为+++，病变100％记为++++。利用软件Reed &Muench Calculator计算病毒的半数组织培养感染剂量(Tissue culture infective dose,TCID50)。
4.终点稀释法病毒感染滴度的计算
以半数细胞感染剂量(TCID50)表示。TCID50的对数值计算公式如下。 TCID50对数值＝病变率高于50％组稀释度的对数值+距离比例(“病变率高于50％组”是指病变率超过50％的最低组，下简称“高于50％组”；“病变率低于50％组”是指病变率低于50％的最高组，下简称“低于50％组”)。
具体计算方法如下：
1)计算细胞病变率。先计数培养板上不同稀释度样本细胞病变发生与未发生的孔数，然后分别计算“细胞无病变(-)”和“细胞病变(+)”的累积总计值。计算“细胞无病变(-)”累积值时，由稀释度低样本组向稀释度高样本组累积；“细胞病变(+)”累积值则相反，由稀释度高样本组向稀释度低样本组累积。各稀释度样本组“细胞病变(+)”累积总计值，除以该稀释度样本组“细胞无病变(-)”与“细胞病变(+)”累积总计值之和即为其病变比，由之可得病变率(％)。
2)计算距离比例，距离比例可按下式计算：
5.实施例1制备的免洗凝胶灭活EV71病毒的实验方法
①1％琼脂糖凝胶的制备
称取1.2g琼脂糖M，溶于120mL 1*TAE缓冲液中，121℃高温灭菌 20min，在生物安全柜中向两个六孔板的每个孔中加入2mL的琼脂糖凝胶，冷却至常温凝固。
②分组
分为本发明产品组、商业洗手液组(美国进口普瑞来)、阴性对照组
③洗手液对EV71病毒灭活实验步骤
A.在每孔中加入100μL洗手产品(实验组或对照组)或者灭菌ddH2O，用一次性涂布棒涂抹均匀，在生物安全柜中风干2h；
B.加入病毒滴度为3×109TCID50/mL的病毒50μL，涂抹均匀；
C.2h后，每孔中加入500μL细胞培养液洗脱病毒，800rpm离心 3min，取上清，用终点稀释法测病毒滴度。
④终点稀释法测定病毒滴度
方法同上。
6实验结果
第四天，观察结果，如图1，结果显示，实施例1制备的免洗凝胶能有效地(有效灭活的标准是细胞病变效应CPE为90％以上)灭活EV71病毒。
免洗凝胶pH值测定方法及结果：
在室温下，用新煮沸并冷却的蒸馏水1:10(W/V)的试样溶液，混匀并用pH计对实施例1进行测定，测定其pH为6.86。
本发明的免洗凝胶克服了化合物TJAB-1099的水难溶性这一难题，使化合物TJAB-1099直接作用于手部病毒，达到对手足口病的防治效果。本发明制备的免洗凝胶对手足口病病毒具有显著的抑制作用，其有效成分 TJAB-1099用量在μM级别即能达到抗病毒功效，而且能够长效抑菌、保护皮肤。免洗凝胶使用方便，特别适合户外活动及旅行中使用。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种抑制剂在制备抗手足口病的药物和消毒产品中的应用，其特征在于，所述抑制剂包括：吡啶咪唑酮衍生物、吡啶咪唑酮衍生物的盐或它们的组合，其中，所述吡啶咪唑酮衍生物的通式结构如下式所示，
其中，R1为NH2、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、CHO、COOH、C1-10烷基、C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷氨基、C3-10杂环烷氨基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基中的一种或多种的组合；R2为C1-3烷基、芳基、取代芳基、芳基杂环或氢原子中的一种或多种的组合；R3为C1-3烷基、C1-3烷氧基或氢原子中的一种或多种的组合；R4为O-烷基甲肟、O-烷基羟胺、噁二唑环、三氟甲基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的咪唑环、C1-5烷基取代的三氮唑环、C1-5烷基取代的噻二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺中的一种或多种的组合；X为C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制剂为：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述吡啶咪唑酮衍生物的盐为所述吡啶咪唑酮衍生物的药学上可接受的无机盐或有机盐。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述无机盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述有机盐为甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐中的一种或多种的组合。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制剂对手足口病的致病病毒EV71和CAV16的活性具有抑制作用。
7.一种用于抗手足口病的药物，其特征在于，包括：吡啶咪唑酮衍生物、吡啶咪唑酮衍生物的盐或它们的组合，以及一种或多种药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、增效剂中的一种或多种的组合。
9.一种用于抗手足口病的消毒产品，其特征在于，包括：吡啶咪唑酮衍生物、吡啶咪唑酮衍生物的盐或它们的组合。
10.根据权利要求9所述的消毒产品，其特征在于，所述消毒产品的种类包括免洗凝胶、液体洗手液、泡沫洗手液、免洗泡沫洗手液、消毒片或浓缩洗手液。
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