JP2018522814A - ピリジン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、優れた組織非特異型アルカリホスファターゼ阻害活性を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。本発明は、下記式（Ｉ）：【化１】［式中、R1は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基等を示し、R2及びR3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基等を示し、R4及びR5は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基等を示し、R6は、水素原子等を示し、R7は、それぞれ同一若しくは異なって、置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、Xは、-CH=、-C(-R7)=又は-N=を示し、ｍは、１〜４から選択される整数を示す。］で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩。【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
［関連出願の相互参照］
本願は、２０１５年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／１９０，１４５号の利益を主張するものであり、その全体が参照によってここに組み込まれる。
本発明は、優れた組織非特異型アルカリホスファターゼ（tissuenon-specific alkaline phosphatase、以下、TNAP）阻害活性を有する新規なピリジン化合物またはその薬理上許容される塩に関する。
本発明は、上記化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、頭蓋骨幹端異形成症(CMD)、黄色靭帯骨化症(OYL)、CD73欠損性動脈石灰化(ACDC)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、変形性関節症、骨関節炎、関節強直症、特発性乳児動脈石灰化(IIAC)、強直性脊椎炎(AS)、腫瘍性石灰沈着症(TC)、進行性骨異形成(POH)、Keutel症候群、慢性腎不全（糸球体腎炎、IgA腎症、高血圧性腎症および糖尿病性腎症を含む）と二次性副甲状腺過形成に伴う血管石灰化、転移性石灰化、カルシフィラキシス、石灰沈着性頚長筋炎、進行性骨化性線維異形成症(FOP)、石灰化性大動脈弁狭窄症、石灰化性心膜炎、アテローム硬化性血管石灰化、尿毒症性細小動脈石灰化症(CUA)、川崎病、肥満性および加齢性石灰化、脛骨動脈石灰化、骨転移(bonemetastasis)、人口装具関連性石灰化(prosthetic calcification)、骨ページェット病、特発性基底核石灰化症(IBGC)、異所性骨化(HO)、石灰化大動脈弁疾患（大動脈弁狭窄症）、石灰性腱炎、後縦靱帯骨化症(OPLL)、前縦靱帯骨化症(OALL)、広汎性特発性骨増殖症(DISH)、半月板石灰化、あるいは、腹膜石灰化の治療薬及び／又は予防薬（好適には治療薬である）に関する。
更に、本発明は、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のための組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記化合物の薬理的な有効量を哺乳動物（好適には人間である）に投与することを含む上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
生体内における石灰化は、骨芽細胞と破骨細胞の活性化バランスや血中リン・カルシウム濃度、さらにそれらの濃度の恒常性を維持するために分泌される副甲状腺ホルモンやビタミンDによって厳密に調節されている（非特許文献１）。異所性石灰化は、例えば、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、頭蓋骨幹端異形成症(CMD)、黄色靭帯骨化症(OYL)、CD73欠損性動脈石灰化(ACDC)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、変形性関節症、骨関節炎、関節強直症、特発性乳児動脈石灰化(IIAC)、強直性脊椎炎(AS)、腫瘍性石灰沈着症(TC)、進行性骨異形成(POH)、Keutel症候群、慢性腎不全（糸球体腎炎、IgA腎症、高血圧性腎症および糖尿病性腎症を含む）と二次性副甲状腺過形成に伴う血管石灰化、転移性石灰化、カルシフィラキシス、石灰沈着性頚長筋炎、進行性骨化性線維異形成症(FOP)、石灰化性大動脈弁狭窄症、石灰化性心膜炎、アテローム硬化性血管石灰化、尿毒症性細小動脈石灰化症(CUA)、川崎病、肥満性および加齢性石灰化、脛骨動脈石灰化、骨転移(bonemetastasis)、人口装具関連性石灰化(prosthetic calcification)、骨ページェット病、特発性基底核石灰化症(IBGC)、異所性骨化(HO)、石灰化大動脈弁疾患（大動脈弁狭窄症）、石灰性腱炎、後縦靱帯骨化症(OPLL)、前縦靱帯骨化症(OALL)、広汎性特発性骨増殖症(DISH)、半月板石灰化、あるいは、腹膜石灰化等の疾患で認められる。これらの病態では前記調節機構が破綻することで本来起きるべきではない組織（血管、軟部組織など）に石灰化が起こり、活動制限による著しい生活の質(QOL)の低下と心血管系リスクの増大をもたらすことが知られている（非特許文献２、非特許文献３）。異所性石灰化には有効な治療薬が存在しない。そのためアンメットメディカルニーズが非常に高い疾患であると言える（非特許文献４）。
TNAPはアルカリホスファターゼの1種で、膜型、分泌型が存在する。骨、肝、腎に発現するが、特に軟骨細胞や骨芽細胞の基質小胞(Matrix vesicle)での発現が高い。この酵素は内在性石灰化抑制因子であるピロリン酸の分解を介して生体内での石灰化において重要な役割を担っていることが知られている（非特許文献５）。また異所性石灰化病変部位での発現量増大や活性上昇の報告が多数存在することや、ヒトTNAPを過剰発現させたマウスにおいても異所性石灰化が起こることから、異所性石灰化におけるTNAPの重要性が示唆されている（非特許文献６、非特許文献７）。したがって、TNAPを阻害することは、血中および組織中ピロリン酸濃度を上昇させ異所性石灰化を抑制すると考えられる（非特許文献８）。
TNAP阻害活性を有するいくつかの化合物が知られている（例えば、特許文献１、２、または、非特許文献９乃至１１を参照）。その中で、一部共通する骨格を有する化合物が開示されているが、ピリジン環に7員環が縮合した化合物は開示されていない。
国際公開第2009/017863号（PCT/US2008/063106） 国際公開第2013/126608号（米国公開第2015-0011551号）
J.Bone Miner Res,2006年,第24巻,p.176-181 Clin.Kidery.J.,2014年,第7巻,p.167-173 Eur.Heart. J.,2014年,第35巻,p.1515-1525. Int.J.Nephrol.Renovasc.Dis.,2014年,第7巻,p.161-168 J.Histochem.Cytochem., 2002年,第50巻,p.333-340 J.Am.Soc.Nephrol.,2004年,第15巻,p.1392-1401 J.Bone Miner Res, 2013年,第7巻,p.1587-1598 J.Bone Miner Res,2007年,第22巻,p.1700-1710 Bioorg.Med.Chem.Lett., 2009年, 第19巻, p.222-225 J.Med.Chem., 2009年, 第52巻, p.6919-6925 Bioorg.Med.Chem., 2013年, 第21巻, p.7981-7897 J. Bone Miner Res,2015年,第30巻,p.824-836
本発明者等は、鋭意研究を重ねた結果、後記式(I)で表わされる化合物がその特異的な化学構造に基づいて、非常に優れたTNAP阻害活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物理化学的な特性においても優れた性質を有しており、異所性石灰化に関連する病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
即ち、本発明の化合物は、TNAP阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティ（bioavailability；以下BAともいう）、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性または肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、頭蓋骨幹端異形成症(CMD)、黄色靭帯骨化症(OYL)、CD73欠損性動脈石灰化(ACDC)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、変形性関節症、骨関節炎、関節強直症、特発性乳児動脈石灰化(IIAC)、強直性脊椎炎(AS)、腫瘍性石灰沈着症(TC)、進行性骨異形成(POH)、Keutel症候群、慢性腎不全（糸球体腎炎、IgA腎症、高血圧性腎症および糖尿病性腎症を含む）と二次性副甲状腺過形成に伴う血管石灰化、転移性石灰化、カルシフィラキシス、石灰沈着性頚長筋炎、進行性骨化性線維異形成症(FOP)、石灰化性大動脈弁狭窄症、石灰化性心膜炎、アテローム硬化性血管石灰化、尿毒症性細小動脈石灰化症(CUA)、川崎病、肥満性および加齢性石灰化、脛骨動脈石灰化、骨転移(bonemetastasis)、人口装具関連性石灰化(prosthetic calcification)、骨ページェット病、特発性基底核石灰化症(IBGC)、異所性骨化(HO)、石灰化大動脈弁疾患（大動脈弁狭窄症）、石灰性腱炎、後縦靱帯骨化症(OPLL)、前縦靱帯骨化症(OALL)、広汎性特発性骨増殖症(DISH)、半月板石灰化、あるいは、腹膜石灰化の治療または予防（好適には、治療）のための医薬］として有用である。
本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）
Figure 2018522814
［式中、
R1は、水素原子、
C1-6アルキル基（該アルキル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい：
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノ基、ABから選択される基で１つ又は２つ置換されていてもよいC6-10アリール基、ABから選択される基で１〜２つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む３-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一または異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基）、
C3-8シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい：
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC3-8シクロアルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜２つ置換されていても良いC6-10アリール基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜２つ置換されていても良い窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基、シアノ基）、
C6-10アリール基（該アリール基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい：
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC3-8シクロアルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
置換基群ABから選択される基で１つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ABから選択される基で１つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
カルボキシル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノ基、
C1-6アルコキシカルボニル基、
同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基、シアノ基）、又は
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい：
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC3-8シクロアルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、アミノ基、
同一又は異なったC1-6アルキル基で１-2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１-2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基、シアノ基）を示し、
R2及びR3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、
C1-6アルキル基（該アルキル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい：
水酸基、置換基群ACから選択される基で１つ置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
置換基群ABから選択される基で１つ置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換基群ABから選択される基で１〜２つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ABから選択される基で１〜２つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノ基、
同一若しくは異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基及びシアノ基）、
C6-10アリール基（該アリール基は、以下の置換基から選択される同一若しくは異なった基で１〜２つ置換されていてもよい：
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノ基、
カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一若しくは異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基及びシアノ基）、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい：
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノ基、
カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一若しくは異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基及びシアノ基）、
C1-6アルキルカルボニル基（該アルキルカルボニル基は、置換基群AEから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい）、
C6-10アリールカルボニル基（該アリールカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリルカルボニル基（該ヘテロシクリルカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）、
カルボキシル基、
C1-6アルコキシカルボニル基（該アルコキシカルボニル基は、置換基群AFから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい）、
アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、置換基群AFから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい同一または異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよい)、
C6-10アリールアミノカルボニル基（該アリールアミノカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基（該ヘテロシクリルカルボニル基は、置換基群AFから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい）、又は
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリルアミノカルボニル基（該ヘテロシクリルアミノカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）を示す、
又は、
R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環または、窒素又は酸素原子を１つ介して4-6員飽和へテロ環（該4-6員飽和へテロ環の窒素原子は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基で１つ置換されていても良い）を形成していてもよく、
R4及びR5は、同一若しくは異なって
水素原子、
C1-6アルキル基（該アルキル基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい）、
C6-10アリール基（該アリール基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）、又は
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）を示し、
R6は、水素原子、水酸基又はC1-6アルキル基を示し（R6はピリジニル環の窒素上の置換基ではなく炭素上の置換基である）、
R7は、それぞれ同一若しくは異なって、
C1-6アルキル基（該アルキル基は、置換基群AHから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい）、
C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、置換基群AHから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい）、
ハロゲノ基、
C6-10アリール基（該アリール基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）、
水酸基、
アミノ基（該アミノ基は、置換基群AJから選択される同一若しくは異なった基で１〜３つ置換されていてもよい同一又は異なったC1-6アルキルで１〜２つ置換されていてもよい）、
カルボキシル基、
C1-6アルコキシカルボニル基（該アルコキシカルボニル基は、置換基群AJから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい）、
アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、置換基群AJから選択される同一若しくは異なった基で１〜３つ置換されていてもよい同一又は異なったC1-6アルキルで１〜２つ置換されていてもよい）、又は
シアノ基を示し、
Xは、-CH=、-C(-R7)=又は-N=を示し、
ｍは、１〜４から選択される整数を示し、
置換基群は、
AB： 水酸基、C1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲノ基で１〜３つ置換されていてもよい）、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲノ基で１〜３つ置換されていてもよい）、ハロゲノ基、アミノ基、シアノ基
AC： C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、ハロゲノ基
AD： 水酸基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、ハロゲノ基、シアノ基
AE： 水酸基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、アミノ基（該アミノ基は、同一又は異なったC1-6アルキルで１〜２つ置換されていてもよい）、ハロゲノ基、シアノ基
AF： C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、ハロゲノ基、シアノ基
AG： 水酸基、C1-6アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、同一又は異なったC1-6アルキルで１〜２つ置換されていてもよい）、ハロゲノ基、シアノ基
AH： 水酸基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一又は異なったC1-6アルキルで１〜２つ置換されていてもよい）、アミノ基（該アミノ基は、同一又は異なったC1-6アルキルで１〜２つ置換されていてもよい）、ハロゲノ基、シアノ基
AJ： C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一又は異なったC1-6アルキルで１〜２つ置換されていてもよい）、ハロゲノ基、シアノ基
を示す。］
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。
（２）下記一般式（Ｉａ）
Figure 2018522814
［式中、
R1は、水素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基は、水酸基、又はC1-6アルコキシ基で１つ置換されていてもよい）、C6-10アリール基、又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む３-10員ヘテロシクリル基を示し、
R2及びR3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基（該アルキル基は、水酸基で１つ置換されていてもよい）を示す、又は
R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環を形成していてもよく、
R7は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲノ基で１〜３つ置換されていてもよい）又はハロゲノ基を示してもよく、
Xは、-CH=、-C(-R7)=又は-N=を示し、
ｍは、１又は２の整数を示す。］
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩、
（３）R1が水素原子である、上記（２）に記載の化合物、
（４）R2及びR3が、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子を示すか、又は、R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環を形成している、上記（２）に記載の化合物、
（５）R7が、それぞれ同一若しくは異なって、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロ基、又はクロロ基を示してもよい、上記（２）に記載の化合物、
（６）5-クロロ-2-メトキシ-N-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-[(3S)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-ブロモ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[(3S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、および
その薬理上許容される塩からなる群より選ばれる、上記（１）に記載の化合物、
（７）5-クロロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
2,5-ジメトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、および
その薬理上許容される塩からなる群より選ばれる、上記（１）に記載の化合物、
（８）前記化合物が、5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、上記（１）に記載の化合物、
（９）前記化合物が、5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、上記（１）に記載の化合物、
（１０）前記化合物が、2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、上記（１）に記載の化合物、
（１１）前記薬理上許容される塩が、ナトリウム塩である、上記（１）〜（１０）に記載の化合物、
（１２）前記薬理上許容される塩が、カリウム塩である、上記（１）〜（１０）に記載の化合物、
（１３）上記（１）〜（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１４）異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、又は大動脈弁狭窄症の治療または予防のための上記（１３）に記載の医薬組成物、
（１５）上記（１）〜（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するTNAP阻害剤、
（１６）異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、及び大動脈弁狭窄症疾病からなる群より選ばれる疾病又は病態を予防又は治療する方法であって、上記（１）〜（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法、
（１７）前記疾病又は病態が、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)である、上記（１６）に記載の方法、
（１８）対象中のTNAPを阻害する方法であって、上記（１）〜（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を前記対象に投与することを含む、方法、
（１９）前記対象が人間である、上記（１６）〜（１８）に記載の方法、
（２０）医薬組成物を製造するための、上記（１）〜（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
（２１）異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、及び大動脈弁狭窄症からなる群より選ばれる疾病又は病態の治療に用いられる、上記（１）〜（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、及び
（２２）弾性線維性仮性黄色腫(PXE)の治療に用いられる、上記（１）〜（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
本発明において、「C1-6アルキル基」とは、炭素原子を1個乃至6個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基である。その例として、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び2-エチルブチル基を挙げることができる。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、ABにおいては、C1-6アルキル基は、好適には炭素数1乃至3個のアルキル基であり、最も好適にはエチル又はメチル基である。
本発明において、「C1-6アルキルカルボニル基」とは、前記「C1-6アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。その例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、s-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、2-メチルブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、1-エチルプロピルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル、4-メチルペンチルカルボニル、3-メチルペンチルカルボニル、2-メチルペンチルカルボニル、1-メチルペンチルカルボニル、3,3-ジメチルブチルカルボニル、2,2-ジメチルブチルカルボニル、1,1-ジメチルブチルカルボニル、1,2-ジメチルブチルカルボニル、1,3-ジメチルブチルカルボニル、2,3-ジメチルブチルカルボニル及び2-エチルブチルカルボニル基を挙げることができる。R1、R2、R3においては、C1-6アルキルカルボニル基は、好適には炭素数1乃至3個のアルキルカルボニル基であり、最も好適にはメチルカルボニル基である。
本発明において、「C3-C8シクロアルキル基」とは、3乃至8員飽和環状炭化水素基である。その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基を挙げることができる。R1、R2、R3、R4、R5、R7、AE、AF、AH、AJにおいては、C3-C8シクロアルキル基は、好適には3乃至6員飽和環状炭化水素基であり、更に好適にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
本発明において、「C6-C10アリール基」とは、炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素基である。その例としては、フェニル、インデニル、ナフチル基を挙げることができる。R1、R2、R3、R4、R5、R7、AC、AE、AF、AH、AJにおいては、C6-C10アリール基は、好適にはフェニル基である。
本発明において、「C1-C6アルコキシ基」とは、前記「C1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基である。その例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、2-メチルブトキシ、ネオペントキシ、n-ヘキシルオキシ、4-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ及び2,3-ジメチルブトキシのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができる。R1、R2、R3、R7、AB、AD、AE、AF、AG、AH、AJにおいては、C1-C6アルコキシ基は、好適にはメトキシ又はエトキシ基である。
本発明において、「C1-C6アルコキシカルボニル基」とは、前記「C1-6アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。その例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、n-ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、2-メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカルボニル、4-メチルペントキシカルボニル、3-メチルペントキシカルボニル、2-メチルペントキシカルボニル、3,3-ジメチルブトキシカルボニル、2,2-ジメチルブトキシカルボニル、1,1-ジメチルブトキシカルボニル、1,2-ジメチルブトキシカルボニル、1,3-ジメチルブトキシカルボニル及び2,3-ジメチルブトキシカルボニルのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基を挙げることができる。R1、R2、R3、R7、AH、AJにおいては、C1-C6アルコキシカルボニル基は、好適にはメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基である。
本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリル基」とは、窒素、酸素若しくは硫黄を1又は2個含む４乃至７員飽和複素環基である。その例としては、オキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及び5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリル基を挙げることができる。
本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基」とは、前記「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリル基」がカルボニル基に結合した基である。その例としては、モルホリニルカルボニル基、チオモルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピロリニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基及び5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリルカルボニル基を挙げることができる。
本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基」とは、前記「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基」が酸素原子に結合した基である。その例としては、モルホリニルカルボニルオキシ基、チオモルホリニルカルボニルオキシ基、ピロリジニルカルボニルオキシ基、ピロリニルカルボニルオキシ基、ピペリジニルカルボニルオキシ基、ピペラジニルカルボニルオキシ基、テトラヒドロフラニルカルボニルオキシ基、テトラヒドロピラニルカルボニルオキシ基及び5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリルカルボニルオキシ基を挙げることができる。
本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基」とは、窒素、酸素若しくは硫黄を1又は2個含む3乃至10員複素環基である。その例としては、前記「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員ヘテロシクリル基」の例として挙げた基、並びに、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルのような芳香族複素環基を挙げることができる。上記「3乃至10員複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよい。その例としては、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソインドリニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニル、3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル及び1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル基を挙げることができる。
本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリルカルボニル基」とは、前記「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基」がカルボニル基に結合した基である。その例としては、前記「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基」の例として挙げた基、並びに、フリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、アゼピニルカルボニル基、ピラゾリルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基、オキサジアゾリルカルボニル基、イソキサゾリルカルボニル基、チアゾリルカルボニル基、イソチアゾリルカルボニル基、1,2,3-オキサジアゾリルカルボニル基、トリアゾリルカルボニル基、テトラゾリルカルボニル基、チアジアゾリルカルボニル基、ピラニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、ピリミジニルカルボニル基及びピラジニルカルボニル基のような芳香族複素環基のカルボニル基を挙げることができる。
本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリルアミノカルボニル基」とは、前記「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基」がアミノ基を介してカルボニル基に結合した基である。その例としては、フリルアミノカルボニル基、チエニルアミノカルボニル基、ピロリルアミノカルボニル基、アゼピニルアミノカルボニル基、ピラゾリルアミノカルボニル基、イミダゾリルアミノカルボニル基、オキサゾリルアミノカルボニル基、オキサジアゾリルアミノカルボニル基、イソキサゾリルアミノカルボニル基、チアゾリルアミノカルボニル基、イソチアゾリルアミノカルボニル基、1,2,3-オキサジアゾリルアミノカルボニル基、トリアゾリルアミノカルボニル基、テトラゾリルアミノカルボニル基、チアジアゾリルアミノカルボニル基、ピラニルアミノカルボニル基、ピリジルアミノカルボニル基、ピリダジニルアミノカルボニル基、ピリミジニルアミノカルボニル基及びピラジニルアミノカルボニル基のような芳香族複素環基のアミノカルボニル基を挙げることができる。
本発明において、「ハロゲノ基」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基である。R1、R2、R3、R7、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AJにおいては、ハロゲノ基は、好適にはフルオロ、クロロ又はブロモ基である。
本発明のR1は、好適には、水素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基は、水酸基又はC1-6アルコキシ基で１つ置換されていてもよい）、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基で1又は2つ置換されていても良い）である。
本発明のR2及びR3は好適には、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基は、水酸基で１つ置換されていてもよい）であるか又は、R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して3-6員飽和炭素環を形成するものである。
本発明のR4及びR5は好適には、水素原子である。
本発明のR6は好適には、水素原子である。
本発明のR7は好適には、同一または異なってC1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲノ基で１〜３つ置換されていてもよい）又はハロゲノ基である。
本発明の一般式（I）で表される化合物は、塩基との塩を形成することができる。そのような塩基との塩は、本発明に包含される。塩基との塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、ヒドラジン塩のような無機窒素化合物塩；メチルアミン塩、エチルアミン塩、ｎ−プロピルアミン塩、イソプロピルアミン塩、ｎ−ブチルアミン塩、２−ブチルアミン塩、イソブチルアミン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩のような１級アミン塩；ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、ピロリジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩のような２級アミン塩；トリエチルアミン塩、Ｎ−メチルモルホリンのような３級アミン塩；及び、ピリジン塩、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン塩、イミダゾール塩、１−メチルイミダゾール塩のような芳香族アミン塩を挙げることができる。塩は、好適には、アルカリ金属塩であり、最も好適には、ナトリウム塩、または、カリウム塩である。本発明の一般式（I）で表される化合物は、任意の割合の塩基との塩を形成することができる。各々の塩基との塩、またはそれらの混合物は本発明に包含される。
本発明の一般式（I）で表される化合物は、その置換基によっては酸付加塩を形成することができる。そのような酸付加塩は、本発明に包含される。本発明の一般式（I）で表される化合物は、その置換基によっては任意の割合の酸付加塩を形成することができる。各々の酸付加塩（例えば、１酸塩、１／２酸塩）、または、それらの混合物は本発明の塩に包含される。
本発明の一般式（I）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、無水物、水和物、または、溶媒和物を形成することができる。その各々またはそれらの混合物は、本発明の塩に包含される。
本発明の一般式（I）で表される化合物またはその薬理上許容される塩が少なくとも１個の不斉中心、炭素−炭素二重結合、軸不斉、互変異性等を有する場合、光学異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）、幾何異性体、回転異性体、および、互変異性体が存在し得る。これらの異性体およびそれらの混合物は、式（I）のような単一の式で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物（ラセミ体を含む）を包含する。
本発明の一般式（I）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、それを構成する１個以上の原子が非天然の比率で同位体原子に置換された同位体化合物を形成することができる。同位体原子は、放射性または非放射性であり得る。その例としては、重水素（2Ｈ；Ｄ）、トリチウム（3Ｈ；Ｔ）、炭素-14（14Ｃ）、ヨウ素-125（125Ｉ）がある。放射性または非放射性の同位体化合物は、疾患の治療または予防のための医薬、研究用試薬（例えば、アッセイ用試薬）、診断薬（例えば、画像診断薬）などとして使用され得る。本発明は、これらの放射性または非放射性の同位体化合物を包含する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
Ａ法：
Figure 2018522814
上記Ａ法の化合物の構造式及び以下の記載において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｍ、および、Ｘは、式（Ｉ）と同意義を示す。
L1は、ニトロ基、ハロゲノ基、又はアミノ基を示し、好適には、ニトロ基又はブロモ基である。
L2は、ハロゲノ基を示し、好適には、クロロ基である。
下記Ａ法の各工程の反応において、反応基質となる化合物が、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて適宜、それらの官能基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行ってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はない。保護基は、例えば、T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protecive Groups in Organic Syntesis.Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された方法のような常法にしたがって行うことができる。
Ａ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定されない。溶媒は、例えば、下記溶媒群から選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエテレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ‘−ジメチルプロピレンウレア、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および、これらの混合物からなる。
以下に記載のＡ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸；および、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸からなる。
以下に記載のＡ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；リン酸ナトリウム、リン酸カリウムのようなアルカリ金属リン酸塩;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-tｅｒｔ-ブトキシド、カリウム-tｅｒｔ-ブトキシドのような金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペラジドのようなリチウムアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドのようなアルカリ金属シリルアミド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、tｅｒｔ-ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミンからなる。
以下に記載のＡ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬等により異なる。
以下に記載のＡ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（ｉ）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ｉｉ）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン等）を加えて目的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機層を水洗して、無水硫酸ナトリウム、または、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的物は、必要に応じて、常法、例えば、再結晶、再沈殿、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、さらに精製することができる。また、各工程の目的化合物は生成することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
以下に記載のＡ法の各工程の反応において、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離することができる。
以下に、Ａ法の各工程の反応を説明する。
（Ａ−１工程）
Ａ−１工程は、化合物（１）を、化合物（２）と縮合させて、化合物（３）を製造する工程である。化合物（２）は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に得られる。
カルボン酸をアミンと縮合させる方法としては、そのカルボン酸の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations (Second Edition, 1999, JohnWiley & Sons, Inc.社発行、pp.1929-1930、1941-1949及び1953-1954)に記載された方法により行うことができる。好適には、カルボン酸を対応する酸ハライドへと導き、対応するアミンと縮合させる方法である。したがって、Ａ−１工程は、
（Ａ−１ａ工程）：化合物（１）をハロゲン化試薬と反応させる工程；および、
（Ａ−１ｂ工程）：Ａ−１ａ工程で得られる化合物を、塩基の存在下にて化合物（２）と反応させる工程からなる。
（Ａ−１ａ工程）
使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、三塩化リン、オキシ三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、塩化オキザリル、四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、ヘキサクロロエタン-トリフェニルホスフィン、Ｎ-クロロこはく酸イミド−トリフェニルホスフィン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン、Ｎ−ブロモこはく酸イミド−トリフェニルホスフィン；上記ハロゲン化剤とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような添加剤との組み合わせを挙げることができる。好適には、塩化チオニルと添加剤との組み合わせ、または、塩化オキザリルと添加剤との組み合わせであり、より好適には、塩化オキザリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの組み合わせである。
使用される溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、エステル類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、または、エーテル類であり、より好適には、塩化メチレン、または、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、０℃乃至１００℃であり、より好適には、室温である。
反応時間は、好適には、１５分間乃至６時間である。
（Ａ−１ｂ工程）
使用される塩基としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、水素化アルカリ金属、リチウムアミド、アルカリ金属シリルアミド、アルキルリチウム、有機アミンであり得、好適には、有機アミンであり、より好適には、トリエチルアミン、または、ジイソプロピルエチルアミンである。
使用される溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類であり得、好適には、エーテル類、または、アミド類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には−７８℃乃至１００℃であり、より好適には、−２０℃乃至室温である。
反応時間は、好適には、１５分間乃至２４時間である。
（Ａ−２工程）
Ａ−２工程は、Ａ−１ｂ工程で得られる化合物（３）を、塩基の存在下にて分子内環化させて、化合物（４）を製造する工程である。また、本工程の目的化合物（４）は、必要に応じて脱保護反応を行って、別の目的化合物（４）に変換することもできる。さらに、本工程の目的化合物（４）は、必要に応じてアミド基の窒素原子上の修飾反応を行って、別の目的化合物（４）に変換することもできる。
使用される塩基としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、水素化アルカリ金属、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアミド、アルカリ金属シリルアミド、有機アミンであり得、好適には、水素化アルカリ金属、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属シリルアミド、または、有機アミンであり、より好適には、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、または、炭酸セシウムである。
使用される溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、二トリル類、ケトン類、アミド類であり得、好適には、エーテル類、二トリル類、または、アミド類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、−７８℃乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、１５分間乃至２４時間である。
本工程で得られた目的化合物（４）の保護基を除去して、別の目的化合物（４）に変換する反応としては、その保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protecive Groups in Organic Syntesis. FourthEdition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.に記載された方法のような常法にしたがって行うことができる。
本工程で得られた目的化合物（４）のアミド基の窒素原子上の修飾して、別の目的化合物（４）に変換する反応としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、例えば、Comprehensive Organic Transformations (Second Edition, 1999, JohnWiley & Sons, Inc., pp.1978-1982)に記載された方法等により行うことができる
（Ａ−３工程）
Ａ−３工程は、Ａ−２工程で得られる化合物（４）を、塩基の存在下にて化合物（５）を反応させて、化合物（Ｉ）を製造する工程である。化合物（５）は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に得られる。また、本工程の目的化合物（Ｉ）は、必要に応じて脱保護反応を行って、別の目的化合物（Ｉ）に変換することもできる。得られた目的化合物（Ｉ）の保護基を除去して、別の目的化合物（Ｉ）に変換する反応としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、例えば、T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protecive Groups in Organic Syntesis.Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.に記載された方法のような常法にしたがって行うことができる。
以下、L1がニトロ基の場合を（Ａ−３−１工程）、L1がアミノ基の場合を（Ａ−３−２工程）、L1がハロゲノ基の場合を、（Ａ−３−３工程）として記載する。
（Ａ−３−１工程）
L1がニトロ基の場合、Ａ−３−１工程は、
（Ａ−３−１ａ工程）：Ａ−２工程で得られる化合物のニトロ基を選択的に還元して、アミノ基とする工程；及び
（Ａ−３−１ｂ工程）：Ａ−３−１ａ工程で得られる化合物を、塩基の存在下にて化合物（５）と反応させて、化合物（Ｉ）を製造する工程からなる。
（Ａ−３−１ａ工程）
ニトロ基を選択的に還元する方法としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations (Second Edition, 1999, JohnWiley & Sons, Inc., pp.821-828)に記載された方法等により行うことができる。好適には、接触還元法、または、還元剤と添加剤との組み合わせによる方法である。
接触還元法に使用される金属触媒としては、例えば、パラジウム-炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム-炭素、パラジウム-硫酸バリウムのようなパラジウム類；酸化白金、白金黒、白金-炭素のような白金類；ロジウム-酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン-塩化ロジウム(I)のようなロジウム類；ラネーニッケルのようなニッケル類であり得る。金属触媒は、好適には、パラジウム類であり、より好適には１０％パラジウム-炭素である。
接触還元法における水素圧は、好適には、１乃至１０気圧であり、より好適には、１気圧である。
接触還元法に使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、二トリル類、ケトン類、アミド類、または、これらの混合物であり得、好適には、アルコール類、エーテル類、アミド類、または、これらの混合物であり、より好適には、メタノール、または、テトラヒドロフランとエタノールの混合物である。
接触還元法における反応温度は、好適には、室温乃至６０℃である。
接触還元法における反応時間は、好適には、１時間乃至２４時間である。
還元剤と添加剤との組み合わせの反応に使用される試薬の組み合わせとしては、好適には、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物との組み合わせ、亜鉛末と酢酸との組み合わせ、鉄粉と酢酸の組み合わせ、または、塩化スズ（ＩＩ）と塩酸との組み合わせであり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物との組み合わせである。
還元剤と添加剤との組み合わせの反応に使用される溶媒は、好適には、アルコール類とエーテル類の混合物であり、より好適には、テトラヒドロフランとメタノールの混合物である。
還元剤と添加剤との組み合わせの反応における反応温度は、好適には、０℃乃至室温である。
還元剤と添加剤との組み合わせの反応における反応時間は、好適には、５分間乃至２時間である。
（Ａ−３−１ｂ工程）
使用される塩基としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、水素化アルカリ金属、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアミド、アルカリ金属シリルアミド、有機アミンであり得、好適には、有機アミンであり、より好適には、ピリジンである。
使用される溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、ケトン類、アミド類であり得る。または、無溶媒であり得る。好適には、無溶媒である。
反応温度は、好適には、０℃乃至１００℃であり、より好適には、室温乃至８０℃である。
反応時間は、好適には、１５分間乃至２４時間であり、より好適には、３０分間乃至３時間である。
本工程で得られた目的化合物（Ｉ）の保護基を除去して、別の目的化合物（Ｉ）に変換する反応としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、例えば、T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protecive Groups in Organic Syntesis.Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.に記載された方法のような常法にしたがって行うことができる。
（Ａ−３−２工程）
L1がアミノ基の場合、Ａ−３−１ｂ工程に準じて化合物（Ｉ）を製造することができる。
（Ａ−３−３工程）
L1がハロゲノ基の場合、Ａ−３−３工程は、
（Ａ−３−３ａ工程）：Ａ−２で製造された化合物のブロモ基を、塩基の存在下、金属触媒を用いてＮ−Ｂｏｃアミド基に変換する工程；
（Ａ−３−３ｂ工程）：Ｂ−３ａ工程で得られる化合物のＮ−Ｂｏｃ基を脱保護してアミノ基とする工程；および、
（Ａ−３−３ｃ工程）：Ａ−３−３ｂ工程で得られる化合物を、塩基の存在下にて化合物（５）と反応させて、化合物（Ｉ）を製造する工程からなる。
（Ａ−３−３ａ工程）
芳香環上のブロモ基をＮ−Ｂｏｃアミド基に変換する方法としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、
A. P. Dishington, P. D. Johnson, J. G.Kettle, Tetrahedron Letters, 45, 3733 (2004).（文献１）や S. Bhagwanth, A. G. Waterson, G. M. Adjabeng, K. R. Hornberger, Journal of Organic Chemistry, 74, 4634 (2009).（文献２）に記載された方法に準じて行うことができる。
使用される金属触媒は、好適には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体と９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（XantphosTM）との組み合わせ、または、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体とジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（tBuXPhosTM）との組み合わせである。
使用される塩基としては、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、または、アルカリ金属アルコキシドであり、より好適には、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、または、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである
使用される溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、二トリル類、ケトン類、アミド類、または、これらの混合物であり得、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、二トリル類、または、アミド類であり、より好適には、トルエン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、室温乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、１時間乃至４８時間である。
（Ａ−３−３ｂ工程）
Ｎ−Ｂｏｃ基の脱保護の方法としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、例えば、T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protecive Groups in Organic Syntesis.Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc., pp.725-735に記載された方法のような常法にしたがって行うことができる。
（Ａ−３−３ｃ工程）
Ａ−３−１ｂ工程に準じて化合物（Ｉ）を製造することができる。
L1がブロモ基の場合、化合物（４）を、塩基の存在下、金属触媒を用いて化合物（６）
Figure 2018522814
と反応させることによっても、化合物（Ｉ）を製造することができる。
芳香環上のブロモ基をベンゼンスルホンアミド基に変換する方法としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、X. Wang, A. Guram, M. Ronk, J. E. Milne, J. S. Tedrow, M. M. Faul, Tetrahedron Letters, 53, 7 (2012)、 W. Deng,L. Liu, C. Zhang, M. Liu, ; Q.-X. Guo, TetrahedronLetters, 46, 7295 (2005)、および、 D. K. Luci, J. B. Jameson,A. Yasgar, G. Diaz, N. Joshi, A. Kantz, K. Markham, S. Perry, N. Kuhn, J. Yeung,E. H. Kerns, L. Schultz, M. Holinstat, J. Nadler, D. A. Taylor-Fishwick, A. Jadhav,A. Simeonov, T. R. Holman, D. J. Maloney, Journal ofMedicinal Chemistry, 57, 495 (2014)に記載された方法等に準じて行うことができる。
使用される金属触媒は、好適には、ヨウ化銅（Ｉ）とＮ−メチル−２−（メチルアミノ）エチルアミンとの組み合わせである。
使用される塩基としては、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、または、アルカリ金属アルコキシドであり、より好適には、炭酸カリウム、または、炭酸セシウムである。
使用される溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、二トリル類、ケトン類、アミド類、または、これらの混合物であり得、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、二トリル類、および、アミド類であり、より好適には、キシレン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、室温乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、１時間乃至４８時間である。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、医薬として使用される場合には、それ自体（原末のまま）で投与することができ、あるいは、適宜の薬剤学的に許容される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、もしくはシロップ剤等の製剤として経口的に、または、適宜の薬剤学的に許容される、注射剤、坐剤、もしくは貼付剤等の製剤として非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤、油脂性基剤、水溶性基剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、プルラン等であり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩；または、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。
結合剤は、例えば、上記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；または、ポリエチレングリコールであり得る。
崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；または、架橋ポリビニルピロリドンであり得る。
滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；Ｄ,Ｌ−ロイシン；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。
乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；または、ソルビン酸であり得る。
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、または、香料であり得る。
希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、または、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類であり得る。
注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリンであり得る。
油脂性基剤は、例えば、カカオ脂、ラウリン脂、ヤシ油、パーム核油、ツバキ油、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、または、セタノールであり得る。
水溶性基剤は、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、エタノールまたは精製水であり得る。
本発明の有効成分である一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当たり下限 0.001 mg/kg（好適には、0.01 mg/kg）、上限10 mg/kg（好適には、1 mg/kg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限0.001 mg/kg（好適には、0.01 mg/kg）、上限10 mg/kg（好適には、1 mg/kg）を、成人に対して、１日当たり１乃至６回、症状に応じて、投与することができる。
本発明の化合物は、前述の本発明が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与或いは別個に連続して若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
本発明の化合物である、ピリジン化合物及びその薬理上許容される塩は、優れたTNAP阻害作用を有し、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、頭蓋骨幹端異形成症(CMD)、黄色靭帯骨化症(OYL)、CD73欠損性動脈石灰化(ACDC)、変形性関節症、骨関節炎、関節強直症、特発性乳児動脈石灰化(IIAC)、強直性脊椎炎(AS)、腫瘍性石灰沈着症(TC)、進行性骨異形成(POH)、Keutel症候群、慢性腎不全（糸球体腎炎、IgA腎症、高血圧性腎症および糖尿病性腎症を含む）と二次性副甲状腺過形成に伴う血管石灰化、転移性石灰化、カルシフィラキシス、石灰沈着性頚長筋炎、進行性骨化性線維異形成症(FOP)、石灰化性大動脈弁狭窄症、石灰化性心膜炎、アテローム硬化性血管石灰化、尿毒症性細小動脈石灰化症(CUA)、川崎病、肥満性および加齢性石灰化、脛骨動脈石灰化、骨転移(bonemetastasis)、人口装具関連性石灰化(prosthetic calcification)、骨ページェット病、あるいは、腹膜石灰化の治療または予防薬として有用である。また、毒性が低く、安全性に優れることから、医薬として極めて有用であるといえる。
以下、実施例等を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例において記載された化学構造式は、対応するフリー体化合物の化学構造を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、TLC (Thin LayerChromatography, 薄層クロマトグラフィー)による観察下にて行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク (Merck) 社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としては、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてはUV検出器、または、呈色剤（例えば、ニンヒドリン呈色液、アニスアルデヒド呈色液、リンモリブデン酸アンモニウム呈色液、硝酸セリウムアンモニウム (CAM) 呈色液、アルカリ過マンガン酸呈色液、等）による発色法を用いた。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のシリカゲル SK-85 (230-400メッシュ)、関東化学 シリカゲル60 N (40-50μm)、もしくは、富士シリシア化学 Chromatorex NH (200-350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンティフィック社の自動クロマトグラフィー装置(Purif-α2、もしくは、Purif-espoir2)、山善株式会社の自動クロマトグラフィー装置(W-Prep 2XY)、Biotage社の自動クロマトグラフィー装置 (Isolera One)、 もしくは、Isco社の自動クロマトグラフィー装置(CombiFlash Rf)を適宜使用した。溶出溶媒は、TLC観察を基に決定した。
実施例において、核磁気共鳴 (1H NMR) スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、化学シフト値をδ値 (ppm) にて記載した。分裂パターンは、一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。質量分析 (以下、MS) は、EI (Electon Ionization)法、ESI (Electon Spray Ionization)法、APCI (Atmosphericpressure chemical ionization)法、ES/APCI (Elecroron sprayatmospheric pressure chemical ionization）もしくは、FAB (FastAtom Bombardment) 法で行った。
実施例の各工程において、温度について特に記載のない場合には、室温で反応溶液の調整及び反応を実施した。
（実施例１） 5-クロロ-2-メトキシ-N-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-(4-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（１ａ） 2-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-5-ニトロピリジン-3-カルボキサミド
2-chloro-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-5-nitropyridine-3-carboxamide
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 500 mg (2.47mmol)の塩化メチレン(10 mL)懸濁液に、室温下にて、塩化オキザリル 0.28 mL (3.3 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド 0.05 mL (0.64 mmol)を加え、混合物を同温度にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドを調製した。2-(メチルアミノ)エタノール0.197 mL (2.47 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン 0.84 mL (4.9 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、氷冷下にて、上記粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドのテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を10分間要して加え、混合物を室温下にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物 494.3mg (収率：77 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 9.30-9.22 (1H,m), 8.58-8.46 (1H, m), 4.00-3.68 (4H, m), 3.24-2.99 (3H, m)。
（１ｂ） 4-メチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
4-methyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（１ａ）で得られた2-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-5-ニトロピリジン-3-カルボキサミド259.2 mg (1.00 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)懸濁液に、氷冷下にて、水素化ナトリウム(63％含量) 68.8 mg (1.81 mmol)を加え、混合物を室温下にて22時間撹拌した。反応混合物を氷水浴にて冷却し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、室温下にて20分間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチルを加えて希釈し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物173.3 mg (収率：78％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 9.35 (1H, d, J= 3.0 Hz), 9.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.76-4.70 (2H, m), 3.83-3.73 (2H, m), 3.27(3H, s)。
（１ｃ） 7-アミノ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
7-amino-4-methyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（１ｂ）で得られた4-メチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 173.3 mg (0.78 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)とメタノール(5 mL)の混合物に、塩化ニッケル(II)六水和物 386 mg (1.62 mmol)を加えた。次いで、混合物を氷水浴にて冷却し、水素化ホウ素ナトリウム 122 mg (3.22 mmol)を10分間要して加えたのち、混合物を室温下にて30分間撹拌した。反応混合物にアセトン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加えて希釈し、さらにセライト545（登録商標）約 0.6 gを加えて、室温下にて30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を、逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(chromatorex ODS 100-200mesh 50 mL, 水/メタノール= 100/0 〜 70/30)にて精製して、標記化合物 96.4 mg (収率：64％)を得た。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz) δ： 7.77 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.44 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.61 (2H, t, J =5.2 Hz), 3.19 (3H, s)。
（１ｄ） 5-クロロ-2-メトキシ-N-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-(4-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例（１ｃ）で得られた7-アミノ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 40.0 mg (0.21 mmol)及びピリジン 1.0 mL (12.4 mmol)の混合物に、5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 56.5 mg (0.23 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 80/20)にて精製した。得られた固体にジイソプロピルエーテル(1 mL)を加えて懸濁状としたのち固体を濾取し、乾燥して、標記化合物 31.9 mg(収率：39 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.28 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.02-6.98 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.08 (3H, s), 3.64(2H, t, J = 4.3 Hz), 3.19 (3H, s)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：398(M+H), 400(M+2+H)。
（実施例２） 5-フルオロ-2-メトキシ-N-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-fluoro-2-methoxy-N-(4-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
実施例（１ｃ）で得られた7-アミノ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 96.4 mg (0.50 mmol)及びピリジン 2.0 mL (24.9 mmol)の混合物に、5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 124.4 mg (0.56 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて70分間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製した。得られた固体にジイソプロピルエーテル(1 mL)を加えて懸濁状としたのち固体を濾取し、乾燥して、標記化合物 145.4 mg(収率：76 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.27 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.3, 3.0 Hz), 7.25-7.20(1H, m), 7.07 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.1, 4.3 Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.06 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.19 (3H, s)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：382 (M+H)。
（実施例３） 5-クロロ-N-(4-エチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-(4-ethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
（３ａ） 4-エチル-7-ニトロ-3.4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
4-ethyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 502 mg (2.47 mmol)及び2-(エチルアミノ)エタノール 223mg (2.50 mmol)を出発物質とし、実施例（１ａ）及び（１ｂ）に準じて製造することで、標記化合物288 mg (2工程通算収率：49 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：9.34 (1H, d, J= 3.0 Hz), 9.22 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.71-4.69 (2H, m), 3.76-3.74 (2H, m), 3.69(2H, q, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
（３ｂ） 7-アミノ-4-エチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
7-amino-4-ethyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（３ａ）で得られた4-エチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 288 mg (1.22 mmol)及び10％パラジウム炭素 (水分：54.6％) 31 mg のメタノール(15 mL)混合物を、常圧水素雰囲気下、室温下にて5時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素で置換したのち、反応混合物をセライト545（登録商標）のパッドを用いて濾過した。濾液の溶媒を減圧下にて留去して、標記化合物 247 mg (収率：98 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：7.88 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.47 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.68-3.63 (4H,m), 3.55 (2H, t, J = 4.9 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
（３ｃ） 5-クロロ-N-(4-エチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-(4-ethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（３ｂ）で得られた7-アミノ-4-エチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 124 mg (0.60 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 159 mg (0.66 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）に準じて製造することにより、標記化合物 222 mg (収率：90 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.26 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.05-6.98 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.08 (3H, s),3.65-3.59 (4H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
MSスペクトル(ES/ACPI+)：412 (M+H), 414 (M+2+H)。
（実施例４） N-(4-エチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-(4-ethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
実施例（３ｂ）で得られた7-アミノ-4-エチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 123 mg (0.59 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 150 mg (0.67 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）の方法に準じて製造することにより、標記化合物 206 mg (収率：88 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.26 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 7.25-7.21(1H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.1, 3.6 Hz), 4.51 (2H, t, J =4.6 Hz), 4.06 (3H, s), 3.65-3.58 (4H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：396 (M+H)。
（実施例５） 5-クロロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-4-(プロパン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-4-(propan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（５ａ） 5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxybenzenesulfonamide
5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 3 g (12.4 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、28％アンモニア水溶液 20 mL (295 mmol)を加え、混合物を室温下にて19時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物 2.74 g (収率：定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 7.91 (1H, d, J = 3.0 Hz),7.56-7.46 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.06 (2H, br s), 4.02 (3H, s)。
（５ｂ） 5-ブロモ-2-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-カルボキサミド
5-bromo-2-chloro-N-(2-hydroxyethyl)-N-(propan-2-yl)pyridine-3-carboxamide
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-カルボン酸 1.00 g (4.22 mmol)及び2-(プロパン-2-イルアミノ)エタノール481 mg (4.66 mmol)を用いて、実施例（１ａ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 1.20 g (収率：88％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.51-8.46 (1H,m), 7.82-7.73 (1H, m), 3.96-3.85 (2H, m), 3.72-3.54 (3H, m), 3.31-3.25 (1H, m),1.38-1.09 (6H, m)。
（５ｃ） 7-ブロモ-4-(プロパン-2-イル)-3.4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
7-bromo-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（５ｂ）で得られた5-ブロモ-2-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-カルボキサミド 600 mg (1.87 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)溶液に、氷冷下にて、水素化ナトリウム (63％含量) 141 mg (3.70 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて3時間20分撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を5％塩化ナトリウム水溶液にて3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(ヘキサン/酢酸エチル = 100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物142 mg (収率：27％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.48-8.47 (1H,m), 8.43-8.42 (1H, m), 5.06-4.99 (1H, m), 4.52 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.52 (2H,t, J = 4.6 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.7 Hz)。
（５ｄ） 5-クロロ-2-メトキシ-N-(-5-オキソ-4-(プロパン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-4-(propan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例（５ｃ）で得られた7-ブロモ-4-(プロパン-2-イル)-3.4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 142 mg (0.50 mmol)、実施例（５ａ）で得られた5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 114 mg (0.51 mmol)、炭酸カリウム 145 mg (1.05 mmol)、N,N'-ジメチルエチレン-1,2-ジアミン 0.27 mL (2.5 mmol)及びヨウ化銅 (I) 48.8 mg (0.26mmol)のアセトニトリル(5 mL)混合物を、油浴上、6時間30分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、1規定塩酸を加えて希釈したのち、室温下にて30分間撹拌した。反応混合物をセライト545（登録商標）のパッドを用いて濾過し、濾液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製した。得られた固体にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁状としたのち固体を濾取し、乾燥して、標記化合物44.4 mg (収率：21％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.25 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.02-6.98 (2H, m), 5.02-4.95 (1H, m), 4.47 (2H, t, J = 4.6 Hz),4.08 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 4.6 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.7 Hz).。
MSスペクトル(ES/APCI+)：426 (M+H), 428 (M+2+H)。
（実施例６） 5-クロロ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[4-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
（６ａ） 4-(2-ヒドロキシエチル)-7-ニトロ-3.4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
4-(2-hydroxyethyl)-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 501 mg (2.47 mmol)及び2,2-イミノジエタノール 257 mg (2.44 mmol)を用いて、実施例（１ａ）及び（１ｂ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 318 mg (2工程通算収率：51％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：9.24 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.23-4.14 (1H, m), 4.06-3.96 (1H, m),3.90-3.82 (2H, m), 3.73-3.59 (2H, m), 3.44-3.32 (1H, m), 3.06-3.00 (1H, m),2.53-2.47 (1H, m)。
（６ｂ） 7-アミノ-4-(2-ヒドロキシエチル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
7-amino-4-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（６ａ）で得られた4-(2-ヒドロキシエチル)-7-ニトロ-3.4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 158 mg (0.62 mmol)を用いて、実施例（３ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 125 mg (収率：90％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：7.90 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.92-3.88 (2H,m), 3.81-3.78 (2H, m), 3.68-3.65 (3H, m)。
（６ｃ） 5-クロロ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[4-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（６ｂ）で得られた7-アミノ-4-(2-ヒドロキシエチル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 125 mg (0.56 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 150 mg (0.62 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）に準じて製造することにより、標記化合物 199 mg (収率：83 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ：10.34 (1H, s), 8.08 (1H,d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.70-7.62 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J =10.9, 2.4 Hz), 4.82-4.79 (1H, m), 4.44 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.87 (3H, s), 3.63(2H, t, J = 4.6 Hz), 3.59-3.51 (4H, m).。
MSスペクトル(ES/APCI+)：428 (M+H), 430 (M+2+H)。
（実施例７） 5-クロロ-2-メトキシ-N-[4-(2-メトキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-[4-(2-methoxyethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（７ａ） 4-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
4-(2-methoxyethyl)-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（６ａ）で得られた4-(2-ヒドロキシエチル)-7-ニトロ-3.4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 158 mg (0.62 mmol)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液に、氷冷下にて、ヨウ化メチル 0.062 mL (1.0 mmol)及び水素化ナトリウム(63％) 32 mg (0.84 mmol)を加え、混合物を室温下にて4時間撹拌した。混合物に、ヨウ化メチル 0.1 mL (1.6 mmol)及び水素化ナトリウム(63％) 80 mg (2.1 mmol)を追加して、室温下にて20時間撹拌し、さらにヨウ化メチル 0.1 mL (1.6 mmol)及び水素化ナトリウム(63％) 60 mg (1.6 mmol)を追加して、室温下にて7時間30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物76.7 mg (収率：46 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：9.30 (1H, d, J= 3.0 Hz), 9.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.72 (2H, t, J = 3.9 Hz), 3.87-3.84 (2H,m), 3.81 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.65 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.37 (3H, s)。
（７ｂ） 7-アミノ-4-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
7-amino-4-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（７ａ）で得られた4-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 76.7 mg (0.29 mmol)を用いて、実施例（３ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 65.3 mg (収率：96 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：7.88 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.49 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.78 (2H, t, J =4.9 Hz), 3.67-3.61 (6H, m), 3.37 (3H, s)。
（７ｃ） 5-クロロ-2-メトキシ-N-[4-(2-メトキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-[4-(2-methoxyethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例（７ｂ）で得られた7-アミノ-4-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 65.3 mg (0.28 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 81.5 mg (0.34 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）に準じて製造することにより、標記化合物 86.9 mg (収率：72 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.25 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.15-7.11 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.56-4.52 (2H, m),4.06 (3H, s), 3.76-3.70 (4H, m), 3.61 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.35 (3H, s)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：442 (M+H), 444 (M+2+H)。
（実施例８） 5-クロロ-N-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
（８ａ） 2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]エタノール
2-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]ethanol
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド 16.20g (97.5 mmol)及び2-アミノエタノール 5.98g (97.9 mmol)のメタノール(120 mL)混合物に、無水硫酸ナトリウム 6.23 g (43.9 mmol)を加え、混合物を室温下にて20時間撹拌した。次いで、混合物に水素化ホウ素ナトリウム 1.84 g (48.6 mmol)を15分間要して加え、混合物を22℃にて30分間撹拌した。反応混合物に酢酸 2.8 mL (49 mmol)を加えて10分間撹拌し、減圧下にて約1/2量に濃縮した。濃縮混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にn-ヘキサン(100 mL)及び酢酸エチル(4 mL)を加えて析出固体を濾取し、n-ヘキサンにて洗浄後乾燥して、標記化合物 18.44 g (収率：90 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 7.12 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.47-6.42 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.74 (2H, S),3.65-3.63 (2H, m), 2.76-2.74 (2H, m)。
（８ｂ） 2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-5-ニトロピリジン-3-カルボキサミド
2-chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-(2-hydroxyethyl)-5-nitropyridine-3-carboxamide
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 4.91 g (24.2 mmol)及び塩化オキザリル 2.6 mL (30 mmol)の塩化メチレン(120 mL)懸濁液に、室温下にて、及びN,N-ジメチルホルムアミド 0.10 mL (1.3 mmol)を加え、混合物を同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドを調製した。実施例（８ａ）で得られた2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]エタノール5.11 g (24.2 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン8.25 mL (48.5 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、氷冷下にて、上記粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドのテトラヒドロフラン(70 mL)溶液を20分間要して加え、反応混合物を同温度にて90分間撹拌した。反応混合物に水0.05 mLを加えたのち減圧下にて濃縮した。濃縮混合物に水を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム及び活性炭を加えた。セライトのパッドを用いた濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテル(50 mL)及び酢酸エチル(10 mL)を加えて固体を析出させ、懸濁液を室温下にて30分間撹拌した。析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル = 5/1の混合溶媒で洗浄後乾燥して、標記化合物 8.30 g (収率：87 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 9.24 (0.8H, d,J = 2.7 Hz), 9.21 (0.2H, d, J = 2.7 Hz), 8.57 (0.2H, d, J = 2.7 Hz), 8.44(0.8H, d, J = 2.7 Hz), 7.38 (0.2H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (0.8H, d, J = 8.2 Hz),6.54-6.48 (0.4H, m), 6.45-6.40 (1.6H, m), 5.13 (0.2H, d, J = 14.9 Hz), 4.53(0.2H, d, J = 14.9 Hz), 4.38-3.54 (10.8H, m), 3.24-3.19 (0.4H, m), 2.42 (0.4H,t, J = 4.9 Hz)。
（８ｃ） 4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液(ca. 1.9mol/L) 14.4 mL (27.4 mmol)をテトラヒドロフラン(450mL)にて希釈し、これに、氷冷下にて、実施例（８ｂ）で得られた2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-5-ニトロピリジン-3-カルボキサミド 7.22 g (18.2 mmol)のテトラヒドロフラン(450 mL)溶液を、70分間要して加え、混合物を同温度にて10分間撹拌し、さらに室温下にて30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL)を加えたのち、反応混合物を減圧下にて約1/5量に濃縮した。濃縮混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン/塩化メチレン = 1/1/1 〜 3/2/2)にて精製した。得られた固体に、ジイソプロピルエーテル(20 mL)及び酢酸エチル(10 mL)を加え、懸濁液を室温下にて2時間撹拌した。析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル=2/1の混合溶媒にて洗浄後乾燥して、標記化合物 4.18 g (収率：64 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 9.34 (1H, d, J= 2.7 Hz), 9.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.34-7.32 (1H, m), 6.50-6.48 (2H, m), 4.76(2H, s), 4.53-4.51 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.78-3.76 (2H, m)。
（８ｄ） 7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
7-amino-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（８ｃ）で得られた4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 4.18 g (11.6 mmol)及び10％パラジウム炭素 (水分：54.6％) 1.36 g のテトラヒドロフラン(110 mL)とエタノール(55 mL)の混合物を、常圧水素雰囲気下、室温下にて3時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素で置換したのち、反応混合物をセライト545（登録商標）のパッドを用いて濾過した。濾液の溶媒を減圧下にて留去して、標記化合物3.93 g (収率：定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 7.86 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.31-7.28 (1H, m), 6.49-6.47 (2H, m), 4.75(2H, s), 4.27-4.24 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.64 (2H, br s), 3.55(2H, t, J = 4.9 Hz)。
（８ｅ） 5-クロロ-N-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（８ｄ）で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 229 mg (0.70 mmol)及びピリジン 3.0 mL (37.3 mmol)の混合物に、5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 190 mg (0.79 mmol)を室温下にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて2.5時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物 349 mg (収率：94 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.24 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.30-7.22 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.49-6.46 (2H, m),4.70 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.09 (3H, s), 3.81-3.80 (6H, m), 3.60(2H, t, J = 4.6 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：534 (M+H), 536 (M+2+H)。
（実施例９） 5-クロロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
実施例（８ｅ）で得られた5-クロロ-N-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 335 mg (0.63 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液に、アニソール 0.136 mL (1.25 mmol)、トリフルオロ酢酸 2 mL (26 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.165 mL (1.88mmol)を室温下にて加え、混合物を室温下にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物にクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、室温下にて10分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル/テトラヒドロフラン = 2/1の混合溶媒で3回抽出し、全有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて析出固体を濾取して、標記化合物154 mg (収率：64％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ：10.29 (1H, s), 8.53 (1H,br t, J = 5.2 Hz), 8.11-8.08 (2H, m), 7.69-7.64 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.37-4.35 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.38-3.34 (2H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：384 (M+H), 386 (M+2+H)。
（実施例１０） 5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-fluoro-2-methoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（１０ａ） N-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（８ｄ）で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 200 mg (0.61 mmol)及びピリジン 6 mL (74.6 mmol)の混合物に、5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 158 mg (0.70 mmol)を室温下にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 90/10)にて精製して、標記化合物 305 mg (収率：97％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.24 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52-7.49 (1H, m), 7.26-7.20 (2H, m), 7.04-7.00(1H, m), 6.95 (1H, br s), 6.48-6.46 (2H, m), 4.70 (2H, s), 4.31 (2H, br t, J =4.3 Hz), 4.08 (3H, s), 3.81-3.80 (6H, m), 3.59 (2H, br t, J = 4.3 Hz)。
（１０ｂ） 5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-fluoro-2-methoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例（１０ａ）で得られたN-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 305 mg (0.59 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液に、アニソール 0.128 mL (1.17 mmol)、トリフルオロ酢酸 2 mL (26mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.155 mL (1.77 mmol)を室温下にて加え、混合物を室温下にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、室温下にて1.5時間撹拌した。析出固体を濾取して、標記化合物 192 mg (収率：89％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ：10.28 (1H, s), 8.52 (1H,br t, J = 4.9 Hz), 8.11-8.08 (2H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 7.26-7.23 (1H, m),4.36 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.86 (3H, s), 3.40-3.35 (2H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：368 (M+H)。
（実施例１１） 2,5-ジメトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
2,5-dimethoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（１１ａ） N-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミド
N-[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2,5-dimethoxybenzenesulfonamide
実施例（８ｄ）で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 200 mg (0.61 mmol)及びピリジン 5 mL (62 mmol)の混合物に、2,5-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド 158 mg (0.67 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物 290 mg (収率：90％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.24 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.09-8.08 (1H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.07-6.98 (3H, m), 6.48-6.45(2H, m), 4.70 (2H, s), 4.30 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.04 (3H, s), 3.81-3.79 (6H,m), 3.75 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 4.6 Hz)。
（１１ｂ） 2,5-ジメトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
2,5-dimethoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例（１１ａ）で得られたN-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミド 290 mg (0.55 mmol)のクロロホルム(4 mL)溶液に、アニソール 0.12 mL (1.1 mmol)、トリフルオロ酢酸 2 mL (26 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.15 mL (1.7mmol)を加え、混合物を室温下にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 144 mg (収率：77 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ：10.16 (1H, s), 8.51 (1H,t, J = 5.2 Hz), 8.09 (2H, dd, J = 10.3, 3.0 Hz), 7.21-7.12 (3H, m), 4.35 (2H,t, J = 4.3 Hz), 3.81 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.39-3.34 (2H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：380 (M+H)。
（実施例１２） 2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
2-methoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（１２ａ） N-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（８ｄ）で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 150 mg (0.46 mmol)及びピリジン 4 mL (50 mmol)の混合物に、2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 104 mg (0.50 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて2.5時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物 212 mg (収率：93 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.23 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.07-8.06 (1H, m), 7.79-7.77 (1H, m), 7.55-7.51 (1H, m), 7.30-7.24(1H, m), 7.08-6.98 (2H, m), 6.92 (1H, s), 6.48-6.43 (2H, m), 4.69 (2H, s), 4.29(2H, t, J = 4.3 Hz), 4.09 (3H, s), 3.81-3.78 (6H, m), 3.56 (2H, t, J = 4.6 Hz)。
(１２ｂ) 2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
2-methoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例（１２ａ）で得られたN-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 212 mg (0.43 mmol)のクロロホルム(4 mL)溶液に、アニソール 0.1 mL (0.9 mmol)、トリフルオロ酢酸 2 mL (26 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.11 mL (1.3mmol)を加え、混合物を室温下にて3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムにて2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 55.2 mg (収率：37 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ： 10.12 (1H, s),8.52-8.48 (1H, m), 8.10-8.06 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.61-7.56(1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.34 (2H, t, J =4.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.37-3.31 (2H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：350 (M+H)。
（実施例１３） 5-クロロ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（１３ａ） 5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
5-chloro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonylchloride
クロロスルホン酸 30.0 mL (451 mmol)に、4-クロロフェニルトリフルオロメチルエーテル 2.60 mL (18.1 mmol)を加え、混合物を室温下にて46時間撹拌した。反応混合物を氷(約300mL)中に注意深く注ぎ、塩化メチレンにて2回抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過濾、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/塩化メチレン = 1/1)にて精製して、位置異性体を含む混合物として標記化合物(約83 ％含量) 4.67 g (収率：73 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.09 (0.83H,d, J = 2.7 Hz), 8.02 (0.17H, br d, J = 2.7 Hz), 7.75 (0.83H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.71 (0.17H, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.52 (0.17H, m), 7.50-7.47 (0.83H, m)。
（１３ｂ） 5-クロロ-N-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例（８ｄ）で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 260 mg (0.79 mmol)及びピリジン 8 mL (99 mmol)の混合物に、実施例（１３ａ）で得られた5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド (約83 ％含量) 325 mg(0.92 mmol)を室温下にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて2.5時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル = 100/0〜 0/100)にて精製して、標記化合物305 mg (収率：66 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.29 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.58-7.54 (1H,m), 7.38-7.27 (3H, m), 6.49-6.44 (2H, m), 4.73 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.81 (6H, s), 3.63-3.60 (2H, m)。
(１３ｃ) 5-クロロ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例（１３ｂ）で得られた5-クロロ-N-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 305 mg (0.52 mmol)及びアニソール 0.113 mL (1.04mmol)のクロロホルム(8 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 3mL (39 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.137 mL (1.56 mmol)を室温下にて加え、混合物を室温下にて2.5時間攪拌した。反応混合物に水を加えて室温下にて1時間撹拌ししたのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 171 mg (収率：75％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ：10.78 (1H, s), 8.58-8.53(1H, m), 8.13-8.06 (2H, m), 7.91-7.85 (2H, m), 7.65-7.60 (1H, m), 4.39 (2H, t, J= 4.3 Hz), 3.41-3.36 (2H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：438 (M+H), 440 (M+2+H)。
（実施例１４） 5-クロロ-N-(2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-(2,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
（１４ａ） 2,4-ジメチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
2,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 550 mg (2.71 mmol)及び1-(メチルアミノ)プロパン-2-オール240 mg (2.69 mmol)を出発物質とし、実施例（１ａ）及び（１ｂ）に準じて製造することにより、標記化合物 280 mg (2工程通算収率：44 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：9.23 (2H, s),4.92-4.85 (1H, m), 3.69-3.56 (2H, m), 3.27 (3H, s), 1.24 (3H, d, J = 12.8 Hz)。
（１４ｂ） 7-アミノ-2,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
7-amino-2,4-dimethyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（１４ａ）で得られた2,4-ジメチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 280 mg (1.18 mmol)を用いて、実施例（１ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 200 mg (収率：82 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：7.87 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.77-4.70 (1H, m), 4.00-3.91 (1H, m), 3.65(2H, br s), 3.49-3.44 (1H, m), 3.35-3.27 (1H, m), 3.23 (3H, s), 1.43 (5H, d, J= 6.7 Hz)。
（１４ｃ） 5-クロロ-N-(2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-(2,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（１４ｂ）で得られた7-アミノ-2,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 99 mg (0.48 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 132.5 mg (0.55 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）に準じて製造することにより、標記化合物 90 mg (収率：46 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ：10.39 (1H, s), 8.08 (1H,d, J = 3.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.69-7.66 (2H, m), 7.28-7.23 (1H, m),4.73-4.67 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.55-3.49 (1H, m), 3.40-3.29 (2H, m), 3.07(3H, s), 1.26 (4H, d, J = 6.1 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：412 (M+H), 414 (M+2+H)。
（実施例１５） N-(2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-(2,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
実施例（１４ｂ）で得られた7-アミノ-2,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 99 mg (0.48 mmol)、5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 114 mg (0.51 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）に準じて製造することにより、標記化合物 104 mg (収率：55 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ：10.38 (1H, s), 8.08 (1H,d, J = 2.4 Hz), 7.82-7.81 (1H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.5,4.3 Hz), 4.72-4.67 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.54-3.48 (1H, m), 3.39-3.30 (1H, m),3.07 (3H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.1 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：396 (M+H)。
（実施例１６） 5-クロロ-N-(3,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-(3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
（１６ａ） 3,4-ジメチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
3,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 550 mg (2.71 mmol)及び2-(メチルアミノ)プロパン-1-オール240 mg (2.69 mmol)を用いて、実施例（１ａ）及び（１ｂ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 234 mg (2工程通算収率：37 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 9.59 (1H, d, J= 3.0 Hz), 9.23-9.20 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 4.47 (1H, d, J =12.8 Hz), 3.84-3.76 (1H, m), 3.25 (3H, s), 1.36 (4H, d, J = 7.3 Hz)。
（１６ｂ） 7-アミノ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
7-amino-3,4-dimethyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（１６ａ）で得られた3,4-ジメチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 234 mg (0.99 mmol)を用いて、実施例（１ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 168 mg (収率：82 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.00 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 12.5, 6.4 Hz), 4.28-4.23(1H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 3.60 (2H, br s), 3.18 (3H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.7Hz)。
（１６ｃ） 5-クロロ-N-(3,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-(3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（１６ｂ）で得られた7-アミノ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 84 mg (0.41 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 111 mg (0.46 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）に準じて製造することにより、標記化合物 73 mg (収率：44 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.36-8.32 (2H,m), 7.74 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.06 (1H, br s),7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.26 (1H, d, J =12.8 Hz), 4.08 (3H, s), 3.73-3.67 (1H, m), 3.17 (3H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.7Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：412 (M+H), 414 (M+2+H)。
（実施例１７） N-(-3,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-(3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
実施例（１６ｂ）で得られた7-アミノ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 83 mg (0.40 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 104 mg (0.46 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）に準じて製造することにより、標記化合物 78 mg (収率：50 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.36-8.31 (2H,m), 7.49 (1H, dd, J = 7.6, 3.4 Hz), 7.24-7.20 (1H, m), 7.08 (1H, br s), 7.02(1H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.5, 5.2 Hz), 4.25 (1H, d, J =12.8 Hz), 4.08 (3H, s), 3.73-3.66 (1H, m), 3.16 (3H, s), 1.29 (3H, d, J = 7.3Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：396 (M+H)。
（実施例１８） 5-クロロ-N-[(3S)-3,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[(3S)-3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
（１８ａ） (2S)-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]プロパン-1-オール
(2S)-2-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]propan-1-ol
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド2.22 g (13.4 mmol)及び(2S)-2-アミノプロパン-1-オール 1 g (13.3 mmol)を用いて、実施例（８ａ）の方法に準じて製造することにより、標記化合物 2.98 g (収率：99 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：7.13 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.50-6.42 (2H, m), 3.85-3.79 (7H, m), 3.77-3.60 (3H, m), 3.26 (1H,dd, J = 10.6, 6.4 Hz), 2.84-2.76 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
（１８ｂ） (3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
(3S)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 700 mg (3.46 mmol)及び実施例（１８ａ）で得られた(2S)-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]プロパン-1-オール 785 mg (3.49mmol)を用いて、実施例（１ａ）及び（１ｂ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 781.8mg (2工程通算収率：60 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：9.62-9.61 (1H,m), 9.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.50-6.47 (2H, m), 4.95(1H, d, J = 14.6 Hz), 4.65-4.55 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.04-3.97(1H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
（１８ｃ） (3S)-3-メチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
(3S)-3-methyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（１８ｂ）で得られた(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 450 mg (1.21 mmol)及びアニソール 0.2 mL (1.8 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 3 mL (39 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.2 mL (2.3 mmol)を加え、室温下にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物にクロロホルムを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 228 mg (収率：85 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 9.49-9.47 (1H,m), 9.26-9.24 (1H, m), 6.49 (1H, br s), 4.60 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.47-4.40(1H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 1.42-1.39 (3H, m)。
（１８ｄ） (3S)-3,4-ジメチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
(3S)-3,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（１８ｃ）で得られた(3S)-3-メチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 228 mg (1.02 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、氷冷下にて水素化ナトリウム(63％含量) 53 mg (1.39 mmol)を加え、混合物を室温下にて20分間撹拌した。次いで、混合物を氷水浴にて冷却し、ヨウ化メチル 0.127 mL(2.04 mmol)を加え、室温下にて1時間45分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、5％塩化ナトリウム水溶液にて3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物160mg (収率：66 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 9.59 (1H, d, J= 3.0 Hz), 9.22-9.21 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.47 (1H, d, J =12.8 Hz), 3.84-3.77 (1H, m), 3.25 (3H, s), 1.36 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
（１８ｅ） (3S)-7-アミノ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
(3S)-7-amino-3,4-dimethyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（１８ｄ）で得られた(3S)-3,4-ジメチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 160 mg (0.67 mmol)を用いて、実施例（３ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 175 mg (収率：定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz) δ：7.87-7.85 (1H,m), 7.79-7.78 (1H, m), 5.47-5.44 (1H, m), 4.45-4.39 (1H, m), 4.22 (1H, d, J =12.8 Hz), 3.92-3.84 (2H, m), 3.15 (3H, s), 1.32-1.23 (3H, m)。
（１８ｆ） 5-クロロ-N-[(3S)-3,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[(3S)-3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（１８ｅ）で得られた(3S)-7-アミノ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 69 mg (0.34 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 91 mg (0.38 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）に準じて製造することにより、標記化合物 87 mg (収率：63 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.34 (2H, dd, J= 12.1, 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.10(1H, s), 7.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.26 (1H,d, J = 12.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.74-3.66 (1H, m), 3.17 (3H, s), 1.30 (3H, d, J= 7.3 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：412 (M+H), 414 (M+2+H)。
（実施例１９） N-[(3S)-3,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-[(3S)-3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
実施例（１８ｅ）で得られた(3S)-7-アミノ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 69 mg (0.34 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 88 mg (0.39 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）に準じて製造することにより、標記化合物 81 mg (収率：61％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.34 (2H, dd, J= 14.9, 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.24-7.19 (1H, m), 7.08 (1H,s), 7.02 (1H, dd, J = 9.1, 4.3 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.25 (1H,d, J = 12.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.73-3.66 (1H, m), 3.16 (3H, s), 1.29 (3H, d, J= 6.7 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：396 (M+H)。
（実施例２０） 5-クロロ-N-[(3R)-3,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[(3R)-3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
（２０ａ） (2R)-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]プロパン-1-オール
(2R)-2-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]propan-1-ol
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド2.25 g (13.5 mmol)及び(2R)-2-アミノプロパン-1-オール 1.02 g (13.6 mmol)を用いて、実施例（８ａ）の方法に準じて製造することにより、標記化合物 3.10 g (収率：定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 7.13 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.50-6.42 (2H, m), 3.86-3.79 (7H, m), 3.77-3.61 (3H, m), 3.26 (1H,dd, J = 10.6, 6.4 Hz), 2.84-2.76 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.1 Hz)。
（２０ｂ） (3R)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
(3R)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 700 mg (3.46 mmol)、及び、実施例（２０ａ）で得られた(2R)-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]プロパン-1-オール 778 mg (3.45mmol)を用いて、標記化合物 783 mg (2工程通算収率：61 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 9.62 (1H, d, J= 3.0 Hz), 9.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.50-6.47 (2H,m), 4.95 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.65-4.54 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 13.4 Hz),4.04-3.97 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
（２０ｃ） (3R)-3,4-ジメチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
(3R)-3,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（２０ｂ）で得られた(3R)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 390 mg (1.04 mmol)を用いて、実施例（１８ｃ）及び（１８ｄ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 120 mg (2工程通算収率：48 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 9.59 (1H, d, J= 2.4 Hz), 9.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 4.47 (1H,d, J = 13.1 Hz), 3.84-3.77 (1H, m), 3.25 (3H, s), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
（２０ｄ） (3R)-7-アミノ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
(3R)-7-amino-3,4-dimethyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（２０ｃ）で得られた(3R)-3,4-ジメチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 120 mg (0.51 mmol)を用いて、実施例（１ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 87.9 mg (収率：84 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz) δ： 7.86 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 4.22 (1H,dd, J = 12.5, 1.5 Hz), 3.93-3.86 (1H, m), 3.15 (3H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.7Hz)。
（２０ｅ） 5-クロロ-N-[(3R)-3,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[(3R)-3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（２０ｄ）で得られた(3R)-7-アミノ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 43 mg (0.21 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 58 mg (0.24 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）に準じて製造することにより、標記化合物 82 mg (収率：96 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.33 (2H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz),7.02-6.97 (2H, m), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.26 (1H, d, J = 12.8 Hz),4.09 (3H, s), 3.73-3.67 (1H, m), 3.16 (3H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：412 (M+H), 414 (M+2+H)。
（実施例２１） N-[(3R)-3,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-[(3R)-3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
実施例（２０ｄ）で得られた(3R)-7-アミノ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 43 mg (0.21 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 56 mg (0.25 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）に準じて製造することにより、標記化合物 74 mg (収率：90％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.33 (2H, dd, J= 12.5, 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.3, 3.0 Hz), 7.24-7.19 (1H, m), 7.04-7.00(2H, m), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.25 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.08 (3H,s), 3.72-3.66 (1H, m), 3.16 (3H, s), 1.29 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：396 (M+H)。
（実施例２２） 5-クロロ-2-メトキシ-N-[(3S)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-[(3S)-3-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（２２ａ） (3S)-7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
(3S)-7-amino-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（１８ｂ）で得られた(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 330 mg (0.88 mmol)のテトラヒドロフラン(4 mL)とメタノール(4 mL)の混合物に、塩化ニッケル(II)六水和物 432 mg (1.82 mmol)を加えた。次いで、混合物を氷水浴にて冷却し、水素化ホウ素ナトリウム 134 mg (3.54 mmol)を10分間要して加えたのち、混合物を室温下にて2時間撹拌した。反応混合物にアセトンを加えて希釈したのちセライト545（登録商標）約 0.6 gを加えて、室温下にて1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を減圧下にて留去して、標記化合物 303 mg (収率：定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.10 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.31-7.26 (1H, m), 6.49-6.44 (2H, m), 4.93(1H, d, J = 14.6 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 12.8, 5.8Hz), 4.12 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.00-3.74 (7H, m), 3.57 (2H, br s), 1.21 (3H,d, J = 7.3 Hz)。
（２２ｂ） 5-クロロ-N-[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[(3S)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（２２ａ）で得られた(3S)-7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 150 mg (0.44 mmol)及びピリジン 3 mL (37 mmol)の混合物に、5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 121 mg (0.50 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物 200 mg (収率：83 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.38 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 9.1, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.92 (1H,s), 6.47-6.43 (2H, m), 4.91 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.51-4.41 (2H, m), 4.15-4.11(1H, m), 4.09 (3H, s), 3.85-3.80 (1H, m), 3.80-3.79 (6H, m), 1.17 (3H, d, J =6.7 Hz)。
（２２ｃ） 5-クロロ-2-メトキシ-N-[(3S)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-[(3S)-3-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例（２２ｂ）で得られた5-クロロ-N-[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 200 mg (0.36 mmol)及びアニソール 0.1 mL (0.9 mmol)のクロロホルム(3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸1 mL (13 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.1 mL(1.1 mmol)を加え、室温下にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮したのちクロロホルムにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 105 mg (収率：72 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.31 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 9.1, 2.4 Hz), 7.02-6.95 (2H, m), 6.10 (1H, br s), 4.41 (1H, d, J = 12.1 Hz),4.23 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 1.31 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：398 (M+H), 400 (M+2+H)。
（実施例２３） 5-フルオロ-2-メトキシ-N-[(3S)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-fluoro-2-methoxy-N-[(3S)-3-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（２３ａ） N-[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-[(3S)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（２２ａ）で得られた(3S)-7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 150 mg (0.44 mmol)及びピリジン 3 mL (37 mmol)の混合物に、5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 120 mg (0.53 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて2時間20分間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物189 mg (収率：81 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.39 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.30-8.29 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.31-7.20 (2H,m), 7.03 (1H, dd, J = 9.1, 3.6 Hz), 6.95 (1H, br s), 6.46-6.44 (2H, m), 4.91(1H, d, J = 14.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 12.8, 5.5Hz), 4.16-4.11 (1H, m), 4.09 (3H, s), 3.84-3.79 (7H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.7Hz)。
（２３ｂ） 5-フルオロ-2-メトキシ-N-[(3S)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-fluoro-2-methoxy-N-[(3S)-3-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例（２３ａ）で得られたN-[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 189 mg (0.35 mmol)及びアニソール 0.1 mL (0.9 mmol)のクロロホルム(3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 1 mL (13 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.1 mL (1.1 mmol)を加え、室温下にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮したのちクロロホルムにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 73.1 mg (収率：54 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.31 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 7.25-7.20(1H, m), 7.07-7.00 (2H, m), 6.14 (1H, br s), 4.41 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.22(1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 4.07 (3H, s), 3.88-3.82 (1H, m), 1.30 (3H, d, J =7.3 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：382 (M+H)。
（実施例２４） 5-クロロ-N-[(3S)-3-エチル-4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[(3S)-3-ethyl-4-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
（２４ａ） (2S)-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]ブタン-1-オール
(2R)-2-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]butan-1-ol
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド1.81 g (10.9 mmol)及び(2S)-2-アミノブタン-1-オール 0.98 g (11.0 mmol)を用いて、実施例（８ａ）の方法に準じて製造することにより、標記化合物 2.54 g (収率：97 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 7.12 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.48-6.41 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.66 (1H,dd, J = 10.3, 4.3 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 10.3, 6.1 Hz), 2.60-2.52 (1H, m), 1.54-1.38(2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
（２４ｂ） (3S)-7-ブロモ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-エチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
(3S)-7-bromo-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ethyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-カルボン酸 500 mg (2.11 mmol)及び実施例（２４ａ）で得られた(2S)-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]ブタン-1-オール 506 mg (2.11mmol)を用いて、実施例（１ａ）及び（１ｂ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 379 mg(2工程通算収率：78 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.90 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34-7.31 (1H, m), 6.49-6.46 (2H, m), 5.08(1H, d, J = 14.6 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.6Hz), 4.11-4.09 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.69-3.63 (1H, m), 1.62-1.52(2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
（２４ｃ） (3S)-7-ブロモ-3-エチル-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
(3S)-7-bromo-3-ethyl-4-methyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（２４ｂ）で得られた(3S)-7-ブロモ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-エチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 189 mg (0.45 mmol)を用いて、実施例（１８ｃ）及び（１８ｄ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 85.1 mg (2工程通算収率：66 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.86 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 4.30 (1H,d, J = 12.8 Hz), 3.48-3.41 (1H, m), 3.22 (3H, s), 1.72-1.64 (2H, m), 1.05 (3H,t, J = 7.6 Hz)。
（２４ｄ） 5-クロロ-N-[(3S)-3-エチル-4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[(3S)-3-ethyl-4-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（２４ｃ）で得られた(3S)-7-ブロモ-3-エチル-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 85.1 mg (0.30 mmol)及び実施例（５ａ）で得られた5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 75.8 mg (0.34 mmol)を用いて、実施例（５ｄ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 63.2 mg (収率：50 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.39-8.31 (2H,m), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.13 (1H, br s),6.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 13.4, 5.5 Hz), 4.22 (1H, d, J =12.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.43-3.37 (1H, m), 3.19 (3H, s), 1.70-1.60 (2H, m),1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：426 (M+H), 428 (M+2+H)。
（実施例２５） 5-クロロ-N-[(3S)-3-エチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[(3S)-3-ethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
実施例（２４ｂ）で得られた(3S)-7-ブロモ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-エチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 189 mg (0.45 mmol)及び実施例（５ａ）で得られた5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 104 mg (0.47 mmol)を用いて、実施例（５ｄ）及び（９）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 133 mg (2工程通算収率：72 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.31 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 9.1, 2.4 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.27 (1H, br s),4.42 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz), 4.07 (3H, s),3.59-3.53 (1H, m), 1.73-1.60 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：412 (M+H), 414 (M+2+H)。
（実施例２６） 5-クロロ-2-メトキシ-N-[(3S)-5-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-[(3S)-5-oxo-3-(propan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（２６ａ） (2S)-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-3-メチルブタン-1-オール
(2S)-2-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-3-methylbutan-1-ol
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド1.68 g (10.9 mmol)及び(2S)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール 1.04 g (10.1 mmol)を用いて、実施例（８ａ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 2.53 g (収率：99 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 7.11 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.50-6.42 (2H, m), 3.88-3.81 (7H, m), 3.71 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.65(1H, dd, J = 10.3, 4.3 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 10.3, 6.7 Hz), 2.40-2.35 (1H, m),1.84-1.73 (1H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
（２６ｂ） (3S)-7-ブロモ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(プロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
(3S)-7-bromo-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-カルボン酸 1.00 g (4.23 mmol)及び実施例（２６ａ）で得られた(2S)-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-3-メチルブタン-1-オール 1.07g (4.22 mmol)を用いて、実施例（１ａ）及び（１ｂ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物1.43 g (2工程通算収率：77 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.84 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38-7.35 (1H, m), 6.50-6.43 (2H, m), 5.33(1H, d, J = 14.0 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.17-4.11 (1H, m), 4.00(1H, d, J = 12.8 Hz), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.40 (1H, dd, J = 10.9, 5.5Hz), 1.85-1.78 (1H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
（２６ｃ） 5-クロロ-2-メトキシ-N-[(3S)-5-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-[(3S)-5-oxo-3-(propan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例（２６ｂ）で得られた(3S)-7-ブロモ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(プロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 355 mg (0.82 mmol)及び実施例（５ａ）で得られた5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 199 mg (0.90 mmol)を用いて、実施例（５ｄ）及び（９）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物186 mg (2工程通算収率：53 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.29 (2H, dd, J= 16.4, 3.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.10(1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.36-6.33 (1H, m), 4.47-4.39 (2H, m), 4.07(3H, s), 3.35-3.29 (1H, m), 1.95-1.88 (1H, m), 1.08-1.00 (6H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+)：426 (M+H), 428 (M+2+H)。
（実施例２７） 5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
（２７ａ） (2R)-3-(ベンジルオキシ)-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]プロパン-1-オール
(2R)-3-(benzyloxy)-2-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]propan-1-ol
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド2.00 g (12.0 mmol)及び(2R)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール 2.18 g(12.0 mmol)を用いて、実施例（８ａ）の方法に準じて製造することにより、標記化合物 4.18 g (収率：定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 7.36-2.26 (5H,m), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.45-6.42 (2H, m), 4.46 (2H, s), 3.81-3.68 (9H,m), 3.52 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 11.0, 4.3 Hz), 2.95-2.90 (1H,m)。
（２７ｂ） N-[(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル]-2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-ニトロピリジン-3-カルボキサミド
N-[(2R)-1-(benzyloxy)-3-hydroxypropan-2-yl]-2-chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitropyridine-3-carboxamide
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 1.21 g (5.97 mmol)の塩化メチレン(30 mL)懸濁液に、室温下にて、塩化オキザリル 0.64 mL (7.5 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド 0.024 mL (0.31 mmol)を加え、混合物を同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドを調製した。実施例（２７ａ）で得られた(2R)-3-(ベンジルオキシ)-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]プロパン-1-オール1.98 g (5.97 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン 2.05 mL (12.1 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、氷冷下にて、上記粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドのテトラヒドロフラン(15 mL)溶液を10分間要して加え、混合物を同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に水0.05 mLを加えたのち、減圧下にて濃縮した。濃縮混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル= 3/2 〜 2/3)にて精製して、標記化合物 2.74 g (収率：89 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 9.21-9.18 (1H,m), 8.59-8.25 (1H, m), 7.58-6.98 (6H, m), 6.54-6.30 (2H, m), 4.97-2.83 (14H, m)。
（２７ｃ） (3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
(3S)-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液(ca. 1.9mol/L) 4.2 mL (8.0 mmol)をテトラヒドロフラン(130mL)にて希釈し、これに、氷冷下にて、実施例（２７ｂ）で得られたN-[(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル]-2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-ニトロピリジン-3-カルボキサミド 2.73 g (5.29 mmol)のテトラヒドロフラン(130 mL)溶液を、40分間要して加え、混合物を同温度にて10分間撹拌し、さらに室温下にて40分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加えたのち、混合物を減圧下にて約1/5量に濃縮した。濃縮混合物に水を加えて希釈したのち酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル = 1/1)にて精製して、標記化合物1.93 g (収率：76 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 9.53 (1H, d, J= 3.1 Hz), 9.12 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.35-7.19 (6H, m), 6.49-6.46 (2H, m), 5.06(1H, d, J = 14.1 Hz), 4.88 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz), 4.52 (1H, d, J = 14.1Hz), 4.46 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.26 (1H, d, J =12.9 Hz), 4.16-4.10 (1H, m), 3.83 (6H, s) 3.56 (1H, dd, J = 9.4, 7.4 Hz), 3.48(1H, dd, J = 9.4, 6.1 Hz)。
（２７ｄ） (3S)-7-アミノ-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
(3S)-7-amino-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（２７ｃ）で得られた(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 1.93 g (4.03 mmol)及び10％パラジウム炭素 (水分：54.6％) 0.48 g のテトラヒドロフラン(26 mL)とエタノール(13 mL)の混合物を、常圧水素雰囲気下、室温下にて5時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素で置換したのち反応混合物をセライト545（登録商標）のパッドを用いて濾過した。濾液の溶媒を減圧下にて留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール = 1/0 〜 20/1)にて精製し、標記化合物1.57 g (収率：87 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.09 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.35-7.26 (6H, m), 6.46-6.44 (2H, m), 5.09(1H, d, J = 14.9 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 12.7, 5.3 Hz), 4.53-4.42 (3H, m),4.08-3.97 (2H, m), 3.80 (6H, s), 3.63 (1H, dd, J = 9.6, 7.2 Hz), 3.56-3.47 (3H,m)。
（２７ｅ） N-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-[(3S)-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-chloro-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（２７ｄ）で得られた(3S)-7-アミノ-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 226 mg (0.50 mmol)及びピリジン 0.81 mL (37.3 mmol)の混合物に、5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 134 mg (0.55 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて30分間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、濃縮混合物に水を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製して、標記化合物323 mg (収率：98 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.36 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.34-7.21 (6H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (1H, br s),6.45-6.43 (2H, m), 5.04 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz),4.49-4.39 (3H, m), 4.08-4.05 (4H, m), 4.01-3.97 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.77(3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 9.6, 7.6 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 9.6, 6.5 Hz)。
（２７ｆ） 5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（２７ｅ）で得られたN-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 324 mg (0.50 mmol)及びアニソール 0.17 mL (1.6 mmol)のクロロホルム(2.5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 0.76 mL (9.9 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.13 mL (1.5 mmol)を加え、室温下にて3時間攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム 0.83 g (9.9 mmol)と水(5 mL)の混合物中に注ぎ、室温下にて30分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム 0.13 g (1.5 mmol)を追加したのち、減圧下にて濃縮した。濃縮混合物にテトラヒドロフラン(5 mL)を加えて希釈し、2規定硫酸0.50 mL (1.0 mmol)を加えて室温下にて10分間撹拌した。反応混合物に2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.50 mL (1.0 mmol)を加え、減圧下にて濃縮した。濃縮混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて洗浄し、水層に1規定塩酸を加えて酸性としたのちクロロホルム/イソプロパノール = 3/1の混合溶媒にて2回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物162 mg (収率：79 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ： 10.29 (1H, br s), 8.35(1H, br d, J = 4.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.68-7.64(2H, m), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.04 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.40-4.32 (2H, m),3.87 (3H, s), 3.48-3.36 (3H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI-)： 412 (M-H), 414 (M+2-H)。
（実施例２８） 5-フルオロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-fluoro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
（２８ａ） N-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-[(3S)-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（２７ｄ）で得られた(3S)-7-アミノ-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 310 mg (0.69 mmol)及びピリジン 1.1 mL (13.7 mmol)の混合物に、5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 171 mg (0.76 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて30分間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、濃縮混合物に水を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製して、標記化合物425 mg (収率：97 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.37 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.34-7.19(7H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 Hz), 6.97 (1H, br s), 6.45-6.42 (2H, m),5.03 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 12.7, 5.3 Hz), 4.48-4.39 (3H, m),4.07-3.96 (5H, m), 3.79 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 9.6, 7.4 Hz),3.42 (1H, dd, J = 9.6, 6.5 Hz)。
（２８ｂ） 5-フルオロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-fluoro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（２８ａ）で得られたN-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 213 mg (0.33 mmol)及びアニソール 0.11 mL (1.0 mmol)のクロロホルム(1.7 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 0.51 mL (6.6 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.09 mL (1.0 mmol)を加え、室温下にて4時間攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム 0.65 g (7.7 mmol)と水(3.4 mL)の混合物中に注ぎ、室温下にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物にテトラヒドロフラン(3.4mL)を加えて希釈し、2規定硫酸 0.34 mL (0.68mmol)を加えて室温下にて1時間撹拌した。反応混合物に2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.34 mL (0.68 mmol)を加え、減圧下にて濃縮した。濃縮混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて洗浄し、水層に1規定塩酸を加えて酸性としたのちクロロホルム/イソプロパノール = 3/1の混合溶媒にて2回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物113 mg (収率：85 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ： 10.27 (1H, br s), 8.34(1H, br d, J = 3.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz),7.51-7.47 (2H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.38-4.32 (2H, m),3.86 (3H, s), 3.50-3.38 (3H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+)： 398 (M+H)。
（実施例２９） 5-ブロモ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-bromo-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
（２９ａ） N-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-[(3S)-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-bromo-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（２７ｄ）で得られた(3S)-7-アミノ-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 200 mg (0.45 mmol)及びピリジン0.72 mL (8.9 mmol)の混合物に、5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 140 mg (0.49 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物 318mg (収率：定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.37 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.33-7.21 (5H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.44 (2H, d, J =6.7 Hz), 5.04 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz), 4.49-4.39(3H, m), 4.08-4.05 (4H, m), 3.99 (1H, dd, J = 12.3, 6.6 Hz), 3.79 (3H, s), 3.77(3H, s), 3.55 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 9.4, 6.6 Hz)。
（２９ｂ） 5-ブロモ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-bromo-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（２９ａ）で得られたN-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 318 mg (0.46 mmol)及びアニソール 0.15 mL (1.4 mmol)のクロロホルム(2.5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 0.7 mL (9.1 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.12 mL (1.4 mmol)を加え、室温下にて2時間攪拌した。反応混合物に水(5 mL)及びテトラヒドロフラン(2.5 mL)を加えて希釈し、室温下にて1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム 0.92 g (10.9 mmol)を注意深く加え、室温にて10分間撹拌した。混合物に2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mL (1.0 mmol)を加えて酢酸エチルにて洗浄し、水層に2規定塩酸 0.75 mL (1.5 mmol)を加えてクロロホルム/イソプロパノール = 3/1の混合溶媒にて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 147 mg (収率：71 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ： 10.29 (1H, s), 8.36(1H, d, J = 3.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz),7.80-7.76 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.05(1H, t, J = 5.3 Hz), 4.37-4.35 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.50-3.38 (3H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+)： 458 (M+H), 460 (M+2+H)。
（実施例３０） N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミド
N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2,5-dimethoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
（３０ａ） N-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミド
N-[(3S)-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2,5-dimethoxybenzenesulfonamide
実施例（２７ｄ）で得られた(3S)-7-アミノ-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 180 mg (0.40 mmol)及びピリジン 0.65 mL (8.0 mmol)の混合物に、2,5-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド 104 mg (0.44 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物 266mg (収率：定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.42 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33-7.21 (8H, m), 7.03 (1H, dd, J = 9.0,3.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.45-6.41 (2H, m), 5.03 (1H, d, J = 14.5Hz), 4.71 (1H, dd, J = 12.7, 5.3 Hz), 4.47-4.38 (3H, m), 4.06-3.95 (5H, m),3.79 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 9.6, 7.6 Hz), 3.42(1H, dd, J = 9.6, 6.5 Hz)。
（３０ｂ） N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミド
N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2,5-dimethoxybenzenesulfonamide
実施例（３０ａ）で得られたN-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミド 266 mg (0.41 mmol)及びアニソール 0.13 mL (1.2 mmol)のクロロホルム(2.5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸0.63 mL (8.2 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.11mL (1.2 mmol)を加え、室温下にて2時間攪拌した。反応混合物に水(5 mL)及びテトラヒドロフラン(2.5 mL)を加えて希釈し、室温下にて1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム 0.83 g (9.8 mmol)を注意深く加え、室温にて10分間撹拌した。反応混合物に2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mL (1.0 mmol)を加えて酢酸エチルにて洗浄し、水層に2規定塩酸 0.75 mL (1.5 mmol)を加えてクロロホルム/イソプロパノール = 3/1の混合溶媒にて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 74 mg (収率：44 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ： 10.17 (1H, br s), 8.35(1H, d, J = 3.9 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.21(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.19-7.13 (2H, m), 4.36-4.32 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.72 (3H,s), 3.49-3.35 (3H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+)： 410 (M+H)。
（実施例３１） 5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（３１ａ） N-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-[(3S)-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-chloro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例（２７ｄ）で得られた(3S)-7-アミノ-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 220 mg (0.49 mmol)及びピリジン0.79 mL (9.8 mmol)の混合物に、実施例（１３ａ）で得られた5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(約83 ％含量) 159 mg(0.54 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 65/35)にて精製して、標記化合物 239mg (収率：69 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.45 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J= 8.8, 2.5 Hz), 7.39-7.21 (7H, m), 6.99 (1H, br s), 6.46-6.42 (2H, m), 5.05(1H, d, J = 14.5 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz), 4.50-4.39 (3H, m),4.10-4.00 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 9.6, 7.6 Hz),3.44 (1H, dd, J = 9.6, 6.5 Hz)。
（３１ｂ） 5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例（３１ａ）で得られたN-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 234 mg (0.33 mmol)及びアニソール 0.11 mL (1.0 mmol)のクロロホルム(1.6 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸0.51 mL (6.6 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸0.09 mL (1.0 mmol)を加え、室温下にて1時間攪拌した。反応混合物に水(3.2 mL)及びテトラヒドロフラン(1.6 mL)を加えて希釈し、室温下にて1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム 0.67 g (7.9 mmol)を注意深く加え、室温にて10分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物に2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.33 mL (0.66 mmol)を加えて酢酸エチルにて洗浄し、水層に1規定塩酸 0.66 mL (0.66 mmol)を加えて塩化メチレン/イソプロパノール = 4/1の混合溶媒にて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物101 mg (収率：65 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ： 10.77 (1H, br s), 8.41(1H, br d, J = 4.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.91(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.64-7.60 (1H, m), 5.07(1H, t, J = 5.5 Hz), 4.43-4.34 (2H, m), 3.52-3.37 (3H, m)。
MSスペクトル(ESI+)：468 (M+H), 470 (M+2+H)。
（実施例３２） 5-フルオロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
5-fluoro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（３２ａ） 5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
5-fluoro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonylchloride
4-フルオロフェニルトリフルオロメチルエーテル 2.00 g (11.1 mmol)を用いて、実施例（１３ａ）に記載の方法に準じて製造することにより、位置異性体を含む混合物として標記化合物(約50 ％含量) 2.49 g (収率：81 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：7.87-7.82 (1H,m), 7.65-7.60 (0.5H, m), 7.57-7.47 (1H, m), 7.42 (0.5H, t, J = 9.0 Hz)。
（３２ｂ） N-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-[(3S)-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-fluoro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例（２７ｄ）で得られた(3S)-7-アミノ-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 410 mg (0.91 mmol)及びピリジン 1.48 mL (18.2 mmol)の混合物に、実施例（３２ａ）で得られた5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(約50 ％含量) 280 mg (1.00mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 65/35)にて精製して、標記化合物 265mg (収率：42 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.44 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.45-7.40(1H, m), 7.34-7.22 (7H, m), 7.01 (1H, br s), 6.46-6.42 (2H, m), 5.04 (1H, d, J= 14.5 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz), 4.49-4.39 (3H, m), 4.10-3.99 (2H,m), 3.79 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 9.6, 7.6 Hz), 3.43 (1H, dd, J= 9.6, 6.3 Hz)。
（３２ｃ） 5-フルオロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
5-fluoro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例（３２ｂ）で得られたN-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 258 mg (0.37 mmol)及びアニソール 0.12 mL (1.1 mmol)のクロロホルム(1.8 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸0.57 mL (7.5 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.10mL (1.1 mmol)を加え、室温下にて1時間攪拌した。反応混合物に水(3.6 mL)及びテトラヒドロフラン(1.8 mL)を加えて希釈し、室温下にて1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム 0.75 g (9.0 mmol)を注意深く加え、室温にて10分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物に2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.37 mL (0.74 mmol)を加えて酢酸エチルにて抽出し、水層に1規定塩酸 0.75 mL (0.75 mmol)を加えて塩化メチレン/イソプロパノール = 4/1の混合溶媒にて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物135 mg (収率：80 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ： 10.77 (1H, br s), 8.40(1H, br d, J = 4.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz),7.76-7.72 (1H, m), 7.69-7.63 (2H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.44-4.34 (2H,m), 3.54-3.37 (3H, m)。
MSスペクトル(ESI+)：452 (M+H)。
（実施例３３） 5-クロロ-N-[(3S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[(3S)-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure 2018522814
（３３ａ） (6S)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,2,11,11-テトラメチル-3,3,10,10-テトラフェニル-4,9-ジオキサ-3,10-ジシラドデカン-6-アミン
(6S)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2,2,11,11-tetramethyl-3,3,10,10-tetraphenyl-4,9-dioxa-3,10-disiladodecan-6-amine
tert-ブチル [(2S)-1,4-ジヒドロキシブタン-2-イル]カルバマート 2.00 g (9.74 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液に、イミダゾール1.99g (11.5 mmol)及びtert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン5.89 g (21.4 mmol)を加え、混合物を室温下にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 90/10)にて精製して、tert-ブチル[(6S)-2,2,11,11-テトラメチル-3,3,10,10-テトラフェニル-4,9-ジオキサ-3,10-ジシラドデカン-6-イル]カルバマートを得た。ここで得られたtert-ブチル [(6S)-2,2,11,11-テトラメチル-3,3,10,10-テトラフェニル-4,9-ジオキサ-3,10-ジシラドデカン-6-イル]カルバマートにトリフルオロ酢酸50 mL (653 mmol)を加え、混合物を室温下にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを加えて中和したのち酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の(6S)-2,2,11,11-テトラメチル-3,3,10,10-テトラフェニル-4,9-ジオキサ-3,10-ジシラドデカン-6-アミンを得た。ここで得られた粗製の(6S)-2,2,11,11-テトラメチル-3,3,10,10-テトラフェニル-4,9-ジオキサ-3,10-ジシラドデカン-6-アミンのメタノール(9.35 mL)溶液に、2,4-ジメトキシベンズアルデヒド 2.11 g (12.7 mmol)及びトリエチルアミン9.56 mL (69.2mmol)を加え、混合物を室温下にて1時間撹拌した。次いで、反応混合物に無水硫酸ナトリウム 0.901 g (6.34 mmol)を加え、混合物を室温下にて18時間撹拌した。次いで、反応混合物に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム 0.24 g (6.34 mmol)を加え、反応混合物を同温度にて1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 40/60)にて精製して、標記化合物 8.08g (3工程通算収率：定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：7.70-7.59 (8H,m), 7.45-7.30 (12H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.51-6.35 (2H, m), 3.82 (3H,s), 3.81 (3H, s), 3.74-3.51 (6H, m), 2.90-2.75 (1H, m), 1.77-1.56 (2H, m)。
（３３ｂ） (3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
(3S)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-hydroxyethyl)-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 2.24 g (11.04mmol)の塩化メチレン(110 mL)懸濁液に、室温下にて、塩化オキザリル1.42 mL (16.6mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド1.42 mL (5.52mmol)を加え、混合物を同温度にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドを調製した。次いで、実施例（３３ａ）で得られた(6S)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,2,11,11-テトラメチル-3,3,10,10-テトラフェニル-4,9-ジオキサ-3,10-ジシラドデカン-6-アミン8.08 g (11.04 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン3.85 mL (22.1 mmol)のテトラヒドロフラン(110 mL)溶液に、氷冷下にて、上記粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドのテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を加え、混合物を室温下にて2時間撹拌した。反応混合物を水を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 80/20)にて精製して、2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-ニトロ-N-[(6S)-2,2,11,11-テトラメチル-3,3,10,10-テトラフェニル-4,9-ジオキサ-3,10-ジシラドデカン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミド 7.193 g (収率：71 ％)を得た。ここで得られた2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-ニトロ-N-[(6S)-2,2,11,11-テトラメチル-3,3,10,10-テトラフェニル-4,9-ジオキサ-3,10-ジシラドデカン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミド 1.09 g (1.19mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン(1 mol/L)溶液3.57 mL (3.57 mmol)を加え、混合物を室温下にて24時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物 233mg (収率：49 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：9.58 (1H, d, J= 2.5 Hz), 9.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.52-6.47 (2H,m), 5.12 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.76 (1H, dd, J = 12.9, 5.5 Hz), 4.48 (1H, d, J= 14.3 Hz), 4.31-4.22 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.79-3.67 (2H, m),1.89-1.79 (1H, m), 1.75-1.65 (1H, m)。
（３３ｃ） (3S)-7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
実施例（３３ｂ）で得られた(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 64.0 mg (0.16 mmol)を用いて、実施例（３ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 60.0 mg (収率：定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 8.09 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33-7.31 (1H, m), 6.48-6.46 (2H, m), 5.10(1H, d, J = 14.5 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 12.9, 5.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 14.5Hz), 4.08 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.05-3.97 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s),3.76-3.49 (5H, m), 1.90-1.70 (2H, m)。
（３３ｄ） 5-クロロ-N-[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[(3S)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（３３ｃ）で得られた(3S)-7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 60.0 mg (0.16 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 42.6 mg (0.18 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）に準じて製造することにより、標記化合物 67 mg (収率：72 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz),8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 7.49-7.43 (1H, m),7.34-7.24 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 Hz), 6.48-6.43 (2H, m), 5.08 (1H,dd, J = 14.4, 3.6 Hz), 4.59 (1H, dt, J = 12.7, 4.7 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 14.4,3.6 Hz), 4.15-4.03 (8H, m), 3.80 (3H, s), 3.75-3.62 (2H, m), 1.85-1.58 (2H, m)。
（３３ｅ） 5-クロロ-N-[(3S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-chloro-N-[(3S)-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（３３ｄ）で得られた5-クロロ-N-[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 67 mg (0.12 mmol)を用いて、実施例（９）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 42 mg (収率：85 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ：10.29 (1H, br s), 8.48(1H, d, J = 5.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.68(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz),4.32-4.29 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.63-3.40 (3H, m), 1.60-1.55 (2H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+)： 428(M+H), 430(M+2+H)。
（実施例３４） 2-[(3S)-7-{[(5-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル]-N,N-ジメチルアセタミド
2-[(3S)-7-{[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-3-yl]-N,N-dimethylacetamide
Figure 2018522814
（３４ａ） 2-[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル]-N,N-ジメチルアセタミド
実施例（３３ｂ）で得られた(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 120 mg (0.30 mmol)のアセトニトリル(3 mL) - リン酸緩衝液 (pH 6.86) (2 mL)の混合物に、2-アザアダマンタン-N-オキシル 45.3mg(0.030 mmol)、塩素酸ナトリウム 32.3mg (0.036 mmol)を加え、次いで、氷冷下にて次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度： > 5 ％)2.35 mL (0.9 mmol)を加え、混合物を、氷冷下にて3時間撹拌した。反応混合物に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル]酢酸を得た。ここで得られた粗製の[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル]酢酸のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、ジメチルアミン N2-(2,4-ジメトキシベンジル)-N,N-ジメチルセリンアミド 36.3 mg (0.45 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 114 mg (0.59 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物91.0 mg (0.59 mmol)及びトリエチルアミン0.206 mL (1.49 mmol)を加え、混合物を室温下にて17時間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物 108 mg (2工程通算収率：82 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 9.62 (1H, d, J= 2.7 Hz), 9.21 (1H, dd, J = 4.9, 2.7 Hz), 7.44-7.36 (1H, m), 6.52-6.45 (2H,m), 5.00-4.90 (2H, m), 4.70-4.56 (2H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.82 (3H,s), 3.80 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.61 (1H, td, J = 16.2, 9.4 Hz),2.39 (1H, dq, J = 16.2, 4.4 Hz)。
（３４ｂ） 2-[(3S)-7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル]-N,N-ジメチルアセタミド
2-[(3S)-7-amino-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-3-yl]-N,N-dimethylacetamide
実施例（３４ａ）で得られた2-[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル]-N,N-ジメチルアセタミド 108 mg (0.24 mmol)を用いて、実施例（３ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物90.0 mg (収率：89 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.14 (1H, t, J= 2.9 Hz), 7.90 (1H, t, J = 3.5 Hz), 7.40-7.30 (1H, m), 6.50-6.43 (2H, m), 4.93(1H, t, J = 15.3 Hz), 4.70 (1H, dq, J = 12.6, 2.5 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 14.5,3.9 Hz), 4.52-4.45 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 12.6, 6.8 Hz), 3.91 (3H, s), 3.79(3H, s), 2.92 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.76-2.64 (1H, m), 2.37 (1H, td, J = 10.6,5.5 Hz)。
（３４ｃ） 2-[(3S)-7-{[(5-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル]-N,N-ジメチルアセタミド
2-[(3S)-7-{[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-3-yl]-N,N-dimethylacetamide
実施例（３４ｂ）で得られた2-[(3S)-7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル]-N,N-ジメチルアセタミド90.0 mg (0.22 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 57.6 mg (0.24 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）に準じて製造することにより、標記化合物 40 mg (収率：30 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.43 (1H, d, J = 2.7 Hz),8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.9, 2.7Hz), 7.32-7.24 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.49-6.42 (2H, m), 4.91(1H, d, J = 14.1 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 12.7, 5.3 Hz), 4.56-4.46 (2H, m), 4.06(3H, s), 3.91-3.83 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.78 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.79 (3H,s), 2.58 (1H, dd, J = 16.0, 9.4 Hz), 2.31 (1H, dd, J = 16.0, 4.7 Hz)。
（３４ｄ） 2-[(3S)-7-{[(5-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル]-N,N-ジメチルアセタミド
2-[(3S)-7-{[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-3-yl]-N,N-dimethylacetamide
実施例（３４ｃ）で得られた2-[(3S)-7-{[(5-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル]-N,N-ジメチルアセタミド40.0 mg (0.065 mmol)を用いて、実施例（９）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 12 mg (収率：40 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ：10.32 (1H, br s), 8.19(1H, d, J = 2.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.68-7.65 (2H, m), 7.25 (1H, d,J = 8.6 Hz), 4.40-4.28 (2H, m), 3.92-3.83 (4H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 2.88 (3H,s), 2.82 (3H, s), 2.79-2.64 (2H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+)： 469(M+H), 471(M+2+H)。
（実施例３５） 5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（３５ａ） {1-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]シクロプロピル}メタノール
{1-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]cyclopropyl}methanol
(1-アミノシクロプロピル)メタノール0.75 g (0.24 mmol)を用いて、実施例（８ａ）の方法に準じて製造することにより、標記化合物1.90 g (収率：91 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 7.14 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.46-6.42 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.51(2H, s), 3.48 (1H, s), 0.70-0.68 (2H, m), 0.52-0.49 (2H, m)。
（３５ｂ） 2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-5-ニトロピリジン-3-カルボキサミド
2-chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]-5-nitropyridine-3-carboxamide
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 1.587 g (7.83 mmol)の塩化メチレン(80 mL)懸濁液に、室温下にて、塩化オキザリル 0.84 mL (9.8 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド 0.30 mL (3.92 mmol)を加え、混合物を同温度にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドを調製した。実施例（３５ａ）で得られた{1-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]シクロプロピル}メタノール 1.859g (7.83 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン 2.73 mL (15.7 mmol)のテトラヒドロフラン(60 mL)溶液に、氷冷下にて、上記粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドのテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を加え、反応混合物を室温下にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル= 100/0 〜 40/60)にて精製して、標記化合物 2.155 g (収率：65 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 9.25 (0.14H,d, J = 2.7 Hz), 9.19 (0.86H, d, J = 2.7 Hz), 8.47 (0.14H, d, J = 2.7 Hz), 7.06(1H, br d, J = 8.2 Hz), 6.43-6.36 (2H, m), 4.04-3.03 (11H, m), 1.28-1.23 (4H,m)。
（３５ｃ） 4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-7'-ニトロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン
4'-(2,4-dimethoxybenzyl)-7'-nitrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-5'(4'H)-one
実施例（３５ｂ）で得られた2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-5-ニトロピリジン-3-カルボキサミド 400 mg (0.95 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(47 mL)溶液に、炭酸カリウム 393 mg (2.84 mmol)を加え、混合物を室温下にて22時間撹拌し、次いで50 ℃にて2時間、70 ℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、不溶物を濾別し、濾物を酢酸エチルにて洗浄した。濾液及び洗液を合わせて、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル = 100/0 〜 50/50)にて精製して、標記化合物 238 mg (収率：65 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 9.23-9.19 (1H,m), 9.11-9.08 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.49-6.45 (2H, m), 4.27-4.08(3H, m), 3.92-3.74 (7H, m), 1.32-1.20 (2H, m), 0.97-0.87 (2H, m)。
（３５ｄ） 7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン
7'-amino-4'-(2,4-dimethoxybenzyl)spiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-5'(4'H)-one
実施例（３５ｃ）で得られた4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-7'-ニトロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 238 mg (0.62 mmol)及び10％パラジウム炭素 (水分：54.6％) 100 mg のテトラヒドロフラン(30 mL)とメタノール(30 mL)の混合物を、常圧水素雰囲気下、室温下にて3時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素で置換したのち、反応混合物をセライト545（登録商標）のパッドを用いて濾過した。濾液の溶媒を減圧下にて留去して、標記化合物 227 mg (収率：定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 7.84 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.48-6.43 (2H,m), 4.70 (2H, br s), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.48 (2H, d, J =3.1 Hz), 0.93 (2H, br s), 0.63 (2H, br s)。
（３５ｅ） 5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
実施例（３５ｄ）で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 124 mg (0.35 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 92.5 mg (0.38 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）及び（９）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 80 mg (収率：56 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ： 10.29 (1H, br s), 8.84(1H, s), 8.08 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.68-7.62 (2H, m),7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.26 (2H, s), 3.87 (3H, s), 0.74 (4H, br s)。
MSスペクトル(ES/APCI+)： 410 (M+H), 412 (M+2+H)。
（実施例３６） 5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-fluoro-2-methoxy-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
実施例（３５ｄ）で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 103 mg (0.29 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 71.6 mg (0.32 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）及び（９）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 81 mg (2工程通算収率：71 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ： 10.27 (1H, br s), 8.83(1H, s), 8.08 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.51-7.46 (2H, m),7.26-7.22 (1H, m), 4.25 (2H, s), 3.86 (3H, s), 0.74 (4H, br s)。
MSスペクトル(ES/APCI+)： 394 (M+H)。
（実施例３７） 5-クロロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-(5-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（３７ａ） 7-ニトロ-4-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
7-nitro-4-phenyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 591 mg (2.92 mmol)及び2-アニリノエタノール 400 mg (2.92 mmol)を用いて、実施例（１ａ）及び（３５ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 324 mg (２工程通算収率：39 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 9.32 (1H, d, J= 3.1 Hz), 9.28 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.50-7.46 (2H, m), 7.39-7.35 (1H, m),7.33-7.30 (2H, m), 4.87-4.85 (2H, m), 4.15-4.13 (2H, m)。
（３７ｂ） 7-アミノ-4-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
7-amino-4-phenyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（３７ａ）で得られた7-ニトロ-4-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 324 mg (1.14 mmol)を用いて、実施例（３ｂ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 243 mg (収率：84 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ： 7.93 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.37-7.31 (3H,m), 4.58 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.69 (2H, br s)。
（３７ｃ） 5-クロロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-(5-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例（３７ｂ）で得られた7-アミノ-4-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 60 mg (0.24 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 62 mg (0.26 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）に準じて製造することにより、標記化合物 77 mg (収率：71 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ： 10.39 (1H, br s), 8.16(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69-7.67 (2H, m), 7.44 (2H, t, J= 7.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.32-7.25 (2H, m), 4.56 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.95 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.88 (3H, s)。
MSスペクトル(ES/APCI+)： 460 (M+H), 462 (M+2+H)。
（実施例３８） 5-クロロ-2-メトキシ-N-[5-オキソ-4-(ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-4-(pyridin-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（３８ａ） 7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（８ｃ）で得られた4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 2.00 g (5.57 mmol)を用いて、実施例（１８ｃ）に準じて製造することにより、標記化合物1.24 g (収率：定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz) δ：9.30 (1H, d, J= 2.7 Hz), 9.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.70-4.69 (2H, m), 3.67-3.65 (2H, m)。
（３８ｂ） 7-ニトロ-4-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
実施例（３８ａ）で得られた7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 100 mg (0.48 mmol)、2-ブロモピリジン 90.6 mg (0.57 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) 87.6 mg (0.010 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン11.1 mg (0.019 mmol)及び炭酸セシウム0.312 g (0.96mmol)のジオキサン(10 mL)混合物を、油浴上、18時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール = 100/0/0 〜 0/100/0 〜 0/85/15)にて精製して、標記化合物 41 mg (収率：30 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：9.30 (1H, d, J= 2.7 Hz), 9.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.46-8.44 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.83-7.79 (1H, m), 7.22-7.19 (1H, m), 4.90 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.57 (2H,t, J = 4.3 Hz。
（３８ｃ） 5-クロロ-2-メトキシ-N-[5-オキソ-4-(ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒ
ドロ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-4-(pyridin-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例（３８ｂ）で得られた7-ニトロ-4-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 41.0 mg (0.14 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 35.2 mg (0.15 mmol)を用いて、実施例（３ｂ）及び（１ｄ）に準じて製造することにより、標記化合物 58 mg (2工程通算収率：88 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ：10.45 (1H, br s), 8.47(1H, d, J = 3.9 Hz), 8.18 (1H, br s), 7.95-7.86 (3H, m), 7.70-7.67 (2H, m),7.29-7.25 (2H, m), 4.53 (2H, br s), 4.30 (2H, br s), 3.88 (3H, s)。
MSスペクトル(ES/APCI+)： 461 (M+H), 463 (M+2+H)。
（実施例３９） 5-クロロ-2-メトキシ-N-[5-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-4-(pyridin-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（３９ａ） 7-ニトロ-4-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
実施例（３８ａ）で得られた7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 100 mg (0.48 mmol)及び3-ヨードピリジン118 mg (0.57 mmol)を用いて、実施例（３８ｂ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 104 mg (収率：76 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：9.34-9.30 (2H,m), 8.62-8.61 (2H, m), 7.74-7.71 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 4.89(2H, t, J = 4.1 Hz), 4.18 (2H, t, J = 4.1 Hz)。
（３９ｂ） 5-クロロ-2-メトキシ-N-[5-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-4-(pyridin-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例（３９ａ）で得られた7-ニトロ-4-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 104 mg (0.36 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 21.7 mg (0.09 mmol)を用いて、実施例（３ｂ）及び（１ｄ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 13 mg (2工程通算収率：8 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ：10.40 (1H, br s), 8.62(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50-8.49 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.84 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 7.69-7.67 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J =8.1, 4.6 Hz), 7.27-7.25 (1H, m), 4.59 (2H, t, J = 4.1 Hz), 4.01 (2H, t, J = 4.1Hz), 3.88 (3H, s)。
MSスペクトル(ES/APCI+)： 461 (M+H), 463 (M+2+H)。
(実施例４０) 5-クロロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
5-Chloro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（４０ａ） 5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
5-Chloro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonylchloride
5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)アニリン 5.00 g(23.6 mmol)及びジベンジルスルフィド 4.66g(18.9 mmol)のアセトニトリル(75 mL)懸濁液に、亜硝酸イソアミル(3.46 mL, 26.0 mmol)を、油浴上、60℃でゆっくり加え、混合物を同温度で２時間攪拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 95/5)にて精製して、2-(ベンジルスルファニル)-4-クロロフェニルトリフルオロメチルエーテル 3.86 g(収率: 51%)を得た。得られた2-(ベンジルスルファニル)-4-クロロフェニルトリフルオロメチルエーテル 4.84 g (15.2 mmol)、酢酸(4.5 mL)、及び水(3mL)のアセトニトリル(120mL)混合物に、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン 5.98 g(30.4 mmol)を、氷冷しながら加え、同温度にて3時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(ヘキサン/酢酸エチル = 100/0 〜 85/15)にて精製して、標記化合物 3.64 g (収率：81 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ：8.09 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.50-7.47 (1H, m)。
（４０ｂ） 5-クロロ-N-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7'-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
5-Chloro-N-[4'-(2,4-dimethoxybenzyl)-5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例（３５ｄ）で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 95.0 mg (0.267 mmol)及びピリジン0.432 mL (5.35 mmol)の混合物に、実施例（４０ａ）の5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド 86.8 mg (0.294 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて2時間攪拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 90/10)にて精製して、標記化合物 142 mg (収率: 87%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.23 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J= 8.8, 2.5 Hz), 7.39-7.35 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.46-6.44 (2H, m),4.68 (1H, br s), 3.96 (1H, br s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 0.93 (2H, br s),0.69 (2H, br s)。
（４０ｃ） 5-クロロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
5-Chloro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例（４０ｂ）で得られた5-クロロ-N-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7'-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 142 mg (0.231 mmol)のクロロホルム(8mL)溶液に、アニソール 0.0504 mL (0.463 mmol)、トリフルオロ酢酸 4 mL (52 mmol)、及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.0609 mL (0.694mmol)を室温にて加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を、氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 90/10)にて精製して、標記化合物 84 mg (収率：78 ％)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.73 (1H, br s), 8.87(1H, br s), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.93-7.86 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.30 (2H, br s), , 0.80 (2H, br s), 0.77 (2H, br s)。
MSスペクトル (ES/APCI+):464(M+H), 466(M+2+H)。
（実施例４１） 5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
5-Fluoro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（４１ａ） 5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
5-Fluoro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonylchloride
5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン2.00 g (10.3 mmol)を用いて、実施例 （４０ａ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物0.82 g (2工程通算収率：29 ％)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.84 (1H, dd,J = 6.8, 2.9 Hz), 7.56-7.47 (2H, m)。
（４１ｂ） N-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
N-[4'-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl]-5-fluoro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例（３５ｄ）で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 100 mg (0.281 mmol)及びピリジン0.453 mL (5.63 mmol)の混合物に、実施例（４１ａ）の5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド 94.1 mg (0.338 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて5時間攪拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物 156mg (収率: 93%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.27 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.32-7.28(2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.46-6.43 (2H, m), 4.69 (1H, br s), 3.95(2H, br s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 0.92 (2H, br s), 0.69 (2H, br s)。
（４１ｃ） 5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
5-Fluoro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例（４１ｂ）で得られたN-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 156 mg (0.261 mmol)のクロロホルム(5mL)懸濁液に、アニソール 84.7 mg (0.783 mmol)、トリフルオロ酢酸0.40 mL (5.2 mmol)、及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.0687mL (0.783 mmol)を室温にて加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物に追加のトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、混合物を室温にてさらに2時間攪拌した。反応混合物を、氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈したのちクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 95/5)にて精製して、標記化合物 97 mg (収率：83％)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.75 (1H, br s), 8.88(1H, br s), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.75-7.66 (3H,m), 4.30 (2H, br s), 0.82-0.75 (4H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+): 448(M+H)。
（実施例４２） 2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド
2-Ethoxy-5-fluoro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（４２ａ） 5-フルオロ-2-エトキシベンゼンスルホニルクロリド
5-Fluoro-2-ethoxybenzenesulfonyl chloride
1-エトキシ-4-フルオロベンゼン 5.11 g, (36.5 mmol)を用いて、実施例（１３ａ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 3.16 g (収率：36 ％)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.70 (1H, dd,J = 7.4, 3.1 Hz), 7.41-7.36 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.4, 3.9 Hz), 4.26 (2H,q, J = 6.8 Hz), 1.55 (3H, t, J = 6.8 Hz)。
（４２ｂ） N-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-2-エトキシ-5-フルオロベンゼンスルホンアミド
N-[4'-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl]-2-ethoxy-5-fluorobenzenesulfonamide
実施例（３５ｄ）で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 100 mg (0.281 mmol)及びピリジン0.453 mL (5.63 mmol)の混合物に、実施例（４２ａ）で得られた5-フルオロ-2-エトキシベンゼンスルホニルクロリド 73.9 mg (0.310 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて2時間攪拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物 146mg (収率: 93%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.20 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.23-7.14(2H, m), 7.02-6.95 (2H, m), 6.46-6.43 (2H, m), 4.66 (1H, br s), 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.92 (1H, br s), 3.80 (3H, s), 3.79 (3H, s), 1.58 (3H, t, J = 7.0Hz), 0.87 (2H, br s), 0.63 (2H, br s)。
（４２ｃ） 2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド
2-Ethoxy-5-fluoro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
実施例（４２ｂ）で得られたN-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-2-エトキシ-5-フルオロベンゼンスルホンアミド146 mg (0.262 mmol)のクロロホルム(4mL)懸濁液に、アニソール0.0571 mL, (0.524 mmol)、トリフルオロ酢酸 2 mL(26.1 mmol)、及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.0689 mL (0.786 mmol)を室温にて加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を、氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈したのちクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 90/10)にて精製して、粗製の固体を得た。粗製の固体のエタノール(3mL)懸濁液に、1規定水酸化ナトリウム溶液(0.40mL)を加え、溶解するまで混合物を室温で攪拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、水を加えて希釈したのち、濾過した。濾液に1N塩酸(0.40mL)を加え、析出した固体を濾取し、水及びエタノールで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物 95 mg (収率: 89%）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.15 (1H, s), 8.83(1H, s), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.52-7.44 (2H, m),7.24 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.26 (br 2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.26(3H, t, J = 7.0 Hz), 0.77-0.71 (4H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):408(M+H)。
（実施例４３） 2,5-ジメトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド
2,5-Dimethoxy-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（４３ａ） N-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミド
N-[4'-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl]-2,5-dimethoxybenzenesulfonamide
実施例（３５ｄ）で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 90.0 mg, (0.253 mmol)及びピリジン0.408 mL (5.06 mmol)の混合物に、2,5-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド 65.9 mg (0.279 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて3時間攪拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物 143mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.22 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.88 (1H, br d, J = 2.7 Hz), 7.37-7.28 (2H, m), 7.15 (1H, br d, J =8.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.45-6.43(2H, m), 4.66 (2H, br s), 3.99 (3H, s), 3.91 (2H, br s), 3.80 (3H, s), 3.79(3H, s), 3.73 (3H, s), 0.86 (2H, br s), 0.61 (2H, br s)。
（４３ｂ） 2,5-ジメトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド
2,5-Dimethoxy-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
実施例（４３ａ）で得られたN-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミド 0.143 mg (0.257 mmol)のクロロホルム(4mL)懸濁液に、氷冷しながら、アニソール0.0561 mL (0.515 mmol)、トリフルオロ酢酸 2 mL (26mmol)、及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.0678 mL (0.772 mmol)を加え、混合物を同温度で3時間攪拌し、続いて室温にて2時間攪拌した。反応混合物を、氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈したのちクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 90/10)にて精製して、粗製の固体を得た。粗製の固体のエタノール(3mL)懸濁液に、1規定水酸化ナトリウム溶液(1mL)を加え、溶解するまで混合物を室温で攪拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチル及び水を加えて希釈した。有機溶媒の大部分を減圧下に留去してから、濾過した。濾液に1N塩酸(1mL)を加え、析出した固体を濾取し、水及びエタノールで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物55 mg (収率: 53%）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.17 (1H, br s), 8.83(1H, br s), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.20-7.15 (3H,m), 4.24 (2H, br s), 3.81 (3H, s), 3.71 (3H, s), 0.74 (4H, br s)。
MSスペクトル (ES/APCI+): 406(M+H)。
（実施例４４） 5-クロロ-2-メトキシ-N-[5-オキソ-3-(ピリジン-3-イル）-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-Chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（４４ａ） 2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-2-(ピリジン-3-イル)エタノール
2-[(2,4-Dimethoxybenzyl)amino]-2-(pyridin-3-yl)ethanol
2,5-ジメトキシベンズアルデヒド 627.6mg (3.78 mmol)及び2-アミノ-2-(ピリジン-3-イル)エタノール 495.3 mg(3.59 mmol)を用いて、実施例（８ａ）に記載の方法に準じて製造することにより、2,5-ジメトキシベンジルアルコールを含む混合物として標記化合物(含量：約77％) 0.9217 g （収率: 69%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.54-8.51 (1.32H,m), 7.70-7.68 (0.66H, m), 7.29-7.26 (0.66H, m), 7.17 (0.34H, d, J = 8.2 Hz),7.03-7.01 (0.66H, d, J = 7.8 Hz), 6.48-6.40 (2H, m), 4.61 (0.68H, s), 3.85-3.79(6.66H, m), 3.76-3.70 (1.32H, m), 3.56-3.52 (1.32H, m)。
（４４ｂ） 4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-7-nitro-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 501.1 mg, (2.47 mmol)及び実施例（４４ａ）で得られた2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-2-(ピリジン-3-イル)エタノール(含量：約77％) 0.912 g (2.44 mmol)を用いて、実施例（１ａ）及び（３５ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 283.2 mg （2工程通算収率:27%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 9.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 8.42 (1H, brd, J = 2.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35-7.32 (1H, m), 7.21-7.17 (1H, m),6.49 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.19 (1H, d, J = 5.3Hz), 5.10 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 13.1, 5.3 Hz), 4.56 (1H, d, J= 13.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.72 (3H, s)。
（４４ｃ） 7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
7-Amino-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例（４４ｂ）で得られた4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 287.5 mg (0.659 mmol)を用いて、実施例（８ｄ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物270.0 mg （収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.48 (1H, dd,J = 4.9, 1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.81 (1H,d, J = 2.7 Hz), 7.39-7.35 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 6.47 (1H,dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.10 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.97(1H, d, J = 5.3 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 13.1, 5.3 Hz), 4.38-4.34 (2H, m), 3.80(3H, s), 3.72 (3H, s), 3.60 (2H, br s)。
（４４ｄ） 5-クロロ-2-メトキシ-N-[5-オキソ-3-(ピリジン-3-イル）-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-Chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 501.1 mg, (2.47 mmol)及び実施例（４４ｃ）で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)オン 267.5 mg (0.66 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 166.7 mg (0.69 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）及び（９）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 191.0 mg （2工程通算収率:64%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.33 (1H, br s), 8.93(1H, br d, J = 5.5 Hz), 8.48-8.46 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.04 (1H,d, J = 2.7 Hz), 7.70-7.69 (2H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 7.8,4.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.93 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.78 (1H, dd, J =12.9, 5.5 Hz), 4.51 (1H, br d, J = 12.9 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):461(M+H), 463(M+2+H)。
（実施例４５） 7-{[(5-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-N,N-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-カルボキサミド
7-{[(5-Chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-N,N-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-3-carboxamide
Figure 2018522814
（４５ａ） O-ベンジル-N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]セリン
O-Benzyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]serine
O-ベンジルセリン 5.00 g (25.6mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)懸濁液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液 26.8 mL (53.8 mmol)を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで混合物にクロロギ酸ベンジル 3.82 mL (26.9mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、5規定塩酸 10.8 mL (54.2 mmol)を加えて希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にn-ヘキサン(20mL)及び酢酸エチル(1mL)を加え、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物 7.24 g (収率: 86%）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.37-7.27 (10H,m), 5.64 (1H, br d, J = 8.2 Hz), 5.15 (1H, br d, J = 12.1 Hz), 5.11 (1H, br d, J= 12.1 Hz), 4.57-4.53 (3H, m), 3.96 (1H, br dd, J = 9.4, 3.1 Hz), 3.72 (1H, br dd,J = 9.4, 3.3 Hz)。
（４５ｂ） ベンジル [3-(ベンジルオキシ)-1-(ジメチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル]カルバマート
Benzyl[3-(benzyloxy)-1-(dimethylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamate
実施例（４５ａ）で得られたO-ベンジル-N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]セリン 1.50 g (4.55 mmol)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩 1.06 g (5.53 mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 0.68 g (5.0 mmol)の塩化メチレン(22mL)溶液に、氷冷しながら、テトラヒドロフラン中のジメチルアミン(2.0 mol/L) 5.5 mL (11 mmol)を加え、混合物を同温度で10分間、次いで室温で1時間攪拌した。混合物に1規定塩酸(50mL)を加えて希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン = 2/1 〜1/0)にて精製して、標記化合物 1.47 g (収率: 91%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.35-7.26(10H, m), 5.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.10 (2H, br s), 4.95-4.90 (1H, m), 4.54(1H, d, J = 12.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.4, 5.5Hz), 3.59 (1H, dd, J = 9.4, 7.0 Hz), 3.05 (3H, s), 2.97 (3H, s)。
（４５ｃ） N,N-ジメチルセリンアミド N,N-Dimethylserinamide
実施例（４５ｂ）で得られたベンジル [3-(ベンジルオキシ)-1-(ジメチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル]カルバマート 1.46 g (4.10mmol)及び10％パラジウム炭素 (水分量：54.6％) 0.28 g のエタノール(41mL)中の混合物を、常圧水素雰囲気下、室温下にて1時間撹拌した。次いで、混合物を、常圧水素雰囲気下、油浴上、50℃にて24時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素で置換したのち、反応混合物をセライト545（登録商標）のパッドを用いて濾過した。濾液の溶媒を減圧下にて留去し、O-ベンジル-N,N-ジメチルセリンアミドを含む混合物として、標記化合物（含量：約70%） 0.60 g (収率：78 ％)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.36-7.29(1H, m), 4.53 (0.4H, br s), 3.98 (0.2H, dd, J = 7.0, 5.9 Hz), 3.77 (0.8H, dd, J= 7.0, 4.7 Hz), 3.66 (0.8H, dd, J = 10.9, 4.7 Hz), 3.57 (0.2H, dd, J = 9.2, 5.9Hz), 3.50-3.44 (1H, m), 3.10 (2.4H, s), 3.04 (0.6H, s), 2.98 (2.4H, s), 2.97 (0.6H,s)。
（４５ｄ） N2-(2,4-ジメトキシベンジル)-N,N-ジメチルセリンアミド
N2-(2,4-Dimethoxybenzyl)-N,N-dimethylserinamide
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド0.68 g (4.1 mmol)及び実施例（４５ｃ）で得られたN,N-ジメチルセリンアミド(含量：約70%)0.60 g (3.2 mmol)を用いて、実施例（８ａ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 0.76g (収率: 85%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.14 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.44-6.41 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.73-3.63 (3H, m)3.59 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 10.2, 7.8 Hz), 2.99 (3H, s),2.89 (3H, s)。
（４５ｅ） 4-(2,4-ジメトキシベンジル)-N,N-ジメチル-７-ニトロ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-カルボキサミド
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-N,N-dimethyl-7-nitro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-3-carboxamide
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 0.55g (2.7 mmol)及び実施例（４５ｄ）で得られたN2-(2,4-ジメトキシベンジル)-N,N-ジメチルセリンアミド(0.76 g, 2.7 mmol)を用いて、実施例（１ａ）及び（３５ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物0.55 g (2工程通算収率: 46%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.73 (1H, d, J= 2.7 Hz), 9.12 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.51-6.47 (2H, m),5.04 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.95-4.89 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.34(1H, d, J = 12.1 Hz), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.04 (3H, s), 2.88 (3H, s)。
（４５ｆ） 7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-N,N-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-カルボキサミド
7-Amino-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-N,N-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-3-carboxamide
実施例（４５ｅ）で得られた4-(2,4-ジメトキシベンジル)-N,N-ジメチル-７-ニトロ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-カルボキサミド 552.0 mg (1.24 mmol)を用いて、実施例（８ｄ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 342.7 mg (収率: 67%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.19 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.49-6.45 (2H, m),5.09 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.79-4.73 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 14.5 Hz),4.18-4.13 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.55 (1H, br d, J = 9.4 Hz),3.00 (3H, s), 2.90 (3H, s)。
（４５ｇ） 7-{[(5-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-N,N-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-カルボキサミド
7-{[(5-Chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-N,N-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-3-carboxamide
実施例（４５ｆ）で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-N,N-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-カルボキサミド 340.2 mg (0.82 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 207.3 mg (0.86 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）及び（９）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物261.1 mg (2工程通算収率: 69%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.40 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.34 (1H, br s), 7.12 (1H, br s), 7.01 (1H, d, J = 9.0 Hz),4.72 (1H, br d, J = 12.5 Hz), 4.56 (1H, br dd, J = 6.6, 3.5 Hz), 4.27 (1H, dd, J= 12.5, 6.6 Hz), 4.08 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.05 (3H, s)。
MSスペクトル (ES/APCI+):455(M+H), 457(M+2+H)。
（実施例４６） 5-クロロ-2-メトキシ-N-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-[3-(morpholin-4-ylcarbonyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
Figure 2018522814
（４６ａ） 2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-3-ヒドロキシ-1-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オン
2-[(2,4-Dimethoxybenzyl)amino]-3-hydroxy-1-(morpholin-4-yl)propan-1-one
実施例（４５ａ）で得られたO-ベンジル-N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]セリン1.50 g (4.55 mmol)、モルホリン 0.96 mL (11mmol)及び2,4-ジメトキシベンズアルデヒド 0.71 g(4.3 mmol)を用いて、実施例（４５ｂ）、（４５ｃ）及び（８ａ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 1.39 g (3工程通算収率: 88%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.11 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.44-6.41 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 12.9Hz), 3.68-3.51 (9H, m), 3.44-3.39 (3H, m)。
（４６ｂ） 4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(morpholin-4-ylcarbonyl)-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 0.85 g (4.2 mmol)及び実施例（４６ａ）で得られた2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-3-ヒドロキシ-1-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オン(1.40 g, 4.3mmol)を用いて、実施例（１ａ）及び（３５ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 0.87 g(2工程通算収率: 45%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.75 (1H, d, J= 2.7 Hz), 9.13 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.51-6.47 (2H, m),4.99 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.86-4.79 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.36(1H, d, J = 12.9 Hz), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.74-3.29 (8H,m)。
（４６ｃ） 5-クロロ-2-メトキシ-N-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-Chloro-2-methoxy-N-[3-(morpholin-4-ylcarbonyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例（４６ｂ）で得られた4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 0.87 g (1.8 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 0.32 g (1.3 mmol)を用いて、実施例（８ｄ）、（１ｄ）及び（９）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物255.5 mg (3工程通算収率: 28%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 10.28 (1H, brs), 8.36 (1H, br d, J = 5.5 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.68-7.65 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.76 (1H, t, J = 5.5 Hz),4.62 (1H, dd, J = 12.9, 5.5 Hz), 4.33 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.88 (3H, s), 3.60-3.37(8H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):497(M+H), 499(M+2+H)。
（実施例４７） [(5-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル](5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)アザニドカリウム塩（実施例９のカリウム塩）
Potassium[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)azanide(potassium salt of Example 9)
Figure 2018522814
（４７ａ） 5-クロロ-N-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-Chloro-N-[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（８ｄ）で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 1.31 g, (3.98 mmol)及びピリジン 20 mL (249 mmol)の混合物に、5-クロロ-2-ベンゼンスルホニルクロリド 1.035 g (4.29 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を冷却してから減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物 2.17 g (収率：定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.24 (1H, d,J = 3.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (1H, dd,J = 8.8, 2.7 Hz), 7.30-7.22 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.49-6.46 (2H,m), 4.70 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.09 (3H, s), 3.81-3.80 (6H, m),3.60 (2H, t, J = 4.6 Hz)。
（４７ｂ） 5-クロロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-Chloro-2-methoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例（４７ａ）で得られた5-クロロ-N-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 2.17 g (4.06 mmol)のクロロホルム（30mL)懸濁液に、アニソール 0.88 mL (8.1 mmol)、トリフルオロ酢酸 15 mL (195 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.73 mL (8.3mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物にクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈した。析出した固体を濾取した。濾液の有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下にて留去し、残渣を上記の析出した固体と合わせ、そこにジイソピロピルエーテルを加え、懸濁液を室温にて1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、乾燥して、標記化合物 1.2921 g (収率: 83%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, br s), 8.53(1H, br t, J = 5.2 Hz), 8.11-8.08 (2H, m), 7.69-7.64 (2H, m), 7.26 (1H, d, J =8.5 Hz), 4.37-4.35 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.38-3.34 (2H, m)。
（４７ｃ） [(5-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル](5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)アザニドカリウム塩
Potassium[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)azanide
実施例（４７ｂ）で得られた5-クロロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド 1.0921 g (2.845 mmol)のエタノール(12mL)懸濁液に、0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 5.68 mL (2.85 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄してから乾燥して、標記化合物 1.1065 g (収率: 92%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.19 (1H, br t, J =5.2 Hz), 7.70 (1H, br t, J = 2.4 Hz), 7.65-7.61 (2H, m), 7.35-7.32 (1H, m),6.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.70-3.62 (3H, m), 3.22(2H, q, J = 5.2 Hz)。
（実施例４８） [(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)スルホニル](5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)アザニドカリウム塩（実施例１０のカリウム塩）
Potassium[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)azanide(potassium salt of Example 10)
Figure 2018522814
（４８ａ） N-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-[4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（８ｄ）で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 3.83 g (11.2 mmol)及びピリジン 18.1 mL (223 mmol)の混合物に、5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 2.76 g (12.3 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(90mL)で希釈して固体を析出させ、懸濁液を室温にて1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄して、粗製の固体を得た。粗製の固体のエタノール(60mL)懸濁液を、油浴上、80℃で1時間攪拌した。冷却後、懸濁液を、氷浴上、30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、冷エタノールで洗浄し、乾燥して、標記化合物 4.87g (収率: 84%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.34 (1H, br s), 8.09(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.97 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.52-7.47 (2H, m), 7.26-7.23(1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.49 (1H, dd, J =8.2, 2.7 Hz), 4.57 (2H, s), 4.28 (2H, br t, J = 4.7 Hz), 3.86 (3H, s), 3.77(3H, s), 3.75 (3H, s), 3.53 (2H, br t, J = 4.7 Hz)。
（４８ｂ） 5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-Fluoro-2-methoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例（４８ａ）で得られたN-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 4.86 g (9.39 mmol)及びアニソール 2.04 mL (18.8 mmol)のクロロホルム(45mL)懸濁液に、トリフルオロ酢酸 14.4 mL (188 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 1.65 mL (18.8 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて30分間攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム17.4 g (207 mmol)の水(90mL)懸濁液に室温にて慎重に加え、混合物を室温にて10分間攪拌した。有機溶媒の大部分を減圧下に留去し、濃縮した混合物に酢酸エチル(90mL)を加えて希釈し、析出した固体を濾取し、水及び酢酸エチルで洗浄して、粗製の固体を得た。粗製の固体のエタノール(50mL)懸濁液に、1規定水酸化カリウム水溶液 10.3 mL (10.3 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて10分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾紙上の残渣を水及びエタノールで洗浄した。濾液及び洗浄液をあわせ、そこに1規定塩酸 10.3 mL (10.3 mmol)を加え、懸濁液を氷浴上、20分間攪拌した。析出した固体を濾取し、冷エタノールで洗浄したのち乾燥して、わずかに粗製の固体を得た。わずかに粗製の固体のエタノール(50mL)懸濁液に、1規定水酸化カリウム水溶液 8.8 mL (8.8 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて30分間攪拌した。そこに1規定塩酸 8.8 mL (8.8 mmol)を加え、懸濁液を室温にて30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、水及びエタノールで洗浄したのち乾燥して、標記化合物 2.16 g (収率: 63%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.28 (1H, br s), 8.52(1H, br t, J = 4.9 Hz), 8.11-8.08 (2H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 7.26-7.23 (1H,m), 4.36 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.86 (3H, s), 3.40-3.35 (2H, m)。
（４８ｃ） [(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)スルホニル](5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)アザニドカリウム塩
Potassium[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)azanide
実施例（４８ｂ）で得られた5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド 1.950 g (5.308 mmol)の、エタノール(53.5mL)及び水(0.478mL)の混合溶媒懸濁液に、0.5規定水酸化カリウムのエタノール溶液 11.15 mL (5.574 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて2時間攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥して、標記化合物2.200 g （収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.19 (1H, br t, J = 5.2Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0,3.1 Hz), 7.16-7.11 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.2Hz), 3.65 (3H, s), 3.23 (2H, q, J = 5.2 Hz)。
（実施例４９） [(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)スルホニル](5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)アザニドナトリウム塩（実施例１０のナトリウム塩）
Sodium[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)azanide(sodium salt of Example 10)
Figure 2018522814
実施例（４８ｂ）で得られた5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド 101.9 mg (0.277 mmol)のエタノール(2.7mL)懸濁液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.138 mL (0.277 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物 98.4 mg (収率: 91%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.20 (1H, br t, J = 5.1Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0,3.1 Hz), 7.16-7.11 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.17 (2H, t, J =5.1 Hz), 3.66 (3H, s), 3.22 (2H, q, J = 5.1 Hz)。
（実施例５０） {[5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)アザニドカリウム塩（実施例１３のカリウム塩）
Potassium{[5-chloro-2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl}(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)azanide(potassium salt of Example 13)
Figure 2018522814
実施例（１３ｃ）で得られた5-クロロ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 100 mg (0.228 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.478 mL (0.240 mmol)を用いて、実施例（４７ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 85.2 mg (収率: 78%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.22 (1H, br t, J =5.2 Hz), 7.78-7.73 (2H, m), 7.63-7.62 (1H, m), 7.53-7.51 (1H, m), 7.36-7.33(1H, m), 4.19 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.23 (2H, q, J = 5.2 Hz)。
（実施例５１） [(5-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル][(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]アザニドカリウム塩（実施例２７のカリウム塩）
Potassium [(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl][(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]azanide(potassium salt of Example 27)
Figure 2018522814
実施例（２７ｆ）で得られた5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 121.3 mg (0.293 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.962 mL (0.482 mmol)を用いて、実施例（４７ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物124.1 mg (収率: 94%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.93 (1H, br s), 7.77(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.34 (1H,dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.92 (1H, br t, J = 5.7 Hz),4.20-4.12 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.46-3.41 (3H, m)。
（実施例５２） [(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)スルホニル][(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]アザニドカリウム塩（実施例２８のカリウム塩）
Potassium[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonyl][(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]azanide(potassium salt of Example 28)
Figure 2018522814
実施例（２８ｂ）で得られた5-フルオロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 75.5 mg (0.190 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.386 mL (0.194 mmol)を用いて、実施例４７に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物78.7 mg (収率: 84%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.92 (1H, br s), 7.77(1H, br s), 7.71 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.16-7.11(1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.20-4.12(2H, m), 3.65 (3H, s), 3.46-3.40 (3H, m)。
（実施例５３） [(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)スルホニル][(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]アザニドカリウム塩（実施例２９のカリウム塩）
Potassium[(5-bromo-2-methoxyphenyl)sulfonyl][(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]azanide(potassium salt of Example 29)
Figure 2018522814
実施例（２９ｂ）で得られた5-ブロモ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 104.4 mg (0.228 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.451 mL (0.228 mmol)を用いて、実施例（４７ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物92.7 mg (収率: 82%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.93 (1H, br d, J =3.5 Hz), 7.78-7.75 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.0,2.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.20-4.14 (2H, m),3.63 (3H, s), 3.46-3.41 (3H, m)。
（実施例５４） {[5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]アザニドカリウム塩（実施例３１のカリウム塩）
Potassium{[5-chloro-2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl}[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]azanide(potassium salt of Example 31)
Figure 2018522814
実施例（３１ｂ）で得られた5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 70 mg (0.15 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.31 mL (0.16 mmol)を用いて、実施例（４７ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 44 mg (収率: 58%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.96 (1H, br d, J =3.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.34-7.32 (1H, m), 4.95-4.92 (1H, m), 4.21-4.14(2H, m), 3.43-3.39 (3H, m)。
（実施例５５） [(5-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル](5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)アザニドカリウム塩（実施例３５のカリウム塩）
Potassium[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(potassium salt of Example 35)
Figure 2018522814
（５５ａ） 5-クロロ-N-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-Chloro-N-[4'-(2,4-dimethoxybenzyl)-5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例（３５ｄ）で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 0.9040 g (2.54 mmol)及びピリジン 4.1 mL (51 mmol)の混合物に、5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 0.6450 g (2.68 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて20分間攪拌した。反応混合物を冷却してから減圧下にて濃縮し、残渣に水を加えて希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そこに無水硫酸マグネシウム及び活性炭を加えた。セライト545（登録商標）による濾過の後、溶媒を減圧下にて留去した。残渣にジイソプロピルエーテル(7mL)及び酢酸エチル(7mL)を加え、固体を析出させた。懸濁液を室温にて30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物1.3007 g (収率: 92%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.20 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.16-7.14 (1H, m), 7.02-6.99 (2H, m), 6.46-6.43 (2H, m), 4.66(2H, br s), 4.06 (3H, s), 3.93 (2H, br s), 3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 0.88(2H, br s), 0.64 (2H, br s)。
（５５ｂ） 5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-Chloro-2-methoxy-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
実施例（５５ａ）で得られた5-クロロ-N-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 1.2938 g (2.31 mmol)及びアニソール 0.51 mL (4.7mmol)のクロロホルム(11.5mL)中の混合物に、氷冷しながら、トリフルオロ酢酸 3.60 mL (47.0 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.41 mL(4.7 mmol)を加え、混合物を同温度で3時間攪拌し、次いで室温にて5時間攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム 3.88 g (46.2 mmol)の水(11.5mL)懸濁液に室温にて慎重に加え、混合物を室温にて1時間攪拌した。有機溶媒の大部分を減圧下に留去し、濃縮した混合物に水(30mL)及び酢酸エチル（30mL)を加えて希釈し、析出した固体を濾取し、水及び酢酸エチルで洗浄して、粗製の固体を得た。粗製の固体のエタノール(11.5mL)及び水(11.5mL)の混合溶媒の懸濁液に、1規定水酸化カリウム水溶液 3.45mL (3.48 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて10分間攪拌した。濾過後、濾液に2規定塩酸 1.74 mL (3.49 mmol)を加え、析出した固体を濾取し、水及びエタノールで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物 0.6970 g (収率: 74%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, br s), 8.84(1H, br s), 8.08 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.26 (2H,s), 3.88 (3H, s), 0.75-0.73 (4H, m)。
（５５ｃ） [(5-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル](5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)アザニドカリウム塩
Potassium [(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide
実施例（５５ｂ）で得られた5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド40.0 mg (0.098 mmol)のエタノール(2mL)懸濁液に、0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.195 mL (0.098 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そこにアセトン(1mL)を加え、析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄したのち乾燥して、標記化合物 42 mg (収率: 96%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.48 (1H, br s), 7.68(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.32(1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.07 (2H, s), 3.65 (3H,s), 0.68-0.60 (4H, m)。
（実施例５６） [(5-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル](5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)アザニドナトリウム塩（実施例３５のナトリウム塩）
Sodium [(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(sodium salt of Example 35)
Figure 2018522814
実施例（５５ｂ）で得られた5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド95.2 mg (0.232 mmol)のエタノール(2.3mL)懸濁液に、2規定水酸化ナトリウム水エタノール溶液 0.116mL (0.233 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて15分間攪拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、そこにアセトン(2.3 mL)を加え、析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄したのち乾燥して、標記化合物106.2 mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.49 (1H, br s), 7.69(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33(1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.07 (2H, s), 3.67 (3H,s), 0.67-0.60 (4H, m)。
（実施例５７） [(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)スルホニル](5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)アザニドカリウム塩（実施例３６のカリウム塩）
Potassium[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(potassium salt of Example 36)
Figure 2018522814
実施例３６で得られた5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド40.0 mg (0.102 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.203 mL (0.102 mmol)を用いて、実施例（４７ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 41 mg (収率: 94%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.48 (1H, br s), 7.68(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz),7.15-7.10 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.06 (2H, br s), 3.64 (3H, brs), 0.66-0.61 (4H, m).
（実施例５８） {[5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)アザニドカリウム塩（実施例４０のカリウム塩）
Potassium{[5-chloro-2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl}(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(potassium salt of Example 40)
Figure 2018522814
実施例（４０ｃ）で得られた5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 62.0 mg (0.134 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.267 mL (0.134 mmol)を用いて、実施例（４７ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物63 mg (収率: 94%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.51 (1H, br s), 7.76-7.72(2H, m), 7.56-7.51 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.08 (2H, br s), 0.65-0.63(4H, m)。
（実施例５９） {[5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)アザニドカリウム塩（実施例４２のカリウム塩）
Potassium {[5-chloro-2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl}(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(potassium salt of Example 42)
Figure 2018522814
（５８ａ） N-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-2-エトキシ-5-フルオロベンゼンスルホンアミド
N-[4'-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl]-2-ethoxy-5-fluorobenzenesulfonamide
実施例（３５ｄ）で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 0.9073 g (2.55 mmol)及びピリジン 4.1 mL (51 mmol)の混合物に、実施例（４２ａ）で得られた5-フルオロ-2-エトキシベンゼンスルホニルクロリド 0.6401 g (2.68 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃で20分間攪拌した。反応混合物を冷却したのち、減圧下にて濃縮し、残渣を水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈し、水層を分離し、有機層をテトラヒドロフラン(150mL)で希釈し、そこに無水硫酸マグネシウム及び活性炭を加えた。セライト545（登録商標）のパッドによる濾過の後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチル(14mL)を加えて固体を析出させ、懸濁液を室温にて1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物1.2525 g (収率: 88%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.20 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.23-7.14(2H, m), 7.02-6.95 (2H, m), 6.46-6.43 (2H, m), 4.66 (2H, br s), 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.92 (2H, br s), 3.80 (3H, s), 3.79 (3H, s), 1.58 (3H, t, J = 7.0Hz), 0.87 (2H, br s), 0.63 (2H, br s)。
（５８ｂ） 2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-yl)ベンゼンスルホンアミド
2-Ethoxy-5-fluoro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
実施例（５８ａ）で得られたN-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-2-エトキシ-5-フルオロベンゼンスルホンアミド 1.2658 g (2.27 mmol)及びアニソール 0.50 mL (4.6mmol)のクロロホルム(11.5mL)中の混合物に、氷冷しながら、トリフルオロ酢酸 3.45 mL (45.1 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.40 mL(4.0 mmol)を加え、混合物を同温度で30分間、次いで室温にて5時間、攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム 3.82 g (45.5 mmol)の水(11.5mL)懸濁液に室温にて慎重に加え、そこにイソプロピルアルコール(5mL)を加え、混合物を室温にて20分間攪拌した。有機溶媒の大部分を減圧下に留去し、濃縮した混合物に水(50mL)を加えて希釈したのち、酢酸エチル(100mL)及びテトラヒドロフラン(50mL)の混合溶媒によって抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そこに無水硫酸マグネシウム及び活性炭を加えた。セライト545（登録商標）のパッドによる濾過ののち、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸エチル(12mL)を加えて固体を析出させ、懸濁液を室温にて30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物0.7940 g (収率: 86%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.15 (1H, s), 8.83(1H, s), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.52-7.44 (2H, m),7.24 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.26 (br 2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.26(3H, t, J = 7.0 Hz), 0.77-0.71 (4H, m)。
（５８ｃ） {[5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)アザニドカリウム塩
Potassium{[5-chloro-2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl}(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide
実施例（５８ｂ）で得られた2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-yl)ベンゼンスルホンアミド 70.0 mg (0.172 mmol)のエタノール(5mL)懸濁液に、0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.343 mL (0.172 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、標記化合物 77 mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.45 (1H, br s), 7.70(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz),7.11-7.06 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.06 (2H, s), 3.93 (2H, q, J= 6.9 Hz), 1.12 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.67-0.59 (4H, m)。
（実施例６０） {[5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)アザニドナトリウム塩（実施例４２のナトリウム塩）
Sodium {[5-chloro-2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl}(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(sodium salt of Example 42)
Figure 2018522814
実施例（５８ｂ）で得られた2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-yl)ベンゼンスルホンアミド 97.3 mg (0.239 mmol)のエタノール(2.4mL)懸濁液に、2規定水酸化ナトリウム水エタノール溶液 0.119 mL (0.239 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて15分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そこにアセトン(2.4mL)を加え、析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物104.1 mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.47 (1H, br s), 7.71(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz),7.13-7.07 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.06 (2H, s), 3.94 (2H, q, J= 7.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.66-0.59 (4H, m)。
（実施例６１） [(2,5-ジメトキシフェニル)スルホニル](5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)アザニドカリウム塩（実施例４３のカリウム塩）
Potassium[(2,5-dimethoxyphenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(potassium salt of Example 43)
Figure 2018522814
実施例（４３ｂ）で得られた2,5-ジメトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド43.0 mg (0.106 mmol)のエタノール(5mL)懸濁液に、0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.211 mL (0.106 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去して、標記化合物 51 mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.47 (1H, br s), 7.68(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.89 (1H,d, J = 8.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz),4.05 (2H, br s), 3.66 (3H, s),3.63 (3H, s), 0.67-0.57 (4H, m)。
＜試験例＞
（試験例１）TNAP活性阻害試験
ヒトTNAP(オリジンテクノロジーズ社)をLipofectamine LTX & Plus reagent (インビトロジェン社)にてCOS1細胞(DSファーマバイオケミカル株式会社)にトランスフェクションした。翌日、培地交換を行い、３日間インキュベーター内で培養を行った。３日後培養上清を回収し、Amicon 14, 104cut（Merck Millipore）で5000G、30分間の遠心を行い培養上清の濃縮を行った。濃縮した培養上清は5リットルの50mM Tris/200mM NaCl/1mM MgCl2/20uM ZuCl2で２回透析を行いそれを酵素源として用いた（酵素溶液）。基質であるpNPP（プロテオケム社）をミリQ水で3.1 mMに調整し、試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO、和光純薬工業社)に100uMから5倍公比、6段階の希釈になるよう溶解した溶液、またはDMSOを最終濃度１容量％になるように添加した。アッセイバッファー(200mMTris/2mM MgCl2/0.04mM ZnCl2/0.01％Tween20)で2ug/mLに調整した酵素溶液を基質液と同量加え、室温で60分間インキュベーションした。その後、マイクロプレートリーダー（model plus384, Molecular device, LLC）にて吸光度(ABS：405 nm)を測定し、生成したパラニトロフェノール濃度を算出した。試験化合物のヒトTNAP活性阻害は、パラニトロフェノールの生成を50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
結果を表１に示す。
Figure 2018522814
本発明の化合物は、優れたヒトTNAP活性阻害を示し、異所性石灰化の治療または予防のための医薬として有用である。
（試験例２）TNAP活性阻害特異性試験
ヒトIAP（小腸型アルカリホスファターゼ、オリジンテクノロジーズ社より購入）、又はヒトPLAP（胎盤型アルカリホスファターゼ、オリジンテクノロジーズ社より購入）をLipofectamineLTX & Plus reagent(インビトロジェン社)にてCOS1細胞（DSファーマバイオケミカル株式会社）にトランスフェクションした。翌日、培地交換を行い、３日間インキュベーター内で培養を行った。３日後培養上清を回収しAmicon14, 104cut(Merck Millipore)で5000G、30分間の遠心を行い培養上清の濃縮を行った。濃縮した培養上清は5リットルの50mM Tris/200mM NaCl/1mM MgCl2/20uM ZuCl2で２回透析を行いそれを酵素源として用いた（酵素溶液）。基質であるpNPP（プロテオケム社）をミリQ水で3.1mMに調整し、試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO、和光純薬工業社）に100uMから5倍公比、6段階の希釈になるよう溶解した溶液、またはDMSOを最終濃度１容量％になるように添加した。ヒトIAP又はヒトPLAPの酵素溶液それぞれをアッセイバッファー(200mM Tris/2mM MgCl2/0.04mMZnCl2/0.01％ Tween20)で2ug/mLに調整し、基質液と同量加え、室温で60分間インキュベーションした。その後、マイクロプレートリーダー（model plus 384, Molecular device）にて吸光度(ABS：405 nm)を測定し、生成したパラニトロフェノール濃度を算出した。試験化合物のヒトIAP又はPLAP活性阻害は、パラニトロフェノールの生成を50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
本発明品の化合物は、TNAPに対して優れた特異的な活性阻害を示し、異所性石灰化の治療または予防のための医薬として有用である。
（試験例３）B6マウス（日本チャールス・リバー（株））における血中TNAP阻害試験
ヘパリン処理したヘマトクリット毛細管（EMマイスターヘマトクット毛細管、アズワン（株））にて尾静脈採血実施（化合物投与前サンプル）後、0.5％メチルセルロース液（和光純薬工業（株）より購入した粉末を大塚蒸留水で0.5％に調整）に懸濁した試験化合物を強制経口投与した。投与後1、2、4、6、および24時間後にヘパリン処理したヘマトクリット毛細管にて尾静脈採血を実施し血漿サンプルを得た。アッセイバッファー(1M Tris, 1M MgCl2, 20mM ZnCl2, water, pH7.5)に血漿サンプルを添加して５分静置した後、405 nmの吸光度を測定しblank値とした。基質であるpNPPを添加し室温で180分間インキュベーションした。その後、マイクロプレートリーダー(model plus 384、Molecular device)にて吸光度を測定し(ABS:405nm)、生成したパラニトロフェノール濃度を算出した。測定値はblank値を差し引き、化合物投与前サンプルのTNAP活性を100％として各時点におけるTNAP活性を算出した。
試験化合物の薬理効果を、０時間から６時間まで６時間の間の、試験化合物の投与による血漿ALP（80-90%のTNAP含有）の活性阻害の平均によって評価した。下記式によって算出した。
100-((0時間での血漿ALP活性 + 1時間での血漿ALP活性)*1/2+ (1時間での血漿ALP活性 + 2時間での血漿ALP活性)*1/2 + (2時間での血漿ALP活性 + 4時間での血漿ALP活性)*2/2 + (4時間での血漿ALP活性 + 6時間での血漿ALP活性)*2/2)/6
結果を表２に示す。
Figure 2018522814
本発明の化合物は優れたin vivo TNAP阻害作用を示し、異所性石灰化の治療または予防のための医薬として有用である。
（試験例４）ビタミンD誘発性石灰化モデルにおける石灰化抑制試験
DBA/2マウス(雄性、使用時6週齢、日本チャールス・リバー（株）)に試験化合物を含む粉末飼料（FR-2粉末飼料、株式会社船橋農場）を与えた。翌日より３日間、3.75mg/kgのコレカルシフェロール（シグマアルドリッチ社）を腹腔内投与した。コレカルシフェロール投与終了７日後に動物を安楽殺し、胸大動脈、腎臓を採材した。組織を凍結乾燥後（FREEZE DRYER, FRD-50M、IWAKI ASAHI TECHNOGLASS社）、各組織に10％ギ酸(キシダ化学株式会社より購入した原液をミリQ水にて10％に調整)を添加して、QIAGEN Retsch MM300 TissueLyser(QIAGEN)で破砕した。破砕液は遠心し、上清をサンプルとした。サンプル中のカルシウム濃度はCalcium assay kit(和光純薬工業社)を用いて吸光度（ABS 612nm, Microplate reader, model plus 384, Molecular device）にて測定し、組織中カルシウム量を算出した。
本発明の化合物は優れた石灰化抑制作用を示し、異所性石灰化の治療または予防のための医薬として有用である。
（試験例５）腎摘マウスにおける石灰化抑制試験
クレア株式会社より、5/6腎摘手術を実施したDBA/2マウス（雄性、8週齢）を購入した。当マウスに1.2％高リン食（オリエンタル酵母（株））を負荷し、0.5％メチルセルロース溶液（和光純薬工業（株）より購入した粉末を大塚蒸留水で0.5％に調整）に懸濁した試験化合物を強制経口投与した。化合物投与3ヶ月後に動物を安楽殺し、腎臓を採材した。組織は凍結乾燥後（FREEZE DRYER, FRD-50M, IWAKI ASAHI TECHNO GLASS）、10％ギ酸(キシダ化学株式会社より購入した原液をミリQ水にて10％に調整)を添加してQIAGEN Retsch MM300 TissueLyser(株式会社キアゲン)で破砕した。破砕液は遠心し、上清をサンプルとした。サンプル中のカルシウム濃度はCalcium assay kit(和光純薬工業社)を用いて吸光度（ABS 612nm, Microplate reader, model plus 384, Molecular device）にて測定し、組織中カルシウム量を算出した。
本発明の化合物は優れた石灰化抑制作用を示し、異所性石灰化の治療または予防のための医薬として有用である。
（試験例６）薬物動態試験
薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。
試験化合物を0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁し、得られた懸濁液を一般に薬物動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、カニクイサル）に対し、適当な範囲の用量（例えば、0.01 mg/kgから10 mg/kg）で経口投与した。また、試験化合物を生理食塩水に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、カニクイサル）に対し、適当な範囲の用量（例えば、0.1 mg/kgから10 mg/kg）で静脈（例えば、尾静脈、橈側皮静脈、伏在静脈）の内に投与した。投与から一定時間（例えば、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、および、24時間）の後に、適当な採血部位（例えば、頚静脈、橈側皮静脈、伏在静脈等）より血液を採取した。得られた血液を遠心分離して血漿試料を調製し、液体クロマトグラフィー質量分析計（LC-MS/MS）を用いた定量分析により、血漿試料中に含まれる試験化合物の濃度を測定した。
試験化合物の薬物動態は、最高血漿中濃度（Cmax）、血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）、全身クリアランス（CL）、および、バイオアベイラビリティにより評価し、解析にはソフトウェア（Phoenix等）を用いた。Cmaxは、試験化合物を経口投与後の最高血漿中濃度を示す。AUCは、試験化合物を投与した時点から定量可能であった最終時点までの血漿中濃度から台形公式により算出した。バイオアベイラビリティは、下記式
［（経口投与後のAUC／経口投与の投与量）／（静脈内投与後のAUC／静脈内投与の投与量）］
により算出した。
本発明の化合物は、優れた薬物動態（Cmax、AUC、CL、または、バイオアベイラビリティ）を示し、医薬（特に、異所性石灰化の治療もしくは予防のための医薬）として有用である。
＜製剤例＞
（製剤例１）カプセル剤
実施例１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末をゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
（製剤例２）錠剤
実施例１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じてコーティングを施すことができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される新規なピリジン化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたTNAP阻害作用を有し、医薬として有用である。
（２）下記一般式（Ｉａ）
Figure 2018522814
［式中、
R1は、水素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基は、水酸基、又はC1-6アルコキシ基で１つ置換されていてもよい）、C6-10アリール基、又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む３-10員ヘテロシクリル基を示し、
R2及びR3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基（該アルキル基は、水酸基で１つ置換されていてもよい）を示す、又は
R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環を形成していてもよく、
R7は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲノ基で１〜３つ置換されていてもよい）又はハロゲノ基を示し、
Xは、-CH=、-C(-R7)=又は-N=を示し、
ｍは、１又は２の整数を示す。］
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩、
（３）R1が水素原子である、上記（２）に記載の化合物、
（４）R2及びR3が、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子を示すか、又は、R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環を形成している、上記（２）に記載の化合物、
（５）R7が、それぞれ同一若しくは異なって、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロ基、又はクロロ基を示す、上記（２）に記載の化合物、
（６）5-クロロ-2-メトキシ-N-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-[(3S)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-ブロモ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[(3S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、および
その薬理上許容される塩からなる群より選ばれる、上記（１）に記載の化合物、
（７）5-クロロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
2,5-ジメトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、および
その薬理上許容される塩からなる群より選ばれる、上記（１）に記載の化合物、
（８）前記化合物が、5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、上記（１）に記載の化合物、
（９）前記化合物が、5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、上記（１）に記載の化合物、
（１０）前記化合物が、2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、上記（１）に記載の化合物、
（１１）前記薬理上許容される塩が、ナトリウム塩である、上記（１）〜（１０）に記載の化合物、
（１２）前記薬理上許容される塩が、カリウム塩である、上記（１）〜（１０）に記載の化合物、
（１３）上記（１）〜（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１４）異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、又は大動脈弁狭窄症の治療または予防のための上記（１３）に記載の医薬組成物、
（１５）上記（１）〜（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するTNAP阻害剤、
（１６）異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、及び大動脈弁狭窄症疾病からなる群より選ばれる疾病又は病態を予防又は治療する方法であって、上記（１）〜（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法、
（１７）前記疾病又は病態が、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)である、上記（１６）に記載の方法、
（１８）対象中のTNAPを阻害する方法であって、上記（１）〜（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を前記対象に投与することを含む、方法、
（１９）前記対象が人間である、上記（１６）〜（１８）に記載の方法、
（２０）医薬組成物を製造するための、上記（１）〜（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
（２１）異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、及び大動脈弁狭窄症からなる群より選ばれる疾病又は病態の治療に用いられる、上記（１）〜（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、及び
（２２）弾性線維性仮性黄色腫(PXE)の治療に用いられる、上記（１）〜（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
（４０ａ） 5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
5-Chloro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonyl chloride
5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン 5.00 g(23.6 mmol)及びジベンジルスルフィド 4.66g(18.9 mmol)のアセトニトリル(75 mL)懸濁液に、亜硝酸イソアミル(3.46 mL, 26.0 mmol)を、油浴上、60℃でゆっくり加え、混合物を同温度で２時間攪拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 95/5)にて精製して、2-(ベンジルスルファニル)-4-クロロフェニルトリフルオロメチルエーテル 3.86 g(収率: 51%)を得た。得られた2-(ベンジルスルファニル)-4-クロロフェニルトリフルオロメチルエーテル 4.84 g (15.2 mmol)、酢酸(4.5 mL)、及び水(3mL)のアセトニトリル(120mL)混合物に、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン 5.98 g(30.4 mmol)を、氷冷しながら加え、同温度にて3時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(ヘキサン/酢酸エチル = 100/0 〜 85/15)にて精製して、標記化合物 3.64 g (収率：81 ％)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz) δ：8.09 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J =9.0, 2.7 Hz), 7.50-7.47 (1H, m)。
（４４ｄ） 5-クロロ-2-メトキシ-N-[5-オキソ-3-(ピリジン-3-イル）-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-Chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 501.1 mg, (2.47 mmol)及び実施例（４４ｃ）で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン267.5 mg (0.66 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 166.7 mg (0.69 mmol)を用いて、実施例（１ｄ）及び（９）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 191.0 mg （2工程通算収率:64%)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.33 (1H, br s), 8.93 (1H, br d, J= 5.5 Hz), 8.48-8.46 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.70-7.69 (2H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz), 7.26(1H, d, J = 9.0 Hz), 4.93 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 12.9, 5.5 Hz),4.51 (1H, br d, J = 12.9 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+): 461(M+H),463(M+2+H)。
9.0, 2.7 Hz), 7.50-7.47 (1H, m)。
（４５ｂ） ベンジル [3-(ベンジルオキシ)-1-(ジメチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル]カルバマート
Benzyl [3-(benzyloxy)-1-(dimethylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamate
実施例（４５ａ）で得られたO-ベンジル-N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]セリン 1.50 g (4.55 mmol)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩1.06 g (5.53 mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 0.68 g (5.0 mmol)の塩化メチレン(22mL)溶液に、氷冷しながら、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2.0 mol/L) 5.5 mL (11 mmol)を加え、混合物を同温度で10分間、次いで室温で1時間攪拌した。混合物に1規定塩酸(50mL)を加えて希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン = 2/1 〜1/0)にて精製して、標記化合物 1.47 g (収率: 91%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 7.35-7.26 (10H, m), 5.75(1H, d, J = 8.2 Hz), 5.10 (2H, br s), 4.95-4.90 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 12.1 Hz),4.49 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.4, 5.5 Hz), 3.59 (1H, dd, J =9.4, 7.0 Hz), 3.05 (3H, s), 2.97 (3H, s)。
（実施例５２） [(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)スルホニル][(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]アザニドカリウム塩（実施例２８のカリウム塩）
Potassium [(5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonyl][(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]azanide(potassium salt of Example 28)
Figure 2018522814
実施例（２８ｂ）で得られた5-フルオロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 75.5 mg (0.190 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.386 mL (0.194 mmol)を用いて、実施例（４７ｃ）に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物78.7 mg (収率: 84%)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.92 (1H, br s), 7.77 (1H, br s),7.71 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.16-7.11 (1H, m),6.97 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.20-4.12 (2H, m),3.65 (3H, s), 3.46-3.40 (3H, m)。
（実施例５６） [(5-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル](5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)アザニドナトリウム塩（実施例３５のナトリウム塩）
Sodium[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(sodium salt of Example 35)
Figure 2018522814
実施例（５５ｂ）で得られた5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド95.2 mg (0.232 mmol)のエタノール(2.3mL)懸濁液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.116mL (0.233 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて15分間攪拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、そこにアセトン(2.3 mL)を加え、析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄したのち乾燥して、標記化合物106.2 mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.49 (1H, br s), 7.69 (1H, d, J =2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J =8.6, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.07 (2H, s), 3.67 (3H, s), 0.67-0.60(4H, m)。
（実施例５９） [(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)スルホニル](5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)アザニドカリウム塩（実施例４２のカリウム塩）
Potassium [(2-ethoxy-5-fluorophenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(potassium salt of Example 42)
Figure 2018522814
（５９ａ） N-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-2-エトキシ-5-フルオロベンゼンスルホンアミド
N-[4'-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl]-2-ethoxy-5-fluorobenzenesulfonamide
実施例（３５ｄ）で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 0.9073 g (2.55 mmol)及びピリジン 4.1 mL (51 mmol)の混合物に、実施例（４２ａ）で得られた5-フルオロ-2-エトキシベンゼンスルホニルクロリド 0.6401 g (2.68 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃で20分間攪拌した。反応混合物を冷却したのち、減圧下にて濃縮し、残渣を水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈し、水層を分離し、有機層をテトラヒドロフラン(150mL)で希釈し、そこに無水硫酸マグネシウム及び活性炭を加えた。セライト545（登録商標）のパッドによる濾過の後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチル(14mL)を加えて固体を析出させ、懸濁液を室温にて1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物 1.2525g (収率: 88%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz),7.85 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.23-7.14 (2H, m),7.02-6.95 (2H, m), 6.46-6.43 (2H, m), 4.66 (2H, br s), 4.29 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.92 (2H, br s), 3.80 (3H, s), 3.79 (3H, s), 1.58 (3H, t, J = 7.0 Hz),0.87 (2H, br s), 0.63 (2H, br s)。
（５９ｂ） 2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-yl)ベンゼンスルホンアミド
2-Ethoxy-5-fluoro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
実施例（５９ａ）で得られたN-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-2-エトキシ-5-フルオロベンゼンスルホンアミド 1.2658 g (2.27 mmol)及びアニソール 0.50 mL (4.6mmol)のクロロホルム(11.5mL)中の混合物に、氷冷しながら、トリフルオロ酢酸 3.45 mL (45.1 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.40 mL(4.0 mmol)を加え、混合物を同温度で30分間、次いで室温にて5時間、攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム 3.82 g (45.5 mmol)の水(11.5mL)懸濁液に室温にて慎重に加え、そこにイソプロピルアルコール(5mL)を加え、混合物を室温にて20分間攪拌した。有機溶媒の大部分を減圧下に留去し、濃縮した混合物に水(50mL)を加えて希釈したのち、酢酸エチル(100mL)及びテトラヒドロフラン(50mL)の混合溶媒によって抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そこに無水硫酸マグネシウム及び活性炭を加えた。セライト545（登録商標）のパッドによる濾過ののち、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸エチル(12mL)を加えて固体を析出させ、懸濁液を室温にて30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物0.7940 g (収率: 86%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6,400MHz) δ: 10.15 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.09 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 9.0,4.3 Hz), 4.26 (br 2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz),0.77-0.71 (4H, m)。
（５９ｃ） [(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)スルホニル](5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)アザニドカリウム塩
Potassium [2-ethoxy-5-fluorophenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide
実施例（５９ｂ）で得られた2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-yl)ベンゼンスルホンアミド 70.0 mg (0.172 mmol)のエタノール(5mL)懸濁液に、0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.343 mL (0.172 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、標記化合物 77 mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.45 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J =2.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.11-7.06(1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.06 (2H, s), 3.93 (2H, q, J = 6.9 Hz),1.12 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.67-0.59 (4H, m)。
（実施例６０） [(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)スルホニル](5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)アザニドナトリウム塩
Sodium [(2-ethoxy-5-fluorophenyl)sulfonyl] (5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(sodium salt of Example 42)
Figure 2018522814
実施例（５９ｂ）で得られた2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-yl)ベンゼンスルホンアミド 97.3 mg (0.239 mmol)のエタノール(2.4mL)懸濁液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.119 mL (0.239 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて15分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そこにアセトン(2.4mL)を加え、析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物104.1 mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.47 (1H, br s), 7.71 (1H, d, J =2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.13-7.07(1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.06 (2H, s), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz),1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.66-0.59 (4H, m)。

Claims (22)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 2018522814
    ［式中、
    R1は、水素原子、
    C1-6アルキル基（該アルキル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい：
    水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノ基、ABから選択される基で１つ又は２つ置換されていてもよいC6-10アリール基、ABから選択される基で１〜２つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む３-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一または異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基）、
    C3-8シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい：
    水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC3-8シクロアルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜２つ置換されていても良いC6-10アリール基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜２つ置換されていても良い窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
    カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
    ハロゲノ基、シアノ基）、
    C6-10アリール基（該アリール基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい：
    水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC3-8シクロアルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
    置換基群ABから選択される基で１つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ABから選択される基で１つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
    カルボキシル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノ基、
    C1-6アルコキシカルボニル基、
    同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
    ハロゲノ基、シアノ基）、又は
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい：
    水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC3-8シクロアルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
    C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、アミノ基、
    同一又は異なったC1-6アルキル基で１-2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１-2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
    ハロゲノ基、シアノ基）を示し、
    R2及びR3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、
    C1-6アルキル基（該アルキル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい：
    水酸基、置換基群ACから選択される基で１つ置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
    置換基群ABから選択される基で１つ置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換基群ABから選択される基で１〜２つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ABから選択される基で１〜２つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
    カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノ基、
    同一若しくは異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
    ハロゲノ基及びシアノ基）、
    C6-10アリール基（該アリール基は、以下の置換基から選択される同一若しくは異なった基で１〜２つ置換されていてもよい：
    水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
    置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
    同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノ基、
    カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一若しくは異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
    ハロゲノ基及びシアノ基）、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい：
    水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で１〜３つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
    置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ADから選択される基で１つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
    同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノ基、
    カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一若しくは異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
    ハロゲノ基及びシアノ基）、
    C1-6アルキルカルボニル基（該アルキルカルボニル基は、置換基群AEから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい）、
    C6-10アリールカルボニル基（該アリールカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリルカルボニル基（該ヘテロシクリルカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）、
    カルボキシル基、
    C1-6アルコキシカルボニル基（該アルコキシカルボニル基は、置換基群AFから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい）、
    アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、置換基群AFから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい同一または異なったC1-6アルキル基で１〜２つ置換されていてもよい)、
    C6-10アリールアミノカルボニル基（該アリールアミノカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜２個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基（該ヘテロシクリルカルボニル基は、置換基群AFから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい）、又は
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリルアミノカルボニル基（該ヘテロシクリルアミノカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）を示す、
    又は、
    R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環または、窒素又は酸素原子を１つ介して4-6員飽和へテロ環（該4-6員飽和へテロ環の窒素原子は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基で１つ置換されていても良い）を形成していてもよく、
    R4及びR5は、同一若しくは異なって
    水素原子、
    C1-6アルキル基（該アルキル基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい）、
    C6-10アリール基（該アリール基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）、又は
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）を示し、
    R6は、水素原子、水酸基又はC1-6アルキル基を示し（R6はピリジニル環の窒素上の置換基ではなく炭素上の置換基である）、
    R7は、それぞれ同一若しくは異なって、
    C1-6アルキル基（該アルキル基は、置換基群AHから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい）、
    C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、置換基群AHから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい）、
    ハロゲノ基、
    C6-10アリール基（該アリール基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で１〜２つ置換されていてもよい）、
    水酸基、
    アミノ基（該アミノ基は、置換基群AJから選択される同一若しくは異なった基で１〜３つ置換されていてもよい同一又は異なったC1-6アルキルで１〜２つ置換されていてもよい）、
    カルボキシル基、
    C1-6アルコキシカルボニル基（該アルコキシカルボニル基は、置換基群AJから選択される同一又は異なった基で１〜３つ置換されていてもよい）、
    アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、置換基群AJから選択される同一若しくは異なった基で１〜３つ置換されていてもよい同一又は異なったC1-6アルキルで１〜２つ置換されていてもよい）、又は
    シアノ基を示し、
    Xは、-CH=、-C(-R7)=又は-N=を示し、
    ｍは、１〜４から選択される整数を示し、
    置換基群は、
    AB： 水酸基、C1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲノ基で１〜３つ置換されていてもよい）、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲノ基で１〜３つ置換されていてもよい）、ハロゲノ基、アミノ基、シアノ基
    AC： C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、ハロゲノ基
    AD： 水酸基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、ハロゲノ基、シアノ基
    AE： 水酸基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、アミノ基（該アミノ基は、同一又は異なったC1-6アルキルで１〜２つ置換されていてもよい）、ハロゲノ基、シアノ基
    AF： C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、ハロゲノ基、シアノ基
    AG： 水酸基、C1-6アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、同一又は異なったC1-6アルキルで１〜２つ置換されていてもよい）、ハロゲノ基、シアノ基
    AH： 水酸基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一又は異なったC1-6アルキルで１〜２つ置換されていてもよい）、アミノ基（該アミノ基は、同一又は異なったC1-6アルキルで１〜２つ置換されていてもよい）、ハロゲノ基、シアノ基
    AJ： C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一又は異なったC1-6アルキルで１〜２つ置換されていてもよい）、ハロゲノ基、シアノ基
    を示す。］
    で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。
  2. 下記式（Ｉａ）
    Figure 2018522814
    ［式中、
    R1は、水素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基は、水酸基、又はC1-6アルコキシ基で１つ置換されていてもよい）、C6-10アリール基、又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１〜４個のヘテロ原子を含む３-10員ヘテロシクリル基を示し、
    R2及びR3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基（該アルキル基は、水酸基で１つ置換されていてもよい）を示す、又は
    R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環を形成していてもよく、
    R7は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲノ基で１〜３つ置換されていてもよい）又はハロゲノ基を示してもよく、
    Xは、-CH=、-C(-R7)=又は-N=を示し、
    ｍは、１又は２の整数を示す。］
    で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。
  3. R1が水素原子である、請求項２に記載の化合物。
  4. R2及びR3が、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子を示すか、又は、R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環を形成している、請求項２に記載の化合物。
  5. R7が、それぞれ同一若しくは異なって、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロ基、又はクロロ基を示してもよい、請求項２に記載の化合物。
  6. 5-クロロ-2-メトキシ-N-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
    5-フルオロ-2-メトキシ-N-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
    5-クロロ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
    5-フルオロ-2-メトキシ-N-[(3S)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド、
    5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
    5-フルオロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
    5-ブロモ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
    5-クロロ-N-[(3S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、および
    その薬理上許容される塩からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  7. 5-クロロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
    5-クロロ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
    5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
    5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、
    5-クロロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
    5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
    2,5-ジメトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、および
    その薬理上許容される塩からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  11. 前記薬理上許容される塩が、ナトリウム塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 前記薬理上許容される塩が、カリウム塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  14. 異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、又は大動脈弁狭窄症の治療または予防のための請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するTNAP阻害剤。
  16. 異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、及び大動脈弁狭窄症疾病からなる群より選ばれる疾病又は病態を予防又は治療する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  17. 前記疾病又は病態が、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)である、請求項１６に記載の方法。
  18. 対象中のTNAPを阻害する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
  19. 前記対象が人間である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 医薬組成物を製造するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  21. 異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、及び大動脈弁狭窄症からなる群より選ばれる疾病又は病態の治療に用いられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 弾性線維性仮性黄色腫(PXE)の治療に用いられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201829417A (zh) * 2016-12-23 2018-08-16 日商第一三共股份有限公司 氧氮呯化合物
CA3045492C (en) * 2016-12-23 2021-10-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Sulfonamide compounds having tnap inhibitory activity
CA3113805C (en) 2018-10-23 2023-03-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Biaryl derivative
CN114085911B (zh) * 2022-01-19 2022-05-17 珠海圣美生物诊断技术有限公司 一种检测肿瘤细胞或肿瘤细胞碎片的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4810795A (en) 1982-09-30 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated Certain 2,5 and 2,5,6-di- and tri-substituted nicotinic acid intermediates
CA2352612A1 (en) 1998-11-27 2000-06-08 Hideo Fukui Pharmaceuticals
PE20011061A1 (es) * 2000-02-01 2001-11-20 Procter & Gamble Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato
JP2009500442A (ja) 2005-07-09 2009-01-08 アストラゼネカ アクチボラグ ２型糖尿病を処置するためのグルコキナーゼのモジュレーターとしての２−ヘテロシクリルオキシベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物
JP5671336B2 (ja) 2007-05-08 2015-02-18 バーナム インスティテュート フォー メディカル リサーチ 組織非特異的アルカリホスファターゼ阻害因子および血管石灰化を処置するためのそれらの使用
CA2865071C (en) 2012-02-22 2020-06-23 Sanford-Burnham Medical Research Institute Sulfonamide compounds and uses as tnap inhibitors

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