TWI702220B

TWI702220B - 吡啶化合物

Info

Publication number: TWI702220B
Application number: TW105121542A
Authority: TW
Inventors: 宮崎正二郎; 山本裕子; 鈴木啓介; 乾正治; 泉正憲; 相馬香李; 安東尼品克頓; 篠崎妙子
Original assignee: 日商第一三共股份有限公司; 桑弗伯納姆普理貝斯醫學探索研究所
Priority date: 2015-07-08
Filing date: 2016-07-07
Publication date: 2020-08-21
Also published as: IL251005A0; ES2754480T3; US10221195B2; ZA201701783B; HRP20192121T1; MY185558A; SG11201701378WA; KR20180028395A; TW201713668A; CA2962795C; IL251005B; RU2017117179A3; MX2017003822A; NZ729387A; CO2017003830A2; CN107207527B; US9879032B2; HK1253572A1; EP3319970B1; US9920068B2

Abstract

本發明係關於一種化合物，或是其之藥理學上可接受的鹽類，其具有優良的組織非專一性鹼性磷酸酶抑制活性。本發明提供一種由以下通式(I)所表示之化合物：

其中，R¹代表氫原子、可選擇性地取代之C1-6烷基、或是類似基團，R²與R³係為相同或不同，並且各別代表氫原子、可選擇性地取代之C1-6烷基、或是類似基團，R⁴與R⁵係為相同或不同，並且各別代表氫原子、可選擇性地取代之C1-6烷基、或是類似基團，R⁶代表氫原子或是類似基團，每個R⁷可以是相同或不同，並且可以各別代表可選擇性地取代之C1-6烷氧基或是類似基團，X代表示-CH=、-C(-R⁷)=或是-N=，並且m係代表1至4，或者是其等之藥理學上可接受的鹽類。

Description

吡啶化合物

本申請案將主張在2015年7月8日提出申請之美國暫時專利申請案第62/190,145號的權益，其之整體內容全部都在此明確地併入以供參考。

本發明係關於一種新穎的吡啶化合物，或是其之藥理學上可接受的鹽類，其具有優良的組織非專一性鹼性磷酸酶(以下稱為TNAP)抑制活性。

本發明亦係關於彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、顱骨幹骺端發育不良(CMD)、黃韌帶骨化(OYL)、黃韌帶骨化症、由於CD73缺陷之動脈鈣化(ACDC)、關節與動脈鈣化(CALJA)、變形性關節病、骨關節炎、關節僵硬、特發性嬰兒動脈硬化(IIAC)、關節黏連性脊椎炎(AS)、腫瘤性鈣質沉著(TC)、進行性骨化錯生(POH)、柯托症候群(Keutel syndrome)、與慢性腎功能衰竭(包括腎絲球腎炎、IgA腎病、高血壓性腎病、和糖尿病性腎病)以及續發性副甲狀腺增生有關的血管鈣化、轉移性鈣化、鈣過敏、頸長肌鈣化肌腱炎、進行性肌肉骨化症(FOP)、鈣化性大動脈狹窄、鈣化性心包炎、動脈粥樣硬化血管鈣化、鈣化性尿毒症動脈病(CUA)、川崎病、由於肥胖和老化之鈣化、脛動脈鈣化、骨轉移、假體鈣化、佩吉特氏病、特發性基底核鈣化(IBGC)、異位骨化(HO)、鈣化性主動脈瓣病變(主動脈瓣狹窄)、鈣化性肌腱炎、後縱韌帶骨化(OPLL)、前縱韌帶骨化(OALL)、瀰漫性特發骨質增生(DISH)、半月板鈣化、或腹膜鈣化之治療劑和/或預防劑(較佳地為治療劑)，其包含其作為活性成分之化合物或其之藥理學上可接受的鹽類。

本發明進一步係關於一種包含其作為活性成分之化合物或其之藥理學上可接受的鹽類之用於治療或預防上述疾病的組成物；其等用於製造用於治療或預防疾病的藥物之用途；以及一種包含有將該藥理學上有效量之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，對該哺乳動物(較佳地為人類)進行給藥之用於治療或預防該等疾病的方法。

在活體內之鈣化作用係由成骨細胞和破骨細胞之間的活化平衡、血漿中之磷與鈣濃度、以及為了讓這些濃度保持動態平衡所分泌之副甲狀腺激素或維生素D，來嚴格進行調控(非專利文獻1)。於疾病中可見異位性鈣化，例如彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、顱骨幹骺端發育不良(CMD)、黃韌帶骨化(OYL)、黃韌帶骨化症、由於CD73缺陷之動脈鈣化(ACDC)、關節與動脈鈣化(CALJA)、變形性關節病、骨關節炎、關節僵硬、特發性嬰兒動脈硬化(IIAC)、關節黏連性脊椎炎(AS)、腫瘤性鈣質沉著(TC)、進行性骨化錯生(POH)、柯托症候群(Keutel syndrome)、與慢性腎功能衰竭(包括腎絲球腎炎、IgA腎病、高血壓性腎病、和糖尿病性腎病)以及續發性副甲狀腺增生有關的血管鈣化、轉移性鈣化、鈣過敏、頸長肌鈣化肌腱炎、進行性肌肉骨化症(FOP)、鈣化性大動脈狹窄、鈣化性心包炎、動脈粥樣硬化血管鈣化、鈣化性尿毒症動脈病(CUA)、川崎病、由於肥胖和老化之鈣化、脛動脈鈣化、骨轉移、假體鈣化、佩吉特氏病、特發性基底核鈣化(IBGC)、異位骨化(HO)、鈣化性主動脈瓣病變(主動脈瓣狹窄)、鈣化性肌腱炎、後縱韌帶骨化(OPLL)、前縱韌帶骨化(OALL)、瀰漫性特發骨質增生(DISH)、半月板鈣化、以及腹膜鈣化。在這些病理狀況中，在通常不會鈣化之組織(血管、軟組織等)中之鈣化現象，是因為上述的調節機制失效所導致，並且已知會因為活動力受到侷限而顯著降低生活品質(QOL)，並且會增加心血管疾病的風險(非專利文獻2與3)。目前並沒有治療異位性鈣化之有效現成藥物。因此，目前對於這種疾病仍有非常高之尚未滿足的醫療需求(非專利文獻4)。

屬於鹼性磷酸酶之一的TNAP，包括膜結合和分泌型。TNAP係在骨骼、肝臟、腎臟中表現，並且特別是會在軟骨細胞與成骨細胞的基質小泡中高度表現。這種酶已知可以通過將屬於內生性抗鈣化因子之焦磷酸鹽降解，而在活體內鈣化作用中扮演了重要的角色(非專利文獻5)。大量的報告顯示，在異位性鈣化的病灶部位TNAP的表現程度會增加或者活性會提高，同時異位性鈣化也會發生在過度表現人類TNAP之小鼠中，說明了TNAP對於異位性鈣化的重要性(非專利文獻6和7)。因此，抑制TNAP係被認為會提高焦磷酸鹽在血液和組織中之濃度，並抑制異位性鈣化(非專利文獻8)。

已知有一些化合物具有TNAP抑制活性(參見例如，專利文獻1和2，以及非專利文獻9至12)。其中揭露了具有部分共同的骨架之化合物。然而，其等尚未揭露具有7員環與吡啶環縮合之化合物。

專利文獻

專利文獻1 國際公開第WO 2009/017863(PCT/US 2008/063106)號

專利文獻2 國際公開第WO 2013/126608號(美國專利公開第2015-0011551號)

非專利文獻

非專利文獻1 J. Bone Miner Res, 2006, vol. 24, p. 176-181。

非專利文獻2 Clin. Kidery. J., 2014, vol. 7, p. 167-173。

非專利文獻3 Eur. Heart. J., 2014, vol. 35, p. 1515-1525。

非專利文獻4 Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis., 2014, vol. 7, p. 161-168。

非專利文獻5 J. Histochem. Cytochem., 2002, vol. 50, p. 333-340。

非專利文獻6 J. Am. Soc. Nephrol., 2004, vol. 15, p. 1392-1401。

非專利文獻7 J. Bone Miner Res, 2013, vol. 7, p. 1587-1598。

非專利文獻8 J. Bone Miner Res, 2007, vol. 22, p. 1700-1710。

非專利文獻9 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, vol. 19, p. 222-225。

非專利文獻10 J. Med. Chem., 2009, vol. 52, p. 6919-6925。

非專利文獻11 Bioorg. Med. Chem., 2013, vol. 21, p. 7981-7897。

非專利文獻12 J. Bone Miner Res, 2015, vol. 30, p. 824-836。

本發明人已進行了深入研究，結果發現後面所述以結構式(I)表示的化合物，係基於其之具體特定化學結構而具有優良的TNAP抑制活性，還另外在藥物的物理化學特性方面具有優良的性質(例如安定性)，並且可以作為與異位性鈣化有關之病理病況或疾病的預防或治療劑之安全和有用的藥物。基於這些發現，本發明實已被完成。

明確地說，本發明的化合物在TNAP抑制活性、溶解性、細胞膜滲透性、口服吸收性、血液中濃度、代謝穩定性、組織滲透性、生體可用率(在下文中、也稱為BA)、活體外活性、活體內活性、離體活性、藥效的快速發揮作用、藥效的持久性、物理安定性、藥物相互作用、安全性(例如、心臟毒性或肝毒性)等等方面具有優異之性質，並且可以用來作為藥物[特別是用於彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、顱骨幹骺端發育不良(CMD)、黃韌帶骨化(OYL)、黃韌帶骨化症、由於CD73缺陷之動脈鈣化(ACDC)、關節與動脈鈣化(CALJA)、變形性關節病、骨關節炎、關節僵硬、特發性嬰兒動脈硬化(IIAC)、關節黏連性脊椎炎(AS)、腫瘤性鈣質沉著(TC)、進行性骨化錯生(POH)、柯托症候群(Keutel syndrome)、與慢性腎功能衰竭(包括腎絲球腎炎、IgA腎病、高血壓性腎病、和糖尿病性腎病)以及續發性副甲狀腺增生有關的血管鈣化、轉移性鈣化、鈣過敏、頸長肌鈣化肌腱炎、進行性肌肉骨化症(FOP)、鈣化性大動脈狹窄、鈣化性心包炎、動脈粥樣硬化血管鈣化、鈣化性尿毒症動脈病(CUA)、川崎病、由於肥胖和老化之鈣化、脛動脈鈣化、骨轉移、假體鈣化、佩吉特氏病、特發性基底核鈣化(IBGC)、異位骨化(HO)、鈣化性主動脈瓣病變(主動脈瓣狹窄)、鈣化性肌腱炎、後縱韌帶骨化(OPLL)、前縱韌帶骨化(OALL)、瀰漫性特發骨質增生(DISH)、半月板鈣化、以及腹膜鈣化之治療劑和/或預防劑(較佳地為治療劑)的藥物。

本發明提供：(1)一種由以下通式(I)所表示之化合物：

，其中R¹代表一氫原子，一C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於以下取代基的基團所取代：一羥基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷氧基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代的胺基、一可選擇性地被一或兩個選自於取代基團A^B所取代的C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子並可選擇性地被一或兩個取代基團A^B所取代的3-至10-員雜環基、一羧基、一C1-6烷基羰基、一C1-6烷氧基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代的胺基羰基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基羰氧基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基)，一C3-8環烷基(其中該環烷基係可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於以下取代基的基團所取代：一羥基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷氧基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C3-8環烷基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子並可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之3-至10-員雜環基、一羧基、一C1-6烷基羰基、一C1-6烷氧基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代的胺基羰基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基羰氧基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基、一鹵素基團、以及一氰基基團)，一C6-10芳基(其中該芳基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於以下取代基的基團所取代：一羥基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C3-8環烷基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷氧基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^B所取代的C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子並可選擇性地被一個選自於取代基團A^B所取代之3-至10-員雜環基、一羧基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基、一C1-6烷氧基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代的胺基羰基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基、一可選擇性地被一或兩個，可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基羰氧基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基、一鹵素基團、以及一氰基基團)，或是一包含有一至四個可以是相同或不同選自於氮、氧和硫之雜原子的3-至10-員雜環基(其中該雜環基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於以下取代基的基團所取代：一羥基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C3-8環烷基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷氧基、一C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基、一羧基、一胺基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基羰基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基、一可選擇性地被一或兩個，可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基羰氧基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基、一鹵素基團、以及一氰基基團)，R²和R³可以是相同或不同，其等分別代表一氫原子，一C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於以下取代基的基團所取代：一羥基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^c的基團所取代之C1-6烷氧基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^B的基團所取代之C3-8環烷基、一可選擇性地被一或兩個選自於取代基團A^B的基團所取代之C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子並可選擇性地被一或兩個選自於取代基團A^B的基團所取代之3-至10-員雜環基、一羧基、一C1-6烷基羰基、一C1-6烷氧基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代之胺基，一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代之胺基羰基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基羰氧基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基、一鹵素基團、以及一氰基基團)，一C6-10芳基(其中該芳基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於以下取代基的基團所取代：一羥基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷氧基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^D的基團所取代之C1-6烷基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^D的基團所取代之C3-8環烷基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^D的基團所取代之C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子並可選擇性地被一個選自於取代基團A^D的基團所取代之3-至10-員雜環基、一可選擇性地被一或兩個，可以是相同或不同C1-6烷基所取代之胺基，一羧基、一C1-6烷基羰基、一C1-6烷氧基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代的胺基羰基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基、一可選擇性地被一或兩個，可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基羰氧基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基、一鹵素基團、以及一氰基基團)，一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同雜原子的3-至10-員雜環基(其中該雜環基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於以下取代基的基團所取代：一羥基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷氧基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^D的基團所取代之C1-6烷基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^D的基團所取代之C3-8環烷基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^D的基團所取代之C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子，並可選擇性地被一個選自於取代基團A^D的基團所取代之3-至10-員雜環基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代之胺基，一羧基、一C1-6烷基羰基、一C1-6烷氧基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代的胺基羰基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6 烷基所取代之胺基羰氧基、包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基、一鹵素基團、以及一氰基基團)，一C1-6烷基羰基(其中該烷基羰基係可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於取代基團A^E的基團所取代)，一C6-10芳基羰基(其中該芳基羰基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^E以及C1-6鹵烷基的基團所取代)，一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子的3-至10-員雜環基羰基(其中該雜環基羰基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^E以及C1-6鹵烷基的基團所取代)，一羧基，一C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基係可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於取代基團A^F的基團所取代)，一胺基羰基(其中該胺基羰基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之C1-6烷基所取代，該等C1-6烷基可以各別可選擇性地被一至三個選自於取代基團A^F的相同或不同基團所取代)，一C6-10芳基胺基羰基(其中該芳基胺基羰基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^E以及C1-6鹵烷基的基團所取代)，一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基(其中該雜環基羰基係可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於取代基團A^F的基團所取代)，或一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子的3-至10-員雜環基胺基羰基(其中該雜環基胺基羰基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^E以及C1-6鹵烷基的基團所取代)，或者R²和R³的該C1-6烷基係可選擇性地彼此鍵結以形成3-至6-員飽和碳環，或是透過一個氮或氧原子而形成4-至6-員飽和雜環(其中在該4-至6-員飽和雜環中之一氮原子，係可以被一氫原子、一C1-6烷基、一C1-6烷基羰基、一C1-6烷氧基羰基所替換)，R⁴和R⁵可以是相同或不同，其等分別代表：一氫原子，一C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於取代基團A^G的基團所取代)，一C6-10芳基(其中該芳基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^G的基團所取代)，或一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子的3-至10-員雜環基(其中該雜環基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^G的基團所取代)， R⁶代表一氫原子、一羥基或一C1-6烷基(R⁶係為吡啶環之碳原子取代基，而不是氮原子取代基)，每一取代基R⁷可以是相同或不同，其等分別代表一C1-6烷基(其中該烷基可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於取代基團A^H的基團所取代)、一C1-6烷氧基(其中烷氧基可選擇性地被一個至三個相同或不同之選自於取代基團A^H的基團所取代)、一鹵素基團、一C6-10芳基(其中該芳基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^G的基團所取代)，包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基(其中該雜環基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^G的基團所取代)，一羥基、一胺基(其中該胺基係可選擇性地被一個或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代的，該等C1-6烷基係各別可選擇性地被一至三個基團可以是相同或不同之選自於取代基團A^J的基團所取代)，一羧基，一C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基係可選擇性地被一至三個可以是相同或不同之選自於取代基團A^J的基團所取代)，一胺基羰基(其中該胺基羰基係可選擇性地被一個或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代的，該等 C1-6烷基係各別可選擇性地被一至三個基團可以是相同或不同之選自於取代基團A^J的基團所取代)，或一氰基，X代表-CH=、-C(-R⁷)=、或-N=，m代表選自1~4的整數，並且該等取代基係代表：A^B：一羥基、一C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地被一至三個鹵素基團所取代)、一C1-6烷氧基(其中該烷氧基係可選擇性地被一至三個鹵素基團所取代)、一鹵素基團、一胺基、與一氰基；A^C：一6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3~10員雜環基、與一鹵素基團；A^D：一羥基、一C1-6烷氧基、一胺基、一鹵素基團、與一氰基；A^E：一羥基、一C1-6烷氧基、一C3-8環烷基、一C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基、一胺基(其中該胺基係可選擇性地被一或兩個，可以是相同或不同的C1-6烷基所取代)、一鹵素基團、與一氰基；A^F：一C1-6烷氧基、一C3-8環烷基、一C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基、一鹵素基團、與一氰基； A^G：一羥基、一C1-6烷氧基、一胺基(其中該胺基係可選擇性地被一或兩個，可以是相同或不同的C1-6烷基團所取代)、一鹵素基團、與一氰基；A^H：一羥基、一C1-6烷氧基、一C3-8環烷基、一C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基、一羧基、一C1-6烷氧基羰基、一胺基羰基(其中該胺基羰基係可選擇性地被一或兩個，可以是相同或不同的C1-6烷基團所取代)、一胺基(其中該胺基係可選擇性地被一或兩個，可以是相同或不同的C1-6烷基團所取代)、一鹵素基團、與一氰基；以及A^J：一C1-6烷氧基、一C3-8環烷基、一C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基、一羧基、一C1-6烷氧羰基、一胺基羰基(其中該胺基羰基係可選擇性地被一或兩個，可以是相同或不同的C1-6烷基團所取代)、一鹵素基團、與一氰基、或是其等之藥理學上可接受的鹽類；(2)一種由以下通式(Ia)所表示之化合物：

，其中R¹代表一氫原子、一C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地以一羥基或C1-6烷氧基所取代)、一C6-10芳基、或一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基團，R²和R³是相同或不同，並且分別代表一氫原子或一C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地被一個羥基所取代)，或者R²和R³之C1-6烷基係可選擇性地彼此鍵結以形成3-至6-員飽和碳環，每個取代基R⁷可以是相同的或不同，並且代表一C1-6烷氧基(其中該烷氧基係可選擇性地被一至三個鹵素基團所取代)或一鹵素基團，X代表-CH=、-C(-R⁷)=、或-N=，並且m表示1或2的整數，或其等之藥理學上可接受的鹽類；(3)一種如上述(2)之化合物，其中R¹係為氫原子；(4)一種如上述(2)之化合物，其中R²與R³係為相同或不同，並且各別代表氫原子，或者R²和R³之C1-6烷基係可選擇性地彼此鍵結，以形成3-至6-員飽和碳環；(5)一種如上述(2)之化合物，其中每個取代基R⁷可以是相同或不同，並且係各別代表甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氟基、或氯基； (6)一種如上述(1)之化合物，其係選自於以下群組：5-氯基-2-甲氧基-N-(4-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺；5-氟基-2-甲氧基-N-(4-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺；5-氯基-N-[4-(2-羥乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺；5-氟基-2-甲氧基-N-[(3S)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺；5-氯基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺；5-氟基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺；5-溴基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺；5-氯基-N-[(3S)-3-(2-羥乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺；以及其等之藥理學上可接受的鹽類；(7)一種如上述(1)之化合物，其係選自於以下群組：5-氯基-2-甲氧基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺； 5-氯基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺；5-氯基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺；5-氟基-2-甲氧基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺；5-氯基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺；5-氟基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺2,5-二甲基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺；以及其等之藥理學上可接受的鹽類；(8)一種如上述(1)之化合物，其中該化合物係為5-氟基-2-甲氧基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺，或其之藥理學上可接受的鹽類；(9)一種如上述(1)之化合物，其中該化合物係為5-氯基-2-甲氧基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺，或其之藥理學上可接受的鹽類； (10)一種如上述(1)之化合物，其中該化合物係為2-乙氧基-5-氟基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺，或其之藥理學上可接受的鹽類；(11)一種如上述(1)至(10)之化合物，其中該藥學上可接受的鹽類係為鈉鹽；(12)一種如上述(1)至(10)之化合物，其中該藥學上可接受的鹽類係為鉀鹽；(13)一種醫藥組成物，其包含有作為活性成分之如上述(1)至(10)之化合物，或是其等之藥理學上可接受的鹽類；(14)如上述(13)所示之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於治療或預防異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、關節與動脈鈣化(CALJA)、在CKD/ESRD中之血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(OPLL)、黃韌帶骨化(OYLL)、或主動脈瓣狹窄；(15)一種TNAP抑製劑，其包含有作為活性成分之如上述(1)至(10)之化合物，或是其等之藥理學上可接受的鹽類；(16)一種用於治療或預防選自於由異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、關節與動脈鈣化(CALJA)、在CKD/ESRD中之血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(OPLL)、黃韌帶骨化(OYLL)、以及主動脈瓣狹窄所組成之群組的疾病或病症之方法，其包含對需要其等之個體給予治療上有效量之如上述(1)至(10)之化合物，或是其等之藥理學上可接受的鹽類；(17)一種如(16)之方法，其中該疾病或病症係為彈性纖維假黃瘤(PXE)；(18)一種用於在一個體中抑制TNAP之方法，其包括對該個體給予有效量之如上述(1)至(10)之化合物，或是其等之藥理學上可接受的鹽類；(19)一種如上述(16)至(18)之方法，其中該個體係為人類；(20)如上述(1)至(10)之化合物或是其等之藥理學上可接受的鹽類之用途，其等係用於製造醫藥組成物；(21)一種如上述(1)至(10)之化合物或是其等之藥理學上可接受的鹽類，其等係用於治療選自於由異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、關節與動脈鈣化(CALJA)、在CKD/ESRD中之血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(OPLL)、黃韌帶骨化(OYLL)、以及主動脈瓣狹窄所組成之群組的疾病或病症；以及(22)一種如上述(1)至(10)之化合物或是其等之藥理學上可接受的鹽類，其等係用於治療彈性纖維假黃瘤(PXE)。

在本發明中，該「C1-6烷基」係指具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基。其等之例可以包括甲基、乙基、正丙基、正-丁基、異丁基、s-丁基、三級丁基、正-戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正-己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、以及2-乙基丁基。對於R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、或A^B而言，C1-6烷基係較佳地為具有1至3個碳原子的烷基，最佳地為乙基或甲基。

在本發明中，該「C1-6烷基羰基」係指上述「C1-6烷基」鍵結至羰基。其等之例可以包括有甲基羰基、乙基羰基、正-丙基羰基、正-丁基羰基、異丁基羰基、s-丁基羰基、三級丁基羰基、正-戊基羰基、異戊基羰基、2-甲基丁基羰基、新戊基羰基、1-乙基丙基羰基、正-己基羰基、異己基羰基、4-甲基戊基羰基、3-甲基戊基羰基、2-甲基戊基羰基、1-甲基戊基羰基、3,3-二甲基丁基羰基、2,2-二甲基丁基羰基、1,1-二甲基丁基羰基、1,2-二甲基丁基羰基、1,3-二甲基丁基羰基、2,3-二甲基丁基羰基、以及2-乙基丁基羰基。對於R¹、R²或R³而言，該C1-6烷基羰基係較佳地為具有1至3個碳原子之烷基羰基，最佳地為甲基羰基。

在本發明中，該「C3-8環烷基」係指3-至8-員飽和環烴基。其等之例可以包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、以及環辛基。對於R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、A^E、A^F、A^H或A^J而言，該C3-8環烷基係較佳地為3-至6-員飽和環烴基，更佳地為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。

在本發明中，「C6-10芳基」係指具有6至10個碳原子的芳香族烴基。其等之例可以包括苯基、茚基、以及萘基。對於R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、A^C、A^E、A^F、A^H、或A^J而言，C6-10芳基係較佳地為苯基。

在本發明中，「C1-6烷氧基」係指上述「C1-6烷基」鍵結至氧原子。其等之例可以包括每個都具有1-6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、s-丁氧基、三級丁氧基、正-戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正-己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、以及2,3-二甲基丁氧基。對於R¹、R²、R³、R⁷、A^B、A^D、A^E、A^F、A^G、A^H、或A^J而言，C1-6烷氧基係較佳地為甲氧基或乙氧基。

在本發明中，「C1-6烷氧基羰基」係指上述「C1-6烷氧基」鍵結至羰基。其等之實施例可以包括每個都具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、異丁氧基羰基、s-丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、正-戊氧基羰基、異戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、新戊氧基羰基、正-己氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、3,3-二甲基丁氧基羰基、2,2-二甲基丁氧基羰基、1,1-二甲基丁氧基羰基、1,2-二甲基丁氧基羰基、1,3-二甲基丁氧基羰基、以及2,3-二甲基丁氧基羰基。對於R¹、R²、R³、R⁷、A^H或A^J而言，該C1-6烷氧基羰基係較佳地為甲氧基羰基或乙氧基羰基。

在本發明中，該「包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基」，係指包含有一或兩個氮、氧和硫之原子的4-至7-員飽和雜環基。其等之例可以包括有氧呾基、

啉基、硫代

啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌

基、四氫映喃基、四氫哌喃基、以及5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-

二唑基。

在本發明中，該「包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基」，係指上述「包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基」鍵結至羰基。其等之例可以包含

啉基羰基、硫代

啉基羰基、吡咯啶基羰基、吡咯啉基羰基、哌啶基羰基、哌

基羰基、四氫呋喃基羰基、四氫哌喃基羰基、以及5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-

二唑基羰基團。

在本發明中，該「包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基」，係指上述「包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基」鍵結至一氧原子。其等之例可以包含

啉基羰氧基、硫代

啉基羰氧基、吡咯啶基羰氧基、吡咯啉基羰氧基、哌啶基羰氧基、哌

基羰氧基、四氫呋喃基羰氧基、四氫哌喃基羰氧基、以及5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-

二唑基羰氧基。

在本發明中，該「包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基」，係指包含有一至四個氮、氧和硫之原子的3-至10-員雜環基。其等之例可以包括在上述「包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員雜環基」中，所列出之作為例示的基團，以及例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮呯基、吡唑基、咪唑基、

唑基、

二唑基、異

唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-

二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、哌喃基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、以及吡

基之芳族雜環基。該「3-至10-員雜環基」可以與另外的環狀基團縮合。其等之例可以包括苯并呋喃基、苯并哌喃基、吲哚

基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹

基、異喹啉基、喹啉基、呔

基、

啶基、喹

啉基、喹唑啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1-苯并呋喃基、3,4-二氫-1H-苯并哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、和1,2,3,4-四氫異喹啉基。

在本發明中，該「包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基羰基」，係指上述「包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基」鍵結至羰基。其等之例可以包括有在上述「包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之 4-至7-員飽和雜環基羰基」中，所列出作為例示的基團，以及例如呋喃羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、氮呯基羰基、吡唑基羰基、咪唑基羰基、

唑基羰基、

二唑基羰基、異

唑基羰基、噻唑基羰基、異噻唑羰基、1,2,3

二唑基羰基、三唑基羰基、四唑基羰基、噻二唑基羰基、哌喃基羰基、吡啶基羰基、嗒

基羰基、嘧啶基羰基、以及吡

基羰基之芳族雜環基羰基。

在本發明中，該「包含有一或二個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基胺基羰基」，係指上述「包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基」經由胺基鍵結至羰基。其等之例可以包括芳香族雜環基之胺基羰基，例如呋喃基胺基羰基、噻吩基胺基羰基、吡咯基胺基羰基、氮呯基胺基羰基、吡唑基胺基羰基、咪唑基胺基羰基、

唑基胺基羰基、

二唑基胺基羰基、異

唑基胺基羰基、噻唑基胺基羰基、異噻唑胺基羰基、1,2,3

二唑基胺基羰基、三唑基胺基羰基、四唑基胺基羰基、噻二唑基胺基羰基、哌喃基胺基羰基、吡啶基羰基、嗒

基胺基羰基、嘧啶基胺基羰基、以及吡

基胺基羰基。

在本發明中，「鹵素基團」係指氟、氯、溴、或碘基。對於R¹、R²、R³、R⁷、A^B、A^C、A^D、A^E、A^F、A^G、A^H、或A^J而言，鹵素基團係較佳地為氟、氯或溴基。

較佳地，本發明的R¹係為一氫原子、C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地被一羥基或C1-6烷氧基所取代)、C6-10芳基、或是包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10員雜環基。

較佳地，本發明的R²和R³係為相同或不同，並且各別代表氫原子或C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地被一羥基所取代)，或者R²和R³的C1-6烷基係彼此鍵結以形成3-至6-員飽和碳環。

較佳地，本發明的R⁴和R⁵係各別為一氫原子。

較佳地，本發明的R⁶係為一氫原子。

較佳地，本發明的R⁷每個都可以是相同或不相同，並代表C1-6烷氧基(其中該烷氧基係可選擇性地被一至三個鹵素基團所取代)或一鹵素基團。

由本發明的通式(I)所表示之化合物，可以與鹼類形成一鹽類。這種具有鹼基之鹽類，係包括在本發明之範圍內。具有鹼基之鹽類之例可以包括：例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽和銫鹽之鹼金屬鹽類；例如鎂鹽、鈣鹽和鋇鹽之鹼土金屬鹽類；例如銨鹽和肼鹽之無機氮化合物鹽類；如甲胺鹽、乙胺鹽、正丙胺鹽、異丙胺鹽、正丁胺鹽、2-丁胺鹽、異丁胺鹽、和三級丁胺鹽之一級胺鹽；例如二甲胺鹽、二乙胺鹽、二異丙胺鹽、吡咯啶鹽、哌啶鹽、

啉鹽之二級胺鹽；例如三乙胺鹽和N-甲基

啉鹽之三級胺鹽；以及例如吡啶鹽、4-(N,N-二甲胺基)吡啶鹽、咪唑鹽、和1-甲基咪唑鹽之芳族胺鹽。該鹽類係較佳地為鹼金屬鹽類，最佳地為鈉鹽或鉀鹽。由本發明的通式(I)所表示之化合物，可以形成任何比例之具有鹼基的鹽類。各別之具有鹼基的鹽類或是其等之混合物，係被包括在本發明的範圍內。

由本發明的通式(I)所表示之化合物，可以依據其之取代基來形成酸加成鹽。這種酸加成鹽，係包括在本發明之範圍內。由本發明的通式(I)所表示之化合物，可以依據其之取代基而形成任何比例的酸加成鹽。各種的酸加成鹽(例如，單酸鹽與半酸鹽)或是其等之混合物，都包括在本發明的鹽類中。

由本發明的通式(I)所表示之化合物，或是其之藥理學上可接受的鹽類，可以形成無水物、水合物，或一個溶劑合物。其等之各種形式或混合物，都包括在本發明的範圍內。

當由本發明的通式(I)所表示之化合物，或是其之藥理學上可接受的鹽類，具有至少一個不對稱中心、碳-碳雙鍵、軸向手性、互變異構性、或類似結構時，就可能會有光學異構物(包括鏡像異構物和非鏡像異構物)、幾何異構物、旋轉異構物、互變異構物的存在。這些異構物以及其等之混合物都可以用通式(I)之單一通式來表示。本發明包括有任何比例之該等異構物以及其等之混合物(包括外消旋物)。

由本發明的通式(I)所表示之化合物，或是其之藥理學上可接受的鹽類，可以藉著以處於非天然比例下之同位素，來替換一或多個構成該化合物或鹽類之原子，而形成同位素化合物。該同位素以是具有放射性或非放射性。其等之例包括有氘(²H；D)、氚(³H；T)、碳-14(¹⁴C)與碘-125(¹²⁵I)。該等放射性或非放射性同位素化合物，可以用來作為治療或預防疾病的藥物、研究試劑(例如，用於進行分析試劑)、診斷劑(例如，診斷顯像劑)或是類似藥劑。本發明包括有這些放射性或非放射性同位素化合物。

以通式(I)表示的本發明之化合物，可以通過例如以下之方法來產生：

方法A：

在方法A中之該化合物的結構式以及以下描述內容中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m和X係如通式(I)中所定義；L¹代表硝基、鹵素基團、或胺基，較佳地為硝基或溴基；並且 L²代表鹵素基團，較佳地為氯基。

當在方法A之每一步驟的反應中，用來作為反應基質的化合物，具有會抑制所關注之反應的基團，例如胺基、羥基、或羧基時，可以將適當的保護性基團導入至該官能基，並且如果有需要的話，該保護性基團是可以被移除的。此種保護性基團並沒有特別的限制，只要該保護性基團是人們所慣常使用者。該保護性基團可以是例如在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Fourth Edition,2007,John Wiley & Sons,Inc中，所描述之保護性基團。這些保護性基團的導入與移除反應，可以依照例如在該文獻中所描述之慣常方法來進行。

只要該溶劑可以在不抑制反應的情況下，部分地溶解起始材料，在方法A中之每一步驟的反應中所使用之溶劑，並沒有特別的限制。該溶劑係選自但並不侷限於諸如以下列溶劑群組：例如己烷、戊烷、庚烷、石油醚、以及環己烷之脂族烴類；例如甲苯、苯、以及二甲苯之芳烴類；例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯以及二氯苯之鹵化烴類；如二乙醚、二異丙基醚、環戊基甲基醚、t-丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二

烷、二甲氧基乙烷、以及二甘醇二甲醚之醚類；例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、以及環己酮之酮類；例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、以及碳酸二乙酯之酯類；如乙腈、丙腈、丁腈和異丁腈之腈類；例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、以及五氟丙酸之有機酸；例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、以及2-甲基-2-丙醇之醇類；例如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N,N'-二甲基丙烯尿素、以及六甲基磷醯三胺之醯胺類；例如二甲基亞碸以及環丁碸之亞碸類；水；以及其等之混合物。

只要該酸不會抑制反應，在下文中所提到的方法A之每一步驟的反應中所使用之酸，並沒有特別的限制。該酸係選自於以下酸之群組：例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、以及硝酸之無機酸；例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、以及五氟丙酸之有機酸；以及例如甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、和樟腦磺酸之有機磺酸。

只要該鹼不會抑制反應，在下文中所提到的方法A之每一步驟的反應中所使用之鹼，並沒有特別的限制。該鹼係選自於以下酸之群組：例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫之鹼金屬碳酸鹽；例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、以及碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽；例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、以及氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物；例如氫氧化鈣和氫氧化鋇之鹼土金屬氫氧化物；例如磷酸鈉和磷酸鉀之鹼金屬磷酸鹽；例如氫化鋰、氫化鈉、和氫化鉀之鹼金屬氫化物；鋰胺、鈉胺和鉀胺之鹼金屬醯胺；例如甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、和三級丁醇鉀之金屬醇鹽；例如二異丙胺鋰(LDA)、環己基異丙胺鋰、以及四甲基哌啶鋰之鋰胺；例如雙(三甲矽)醯胺化鋰、雙(三甲矽)醯胺化鈉、以及雙(三甲矽)醯胺化鉀之鹼金屬矽醯胺鹽；例如甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰和三級丁基鋰之烷基鋰；例如甲基氯化鎂、甲基溴化鎂、甲基碘化鎂、乙基氯化鎂、乙基溴化鎂、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丁基氯化鎂之烷基鹵化鎂；以及例如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二乙胺、二異丙胺、N-甲基哌啶、N-甲基

啉、N-乙基

啉、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二吖雙環[4,3,0]壬-5-烯、1,4-二吖雙環[2,2,2]辛烷(DABCO)、以及1,8-二吖[5,4,0]-7-十一碳烯(DBU)之有機胺。

在下述方法A之每個步驟的反應中，該反應溫度係依據溶劑、起始原料、試劑等等因素而有不同，並且反應時間係隨著溶劑、起始原料、試劑等等而有不同。

在下述方法A之每個步驟的反應完成之後，每個步驟之目標化合物吸依照慣用方法，而自反應混合物中分離。舉例來說，係藉著(i)如果有必要，過濾掉諸如催化劑之未溶解物質；(ii)將水以及水-不混溶溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、或甲苯)添加至將反應混合物中，以萃取目標化合物；(iii)以水洗滌有機層，然後使用例如無水硫酸鈉或無水硫酸鎂之乾燥劑來進行等乾燥；以及(iv)將該溶劑蒸餾，而獲得目標化合物。如果有需要，所得到之目標化合物可以通過例如重結晶、再沈澱、或矽凝膠管管柱層析之慣常方法，而進一步純化。或者，各個步驟之目標化合物也可以直接用在下一個反應中，而無需進行純化。

在下述方法A之每個步驟的反應中，光學異構物可以透過使用手性管柱，來拆分旋光對而加以解析。

在下文中，將會針對方法A中之每個步驟的反應進行說明。

(步驟A-1)

步驟A-1係將化合物(1)與化合物(2)縮合以產生化合物(3)。化合物(2)係為本技術領域中已知，或是易於從已知化合物中所獲得的。

用於縮合羧酸與胺的方法，會隨著羧酸的類型而有不同，並且可以通過在有機合成化學技術中普遍已知的方法來進行，例如描述於Comprehensive Organic Transformations(Second Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.,pp.1929-1930,1941-1949,and 1953-1954)一書中之方法。一種較佳的方法係與將羧酸轉化為對應的醯鹵，然後將其與相應的胺類縮合有關。因此，步驟A-1包括有：(步驟A-1a)：將化合物(1)與鹵化劑反應之步驟；以及(步驟A-1b)：將在步驟A-1a中所得到的化合物，在鹼的存在下與化合物(2)反應的步驟。

(步驟A-1a)

所使用之鹵化劑的實施例可以包括：亞硫醯氯、三氯化磷、磷醯氯、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷、草醯氯、四氯化碳-三苯膦、六氯乙烷基-三苯膦、N-氯琥珀醯亞胺-三苯膦、四溴化碳-三苯膦、N-溴琥珀醯亞胺-三苯膦；以及這些鹵化劑與例如N,N-二甲基甲醯胺之添加劑之組合。該鹵化劑係較佳地為亞硫醯氯與添加劑的組合，或是草醯氯與添加劑的組合，更佳地為草醯氯與N,N-二甲基甲醯胺的組合。

所使用的溶劑之例可以包括脂族烴、芳族烴、鹵代烴、醚類與酯類。該溶劑係較佳地為鹵化烴或醚類，更佳地為二氯甲烷或四氫呋喃。

反應溫度係較佳地為0℃至100℃，更佳地為室溫。

反應時間係較佳地為15分鐘至6小時。

(步驟A-1b)

所使用的鹼類之例可以包括鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬重碳酸鹽、鹼金屬氫化物、鋰胺、鹼金屬矽醯胺鹽、烷基鋰、和有機胺類。該鹼係較佳地為有機胺，更佳地為三乙胺或二異丙基乙胺。

所使用的溶劑之例可以包括脂族烴、芳烴、鹵代烴、醚類、酯類、與醯胺類。較佳地是醚類或醯胺類，更佳地為四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。

反應溫度係較佳地為-78℃至100℃，更佳地為-20℃至室溫。

反應時間係較佳地為15分鐘~24小時。

(步驟A-2)

步驟A-2是將在步驟A-1b中所獲得的化合物(3)，在鹼的存在下之分子內環化反應以製備化合物(4)。如果有需要，此一步驟的目標化合物(4)也可以通過去保護反應，而被轉化成另一種目標化合物(4)。或者，如果有需要的話，此一步驟的目標化合物(4)也可以通過在醯胺基的氮原子上之修飾反應，而被轉化成另一種目標化合物(4)。

所使用之鹼類之例可以包括鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬重碳酸鹽、鹼金屬氫化物、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬醇鹽、胺基化鋰、鹼金屬矽醯胺鹽類、以及有機胺類。該鹼較佳地為鹼金屬氫化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬矽醯胺鹽、或有機胺，更佳地為雙(三甲矽)醯胺化鈉、氫化鈉、碳酸鉀、或碳酸銫。

所使用的溶劑之例可以包括脂族烴、芳烴、鹵代烴、醇類、醚類、酯類、腈類、酮類、與醯胺類。該溶劑係較佳地醚類、腈類、或醯胺，更佳地為四氫呋喃、乙腈、或N,N-二甲基甲醯胺。

該反應溫度係較佳地為-78℃至100℃。

該反應時間係較佳地為15分鐘至24小時。

將在此一步驟中所得到的目標化合物(4)，藉由移除保護性基團，而轉化成另一種目標化合物(4)的反應，係隨著保護性基團的類型而有不同，並且一般可以依據慣常的方法來進行，諸如有機合成化學技術中已知的方法，例如在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Fourth Edition,2007,John Wiley & Sons,Inc中所描述的方法。

只要該反應不會影響該化合物之其他部分，將在此一步驟中所得到的目標化合物(4)，透過對醯胺基上的氮原子進行修飾，而轉化成另一種目標化合物(4)的反應並沒有特別的限制。此一反應可以透過例如被描述於Comprehensive Organic Transformations(Second Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.,pp.1978-1982)中之方法來進行。

(步驟A-3)

步驟A-3是將步驟A-2中所得到的化合物(4)，在鹼的存在下與化合物(5)進行反應之步驟，以產生化合物(I)。該化合物(5)係為本技術領域中已知，或是易於從本技術領域已知的化合物中取得。如果有必要的話，在此一步驟中之目標化合物(I)，也可以藉著去保護反應而被轉化為另一種目標化合物(I)。只要其反應不會影響該化合物之其他部分，將所得到的化合物(I)，透過移除該保護性基團，而轉化成另一種目標化合物(I)的反應並沒有特別的限制。該反應可以依據慣常的方法來進行，例如在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Fourth Edition,2007,John Wiley & Sons,Inc中所描述的方法。

在下文中，此一步驟在L¹為硝基時係被稱為步驟A-3-1，在當L¹為胺基時稱為步驟A-3-2，而在L¹為鹵素基團時則稱為步驟A-3-3。

(步驟A-3-1)

在L¹為硝基時，步驟A-3-1，包括有：(步驟A-3-1a)：選擇性地將在步驟A-2中所得到之化合物的硝基環原成胺基之步驟；並且(步驟A-3-1b)：將在步驟A-3-1a中所得到之化合物，在鹼的存在下與化合物(5)反應，以產生化合物(I)。

(步驟A-3-1a)

只要該方法不會影響該化合物之其他部分，用於選擇性還原硝基的方法，並沒有特別的限制。此一方法一般可以透過在有機合成化學技術中眾所周知的方法來進行，例如被描述於Comprehensive Organic Transformations(Second Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.,pp.821-828)中之方法。該方法係較佳地為一種催化還原方法，或一種使用還原劑和添加劑之組合的方法。

可以用於該催化還原方法中之金屬催化劑之例，可包括：例如鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀碳、與鈀-硫酸鋇之鈀催化劑；例如氧化鉑與鉑黑、鉑碳之鉑催化劑；例如氧化鋁銠與氯基參(三苯基膦)銠(I)之銠催化劑；以及例如雷氏鎳之鎳催化劑。該金屬催化劑係較佳地為鈀催化劑，更佳地為10%鈀碳。

在該催化還原方法中之氫氣壓力，係較佳地為1至10個大氣壓，更佳地為1個大氣壓。

只要該溶劑對於該反應是惰性的，用在催化還原方法中的溶劑，並沒有特別的限制。其例可包括脂族烴、芳烴、鹵代烴、醇類、醚類、酯類、腈類、酮類、醯胺類、以及其等之混合物。該溶劑係較佳地為醇類、醚類、或醯胺，更佳地為甲醇、或四氫呋喃和乙醇的混合物。

在該催化還原方法中之反應溫度係較佳地為室溫至60℃。

在該催化還原方法中之反應時間係較佳地為1小時至24小時。

用於採用還原劑和添加劑組合的反應中之試劑組合，係較佳地為硼氫化鈉與六水合氯化鎳(Ⅱ)的組合、鋅粉與乙酸的組合、鐵粉與乙酸的組合、或是氯化錫(Ⅱ)與鹽酸的組合，更佳地為硼氫化鈉與六水合氯化鎳(Ⅱ)的組合。

用於採用還原劑和添加劑的組合之該反應中的溶劑，係較佳地為醇類和醚類的混合物，更佳地為四氫呋喃與甲醇的混合物。

用於採用還原劑和添加劑的組合之該反應中的反應溫度，係較佳地為0℃至室溫。

用於採用還原劑和添加劑的組合之該反應中的反應時間，係較佳地為5分鐘至2小時。

(步驟A-3-1b)

所使用的鹼之例可以包括鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬重碳酸鹽、鹼金屬氫化物、鹼金屬氫氧化物、鹼金屬醇鹽、鋰胺、鹼金屬矽醯胺鹽類、以及有機胺類。該鹼較佳地為有機胺，更佳地為吡啶。

所使用的溶劑可以包括脂族烴、芳烴、鹵代烴、醚類、酯類、腈類、酮類、與醯胺類。或者，也可以不使用溶劑。較佳地，其係不使用溶劑。

該反應溫度係較佳地為0℃至100℃，更佳地為室溫至80℃。

該反應時間係較佳地為15分鐘至24小時，更佳地30分鐘至3小時。

只要該反應不會影響該化合物之其他部分，用於將在此一步驟中所得到的目標化合物(I)，藉由移除保護性基團而轉化成另一種目標化合物(I)的反應，並沒有特別的限制。此一反應可以依據慣常的方法來進行，例如在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Fourth Edition,2007,John Wiley & Sons,Inc中所描述的方法。

(步驟A-3-2)

在L¹係為胺基時，該化合物(I)可以依據步驟A-3-1b來生產。

(步驟A-3-3)

在L¹係為鹵素基團時，步驟A-3-3會包括有：(步驟A-3-3a)：在鹼的存在下，利用金屬催化劑將步驟A-2中所產生的化合物之溴基團，轉化成N-Boc醯胺基的步驟；(步驟A-3-3b)：將A-3-3a中所產生的化合物之N-Boc基團去保護，以形成一胺基的步驟；以及 (步驟A-3-3c)：將在步驟A-3-3b中所得到的化合物，在鹼的存在下與化合物(5)反應以產生化合物(I)。

(步驟A-3-3a)

只要該方法不會影響該化合物之其他部分，將芳環上的溴基轉化為N-Boc醯胺基上的方法，並沒有特別的限制。此一方法一般可以透過在有機合成化學技術中眾所周知的方法來進行，例如被描述於A.P.Dishington,P.D.Johnson,J.G.Kettle,Tetrahedron Letters,45,3733(2004)or S.Bhagwanth,A.G.Waterson,G.M.Adjabeng,K.R.Hornberger,Journal of Organic Chemistry,74,4634(2009)中之方法。

所使用之金屬催化劑係較佳地為參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿複合物，以及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)二苯并哌喃(Xantphos(TM))之組合，或是參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿複合物，以及二-三級丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(tBuXPhos(TM))之組合。

其所使用的鹼類係較佳地為一鹼金屬碳酸鹽、一鹼金屬磷酸鹽、或一鹼金屬醇鹽，更佳地為碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、或三級丁醇鈉。

所使用的溶劑之例可以包括脂族烴、芳族烴、鹵代烴、醇類、醚類、酯類、腈類、酮類、醯胺類、以及其等之混合物。該溶劑是係較佳地為芳香族烴、醚類、腈類、或醯胺類，更佳地為甲苯、1,4-二

烷、乙腈、或N,N-二甲基甲醯胺。

該反應溫度係較佳地為室溫至100℃。

該反應時間係較佳地為1小時至48小時。

(步驟A-3-3b)

只要該方法不會影響該化合物之其他部分，將N-Boc基團去保護的方法，並沒有特別的限制。此一方法一般可以依據常用的方法來進行，例如被描述於T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Fourth Edition,2007,John Wiley & Sons,Inc.,pp.725-735中之方法。

(步驟A-3-3c)

該化合物(I)可以依據步驟A-3-1b來生產。

當L¹係為溴基時，該化合物(I)也可以在鹼的存在下，使用金屬催化劑透過化合物(4)與下述化合物(6)的反應來產生：

只要該方法不會影響該化合物之其他部分，將芳環上的溴基轉化為苯磺醯胺基團的方法，並沒有特別的限制。此一方法一般可以依據在有機合成化學技術中眾所周知的方法來進行，例如被描述於X.Wang,A.Guram,M.Ronk,J.E.Milne,J.S.Tedrow,M.M.Faul,Tetrahedron Letters,53,7(2012)；W.Deng,L.Liu,C.Zhang,M.Liu,Q.-X.Guo,Tetrahedron Letters,46,7295 (2005)；或D.K.Luci,J.B.Jameson,A.Yasgar,G.Diaz,N.Joshi,A.Kantz,K.Markham,S.Perry,N.Kuhn,J.Yeung,E.H.Kerns,L.Schultz,M.Holinstat,J.Nadler,D.A.Taylor-Fishwick,A.Jadhav,A.Simeonov,T.R.Holman,D.J.Maloney,Journal of Medicinal Chemistry,57,495(2014)中之方法。

所使用的金屬催化劑係較佳地為碘化銅(I)以及N-甲基-2-(甲基胺基)乙胺之組合。

所使用的鹼類係較佳地為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、或鹼金屬醇鹽、更佳地為碳酸鉀或碳酸銫。

所使用之溶劑的實施例可以包括脂族烴、芳族烴、鹵代烴、醇類、醚類、酯類、腈類、酮類、醯胺類、以及其等之混合物。該溶劑是係較佳地為芳香族烴、醚類、腈類、或醯胺類，更佳地為甲苯、1,4-

烷、乙腈、或N,N-二甲基甲醯胺。

該反應溫度係較佳地為室溫至100℃。

該反應時間係較佳地為1小時至48小時。

當本發明之以通式(I)表示的化合物，或是其之藥理學上可接受的鹽類被用來作為藥物時，該化合物或鹽類可以單獨(也就是，作為主體)進行給藥，或者也可以用例如藥錠、膠囊、顆粒、粉末、或糖漿之適當的藥學上可接受製劑型式，來進行口服給藥，或是以諸如注射劑、栓劑、或貼片之適當的藥學上可接受製劑型式，來進行非經腸胃給藥(較佳地係以口服給藥)。

這些製劑係藉著眾所週知的方法，使用例如賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、乳化劑、穩定劑、調味劑、稀釋劑、注射用溶劑、含油基質、以及水溶性基質之添加劑，以眾所周知的方法來產生。

賦形劑之例可以包括有機賦形劑與無機賦形劑。有機賦形劑的實施例可以包括，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、與山梨醇之糖類衍生物；例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉、糊精、與羧甲基澱粉之澱粉類衍生物；例如結晶纖維素、低-取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、以及內部交聯的羧甲基纖維素鈉之纖維素衍生物；阿拉伯膠；聚葡萄醣；以及分枝澱粉。無機賦形劑的實施例可以包括：例如合成矽酸鋁和矽酸鈣之輕質無水矽酸和矽酸鹽衍生物；例如磷酸鈣之磷酸鹽；以及例如硫酸鈣之硫酸鹽。

黏合劑之例可以包括：上面所列之賦形劑；明膠；聚乙烯吡咯啶酮；以及聚乙二醇。

崩解劑之例可以包括：上面所列之賦形劑；例如交聯羧甲基纖維素鈉、與羧甲基澱粉鈉之化學改質澱粉或纖維素衍生物；以及交聯聚乙烯吡咯啶酮。

潤滑劑之例包括：滑石；硬脂酸；例如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂之硬脂酸金屬鹽；矽酸膠；例如蜂蠟和鯨蠟之蠟類；硼酸；二醇；D,L-白胺酸；例如反丁烯二酸和己二酸之羧酸；例如苯甲酸鈉之羧酸鈉鹽；例如硫酸鈉硫酸鹽；例如月桂基硫酸鈉與月桂基硫酸鎂之月桂基硫酸鹽；例如矽酸酐和矽酸水合物之矽酸；以及被列為賦形劑之澱粉衍生物。

乳化劑之例包括：例如膨潤土與矽酸鎂鋁之膠體粘土；例如月桂基硫酸鈉、與硬脂酸鈣之陰離子表面活性劑；例如氯化苯銨陽離子表面活性劑；例如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，和蔗糖脂肪酸酯和非離子表面活性劑。

穩定劑之例包括有：對羥基苯甲酸酯，如對羥基苯甲酸甲酯和丙酯；醇類、如氯丁醇、苄醇、苯乙醇；氯化苯銨；例如苯酚和甲酚之酚類；硫柳汞；脫氫乙酸；以及山梨酸。

調味劑之例可以包括有常用之甜味劑、酸味料、與香料。

稀釋劑之例可以包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、以及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。

用於注射之溶劑的實施可以例包括水、乙醇、甘油等。

含油基質之例可以包括可可脂、月桂脂、椰子油、棕櫚仁油、山茶油、液體石蠟、白凡士林、純化羊毛脂、甘油單硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、山梨醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醇、和鯨蠟醇。

水溶性基質之例可以包括甘油、聚乙二醇、乙醇與純水。

由本發明的通式(I)所表示之作為活性成分的化合物，或其之藥理學上可接受的鹽類之劑量，係隨著患者的症狀和年齡等而有不同。其之口服給藥之單一劑量的下限係為0.001毫克/公斤(較佳地為0.01毫克/公斤)，而上限為10毫克/公斤(較佳地為1毫克/公斤)，非經腸胃給藥之單一劑量的下限係為0.001毫克/公斤(較佳地為0.01毫克/公斤)，而上限為10毫克/公斤(較佳地為1毫克/公斤)，並且依據症狀一天可以給藥一次至六次。

本發明的化合物可以與上述疾病的任何各種治療劑或預防劑組合使用，本發明的化合物對該等疾病可能是有效。在進行組合使用時，本發明的化合物以及該等藥劑，可以被同時地、分別但連續地、或是所需要之時間間隔下進行給藥。欲同時進行給藥的製劑，可以被配製成組合藥物，或是配製成獨立的製劑。

屬於本發明之化合物的吡啶類化合物或其藥理學上可接受的鹽類，係具有優良的TNAP抑制效果，並且可以作為彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、顱骨幹骺端發育不良(CMD)、黃韌帶骨化(OYL)、由於CD73缺陷之動脈鈣化(ACDC)、變形性關節病、骨關節炎、關節僵硬、特發性嬰兒動脈硬化(IIAC)、關節黏連性脊椎炎(AS)、腫瘤性鈣質沉著(TC)、進行性骨化錯生(POH)、柯托症候群(Keutel syndrome)、與慢性腎功能衰竭(包括腎絲球腎炎、IgA腎病、高血壓性腎病、和糖尿病性腎病)以及續發性副甲狀腺增生有關的血管鈣化、轉移性鈣化、鈣過敏、頸長肌鈣化肌腱炎、進行性肌肉骨化症(FOP)、鈣化性大動脈狹窄、鈣化性心包炎、動脈粥樣硬化血管鈣化、鈣化性尿毒症動脈病(CUA)、川崎病、由於肥胖和老化之鈣化、脛動脈鈣化、骨轉移、假體鈣化、佩吉特氏病、或是腹膜鈣化之治療劑和/或預防劑。此外，本發明的化合物具有低毒性與極佳之安全性，且因此非常適合作為藥物使用。

在下文中，本發明將參照實施例等等內容，來更詳細地進行描述。然而，本發明的範圍並不侷限於該等內容。

在實施例中所記載之化學結構式，係代表對應化合物的化學結構之游離形式。

在實施例中之管柱層析溶析程序，係藉著觀察薄層層析(TLC)結果來進行。在TLC的觀察結果中，由默克公司(Merck KGaA)所生產的矽膠60F₂₅₄作為TLC板；用來作為薄層層析溶析溶劑之溶劑，係被用來作為展開溶劑；而紫外線檢測器或是使用著色劑(例如，茚三酮著色溶液、大茴香醛著色溶液、磷鉬酸銨著色溶液、硝酸銨鈰(CAM)的著色溶液、或是鹼性過錳酸鹽著色溶液)之顯色法，則被用來作為檢測方法。也是由默克公司所製造之矽膠SK-85(230-400目)、由Kanto Chemical公司所製造之矽膠60N(40-50微米)、由Fuji Silysia Chemical公司所製造之ChromatorexNH(200-350目)，係被用來作為管柱之矽膠。除了一般的管柱層析之外，由 Shoko Scientific公司所製造之自動層析裝置(Purif-α2或Purif-espoir2)由Yamazen公司所製造之自動層析裝置(W-Prep 2XY)、由Biotage Japan公司所製造之自動層析裝置(Isolera One)，或是由Teledyne Isco公司所製造之自動層析裝置(CombiFlash Rf)，係被適當地運用。該溶析溶劑係以TLC觀測結果為基礎來確定。

在實施例中，核磁共振(¹H-NMR)光譜係以四甲基矽烷作為基準，以化學位移δ值(ppm)來進行測定。分裂型式係以s為單峰、d為雙峰、t為三重峰、q為四重峰、m代表示多重峰、而br寬帶來表示。質譜儀(以下簡稱為MS)檢測，係藉著電子游離(EI)、電噴灑游離(ESI)、大氣壓化學游離(APCI)、電子噴灑大氣壓化學游離(ES/APCI)、或是快速原子轟擊(FAB)法來進行。

在實施例的各個步驟中，除非溫度有另外指明，反應溶液和反應的調整係在室溫下進行。

(實施例1)5-氯基-2-甲氧基-N-(4-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺

(1a)2-氯基-N-(2-羥乙基)-N-甲基-5-硝基吡啶-3-甲醯胺

在室溫下將草醯氯(0.28毫升，3.3毫莫耳)與N,N-二甲基甲醯胺(0.05毫升，0.64毫莫耳)，加入至配置於二氯甲烷(10毫升)的2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸(500毫克，2.47毫莫耳)之懸浮液中，並於相同溫度下將該混合物攪拌2小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，以製備氯化2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸之粗產物。在10分鐘內，將配置於四氫映喃(5毫升)之氯化2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸的粗產物，在以冰冷卻下加入至配置於四氫呋喃(5毫升)中之2-(甲基胺基)乙醇(0.197毫升，2.47毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.84毫升，4.9毫莫耳)的溶液內，該混合物在室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用氯化鈉的飽和水溶液沖洗，並用無水硫酸鈉乾燥。在過濾之後，將溶劑在減壓下蒸餾移除，而該殘留物以自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)加以純化，以得到標的化合物(494.3毫克，產率：77%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.30-9.22(1H,m),8.58-8.46(1H,m),4.00-3.68(4H,m),3.24-2.99(3H,m)。

(1b)4-甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

在冰冷卻下將氫化鈉(63%含量，68.8毫克，1.81毫莫耳)，加入至於實施例(1a)中所得到，配置於四氫呋喃(50毫升)的2-氯基-N-(2-羥乙基)-N-甲基-5-硝基吡啶-3-甲醯胺(259.2毫克，1.00毫莫耳)中，並將該混合物在室溫下攪拌22小時。將反應混合物在冰水浴中冷卻。將1N氫氧化鈉水溶液(10毫升)加入其中，並將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。該反應混合物係藉著加入乙酸乙酯而稀釋，並將該有機層分離並以無水硫酸鈉乾燥。在過濾之後，將溶劑在減壓下蒸餾移除，以得到標的化合物(173.3毫克，產率78%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.35(1H,d,J=3.0Hz),9.23(1H,d,J=3.0Hz),4.76-4.70(2H,m),3.83-3.73(2H,m),3.27(3H,s)。

(1c)7-胺基-4-甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

將氯化鎳(II)六水合物(386毫克，1.62毫莫耳)，加入至配置於四氫呋喃(5升)與甲醇(5毫升)的於實施例(1b)中所得到之4-甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮的混合物中。接著，將該混合物在冰水浴中冷卻。在10分鐘內，將硼氫化鈉(122毫克，3.22毫莫耳)加入其中，然後將混合物在室溫下攪拌30分鐘。該反應混合物係藉著加入丙酮和碳酸氫鈉飽和水溶液來稀釋，並進一步將矽藻土545(R)-(大約0.6克)加入其中，並將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。該殘留物係以反相矽膠管柱層析法(Chromatorex ODS 100-200目50毫升，水/甲醇=100/0-70/30)，以得到標的化合物(96.4毫克，產率：64%)。

¹H NMR光譜(CD₃OD,400MHz)δ：7.77(1H,d,J=3.0Hz),7.47(1H,d,J=3.0Hz),4.44(2H,t,J=5.2Hz),3.61(2H,t,J=5.2Hz),3.19(3H,s)。

(1d)5-氯基-2-甲氧基-N-(4-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺。

將5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(56.5毫克，0.23毫莫耳)，加入至於實施例(1c)中所得到之7-胺基-4-甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(40.0毫克，0.21毫莫耳)，與吡啶(1.0毫升，12.4毫莫耳)的混合物中，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌2小時。該反應混合物係被冷卻，然後在減壓下進行濃縮，並將殘留物在自動層析裝置中進行純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-80/20)。所得到的固體係藉著加入二異丙醚(1毫升)而加以懸浮，然後藉著過濾來收集固體，並加以乾燥以得到標的化合物(31.9毫克，產率：39%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.28(1H,d,J=2.4Hz),8.08(1H,d,J=3.0Hz),7.74(1H,d,J=2.4Hz),7.47(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.02-6.98(2H,m),4.53(2H,t,J=4.6Hz),4.08(3H,s),3.64(2H,t,J=4.3Hz),3.19(3H,s)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：398(M+H),400(M+2+H)。

(實施例2)5-氟基-2-甲氧基-N-(4-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺

將5-氟基-2-甲氧基苯磺醯氯(124.4毫克，0.56毫莫耳)，加入至於實施例(1c)中所得到之7-胺基-4-甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(96.4毫克，0.50毫莫耳)，與吡啶(2.0毫升，24.9毫莫耳)的混合物中，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌70分鐘。該反應混合物係被冷卻，然後在減壓下進行濃縮，並將殘留物在自動層析裝置中進行純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)。所得到的固體係藉著加入二異丙醚(1毫升)而加以懸浮，然後藉著過濾來收集固體，並加以乾燥以得到標的化合物(145.4毫克，產率：76%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.27(1H,d,J=2.4Hz),8.08(1H,d,J=3.0Hz),7.50(1H,dd,J=7.3,3.0Hz),7.25-7.20(1H,m),7.07(1H,s),7.02(1H,dd,J=9.1,4.3Hz),4.52(2H,t,J=4.6Hz),4.06(3H,s),3.63(2H,t,J=4.6Hz),3.19(3H,s)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：382(M+H)。

(實施例3)5-氯基-N-(4-乙基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)-2-甲氧基苯磺醯胺

(3a)4-乙基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(288毫克，2個步驟之產率：49%)，係使用2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸(502毫克，2.47毫莫耳)，以及2-(乙基胺基)乙醇(223毫克，2.50毫莫耳)作為起始材料，依據實施例(1a)與(1b)來進來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.34(1H,d,J=3.0Hz),9.22(1H,d,J=3.0Hz),4.71-4.69(2H,m),3.76-3.74(2H,m),3.69(2H,q,J=7.3Hz),1.26(3H,t,J=7.3Hz)。

(3b)7-胺基-4-乙基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

在實施例(3a)中所得到的4-乙基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(288毫克，1.22毫莫耳)，與配置於甲醇(15毫升)中之10%鈀碳(水含量：54.6%，31毫克)的混合物，係於氫氣環境，在常壓室溫下攪拌5小時。在該反應容器中之氫氣以氮氣置換，然後，該反應混合物通過矽藻土545(R)的過濾墊進行過濾。在濾液中的溶劑係在減壓下蒸餾移除，以得到標的化合物(247毫克，產率：98%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.88(1H,d,J=3.0Hz),7.60(1H,d,J=3.0Hz),4.47(2H,t,J=4.9Hz),3.68-3.63(4H,m),3.55(2H,t,J=4.9Hz),1.25(3H,t,J=7.3Hz)。

(3c)5-氯基-N-(4-乙基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)-2-甲氧基苯磺醯胺

該標的化合物(222毫克，產率：90%)係使用在實施例(3b)中所得到之7-胺基-4-乙基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(124毫克，0.60毫莫耳)，以及5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(159毫克，0.66毫莫耳)，並依據實施例(1d)來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.26(1H,d,J=2.4Hz),8.07(1H,d,J=3.0Hz),7.74(1H,d,J=2.4Hz),7.47(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.05-6.98(2H,m),4.52(2H,t,J=4.3Hz),4.08(3H,s),3.65-3.59(4H,m),1.22(3H,t,J=7.0Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：412(M+H),414(M+2+H)。

(實施例4)N-(4-乙基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)-5-氟基-2-甲氧基苯磺醯胺

該標的化合物(206毫克，產率88%)係使用在實施例(3b)中所得到之7-胺基-4-乙基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(123毫克，0.59毫莫耳)，以及5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(150毫克，0.67毫莫耳)，並依據實施例(1d)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.26(1H,d,J=3.0Hz),8.08(1H,d,J=2.4Hz),7.50(1H,dd,J=7.6,3.3Hz),7.25-7.21(1H,m),7.10-7.07(1H,m),7.02(1H,dd,J=9.1,3.6Hz),4.51(2H,t,J=4.6Hz),4.06(3H,s),3.65-3.58(4H,m),1.22(3H,t,J=7.3Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：396(M+H)。

(實施例5)5-氯基-2-甲氧基-N-[5-側氧基-4-(丙-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

(5a)5-氯基-2-甲氧基苯磺醯胺

將28%的氨水溶液(20毫升，295毫莫耳)，加入至配置於四氫呋喃(20毫升)中之5-氯基-2-甲氧苯磺醯氯(3克，12.4毫莫耳)的溶液內，並將該混合物在室溫下攪拌19小時。藉著添加1N鹽酸來稀釋該反應混合物，然後用乙酸乙酯來進行萃取。將該有機層以水與氯化鈉飽和水溶液洗滌，並用無水硫酸鈉來進行乾燥。在過濾之後，該溶劑係於減壓下蒸餾移除，以得到標的化合物(定量2.74克，產率：定量)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.91(1H,d,J=3.0Hz),7.56-7.46(1H,m),7.00(1H,d,J=8.5Hz),5.06(2H,br s),4.02(3H,s)。

(5b)5-溴基-2-氯基-N-(2-羥乙基)-N-(丙-2-基)吡啶-3-甲醯胺

該標的化合物(1.20克，產率：88%)，係使用5-溴基-2-氯基吡啶-3-甲酸(1.00克，4.22毫莫耳)，以及2-(丙-2-基胺基)乙醇(481毫克，4.66毫莫耳)，而依據實施例(1a)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.51-8.46(1H,m),7.82-7.73(1H,m),3.96-3.85(2H,m),3.72-3.54(3H,m)，3.31-3.25(1H,m),1.38-1.09(6H,m)。

(5c)7-溴基-4-(丙-2-基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

在冰冷卻下將氫化鈉(63%含量，141毫克，3.70毫莫耳)，加入至配置於N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中之5-溴基-2-氯基-N-(2-羥乙基)-N-(丙-2-基)吡啶-3-甲醯胺(600毫克，1.87毫莫耳)的溶液內，並將該混合物在80℃下攪拌3小時，並置於油浴中20分鐘。將反應混合物冷卻，並藉著添加氯化鈉飽和水溶液來稀釋，接著用乙酸乙酯來進行萃取。該有機層以5%氯化鈉水溶液洗滌3次，並以無水硫酸鈉乾燥。在過濾之後，該溶劑係在減壓下蒸餾移除，該殘留物係於自動層析裝置(己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)中加以純化，以得到標的化合物(142毫克，產率：27%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.48-8.47(1H,m),8.43-8.42(1H,m),5.06-4.99(1H,m),4.52(2H,t,J=4.6Hz),3.52(2H,t,J=4.6Hz),1.21(6H,d,J=6.7Hz)。

(5d)5-氯基-2-甲氧基-N-[5-側氧基-4-(丙-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

在實施例(5c)中所獲得的之7-溴基-4-(丙-2-基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯5(2H)-酮(142毫克，0.50毫莫耳)、在實施例(5a)中所獲得的5-氯基-2-甲氧基苯磺醯胺(114毫克，0.51毫莫耳)、碳酸鉀(145毫克，1.05毫莫耳)、N,N'-二甲基乙烯-1,2-二胺(0.27毫升，2.5毫莫耳)、與配置於乙腈(5毫升)中之碘化銅(I)(48.8毫克，0.26毫莫耳)的混合物，係被加熱至回流6小時，並置於油浴中30分鐘。將該反應混合物冷卻，藉著加入1N鹽酸來稀釋，然後在室溫下攪拌30分鐘。該反應混合物係通過矽藻土545(R)的過濾墊以進行過濾，並將該濾液以乙酸乙酯萃取。將該有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉來進行乾燥。在過濾之後，該溶劑係在減壓下蒸餾移除，而該殘留物係於自動層析裝置(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)中加以純化。所得到之固體係藉著加入二異丙醚而懸浮，然後，透過過濾來收集固體並加以乾燥，以得到標的化合物(44.4毫克，產率：21%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.25(1H,d,J=2.4Hz),8.03(1H,d,J=2.4Hz),7.75(1H,d,J=3.0Hz),7.48(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.02-6.98(2H,m),5.02-4.95(1H,m),4.47(2H,t,J=4.6Hz),4.08(3H,s),3.48(2H,t,J=4.6Hz),1.19(6H,d,J=6.7Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：426(M+H),428(M+2+H)。

(實施例6)5-氯基-N-[4-(2-羥乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(6a)4-(2-羥乙基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(318毫克，2個步驟之產率：51%)，係使用2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸(501毫克，2.47毫莫耳)與2,2-亞胺二乙醇(257毫克，2.44毫莫耳)，依照在實施例(1a)與(1b)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.24(1H,d,J=2.4Hz),8.56(1H,d,J=2.4Hz),4.23-4.14(1H,m),4.06-3.96(1H,m),3.90-3.82(2H,m),3.73-3.59(2H,m),3.44-3.32(1H,m),3.06-3.00(1H,m),2.53-2.47(1H,m)。

(6b)7-胺基-4-(2-羥乙基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(125毫克，產率：90%)，係使用在實施例(6a)中所獲得的4-(2-羥基乙基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(158毫克，0.62毫莫耳)，而依照實施例(3c)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.90(1H,d,J=3.0Hz),7.58(1H,d,J=3.0Hz),4.52(2H,t,J=4.9Hz),3.92-3.88(2H,m),3.81-3.78(2H,m),3.68-3.65(3H,m)。

(6c)5-氯基-N-[4-(2-羥乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

該標的化合物(199毫克，產率：83%)，係使用在實施例(6b)中所獲得的7-胺基-4-(2-羥乙基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(125毫克，0.56毫莫耳)，與5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(150毫克，0.62毫莫耳)，而依照實施例(1d)來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.34(1H,s),8.08(1H,d,J=3.0Hz),7.94(1H,d,J=3.0Hz),7.70-7.62(2H,m),7.26(1H,dd,J=10.9,2.4Hz),4.82-4.79(1H,m),4.44(2H,t,J=4.6Hz),3.87(3H,s),3.63(2H,t,J=4.6Hz),3.59-3.51(4H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：428(M+H),430(M+2+H)。

(實施例7)5-氯基-2-甲氧基-N-[4-(2-甲氧基乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

(7a)4-(2-甲氧基乙基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

將甲基碘(0.062毫升，1.0毫莫耳)與氫化鈉(63%,32毫克，0.84毫莫耳)在冰冷卻下，加入至配置於四氫呋喃(4毫升)中之在實施例(6a)中所獲得的4-(2-羥基乙基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(158毫克，0.62毫莫耳)的溶液內，並將該混合物在室溫下攪拌4小時。將甲基碘(0.1毫升，1.6毫莫耳)和氫化鈉(63%，80毫克，2.1毫莫耳)，進一步加入至該混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌20小時。將甲基碘(0.1毫升，1.6毫莫耳)和氫化鈉(63%，60毫克，1.6毫莫耳)進一步加入其中，並將該混合物在室溫下攪拌7小時30分鐘。該反應混合物係藉著加入氯化鈉飽和水溶液來稀釋，隨後以乙酸乙酯來進行萃取。該有機層係以氯化鈉飽和水溶液來洗滌，並以無水硫酸鈉進行乾燥。在過濾之後，該溶劑係在減壓下蒸餾移除，而該殘留物係於自動層析裝置(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)中加以純化，以得到標的化合物(76.7毫克，產率：46%)。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ：9.30(1H,d,J=3.0Hz),9.23(1H,d,J=3.0Hz),4.72(2H,t,J=3.9Hz),3.87-3.84(2H,m),3.81(2H,t,J=4.9Hz),3.65(2H,t,J=4.9Hz),3.37(3H,s)。

(7b)7-胺基-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(65.3毫克，產率：96%)，係使用在實施例(7a)中所獲得的4-(2-甲氧基乙基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(76.7毫克，0.29毫莫耳)，而依照實施例(3c)來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.88(1H,d,J=3.0Hz),7.58(1H,d,J=3.0Hz),4.49(2H,t,J=5.2Hz),3.78(2H,t,J=4.9Hz),3.67-3.61(6H,m),3.37(3H,s)。

(7c)5-氯基-2-甲氧基-N-[4-(2-甲氧基乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

該標的化合物(86.9毫克，產率：72%)，係使用在實施例(7b)中所獲得的7-胺基-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(65.3毫克，0.28毫莫耳)，與5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(81.5毫克，0.34毫莫耳)，而依照實施例(1d)來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.25(1H,d,J=2.4Hz),8.07(1H,d,J=2.4Hz),7.75(1H,d,J=2.4Hz),7.47(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.15-7.11(1H,m),7.00(1H,d,J=8.5Hz),4.56-4.52(2H,m),4.06(3H,s),3.76-3.70(4H,m),3.61(2H,t,J=4.9Hz),3.35(3H,s)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：442(M+H),444(M+2+H)。

(實施例8)5-氯基-N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(8a)2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]乙醇

將無水硫酸鈉(6.23克，43.9毫莫耳)，添加至配置於甲醇(120毫升)中之2,4-二甲氧基苯甲醛(16.20克，97.5毫莫耳)與2-胺基乙醇(5.98克，97.9毫莫耳)的混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌20小時。接著，在15分鐘內將硼氫化鈉(1.84克，48.6毫莫耳)，加入至該混合物中，並將該混合物在22℃下攪拌30分鐘。將乙酸(2.8毫升，49毫莫耳)加入至該反應混合物中，並將該混合物攪拌10分鐘並在減壓下濃縮至1/2的量。該濃縮混合物係藉著加入水與碳酸氫鈉飽和水溶液來稀釋，接著以二氯甲烷來萃取。該有機層係以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，該溶劑係在減壓下蒸餾移除。將正己烷(100毫升)與乙酸乙酯(4毫升)加入至該殘留物中，並藉著過濾來收集該沈澱固體，以正己烷洗滌然後乾燥，以得到標的化合物(18.44g，產率：90%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.12(1H,d,J=8.2Hz),6.47-6.42(2H,m),3.82(3H,s),3.80(3H,s),3.74(2H,s),3.65-3.63(2H,m),2.76-2.74(2H,m)。

(8b)2-氯基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(2-羥乙基)-5-硝基吡啶-3-甲醯胺

在室溫下將N,N-二甲基甲醯胺(0.10毫升，1.3毫莫耳)，加入至配置於二氯甲烷(120毫升)中之2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸(4.91克，24.2毫莫耳)和草醯氯(2.6毫升，30毫莫耳)的懸浮液中，並將該混合物在與上述相同之溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，以製備2-氯基-5-硝基吡啶-3-羧醯氯之粗產物。在冰冷卻下於20分鐘內，將配置於四氫呋喃(70毫升)中的2-氯基-5-硝基吡啶-3-羧醯氯粗產物溶液，加入至配置於四氫呋喃(50毫升)中之實施例(8a)中所獲得之2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]乙醇(5.11克，24.2毫莫耳)，與N,N-二異丙基乙胺(8.25毫升，48.5毫莫耳)的溶液內，並將反應混合物在與上述相同之溫度下攪拌90分鐘。將水(0.05毫升)加入至反應混合物，然後，將該混合物在減壓下濃縮。該經濃縮混合物，係藉著加入水而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取。將該有機層以水與氯化鈉飽和水溶液洗滌，並將無水硫酸鎂與活性碳加入其中。在以矽藻土545(R)墊過濾後，於減壓下蒸餾移除溶劑。將二異丙醚(50毫升)和乙酸乙酯(10毫升)加入至殘留物中，以沈澱固體。將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。該沈澱固體係藉著過濾來收集、以二異丙醚/乙酸乙酯=5/1的混合溶劑來洗滌，然後加以乾燥以得到標的化合物(8.30克，產率：87%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.24(0.8H,d,J=2.7Hz),9.21(0.2H,d,J=2.7Hz),8.57(0.2H,d,J=2.7Hz),8.44(0.8H,d,J=2.7Hz),7.38(0.2H,d,J=8.2Hz),6.99(0.8H,d,J=8.2Hz),6.54-6.48(0.4H,m),6.45-6.40(1.6H,m),5.13(0.2H,d,J=14.9Hz),4.53(0.2H,d,J=14.9Hz),4.38-3.54(10.8H,m),3.24-3.19(0.4H,t,J=5.1Hz),2.42(0.4H,t,J=5.1Hz)。

(8c)4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

配置於四氫呋喃(大約1.9莫耳/升，14.4毫升，27.4毫莫耳)中之雙(三甲基矽基)胺基鈉溶液，係以四氫呋喃(450毫升)稀釋。將實施例(8b)中所獲得，配置於四氫呋喃(450毫升)中之2-氯基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(2-羥乙基)-5-硝基吡啶-3-甲醯胺(7.22克，18.2毫莫耳)，係在冰冷卻下於70分鐘內被加入其中，並將該混合物在與上述相同的溫度下攪拌10分鐘，並進一步在室溫下攪拌30分鐘。將氯化銨的飽和水溶液(100毫升) 加入至該反應混合物，然後，將該反應混合物在減壓下濃縮到大約1/5的量。該濃縮混合物係藉著加入水稀釋，接著以乙酸乙酯萃取兩次。將該有機層以水與氯化鈉的飽和水溶液來洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，將該溶劑減壓蒸餾移除，並將該殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/正己烷/二氯甲烷=1/1/1-3/2/2)來純化。將二異丙醚(20毫升)與乙酸乙酯(10毫升)加入至所獲得的固體，並將該懸浮液在室溫下攪拌隔夜。該沈澱固體係藉著過濾收集，以二異丙醚/乙酸乙酯=2/1的混合溶劑洗滌，然後加以乾燥，以得到標的化合物(4.18克，產率：64%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.34(1H,d,J=2.7Hz),9.20(1H,d,J=2.7Hz),7.34-7.32(1H,m),6.50-6.48(2H,m),4.76(2H,s),4.53-4.51(2H,m),3.84(3H,s),3.81(3H,s),3.78-3.76(2H,m)。

(8d)7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

在實施例(8c)中所得到之4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(4.18克，11.6毫莫耳)，以及配置於四氫呋喃(110毫升)與乙醇(55毫升)中之10%鈀碳(水含量：54.6%，1.36克)的混合物，係於氫氣環境中在常壓下，於室溫下攪拌3小時。以氮氣來置換該反應容器中之氫氣，然後，該反應混合物透過矽藻土545(R)墊來過濾。在該濾液中之溶劑係於減壓下蒸餾移除，以得到標的化合物(3.93克，產率：定量)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.86(1H,d,J=3.1Hz),7.62(1H,d,J=3.1Hz),7.31-7.28(1H,m),6.49-6.47(2H,m),4.75(2H,s),4.25(2H,t,J=4.9Hz),3.82(3H,s),3.81(3H,s),3.64(2H,br s),3.55(2H,t,J=4.9Hz)。

(8e)5-氯基-N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

在室溫下將5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(190毫克，0.79毫莫耳)，加入至在實施例(8d)中所獲得之7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(229毫克，0.70毫莫耳)，以及吡啶(3.0毫升，37.3毫莫耳)的混合物中，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻，然後在減壓下濃縮，並將殘留物在自動層析裝置(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)中進行純化，以得到標的化合物(349毫克，產率：94%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.24(1H,d,J=3.0Hz),8.07(1H,d,J=3.0Hz),7.74(1H,d,J=2.4Hz),7.48(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.30-7.22(2H,m),7.01(1H,d,J=9.1Hz),6.49-6.46(2H,m),4.70(2H,s),4.32(2H,t,J=4.6Hz),4.09(3H,s),3.81-3.80(6H,m),3.60(2H,t,J=4.6Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：534(M+H),536(M+2+H)。

(實施例9)5-氯基-2-甲氧基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺

在室溫下，將苯甲醚(0.136毫升，1.25毫莫耳)、三氟乙酸(2毫升，26毫莫耳)、與三氟甲磺酸(0.165毫升，1.88毫莫耳)，加入至配置於氯仿(5毫升)中之在實施例(8e)中所獲得的5-氯基-N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺(335毫克，0.63毫莫耳)的懸浮液中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物於減壓下濃縮，同時藉著添加氯仿與碳酸氫鈉飽和水溶液來稀釋，並在室溫下攪拌10分鐘。將有機層分離，並將水層以乙酸乙酯/四氫呋喃=2/1的混合溶劑進行萃取三次。合併所有的有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。在過濾之後，該溶劑係在減壓下蒸餾移除。將乙酸乙酯加入至該殘留物中，並藉著過濾來收集沈澱的固體，以得到標的化合物(154毫克，產率：64%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.29(1H,s),8.53(1H,br t,J=5.2Hz),8.11-8.08(2H,m),7.69-7.64(2H,m),7.26(1H,d,J=8.5Hz),4.37-4.35(2H,m),3.88(3H,s),3.38-3.34(2H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：384(M+H),386(M+2+H)。

(實施例10)5-氟基-2-甲氧基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺

(10a)N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氟基-2-甲氧基苯磺醯胺

在室溫下將5-氟基-2-甲氧基苯磺醯氯(158毫克，0.70毫莫耳)，加入至實施例(8d)中所得到之7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(200毫克，0.61毫莫耳)，與吡啶(6毫升，74.6毫莫耳)的混合物中，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌2小時。將該反應混合物冷卻，然後在減壓下濃縮，並在自動層析裝置(乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10)中純化該殘留物，以得到標的化合物(305毫克，產率：97%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.24(1H,d,J=2.4Hz),8.08(1H,d,J=2.4Hz),7.52-7.49(1H,m),7.26-7.20(2H,m),7.04-7.00(1H,m),6.95(1H,br s),6.48-6.46(2H,m),4.70(2H,s),4.31(2H,br t,J=4.3Hz),4.08(3H,s),3.81-3.80(6H,m),3.59(2H,br t,J=4.3Hz)。

(10b)5-氟基-2-甲氧基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺

在室溫下將苯甲醚(0.128毫升，1.17毫莫耳)、三氟乙酸(2毫升，26毫莫耳)、與三氟甲磺酸(0.155毫升，1.77毫莫耳)，加入配置於氯仿(5毫升)中之在實施例(10a)中所獲得的N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氟-2-甲氧基苯磺醯胺(305毫克，0.59毫莫耳)的懸浮液中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，並將濃縮混合物藉著加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和水溶液來稀釋，並在室溫下攪拌1.5小時。該沈澱固體係經過過濾收集，以得到標的化合物(192毫克，產率：89%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.28(1H,s),8.52(1H,br t,J=4.9Hz),8.11-8.08(2H,m),7.51-7.46(2H,m),7.26-7.23(1H,m),4.36(2H,t,J=4.3Hz),3.86(3H,s),3.40-3.35(2H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：368(M+H)。

(實施例11)2,5-二甲氧基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺

(11a)N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2,5-二甲氧基苯磺醯胺

將2,5-二甲氧基苯磺醯氯(158毫克，0.67毫莫耳)，加入至實施例(8d)中所獲得之7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(200毫克，0.61毫莫耳)，與吡啶(5毫升，62毫莫耳)的混合物內，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌3小時。將該反應混合物冷卻，然後在減壓下濃縮，並將該殘留物在自動層析裝置(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)中純化，以得到標的化合物(290毫克，產率：90%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.24(1H,d,J=3.0Hz),8.09-8.08(1H,m),7.30-7.25(2H,m),7.07-6.98(3H,m),6.48-6.45(2H,m),4.70(2H,s),4.30(2H,t,J=4.6Hz),4.04(3H,s),3.81-3.79(6H,m),3.75(3H,s),3.58(2H,t,J=4.6Hz)。

(11b)2,5-二甲氧基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺

將苯甲醚(0.12毫升，1.1毫莫耳)，三氟乙酸(2毫升，26毫莫耳)和三氟甲磺酸(0.15毫升，1.7毫莫耳)，加入至配置於氯仿(4毫升)中之在實施例(11a)中所獲得的N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2,5-二甲氧基苯磺醯胺(290毫克，0.55毫莫耳)的溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物藉著加入碳酸氫鈉飽和水溶液來中和，接著以氯仿萃取，該有機層係以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除。將二異丙醚加入至該殘留物中，並藉由過濾來收集沈澱固體，用異丙醚洗滌，然後加以乾燥，以得到標的化合物(144毫克，產率：77%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.16(1H,s),8.51(1H,t,J=5.2Hz),8.09(2H,dd,J=10.3,3.0Hz),7.21-7.12(3H,m),4.35(2H,t,J=4.3Hz),3.81(3H,s),3.72(3H,s),3.39-3.34(2H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：380(M+H)。

(實施例12)2-甲氧基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺

(12a)N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

將2-甲氧基苯磺醯氯(104毫克，0.50毫莫耳)，加入至在實施例(8d)中所獲得之7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(150毫克，0.46毫莫耳)，與吡啶(4毫升，50毫莫耳)的混合物中，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌2.5小時。將該反應混合物冷卻，然後在減壓下濃縮，並將該殘留物在自動層析裝置(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)中進行純化，以得到標的化合物(212毫克，產率：93%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.23(1H,d,J=2.4Hz),8.07-8.06(1H,m),7.79-7.77(1H,m),7.55-7.51(1H,m),7.30-7.24(1H,m),7.08-6.98(2H,m),6.92(1H,s),6.48-6.43(2H,m),4.69(2H,s),4.29(2H,t,J=4.3Hz),4.09(3H,s),3.81-3.78(6H,m),3.56(2H,t,J=4.6Hz)。

(12b)2-甲氧基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺

將苯甲醚(0.1毫升，0.9毫莫耳)、三氟乙酸(2毫升，26毫莫耳)、與三氟甲磺酸(0.11毫升，1.3毫莫耳)，加入至配置於氯仿(4毫升)中之在實施例(12a)中所獲得的N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺(212毫克，0.43毫莫耳)的懸浮液中，並將該混合物在室溫下攪拌3小時。將該反應混合物藉著加入碳酸氫鈉飽和水溶液來中和，接著以氯仿萃取兩次。將該有機層以無水硫酸鈉乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除。將二異丙醚加入至該殘留物固體中，並就著過濾來收集沈澱物，以異丙醚洗滌然後加以乾燥，以得到標的化合物(55.2毫克，產率：37%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.12(1H,s),8.52-8.48(1H,m),8.10-8.06(2H,m),7.70(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),7.61-7.56(1H,m),7.20(1H,d,J= 8.5Hz),7.03(1H,t,J=7.6Hz),4.34(2H,t,J=4.3Hz),3.88(3H,s),3.37-3.31(2H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：350(M+H)。

(實施例13)5-氯基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺

(13a)5-氯基-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯

將4-氯苯基三氟甲基醚(2.60毫升，18.1毫莫耳)，加入至氯磺酸(30.0毫升，451毫莫耳)中，並將該混合物於室溫下攪拌46小時。將該反應混合物小心地傾倒至冰(約300毫升)中，接著以二氯甲烷萃取兩次。將有機層以水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂加以乾燥。在過濾之後，該溶劑係於減壓下蒸餾移除，並將該殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷/二氯甲烷=1/1)來純化，以得到包含有位置異構物的混合物之標的化合物(大約為83%含量，4.67克，產率：73%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.09(0.83H,d,J=2.7Hz),8.02(0.17H,br d,J=2.7Hz),7.75(0.83H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.71(0.17H,d,J=8.6Hz),7.55-7.52(0.17H,m),7.50-7.47(0.83H,m)。

(13b)5-氯基-N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺

於室溫下將在實施例(13a)中所獲得之5-氯基-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(大約為83%含量，325毫克，0.92毫莫耳)，加入至在實施例(8d)中所獲得之7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(260毫克，0.79毫莫耳)，與吡啶(8毫升，99毫莫耳)的混合物中，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌2.5小時。將該反應混合物冷卻，然後於減壓下濃縮，將該殘留物於自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)中純化，以得到標的化合物(305毫克，產率：66%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.29(1H,d,J=3.0Hz),8.17(1H,d,J=3.0Hz),7.90(1H,d,J=3.0Hz),7.58-7.54(1H,m),7.38-7.27(3H,m),6.49-6.44(2H,m),4.73(2H,s),4.33(2H,t,J=4.6Hz),3.81(6H,s),3.63-3.60(2H,m)。

(13c)5-氯基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺

在室溫下，將三氟乙酸(3毫升，39毫莫耳)與三氟甲磺酸(0.137毫升，1.56毫莫耳)，加入至配置於氯仿(8毫升)中之實施例(13b)中所獲得的5-氯基-N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺 (305.毫克，0.52毫莫耳)，與苯甲醚(0.113毫升，1.04毫莫耳)的溶液內，並將該混合物在室溫下攪拌2.5小時。將水加入該反應混合物，並將該混合物在室溫下攪拌1小時，然後以乙酸乙酯進行萃取。將該有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，將該溶劑在減壓下蒸餾移除。將二異丙基醚添加至該殘留物中，並藉著過濾來收集沈澱固體，以二異丙基醚洗滌然後加以乾燥，以得到標的化合物(171毫克，產率：75%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.78(1H,s),8.58-8.53(1H,m),8.13-8.06(2H,m),7.91-7.85(2H,m),7.65-7.60(1H,m),4.39(2H,t,J=4.3Hz),3.41-3.36(2H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：438(M+H),440(M+2+H)。

(實施例14)5-氯基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)-2-甲氧基苯磺醯胺

(14a)2,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(280毫克，2個步驟之產率：44%)係使用2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸(550毫克，2.71毫莫耳)，以及1-(甲基胺基)丙-2-醇(240毫克，2.69毫莫耳)作為起始原料，並依據實施例(1a)和(1b)來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)：9.23(2H,s),4.92-4.85(1H,m),3.69-3.56(2H,m),3.27(3H,s),1.24(3H,d,J=12.8Hz)。

(14b)7-胺基-2,4-二甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(200毫克，產率：82%)係使用在實施例(14a)中所得到之2,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(280毫克，1.18毫莫耳)，並依據實施例(1c)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.87(1H,d,J=3.0Hz),7.50(1H,d,J=3.0Hz),4.77-4.70(1H,m),4.00-3.91(1H,m),3.65(2H,br s),3.49-3.44(1H,m),3.35-3.27(1H,m),3.23(3H,s),1.43(5H,d,J=6.7Hz)。

(14c)5-氯基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)-2-甲氧基苯磺醯胺

該標的化合物(90毫克，產率：46%)係使用在實施例(14b)中所得到之7-胺基-2,4-二甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(99毫克，0.48毫莫耳)，以及5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(132.5毫克，0.55毫莫耳)，並依據實施例(1d)來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.39(1H,s),8.08(1H,d,J=3.0Hz),7.82(1H,d,J=3.0Hz),7.69-7.66(2H,m),7.28-7.23(1H,m),4.73-4.67(1H,m),3.86(3H,s),3.55-3.49(1H,m),3.40-3.29(2H,m),3.07(3H,s),1.26(4H,d,J=6.1Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：412(M+H),414(M+2+H)。

(實施例15)N-(2,4-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)-5-氟基-2-甲氧基苯磺醯胺

該標的化合物(104毫克，產率：55%)，係使用在實施例(14b)中所得到之7-胺基-2,4-二甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(99毫克，0.48毫莫耳)，以及5-氟基-2-甲氧基苯磺醯氯(114毫克，0.51毫莫耳)，並依據實施例(1d)來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.38(1H,s),8.08(1H,d,J=2.4Hz),7.82-7.81(1H,m),7.53-7.47(2H,m),7.24(1H,dd,J=8.5,4.3Hz),4.72-4.67(1H,m),3.85(3H,s),3.54-3.48(1H,m),3.39-3.30(1H,m),3.07(3H,s),1.25(3H,d,J=6.1Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：396(M+H)。

(實施例16)5-氯基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)-2-甲氧基苯磺醯胺

(16a)3,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(234毫克，2個步驟之產率：37%)，係使用2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸(550毫克，2.71毫莫耳)，以及2-(甲基胺基)丙-1-醇(240毫克，2.69毫莫耳)，並依據實施例(1a)與(1b)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.59(1H,d,J=3.0Hz),9.23-9.20(1H,m),4.70(1H,dd,J=13.1,5.2Hz),4.47(1H,d,J=12.8Hz),3.84-3.76(1H,m),3.25(3H,s),1.36(4H,d,J=7.3Hz)。

(16b)7-胺基-3,4-二甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(168毫克，產率：82%)，係使用在實施例(16a)中所得到之3,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(234毫克，0.99毫莫耳)，並依據實施例(1c)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.00(1H,d,J=3.0Hz),7.88(1H,d,J=3.0Hz),4.44(1H,dd,J=12.5,6.4Hz),4.28-4.23(1H,m),3.81-3.71(1H,m),3.60(2H,br s),3.18(3H,s),1.32(3H,d,J=6.7Hz)。

(16c)5-氯基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)-2-甲氧基苯磺醯胺

該標的化合物(73毫克，產率：44%)，係使用在實施例(16b)中所得到之7-胺基-3,4-二甲基-3,4二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(84毫克，0.41毫莫耳)，以及5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(111毫克，0.46毫莫耳)，並依據實施例(1d)來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.36-8.32(2H,m),7.74(1H,d,J=3.1Hz),7.46(1H,dd,J=8.9,2.7Hz),7.06(1H,br s),7.00(1H,d,J=8.5Hz),4.51(1H,dd,J=12.8,5.5Hz),4.26(1H,d,J=12.8Hz),4.08(3H,s),3.73-3.67(1H,m),3.17(3H,s),1.30(3H,d,J=6.7Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：412(M+H),414(M+2+H)。

(實施例17)N-(3,4-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)-5-氟基-2-甲氧基苯磺醯胺

該標的化合物(78毫克，產率：50%)，係使用在實施例(16b)中所得到之7-胺基-3,4-二甲基-3,4二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(83毫克，0.40毫莫耳)，以及5-氟基-2-甲氧基苯磺醯氯(104毫克，0.46毫莫耳)，並依據實施例(1d)來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.36-8.31(2H,m),7.49(1H,dd,J=7.6,3.4Hz),7.24-7.20(1H,m),7.08(1H,br s),7.02(1H,dd,J=9.2,4.3Hz),4.51(1H,dd,J=12.5,5.2Hz),4.25(1H,d,J=12.8Hz),4.08(3H,s),3.73-3.66(1H,m),3.16(3H,s),1.29(3H,d,J=7.3Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：396(M+H)。

(實施例18)5-氯基-N-[(3S)-3,4-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(18a)(2S)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]丙-1-醇

該標的化合物(2.98克，產率：99%)，係使用2,4-二甲氧基苯甲醛(2.22克，13.4毫莫耳)，以及(2S)-2-胺基丙-1-醇(1克，13.3毫莫耳)，並依據實施例(8a)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.13(1H,d,J=7.9Hz),6.50-6.42(2H,m),3.85-3.79(7H,m),3.77-3.60(3H,m),3.26(1H,dd,J=10.6,6.4Hz),2.84-2.76(1H,m),1.06(3H,d,J=6.7Hz)。

(18b)(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(781.8毫克，2個步驟之產率：60%)，係使用2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸(700毫克，3.46毫莫耳)，以及在實施例(18a)中所得到之(2S)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]丙-1-醇(785毫克，3.49毫莫耳)，並依據實施例(1a)與(1b)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.62-9.61(1H,m),9.20(1H,d,J=3.0Hz),7.33(1H,d,J=8.5Hz),6.50-6.47(2H,m),4.95(1H,d,J=14.6Hz),4.65-4.55(2H,m),4.31(1H,d,J=12.8Hz),4.04-3.97(1H,m),3.84(3H,s),3.81(3H,s),1.23(3H,d,J=6.7Hz)。

(18c)(3S)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

將三氟乙酸(3毫升，39毫莫耳)與三氟甲磺酸(0.2毫升，2.3毫莫耳)，加入至配置於氯仿(5毫升)中的在實施例(18b)中所得到的(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(450毫克，1.21毫莫耳)，以及苯甲醚(0.2毫升，1.8毫莫耳)的溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，該濃縮混合物係藉著加入氯仿稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液與氯化鈉飽和水溶液來洗滌，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除。將二異丙醚加入至該殘留物中，並藉著過濾收集沈澱固體，以二異丙醚洗滌然後加以乾燥，以得到標的化合物(228毫克，產率：85%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.49-9.47(1H,m),9.26-9.24(1H,m),6.49(1H,br s),4.60(1H,d,J=12.1Hz),4.47-4.40(1H,m),4.02-3.94(1H,m),1.42-1.39(3H,m)。

(18d)(3S)-3,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

將氫化鈉(63%含量，53毫克，1.39毫莫耳)，在冰冷卻下加入至配置於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中的在實施例(18c)中所得到的(3S)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(228毫克，1.02毫莫耳)的溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著，將該混合物在冰水浴中冷卻。將甲基碘(0.127毫升，2.04毫莫耳)加入其中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時45分鐘。將該反應混合物藉著加入乙酸乙酯而稀釋，以5%氯化鈉水溶液清洗三次，並以無水硫酸鈉來加以乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除，並將該殘留物在自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)中純化，以得到標的化合物(160毫克，產率：66%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.59(1H,d,J=3.0Hz),9.22-9.21(1H,m),4.70(1H,dd,J=12.8,5.5Hz),4.47(1H,d,J=12.8Hz),3.84-3.77(1H,m),3.25(3H,s),1.36(3H,d,J=7.3Hz)。

(18e)(3S)-7-胺基-3,4-二甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(175毫克，產率：定量)，係使用在實施例(18d)中所得到之(3S)-3,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(160毫克，0.67毫莫耳)，並依據實施例(3c)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H NMR光譜(CD₃OD,400MHz)δ：7.87-7.85(1H,m),7.79-7.78(1H,m),5.47-5.44(1H,m),4.45-4.39(1H,m),4.22(1H,d,J=12.8Hz),3.92-3.84(2H,m),3.15(3H,s),1.32-1.23(3H,m)。

(18f)5-氯基-N-[(3S)-3,4-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

該標的化合物(87毫克，產率：63%)，係使用在實施例(18e)中所得到之(3S)-7-胺基-3,4-二甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(69毫克， 0.34毫莫耳)，以及5-氯基-2-甲氧苯磺醯氯(91毫克，0.38毫莫耳)，並依據實施例(1d)來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.34(2H,dd,J=12.1,2.4Hz),7.74(1H,d,J=2.4Hz),7.46(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.10(1H,s),7.00(1H,d,J=9.1Hz),4.51(1H,dd,J=12.8,5.5Hz),4.26(1H,d,J=12.8Hz),4.07(3H,s),3.74-3.66(1H,m),3.17(3H,s),1.30(3H,d,J=7.3Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：412(M+H),414(M+2+H)。

(實施例19)N-[(3S)-3,4-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氟基-2-甲氧基苯磺醯胺

該標的化合物(81毫克，產率：61%)，係使用在實施例(18e)中所得到之(3S)-7-胺基-3,4-二甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(69毫克，0.34毫莫耳)，以及5-氟基-2-甲氧苯磺醯氯(88毫克，0.39毫莫耳)，並依據實施例(1d)來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.34(2H,dd,J=14.9,2.7Hz),7.49(1H,dd,J=7.9,3.0Hz),7.24-7.19(1H,m),7.08(1H,s),7.02(1H,dd,J=9.1,4.3 Hz),4.51(1H,dd,J=12.8,5.5Hz),4.25(1H,d,J=12.8Hz),4.07(3H,s),3.73-3.66(1H,m),3.16(3H,s),1.29(3H,d,J=6.7Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：396(M+H)。

(實施例20)5-氯基-N-[(3R)-3,4-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(20a)(2R)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]丙-1-醇

該標的化合物(3.10克，產率：定量)，係使用2,4-二甲氧基苯甲醛(2.25克，13.5毫莫耳)，以及(2R)-2-胺基丙-1-醇(1.02克，13.6毫莫耳)，並依據實施例(8a)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.13(1H,d,J=7.9Hz),6.50-6.42(2H,m),3.86-3.79(7H,m),3.77-3.61(3H,m),3.26(1H,dd,J=10.6,6.4Hz),2.84-2.76(1H,m),1.06(3H,d,J=6.1Hz)。

(20b)(3R)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(783毫克，2個步驟之產率：61%)，係使用2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸(700毫克，3.46 毫莫耳)，以及在實施例(20a)中所得到之(2R)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]丙-1-醇(778毫克，3.45毫莫耳)而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.62(1H,d,J=3.0Hz),9.20(1H,d,J=3.0Hz),7.33(1H,d,J=8.5Hz),6.50-6.47(2H,m),4.95(1H,d,J=14.0Hz),4.65-4.54(2H,m),4.31(1H,d,J=13.4Hz),4.04-3.97(1H,m),3.84(3H,s),3.81(3H,s),1.23(3H,d,J=7.3Hz)。

(20c)(3R)-3,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(120毫克，2個步驟之產率：48%)，係使用在實施例(20b)中所得到之(3R)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(390毫克，1.04毫莫耳)，並依據實施例(18c)與(18d)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.59(1H,d,J=2.4Hz),9.21(1H,d,J=2.4Hz),4.70(1H,dd,J=13.1,5.2Hz),4.47(1H,d,J=13.1Hz),3.84-3.77(1H,m),3.25(3H,s),1.36(3H,d,J=6.7Hz)。

(20d)(3R)-7-胺基-3,4-二甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(87.9毫克，產率：84%)，係使用在實施例(20c)中所得到之(3R)-3,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(120毫克， 0.51毫莫耳)，並依據實施例(1c)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H NMR光譜(CD₃OD,400MHz)δ：7.86(1H,d,J=3.0Hz),7.79(1H,d,J=3.0Hz),4.42(1H,dd,J=12.5,7.0Hz),4.22(1H,dd,J=12.5,1.5Hz),3.93-3.86(1H,m),3.15(3H,s),1.27(3H,d,J=6.7Hz)。

(20e)5-氯基-N-[(3R)-3,4-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

該標的化合物(82毫克，產率：96%)，係使用在實施例(20d)中所得到之(3R)-7-胺基-3,4-二甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(43毫克，0.21毫莫耳)，以及5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(58毫克，0.24毫莫耳)，並依據實施例(1d)來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.33(2H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.73(1H,d,J=3.0Hz),7.46(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.02-6.97(2H,m),4.51(1H,dd,J=12.8,5.5Hz),4.26(1H,d,J=12.8Hz),4.09(3H,s),3.73-3.67(1H,m),3.16(3H,s),1.30(3H,d,J=6.7Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：412(M+H),414(M+2+H)。

(實施例21)N-[(3R)-3,4-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氟基-2-甲氧基苯磺醯胺

該標的化合物(74毫克，產率：90%)，係使用在實施例(20d)中所得到之(3R)-7-胺基-3,4-二甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(43毫克，0.21毫莫耳)，以及5-氟基-2-甲氧基苯磺醯氯(56毫克，0.25毫莫耳)，並依據實施例(1d)來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.33(2H,dd,J=12.5,2.7Hz),7.49(1H,dd,J=7.3,3.0Hz),7.24-7.19(1H,m),7.04-7.00(2H,m),4.51(1H,dd,J=12.8,5.5Hz),4.25(1H,d,J=12.8Hz),4.08(3H,s),3.72-3.66(1H,m),3.16(3H,s),1.29(3H,d,J=6.7Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：396(M+H)。

(實施例22)5-氯基-2-甲氧基-N-[(3S)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

(22a)(3S)-7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

將氯化鎳(II)六水合物(432毫克，1.82毫莫耳)，加入至配置於四氫呋喃四氫呋喃(4毫升)與甲醇(4毫升)的實施例(18b)中所得到的(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氫吡啶[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(330毫克，0.88毫莫耳)的混合物中。接著，將該混合物在冰水浴中冷卻。在10分鐘內，將硼氫化鈉(134毫克，3.54毫莫耳)加入其中，然後將混合物在室溫下攪拌2小時。該反應混合物係藉著加入丙酮來稀釋，並接著將矽藻土545(R)(大約0.6克)加入其中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物過濾，並將濾液在減壓下蒸餾移除，以得到標的化合物(303毫克，產率：定量)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.10(1H,d,J=3.0Hz),7.89(1H,d,J=3.0Hz),7.31-7.26(1H,m),6.49-6.44(2H,m),4.93(1H,d,J=14.6Hz),4.57(1H,d,J=14.6Hz),4.38(1H,dd,J=12.8,5.8Hz),4.12(1H,d,J=12.8Hz),4.00-3.74(7H,m),3.57(2H,br s),1.21(3H,d,J=7.3Hz)。

(22b)5-氯基-N-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

將5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(121毫克，0.50毫莫耳)，加入至實施例(22a)中所得到之(3S)-7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(150毫克，0.44毫莫耳)，以及吡啶(3毫升，37毫莫耳)的混合物中，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌1小時。將該反應混合物冷卻然後在減壓下濃縮，並將該殘留物在自動層析裝置(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)中進行純化，以得到標的化合物(200毫克，產率：83%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.38(1H,d,J=2.4Hz),8.31(1H,d,J=2.4Hz),7.74(1H,d,J=2.4Hz),7.47(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),7.21(1H,d,J=9.1Hz),7.01(1H,d,J=9.1Hz),6.92(1H,s),6.47-6.43(2H,m),4.91(1H,d,J=15.2Hz),4.51-4.41(2H,m),4.15-4.11(1H,m),4.09(3H,s),3.85-3.80(1H,m),3.80-3.79(6H,m),1.17(3H,d,J=6.7Hz)。

(22c)5-氯基-2-甲氧基-N-[(3S)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

將三氟乙酸(1毫升，13毫莫耳)與三氟甲磺酸(0.1毫升，1.1毫莫耳)，加入至實施例(22b)中所得到之5-氯基-N-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺(200毫克，0.36毫莫耳)，以及配置於氯仿(3毫升)中之苯甲醚(0.1毫升，0.9毫莫耳)的溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，然後將殘留物以氯仿稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液與氯化鈉飽和水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，將溶劑在減壓下蒸餾移除。將二異丙醚加入至該殘留物，並藉著過濾收集沈澱固體，以異丙醚洗滌，然後加以乾燥，以得到標的化合物(105毫克，產率：72%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.31(1H,d,J=3.0Hz),8.22(1H,d,J=2.4Hz),7.74(1H,d,J=2.4Hz),7.47(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),7.02-6.95(2H,m),6.10(1H,br s),4.41(1H,d,J=12.1Hz),4.23(1H,dd,J=12.8,7.3Hz),4.08(3H,s),1.31(3H,d,J=6.7Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：398(M+H),400(M+2+H)。

(實施例23)5-氟基-2-甲氧基-N-[(3S)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

(23a)N-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氟基-2-甲氧基苯磺醯胺

將5-氟基-2-甲氧基苯磺醯氯(120毫克，0.53毫莫耳)，加入至實施例(22a)中所得到之(3S)-7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(150毫克，0.44毫莫耳)，以及吡啶(3毫升，37毫莫耳)的混合物中，並將該混合物於油浴中在80℃下攪拌2小時20分鐘。將該反應混合物冷卻，然後在減壓下濃縮，並將該殘留物在自動層析裝置(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)中進行純化，以得到標的化合物(189毫克，產率：81%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.39(1H,d,J=3.0Hz),8.30-8.29(1H,m),7.50(1H,dd,J=7.9,3.0Hz),7.31-7.20(2H,m),7.03(1H,dd,J=9.1,3.6Hz),6.95(1H,br s),6.46-6.44(2H,m),4.91(1H,d,J=14.6Hz),4.49(1H,d,J=14.6Hz),4.43(1H,dd,J=12.8,5.5Hz),4.16-4.11(1H,m),4.09(3H,s),3.84-3.79(7H,m),1.16(3H,d,J=6.7Hz)。

(23b)5-氟基-2-甲氧基-N-[(3S)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

將三氟乙酸(1毫升，13毫莫耳)與三氟甲磺酸(0.1毫升，1.1毫莫耳)，加入至實施例(23a)中所得到之N-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氟基-2-甲氧基苯磺醯胺(189毫克，0.35毫莫耳)，以及配置於氯仿(3毫升)中之苯甲醚(0.1毫升，0.9毫莫耳)的溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，並接著將殘留物以氯仿稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液與氯化鈉飽和水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，將溶劑在減壓下蒸餾移除。將二異丙醚加入至該殘留物，並藉著過濾收集沈澱固體，以異丙醚洗滌，然後加以乾燥，以得到標的化合物(73.1毫克，產率：54%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.31(1H,d,J=2.4Hz),8.23(1H,d,J=2.4Hz),7.49(1H,dd,J=7.6,3.3Hz),7.25-7.20(1H,m),7.07-7.00(2H,m),6.14(1H,br s),4.41(1H,d,J=11.5Hz),4.22(1H,dd,J=12.8,7.3Hz),4.07(3H,s),3.88-3.82(1H,m),1.30(3H,d,J=7.3Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：382(M+H)。

(實施例24)5-氯基-N-[(3S)-3-乙基-4-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(24a)(2S)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]丁-1-醇

該標的化合物(2.54克，產率：97%)係使用2,4-二甲氧基苯甲醛(1.81克，10.9毫莫耳)與(2S)-2-胺基丁-1-醇(0.98克，11.0毫莫耳)，並依據實施例(8a)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.12(1H,d,J=8.5Hz),6.48-6.41(2H,m),3.83(3H,s),3.80(3H,s),3.71(2H,s),3.66(1H,dd,J=10.3,4.3Hz),3.31(1H,dd, J=10.3,6.1Hz),2.60-2.52(1H,m),1.54-1.38(2H,m),0.90(3H,t,J=7.3Hz)。

(24b)(3S)-7-溴基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-乙基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(379毫克，2個步驟之產率：78%)，係使用5-溴基-2-氯基吡啶-3-甲酸(500毫克，2.11毫莫耳)與(2S)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]丁-1-醇(506毫克，2.11毫莫耳)，並依據實施例(1a)與(1b)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.90(1H,d,J=2.4Hz),8.38(1H,d,J=2.4Hz),7.34-7.31(1H,m),6.49-6.46(2H,m),5.08(1H,d,J=14.6Hz),4.62(1H,dd,J=13.1,5.2Hz),4.41(1H,d,J=14.6Hz),4.11-4.09(1H,m),3.83(3H,s),3.81(3H,s),3.69-3.63(1H,m),1.62-1.52(2H,m),1.00(3H,t,J=7.3Hz)。

(24c)(3S)-7-溴基-3-乙基-4-甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(85.1毫克，2個步驟之產率：66%)，係使用實施例(24b)中所得到之(3S)-7-溴基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-乙基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(189毫克，0.45毫莫耳)，並依據實施例(18c)與(18d)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.86(1H,d,J=2.4Hz),8.39(1H,d,J=2.4Hz),4.72(1H,dd,J=13.1,5.2Hz),4.30(1H,d,J=12.8Hz),3.48-3.41(1H, m),3.22(3H,s),1.72-1.64(2H,m),1.05(3H,t,J=7.6Hz)。

(24d)5-氯基-N-[(3S)-3-乙基-4-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

該標的化合物(63.2毫克，產率：50%)，係使用實施例(24c)中所得到之(3S)-7-溴基-3-乙基-4-甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮，以及實施例(5a)中所得到之5-氯基-2-甲氧基苯磺醯胺(75.8毫克，0.34毫莫耳)，並依據實施例(5d)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.39-8.31(2H,m),7.74(1H,d,J=3.0Hz),7.46(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.13(1H,br s),6.99(1H,d,J=9.1Hz),4.67(1H,dd,J=13.4,5.5Hz),4.22(1H,d,J=12.8Hz),4.07(3H,s),3.43-3.37(1H,m),3.19(3H,s),1.70-1.60(2H,m),1.02(3H,t,J=7.3Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：426(M+H),428(M+2+H)。

(實施例25)5-氯基-N-[(3S)-3-乙基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

該標的化合物(133毫克，2個步驟之產率：72%)，係使用實施例(24b)中所得到之(3S)-7-溴基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-乙基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(189毫克，0.45毫莫耳)，以及實施例(5a)中所得到之5-氯基-2-甲氧基苯磺醯胺(104毫克，0.47毫莫耳)，並依據實施例(5d)與(9)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.31(1H,d,J=2.4Hz),8.25(1H,d,J=3.0Hz),7.75(1H,d,J=3.0Hz),7.47(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),7.29-7.25(1H,m),7.00(1H,d,J=9.1Hz),6.27(1H,br s),4.42(1H,d,J=12.8Hz),4.33(1H,dd,J=12.8,6.7Hz),4.07(3H,s),3.59-3.53(1H,m),1.73-1.60(2H,m),1.05(3H,t,J=7.3Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：412(M+H),414(M+2+H)。

(實施例26)5-氯基-2-甲氧基-N-[(3S)-5-側氧基-3-(丙-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

(26a)(2S)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]-3-甲基丁-1-醇

該標的化合物(2.53克，產率：99%)，係使用2,4-二甲氧基苯甲醛(1.68克，10.9毫莫耳)與(2S)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇(1.04克，10.1毫莫耳)，並依據實施例(8a)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.11(1H,d,J=7.9Hz),6.50-6.42(2H,m),3.88-3.81(7H,m),3.71(2H,d,J=4.3Hz),3.65(1H,dd,J=10.3,4.3Hz),3.35(1H,dd,J=10.3,6.7Hz),2.40-2.35(1H,m),1.84-1.73(1H,m),0.95(3H,d,J=6.7Hz),0.89(3H,d,J=6.7Hz)。

(26b)(3S)-7-溴基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(丙-2-基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(1.43克，2個步驟之產率：77%)，係使用5-溴-2-氯基吡啶-3-甲酸(1.00克，4.23毫莫耳)，以及實施例(26a)中所得到之(2S)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]-3-甲基丁-1-醇(1.07克，4.22毫莫耳)，並依據實施例(1a)與(1b)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.84(1H,d,J=2.4Hz),8.37(1H,d,J=2.4Hz),7.38-7.35(1H,m),6.50-6.43(2H,m),5.33(1H,d,J=14.0Hz),4.66(1H,dd,J=12.8,5.5Hz),4.17-4.11(1H,m),4.00(1H,d,J=12.8Hz),3.83(3H,s),3.81(3H,s),3.40(1H,dd,J=10.9,5.5Hz),1.85-1.78(1H,m),1.05(3H,d,J=6.7Hz),1.02(3H,d,J=6.7Hz)。

(26c)5-氯基-2-甲氧基-N-[(3S)-5-側氧基-3-(丙-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

該標的化合物(186毫克，2個步驟之產率：53%)，係使用實施例(26b)中所得到之(3S)-7-溴基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(丙-2-基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(355毫克，0.82毫莫耳)，以及實施例(5a)中所得到之5-氯基-2-甲氧基苯磺醯胺(199毫克，0.90毫莫耳)，並依據實施例(5d)與(9)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.29(2H,dd,J=16.4,3.0Hz),7.75(1H,d,J=2.4Hz),7.47(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.10(1H,s),7.00(1H,d,J=8.5Hz),6.36-6.33(1H,m),4.47-4.39(2H,m),4.07(3H,s),3.35-3.29(1H,m),1.95-1.88(1H,m),1.08-1.00(6H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：426(M+H),428(M+2+H)。

(實施例27)5-氯基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(27a)(2R)-3-(苄氧基)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]丙-1-醇

該標的化合物(4.18克，產率：定量)，係使用2,4-二甲氧基苯甲醛(2.00克，12.0毫莫耳)與(2R)-2-胺基-3-(苄氧基)丙-1-醇(2.18克，12.0毫莫耳)，並依據實施例(8a)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.36-2.26(5H,m),7.12(1H,d,J=7.8Hz),6.45-6.42(2H,m),4.46(2H,s),3.81-3.68(9H,m),3.52(2H,d,J=5.9Hz),3.44(1H,dd,J=11.0,4.3Hz),2.95-2.90(1H,m)。

(27b)N-[(2R)-1-(苄基氧基)-3-羥基丙-2-基]-2-氯基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基吡啶-3-甲醯胺

在室溫下，將草醯氯(0.64毫升，7.5毫莫耳)與N,N-二甲基甲醯胺(0.024毫升，0.31毫莫耳)，加入至配置於二氯甲烷(30毫升)中之2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸(1.21克，5.97毫莫耳)的懸浮液中，並將該混合物在與上述相同的溫度下攪拌30分鐘。該反應混合物係在減壓下濃縮，以製備2-氯基-5-硝基吡啶-3-羧醯氯之粗產物。在冰冷卻下於10分鐘內，將配置於四氫呋喃(15毫升)中之2-氯基-5-硝基吡啶-3-羧醯氯的粗產物溶液，加入至實施例(27a)中所得到之(2R)-3-(苄氧基)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]丙-1-醇(1.98，5.97毫莫耳)，以及配置於四氫呋喃(15毫升)中之N,N-二異丙基乙胺(2.05毫升，12.1毫莫耳)的溶液內，並將該混合物於與上述相同的溫度下攪拌10分鐘。將水(0.05毫升)加入至該反應混合物內，然後將該混合物在減壓下濃縮。該濃縮混合物係藉著加入水而稀釋，隨後以乙酸乙酯進行萃取。該有機層係以水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂加以乾燥。在過濾之後，該溶劑係在減壓下蒸餾移除，並將殘留物以矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯=3/2-2/3)進行純化，以得到標的化合物(2.74克，產率：89%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.21-9.18(1H,m),8.59-8.25(1H,m),7.58-6.98(6H,m),6.54-6.30(2H,m),4.97-2.83(14H,m)。

(27c)(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

以四氫呋喃(130毫升)，將配置於四氫呋喃(大約1.9莫耳/升，4.2毫升，8.0毫莫耳)中之雙(三甲基矽基)醯胺鈉溶液稀釋。將實施例(27b)中所得到，配置於四氫呋喃(130毫升)中之N-[(2R)-1-(苄基氧基)-3-羥基丙-2-基]-2-氯基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基吡啶-3-甲醯胺(2.73克，5.29毫莫耳)溶液，在冰冷卻下於40分鐘內加入其中，並將該混合物在與上述相同之溫度下攪拌10分鐘，並進一步在室溫下攪拌40分鐘。將氯化銨飽和水溶液(50毫升)加入至反應混合物中，然後，將該混合物在減壓下濃縮至大約1/5的量。該濃縮混合物係藉著加入水來稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。將該有機層以水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂加以乾燥。在過濾之後，將溶劑於減壓下蒸餾除去，該殘留物係以矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到標的化合物(1.93克，產率：76%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.53(1H,d,J=3.1Hz),9.12(1H,d,J=3.1Hz),7.35-7.19(6H,m),6.49-6.46(2H,m),5.06(1H,d,J=14.1Hz),4.88(1H,dd,J=12.9,5.1Hz),4.52(1H,d,J=14.1Hz),4.46(1H,d,J=11.7Hz),4.40(1H,d,J=11.7Hz),4.26(1H,d,J=12.9Hz),4.16-4.10(1H,m),3.83(6H,s)3.56(1H,dd,J=9.4,7.4Hz),3.48(1H,dd,J=9.4,6.1Hz)。

(27d)(3S)-7-胺基-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

實施例(27c)中所得到之(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(1.93克，4.03毫莫耳)，以及配置於四氫呋喃(26毫升)和乙醇(13毫升)中之10%鈀碳(水含量：54.6%，0.48克)的混合物，係在常壓中於氫氣環境下室溫攪拌5小時。在反應容器中之氫氣以氮氣置換，然後，該反應混合物通過矽藻土545(R)墊而過濾。在濾液中之溶劑係於減壓下蒸餾移除，並將該殘留物以用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=1/0-20/1)進行純化，以得到標的化合物(1.57克，產率：87%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.09(1H,d,J=3.1Hz),7.87(1H,d,J=3.1Hz),7.35-7.26(6H,m),6.46-6.44(2H,m),5.09(1H,d,J=14.9Hz),4.67(1H,dd,J=12.7,5.3Hz),4.53-4.42(3H,m),4.08-3.97(2H,m),3.80(6H,s),3.63(1H,dd,J=9.6,7.2Hz),3.56-3.47(3H,m)。

(27e)N-[(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氯基-2-甲氧基苯磺醯胺

將5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(134毫克，0.55毫莫耳)，加入至實施例(27d)中所得到之(3S)-7-胺基-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(226毫克，0.50毫莫耳)，以及吡啶(0.81毫升，37.3毫莫耳)的混合物內，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌30分鐘。將該反應混合物冷卻，然後於減壓下濃縮，將濃縮混合物藉著加入水而稀釋，隨後以乙酸乙酯進行萃取。將該有機層，以水與氯化鈉飽和水溶液洗滌，並用無水硫酸鎂加以乾燥。在過濾之後，將溶劑於減壓下蒸餾移除，該殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化，以得到標的化合物(323毫克，產率：98%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.36(1H,d,J=2.7Hz),8.30(1H,d,J=2.7Hz),7.74(1H,d,J=2.7Hz),7.46(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.34-7.21(6H,m),7.00(1H,d,J=9.0Hz),6.90(1H,br s),6.45-6.43(2H,m),5.04(1H,d,J=14.5Hz),4.73(1H,dd,J=12.9,5.1Hz),4.49-4.39(3H,m),4.08-4.05(4H,m),4.01-3.97(1H,m),3.79(3H,s),3.77(3H,s),3.55(1H,dd,J=9.6,7.6Hz),3.43(1H,dd,J=9.6,6.5Hz)。

(27f)5-氯基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

將三氟乙酸(0.76毫升，9.9毫莫耳)與三氟甲磺酸(0.13毫升，1.5毫莫耳)加入至實施例(27e)中所得到之N-[(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氯基-2-甲氧基苯磺醯胺(324毫克，0.50毫莫耳)，與配置於氯仿(2.5毫升)中之苯甲醚(0.17毫升，1.6毫莫耳)的溶液內，並將該混合物在室溫下攪拌3小時。將該反應混合物倒入碳酸氫鈉(0.83克，9.9毫莫耳)與水(5毫升)的混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將碳酸氫鈉(0.13克，1.5毫莫耳)進一步加入至該反應混合物中，然後，再將該混合物在減壓下進行濃縮。該濃縮混合物係藉著加入四氫呋喃(5毫升)來稀釋。將2N硫酸(0.50毫升，1.0毫莫耳)加入其中，並將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。將2N氫氧化鈉水溶液(0.50毫升，1.0 毫莫耳)加入該反應混合物中，並將該混合物在減壓下濃縮。將飽和氯化鈉水溶液加入至該濃縮混合物，並以乙酸乙酯洗滌該混合物。該水性層係藉著加入1N鹽酸使其呈酸性，隨後以氯仿/異丙醇=3/1之混合溶劑萃取兩次。將該有機層以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除。將乙酸乙酯加入至該殘留物中，並藉由過濾來收集沈澱固體，以乙酸乙酯洗滌然後加以乾燥，以得到標的化合物(162毫克，產率：79%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.29(1H,br s),8.35(1H,br d,J=4.3Hz),8.24(1H,d,J=3.1Hz),8.07(1H,d,J=3.1Hz),7.68-7.64(2H,m),7.25(1H,d,J=9.0Hz),5.04(1H,t,J=5.5Hz),4.40-4.32(2H,m),3.87(3H,s),3.48-3.36(3H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：412(M-H),414(M+2-H)。

(實施例28)5-氟基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(28a)N-[(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氟基-2-甲氧基苯磺醯胺

將5-氟基-2-甲氧基苯磺醯氯(171毫克，0.76毫莫耳)，加入至實施例(27d)中所得到之(3S)-7-胺基-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(310毫克，0.69毫莫耳)，以及吡啶(1.1毫升，13.7毫莫耳)的混合物內，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌30分鐘。將該反應混合物冷卻，然後於減壓下濃縮，將濃縮混合物藉著加入水而稀釋，隨後以乙酸乙酯進行萃取。將該有機層，以水與氯化鈉飽和水溶液洗滌，並用無水硫酸鎂加以乾燥。在過濾之後，將溶劑於減壓下蒸餾移除，該殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化，以得到標的化合物(425毫克，產率：97%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.37(1H,d,J=2.7Hz),8.29(1H,d,J=2.7Hz),7.49(1H,dd,J=7.4,3.1Hz),7.34-7.19(7H,m),7.02(1H,dd,J=9.0,3.9Hz),6.97(1H,br s),6.45-6.42(2H,m),5.03(1H,d,J=14.5Hz),4.72(1H,dd,J=12.7,5.3Hz),4.48-4.39(3H,m),4.07-3.96(5H,m),3.79(3H,s),3.77(3H,s),3.54(1H,dd,J=9.6,7.4Hz),3.42(1H,dd,J=9.6,6.5Hz)。

(28b)5-氟基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

將三氟乙酸(0.51毫升，6.6毫莫耳)與三氟甲磺酸(0.09毫升，1.0毫莫耳)加入至實施例(28a)中所得到之N-[(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5- 側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氟基-2-甲氧基苯磺醯胺(213毫克，0.33毫莫耳)，與配置於氯仿(1.7毫升)中之苯甲醚(0.11毫升，1.0毫莫耳)的溶液內，並將該混合物在室溫下攪拌4小時。將該反應混合物倒入碳酸氫鈉(0.65克，7.7毫莫耳)與水(3.4毫升)的混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該混合物在減壓下進行濃縮。該濃縮混合物係藉著加入四氫呋喃(3.4毫升)來稀釋。將2N硫酸(0.34毫升，0.68毫莫耳)加入其中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。將2N氫氧化鈉水溶液(0.34毫升，0.68毫莫耳)加入該反應混合物中，並將該混合物在減壓下濃縮。將飽和氯化鈉水溶液加入至該濃縮混合物，並以乙酸乙酯洗滌該混合物。該水性層係藉著加入1N鹽酸使其呈酸性，隨後以氯仿/異丙醇=3/1之混合溶劑萃取兩次。將該有機層以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除。將乙酸乙酯加入至該殘留物中，並藉由過濾來收集沈澱固體，以乙酸乙酯洗滌然後加以乾燥，以得到標的化合物(113毫克，產率：85%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.27(1H,br s),8.34(1H,br d,J=3.9Hz),8.24(1H,d,J=2.7Hz),8.07(1H,d,J=2.7Hz),7.51-7.47(2H,m),7.26-7.22(1H,m),5.04(1H,t,J=5.5Hz),4.38-4.32(2H,m),3.86(3H,s),3.50-3.38(3H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：398(M+H)。

(實施例29)5-溴基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(29a)N-[(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-溴基-2-甲氧基苯磺醯胺

將5-溴基-2-甲氧基苯磺醯氯(140毫克，0.49毫莫耳)，加入至實施例(27d)中所得到之(3S)-7-胺基-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(200毫克，0.45毫莫耳)，以及吡啶(0.72毫升，8.9毫莫耳)的混合物中，並將該混合物於油浴中在80℃下攪拌2小時。將該反應混合物冷卻，然後在減壓下濃縮，並將該殘留物在自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)中進行純化，以得到標的化合物(318毫克，產率：定量)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.37(1H,d,J=2.7Hz),8.30(1H,d,J=2.7Hz),7.87(1H,d,J=2.0Hz),7.60(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.33-7.21(5H,m),6.95(2H,d,J=8.6Hz),6.44(2H,d,J=6.7Hz),5.04(1H,d,J=14.5Hz),4.73(1H,dd,J=12.9,5.1Hz),4.49-4.39(3H,m),4.08-4.05(4H,m),3.99(1H,dd,J= 12.3,6.6Hz),3.79(3H,s),3.77(3H,s),3.55(1H,t,J=8.6Hz),3.44(1H,dd,J=9.4,6.6Hz)。

(29b)5-溴基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

將三氟乙酸(0.7毫升，9.1毫莫耳)與三氟甲磺酸(0.12毫升，1.4毫莫耳)加入至實施例(29a)中所得到之N-[(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-溴基-2-甲氧基苯磺醯胺(318毫克，0.46毫莫耳)，與配置於氯仿(2.5毫升)中之苯甲醚(0.15毫升，1.4毫莫耳)的溶液內，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。該反應混合物係藉著加入水(5毫升)和四氫呋喃(2.5毫升)來稀釋，並在室溫下攪拌1小時。將碳酸氫鈉(0.92克，10.9毫莫耳)小心地加入該反應混合物，並將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。將2N氫氧化鈉水溶液(0.5毫升，1.0毫莫耳)加入至該混合物中，並以乙酸乙酯洗滌該混合物。將2N鹽酸(0.75毫升，1.5毫莫耳)加入至該水性層，接著以氯仿/異丙醇=3/1之混合溶劑進行萃取。將該有機層以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除。將乙酸乙酯加入至該殘留物中，並藉由過濾來收集沈澱固體，以乙酸乙酯洗滌然後加以乾燥，以得到標的化合物(147毫克，產率：71%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.29(1H,s),8.36(1H,d,J=3.9Hz),8.23(1H,d,J=2.7Hz), 8.06(1H,d,J=2.7Hz),7.80-7.76(1H,m),7.75(1H,d,J=2.7Hz),7.19(1H,d,J=9.4Hz),5.05(1H,t,J=5.3Hz),4.37-4.35(2H,m),3.86(3H,s),3.50-3.38(3H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：458(M+H),460(M+2+H)。

(實施例30)N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2,5-二甲氧基苯磺醯胺

(30a)N-[(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2,5-二甲氧基苯磺醯胺

將2,5-二甲氧基苯磺醯氯(104毫克，0.44毫莫耳)，加入至實施例(27d)中所獲得的(3S)-7-胺基-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(180毫克，0.40毫莫耳)，以及吡啶(0.65毫升，8.0毫莫耳)的混合物中，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌2小時。將該反應混合物冷卻，然後在減壓下濃縮，並將該殘留物在自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)中進行純化，以得到標的化合物(266mg，產率：定量)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.42(1H,d,J=2.7Hz),8.30(1H,d,J=2.7Hz),7.33-7.21(8H,m),7.03(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),6.98(1H,d,J=9.0Hz),6.45-6.41(2H,m),5.03(1H,d,J=14.5Hz),4.71(1H,dd,J=12.7,5.3Hz),4.47-4.38(3H,m),4.06-3.95(5H,m),3.79(3H,s),3.77(3H,s),3.73(3H,s),3.55(1H,dd,J=9.6,7.6Hz),3.42(1H,dd,J=9.6,6.5Hz)。

(30b)N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2,5-二甲氧基苯磺醯胺

將三氟乙酸(0.63毫升，8.2毫莫耳)與三氟甲磺酸(0.11毫升，1.2毫莫耳)，加入至實施例(30a)中所得到之N-[(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2,5-二甲氧基苯磺醯胺(266毫克，0.41毫莫耳)，與配置於氯仿(2.5毫升)中之苯甲醚(0.13毫升，1.2毫莫耳)的溶液內，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。該反應混合物係藉著加入水(5毫升)和四氫映喃(2.5毫升)來稀釋，並在室溫下攪拌1小時。將碳酸氫鈉(0.83克，9.8毫莫耳)小心地加入該反應混合物，並將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。將2N氫氧化鈉水溶液(0.5毫升，1.0毫莫耳)加入至該反應混合物中，並以乙酸乙酯洗滌該混合物。將2N鹽酸(0.75毫升，1.5毫莫耳)加入至該水性層，接著以氯仿/異丙醇=3/1之混合溶劑進行萃取。將該有機層以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除。將乙酸乙酯加入至該殘留物中，並藉由過濾來收集沈澱固體，以乙酸乙酯洗滌然後加以乾燥，以得到標的化合物(74毫克，產率：44%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.17(1H,br s),8.35(1H,d,J=3.9Hz),8.25(1H,d,J=2.7Hz),8.07(1H,d,J=2.7Hz),7.21(1H,d,J=2.7Hz),7.19-7.13(2H,m),4.36-4.32(2H,m),3.81(3H,s),3.72(3H,s),3.49-3.35(3H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：410(M+H)。

(實施例31)5-氯基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺

(31a)N-[(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氯基-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺

將5-氯基-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(大約83%含量，159毫克，0.54毫莫耳)，加入至實施例(27d)中所獲得的(3S)-7-胺基-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(220毫克，0.49毫莫耳)，以及吡啶(0.79毫升，9.8毫莫耳)的混合物中，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌1 小時。將該反應混合物冷卻，然後藉著加入水來稀釋，接著以乙酸乙酯來萃取。將該有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。在過濾之後，將溶劑於減壓下蒸餾移除，將殘留物以自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0純化-65/35)中純化，以得到標的化合物(239毫克，產率：69%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.45(1H,d,J=2.7Hz),8.28(1H,d,J=2.7Hz),7.88(1H,d,J=2.7Hz),7.56(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.39-7.21(7H,m),6.99(1H,br s),6.46-6.42(2H,m),5.05(1H,d,J=14.5Hz),4.75(1H,dd,J=12.9,5.1Hz),4.50-4.39(3H,m),4.10-4.00(2H,m),3.79(3H,s),3.78(3H,s),3.55(1H,dd,J=9.6,7.6Hz),3.44(1H,dd,J=9.6,6.5Hz)。

(31b)5-氯基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺

將三氟乙酸(0.51毫升，6.6毫莫耳)與三氟甲磺酸(0.09毫升，1.0毫莫耳)，加入至實施例(31a)中所得到之N-[(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氯基-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺(234毫克，0.33毫莫耳)，與配置於氯仿(1.6毫升)中之苯甲醚(0.11毫升，1.0毫莫耳)的溶液內，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。該反應混合物係藉著加入水(3.2毫升)和四氫呋喃(1.6毫升)來稀釋，並在室溫下攪拌1小時。將碳酸氫鈉 (0.67克，7.9毫莫耳)小心地加入該反應混合物，並將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。將該反應混合物在減壓下濃縮。將2N氫氧化鈉水溶液(0.33毫升，0.66毫莫耳)加入至該濃縮混合物中，並以乙酸乙酯洗滌該混合物。將1N鹽酸(0.66毫升，0.66毫莫耳)加入至該水性層，接著以二氯甲烷/異丙醇=4/1之混合溶劑進行萃取。將該有機層以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除。將乙酸乙酯加入至該殘留物中，並藉由過濾來收集沈澱固體，以乙酸乙酯洗滌然後加以乾燥，以得到標的化合物(101毫克，產率：65%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.77(1H,br s),8.41(1H,br d,J=4.3Hz),8.21(1H,d,J=2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),7.91(1H,d,J=2.7Hz),7.87(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.64-7.60(1H,m),5.07(1H,t,J=5.5Hz),4.43-4.34(2H,m),3.52-3.37(3H,m)。

MS光譜(ESI⁺)：468(M+H),470(M+2+H)。

(實施例32)5-氟基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺

(32a)5-氟基-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯

該標的化合物(大約50%含量，2.49克，產率：81%)，係使用4-氟苯基三氟甲基醚(2.00克，11.1毫莫耳)，藉由實施例(13a)中所記載的方法來生產，而獲得含有位置異構物的混合物。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.87-7.82(1H,m),7.65-7.60(0 5H,m),7.57-7.47(1H,m),7.42(0 5H,t,J=9.0Hz)。

(32b)N-[(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氟基-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺

將在實施例(32a)中所獲得的5-氟基-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(約50%含量，280毫克，1.00毫莫耳)，加入至在實施例(27d)中獲得的(3S)-7-胺基-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(410毫克，0.91毫莫耳)，與吡啶(1.48毫升，18.2毫莫耳)的混合物中，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌1小時。將該反應混合物冷卻，然後藉著加入水來稀釋，接著以乙酸乙酯萃取。將該有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除，將該殘留物以自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-65/35)來純化，以得到標的化合物(265毫克，產率：42%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.44(1H,d,J=2.7Hz),8.27(1H,d,J=2.7Hz),7.61(1H,dd,J=7.4,3.1Hz),7.45-7.40(1H,m),7.34-7.22(7H,m),7.01(1H, br s),6.46-6.42(2H,m),5.04(1H,d,J=14.5Hz),4.74(1H,dd,J=12.9,5.1Hz),4.49-4.39(3H,m),4.10-3.99(2H,m),3.79(3H,s),3.78(3H,s),3.55(1H,dd,J=9.6,7.6Hz),3.43(1H,dd,J=9.6,6.3Hz)。

(32c)5-氟基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺

將三氟乙酸(0.57毫升，7.5毫莫耳)與三氟甲磺酸(0.10毫升，1.1毫莫耳)，加入至實施例(32b)中所得到之N-[(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氟基-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺(258毫克，0.37毫莫耳)，與配置於氯仿(1.8毫升)中之苯甲醚(0.12毫升，1.1毫莫耳)的溶液內，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。該反應混合物係藉著加入水(3.6毫升)和四氫呋喃(1.8毫升)來稀釋，並在室溫下攪拌1小時。將碳酸氫鈉(0.75克，9.0毫莫耳)小心地加入該反應混合物，並將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。將該反應混合物在減壓下濃縮。將2N氫氧化鈉水溶液(0.37毫升，0.74毫莫耳)加入至該濃縮混合物中，接著以乙酸乙酯進行萃取。將1N鹽酸(0.75毫升，0.75毫莫耳)加入至該水性層，接著以二氯甲烷/異丙醇=4/1之混合溶劑進行萃取。將該有機層以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除。將乙酸乙酯加入至該殘留物中，並藉由過濾來收集沈澱固體，以乙酸乙酯洗滌然後加以乾燥，以得到標的化合物(135毫克，產率：80%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.77(1H,br s),8.40(1H,br d,J=4.3Hz),8.21(1H,d,J=2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),7.76-7.72(1H,m),7.69-7.63(2H,m),5.07(1H,t,J=5.3Hz),4.44-4.34(2H,m),3.54-3.37(3H,m)。

MS光譜(ESI+)：452(M+H)。

(實施例33)5-氯基-N-[(3S)-3-(2-羥乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(33a)(6S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2,11,11-四甲基-3,3,10,10-四苯基-4,9-二氧雜基-3,10-二矽十二烷基-6-胺基

將咪唑(1.99克，11.5毫莫耳)與三級丁基(氯基)二苯基矽烷(5.89克，21.4毫莫耳)，加入至配置於二氯甲烷溶液(50毫升)中之[(2S)-1,4-二羥基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(2.00克，9.74毫莫耳)的溶液內，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物藉著加入水來稀釋，隨後以乙酸乙酯進行萃取。將該機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除，該殘留物係於自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-90/10)中純化，以得到 [(6S)-2,2,11,11-四甲基-3,3,10,10-四苯基-4,9-二氧雜基-3,10-二矽十二烷-6-基]胺甲酸三級丁酯。將三氟乙酸(50毫升，653毫莫耳)，加入至如此得到之[(6S)-2,2,11,11-四甲基-3,3,10,10-四苯基-4,9-二氧雜基-3,10-二矽十二烷-6-基]胺甲酸三級丁酯，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，並將該殘留物藉著加入飽和碳酸氫鈉中和，然後用乙酸乙酯萃取。將該有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉來乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除，從而得到(6S)-2,2,11,11-四甲基-3,3,10,10-四苯基-4,9-二氧雜-3,10-二矽十二烷基-6-胺基的粗產物。將2,4-二甲氧基苯甲醛(2.11克，12.7毫莫耳)與三乙胺(9.56毫升，69.2毫莫耳)，加入至如此在甲醇中得到之(6S)-2,2,11,11-四甲基-3,3,10,10-四苯基-4,9-二氧雜-3,10-二矽十二烷基-6-胺基之粗產物溶液(9.35毫升)內，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。接著，將無水硫酸鈉(0.901克，6.34毫莫耳)加入至該反應混合物內，並將該混合物在室溫下攪拌18小時。隨後，將硼氫化鈉(0.24克，6.34毫莫耳)在冰冷卻下，加入至該反應混合物中，並將該反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。將該反應混合物藉著加入碳酸氫鈉飽和水溶液來稀釋，接著以乙酸乙酯來萃取。以氯化鈉飽和水溶液來洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉來加以乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除，將該殘留物在自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-40/60)中進行純化，以得到標的化合物(8.08克，3個步驟之產率：定量)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.70-7.59(8H,m),7.45-7.30(12H,m),7.04(1H,d,J=8.2Hz),6.51-6.35(2H,m),3.82(3H,s),3.81(3H,s),3.74-3.51(6H,m),2.90-2.75(1H,m),1.77-1.56(2H,m)。

(33b)(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羥乙基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

將草醯氯(1.42毫升，16.6毫莫耳)與N,N-二甲基甲醯胺(1.42毫升，5.52毫莫耳)，在室溫下加入至2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸(2.24克，11.04毫莫耳)與二氯甲烷(110毫升)的懸浮液中，並將該混合物在與上述相同的溫度下攪拌2小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，以製備2-氯基-5-硝基吡啶-3-羧醯氯的粗產物。接著，將配置於四氫呋喃(20毫升)中之2-氯基-5-硝基吡啶-3-羧醯氯的粗產物溶液，在冰冷卻下加入至在實施例(33a)中所得到之(6S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2,11,11-四甲基-3,3,10,10-四苯基-4,9-二氧雜基-3,10-二矽十二烷基-6-胺基(8.08克，11.04毫莫耳)，以及配置於四氫呋喃(110毫升)中之N,N-二異丙基乙胺(3.85毫升，22.1毫莫耳)的溶液內，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。該反應混合物係藉著加入水而稀釋，然後以乙酸乙酯進行萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除，將殘留物以自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-80/20)加以純化，以得到2-氯基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-N-[(6S)-2,2,11,11-四甲基-3,3,10,10-四苯基-4,9-二氧雜基-3,10-二矽十二烷-6-基]吡啶-3-甲醯胺(7.193克，產率：71%)。將配置於四氫呋喃(1莫耳/升，3.57毫升，3.57毫莫耳)中之四丁基氟化銨溶液，在冰冷卻下加入至配置於四氫呋喃(15毫升)中之如此獲得的2-氯基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-N-[(6S)-2,2,11,11-四甲基-3,3,10,10-四苯基-4,9-二氧雜基-3,10-二矽十二烷-6-基]吡啶-3-甲醯胺(1.09克，1.19毫莫耳)溶液內，並將該混合物在室溫下攪拌24小時。將該反應混合物藉著加入飽和氯化銨水溶液來稀釋，接著用乙酸乙酯萃取。以氯化鈉飽和水溶液來洗滌有機層，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，於減壓下將溶劑蒸餾移除，並將該殘留物在自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)中進行純化，以得到標的化合物(233毫克，產率：49%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.58(1H,d,J=2.5Hz),9.19(1H,d,J=2.5Hz),7.37(1H,d,J=8.2Hz),6.52-6.47(2H,m),5.12(1H,d,J=14.3Hz),4.76(1H,dd,J=12.9,5.5Hz),4.48(1H,d,J=14.3Hz),4.31-4.22(2H,m),3.84(3H,s),3.81(3H,s),3.79-3.67(2H,m),1.89-1.79(1H,m),1.75-1.65(1H,m)。

(33c)(3S)-7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羥乙基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(60.0毫克，產率：定量)係使用在實施例(33b)中所得到之(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羥乙基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(64.0毫克，0.16毫莫耳)，而依據實施例(3c)中所描述的方法生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)：8.09(1H,d,J=2.7Hz),7.86(1H,d,J=2.7Hz),7.33-7.31(1H,m),6.48-6.46(2H,m),5.10(1H,d,J=14.5Hz),4.54(1H,dd,J=12.9,5.5Hz),4.45(1H,d,J=14.5Hz),4.08(1H,d,J=12.9Hz),4.05-3.97(1H,m),3.82(3H,s),3.80(3H,s),3.76-3.49(5H,m),1.90-1.70(2H,m)。

(33d)5-氯基-N-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羥乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

該標的化合物(67毫克，產率：72%)係使用在實施例(33c)中所得到之(3S)-7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羥乙基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(60.0毫克，0.16毫莫耳)，以及5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(42.6毫克，0.18毫莫耳)，而依據實施例(1d)來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.40(1H,d,J=2.7Hz),8.30(1H,d,J=2.7Hz),7.74(1H,dd,J=3.7,2.5Hz),7.49-7.43(1H,m),7.34-7.24(1H,m),7.00(1H,dd,J=9.0,3.9Hz),6.48-6.43(2H,m),5.08(1H,dd,J=14.4,3.6Hz),4.59(1H,dt,J=12.7,4.7Hz),4.41(1H,dd,J=14.4,3.6Hz),4.15-4.03(8H,m),3.80(3H,s),3.75-3.62(2H,m),1.85-1.58(2H,m)。

(33e)5-氯基-N-[(3S)-3-(2-羥乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

該標的化合物(42毫克，產率：85%)係使用在實施例(33d)中所得到之5-氯基-N-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羥乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺(67毫克，0.12毫莫耳)，而依據實施例(9)中所描述的方法生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.29(1H,br s),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.14(1H,d,J=2.7Hz),8.08(1H,d,J=2.7Hz),7.68(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1H,dd,J=5.9,2.4Hz),7.25(1H,d,J=8.8Hz),4.32-4.29(2H,m),3.87(3H,s),3.63-3.40(3H,m),1.60-1.55(2H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：428(M+H),430(M+2+H)。

(實施例34)2-[(3S)-7-{[(5-氯基-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]-N,N-二甲基乙醯胺

(34a)2-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]-N,N-二甲基乙醯胺

將2-氮雜金剛烷-N-氧基(45.3毫克，0.030毫莫耳)與氯酸鈉(32.3毫克，0.036毫莫耳)，加入至配置於乙腈(3毫升)中之實施例(33b)中所獲得的(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羥乙基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(120毫克，0.30毫莫耳)，與磷酸鹽緩衝液(pH 6.86)(2毫升)的混合物內，接著在冰冷卻下加入次氯酸鈉水溶液(有效氯濃度：>5%，2.35毫升，0.9毫莫耳)，並將該混合物在冰冷卻下攪拌3小時。將該反應混合物藉著加入硫代硫酸鈉之飽和水溶液，與氯化銨飽和水溶液來稀釋，接著以乙酸乙酯進行萃取。將該有機層以氯化鈉的飽和水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，將該溶劑在減壓下蒸餾移除，以得到[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]乙酸的粗產物。將二甲基胺鹽酸鹽(36.3毫克，0.45毫莫耳)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(114毫克，0.59毫莫耳)、1-羥基苯并三唑單水合物(91.0毫克，0.59毫莫耳)、以及三乙胺(0.206毫升，1.49毫莫耳)，加入至如此獲得之(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]乙酸的粗產物於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中，並將該混合物在室溫下攪拌17小時。將該反應混合物藉著加入水來稀釋，隨後以乙酸乙酯進行萃取。以氯化鈉飽和水溶液洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除，該殘留物係在自動層析裝置(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)中進行純化，以得到標的化合物(108毫克，2個步驟之產率：82%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.62(1H,d,J=2.7Hz),9.21(1H,dd,J=4.9,2.7Hz),7.44-7.36(1H,m),6.52-6.45(2H,m),5.00-4.90(2H,m),4.70-4.56(2H,m),4.28(1H,d,J=12.5Hz),3.82(3H,s),3.80(3H,s),2.85(3H,s),2.82(3H,s),2.61(1H,td,J=16.2,9.4Hz),2.39(1H,dq,J=16.2,4.4Hz)。

(34b)2-[(3S)-7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]-N,N-二甲基乙醯胺

該標的化合物(90.0毫克，產率：89%)，係使用在實施例(34a)中所獲得的2-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]-N,N-二甲基乙醯胺(108毫克，0.24毫莫耳)，而依據實施例(3c)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.14(1H,t,J=2.9Hz),7.90(1H,t,J=3.5Hz),7.40-7.30(1H,m),6.50-6.43(2H,m),4.93(1H,t,J=15.3Hz),4.70(1H,dq,J=12.6,2.5Hz),4.55(1H,dd,J=14.5,3.9Hz),4.52-4.45(1H,m),4.08(1H,dd,J=12.6,6.8Hz),3.91(3H,s),3.79(3H,s),2.92(3H,s),2.85(3H,s),2.76-2.64(1H,m),2.37(1H,td,J=10.6,5.5Hz)。

(34c)2-[(3S)-7-{[(5-氯基-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]-N,N-二甲基乙醯胺

該標的化合物(40毫克，產率：30%)，係使用在實施例(34b)中所獲得的2-[(3S)-7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]-N,N-二甲基乙醯胺(90.0毫克，0.22毫莫耳)，以及5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(57.6毫克，0.24毫莫耳)，而依據實施例(1d)中來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.43(1H,d,J=2.7Hz),8.30(1H,d,J=2.7Hz),7.73(1H,d,J=2.4Hz),7.46(1H,dd,J=8.9,2.7Hz),7.32-7.24(1H,m),7.01(1H,dd,J=8.9,2.4Hz),6.49-6.42(2H,m),4.91(1H,d,J=14.1Hz),4.75(1H,dd,J=12.7,5.3Hz),4.56-4.46(2H,m),4.06(3H,s),3.91-3.83(1H,m),3.78(3H,s),3.78(3H,s),2.91(3H,s),2.79(3H,s),2.58(1H,dd,J=16.0,9.4Hz),2.31(1H,dd,J=16.0,4.7Hz)。

(34d)2-[(3S)-7-{[(5-氯基-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]-N,N-二甲基乙醯胺

該標的化合物(12毫克，產率：40%)，係使用在實施例(34c)中所獲得的2-[(3S)-7-{[(5-氯基-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]-N,N-二甲基乙醯胺(40.0毫克，0.065毫莫耳)，而依據實施例(9)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.32(1H,br s),8.19(1H,d,J=2.7Hz),8.09(1H,d,J=2.7Hz),7.68-7.65(2H,m),7.25(1H,d,J=8.6Hz),4.40-4.28(2H,m),3.92-3.83(4H,m),3.80-3.74(1H,m),2.88(3H,s),2.82(3H,s),2.79-2.64(2H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：469(M+H),471(M+2+H)。

(實施例35)5-氯基-2-甲氧基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺

(35a){1-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]環丙基}甲醇

該標的化合物(1.90克，產率：91%)，係使用(1-胺基環丙基)(0.75克，0.24毫莫耳)甲醇，而依據實施例(8a)中所描述的方法而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.14(1H,d,J=8.2Hz),6.46-6.42(2H,m),3.83(3H,s),3.79(3H,s),3.74(2H,s),3.51(2H,s),3.48(1H,s),0.70-0.68(2H,m),0.52-0.49(2H,m)。

(35b)2-氯基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-[1-(羥甲基)環丙基]-5-硝基吡啶-3-甲醯胺

在室溫下將草醯氯(0.84毫升，9.8毫莫耳)與N,N-二甲基甲醯胺(0.30毫升，3.92毫莫耳)，加入至配置於二氯甲烷(80毫升)中之2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸(1.587克，7.83毫莫耳)的懸浮液內，並將該混合物在與上述相同的溫度下攪拌2小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，以製備-2-氯基-5-硝基吡啶-3-羧醯氯之粗產物。將配置於四氫呋喃(20毫升)中之該2-氯基-5-硝基吡啶-3-羧醯氯之粗產物的溶液，在冰冷卻下加入至配置於四氫呋喃(60毫升)中之實施例(35a)中所得到的{1-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]環丙基}甲醇(1.859克，7.83毫莫耳)，與N,N-二異丙基乙胺(2.73毫升，15.7毫莫耳)的溶液內，將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該反應混合物藉著加入水來稀釋，隨後以乙酸乙酯進行萃取。將該有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓蒸餾移除，該殘留物係在自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-40/60)中進行純化，以得到標的化合物(2.155克，產率：65%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.25(0.14H,d,J=2.7Hz),9.19(0.86H,d,J=2.7Hz),8.47(0.14H,d,J=2.7Hz),7.06(1H,br d,J=8.2Hz),6.43-6.36(2H,m),4.04-3.03(11H,m),1.28-1.23(4H,m)。

(35c)4'-(2,4-二甲氧基苄基)-7'-硝基螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-5'(4'H)-酮

將碳酸鉀(393毫克，2.84毫莫耳)加入至配置於N,N-二甲基甲醯胺(47毫升)中，在實施例(35b)得到之2-氯基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-[1-(羥甲基)環丙基]-5-硝基吡啶-3-甲醯胺(400毫克，0.95毫莫耳)的溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌22小時，隨後在50℃下攪拌2小時，並在70℃下攪拌2小時。將該反應混合物冷，並過濾未溶解之物質。將殘留物以乙酸乙酯洗滌。將該濾液洗滌並合併。該溶劑係在減壓下蒸餾移除，並將殘留物在自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-50/50)中進行純化，以得到標的化合物(238毫克，產率：65%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.23-9.19(1H,m),9.11-9.08(1H,m),7.22(1H,d,J=7.8Hz),6.49-6.45(2H,m),4.27-4.08(3H,m),3.92-3.74(7H,m),1.32-1.20(2H,m),0.97-0.87(2H,m)。

(35d)7'-胺基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-5'(4'H)-酮

實施例(35c)中所得到之4'-(2,4-二甲氧基苄基)-7'-硝基螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-5'(4'H)-酮(238毫克，0.62毫莫耳)，與配置於四氫呋喃(30毫升)中之10%鈀碳(水含量：54.6%，100毫克)的混合物，以及甲醇(30毫升)，係在氫氣環境於常壓中在室溫下攪拌3小時。在反應容器中之氫氣以氮氣置換，然後，該反應混合物通過矽藻土545(R)墊而過濾。在濾液中之溶劑係於減壓下蒸餾移除，以得到標的化合物(227毫克，產率：定量)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.84(1H,d,J=2.2Hz),7.48(1H,d,J=2.2Hz),7.20(1H,d,J=8.2Hz),6.48-6.43(2H,m),4.70(2H,br s),3.82(3H,s),3.81(3H,s),3.69(2H,s),3.48(2H,d,J=3.1Hz),0.93(2H,br s),0.63(2H,br s)。

(35e)5-氯基-2-甲氧基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺

該標的化合物(80毫克，產率：56%)，係使用在實施例(35d)中所獲得的7'-胺基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-5'(4'H)-酮(124毫克，0.35毫莫耳)，以及5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(92.5毫克，0.38毫莫耳)，而依據實施例(1d)與(9)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.29(1H,br s),8.84(1H,s),8.08(1H,d,J=2.7Hz),7.94(1H,d,J=2.7Hz),7.68-7.62(2H,m),7.25(1H,d,J=8.6Hz),4.26(2H,s),3.87(3H,s),0.74(4H,br s)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：410(M+H),412(M+2+H)。

(實施例36)5-氟基-2-甲氧基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺

該標的化合物(81毫克，2個步驟之產率：71%)，係使用在實施例(35d)中所獲得的7'-胺基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-5'(4'H)-酮(103毫克，0.29毫莫耳)，以及5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(71.6毫克，0.32毫莫耳)，而依據實施例(1d)與(9)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.27(1H,br s),8.83(1H,s),8.08(1H,d,J=3.1Hz),7.95(1H,d,J=3.1Hz),7.51-7.46(2H,m),7.26-7.22(1H,m),4.25(2H,s),3.86(3H,s),0.74(4H,br s)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：394(M+H)。

(實施例37)5-氯基-2-甲氧基-N-(5-側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺

(37a)7-硝基-4-苯基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(324毫克，2個步驟之產率：39%)，係使用2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸(591毫克，2.92毫莫耳)，以及2-苯胺基乙醇(400毫克，2.92毫莫耳)，而依據實施例(1a)與(35c)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.32(1H,d,J=3.1Hz),9.28(1H,d,J=3.1Hz),7.50-7.46(2H,m),7.39-7.35(1H,m),7.33-7.30(2H,m),4.87-4.85(2H,m),4.15-4.13(2H,m)。

(37b)7-胺基-4-苯基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(243毫克，產率：84%)，係使用在實施例(37a)中所獲得的7-硝基-4-苯基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮，而依據實施例(3b)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.93(1H,d,J=3.1Hz),7.60(1H,d,J=3.1Hz),7.46(2H,t,J=7.6Hz),7.37-7.31(3H,m),4.58(2H,t,J=5.1Hz),3.96(2H,t,J=5.1Hz),3.69(2H,br s)。

(37c)5-氯基-2-甲氧基-N-(5-側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺

該標的化合物(77毫克，產率：71%)，係使用在實施例(37b)中所獲得的7-胺基-4-苯基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(60毫克，0.24毫莫耳)，以及5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(62毫克，0.26毫莫耳)，而依據實施例(1d)來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.39(1H,br s),8.16(1H,d,J=2.4Hz),7.98(1H,d,J=2.4Hz),7.69-7.67(2H,m),7.44(2H,t,J=7.3Hz),7.36(2H,d,J=7.3Hz),7.32-7.25(2H,m),4.56(2H,t,J=4.6Hz),3.95(2H,t,J=4.6Hz),3.88(3H,s)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：460(M+H),462(M+2+H)。

(實施例38)5-氯基-2-甲氧基-N-[5-側氧基-4-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

(38a)7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(1.24克，產率：定量)，係使用在實施例(8c)中所獲得的4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(2.00克，5.57毫莫耳)，而依據實施例(18c)來生產而獲得。

¹H NMR光譜(CD₃OD,400MHz)δ：9.30(1H,d,J=2.7Hz),9.19(1H,d,J=2.7Hz),4.70-4.69(2H,m),3.67-3.65(2H,m)。

(38b)7-硝基-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

配置於二

烷(10毫升)中之在實施例(38a)中所獲得的7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(100毫克，0.48毫莫耳)、2-溴基吡啶(90.6毫克，0.57毫莫耳)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(87.6毫克，0.010毫莫耳)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(11.1毫克，0.019毫莫耳)、與和碳酸銫(0.312克，0.96毫莫耳)的混合物，係於油浴中加熱至回流18小時。將反應混合物冷卻。該溶劑係於減壓下蒸餾移除，該殘留物係在自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯/甲醇=100/0/0-0/100/0-0/85/15)中純化，以得到標的化合物(41毫克，產率：30%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.30(1H,d,J=2.7Hz),9.25(1H,d,J=2.7Hz),8.46-8.44(1H,m),8.06(1H,d,J=8.2Hz),7.83-7.79(1H,m),7.22-7.19(1H,m),4.90(2H,t,J=4.3Hz),4.57(2H,t,J=4.3Hz。

(38c)5-氯基-2-甲氧基-N-[5-側氧基-4-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

該標的化合物(58毫克，2個步驟之產率：88%)，係使用在實施例(38b)中所得到之7-硝基-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(41.0毫克，0.14毫莫耳)，與5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(35.2毫克，0.15毫莫耳)，而依據實施例(3b)與(1d)來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.45(1H,br s),8.47(1H,d,J=3.9Hz),8.18(1H,br s),7.95-7.86(3H,m),7.70-7.67(2H,m),7.29-7.25(2H,m),4.53(2H,br s),4.30(2H,br s),3.88(3H,s)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：461(M+H),463(M+2+H)。

(實施例39)5-氯基-2-甲氧基-N-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

(39a)7-硝基-4-(吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(104毫克，產率：76%)，係使用在實施例(38a)中所得到之7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(100毫克，0.48毫莫耳)，以及3-碘吡啶(118毫克，0.57毫莫耳)，而依據實施例(38b)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.34-9.30(2H,m),8.62-8.61(2H,m),7.74-7.71(1H,m),7.44(1H,dd,J=8.0,4.9Hz),4.89(2H,t,J=4.1Hz),4.18(2H,t,J=4.1Hz)。

(39b)5-氯基-2-甲氧基-N-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

該標的化合物(13毫克，2個步驟之產率：8%)，係使用在實施例(39a)中所得到之7-硝基-4-(吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(104毫克，0.36毫莫耳)，以及5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(21.7毫克，0.09毫莫耳)，而依據實施例(3b)與(1d)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.40(1H,br s),8.62(1H,d,J=2.4Hz),8.50-8.49(1H,m),8.18(1H,d,J=2.9Hz),8.01(1H,d,J=2.9Hz),7.84(1H,br d,J=8.3Hz),7.69-7.67(2H,m),7.49(1H,dd,J=8.1,4.6Hz),7.27-7.25(1H,m),4.59(2H,t,J=4.1Hz),4.01(2H,t,J=4.1Hz),3.88(3H,s)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：461(M+H),463(M+2+H)。

(實施例40)5-氯基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺

(40a)5-氯基-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯

將亞硝酸異戊酯(3.46毫升，26.0毫莫耳)，在油浴中於60℃下慢慢地加入至5-氯基-2-(三氟基甲氧基)苯胺(5.00克，23.6毫莫耳)，與配置於乙腈(75毫升)中之二苄基二硫化物(4.66克，18.9毫莫耳)的懸浮液內，並將該混合物在與上述相同的溫度下攪拌2小時。將該反應混合物冷卻，然後於減壓濃下加以濃縮，並且該殘留物係於自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-95/5)中純化，以製備2-(苄基氫硫基)-4-氯苯基三氟甲基醚(3.86克，產率：51%)。將1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(5.98克，30.4毫莫耳)，在冰冷卻下加入至配置於乙腈(120毫升)中，所得到之2-(苄基氫硫基-4-氯苯基三氟甲基醚(4.84克，15.2毫莫耳的混合物)、乙酸(4.5毫升)與水(3毫升)的混合物內，並將該混合物在與上述相同的溫度下攪拌3小時。該混合物係藉著加入碳酸氫鈉飽和水溶液來稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將該有機層以氯化鈉飽和水溶液來洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除，並將該殘留物於自動層析裝置(己烷/乙酸乙酯=100/0-85/15)中純化，以得到標的化合物(3.64克，產率：81%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.09(1H,d,J=2.3Hz),7.75(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.50-7.47(1H,m)。

(40b)5-氯基-N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基]-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺

將在實施例(40a)中之5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(86.8毫克，0.294毫莫耳)，係在室溫下加入至實施例(35d)中之7'-胺基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-5'(4'H)-酮(95.0毫克，0.267毫莫耳)，以及吡啶(0.432毫升，5.35毫莫耳)的混合物內，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌2小時。將該反應混合物冷卻，然後在減壓下濃縮，並將該殘留物在自動層析裝置(乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10)中純化，以得到標的化合物(142毫克，產率：87%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.23(1H,d,J=2.7Hz),7.91(1H,d,J=2.7Hz),7.87(1H,d,J=2.7Hz),7.57(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.39-7.35(1H,m),7.17(1H,d,J=8.2Hz),6.46-6.44(2H,m),4.68(1H,br s),3.96(1H,br s),3.81(3H,s),3.80(3H,s),0.93(2H,br s),0.69(2H,br s)。

(40c)5-氯基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺

將苯甲醚(0.0504毫升，0.463毫莫耳)、三氟乙酸(4毫升，52毫莫耳)、和三氟甲磺酸(0.0609毫升，0.694毫莫耳)，在室溫下加入至配置於氯仿(8毫升)中之實施例(40b)中得到的5-氯基-N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基]-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺(142毫克，0.231毫莫耳)的溶液內，將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物在冰冷卻下，藉著加入碳酸氫鈉飽和水溶液來稀釋，接著以乙酸乙酯來萃取。該有機層係以氯化鈉飽和水溶液來洗滌，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除，將該殘留物在自動層析裝置(乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10)中純化，以得到標的化合物(84毫克，產率：78%)。

¹HNMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.73(1H,br s),8.87(1H,br s),8.11(1H,d,J=2.4Hz),7.93-7.86(3H,m),7.61(1H,d,J=8.8Hz),4.30(2H,br s),,0.80(2H,br s),0.77(2H,br s)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：464(M+H),466(M+2+H)。

(實施例41)5-氟基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺

(41a)5-氟基-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯

該標題化合物(0.82克，2個步驟之產率：29%)，係使用5-氟基-2-(三氟甲氧基)苯胺(2.00克，10.3毫莫耳)，而依據實施例(40a)中所描述的方法生產而得到。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.84(1H,dd,J=6.8,2.9Hz),7.56-7.47(2H,m)。

(41b)N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基]-5-氟基-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺

將在實施例(41a)中得到之5-氟基-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(94.1毫克，0.338毫莫耳)，室溫下加入至在實施例(35d)中得到之7'-胺基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-5'(4'H)-酮(100毫克，0.281毫莫耳)，以及吡啶(0.453毫升，5.63毫莫耳)的混合物內，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌5小時。將該反應混合物冷卻，然後在減壓下濃縮，並將該殘留物在自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)中進行純化，以得到標的化合物(156毫克，產率：93%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.27(1H,d,J=2.7Hz),7.94(1H,d,J=2.7Hz),7.63(1H,dd,J=7.4,3.1Hz),7.32-7.28(2H,m),7.16(1H,d,J=8.2Hz),6.46-6.43(2H,m),4.69(1H,br s),3.95(2H,br s),3.81(3H,s),3.80(3H,s),0.92(2H,br s),0.69(2H,br s)。

(41c)5-氟基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺

將苯甲醚(84.7毫克，0.783毫莫耳)、三氟乙酸(0.40毫升，5.2毫莫耳)、與三氟甲磺酸(0.0687毫升， 0.783毫莫耳)，在室溫下加入至配置於氯仿(5毫升)中之在實施例(41b)中得到之N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基]-5-氟基-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺的懸浮物中，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。將額外的三氟乙酸(2毫升)加入至加入至該混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下藉著加入碳酸氫鈉的飽和水溶液，將該反應混合物稀釋接著以氯仿萃取。將該有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除，將該殘留物在自動層析裝置(乙酸乙酯/甲醇=100/0-95/5)中進行純化，得到標的化合物(97毫克，產率：83%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.75(1H,br s),8.88(1H,br s),8.11(1H,d,J=2.7Hz),7.92(1H,d,J=2.7Hz),7.75-7.66(3H,m),4.30(2H,br s),0.82-0.75(4H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：448(M+H)。

(實施例42)2-乙氧基-5-氟基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺

(42a)5-氟基-2-乙氧基苯磺醯氯

該標題化合物(3.16克，產率：36%)，係使用1-乙氧基-4-氟苯(5.11克，36.5毫莫耳)，而依據實施例(13a)所描述的方法來生產而獲得

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.70(1H,dd,J=7.4,3.1Hz),7.41-7.36(1H,m),7.07(1H,dd,J=9.4,3.9Hz),4.26(2H,q,J=6.8Hz),1.55(3H,t,J=6.8Hz)。

(42b)N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基]-2-乙氧基-5-氟基苯磺醯胺

將5-氟基-2-乙氧基苯磺醯氯(73.9毫克，0.310毫莫耳)，在室溫下加入至在實施例(35d)中得到之7'-胺基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-5'(4'H)-酮(100毫克，0.281毫莫耳)，以及吡啶(0.453毫升，5.63毫莫耳)，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌2小時。將該反應混合物冷卻，然後在減壓下濃縮，並將該殘留物在自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)中純化，以得到標的化合物(146毫克，產率：93%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.20(1H,d,J=2.7Hz),7.85(1H,d,J=2.7Hz),7.47(1H,dd,J=7.4,3.1Hz),7.23-7.14(2H,m),7.02-6.95(2H,m),6.46-6.43(2H,m),4.66(1H,br s),4.29(2H,q,J=7.0Hz),3.92(1H,br s),3.80(3H,s),3.79(3H,s),1.58(3H,t,J=7.0Hz),0.87(2H,br s),0.63(2H,br s)。

(42c)2-乙氧基-5-氟基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺

將苯甲醚(0.0571毫升，0.524毫莫耳)、三氟乙酸(2毫升，26.1毫莫耳)、的三氟甲磺酸(0.0689毫升，0.786毫莫耳)，室溫下加入至配置於氯仿(4毫升)之在實施例(42b)中獲得的N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基]-2-乙氧基-5-氟基苯磺醯胺(146毫克，0.262毫莫耳)的懸浮液內，並將該混合物在室溫下攪拌3小時。將該反應混合物藉著在冰冷卻下，加入碳酸氫鈉飽和水溶液來稀釋，接著以氯仿進行萃取。該有機層以氯化鈉飽和水溶液來洗滌，並以無水硫酸鈉進行乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除，該殘留物係於自動層析裝置(乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10)中純化，以得到粗固體。將1N氫氧化鈉水溶液(0.40毫升)，加入至配置於乙醇(3毫升)中之該粗固體之懸浮液中，並將該混合物在室溫下攪拌直至溶解。該混合物係在減壓下濃縮，並藉著加入水來稀釋，然後加以過濾。將1N鹽酸(0.40毫升)加入至該濾液中，藉著過濾來收集該沈澱固體，以水和乙醇洗滌，並接著加以乾燥，以得到標的化合物(95毫克，產率：89%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.15(1H,s),8.83(1H,s),8.09(1H,d,J=2.7Hz),7.95(1H,d,J=2.7Hz),7.52-7.44(2H,m),7.24(1H,dd,J=9.0, 4.3Hz),4.26(br 2H,s),4.16(2H,q,J=7.0Hz),1.26(3H,t,J=7.0Hz),0.77-0.71(4H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：408(M+H)

(實施例43)2,5-二甲氧基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺

(43a)N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基]-2,5-二甲氧基苯磺醯胺

將2,5-二甲氧基苯磺醯氯(65.9毫克，0.279毫莫耳)，在室溫下加入至在實施例(35d)中得到之7'-胺基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-5'(4'H)-酮(90.0毫克，0.253毫莫耳)，以及吡啶(0.408毫升，5.06毫莫耳)，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌3小時。將該反應混合物冷卻，然後在減壓下濃縮，並將該殘留物在自動層析裝置(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)中純化，以得到標的化合物(143毫克，產率：定量)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.22(1H,d,J=2.7Hz),7.88(1H,br d,J=2.7Hz),7.37-7.28(2H,m),7.15(1H,br d,J=8.6Hz),7.04(1H,dd,J=9.0,3.1Hz), 6.97(1H,d,J=9.0Hz),6.45-6.43(2H,m),4.66(2H,br s),3.99(3H,s),3.91(2H,br s),3.80(3H,s),3.79(3H,s),3.73(3H,s),0.86(2H,br s),0.61(2H,br s)。

(43b)2,5-二甲氧基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺

將苯甲醚(0.0561毫升，0.515毫莫耳)、三氟乙酸(2毫升，26毫莫耳)、與三氟甲磺酸(0.0678毫升，0.772毫莫耳)，係在冰冷卻下加入至配置於氯仿(4毫升)中，在實施例(43a)中獲得的N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基]-2,5-二甲氧基苯磺醯胺(0.143毫克，0.257毫莫耳)，將該混合物在與上述相同之溫度下攪拌3小時，並接著在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物在冰冷卻下，藉著加入碳酸氫鈉飽和水溶液來釋，然後以氯仿加以萃取。將該有機層以氯化鈉飽和水溶液來洗滌，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，將該溶劑於減壓下蒸餾移除，將該殘留物以自動層析裝置(乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10)進行純化，以得到粗固體。將1N氫氧化鈉水溶液(1毫升)，加入至配置於乙醇(3毫升)中之粗固體的懸浮液中，並將該混合物在室溫下攪拌溶解。將該混合物於減壓下濃縮，藉著加入乙酸乙酯和水來稀釋。大部分之有機溶劑係於減壓下蒸餾移除，然後加以過濾。將1N鹽酸(1毫升)加入至該濾液中，將沈澱固體通過過濾來收集，用水和乙醇洗滌，然後加以乾燥，以得到標的化合物(55毫克，產率：53%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.17(1H,br s),8.83(1H,br s),8.07(1H,d,J=2.7Hz),7.95(1H,d,J=2.7Hz),7.20-7.15(3H,m),4.24(2H,br s),3.81(3H,s),3.71(3H,s),0.74(4H,br s)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：406(M+H)。

(實施例44)5-氯基-2-甲氧基-N-[5-側氧基-3-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

(44a)2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]-2-(吡啶-3-基)乙醇

該標的化合物(大約77%含量，0.9217克，產率：69%)，係使用2,4-二甲氧基苯甲醛(627.6毫克，3.78毫莫耳)，以及2-胺基-2-(吡啶-3-基)乙醇(495.3毫克，3.59毫莫耳)，依據實施例的方法(8a)來生產，而得到含有2,5-二甲氧基苄基醇的混合物。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.54-8.51(1.32H,m),7.70-7.68(0.66H,m),7.29-7.26(0.66H,m),7.17(0.34H,d,J=8.2Hz),7.03-7.01(0.66H,d,J=7.8Hz),6.48-6.40(2H,m),4.61(0.68H,s),3.85-3.79(6.66H,m),3.76-3.70(1.32H,m),3.56-3.52(1.32H,m)。

(44b)4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(283.2毫克，2個步驟之產率：27%)，係使用2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸(501.1毫克，2.47毫莫耳)，以及實施例(44a)獲得的2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]-2-(吡啶-3-基)乙醇(大約77%含量，0.912克，2.44毫莫耳)，而依據實施例(1a)與(35c)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.66(1H,d,J=2.7Hz),9.10(1H,d,J=2.7Hz),8.51(1H,dd,J=4.7,1.6Hz),8.42(1H,br d,J=2.3Hz),7.42(1H,d,J=8.2Hz),7.35-7.32(1H,m),7.21-7.17(1H,m),6.49(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),6.40(1H,d,J=2.3Hz),5.19(1H,d,J=5.3Hz),5.10(1H,d,J=14.5Hz),5.02(1H,dd,J=13.1,5.3Hz),4.56(1H,d,J=13.3Hz),4.50(1H,d,J=14.5Hz),3.80(3H,s),3.72(3H,s)。

(44c)7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(270.0mg，產率：定量)，係使用在實施例(44b)中得到之4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(287.5毫克，0.659毫莫耳)，而依據實施例(8d)中所描述的方法來生產而獲得的。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.48(1H,dd,J=4.9,1.6Hz),8.40(1H,d,J=2.3Hz),8.20(1H,d, J=2.7Hz),7.81(1H,d,J=2.7Hz),7.39-7.35(2H,m),7.17(1H,dd,J=8.0,4.9Hz),6.47(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),6.39(1H,d,J=2.3Hz),5.10(1H,d,J=14.5Hz),4.97(1H,d,J=5.3Hz),4.75(1H,dd,J=13.1,5.3Hz),4.38-4.34(2H,m),3.80(3H,s),3.72(3H,s),3.60(2H,br s)。

(44d)5-氯基-2-甲氧基-N-[5-側氧基-3-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

該標的化合物(191.0毫克，2個步驟之產率：64%)，係使用在實施例(44c)中得到之7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-5(2H)-酮(267.5毫克，0.66毫莫耳)，以及5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(166.7毫克，0.69毫莫耳)，而依據實施例(1d)與(9)中所描述的方法來生產而獲得的。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.33(1H,br s),8.93(1H,br d,J=5.5Hz),8.48-8.46(2H,m),8.35(1H,d,J=2.7Hz),8.04(1H,d,J=2.7Hz),7.70-7.69(2H,m),7.60-7.57(1H,m),7.33(1H,dd,J=7.8,4.7Hz),7.26(1H,d,J=9.0Hz),4.93(1H,t,J=5.5Hz),4.78(1H,dd,J=12.9,5.5Hz),4.51(1H,br d,J=12.9Hz)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：461(M+H),463(M+2 +H)。

(實施例45)7-{[(5-氯基-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-N,N-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-甲醯胺

(45a)O-苄基-N-[(苄氧基)羰基]絲胺酸

將2N氫氧化鈉溶液(26.8毫升，53.8毫莫耳)，加入至配置於1,4-二

烷(50毫升)中之O-苄基絲胺酸(5.00克，25.6毫莫耳)的懸浮液內，並將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著，將氯甲酸苄酯(3.82毫升，26.9毫莫耳)，並將該混合物在室溫下攪拌3小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，並藉著加入5N的鹽酸(10.8毫升，54.2毫莫耳)來稀釋，接著以乙酸乙酯來萃取。將該有機層以水與氯化鈉飽和水溶液來洗滌，並以無水硫酸鎂加以乾燥。在過濾之後，將溶劑於減壓下蒸餾移除。將正-己烷(20毫升)和乙酸乙酯(1毫升)，加入至該殘留物中，並且藉著過濾來收集沈澱固體，以正己烷洗滌，然後加以乾燥，以得到標的化合物(7.24克，產率：86%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.37-7.27(10H,m),5.64(1H,br d,J=8.2Hz),5.15(1H,br d,J=12.1Hz),5.11(1H,br d,J=12.1Hz),4.57-4.53(3H,m),3.96(1H,br dd,J=9.4,3.1Hz),3.72(1H,br dd,J=9.4,3.3Hz)。

(45b)[3-(苄氧基)-1-(二甲基胺基)-1-側氧基-丙-2-基]胺甲酸苄酯

將二甲胺配置於四氫呋喃之溶液(2.0莫耳/升，5.5毫升，11毫莫耳)，在冰冷卻下加入至在實施例(45a)中所獲得之O-苄基-N-[(苄氧基)羰基]絲胺酸(1.05克，4.55毫莫耳)、N-3-[(-二甲基胺基)丙基]-N’-乙基羰二亞胺鹽酸鹽(1.06克，5.53毫莫耳、以及配置於二氯甲烷(22毫升)中之1-羥基苯并三唑(0.68克，5.0毫莫耳)的溶液內，並將該混合物在與上述相同的溫度下攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌1小時。藉著加入1N鹽酸(50毫升)來稀釋該混合物，接著以乙酸乙酯來進行萃取。用水、碳酸氫鈉飽和水溶液、與氯化鈉的飽和水溶液來洗滌該有機層，並以無水硫酸鎂來乾燥。在過濾之後，於減壓下蒸餾移除該溶劑，並將該殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/正己烷=2/1-1/0)來純化，以得到標的化合物(1.47克，產率：91%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.35-7.26(10H,m),5.75(1H,d,J=8.2Hz),5.10(2H,br s),4.95-4.90(1H,m),4.54(1H,d,J=12.1Hz),4.49(1H,d,J=12.1Hz),3.66(1H,dd,J=9.4,5.5Hz),3.59(1H,dd,J=9.4,7.0Hz),3.05(3H,s),2.97(3H,s)。

(45c)N,N-二甲基絲胺醯胺

實施例(45b)中所得到之[3-(苄氧基)-1-(二甲基胺基)-1-側氧基-丙-2-基]胺甲酸苄酯(1.46克，4.10毫莫耳)，與配置於乙醇(41毫升)中之10%鈀碳(水含量： 54.6%，0.28克)的混合物，係在氫氣環境於常壓中在室溫下攪拌1小時。接著將該混合物在氫氣環境於常壓下，在油浴中於50℃下攪拌24小時。在反應容器中之氫氣以氮氣置換，然後，該反應混合物通過矽藻土545(R)墊而過濾。在濾液中之溶劑於減壓下蒸餾移除，以得到含有O-苄基-N,N-二甲基絲胺醯胺之標的化合物(大約70%含量，0.60克，產率：78%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.36-7.29(1H,m),4.53(0.4H,br s),3.98(0.2H,dd,J=7.0,5.9Hz),3.77(0.8H,dd,J=7.0,4.7Hz),3.66(0.8H,dd,J=10.9,4.7Hz),3.57(0.2H,dd,J=9.2,5.9Hz),3.50-3.44(1H,m),3.10(2.4H,s),3.04(0.6H,s),2.98(2.4H,s),2.97(0.6H,s)。

(45d)N ²-(2,4-二甲氧基苄基)-N,N-二甲基絲胺醯胺

該標的化合物(0.76克，產率：85%)，係使用2,4-二甲氧基苯甲醛(0.68克，4.1毫莫耳)，以及在實施例(45c)中所獲得之N,N-二甲基絲胺醯胺(大約70%含量，0.60克，3.2毫莫耳)，而依據實施例(8a)的方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.14(1H,d,J=7.8Hz),6.44-6.41(2H,m),3.82(3H,s),3.80(3H,s),3.73-3.63(3H,m)3.59(1H,dd,J=7.8,4.7Hz),3.37(1H,dd,J=10.2,7.8Hz),2.99(3H,s),2.89(3H,s)。

(45e)4-(2,4-二甲氧基苄基)-N,N-二甲基-7-硝基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-甲醯胺

該標的化合物(0.55克，2個步驟之產率：46%)，係使用2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸(0.55克，2.7毫莫耳)，以及在實施例(45d)中所獲得之N ²-(2,4-二甲氧基苄基)-N,N-二甲基絲胺醯胺(0.76克，2.7毫莫耳)，而依據實施例(1a)與(35c)中之方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.73(1H,d,J=2.7Hz),9.12(1H,d,J=2.7Hz),7.37(1H,d,J=8.2Hz),6.51-6.47(2H,m),5.04(1H,d,J=14.5Hz),4.95-4.89(2H,m),4.43(1H,d,J=14.5Hz),4.34(1H,d,J=12.1Hz),3.83(3H,s),3.81(3H,s),3.04(3H,s),2.88(3H,s)。

(45f)7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-N,N-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-甲醯胺

該標的化合物(342.7毫克，產率：67%)，係使用在實施例(45e)中所獲得之4-(2,4-二甲氧基苄基)-N,N-二甲基-7-硝基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-甲醯胺(552.0毫克，1.24毫莫耳)，而依據實施例(8d)中之方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.19(1H,d,J=2.7Hz),7.79(1H,d,J=2.7Hz),7.35(1H,d,J=8.2Hz),6.49-6.45(2H,m),5.09(1H,d,J=14.5Hz), 4.79-4.73(2H,m),4.31(1H,d,J=14.5Hz),4.18-4.13(1H,m),3.81(3H,s),3.81(3H,s),3.55(1H,br d,J=9.4Hz),3.00(3H,s),2.90(3H,s)。

(45g)7-{[(5-氯基-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-N,N-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-甲醯胺

該標的化合物(261.1毫克，2個步驟之產率：69%)，係使用在實施例(45f)中所獲得之7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-N,N-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-甲醯胺(340.2毫克，0.82毫莫耳)，以及5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(207.3毫克，0.86毫莫耳)，而依據實施例(1d)與(9)中之方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.40(1H,d,J=2.7Hz),8.14(1H,d,J=2.7Hz),7.74(1H,d,J=2.7Hz),7.48(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.34(1H,br s),7.12(1H,br s),7.01(1H,d,J=9.0Hz),4.72(1H,br d,J=12.5Hz),4.56(1H,br dd,J=6.6,3.5Hz),4.27(1H,dd,J=12.5,6.6Hz),4.08(3H,s),3.11(3H,s),3.05(3H,s)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：455(M+H),457(M+2+H)。

(實施例46)5-氯基-2-甲氧基-N-[3-(

啉基-4-基羰基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

(46a)2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]-3-羥基-1-(

啉-4-基)丙-1-酮

該標的化合物(1.39克，3個步驟之產率：88%)，係使用在實施例(45a)中所獲得之O-苄基-N-[(苄氧基)羰基]絲胺酸(1.50克，4.55毫莫耳)、

啉(0.96毫升，11毫莫耳)，以及2,4-二甲氧基苯甲醛(0.71克，4.3毫莫耳)，而依據實施例(45b)、(45c)與(8a)中所描述之方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：7.11(1H,d,J=8.2Hz),6.44-6.41(2H,m),3.82(3H,s),3.80(3H,s),3.75(1H,d,J=12.9Hz),3.68-3.51(9H,m),3.44-3.39(3H,m)。

(46b)4-(2,4二甲氧基苄基)-3-(

啉-4-基羰基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

該標的化合物(0.87克，2個步驟之產率：45%)，係使用2-氯基-5-硝基吡啶-3-甲酸(0.85克，4.2毫莫耳)，以及在實施例(46a)中所獲得之2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]-3-羥基-1-(

啉-4-基)丙-1-酮(1.40克，4.3毫莫耳)，而依據實施例(1a)與(35C)中所描述之方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：9.75(1H,d,J=2.7Hz),9.13(1H,d,J=2.7Hz),7.33(1H,d,J=8.2Hz),6.51-6.47(2H,m),4.99(1H,d,J=14.1Hz),4.86-4.79(2H,m),4.53(1H,d,J=14.1Hz),4.36(1H,d,J=12.9Hz),3.83(3H,s),3.81(3H,s),3.74-3.29(8H,m)。

(46c)5-氯基-2-甲氧基-N-[3-(

啉-4-基羰基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺

該標的化合物(255.5毫克，3個步驟之產率：28%)，係使用在實施例(46b)中所獲得之4-(2,4二甲氧基苄基)-3-(

啉-4-基羰基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(0.87克，1.8毫莫耳)，以及5-氯基-2-甲氧苯磺醯氯(0.32克，1.3毫莫耳)，而依據實施例(8d)、(1d)和(9)中所描述之方法來生產而獲得。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：10.28(1H,br s),8.36(1H,br d,J=5.5Hz),8.32(1H,d,J=2.7Hz),8.03(1H,d,J=2.7Hz),7.68-7.65(2H,m),7.26(1H,d,J=8.6Hz),4.76(1H,t,J=5.5Hz),4.62(1H,dd,J=12.9,5.5Hz),4.33(1H,d,J=12.5Hz),3.88(3H,s),3.60-3.37(8H,m)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：497(M+H),499(M+2+H)。

(實施例47)[(5-氯基-2-甲氧基苯基)磺醯基](5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)氮基鉀(實施例9的鉀鹽)

(47a)5-氯基-N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

將5-氯基-2-甲氧苯磺醯氯(1.035克，4.29毫莫耳)，在室溫下加入至在實施例(8d)中所獲得之7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(1.31克，3.98毫莫耳)，與吡啶(20毫升，249毫莫耳)的混合物中，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌2.5小時。將該反應混合物冷卻，然後在減壓下濃縮，並將該殘留物在自動層析裝置(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)中純化，以得到標的化合物(2.17克，產率：定量)。

(47b)5-氯基-2-甲氧基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺

將苯甲醚(0.88毫升，8.1毫莫耳)、三氟乙酸(15毫升，195毫莫耳)、與三氟甲磺酸(0.73毫升，83毫莫耳)，在室溫下加入至配置於氯仿(30毫升)的在實施例(47a)中所獲得之5-氯基-N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺(2.17克，4.06毫莫耳)的懸浮液中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，並將該濃縮混合物藉著加入氯仿與碳酸氫鈉飽和水溶液來稀釋。藉著過濾來收集沈澱固體。分離該濾液之有機層，並以無水硫酸鈉加以乾燥。在過濾之後，將該溶劑在減壓下移除。該殘留物係與上述沈澱固體合併，將二異丙醚加入其中，並將該懸浮液在室溫下攪拌1小時。藉著過濾來收集該沈澱固體，然後加以乾燥以得到該標的化合物(1.2921克，產率：83%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.29(1H,br s),8.53(1H,br t,J=5.2Hz),8.11-8.08(2H,m),7.69-7.64(2H,m),7.26(1H,d,J=8.5Hz),4.37-4.35(2H,m),3.88(3H,s),3.38-3.34(2H,m)。

(47c)[(5-氯基-2-甲氧基苯基)磺醯基]-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)氮基鉀

將配置於乙醇(5.68毫升，2.85毫莫耳)中之0.5N氫氧化鉀的溶液，在室溫下加入至配置於乙醇(12毫升)中，在實施例(47b)中所獲得的5-氯基-2-甲氧基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7- 基)苯磺醯胺(1.0921克，2.845毫莫耳)的懸浮液內，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。藉著過濾來收集沈澱固體，以乙醇洗滌，然後加以乾燥，以得到標的化合物(1.1065克，產率：92%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.19(1H,br t,J=5.2Hz),7.70(1H,br t,J=2.4Hz),7.65-7.61(2H,m),7.35-7.32(1H,m),6.99(1H,d,J=9.1Hz),4.18(2H,t,J=5.2Hz),3.70-3.62(3H,m),3.22(2H,q,J=5.2Hz)。

(實施例48)[(5-氟基-2-甲氧基苯基)磺醯基](5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)氮基鉀(實施例10的鉀鹽)

(48a)N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氟基-2-甲氧基苯磺醯胺

將5-氟基-2-甲氧苯磺醯氯(2.76克，12.3毫莫耳)，在室溫下加入至在實施例(8d)中所獲得之7-胺基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(3.83克，11.2毫莫耳)，與吡啶(18.1毫升，223毫莫耳)的混合物內，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，以水(90 毫升)稀釋以沈澱出固體，並將該懸浮液在室溫下攪拌1小時。

藉著過濾來收集該沈澱固體，並以水洗滌以得到粗固體。配置於乙醇(60毫升)中之該粗固體的懸浮液，係在油浴中於80℃下攪拌1小時。在冷卻之後，將該懸浮液於冰水浴中攪拌30分鐘。藉著過濾來收集該沈澱固體，並以冷乙醇洗滌，然後加以乾燥，以得到標的化合物(4.87克，產率：84%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.34(1H,br s),8.09(1H,d,J=2.7Hz),7.97(1H,t,J=2.7Hz),7.52-7.47(2H,m),7.26-7.23(1H,m),7.09(1H,d,J=8.2Hz),6.58(1H,d,J=2.7Hz),6.49(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),4.57(2H,s),4.28(2H,br t,J=4.7Hz),3.86(3H,s),3.77(3H,s),3.75(3H,s),3.53(2H,br t,J=4.7Hz)。

(48b)5-氟基-2-甲氧基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺

將三氟乙酸(14.4毫升，188毫莫耳)與三氟甲磺酸(1.65毫升，18.8毫莫耳)，在室溫下加入至在實施例(48a)中所獲得之N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氟基-2-甲氧基苯磺醯胺(4.86克，9.39毫莫耳)，以及配置於氯仿(45毫升)中之苯甲醚(2.04毫升，18.8毫莫耳)的懸浮液中，並將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該反應混合物係在室溫下，小心地傾倒至配置於水(90毫升)中之碳酸氫鈉(17.4克，207毫莫耳)懸浮液內，並將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。大部分的有機溶劑係於減壓下蒸餾移除，該濃縮混合物係藉著加入乙酸乙酯(90毫升)來稀釋，藉著過濾來收集沈澱固體，並以水和乙酸乙酯來洗滌，以得到粗固體。將1N的氫氧化鉀水溶液(10.3毫升，10.3毫莫耳)，在室溫下加入至配置於乙醇(50毫升)中之該粗固體的懸浮液內，並將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。將該反應混合物過濾，並以水與乙醇來洗滌濾紙上的殘留物。該濾液與洗滌液係被結合，將1N鹽酸(10.3毫升，10.3毫莫耳)加入其中，並將該懸浮液在冰水浴中攪拌20分鐘。藉著過濾來收集該沈澱固體，以冷乙醇洗滌，並接著加以乾燥以得到略粗固體。將1N氫氧化鉀水溶液(8.8毫升，8.8毫莫耳)，在室溫下加入至配置於乙醇(50毫升)中之該略粗固體的懸浮液內，並將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將1N鹽酸(8.8毫升，8.8毫莫耳)加入其中，並將該懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。藉由過濾來收集沈澱固體，以水和乙醇洗滌然後加以乾燥，以得到標的化合物(2.16克，產率：63%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.28(1H,br s),8.52(1H,br t,J=4.9Hz),8.11-8.08(2H,m),7.51-7.46(2H,m),7.26-7.23(1H,m),4.36(2H,t,J=4.3Hz),3.86(3H,s),3.40-3.35(2H,m)。

(48c)[(5-氟基-2-甲氧基苯基)磺醯基](5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)氮基鉀

將配置於乙醇(11.15毫升，5.574毫莫耳)中之0.5N氫氧化鉀溶液，在室溫下加入至配置於乙醇(53.5 毫升)與水(0.478毫升)的混合溶劑中，於實施例(48b)中所獲得的5-氟基-2-甲氧基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4](氧氮呯-7-基)苯磺醯胺(1.950克，5.308毫莫耳)的懸浮液內，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。藉著過濾來收集該沈澱固體，以乙醇洗滌然後加以乾燥，以得到標的化合物(2.200克，產率：定量)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.19(1H,br t,J=5.2Hz),7.72(1H,d,J=2.7Hz),7.63(1H,d,J=2.7Hz),7.41(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.16-7.11(1H,m),6.98(1H,dd,J=9.0,4.3Hz),4.18(2H,t,J=5.2Hz),3.65(3H,s),3.23(2H,q,J=5.2Hz)。

(實施例49)[(5-氟基-2-甲氧基苯基)磺醯基](5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)氮基鈉(實施例10的鈉鹽)

將2N氫氧化鈉水溶液(0.138毫升，0.277毫莫耳)，在室溫下加入至配置於乙醇(2.7毫升)中，在實施例(48b)中得到的5-氟基-2-甲氧基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺(101.9毫克，0.277毫莫耳)的懸浮液內，並將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉由過濾來收集該沈澱固體，以乙醇洗滌然後加以乾燥，以得到標的化合物(98.4毫克，產率：91%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.20(1H,br t,J=5.1Hz),7.71(1H,d,J=2.7Hz),7.62(1H,d,J=2.7Hz),7.41(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.16-7.11(1H,m),6.97(1H,dd,J=9.0,4.3Hz),4.17(2H,t,J=5.1Hz),3.66(3H,s),3.22(2H,q,J=5.1Hz)。

(實施例50){[(5-氯基-2-(三氟基甲氧基)苯基]磺醯基}(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)氮基鉀(實施例13的鉀鹽)

該標的化合物(85.2毫克，產率：78%)，係使用在實施例(13c)中所獲得之5-氯基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺(100毫克，0.228毫莫耳)，以及配置於乙醇中之0.5N氫氧化鉀溶液(0.478毫升，0.240毫莫耳)，而依據實施例(47c)中所描述之方法來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.22(1H,br t,J=5.2Hz),7.78-7.73(2H,m),7.63-7.62(1H,m),7.53-7.51(1H,m),7.36-7.33(1H,m),4.19(2H,t,J=5.2Hz),3.23(2H,q,J=5.2Hz)。

(實施例51)[(5-氯基-2-甲氧基苯基)磺醯基][(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]氮基鉀(實施例27的鉀鹽)

該標的化合物(124.1毫克，產率：94%)，係使用在實施例(27f)中所獲得之5-氯基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺(121.3毫克，0.293毫莫耳)，以及配置於乙醇中之0.5N氫氧化鉀溶液(0.962毫升，0.482毫莫耳)，而依據實施例(47c)中所描述之方法來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：7.93(1H,br s),7.77(1H,d,J=2.7Hz),7.70(1H,d,J=2.7Hz),7.64(1H,d,J=2.7Hz),7.34(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),6.99(1H,d,J=8.6Hz),4.92(1H,br t,J=5.7Hz),4.20-4.12(2H,m),3.66(3H,s),3.46-3.41(3H,m)。

(實施例52)[(5-氟基-2-甲氧基苯基)磺醯基][(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]氮基鉀(實施例28的鉀鹽)

該標的化合物(78.7毫克，產率：84%)係使用在實施例(28b)中所獲得之5-氟基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺(75.5毫克，0.190毫莫耳)，以及配置於乙醇中之0.5N氫氧化鉀溶液(0.386毫升，0.194毫莫耳)，而依據實施例(47c)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：7.92(1H,br s),7.77(1H,br s),7.71(1H,d,J=2.7Hz),7.41(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.16-7.11(1H,m),6.97(1H,dd,J=9.0,4.3Hz),4.91(1H,t,J=5.5Hz),4.20-4.12(2H,m),3.65(3H,s),3.46-3.40(3H,m)。

(實施例53)[(5-溴基-2-甲氧基苯基)磺醯基][(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]氮基鉀(實施例29的鉀鹽)

該標的化合物(92.7毫克，產率：82%)，係使用在實施例(29b)中所獲得之5-溴基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺(104.4毫克，0.228毫莫耳)，以及配置於乙醇中之0.5N氫氧化鉀溶液(0.451毫升，0.228毫莫耳)，而依據實施例(47c)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：7.93(1H,br d,J=3.5Hz),7.78-7.75(2H,m),7.68(1H,d,J=2.7Hz),7.44(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),6.93(1H,d,J=9.0Hz),4.92(1H,t,J=5.5Hz),4.20-4.14(2H,m),3.63(3H,s),3.46-3.41(3H,m)。

(實施例54){[(5-氯基-2-(三氟基甲氧基)苯基]磺醯基)}[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]氮基鉀(實施例31的鉀鹽)

該標的化合物(44毫克，產率：58%)，係使用在實施例(31b)中所獲得之5-氯基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺(70毫克，0.15毫莫耳)，以及配置於乙醇中之0.5N氫氧化鉀溶液(0.31毫升，0.16毫莫耳)，而依據實施例(47c)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：7.96(1H,br d,J=3.5Hz),7.78(1H,d,J=2.7Hz),7.77(1H,d,J=2.7Hz),7.72(1H,d,J=2.7Hz),7.51(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.34-7.32(1H,m),4.95-4.92(1H,m),4.21-4.14(2H,m),3.43-3.39(3H,m)。

(實施例55)[(5-氯基-2-甲氧基苯基)磺醯基](5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)氮基鉀(實施例35之鉀鹽)

(55a)5-氯基-N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

將5-氯基-2-甲氧基苯磺醯氯(0.6450克，2.68毫莫耳)，在室溫下加入至在實施例(35d)中得到之7'-胺基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-5'(4'H)-酮(0.9040毫克，2.54毫莫耳)，以及吡啶(4.1毫升，51毫莫耳)的混合物內，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌20分鐘。將該反應混合物冷卻然後於減壓下濃縮，並將該殘留物以水稀釋，接著以乙酸乙酯來萃取。該有機層係以水和氯化鈉飽和水溶液來洗滌，並將無水硫酸鎂與活性碳加入其中。在以矽藻土545(R)墊過濾後，於減壓下蒸餾移除溶劑。將二異丙醚(7毫升)和乙酸乙酯(7毫升)加入至殘留物中，以沈澱固體。將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。該沈澱固體係藉著過濾來收集、以二異丙醚來洗滌，然後加以乾燥以得到標的化合物(1.3007g，產率：92%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.20(1H,d,J=2.7Hz),7.84(1H,d,J=2.7Hz),7.73(1H,d,J=2.7Hz),7.47(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.16-7.14(1H,m),7.02-6.99(2H,m),6.46-6.43(2H,m),4.66(2H,br s),4.06(3H,s),3.93(2H,br s),3.81(3H,s),3.79(3H,s),0.88(2H,br s),0.64(2H,br s)。

(55b)5-氯基-2-甲氧基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺

將三氟乙酸(3.60毫升，47.0毫莫耳)與三氟甲磺酸(0.41毫升，4.7毫莫耳)，在冰冷卻下加入至在實施例(55a)中所獲得之5-氯基-N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基]-2-甲氧基苯磺醯胺(1.2938克，2.31毫莫耳)，與配置於氯仿(11.5毫升)中之苯甲醚(0.51毫升，4.7毫莫耳)的混合物內，並將該混合物在與上述相同的溫度下攪拌3小時，並接著在室溫下攪拌5小時。將該反應混合物在室溫下，小心地傾倒至配至於水(11.5毫升)中之碳酸氫鈉(3.88克，46.2毫莫耳)懸浮液內，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。大部分的有機溶劑都於減壓下蒸餾移除，將該濃縮混合物藉著加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)來稀釋，藉著過濾來收集沈澱固體，並以水和乙酸乙酯來洗滌，以得到粗固體。將1N氫氧化鉀水溶液(3.45毫升，3.48毫莫耳)，在室溫下加入至配置於乙醇(11.5毫升)和水(11.5毫升)的混合溶劑中之該粗固體的懸浮液內，並將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。在過濾之後，將2N鹽酸(1.74毫升，3.49毫莫耳)加入至該濾液中，並藉著過濾來收集沈澱固體，以水和乙醇洗滌，然後加以乾燥，以得到標的化合物(0.6970克，產率：74%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.29(1H,br s),8.84(1H,br s),8.08(1H,d,J=3.1Hz),7.95(1H,d,J=3.1Hz),7.67(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.63(1H,d,J=2.7Hz),7.25(1H,d,J=9.0Hz),4.26(2H,s),3.88(3H,s),0.75-0.73(4H,m)。

(55c)[(5-氯基-2-甲氧基苯基)磺醯基](5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)氮基鉀

將配置於乙醇中之0.5N的氫氧化鉀的溶液(0.195毫升，0.098毫莫耳)，在室溫下加入至配置於乙醇(2毫升)中，在實施例(55b)中所獲得之5-氯基-2-甲氧基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺(40.0毫克，0.098毫莫耳)的懸浮液內，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。該混合物係於減壓下濃縮，將丙酮(1毫升)加入其中，藉著過濾來收集沈澱固體，以丙酮洗滌，然後加以乾燥，以得到標的化合物(42毫克，產率：96%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.48(1H,br s),7.68(1H,d,J=2.7Hz),7.61(1H,d,J=2.7Hz),7.54(1H,d,J=2.7Hz),7.32(1H,dd,J=8.6,2.7 Hz),6.98(1H,d,J=8.6Hz),4.07(2H,s),3.65(3H,s),0.68-0.60(4H,m)。

(實施例56)[(5-氯基-2-甲氧基苯基)磺醯基](5'-側氧基-4',5-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7-基)氮基鈉(實施例35之鈉鹽)

將2N氫氧化鈉水溶液(0.116毫升，0.233毫莫耳)，在室溫下加入至配置於乙醇(2.3毫升)中之在實施例(55b)中所獲得之5-氯基-2-甲氧基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺(95.2毫克，0.232毫莫耳)的懸浮液內，並將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。該混合物係於減壓下濃縮，將丙酮(2.3毫升)加入其中，藉著過濾來收集沈澱固體，以丙酮洗滌，然後加以乾燥，以得到標的化合物(106.2毫克，產率：定量)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.49(1H,br s),7.69(1H,d,J=2.7Hz),7.62(1H,d,J=2.7Hz),7.55(1H,d,J=2.7Hz),7.33(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),6.99(1H,d,J=8.6Hz),4.07(2H,s),3.67(3H,s),0.67-0.60(4H,m)。

(實施例57)[(5-氟基-2-甲氧基苯基)磺醯基](5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)氮基鉀(實施例36之鉀鹽)

該標的化合物(41毫克，產率：94%)，係使用在實施例36中所獲得之5-氟基-2-甲氧基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺(40.0毫克，0.102毫莫耳)，以及配置於乙醇中之0.5N氫氧化鉀溶液(0.203毫升，0.102毫莫耳)，而依據實施例(47c)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.48(1H,br s),7.68(1H,d,J=2.7Hz),7.55(1H,d,J=2.7Hz),7.39(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.15-7.10(1H,m),6.96(1H,dd,J=9.0,4.3Hz),4.06(2H,br s),3.64(3H,br s),0.66-0.61(4H,m)。

(實施例58){[5-氯基-2-(三氟基甲氧基)苯基]磺醯基}(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)氮基鉀(實施例40之鉀鹽)

該標的化合物(63毫克，產率：94%)，係使用在實施例(40c)中所獲得之5-氯基-N-(5'-側氧基-4',5'- 二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺(62.0毫克，0.134毫莫耳)，以及配置於乙醇中之0.5N氫氧化鉀溶液(0.267毫升，0.134毫莫耳)，而依據實施例(47c)中所描述的方法來生產而獲得。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.51(1H,br s),7.76-7.72(2H,m),7.56-7.51(2H,m),7.35(1H,d,J=9.0Hz),4.08(2H,br s),0.65-0.63(4H,m)。

(實施例59)[(2-乙氧基-5-氟基苯基)磺醯基](5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)氮基鉀(實施例42之鉀鹽)

(59a)N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基]-2-乙氧基-5-氟基苯磺醯胺

將在實施例(42a)中得到之5-氯基-2-乙氧基苯磺醯氯(0.6401克，2.68毫莫耳)，在室溫下加入至在實施例(35d)中得到之7'-胺基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-5'(4'H)-酮(0.9073克，2.55毫莫耳)，以及吡啶(4.1毫升，51毫莫耳)的混合物內，並將該混合物在油浴中於80℃下攪拌 20分鐘。將該反應混合物冷卻然後於減壓下濃縮，並將該殘留物以水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)來稀釋，該水性層係被分離移除，該有機層係以四氫呋喃(150毫升)稀釋，並將無水硫酸鎂與活性碳加入其中。在以矽藻土545(R)墊過濾後，於減壓下蒸餾移除該溶劑。將乙酸乙酯(14毫升)加入至該殘留物中以沈澱固體，將該懸浮液在室溫下攪拌1小時。該沈澱固體係藉著過濾來收集、以乙酸乙酯洗滌，然後加以乾燥以得到該標的化合物(1.2525g，產率：88%)。

¹H-NMR光譜(CDCl₃,400MHz)δ：8.20(1H,d,J=2.7Hz),7.85(1H,d,J=2.7Hz),7.47(1H,dd,J=7.4,3.1Hz),7.23-7.14(2H,m),7.02-6.95(2H,m),6.46-6.43(2H,m),4.66(2H,br s),4.29(2H,q,J=7.0Hz),3.92(2H,br s),3.80(3H,s),3.79(3H,s),1.58(3H,t,J=7.0Hz),0.87(2H,br s),0.63(2H,br s)。

(59b)2-乙氧基-5-氟基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺

將(3.45毫升，45.1毫莫耳)與三氟甲磺酸(0.40毫升，4.0毫莫耳)，在冰冷卻下加入至在實施例(59a)中所獲得之N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基]-2-乙氧基-5-氟基苯磺醯胺(1.2658克，2.27毫莫耳)，以及配置於在氯仿(11.5毫升)中之苯甲醚(0.50毫升，4.6毫莫耳)的混合物內，並將該混合物在與上述相同的溫度下攪拌30分鐘，並接著在室溫下攪拌5小時。將該反應混合物在室溫下，小心地傾倒至配至於水(11.5毫升)中之碳酸氫鈉(3.82克，45.5毫莫耳)懸浮液內，並將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。大部分的有機溶劑都於減壓下蒸餾移除，將該濃縮混合物係藉著加入水(50毫升)來稀釋，接著以乙酸乙酯(100毫升)和四氫呋喃(50毫升)進行萃取。該有機層係以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並將無水硫酸鎂和活性碳加入其中。在以矽藻土545(R)墊過濾後，於減壓下蒸餾移除該溶劑。將乙酸乙酯(12毫升)加入至該殘留物中以沈澱固體，將該懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。該沈澱固體係藉著過濾來收集、以乙酸乙酯洗滌，然後加以乾燥以得到該標的化合物(0.7940g，產率：86%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.15(1H,s),8.83(1H,s),8.09(1H,d,J=2.7Hz),7.95(1H,d,J=2.7Hz),7.52-7.44(2H,m),7.24(1H,dd,J=9.0,4.3Hz),4.26(br 2H,s),4.16(2H,q,J=7.0Hz),1.26(3H,t,J=7.0Hz),0.77-0.71(4H,m)。

(59c)[(2-乙氧基-5-氟基苯基)磺醯基](5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)氮基鉀

將配置於乙醇(0.343毫升，0.172毫莫耳)中之0.5N氫氧化鉀的溶液，在室溫下加入至配置於乙醇(5毫升)中，在實施例(59b)中所獲得之2-乙氧基-5-氟基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺(70.0毫克，0.172毫莫耳)的懸浮液內，並將該混合物在室溫下攪拌3小時。該溶劑係在減壓下蒸餾移除，以得到標的化合物(77毫克，產率：定量)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.45(1H,br s),7.70(1H,d,J=2.7Hz),7.54(1H,d,J=2.7Hz),7.41(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.11-7.06(1H,m),6.95(1H,dd,J=9.0,4.3Hz),4.06(2H,s),3.93(2H,q,J=6.9Hz),1.12(3H,t,J=6.9Hz),0.67-0.59(4H,m)。

(實施例60)[(2-乙氧基-5-氟基苯基)磺醯基](5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)氮基鈉(實施例42之鈉鹽)

將2N氫氧化鉀水溶液(0.119毫升，0.239毫莫耳)，在室溫下加入至配置於乙醇(2.4毫升)中之在實施例(59b)中所獲得之2-乙氧基-5-氟基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺(97.3毫克，0.239毫莫耳)的懸浮液內，並將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。該混合物係於減壓下濃縮，將丙酮(2.4毫升)加入其中，藉著過濾來收集沈澱固體，以丙酮洗滌然後加以乾燥，以得到標的化合物(104.1毫克，產率：定量)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.47(1H,br s),7.71(1H,d,J=2.7Hz),7.55(1H,d,J=2.7Hz),7.41(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.13-7.07(1H,m),6.96(1H,dd,J=9.0,4.3Hz),4.06(2H,s),3.94(2H,q,J=7.0Hz),1.13(3H,t,J=7.0Hz),0.66-0.59(4H,m)。

(實施例61)[(2,5-二甲氧基苯基)磺醯基](5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)氮基鉀(實施例43之鉀鹽)

將配置於乙醇(0.211毫升，0.106毫莫耳)中之0.5N氫氧化鉀水溶液，在室溫下加入至配置於乙醇(5毫升)中，在實施例(43b)中所獲得之2,5-二甲氧基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺(43.0毫克，0.106毫莫耳)，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。該溶劑係於減壓下蒸餾移除，以得到標的化合物(51毫克，產率：定量)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.47(1H,br s),7.68(1H,d,J=2.7Hz),7.55(1H,d,J=2.7Hz),7.29(1H,d,J=3.1Hz),6.89(1H,d,J=8.6Hz),6.84(1H,dd,J=8.6,3.1Hz),4.05(2H,br s),3.66(3H,s),3.63(3H,s),0.67-0.57(4H,m)。

<測試實施例>

(測試實施例1)TNAP活性的抑制測試

COS1細胞(DS Pharma Biomedical Co.,Ltd.)係採用Lipofectamine LTX & Plus試劑(Invitrogen公司)，而以人類TNAP(OriGene Technologies,Inc.)來進行轉染作用。次日，將該培養基以新鮮培養基替換，並將細胞在培養箱中培養3天。3天之後，收集培養上清液並使用Amicon 14,10⁴ cut(Merck Millipore)，於5000G下離心30分鐘來進行濃縮。經濃縮的培養上清液係相對於5升的50mM Tris/200mM氯化鈉/1mM氯化鎂/20μM氯化鋅，而進行透析兩次，並被用來作為酶來源(酶溶液)。該受質pNPP(ProteoChem Inc.)係以Milli-Q水調整為3.1mM，同時以6次的5倍通用倍率，來進行連續稀釋之溶解於二甲基亞碸(DMSO Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)中的每一種測試化合物或DMSO，係以體積的1%之最終濃度加入至其中。以分析緩衝液(200mM Tris/2mM的氯化鎂/0.04mM氯化鋅/0.01% Tween 20)，而調整為2微克/毫升該酶溶液，係被加入至相同量之受質溶液中，並在室溫下培育60分鐘。然後，使用微盤分析儀(model plus 384,Molecular Devices,LLC)，來測量吸光度(ABS：405nm)，並計算所產生之p-硝基苯酚的濃度。測試化合物對於人類TNAP活性之抑制作用，係以每一測試化合物抑制50%之p-硝基苯酚生成的IC₅₀為基礎來進行評估。

結果如表1所示。

本發明的化合物顯示對人類TNAP的活性之優異抑制作用的活性之優異抑制作用，並且可以用來作為異位性鈣化的治療或預防藥劑。

(測試實施例2)TNAP活性的專一性抑制測試

COS1細胞(DS Pharma Biomedical Co.,Ltd.)係採用Lipofectamine LTX & Plus試劑(Invitrogen公司)，而以IAP(小腸鹼性磷酸酶，購自OriGene Technologies,Inc.公司)，或是人類PLAP(胎盤鹼性磷酸酶，購自OriGene Technologies,Inc.公司)來進行轉染作用。次日，將該培養基以新鮮培養基替換，並將細胞在培養箱中培養3天。3天之後，收集培養上清液並使用Amicon 14,10⁴ cut(Merck Millipore)，於5000G下離心30分鐘來進行濃縮。經濃縮的培養上清液係相對於5升的50mM Tris/200mM氯化鈉/1mM氯化鎂/20μM氯化鋅，而進行透析兩次，並被用來作為酶來源(酶溶液)。該受質pNPP(ProteoChem Inc.)係以Milli-Q水調整為3.1mM，同時以6次的5倍通用倍率，來進行連續稀釋之溶解於二甲基亞碸(DMSO Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)中的每一種測試化合物或DMSO，係以體積的1%之最終濃度加入至其中。以分析緩衝液(200mM Tris/2mM的氯化鎂/0.04mM氯化鋅/0.01% Tween 20)，而調整為2微克/毫升之人類IAP或人類PLAP酶溶液，係被加入至相同量之受質溶液中，並在室溫下培育60分鐘。然後，使用微盤分析儀(model plus 384,Molecular Devices,LLC)，來測量吸光度(ABS：405nm)，並計算所產生之p-硝基苯酚的濃度。測試化合物對於人類IAP或PLAP活性之抑制作用，係以每一測試化合物抑制50%之p-硝基苯酚生成的IC₅₀為基礎來進行評估。

本發明的化合物顯示出對TNAP活性之優異抑制作用，並且可以用來作為異位性鈣化的治療或預防藥物。

(測試實施例3)在B6小鼠(Charles River Laboratories Japan,Inc.)中之血漿TNAP活性的抑制測試

在使用肝素處理血容計毛細管(EM Meister Hematocrit Capillary Tube,AS ONE Corp.)，自尾靜脈採血(作為進行化合物給藥之前的樣本)之後，將每個懸浮於0.5%甲基纖維素溶液(粉末和光純藥工業購買有限公司調節至0.5%與大塚蒸餾水)中之測試化合物，口服給藥至小鼠中。在給藥1、2、4、6和24小時之後，使用肝素處理血容計毛細管(EM Meister Hematocrit Capillary Tube,AS ONE Corp.)，自尾靜脈採血以取得血漿樣本。該血漿樣本係被添加至分析緩衝液(1莫耳Tris、1M MgCl₂、20毫莫耳ZnCl₂、以及pH值7.5的水)，並將該混合物靜置5分鐘。然後，在405nm下測定吸光度並用來作為空白對照組。受質pNPP係被加入至該等血漿樣本中，並在室溫下培育180分鐘。然後，使用微盤分析儀(model plus 384,Molecular Devices,LLC)，來測量吸光度(ABS：405nm)，並計算所產生之p-硝基苯酚的濃度。所有的測量值都減去空白對照組，而以在施與化合物之前的TNAP活性設定為100%，來計算每個時間點之TNAP活性。

該測試化合物的藥學功效，係藉著在給予測試化合物之後的0小時~6小時，6小時內之血漿ALP(包含有80-90% TNAP)活性的平均抑制作用，來進行評估。其係根據以下算式來計算：100-((在0小時之血漿ALP活性+在1小時之血漿ALP活性)*1/2+(在1小時之血漿ALP活性+在2小時之血漿ALP活性)*1/2+(在2小時之血漿ALP活性+在4小時之血漿ALP活性)*2/2+(在4小時之血漿ALP活性+在6小時之血漿ALP活性)*2/2)/6

結果係被顯示於表2中

本發明的化合物顯示優異的活體內TNAP的活性抑制作效果，並且可以用來作為異位性鈣化的治療或預防藥物。

(測試實施例4)在維生素D誘導鈣化模型中之活體內抗鈣化測試

DBA/2小鼠(雄性，在採用時為6週齡，Charles River Laboratories Japan,Inc.)，係被給予包含有各種測試化合物之飼料粉(FR-2粉狀飼料，Funabashi Farm Co.,Ltd.)。自次日起經腹腔內給予3.75毫克/公斤之膽鈣化醇(cholecalciferol)(Sigma-Aldrich Corp.)3天。從最後一次給予膽鈣化醇七天後。將該動物犧牲，並分別對胸主動脈與腎臟進行採樣。該等組織樣本係被加以冷凍乾燥(冷凍乾燥機，FRD-50M,Iwaki Asahi Techno Glass Corp.)。然後，將10%的甲酸(將購自Kishida Chemical Co.,Ltd.之未稀釋溶液，以Milli-Q水調整為10%)，添加至每一組織樣本中，然後使用QIAGEN Retsch MM300組織研磨儀(Qiagen N.V.)，將其等均質化。將該等均質物離心，並將該等上清液作為樣本。在該等樣本中之鈣濃度，係使用鈣測定套組(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，而以吸光度(ABS 612nm,Microplate reader,model plus 384,Molecular Devices,LLC)來進行量測，以計算在該等組織中之鈣含量。

本發明的化合物顯示優良的抗鈣化效果，並且可以用來作為異位性鈣化的治療或預防藥物。

(測試實施例5)在活體內在腎切除小鼠抗鈣化測試

自CLEA Japan,Inc訂購5/6腎切除DBA/2小鼠(雄性，8週齡)。這些小鼠係被給予1.2%之高磷飲食(Oriental Yeast Co.,Ltd.)，每一種被懸浮於0.5%甲基纖維素溶液(將購自Wako Pure Chemical Industries,Ltd.之粉末，以Otsuka蒸餾水調整為0.5%)中之測試化合物，係被每日口服給藥兩次達3個月。在三個月之後，將動物犧牲，並對腎臟進行採樣。該等組織樣本係被加以冷凍乾燥(冷凍乾燥機，FRD-50M,Iwaki Asahi Techno Glass Corp.)。然後，將10%的甲酸(將購自Kishida Chemical Co.,Ltd.之未稀釋溶液，以Milli-Q水調整為10%)，添加至該等組織樣本中，然後使用QIAGEN Retsch MM300組織研磨儀(Qiagen N.V.)，將其等均質化。將該等均質物離心，並將該等上清液作為樣本。在該等樣本中之鈣濃度，係使用鈣測定套組(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，而以吸光度(ABS 612nm,Microplate reader,model plus 384,Molecular Devices,LLC)來進行量測，以計算在該等組織中之鈣含量。

(測試實施例6)藥物動力學測試

藥物動力學測試可以依據藥效動力學領域中所熟知之方法來進行。

各種測試化合物係被懸浮於0.5%甲基纖維素水溶液中。將所得到的懸浮液以適當範圍內的劑量(例如，0.01毫克/公斤至10毫克/公斤)，對一般來進行藥物動力學測試之動物(例如，小鼠、大鼠、狗或食蟹猴)進行口服給藥。此外，該測試化合物係被溶解於生理食鹽水中。將所得到的溶液以靜脈注射(例如通過尾靜脈、頭靜脈、或隱靜脈)，而以適當範圍內之劑量(例如，0.1毫克/公斤至10毫克/公斤)，對一般來進行藥物動力學測試之動物(例如，小鼠、大鼠、狗或食蟹猴)。在給藥之後的一定時間(例如，0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、和24小時)後，從一適當的採血部位(例如，頸靜脈、頭靜脈、或隱靜脈)收集血液。將所得到的血液係被離心分離以製備血漿樣本。血漿樣本中所包含之測試化合物濃度，係使用液相層析儀-質譜儀(LC-MS/MS)來進行定量分析。

該測試化合物之藥物動力學，係以最大血漿濃度(Cmax)、血漿藥物濃度-時間曲線(AUC)下方的面積、總清除率(CL)、以及生體可用率為基礎，採用軟體(Phoenix等)來進行分析。Cmax代表口服給予測試化合物的最大血漿濃度。AUC係依據梯形法，而從給予測試化合物之時，直到測試化合物可以被定量之最後時刻，以測試化合物的血漿濃度來計算。該生體可用率係依據以下算式來表示： [(口服給藥後之AUC/口服給藥之劑量)/(靜脈注射給藥後之AUC/靜脈注射給藥的劑量)]

本發明的化合物顯示優良的藥物動力學性質(Cmax、AUC、CL或生體可用率)，並且可以用來作為藥物(特別是，用於異位性鈣化的治療或預防藥物)。

<製備實施例>

(製備實施例1)膠囊

具有上述配方之粉末係被混合，並通過60目之篩網來過篩。然後，將此一粉末裝入明膠膠囊外殼內以製備膠囊。

(製備實施例2)錠劑

具有上述配方之粉末係被混合、使用玉米澱粉糊來造粒、並加以乾燥，接著在一壓錠機中擠壓成型，以製備錠劑(每個200毫克)。如果有必要的話，此一錠劑可以具有包衣。

以本發明或之通式(I)來表示之新穎吡啶化合物，或是其之藥理學上可接受的鹽類，係具有優良的TNAP抑制作用，並且係可用來作為藥物。

Claims

一種由以下通式(I)所表示之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，
其中R¹代表一氫原子、一C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於以下取代基的基團所取代：一羥基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷氧基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代的胺基、一可選擇性地被一或兩個選自於取代基團A^B所取代的C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子並可選擇性地被一或兩個取代基團A^B所取代的3-至10-員雜環基、一羧基、一C1-6烷基羰基、一C1-6烷氧基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代的胺基羰基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基羰氧基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基)，一C3-8環烷基(其中該環烷基係可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於以下取代基的基團所取代：一羥基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷氧基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C3-8環烷基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子並可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之3-至10-員雜環基、一羧基、一C1-6烷基羰基、一C1-6烷氧基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代的胺基羰基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基羰氧基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基、一鹵素基團、以及一氰基基團)，一C6-10芳基(其中該芳基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於以下取代基的基團所取代：一羥基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C3-8環烷基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷氧基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^B所取代的C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子並可選擇性地被一個選自於取代基團A^B所取代之3-至10-員雜環基、一羧基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基、一C1-6烷氧基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代的胺基羰基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基羰氧基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基、一鹵素基團、以及一氰基基團)，或是一包含有一至四個可以是相同或不同選自於氮、氧和硫之雜原子的3-至10-員雜環基(其中該雜環基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於以下取代基的基團所取代：一羥基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C3-8環烷基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷氧基、一C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基、一羧基、一胺基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基羰基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基羰氧基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基、一鹵素基團、以及一氰基基團)；R²和R³可以是相同或不同，其等分別代表：一氫原子，一C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於以下取代基的基團所取代：一羥基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^c的基團所取代之C1-6烷氧基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^B的基團所取代之C3-8環烷基、一可選擇性地被一或兩個選自於取代基團A^B的基團所取代之C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子並可選擇性地被一或兩個選自於取代基團A^B的基團所取代之3-至10-員雜環基、一羧基、一C1-6烷基羰基、一C1-6烷氧基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代之胺基，一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代之胺基羰基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基羰氧基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基、一鹵素基團、以及一氰基基團)，一C6-10芳基(其中該芳基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於以下取代基的基團所取代：一羥基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷氧基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^D的基團所取代之C1-6烷基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^D的基團所取代之C3-8環烷基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^D的基團所取代之C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子並可選擇性地被一個選自於取代基團A^D 的基團所取代之3-至10-員雜環基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代之胺基，一羧基、一C1-6烷基羰基、一C1-6烷氧基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代的胺基羰基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基羰氧基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基、一鹵素基團、以及一氰基基團)，一包含有一至四個可以是相同或不同選自於氮、氧和硫之雜原子的3-至10-員雜環基(其中該雜環基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於以下取代基的基團所取代：一羥基、一可選擇性地被一至三個可以是相同或不同的鹵素基團所取代之C1-6烷氧基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^D的基團所取代之C1-6烷基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^D的基團所取代之C3-8環烷基、一可選擇性地被一個選自於取代基團A^D的基團所取代之C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子並可選擇性地被一個選自於取代基團A^D 的基團所取代之3-至10-員雜環基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代之胺基，一羧基、一C1-6烷基羰基、一C1-6烷氧基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同C1-6烷基所取代的胺基羰基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基、一可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代之胺基羰氧基、一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基、一鹵素基團、以及一氰基基團)，一C1-6烷基羰基(其中該烷基羰基係可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於取代基團A^E的基團所取代)，一C6-10芳基羰基(其中該芳基羰基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^E以及C1-6鹵烷基的基團所取代)，一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子的3-至10-員雜環基羰基(其中該雜環基羰基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^E以及C1-6鹵烷基的基團所取代)，一羧基，一C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基係可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於取代基團A^F的基團所取代)，一胺基羰基(其中該胺基羰基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之C1-6烷基所取代，該等C1-6烷基可以各別可選擇性地被一至三個選自於取代基團A^F的相同或不同基團所取代)，一C6-10芳基胺基羰基(其中該芳基胺基羰基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^E以及C1-6鹵烷基的基團所取代)，一包含有一或兩個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子的4-至7-員飽和雜環基羰基(其中該雜環基羰基係可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於取代基團A^F的基團所取代)，或一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子的3-至10-員雜環基胺基羰基(其中該雜環基胺基羰基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^E以及C1-6鹵烷基的基團所取代)，或者R²和R³的該C1-6烷基係可選擇性地彼此鍵結，以形成3-至6-員飽和碳環，或是透過一個氮或氧原子而形成4-至6-員飽和雜環(其中在該4-至6-員飽和雜環中之一氮原子，係可以被一氫原子、一C1-6烷基、一C1-6烷基羰基、一C1-6烷氧基羰基所替換)；R⁴和R⁵可以是相同或不同，其等分別代表：一氫原子，一C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於取代基團A^G的基團所取代)，一C6-10芳基(其中該芳基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^G的基團所取代)，或一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子的3-至10-員雜環基(其中該雜環基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^G的基團所取代)，R⁶代表一氫原子、一羥基或一C1-6烷基(R⁶係為吡啶環之碳原子取代基，而不是氮原子取代基)；每一取代基R⁷可以是相同或不同，其等分別代表：一C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地被一至三個相同或不同之選自於取代基團A^H的基團所取代)、一C1-6烷氧基(其中烷氧基可選擇性地被一個至三個相同或不同之選自於取代基團A^H的基團所取代)、一鹵素基團、一C6-10芳基(其中該芳基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^G的基團所取代)、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子的3-至10-員雜環基(其中該雜環基係可選擇性地被一或兩個相同或不同之選自於取代基團A^G的基團所取代)、一羥基、一胺基(其中該胺基係可選擇性地被一個或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代的，該等C1-6烷基係各別可選擇性地被一至三個可以是相同或不同之選自於取代基團A^J的基團所取代)、一羧基、一C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基係可選擇性地被一至三個可以是相同或不同之選自於取代基團A^J的基團所取代)、一胺基羰基(其中該胺基羰基係可選擇性地被一個或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代，該等C1-6烷基係各別可選擇性地被一至三個可以是相同或不同之選自於取代基團A^J的基團所取代)，或一氰基；X代表-CH=、-C(-R⁷)=、或-N=，m代表選自1~4的整數，並且該等取代基團係表示如下：A^B：一羥基、一C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地被一至三個鹵素基團所取代)、一C1-6烷氧基(其中該烷氧基係可選擇性地被一至三個鹵素基團所取代)、一鹵素基團、一胺基、或一氰基；A^C：一C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3~10元雜環基、或一鹵素基團；A^D：一羥基、一C1-6烷氧基、一胺基、一鹵素基團、或一氰基；A^E：一羥基、一C1-6烷氧基、一C3-8環烷基、一C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基、一胺基(其中該胺基係可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基所取代)、一鹵素基團、或一氰基；A^F：一C1-6烷氧基、一C3-8環烷基、一C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基、一鹵素基團、或一氰基；A^G：一羥基、一C1-6烷氧基、一胺基(其中該胺基係可選擇性地被一或兩個，可以是相同或不同的C1-6烷基團所取代)、一鹵素基團、或一氰基；A^H：一羥基、一C1-6烷氧基、一C3-8環烷基、一C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基、一羧基、一C1-6烷氧基羰基、一胺基羰基(其中該胺基羰基係可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基團所取代)、一胺基(其中該胺基係可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基團所取代)、一鹵素基團、或一氰基；以及A^J：一C1-6烷氧基、一C3-8環烷基、一C6-10芳基、一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基、一羧基、一C1-6烷氧羰基、一胺基羰基(其中該胺基羰基係可選擇性地被一或兩個可以是相同或不同的C1-6烷基團所取代)、一鹵素基團、或一氰基。
一種由通式(Ia)所表示之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，
其中R¹代表一氫原子、一C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地以一羥基或C1-6烷氧基所取代)、一C6-10芳基、或一包含有一至四個選自於氮、氧和硫之可以是相同或不同的雜原子之3-至10-員雜環基團；R²和R³是相同或不同，並且分別代表一氫原子或一C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地被一個羥基所取代)；或者R²和R³之C1-6烷基係可選擇性地彼此鍵結以形成3-至6-員飽和碳環；每個取代基R⁷可以是相同的或不同，並且代表一C1-6烷氧基(其中該烷氧基係可選擇性地被一至三個鹵素基團所取代)或一鹵素基團；X代表-CH=、-C(-R⁷)=、或-N=，並且m代表1或2的整數。
如請求項2之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，其中R¹係為氫原子。
如請求項2之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，其中R²與R³係為相同或不同，並且各別代表一氫原子，或者R²和R³之C1-6烷基係可選擇性地彼此鍵結，以形成3-至6-員飽和碳環。
如請求項2之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，其中每個取代基R⁷可以是相同或不同，並且係各別代表甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氟基、或氯基。
如請求項1之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，其中該化合物係選自以下群組：5-氯基-2-甲氧基-N-(4-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺；5-氟基-2-甲氧基-N-(4-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺；5-氯基-N-[4-(2-羥乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺；5-氟基-2-甲氧基-N-[(3S)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺；5-氯基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺；5-氟基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺； 5-溴基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺；以及5-氯基-N-[(3S)-3-(2-羥乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺。
如請求項1之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，其中該化合物係選自以下群組：5-氯基-2-甲氧基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺；5-氯基-N-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺；5-氯基-N-[(3S)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺；5-氟基-2-甲氧基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺；5-氯基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺；5-氟基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)-2-(三氟基甲氧基)苯磺醯胺；以及2,5-二甲基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺。
如請求項1之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，其中該化合物係為5-氟基-2-甲氧基-N-(5-側氧基 -2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)苯磺醯胺。
如請求項1之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，其中該化合物係為5-氯基-2-甲氧基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺。
如請求項1之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，其中該化合物係為2-乙氧基-5-氟基-N-(5'-側氧基-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7’-基)苯磺醯胺。
如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，其中該藥理學上可接受的鹽類係為鈉鹽。
如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，其中該藥理學上可接受的鹽類係為鉀鹽。
如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，其係用於治療選自於由異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、關節與動脈鈣化(CALJA)、在慢性腎臟病/末期腎臟病(CKD/ESRD)中之血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(OPLL)、黃韌帶骨化(OYLL)、以及主動脈瓣狹窄所構成的群組之疾病或病症。
如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，其係用於治療彈性纖維假黃瘤(PXE)。
一種醫藥組成物，其包含有如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，以作為活性成分。
如請求項15之醫藥組成物，其係用於治療或預防異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、關節與動脈鈣化(CALJA)、在慢性腎臟病/末期腎臟病(CKD/ESRD)中之血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(OPLL)、黃韌帶骨化(OYLL)、或主動脈瓣狹窄。
一種組織非特異性鹼性磷酸酶(TNAP)抑制劑，其包含有如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，以作為活性成分。
一種如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽類之用途，其係用於製造治療或預防選自於由異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、關節與動脈鈣化(CALJA)、在慢性腎臟病/末期腎臟病(CKD/ESRD)中之血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(OPLL)、黃韌帶骨化(OYLL)、以及主動脈瓣狹窄所構成的群組之疾病或病症的醫藥，其包含有將治療上有效量之如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，對需要其等之個體進行給藥。
如請求項18之用途，其中該疾病或病症係為彈性纖維假黃瘤(PXE)。
一種如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽類之用途，其係用於製造在個體中抑制組織非特異性鹼性磷酸酶(TNAP)的醫藥，其包含有將有效量之如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽類，對該個體進行給藥。
如請求項18至20中任一項之用途，其中該個體係為人類。
一種如請求項1至10中任一項的化合物或藥理學上可接受的鹽類之用途，其係用於製備一醫藥組成物。