CN108276397A - 一种氨基吡啶咪唑酮衍生物及其应用 - Google Patents

一种氨基吡啶咪唑酮衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氨基吡啶咪唑酮衍生物及其在制备治疗抗手足口病药物中的应用，吡啶咪唑酮衍生物的通式结构为其中，R1为C1‑C3烷基、芳环、芳基杂环或氢原子；R2为C1‑C3烷基、烷氧基或氢原子；R3为O‑烷基甲肟、O‑烷基羟胺、噁二唑环、三氟甲基取代的噁二唑环、C1‑C5烷基取代的噁二唑环、C1‑C5烷基取代的咪唑环、C1‑C5烷基取代的三氮唑环、C1‑C5烷基取代的噻二唑环、N‑羟基甲酰胺、N‑烷氧基甲酰胺；X为C1‑C4烷基。

Description

一种氨基吡啶咪唑酮衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，更具体地，涉及一种作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的氨基吡啶咪唑酮衍生物以及其在用于制备治疗手足口病的药物的应用。
背景技术
人手足口病(Hand-foot-mouth disease,HFMD)是全球性常见传染病，我国一直以来都是人手足口病的高发地区，我国手足口病的新发病例数量在2010、2011、2012连续三年位居我国法定传染病之首，并有明显上升趋势，目前还没有针对手足口病的特效抗病毒药物上市。
人肠道病毒71型(Enterovirus 71，简称：EV71病毒)和柯萨奇A16型病毒(Coxsackievirus A16，简称：CAV16病毒)是近年来在我国引起手足口病的主要病原体。临床上，CAV16引起的症状通常较为轻微，而在EV71引起的手足口病病例中，有少数病例会发生严重的中枢神经系统疾病，导致较高的死亡率。
EV71和CAV16属于小RNA病毒科，肠道病毒属，病毒颗粒呈正二十面体结构，整个病毒壳层由六十个原体(protomer)组成，每一个原体是由VP1，VP2，VP3和VP4这四个蛋白亚基组成。EV71和CAV16在侵染宿主细胞时，先与宿主细胞膜上的特异性受体相结合，然后通过宿主细胞内吞作用所形成的内涵体，进入到宿主细胞内部，在内涵体中，EV71和CAV16的病毒颗粒发生一系列的结构变化，并在病毒颗粒正二十面结构的二次轴位置形成一个孔洞，将病毒衣壳包裹的RNA从该孔洞释放至细胞胞浆内，这一过程称为病毒的脱衣壳过程。在EV71和CAV16的VP1中，存在一个保守的疏水口袋，这个疏水口袋在完整病毒中往往被一类来自于宿主细胞的脂类分子占据，因此通过设计特异性的抑制剂，结合在VP1的保守疏水口袋中，能够抑制肠道病毒的脱衣壳过程，从而进一步抑制其侵染宿主细胞的过程。本发明中涉及的氨基吡啶咪唑酮衍生物是一类EV71和CAV16的强效抑制剂，能够与EV71和CAV16的VP1中的疏水口袋特异性结合，从而抑制病毒侵染宿主细胞的过程，抑制剂中氨基的存在能够使得其与蛋白残基形成氢键，从而增强抑制活性，因此该类抑制剂可用于制备治疗手足口病的药物。
在先技术已发现一类氨基吡啶咪唑酮衍生物(结构通式如式A所示)具有抑制EV71和CAV16的能力，具有潜在的治疗手足口病的能力。研究发现，氨基吡啶咪唑酮衍生物(E)-4-((5-(3-(2-氨基吡啶)-4-(2-氧-咪唑酮)-3-甲基-戊烷)氧基)苯甲醛-氧-乙基肟(以下简称“化合物a”，研究代码TJAB-1099)对EV71和CAV16的抑制能力最强，可做为一种新型EV71和CAV16的VP1抑制剂而应用于制备治疗手足口病的药物，其相应结构如式B所示：
上述化合物记载于中国专利CN104744433A中，该文献的相关内容可作为本申请的参考。在不同的实验室细胞水平的检测中已发现化合物a对EV71和CAV16有着很强的选择性抑制作用，其IC50值可达到pM级别。但是该化合物存在溶解性差、生物利用度低以及酸不稳定的特点，进一步的成药性研究造成了困难，经过构效关系研究。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明提出一种氨基吡啶咪唑酮衍生物，解决了现有的氨基吡啶咪唑酮衍生物在手足口病应用中的生物利用度低以及酸不稳定的问题。
具体地，本发明涉及的氨基吡啶咪唑酮衍生物的通式结构如式(1)所示，
其中，R1为C1-C3烷基、芳环、芳基杂环或氢原子；R2为C1-C3烷基、烷氧基或氢原子；R3为O-烷基甲肟、O-烷基羟胺、噁二唑环、三氟甲基取代的噁二唑环、C1-C5烷基取代的噁二唑环、C1-C5烷基取代的咪唑环、C1-C5烷基取代的三氮唑环、C1-C5烷基取代的噻二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺；X为C1-C4烷基。
本发明提供的氨基吡啶咪唑酮类化合物衍生物包括下列化合物：
优选地为化合物10、化合物11、化合物13和化合物14。
本发明中的所有氨基吡啶咪唑酮类衍生物均可以用于制备治疗抗手足口病药物。
附图说明
图1至图3分别是本发明的示例性化合物10的氢核磁谱图、质谱图和13C核磁谱图；
图4至图6分别是本发明的示例性化合物11的氢核磁谱图、质谱图和13C核磁谱图；
图7至图9分别是本发明的示例性化合物13的氢核磁谱图、质谱图和13C核磁谱图；
图10至图12分别是本发明的示例性化合物10的氢核磁谱图、质谱图和13C核磁谱图；
图13至图16分别是本发明的示例性化合物10、11、13和14的EC50图。
具体实施方式
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本文所用的缩略语通常为本领域技术人员所熟知的，或者可以是根据基础知识易于理解的。
在本发明化合物的制备中所采用的起始原料是已知的、能够根据已知方法制备的或者可商购获得的。
本发明还涉及新的中间体和/或起始原料。特别优选与实施例中提到的那些相同或者相似的反应条件和新中间体。
中间体和终产物都可以根据常规方法进行后处理和/或纯化，所述常规方法包括调节pH、萃取、过滤、干燥、浓缩、色谱法、研磨、结晶等。
另外，本发明化合物还可以通过本领域已知的各种方法或者本文所述方法的变通方法进行制备。
本发明挑选化合物11的合成做为具体实施例，来对本发明吡啶咪唑酮衍生物的具体合成路线进行说明，但实施例的选择并不意味着本发明的制备方法的任何限制。
化合物11的制备
化合物11的具体合成过程如下：
化合物11制备方法包括以下步骤：
(1)向带有冷凝管的三口瓶中加入4mL的1-氯-2-异氰酸乙酯，2g 2-溴-4-氨基吡啶，体系于50℃下搅拌反应5h，TLC监测反应结束。将溶剂旋干，得到棕色油状物，硅胶柱纯化得1-(2-溴吡啶-4-基)-3-(2-氯乙基)脲(化合物A，白色固体，1.6g，50％收率)。
(2)称取1g化合物A置于20mL干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴搅拌下加入0.3g60％NaH，于室温下搅拌反应2h。反应毕，加少量水淬灭反应，将溶剂旋干，加入大量水搅拌，体系析出固体，将固体抽滤，水洗滤饼。滤饼干燥即为产物1-(2-溴吡啶-4-基)咪唑啉-2-酮(化合物B，浅粉色粉末，0.7g，80％收率)。
(3)称取2g化合物B及2.69g NaN3加入到15ml的DMSO中，然后在搅拌状态下加入1.2mL乙酸，并将反应液加热到120℃搅拌反应3h。反应结束后，将反应液降温至室温，并倾倒入冰水混合物中，再搅拌1h，有固体析出，抽滤，滤饼用水淋洗，并在红外干燥箱中干燥，得到1-(2-叠氮吡啶-4-基)咪唑啉-2-酮C(化合物C，棕色固体，1.45g，85.95％收率)。
(4)称取200mg的化合物C加于5mL干燥的DMF中，室温搅拌下加入117mg 60％的NaH和364.7mg 4-((5-溴-3-甲基戊烷基)氧基)-苯腈(化合物J)，室温搅拌反应。TLC检测，反应毕，加NH4Cl水溶液淬灭反应后，旋干。用乙酸乙酯和水萃取，留取乙酸乙酯相，水相用乙酸乙酯洗2遍，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得白色固体。硅胶柱纯化得4-((5-(3-(2-叠氮吡啶-4-基)-2-咪唑啉酮-1-基)-3-甲基戊烷基)氧基)-苯腈(化合物D，白色固体，160mg，37.7％收率)。
(5)称取160mg化合物D加入到5ml的乙醇中，搅拌下加入245mgSnCl2，滴加0.3mL盐酸。加热至70℃搅拌反应4h，反应毕，将乙醇旋除。加水10mL，用10％的氢氧化钠水溶液调节pH 9-10，加20mL乙酸乙酯搅拌30min。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗。合并滤液，萃取分液，留乙酸乙酯层，水相用乙酸乙酯洗两次，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，滤饼再次用甲醇洗，甲醇浓缩后与乙酸乙酯浓缩后的合并，干燥得4-((5-(3-(2-氨基吡啶-4-基)-2-咪唑啉酮-1-基)-3-甲基戊烷基)氧基)-苯腈(化合物E，白色固体，123.1mg，81.85％)。
(6)向溶有120mg化合物E的5mL DMF溶液中加入174μL的50％羟胺水溶液，加热至90℃搅拌反应(4h)。TLC检测，反应毕。停止加热，冷却至室温，旋蒸除去溶剂。加入5mL甲苯，搅拌下加入62μL丙酸酐，加热至100℃搅拌反应7h。TLC检测反应毕，旋干，硅胶柱纯化得化合物11(白色固体，56.9mg，37.26％)。
化合物11的1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.10–7.53(m,3H),7.08–6.88(m,3H),6.74(dd,J＝5.9,2.0Hz,1H),4.39(s,2H),4.08(m,2H),3.75(m,2H),3.50–3.45(m,2H),3.37(m,2H),2.98(q,J＝7.6Hz,2H),1.96–1.86(m,1H),1.81(m,1H),1.76–1.65(m,2H),1.46(m,J＝7.6Hz,4H),1.06(dd,J＝6.6,4.6Hz,3H).
化合物11的13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ180.44,167.94,161.23,159.31,156.94,148.54(d,J＝6.6Hz),133.97,128.97,119.31,115.16,114.69,102.80,94.80,65.98,43.58–39.66(m),35.90,34.17,27.52,20.31,19.47,10.85.
化合物11的MS:Cal for C23H28N6O3[M+H]+451.54,found451.34.
使用与上述化合物11的制备方法类似的方法制备化合物1～10,12～14。图1至图12分别示出了本发明的示例性化合物10、11、13和14的氢核磁谱图、质谱图和13C核磁谱图。
药理活性部分
(1)吡啶咪唑酮衍生物1-14细胞水平的抗手足口病病毒活性检测
a.将100μL RD细胞按照3×105个/mL接种于96孔板中，37℃，5％CO2培养24h。
b.将化合物a和化合物1-14用培养基稀释成40pM、10pM、2.5pM、0.625pM、0.15625pM、0.0391pM、0.0098pM、0.00244pM、0.00061pM九个浓度。
c.将96孔板中的细胞上清吸走，加入上述浓度的化合物a和化合物1-1450μL，每个浓度重复3孔，第10个浓度为病毒对照。
d.加入化合物a和1-14 2h后，将EV71-FY-Luc稀释30倍后加入到96孔板中，每孔加50μL。37℃，5％CO2培养箱中培养24h。
病毒感染24h后，将所有96孔板中上清吸走，加入用PBS 3倍稀释的底物荧光素，孵育5min后，将液体转移到白色酶标板中在微孔板检测仪中读取数据。数据用GraphPadPrism 5进行分析。经过分析可以获得化合物a和化合物1-14的EC50(半数最大效应浓度)。图13至图16分别是本发明的示例性化合物10、11、13和14的EC50图
(2)优选吡啶咪唑酮衍生物细胞毒性测定
选取EC50<25nM的化合物进行细胞毒性测定实验：选取氨基吡啶咪唑酮衍生物化合物8-14及化合物化合物
CC50(致半数细胞毒性所需药物浓度)测试步骤：
a.将100μL RD细胞按照3×105个/mL接种于96孔板中，37℃，5％CO2培养24h。
b.将化合物a和氨基吡啶咪唑酮衍生物8-14分别用培养基稀释成500μM、166.7μM、55.6μM、18.5μM、6.2μM、2.1μM、0.69μM、0.23μM、0.076μM九个浓度。
c.将96孔板中细胞上清吸走，每孔加入100μL化合物a和氨基吡啶咪唑酮衍生物8-14，每个浓度重复3孔，第10个浓度为细胞对照。
抑制剂作用24h后，用WST-1细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒检测抑制剂的细胞毒性，每孔加入10μL WST-1进行活细胞染色，1h后在酶标仪450nM下读取荧光值。
化合物a和化合物1-14的EC50以及CC50见下表：
化合物 EC50(nM) CC50(μM)
a 0.0205 44.32
1 >25 —
2 >25 —
3 >25 —
4 >25 —
5 >25 —
6 >25 —
7 >25 —
8 0.072 >250
9 0.0093 82.66
10 0.0061 108.3
11 0.0012 154.9
12 0.15 >125
13 0.0092 41.05
14 0.5367 48.06
“—”表示没有进行测试
从上述实验结果可以看出，在同等条件下对化合物a以及氨基吡啶咪唑酮衍生物1-14进行细胞水平的活性测试，对比发现将化合物a中的O-乙基肟替换为噁二唑时，其抑制活性得到了提高并且细胞毒性降低(化合物10、化合物11以及化合物13)，进一步对化合物10、化合物11以及化合物13进行溶解度的测试，我们发现其溶解度较化合物a提高了100多倍，且在酸碱条件下更为稳定，因此本发明专利中涉及的氨基吡啶咪唑酮衍生物较之前专利中的化合物a更具成药性上的优势。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种氨基吡啶咪唑酮衍生物，所述吡啶咪唑酮衍生物的通式结构如式(1)所示，
其中，R1为C1-C3烷基、芳环、芳基杂环或氢原子；R2为C1-C3烷基、烷氧基或氢原子；R3为O-烷基甲肟、O-烷基羟胺、噁二唑环、三氟甲基取代的噁二唑环、C1-C5烷基取代的噁二唑环、C1-C5烷基取代的咪唑环、C1-C5烷基取代的三氮唑环、C1-C5烷基取代的噻二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺；X为C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的氨基吡啶咪唑酮类衍生物，其特征在于，所述氨基吡啶咪唑酮衍生物的结构如下：
3.根据权利要求2所述的氨基吡啶咪唑酮类衍生物，其特征在于，所述氨基吡啶咪唑酮衍生物化合物的结构为：
4.如权利要求1～3中任一项所述的氨基吡啶咪唑酮衍生物在制备治疗抗手足口病药物中的应用。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种作为活性成分的权利要求1～3中任一项所述的氨基吡啶咪唑酮衍生物。
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