JP7005629B2 - Ｔｎａｐ阻害活性を有するスルホンアミド化合物 - Google Patents

Ｔｎａｐ阻害活性を有するスルホンアミド化合物 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１６年１２月２３日に出願された米国特許出願第６２／４３８，７２２号の利益を主張するものであり、その全体が参照によって明示的にここに組み込まれる。
［発明の分野］
本発明は、優れた組織非特異型アルカリホスファターゼ（ｔｉｓｓｕｅ ｎｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ、以下、ＴＮＡＰと称す）阻害活性を有する新規なスルホンアミド化合物又はその薬理学上許容される塩に関する。
本発明はまた、上記化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含む、弾性線維性仮性黄色腫（ＰＸＥ）、乳児全身性動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、頭蓋骨幹端異形成症（ＣＭＤ）、黄色靭帯骨化症（ＯＹＬ）、黄色靭帯石灰化症、ＣＤ７３欠損性動脈石灰化（ＡＣＤＣ）、関節と動脈の石灰化（ＣＡＬＪＡ）、変形性関節症、骨関節炎、関節強直症、特発性乳児動脈石灰化（ＩＩＡＣ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）、腫瘍性石灰沈着症（ＴＣ）、進行性骨異形成（ＰＯＨ）、Ｋｅｕｔｅｌ症候群、慢性腎不全（糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、高血圧性腎症及び糖尿病性腎症を含む）と二次性副甲状腺過形成に伴う血管石灰化、転移性石灰化、カルシフィラキシス、石灰沈着性頚長筋炎、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）、石灰化性大動脈弁狭窄症、石灰化性心膜炎、アテローム硬化性血管石灰化、尿毒症性細小動脈石灰化症（ＣＵＡ）、川崎病、肥満性及び加齢性石灰化、脛骨動脈石灰化、骨転移、人工装具関連性石灰化、骨ページェット病、特発性基底核石灰化症（ＩＢＧＣ）、異所性骨化（ＨＯ）、石灰化大動脈弁疾患（大動脈弁狭窄症）、石灰性腱炎、後縦靱帯骨化症（ＯＰＬＬ）、前縦靱帯骨化症（ＯＡＬＬ）、広汎性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）、半月板石灰化、或いは腹膜石灰化の治療薬及び／又は予防薬（治療薬が好ましい）に関する。
更に、本発明は、上記化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含む上記疾患の治療又は予防のための組成物、上記疾患の処置又は予防のための医薬を製造するための上記化合物又はその薬理学上許容される塩の使用、及び上記化合物又はその薬理学上許容される塩の薬理的な有効量を哺乳動物（ヒトが好ましい）に投与することを含む上記疾患の処置又は予防のための方法に関する。
［関連技術の説明］
ｉｎ ｖｉｖｏにおける石灰化は、骨芽細胞と破骨細胞の活性化バランス、血漿中リン及びカルシウム濃度、及びそれらの濃度の恒常性を維持するために分泌される副甲状腺ホルモン又はビタミンＤによって厳密に調節されている（非特許文献１）。異所性石灰化は、例えば、弾性線維性仮性黄色腫（ＰＸＥ）、乳児全身性動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、頭蓋骨幹端異形成症（ＣＭＤ）、黄色靭帯骨化症（ＯＹＬ）、黄色靭帯石灰化症、ＣＤ７３欠損性動脈石灰化（ＡＣＤＣ）、関節と動脈の石灰化（ＣＡＬＪＡ）、変形性関節症、骨関節炎、関節強直症、特発性乳児動脈石灰化（ＩＩＡＣ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）、腫瘍性石灰沈着症（ＴＣ）、進行性骨異形成（ＰＯＨ）、Ｋｅｕｔｅｌ症候群、慢性腎不全（糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、高血圧性腎症及び糖尿病性腎症を含む）と二次性副甲状腺過形成に伴う血管石灰化、転移性石灰化、カルシフィラキシス、石灰沈着性頚長筋炎、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）、石灰化性大動脈弁狭窄症、石灰化性心膜炎、アテローム硬化性血管石灰化、尿毒症性細小動脈石灰化症（ＣＵＡ）、川崎病、肥満性及び加齢性石灰化、脛骨動脈石灰化、骨転移、人工装具関連性石灰化、骨ページェット病、特発性基底核石灰化症（ＩＢＧＣ）、異所性骨化（ＨＯ）、石灰化大動脈弁疾患（大動脈弁狭窄症）、石灰性腱炎、後縦靱帯骨化症（ＯＰＬＬ）、前縦靱帯骨化症（ＯＡＬＬ）、広汎性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）、半月板石灰化、及び腹膜石灰化などの疾患で認められる。これらの病態では、上記調節機構が破綻することで本来起こるべきではない組織（血管、軟部組織など）に石灰化が起こり、活動制限による著しい生活の質（ＱＯＬ）の低下及び心血管系リスクの増大をもたらすことが知られている（非特許文献２及び非特許文献３）。異所性石灰化には有効な治療薬が存在しない。そのため、アンメットメディカルニーズが非常に高い疾患であると言える（非特許文献４）。
ＴＮＡＰは、アルカリホスファターゼの１種で、膜型及び分泌型が存在する。ＴＮＡＰは骨、肝、及び腎臓に発現するが、軟骨細胞及び骨芽細胞の基質小胞での発現が特に高い。この酵素は内在性石灰化抑制因子であるピロリン酸の分解を介してｉｎ ｖｉｖｏでの石灰化において重要な役割を担っていることが知られている（非特許文献５）。異所性石灰化の病変部位でのＴＮＡＰの発現量増大又は活性上昇の報告が多数存在することや、ヒトＴＮＡＰを過剰発現させたマウスにおいても異所性石灰化が起こることから、異所性石灰化におけるＴＮＡＰの重要性が示唆されている（非特許文献６及び非特許文献７）。したがって、ＴＮＡＰを阻害することは、血中及び組織中ピロリン酸濃度を上昇させ、異所性石灰化を抑制すると考えられる（非特許文献８）。
ＴＮＡＰ阻害活性を有するいくつかの化合物が知られている（例えば、特許文献１及び２及び、非特許文献９～１２を参照）。その中で、一部共通する骨格を有する化合物が開示されているが、ピリジン環に７員環が縮合した化合物は未だ開示されていない。
国際公開第２００９／０１７８６３号（ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６３１０６） 国際公開第２０１３／１２６６０８号（米国特許出願公開第２０１５－００１１５５１号）
Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ、２００６年、第２４巻、１７６～１８１頁 Ｃｌｉｎ．Ｋｉｄｅｒｙ．Ｊ．、２０１４年、第７巻、１６７～１７３頁 Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ．Ｊ．、２０１４年、第３５巻、１５１５～１５２５頁。 Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｒｅｎｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．、２０１４年、第７巻、１６１～１６８頁 Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．、２００２年、第５０巻、３３３～３４０頁 Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２００４年、第１５巻、１３９２～１４０１頁 Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ、２０１３年、第７巻、１５８７～１５９８頁 Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ、２００７年、第２２巻、１７００～１７１０頁 Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００９年、第１９巻、２２２～２２５頁 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００９年、第５２巻、６９１９～６９２５頁 Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１３年、第２１巻、７９８１～７９８７頁 Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ、２０１５年、第３０巻、８２４～８３６頁）
本発明者等は、鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表される化合物がその特異的な化学構造に基づいて優れたＴＮＡＰ阻害活性を有し、医薬としての物理化学的な特性（例えば、安定性）においても優れた性質を有しており、異所性石灰化に関連する病態又は疾患の予防薬又は治療薬として安全で、有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
具体的には、本発明の化合物は、ＴＮＡＰ阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；以下ＢＡとも呼ぶ）、ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性、ｉｎ ｖｉｖｏ活性、ｅｘ ｖｉｖｏ活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性又は肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、弾性線維性仮性黄色腫（ＰＸＥ）、乳児全身性動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、頭蓋骨幹端異形成症（ＣＭＤ）、黄色靭帯骨化症（ＯＹＬ）、黄色靭帯石灰化症、ＣＤ７３欠損性動脈石灰化（ＡＣＤＣ）、関節と動脈の石灰化（ＣＡＬＪＡ）、変形性関節症、骨関節炎、関節強直症、特発性乳児動脈石灰化（ＩＩＡＣ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）、腫瘍性石灰沈着症（ＴＣ）、進行性骨異形成（ＰＯＨ）、Ｋｅｕｔｅｌ症候群、慢性腎不全（糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、高血圧性腎症及び糖尿病性腎症を含む）と二次性副甲状腺過形成に伴う血管石灰化、転移性石灰化、カルシフィラキシス、石灰沈着性頚長筋炎、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）、石灰化性大動脈弁狭窄症、石灰化性心膜炎、アテローム硬化性血管石灰化、尿毒症性細小動脈石灰化症（ＣＵＡ）、川崎病、肥満性及び加齢性石灰化、脛骨動脈石灰化、骨転移、人工装具関連性石灰化、骨ページェット病、特発性基底核石灰化症（ＩＢＧＣ）、異所性骨化（ＨＯ）、石灰化大動脈弁疾患（大動脈弁狭窄症）、石灰性腱炎、後縦靱帯骨化症（ＯＰＬＬ）、前縦靱帯骨化症（ＯＡＬＬ）、広汎性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）、半月板石灰化、又は腹膜石灰化の治療又は予防（治療が好ましい）のための医薬］として有用である。
本発明は、以下を提供する：
（１）式（Ｉ）：
Figure 0007005629000001
［式中、
Ｘは、－ＣＨ＝、－Ｃ（－Ｒ１）＝、又は－Ｎ＝を表し、
各置換基Ｒ１は、同一又は異なってもよく、
Ｃ１～６アルキル基（該アルキル基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
Ｃ１～６アルコキシ基（該アルコキシ基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
ハロゲノ基、
Ｃ６～１０アリール基（該アリール基は、置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
ヒドロキシ基、
アミノ基（該アミノ基は、それぞれが置換基群ＡＤから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基（該アルコキシカルボニル基は、置換基群ＡＤから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、それぞれが置換基群ＡＤから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、又は
シアノ基
をそれぞれ表してもよく、
ｍは１～４から選択される整数を表し、
Ａは、式（ＩＩａ）～（ＩＩｈ）
Figure 0007005629000002
のうちの１つで表され、
Ｙは－ＣＨ２－、－ＣＨ（－Ｒ８ｇ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（－Ｒ８ｇ）－を表し、
Ｚは－ＣＨ２－、－ＣＨ（－Ｒ８ｈ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（－Ｒ８ｈ）－を表し、
Ｒ２及びＲ３は同じ又は異なり、
水素原子、
Ｃ１～６アルキル基（該アルキル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい：
ヒドロキシ基、
置換基群ＡＥから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、
置換基群ＡＦから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル基、
置換基群ＡＦから選択される１又は２つの基で置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有し、置換基群ＡＦから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリル基、
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルキルカルボニル基、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノ基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノカルボニル基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基、並びに
シアノ基）、
Ｃ６～１０アリール基（該アリール基は、以下の置換基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい：
ヒドロキシ基、
同一又は異なったハロゲノ基であってもよい１～３つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、
置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、
置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル基、
置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有し、置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノ基、
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルキルカルボニル基、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノカルボニル基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基、並びに
シアノ基）、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい：
ヒドロキシ基、
同一又は異なったハロゲノ基であってもよい１～３つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、
置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、
置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル基、
置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有し、置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノ基、
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルキルカルボニル基、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノカルボニル基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基、並びに
シアノ基）、
Ｃ１～６アルキルカルボニル基（該アルキルカルボニル基は、置換基群ＡＨから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
Ｃ６～１０アリールカルボニル基（該アリールカルボニル基は、置換基群ＡＨ及びＣ１～６ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい基）、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリルカルボニル基（該ヘテロシクリルカルボニル基は、置換基群ＡＨ及びＣ１～６ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基（該アルコキシカルボニル基は、置換基群ＡＪから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、それぞれが置換基群ＡＪから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
Ｃ６～１０アリールアミノカルボニル基（該アリールアミノカルボニル基は、置換基群ＡＨ及びＣ１～６ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基（該ヘテロシクリルカルボニル基は、置換基群ＡＪから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、又は
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリルアミノカルボニル基（該ヘテロシクリルアミノカルボニル基は、置換基群ＡＨ及びＣ１～６ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）を
それぞれ表すか、
或いは
Ｒ２及びＲ３のＣ１～６アルキル基は、互いに結合していてもよく、３～６員飽和炭素環を形成するか、又は１個の窒素若しくは酸素原子を介して４～６員飽和複素環を形成し（該４～６員飽和複素環の１個の窒素原子は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルキルカルボニル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基で置き換えられていてもよい）、
Ｒ４及びＲ５は、同じ又は異なり、
水素原子、
Ｃ１～６アルキル基（該アルキル基は、置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
Ｃ６～１０アリール基（該アリール基は、置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、又は
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）を
それぞれ表し、
Ｒ６は、
水素原子、
Ｃ１～６アルキル基（Ｒ６はピリジニル環の炭素置換基であり、窒素置換基ではない）又は
ヒドロキシ基
を表し、
各置換基Ｒ７ａ～Ｒ７ｅは同一又は異なってもよく、
水素原子、
Ｃ１～６アルキル基（該アルキル基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
Ｃ６～１０アリール基（該アリール基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、又は
ヒドロキシ基を
それぞれ表してもよく、
各置換基Ｒ８ｆ～Ｒ８ｈは、同一又は異なってもよく、
水素原子、
Ｃ１～６アルキル基（該アルキル基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
Ｃ３～８シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、置換基ＡＢから選択される１つの基で置換されていてもよい）、
Ｃ６～１０アリール基（該アリール基は、置換基群ＡＫから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換基群ＡＫから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
ヒドロキシ基、
Ｃ１～６アルコキシ基（該アルコキシ基は、置換基群ＡＤから選択される１つの基で置換されていてもよい）、
Ｃ３～８シクロアルキルオキシ基（該シクロアルキルオキシ基は、置換基群ＡＤから選択される１つの基で置換されていてもよい）、
Ｃ６～１０アリールオキシ基（該Ｃ６～１０アリールオキシ基は、置換基群ＡＤから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい）、
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルキルカルボニル基（該アルキルカルボニル基は、置換基群ＡＢから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい）、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基（該アルコキシカルボニル基は、置換基群ＡＤから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい）、
アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、
Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシ基（該アルキルカルボニルオキシ基は、１～３つのハロゲノ基で置換されていてもよい）、
アミノカルボニルオキシ基（該アミノカルボニルオキシ基は、同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
アミノ基（該アミノ基は、以下の置換基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい：
置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、
置換基群ＡＣから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル基、
置換基群ＡＫから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有し、置換基群ＡＫから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリル基、
置換基群ＡＤから選択される１又は２つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノカルボニル基）、
ハロゲノ基、又は
シアノ基
をそれぞれ表してもよく、
ｎは、１～４から選択される整数を表し、
上記置換基群は、
ＡＢ： ヒドロキシ基、
Ｃ１～６アルコキシ基、
Ｃ３～８シクロアルキル基、
Ｃ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基、
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
アミノ基（該アミノ基は、同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
ハロゲノ基、並びに
シアノ基；
ＡＣ： ヒドロキシ基、
Ｃ１～６アルコキシ基、
アミノ基（該アミノ基は、同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
ハロゲノ基、及び
シアノ基；
ＡＤ： Ｃ１～６アルキル基、
Ｃ１～６アルコキシ基、
カルボキシル基、
Ｃ３～８シクロアルキル基、
Ｃ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基、
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
ハロゲノ基、並びに
シアノ基；
ＡＥ： Ｃ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基、並びに
ハロゲノ基；
ＡＦ： ヒドロキシ基、
Ｃ１～６アルキル基（該アルキル基は、１～３つのハロゲノ基で置換されていてもよい）、
Ｃ１～６アルコキシ基（該アルコキシ基は、１～３つのハロゲノ基で置換されていてもよい）、
ハロゲノ基、
アミノ基、及び
シアノ基；
ＡＧ： ヒドロキシ基、
Ｃ１～６アルコキシ基、
アミノ基、
ハロゲノ基、及び
シアノ基；
ＡＨ： ヒドロキシ基、
Ｃ１～６アルコキシ基、
Ｃ３～８シクロアルキル基、
Ｃ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基、
アミノ基（該アミノ基は、同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
ハロゲノ基、並びに
シアノ基；
ＡＪ： Ｃ１～６アルコキシ基、
Ｃ３～８シクロアルキル基、
Ｃ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基、
ハロゲノ基、並びに
シアノ基、
ＡＫ： ヒドロキシ基、
Ｃ１～６アルキル基（該アルキル基は、１～３つのハロゲノ基で置換されていてもよい）、
Ｃ１～６アルコキシ基（該アルコキシ基は、１～３つのハロゲノ基で置換されていてもよい）、
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
アミノ基（該アミノ基は、同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
ハロゲノ基、及び
シアノ基を表す］
で表される化合物又はその薬理学上許容される塩；
（２）式（Ｉ）：
Figure 0007005629000003
［式中
Ｘは－ＣＨ＝又は－Ｎ＝を表し、
各置換基Ｒ１は、同一又は異なってもよく、Ｃ１～６アルコキシ基又はハロゲノ基を表してもよく、
ｍは１～２から選択される整数を表し、
Ａは、式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｄ）
Figure 0007005629000004
のうちの１つで表され、
Ｒ２及びＲ３は同じ又は異なり、水素原子又はＣ１～６アルキル基をそれぞれ表し、
各置換基Ｒ７ａ～Ｒ７ｄは同一又は異なってもよく、水素原子又はＣ１～６アルコキシ基をそれぞれ表してもよい］
で表される化合物又はその薬理学上許容される塩；
（３）Ａが式（ＩＩＩｄ）
Figure 0007005629000005
である、上記２に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩；
（４）各置換基Ｒ１が同一又は異なってもよく、エトキシ基又はフルオロ基を表してもよい、上記２若しくは３に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩；
（５）Ｒ２及びＲ３が同じ又は異なり、水素原子又はメチル基をそれぞれ表す、上記２～４に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩；
（６）Ｒ７ｄが水素原子である、上記２～５に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩；
（７）５－クロロ－Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－メトキシベンゼンスルホンアミド、
２－エトキシ－５－フルオロ－Ｎ－［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ベンゼンスルホンアミド、
５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ピリジン－３－スルホンアミド、又はその薬理学上許容される塩；
（８）５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（３－メチル－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）ベンゼンスルホンアミド、
５－クロロ－Ｎ－（３－エチル－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－メトキシベンゼンスルホンアミド、又はその薬理学上許容される塩；
（９）Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－スルホンアミド、又はその薬理学上許容される塩；
（１０）Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－エトキシ－５－フルオロベンゼンスルホンアミド、又はその薬理学上許容される塩；
（１１）２－エトキシ－５－フルオロ－Ｎ－［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ピリジン－３－スルホンアミド、又はその薬理学上許容される塩；
（１２）５－クロロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、又はその薬理学上許容される塩；
（１３）５－クロロ－Ｎ－［（８Ｒ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、又はその薬理学上許容される塩；
（１４）薬理学上許容される塩がナトリウム塩である、上記１～１３に記載の化合物；
（１５）薬理学上許容される塩がカリウム塩である、上記１～１３に記載の化合物；
（１６）上記１～１３に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含む医薬組成物；
（１７）異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫（ＰＸＥ）、乳児全身性動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、関節と動脈の石灰化（ＣＡＬＪＡ）、ＣＫＤ／ＥＳＲＤにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症（ＯＰＬＬ）、黄色靭帯骨化症（ＯＹＬＬ）、又は大動脈狭窄症の治療又は予防のための、上記１６に記載の医薬組成物；
（１８）上記１～１３に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含むＴＮＡＰ阻害剤；
（１９）医薬組成物を製造するための、上記１～１３に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩の使用；
（２０）異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫（ＰＸＥ）、乳児全身性動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、関節と動脈の石灰化（ＣＡＬＪＡ）、ＣＫＤ／ＥＳＲＤにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症（ＯＰＬＬ）、黄色靭帯骨化症（ＯＹＬＬ）、及び大動脈狭窄症からなる群から選択される疾患又は状態の治療又は予防のための方法であって、上記１～１３に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法；
（２１）疾患又は状態が弾性線維性仮性黄色腫（ＰＸＥ）である、上記２０に記載の方法；
（２２）対象中のＴＮＡＰを阻害するための方法であって、上記１～１３に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩の有効量を対象に投与することを含む方法；
（２３）対象がヒトである、上記２０～２２に記載の方法；
（２４）異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫（ＰＸＥ）、乳児全身性動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、関節と動脈の石灰化（ＣＡＬＪＡ）、ＣＫＤ／ＥＳＲＤにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症（ＯＰＬＬ）、黄色靭帯骨化症（ＯＹＬＬ）、及び大動脈狭窄症からなる群から選択される疾患又は状態の治療における使用のための、上記１～１３に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩；
（２５）弾性線維性仮性黄色腫（ＰＸＥ）の治療における使用のための、上記１～１３に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩；並びに
（２６）式（Ｉ）：
Figure 0007005629000006
［式中、
Ｘは－ＣＨ＝、－Ｃ（－Ｒ１）＝、又は－Ｎ＝を表し、
各置換基Ｒ１は、同一又は異なってもよく、
Ｃ１～６アルキル基（該アルキル基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
Ｃ１～６アルコキシ基（該アルコキシ基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
ハロゲノ基、
Ｃ６～１０アリール基（該アリール基は、置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
ヒドロキシ基、
アミノ基（該アミノ基は、それぞれが置換基群ＡＤから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基（該アルコキシカルボニル基は、置換基群ＡＤから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、それぞれが置換基群ＡＤから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、又は
シアノ基
をそれぞれ表してもよく、
ｍは１～４から選択される整数を表し、
Ａは式（ＩＩａ）～（ＩＩｅ）
Figure 0007005629000007
のうちの１つで表され、
Ｒ２及びＲ３は同じ又は異なり、
水素原子、
Ｃ１～６アルキル基（該アルキル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい：
ヒドロキシ基、
置換基群ＡＥから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、
置換基群ＡＦから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル基、
置換基ＡＦから選択される１又は２つの基で置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有し、置換基ＡＦから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリル基、
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルキルカルボニル基、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノ基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノカルボニル基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基、並びに
シアノ基）、
Ｃ６～１０アリール基（該アリール基は、以下の置換基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい：
ヒドロキシ基、
同一又は異なったハロゲノ基であってもよい１～３つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、
置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、
置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル基、
置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有し、置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノ基、
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルキルカルボニル基、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノカルボニル基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基、並びに
シアノ基）、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい：
ヒドロキシ基、
同一又は異なったハロゲノ基であってもよい１～３つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、
置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、
置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル基、
置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有し、置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノ基、
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルキルカルボニル基、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノカルボニル基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、
同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基、並びに
シアノ基）、
Ｃ１～６アルキルカルボニル基（該アルキルカルボニル基は、置換基群ＡＨから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
Ｃ６～１０アリールカルボニル基（該アリールカルボニル基は、置換基群ＡＨ及びＣ１～６ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリルカルボニル基（該ヘテロシクリルカルボニル基は、置換基群ＡＨ及びＣ１～６ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基（該アルコキシカルボニル基は、置換基群ＡＪから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、それぞれが置換基群ＡＪから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
Ｃ６～１０アリールアミノカルボニル基（該アリールアミノカルボニル基は置換基群ＡＨ及びＣ１～６ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基（該ヘテロシクリルカルボニル基は置換基群ＡＪから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、又は
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリルアミノカルボニル基（該ヘテロシクリルアミノカルボニル基は置換基群ＡＨ及びＣ１～６ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）を
それぞれ表すか、
或いは
Ｒ２及びＲ３のＣ１～６アルキル基は、互いに結合していてもよく、３～６員飽和炭素環を形成するか、又は１個の窒素若しくは酸素原子を介して４～６員飽和複素環を形成し（該４～６員飽和複素環の１個の窒素原子は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルキルカルボニル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基で置き換えられていてもよい）、
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なり、
水素原子、
Ｃ１～６アルキル基（該アルキル基は、置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
Ｃ６～１０アリール基（該アリール基は、置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、又は
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）を
それぞれ表し、
Ｒ６は、
水素原子、
Ｃ１～６アルキル基（Ｒ６は、ピリジニル環の炭素置換基であり、窒素置換基ではない）又は
ヒドロキシ基
を表し、
各置換基Ｒ７ａ～Ｒ７ｅは同一又は異なってもよく、
水素原子、
Ｃ１～６アルキル基（該アルキル基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
Ｃ６～１０アリール基（該アリール基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、又は
ヒドロキシ基を
それぞれ表してもよく、
上記置換基群は、
ＡＢ： ヒドロキシ基、
Ｃ１～６アルコキシ基、
Ｃ３～８シクロアルキル基、
Ｃ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基、
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
アミノ基（該アミノ基は、同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
ハロゲノ基、並びに
シアノ基；
ＡＣ： ヒドロキシ基、
Ｃ１～６アルコキシ基、
アミノ基（該アミノ基は、同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
ハロゲノ基、及び
シアノ基；
ＡＤ： Ｃ１～６アルコキシ基、
Ｃ３～８シクロアルキル基、
Ｃ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基、
カルボキシル基、
Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
ハロゲノ基、並びに
シアノ基；
ＡＥ： Ｃ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基、並びに
ハロゲノ基；
ＡＦ： ヒドロキシ基、
Ｃ１～６アルキル基（該アルキル基は、１～３つのハロゲノ基で置換されていてもよい）、
Ｃ１～６アルコキシ基（該アルコキシ基は、１～３つのハロゲノ基で置換されていてもよい）、
ハロゲノ基、
アミノ基、及び
シアノ基；
ＡＧ： ヒドロキシ基、
Ｃ１～６アルコキシ基、
アミノ基、
ハロゲノ基、及び
シアノ基；
ＡＨ： ヒドロキシ基、
Ｃ１～６アルコキシ基、
Ｃ３～８シクロアルキル基、
Ｃ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基、
アミノ基（該アミノ基は、同一又は異なったＣ１～６アルキル基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
ハロゲノ基、並びに
シアノ基；
ＡＪ： Ｃ１～６アルコキシ基、
Ｃ３～８シクロアルキル基、
Ｃ６～１０アリール基、
窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基、
ハロゲノ基、並びに
シアノ基を表す］
で表される化合物又はその薬理学上許容される塩。
本発明において、「Ｃ１～６アルキル基」とは、１～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を指す。その例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、及び２－エチルブチル基を挙げることができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ～Ｒ７ｅ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＦ、又はＡＧにおいては、Ｃ１～６アルキル基は、１～３個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、エチル又はメチル基が最も好ましい。
本発明において、「Ｃ１～６アルキルカルボニル基」とは、上記「Ｃ１～６アルキル基」がカルボニル基に結合した基を指す。その例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、ｎ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓ－ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、ｎ－ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、２－メチルブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、１－エチルプロピルカルボニル、ｎ－ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル、４－メチルペンチルカルボニル、３－メチルペンチルカルボニル、２－メチルペンチルカルボニル、１－メチルペンチルカルボニル、３，３－ジメチルブチルカルボニル、２，２－ジメチルブチルカルボニル、１，１－ジメチルブチルカルボニル、１，２－ジメチルブチルカルボニル、１，３－ジメチルブチルカルボニル、２，３－ジメチルブチルカルボニル、及び２－エチルブチルカルボニル基を挙げることができる。Ｒ２又はＲ３に対して、Ｃ１～６アルキルカルボニル基は１～３個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基が好ましく、メチルカルボニル基が最も好ましい。
本発明において、「Ｃ３～８シクロアルキル基」とは、３～８員飽和環状炭化水素基を指す。その例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基を挙げることができる。Ｒ２、Ｒ３、ＡＢ、ＡＤ、ＡＨ、又はＡＪにおいては、Ｃ３～８シクロアルキル基は３～６員飽和環状炭化水素基が好ましく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル基がより好ましい。
本発明において、「Ｃ１～６ハロゲノアルキル基」とは、上記「Ｃ１～６アルキル基」が１～６個のハロゲン原子で置換されている基を指す。その例として、それぞれ１～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のハロゲノアルキル基、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロピル、クロロメチル、２－クロロエチル、３－クロロ－ｎ－プロピル、４－クロロ－ｎ－ブチル、５－クロロ－ｎ－ペンチル、及び６－クロロ－ｎ－ヘキシル基などを挙げることができる。Ｒ２又はＲ３においては、Ｃ６～１０ハロゲノアルキル基はトリフルオロメチル基が好ましい。
本発明において、「Ｃ６～１０アリール基」とは、６～１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。その例として、フェニル、インデニル、及びナフチル基を挙げることができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ～Ｒ７ｅ、ＡＢ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＨ、又はＡＪにおいては、Ｃ６～１０アリール基はフェニル基が好ましい。
本発明において、「Ｃ１～６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１～６アルキル基」が酸素原子に結合した基を指す。その例として、それぞれが１～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、イソペントキシ、２－メチルブトキシ、ネオペントキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、４－メチルペントキシ、３－メチルペントキシ、２－メチルペントキシ、３，３－ジメチルブトキシ、２，２－ジメチルブトキシ、１，１－ジメチルブトキシ、１，２－ジメチルブトキシ、１，３－ジメチルブトキシ、及び２，３－ジメチルブトキシなどを挙げることができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、又はＡＪにおいては、Ｃ１～６アルコキシ基はメトキシ又はエトキシ基が好ましい。
本発明において、「Ｃ１～６アルコキシカルボニル基」とは、上記「Ｃ１～６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を指す。その例として、それぞれが１～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ｎ－ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、２－メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル、４－メチルペントキシカルボニル、３－メチルペントキシカルボニル、２－メチルペントキシカルボニル、３，３－ジメチルブトキシカルボニル、２，２－ジメチルブトキシカルボニル、１，１－ジメチルブトキシカルボニル、１，２－ジメチルブトキシカルボニル、１，３－ジメチルブトキシカルボニル、及び２，３－ジメチルブトキシカルボニルなどを挙げることができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡＢ、又はＡＤにおいて、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基はメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基が好ましい。
本発明において、「窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリル基」とは、窒素、酸素、及び硫黄の原子を１又は２個含有する４～７員飽和複素環基を指す。その例として、オキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及び５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾリル基を挙げることができる。
本発明において、「窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基」とは、上記「窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリル基」がカルボニル基に結合した基を指す。その例として、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピロリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、及び５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾリルカルボニル基を挙げることができる。
本発明において、「窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基」とは、上記「窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基」が酸素原子に結合した基を指す。その例として、モルホリニルカルボニルオキシ、チオモルホリニルカルボニルオキシ、ピロリジニルカルボニルオキシ、ピロリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、ピペラジニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフラニルカルボニルオキシ、テトラヒドロピラニルカルボニルオキシ、及び５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾリルカルボニルオキシ基を挙げることができる。
本発明において、「窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基」とは、窒素、酸素、及び硫黄の原子を１～４個含有する３～１０員複素環基を指す。その例として、上記「窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員ヘテロシクリル基」の例として列挙された基、及び芳香族複素環基、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルなどを挙げることができる。「３～１０員複素環基」は追加の環式基と縮合していてもよい。その例として、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソインドリニル、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソクロメニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、及び１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル基を挙げることができる。
本発明において、「窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリルカルボニル基」とは、上記「窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基」がカルボニル基に結合した基を指す。その例として、上記「窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基」がカルボニル基に結合した基の例として列挙された基、例えば、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、アゼピニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、１，２，３－オキサジアゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、ピラニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、及びピラジニルカルボニル基などを挙げることができる。
本発明において、「窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリルアミノカルボニル基」とは、上記「窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基」がアミノ基を介してカルボニル基に結合した基を指す。その例として、例えば、フリルアミノカルボニル、チエニルアミノカルボニル、ピロリルアミノカルボニル、アゼピニルアミノカルボニル、ピラゾリルアミノカルボニル、イミダゾリルアミノカルボニル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサジアゾリルアミノカルボニル、イソオキサゾリルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、イソチアゾリルアミノカルボニル、１，２，３－オキサジアゾリルアミノカルボニル、トリアゾリルアミノカルボニル、テトラゾリルアミノカルボニル、チアジアゾリルアミノカルボニル、ピラニルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、ピリダジニルアミノカルボニル、ピリミジニルアミノカルボニル、及びピラジニルアミノカルボニル基などを挙げることができる。
本発明において、「ハロゲノ基」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を指す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、又はＡＪにおいては、ハロゲノ基はフルオロ、クロロ、又はブロモ基が好ましい。
同一又は異なってもよい本発明の各Ｒ１は、Ｃ１～６アルコキシ基又はハロゲノ基を表すことが好ましい。
本発明のＸは－ＣＨ＝又は－Ｎ＝が好ましい。
本発明のＡは、以下の一般式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｄ）
Figure 0007005629000008
のうちの１つが好ましい。
本発明のＲ２及びＲ３は、同じ若しくは異なり、水素原子又はＣ１～６アルキル基をそれぞれ表すか、又はＲ２及びＲ３のＣ１～６アルキル基は互いに結合して、３～６員飽和炭素環を形成することが好ましい。
本発明のＲ４及びＲ５のそれぞれは水素原子であることが好ましい。
本発明のＲ６は水素原子であることが好ましい。
本発明のＲ７は水素原子又はＣ１～６アルキル基であることが好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基との塩を形成することができる。このような塩基との塩は本発明の範囲に含まれる。塩基との塩の例として、アルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、及びセシウム塩など；アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩、及びバリウム塩など；無機窒素化合物塩、例えば、アンモニウム塩及びヒドラジン塩など；第１級アミン塩、例えば、メチルアミン塩、エチルアミン塩、ｎ－プロピルアミン塩、イソプロピルアミン塩、ｎ－ブチルアミン塩、２－ブチルアミン塩、イソブチルアミン塩、及びｔｅｒｔ－ブチルアミン塩など；第２級アミン塩、例えば、ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、ピロリジン塩、ピペリジン塩、及びモルホリン塩など；第３級アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩及びＮ－メチルモルホリン塩など；並びに芳香族アミン塩、例えば、ピリジン塩、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン塩、イミダゾール塩、及び１－メチルイミダゾール塩などを挙げることができる。塩はアルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩又はカリウム塩が最も好ましい。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、任意の比率の塩基との塩を形成することができる。それぞれの塩基との塩又はこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、その置換基に応じて酸付加塩を形成することができる。このような酸付加塩は本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、その置換基に応じて任意の比率の酸付加塩を形成することができる。それぞれの酸付加塩（例えば、一酸塩及びヘミ酸塩）又はこれらの混合物は本発明の塩に含まれる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学上許容される塩は、無水物、水和物、又は溶媒和物を形成することができる。そのそれぞれの形態又は混合物は本発明の範囲に含まれる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学上許容される塩が少なくとも１つの不斉中心、炭素－炭素二重結合、軸不斉、互変異性などを有する場合、光学異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）、幾何異性体、回転異性体、及び互変異性体が存在し得る。これらの異性体及びこれらの混合物は、式（Ｉ）などの単一の式で表される。本発明は、これらの異性体及びこれらの混合物（ラセミ体を含む）を任意の比率で包含する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学上許容される塩は、化合物又は塩を構成する１個又は複数の原子が非天然の比率で同位体に置換された同位体化合物を形成することができる。同位体は、放射性又は非放射性であり得る。その例として、重水素（２Ｈ；Ｄ）、トリチウム（３Ｈ；Ｔ）、炭素－１３（１３Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、及びヨウ素－１２５（１２５Ｉ）が挙げられる。放射性又は非放射性の同位体化合物は、疾患の治療又は予防のための医薬、研究用試薬（例えば、アッセイ用試薬）、診断薬（例えば、画像診断薬）などとして使用することができる。本発明は、これらの放射性又は非放射性の同位体化合物を包含する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の方法で生成することができる：
Ａ法
Ａが一般式（ＩＩａ）で表される場合、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物はＡ法で生成することができる。
Figure 0007005629000009
Ｂ法
Ａが一般式（ＩＩｂ）で表される場合、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物はＢ法で生成することができる。
Figure 0007005629000010
Ｃ法
Ａが一般式（ＩＩｃ）で表される場合、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物はＣ法で生成することができる。
Figure 0007005629000011
Ｄ法
Ａが一般式（ＩＩｄ）で表される場合、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物はＤ法で生成することができる。
Figure 0007005629000012
Ｅ法
Ａが一般式（ＩＩｅ）で表される場合、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物はＥ法で生成することができる。
Figure 0007005629000013
Ｆ法
Ａが一般式（ＩＩｆ）で表される場合、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物はＦ法で生成することができる。
Figure 0007005629000014
Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法及びＦ法の化合物の構造式、及び以下の記載において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ－ｅ、Ｒ８ｆ、ｍ、ｎ及びＸは式（Ｉ）に定義されている通りである；
Ｌ１は、ニトロ基、ハロゲノ基、又はアミノ基（該アミノ基はＣ１～６アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）を表し、ニトロ基又はブロモ基が好ましく、
Ｌ２は、ハロゲノ基を表し、フルオロ基又はクロロ基が好ましく、
Ｌ３は、水素原子又はＣ１～６アルキル基（該アルキル基はエテニル基、フェニル基、４－メトキシフェニル基又は２，４－ジメトキシフェニル基で置換されていてもよい）を表し、２，４－ジメトキシベンジル基が好ましく、
Ｌ４は、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロゲノ基、又はアミノ基（該アミノ基は同一又は異なったＣ１～６アルキル基、又はＣ１～６アルキル基及びＣ１～６アルコキシ基であってもよい１若しくは２つの基で置換されていてもよい）を表し、ジメチルアミノ基又はＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミノ基が好ましく、
Ｌ５は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（該アルキル基はエテニル基、フェニル基、又は４－メトキシフェニル基で置換されていてもよい）又はシリル基（該シリル基は同一又は異なったＣ１～６アルキル基又はフェニル基であってもよい３つの基で置換されている）を表し、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基が好ましく、
Ｌ６は、ハロゲノ基又はスルホネート基（該スルホネート基はメチル基、トリフルオロメチル基、又は４－メチルフェニル基で置換されている）を表し、ブロモ基が好ましく、
Ｌ７は、Ｃ１～６アルコキシ基、又はアミノ基（該アミノ基は同一又は異なったＣ１～６アルキル基、又はＣ１～６アルキル基及びＣ１～６アルコキシ基であってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）を表し、ジメチルアミノ基又はＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミノ基が好ましい。
Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法及びＥ法の各ステップの反応において反応基質として機能する化合物が、アミノ基、ヒドロキシ基、又はカルボニル基などの目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて、適当な保護基を官能基に導入し、導入した保護基を除去することができる。このような保護基は、保護基が普通使用されているものである限り、特に限定されない。保護基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．に記載されている保護基とすることができる。これらの保護基の導入及び除去のための反応は、文献に記載されている方法などの常法に従い行うことができる。
Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法及びＥ法の各ステップの反応に使用するための溶媒は、この溶媒が反応を阻害せず、出発原料を部分的に溶解する限り、特に限定されない。溶媒は、例えば、以下の溶媒群から選択される：脂肪族炭化水素、例えば、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、石油エーテル、及びシクロヘキサンなど；芳香族炭化水素、例えば、トルエン、ベンゼン、及びキシレンなど；ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、及びジクロロベンゼンなど；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、及びジエチレングリコールジメチルエーテルなど；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びシクロヘキサノンなど；エステル、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、及び炭酸ジエチルなど；ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びイソブチロニトリルなど；有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、及びペンタフルオロプロピオン酸など；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、及び２－メチル－２－プロパノールなど；アミド、例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレンウレア、及びヘキサメチルホスホロトリアミド；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホランなど；水；並びにこれらの混合物。
以下に述べられているＡ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法及びＥ法の各ステップの反応に使用するための酸は、この酸が反応を阻害しない限り、特に限定されない。酸は以下の酸群から選択される：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、及び硝酸など；有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、及びペンタフルオロプロピオン酸など；並びに有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びカンファースルホン酸など。
以下に述べられているＡ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法及びＥ法の各ステップの反応に使用するための塩基は、この塩基が反応を阻害しない限り、特に限定されない。塩基は、以下の塩基群から選択される：アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸セシウムなど；アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸水素カリウムなど；アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムなど；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウム及び水酸化バリウムなど；アルカリ金属リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム及びリン酸カリウムなど；アルカリ金属水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、及び水素化カリウムなど；アルカリ金属アミド、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、及びカリウムアミドなど；金属アルコキシド、例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；リチウムアミド、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、及びリチウムテトラメチルピペラジド；アルカリ金属シリルアミド、例えば、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、及びカリウムビストリメチルシリルアミドなど；アルキルリチウム、例えば、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、及びｔｅｒｔ－ブチルリチウムなど；アルキルマグネシウムハライド、例えば、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、及び塩化イソプロピルマグネシウム；並びに有機アミン、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ－５－エン、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、及び１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）。
以下に述べられているＡ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法及びＥ法の各ステップの反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬などに応じて異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬などに応じて異なる。
以下に述べられているＡ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法及びＥ法の各ステップの反応完了後、各ステップの目的化合物は、常法に従い反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（ｉ）必要に応じて、触媒などの不溶物を濾去し、（ｉｉ）反応混合物に水及び水と混和しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、又はトルエン）を加えて、目的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機層を水洗し、これに続いて、無水硫酸ナトリウム又は無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて、例えば、再結晶化、再沈殿、又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの常法により、更に精製することができる。代わりに、各ステップの目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
以下に述べられているＡ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法及びＥ法の各ステップの反応において、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離することができる。
これより以下に、Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法及びＥ法の各ステップの反応を記載する。
（ステップＡ－１）
ステップＡ－１は、化合物（１）を化合物（２）と縮合させて、化合物（３）を生成するステップである。化合物（１）及び（２）は当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の化合物から容易に得られる。
カルボン酸をアミンと縮合させるための方法は、カルボン酸の種類に応じて異なるが、一般的に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（第２版、１９９９年、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９２９～１９３０頁、１９４１～１９４９頁、及び１９５３～１９５４頁）に記載されている方法により行うことができる。好ましい方法は、カルボン酸を対応する酸ハライドへと変換し、次いで対応するアミンと縮合させることを含む。したがって、ステップＡ－１は、以下を含む：
（ステップＡ－１－１）：化合物（１）をハロゲン化剤と反応させるステップ；及び
（ステップＡ－１－２）：ステップＡ－１－１で得た化合物を、塩基の存在下にて化合物（２）と反応させるステップ。
（ステップＡ－１－１）
使用されているハロゲン化剤の例として、塩化チオニル、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、塩化オキサリル、四塩化炭素－トリフェニルホスフィン、ヘキサクロロエタン－トリフェニルホスフィン、Ｎ－クロロスクシンイミド－トリフェニルホスフィン、四臭化炭素－トリフェニルホスフィン、及びＮ－ブロモスクシンイミド－トリフェニルホスフィン、並びにこれらのハロゲン化剤とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの添加剤との組合せを挙げることができる。ハロゲン化剤は塩化チオニルと添加剤との組合せ又は塩化オキサリルと添加剤との組合せが好ましく、塩化オキサリルとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの組合せがより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、及びエステルを挙げることができる。溶媒はハロゲン化炭化水素又はエーテルが好ましく、塩化メチレン又はテトラヒドロフランがより好ましい。
反応温度は０℃～１００℃が好ましく、室温がより好ましい。
反応時間は１５分間～６時間が好ましい。
（ステップＡ－１－２）
使用されている塩基の例として、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、リチウムアミド、アルカリ金属シリルアミド、アルキルリチウム、及び有機アミンを挙げることができる。塩基は有機アミンが好ましく、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、及びアミドを挙げることができる。溶媒はエーテル又はアミドが好ましく、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
反応温度は－７８℃～１００℃が好ましく、－２０℃～室温がより好ましい。
反応時間は１５分間～２４時間が好ましい。
（ステップＡ－２）
ステップＡ－２は、ステップＡ－１－２で得た化合物（３）を、塩基の存在下にて分子内環化させて、化合物（４）を生成するステップである。本ステップの目的化合物（４）はまた、必要に応じて脱保護反応を介して、別の目的化合物（４）に変換することもできる。保護基の除去により、得た目的化合物（４）を別の目的化合物（４）に変換するための方法は、保護基の種類に応じて異なるが、一般的に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．に記載されている方法などの常法に従い行うことができる。
Ｌ３が２，４－ジメトキシベンジル基の場合、方法は、カチオンスカベンジャーの存在下にて酸を用いた方法が好ましい。したがって、ステップＡ－２は、以下を含む：
（ステップＡ－２－１）：ステップＡ－１－２で得た化合物（３）を、塩基の存在下にて分子内環化して化合物（４）を生成するステップ；及び
（ステップＡ－２－１）：ステップＡ－２－１で得た目的化合物（４）を脱保護反応させて、別の化合物（４）を生成するステップ。
（ステップＡ－２－１）
使用されている塩基の例として、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアミド、アルカリ金属シリルアミド、及び有機アミンを挙げることができる。塩基はアルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属シリルアミド、又は有機アミンが好ましく、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムがより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、ニトリル、ケトン、及びアミドを挙げることができる。溶媒はエーテル、ニトリル、又はアミドが好ましく、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
反応温度は－７８℃～１００℃が好ましい。
反応時間は１５分間～２４時間が好ましい。
（ステップＡ－２－２）
使用されている酸の例として、無機酸、有機酸、有機スルホン酸及びこれらの混合物を挙げることができる。酸は有機酸と有機スルホン酸の混合物が好ましく、トリフルオロ酢酸とトリフルオロメタンスルホン酸の混合物がより好ましい。
使用されているカチオンスカベンジャーの例として、アニソール、チオアニソール、イソアミレン、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、及びトリフェニルホスフィンを挙げることができる。カチオンスカベンジャーはアニソールが好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、及びハロゲン化炭化水素を挙げることができる。溶媒はハロゲン化炭化水素が好ましく、クロロホルムがより好ましい。
反応温度は－１０℃～６０℃が好ましい。
反応時間は３０分間～６時間が好ましい。
（ステップＡ－３）
ステップＡ－３は、ステップＡ－２－２で得た化合物（４）を化合物（５）と反応させて、化合物（６）を生成するステップである。化合物（５）は当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の化合物から容易に得られる。
アミドからのトリアゾール環形成のための方法は、アミドの種類に応じて異なるが、この反応が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。この反応は、例えば、アミドをクロロイミデートに変換し、次いでこれを対応するヒドラジドと反応させることを含む、Ｌ．Ｊｏｈａｎ、Ｊ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、３６巻、２２１７頁（２００６年）に記載されている方法、及びアミドをチオイミデートに変換し、次いでこれを対応するヒドラジドと反応させることを含む、Ｋ．Ｄ．Ｒｏｂａｒｇｅ、Ｍ．Ｓ．Ｄｉｎａ、Ｔ．Ｃ．Ｓｏｍｅｒｓ、Ａ．Ｌｅｅ、Ｔ．Ｅ．Ｒａｗｓｏｎ、Ａ．Ｇ．Ｏｌｉｖｅｒｏ、Ｍ．Ｈ．Ｔｉｓｃｈｌｅｒ、Ｒ．Ｒ．Ｗｅｂｂ ＩＩ、Ｋ．Ｊ．Ｗｅｅｓｅ、Ｉ．Ａｌｉａｇａｓ、Ｂ．Ｋ．Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６巻、２３４５頁（１９９８年）に記載されている方法により行うことができる。
本方法は、アミドをチオイミデートに変換し、次いでこれを対応するヒドラジドと反応させることを含む方法であることが好ましい。したがって、ステップＡ－３は以下を含む：
（ステップＡ－３－１）：ステップＡ－２－２で得た化合物（４）を硫化剤と反応させて、チオアミドを生成するステップ；
（ステップＡ－３－２）：ステップＡ－３－１で得たチオアミドを、塩基の存在下にてアルキル化剤と反応させて、チオイミデートを生成するステップ；及び
（ステップＡ－３－３）：ステップＡ－３－２で得たチオイミデートを、添加剤の存在下又は非存在下にて化合物（５）と反応させて化合物（６）を生成するステップ。
（ステップＡ－３－１）
硫化剤は２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（ローソン試薬）が好ましい。
使用されている溶媒の例として脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、及びこれらの混合物を挙げることができる。溶媒はエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
反応温度は０℃～６５℃が好ましい。
反応時間は３０分間～２４時間が好ましい。
（ステップＡ－３－２）
使用されているアルキル化剤の例として、ハロゲン化メチル、ハロゲン化エチル、ハロゲン化アリル、ハロゲン化ベンジル、スルホン酸メチル、スルホン酸エチル、トリメチルオキソニウム塩及びトリエチルオキソニウム塩を挙げることができる。アルキル化剤はハロゲン化メチルが好ましく、ヨウ化メチルがより好ましい。
使用されている塩基の例として、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、リチウムアミド、及びアルカリ金属シリルアミドを挙げることができる。塩基はアルカリ金属水素化物が好ましく、水素化ナトリウムがより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、ニトリル、ケトン、及びアミドを挙げることができる。溶媒はエーテル又はアミドが好ましく、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
反応温度は－２０℃～６０℃が好ましい。
反応時間は１５分間～６時間が好ましい。
（ステップＡ－３－３）
使用されている添加剤の例として、無機酸、有機酸、有機スルホン酸を挙げることができる。代わりに、添加剤は使用されなくてもよい。添加剤は使用されないことが好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル及びこれらの混合物を挙げることができる。溶媒はアルコールが好ましく、エタノールがより好ましい。
反応温度は室温～１００℃が好ましい。
反応時間は１時間～４８時間が好ましい。
（ステップＡ－４）
ステップＡ－４は、ステップＡ－３－３で得た化合物（６）を、塩基の存在下にて化合物（７）と反応させて、化合物（Ｉ）を生成するステップである。化合物（７）は当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の化合物から容易に得られる。
これより以下、このステップは、Ｌ１がニトロ基の場合をステップＡ－４－１、Ｌ１がアミノ基の場合をステップＡ－４－２、Ｌ１がハロゲノ基の場合をステップＡ－３－３と称す。
（ステップＡ－４－１）
Ｌ１がニトロ基の場合、ステップＡ－４－１は、以下を含む：
（ステップＡ－４－１ａ）：ステップＡ－３－３で得た化合物のニトロ基を選択的に還元して、アミノ基とするステップ；及び
（ステップＡ－４－１ｂ）：ステップＡ－４－１ａで得た化合物を、塩基の存在下にて化合物（７）と反応させて、化合物（Ｉ）を生成するステップ。
（ステップＡ－４－１ａ）
ニトロ基を選択的に還元するための方法は、この方法が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。本方法は一般的に、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（第２版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、８２１～８２８頁）に記載されている方法により行うことができる。本方法は、接触還元法又は還元剤と添加剤との組合せを用いた方法が好ましい。
接触還元法に使用するための金属触媒の例として、以下を挙げることができる：パラジウム触媒、例えば、パラジウム－炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム－炭素、及びパラジウム－硫酸バリウムなど；白金触媒、例えば、酸化白金及び白金ブラック、白金－炭素など；ロジウム触媒、例えば、ロジウム－酸化アルミニウム及びクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など；並びにニッケル触媒、例えば、ラネーニッケルなど。金属触媒はパラジウム触媒が好ましく、１０％パラジウム－炭素がより好ましい。
接触還元法における水素圧は１～１０気圧が好ましく、１気圧がより好ましい。
接触還元法に使用するための溶媒は、この溶媒が本反応に不活性なものである限り、特に限定されない。その例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、ニトリル、ケトン、アミド、及びこれらの混合物を挙げることができる。溶媒はアルコール、エーテル、アミド、又はこれらの混合物が好ましく、メタノール又はテトラヒドロフランとエタノールの混合物がより好ましい。
接触還元法の反応温度は室温～６０℃が好ましい。
接触還元法の反応時間は１時間～２４時間が好ましい。
還元剤と添加剤との組合せを使用する反応に使用するための試薬の組合せは、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物との組合せ、亜鉛末と酢酸との組合せ、鉄粉と酢酸との組合せ、又は塩化スズ（ＩＩ）と塩酸との組合せが好ましく、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物との組合せがより好ましい。
還元剤と添加剤との組合せを使用する反応に使用するための溶媒は、アルコールとエーテルの混合物が好ましく、テトラヒドロフランとメタノールの混合物がより好ましい。
還元剤と添加剤との組合せを使用する反応の反応温度は０℃～室温が好ましい。
還元剤と添加剤との組合せを使用する反応の反応時間は５分間～２時間が好ましい。
（ステップＡ－４－１ｂ）
使用されている塩基の例として、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアミド、アルカリ金属シリルアミド、及び有機アミンを挙げることができる。塩基は有機アミンが好ましく、ピリジンがより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、ニトリル、ケトン、及びアミドを挙げることができる。代わりに、溶媒は使用されなくてもよい。溶媒を使用されないことが好ましい。
反応温度は０℃～１００℃が好ましく、室温～８０℃がより好ましい。
反応時間は５分間～２４時間が好ましく、１５分間～３時間がより好ましい。
保護基を除去することによって、本ステップで得た目的化合物（Ｉ）を別の目的化合物（Ｉ）へ変換するための反応は、この反応が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。この反応は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．に記載されている方法などの常法に従い行うことができる。
（ステップＡ－４－２）
Ｌ１がアミノ基の場合、ステップＡ－４－１ｂに従い化合物（Ｉ）を生成することができる。
（ステップＡ－４－３）
Ｌ１がハロゲノ基の場合、ステップＡ－４－３は、以下を含む：
（ステップＡ－４－３ａ）：ステップＡ－３－３で生成された化合物のブロモ基を、塩基の存在下、金属触媒を用いてＮ－Ｂｏｃアミド基に変換するステップ；
（ステップＡ－４－３ｂ）：ステップＡ－４－３ａで得た化合物のＮ－Ｂｏｃ基を脱保護してアミノ基を形成するステップ；及び
（ステップＡ－４－３ｃ）：ステップＡ－４－３ｂで得た化合物を、塩基の存在下にて化合物（７）と反応させて、化合物（Ｉ）を生成するステップ。
（ステップＡ－４－３ａ）
芳香環上のブロモ基をＮ－Ｂｏｃアミド基に変換するための方法は、この方法が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。本方法は、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ａ．Ｐ．Ｄｉｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｐ．Ｄ．Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｊ．Ｇ．Ｋｅｔｔｌｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４５巻、３７３３頁（２００４年）又はＳ．Ｂｈａｇｗａｎｔｈ、Ａ．Ｇ．Ｗａｔｅｒｓｏｎ、Ｇ．Ｍ．Ａｄｊａｂｅｎｇ、Ｋ．Ｒ．Ｈｏｒｎｂｅｒｇｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第７４巻、４６３４頁（２００９年）に記載されている方法に従い行うことができる。
使用されている金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体と９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（商標）の組合せ又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体とジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ｔＢｕＸＰｈｏｓ）（商標）の組合せが好ましい。
使用されている塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、又はアルカリ金属アルコキシドが好ましく、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、又はｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウムがより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、ニトリル、ケトン、アミド、及びこれらの混合物を挙げることができる。溶媒は、芳香族炭化水素、エーテル、ニトリル、又はアミドが好ましく、トルエン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
反応温度は室温～１００℃が好ましい。
反応時間は１時間～４８時間が好ましい。
（ステップＡ－４－３ｂ）
Ｎ－Ｂｏｃ基を脱保護するための方法は、この方法が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。本方法は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、９３０～９４６頁に記載されている方法などの常法に従い行うことができる。
（ステップＡ－４－３ｃ）
化合物（Ｉ）はステップＡ－４－１ｂに従い生成することができる。
Ｌ１がブロモ基の場合、化合物（Ｉ）はまた、塩基の存在下、金属触媒を用いて、化合物（６）と以下の化合物（２８）：
Figure 0007005629000015
との反応を介して生成することもできる。
芳香環上のブロモ基をアリールスルホンアミド基に変換するための方法は、この方法が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。本方法は、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｘ．Ｗａｎｇ、Ａ．Ｇｕｒａｍ、Ｍ．Ｒｏｎｋ、Ｊ．Ｅ．Ｍｉｌｎｅ、Ｊ．Ｓ．Ｔｅｄｒｏｗ及びＭ．Ｍ．Ｆａｕｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、５３巻、７頁（２０１２年）、Ｗ．Ｄｅｎｇ、Ｌ．Ｌｉｕ、Ｃ．Ｚｈａｎｇ、Ｍ．Ｌｉｕ、及びＱ．－Ｘ．Ｇｕｏ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４６巻、７２９５頁（２００５年）、又はＤ．Ｋ．Ｌｕｃｉ、Ｊ．Ｂ．Ｊａｍｅｓｏｎ、Ａ．Ｙａｓｇａｒ、Ｇ．Ｄｉａｚ、Ｎ．Ｊｏｓｈｉ、Ａ．Ｋａｎｔｚ、Ｋ．Ｍａｒｋｈａｍ、Ｓ．Ｐｅｒｒｙ、Ｎ．Ｋｕｈｎ、Ｊ．Ｙｅｕｎｇ、Ｅ．Ｈ．Ｋｅｒｎｓ、Ｌ．ｃｈｕｌｔｚ、Ｍ．Ｈｏｌｉｎｓｔａｔ、Ｊ．Ｎａｄｌｅｒ、Ｄ．Ａ．Ｔａｙｌｏｒ－Ｆｉｓｈｗｉｃｋ、Ａ．Ｊａｄｈａｖ、Ａ．Ｓｉｍｅｏｎｏｖ、Ｔ．Ｒ．Ｈｏｌｍａｎ及びＤ．Ｊ．Ｍａｌｏｎｅｙ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７巻、４９５頁（２０１４年）に記載されている方法に従い行うことができる。
使用されている金属触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）とＮ－メチル－２－（メチルアミノ）エチルアミンとの組合せ、又はヨウ化銅（Ｉ）及びｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンとの組合せが好ましい。
使用されている塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、又はアルカリ金属アルコキシドが好ましく、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はリン酸カリウムがより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、ニトリル、ケトン、アミド、及びこれらの混合物を挙げることができる。溶媒は芳香族炭化水素、エーテル、ニトリル、又はアミドが好ましく、キシレン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
反応温度は室温～１００℃が好ましい。
反応時間は１時間～４８時間が好ましい。
（ステップＢ－１）
ステップＢ－１は、化合物（８）をアミノ化して、化合物（９）を生成するステップである。
３－アミノピリジンをアミノ化して、３－ヒドラジノピリジンを生成するための方法は、この方法が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。本方法は、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｄ．Ｔｈｏｍａｅ、Ｍ．Ｊｅａｎｔｙ、Ｊ．Ｃｏｓｔｅ、Ｇ．Ｇｕｉｌｌａｕｍｅｔ及びＦ．Ｓｕｚｅｎｅｔ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１６巻、３３２８頁（２０１３年）、Ｈ．Ｙ．Ｌｏ、Ｃ．Ｃ．Ｍａｎ、Ｒ．Ｗ．ＦｌｅｃＫ、Ｎ．Ａ．Ｎｅｉｌ、Ｒ．Ｈ．Ｉｎｇｒａｈａｍ、Ａ．Ｋｕｋｕｌｋａ、Ｊ．Ｒ．Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ、Ｒ．Ｂｅｔａｇｅｒｉ、Ｔ．Ｋｉｒｒａｎｅ、Ｕ．Ｐａｔｅｌ、Ｒ．Ｓｈａｒｍａ、Ｍ．Ａ．Ｈｏｅｒｍａｎｎ、Ａ．Ｋａｂｃｅｎｅｌｌ、及びＳ．Ｄ．Ｌｏｍｂａｅｒｔ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０巻、６３７９頁（２０１０年）、又はＮ．Ｌａｃｈａｎｃｅ、Ｌ．－Ｐ．Ｂｏｎｈｏｍｍｅ－Ｂｅａｕｌｉｅｕ及びＰ．Ｊｏｌｙ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００９年、７２１頁に記載されている方法に従い行うことができる。
（ステップＢ－２）
ステップＢ－２は、ステップＢ－１で得た化合物（９）を、添加剤の存在下又は非存在下にて、化合物（１０）と反応させて、化合物（１１）を生成するステップである。化合物（１０）は、当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の化合物から容易に得られる。ヒドラジンをα，β－不飽和ケトンと反応させてピラゾールを生成するための方法は、この方法が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。本方法は、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｋ．Ｙ．Ｃｈａｎｇ、Ｓ．Ｈ．Ｋｉｍ、Ｇ．Ｎａｍ、Ｊ．Ｈ．Ｓｅｏ、Ｊ．Ｈ．Ｋｉｍ及びＤ．－Ｃ．Ｈａ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１０巻、１２１１頁（２０００年）に記載されている方法に従い行うことができる。
使用されている添加剤の例として、無機酸、例えば、塩酸など；有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸など；及び有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など；アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸セシウムなど；アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、炭酸水素ナトリウムなど；有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、２，６－ルチジンなどを挙げることができる。代わりに、添加剤は使用しなくてもよい。添加剤はアルカリ金属炭酸塩が好ましく、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムがより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、水及びこれらの混合物を挙げることができる。溶媒はアルコール又はアルコールと水の混合物が好ましく、メタノール又はメタノールと水の混合物がより好ましい。
反応温度は室温～６５℃が好ましい。
反応時間は１時間～２４時間が好ましい。
このステップの目的化合物（１１）はまた、必要に応じて、脱保護反応を介して別の目的化合物（１１）に変換することもできる。保護基を除去することにより、得た目的化合物（１１）を別の目的化合物（１１）に変換するための方法は、保護基の種類に応じて異なるが、一般的に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．に記載されている方法などの常法に従い行うことができる。
（ステップＢ－３）
ステップＢ－３は、ステップＢ－２で得た化合物（１１）を、塩基の存在下にて環化して、化合物（１２）を生成するステップである。
Ｌ５がシリル基の場合、化合物（１２）は、シリル基の脱保護反応により生成することができる。脱保護反応のための方法は塩基を使用する方法が好ましい。
使用されている塩基の例として、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属フッ化物、又はテトラ（Ｃ１～６アルキル）フッ化アンモニウムを挙げることができる。塩基はテトラ（Ｃ１～６アルキル）フッ化アンモニウムが好ましく、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムがより好ましい。
使用されている溶媒はエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
反応温度は室温～６５℃が好ましい。
反応時間は１時間～４８時間が好ましい。
Ｌ５が水素原子の場合、化合物（１２）はステップＡ－２－１に従い生成することができる。
（ステップＢ－４）
ステップＢ－４は、ステップＢ－３で得た化合物（１２）を、塩基の存在下にて化合物（７）と反応させて、化合物（Ｉ）を生成するステップである。
Ｌ１がニトロ基の場合、化合物（Ｉ）はステップＡ－４－１に従い生成することができる。
Ｌ１がアミノ基の場合、化合物（Ｉ）はステップＡ－４－１ｂに従い生成することができる。
Ｌ１がハロゲノ基の場合、化合物（Ｉ）はステップＡ－４－３に従い生成することができる。
（ステップＣ－１）
ステップＣ－１は、化合物（１３）を、アンモニウム源の存在下にて、化合物（１４）と反応させて、化合物（１５）を生成するステップである。化合物（１４）は当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の化合物から容易に得られる。
アルデヒドを、アンモニウム源の存在下にて１，２－ジケトンと反応させて、イミダゾールを生成するための方法は、この方法が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。本方法は、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｎ、Ｚ．Ｗａｎｇ、Ｃ．－Ｍ．Ｌｉ、Ｙ．Ｌｕ、Ｐ．Ｋ．Ｖａｄｄａｄｙ、Ｂ．Ｍｅｉｂｏｈｍ、Ｊ．Ｔ．Ｄａｌｔｏｎ、Ｄ．Ｄ．Ｍｉｌｌｅｒ及びＷ．Ｌｉ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５３巻、７４１４頁（２０１０年）又はＭ．Ａ．Ｔｏｌｅｄｏ、Ｃ．Ｐｅｄｒｅｇａｌ、Ｃ．Ｌａｆｕｅｎｔｅ、Ｎ．Ｄｉａｚ、Ｍ．Ａ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｇｒａｕ、Ａ．Ｊｉｍｅｎｅｚ、Ａ．Ｂｅｎｉｔｏ、Ａ．Ｔｏｒｒａｄｏ、Ｃ．Ｍａｔｅｏｓ、Ｅ．Ｍ．Ｊｏｓｈｉ、Ｓ．Ｄ．Ｋａｈｌ、Ｋ．Ｓ．Ｒａｓｈ、Ｄ．Ｒ．Ｍｕｄｒａ、Ｖ．Ｎ．Ｂａｒｔｈ、Ｄ．Ｂ．Ｓｈａｗ、Ｄ．ＭｃＫｉｎｚｉｅ、Ｊ．Ｍ．Ｗｉｔｋｉｎ及びＭ．Ａ．Ｓｔａｔｎｉｃｋ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７巻、３４１８頁（２０１４年）に記載されている方法に従い行うことができる。
使用されているアンモニウム源はアンモニア又は酢酸アンモニウムが好ましい。
使用されている溶媒は、アルコール又はアルコールと水の混合物が好ましく、メタノールと水の混合物又はイソプロパノールと水の混合物がより好ましい。
反応温度は０～８０℃が好ましい。
反応時間は１時間～４日が好ましい。
（ステップＣ－２）
ステップＣ－２は、ステップＣ－１で得た化合物（１５）を、塩基の存在下にて化合物（１６）と反応させて、化合物（１７）を生成するステップである。化合物（１６）は当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の化合物から容易に得られる。
使用されている塩基の例として、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、リチウムアミド、及びアルカリ金属シリルアミドを挙げることができる。塩基はアルカリ金属炭酸塩が好ましく、炭酸カリウム又は炭酸セシウムがより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、ニトリル、ケトン、及びアミドを挙げることができる。溶媒はアミドが好ましく、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
反応温度は０℃～８０℃が好ましい。
反応時間は１５分間～２４時間が好ましい。
（ステップＣ－３）
ステップＣ－３は、ステップＣ－２で得た化合物（１７）を、塩基の存在下にて環化して、化合物（１８）を生成するステップである。
Ｌ５がシリル基の場合、化合物（１８）はステップＢ－３に従い生成することができる。
Ｌ５が水素原子の場合、化合物（１８）は、ステップＡ－２－１に従い生成することができる。
（ステップＣ－４）
ステップＣ－４は、ステップＣ－３で得た化合物（１８）を、塩基の存在下にて化合物（７）と反応させて、化合物（Ｉ）を生成するステップである。
Ｌ１がニトロ基の場合、化合物（Ｉ）はステップＡ－４－１に従い生成することができる。
Ｌ１がアミノ基の場合、化合物（Ｉ）はステップＡ－４－１ｂに従い生成することができる。
Ｌ１がハロゲノ基の場合、化合物（Ｉ）はステップＡ－４－３に従い生成することができる。
（ステップＤ－１）
ステップＤ－１は、化合物（１９）を化合物（２０）と縮合させて、化合物（２１）を生成するステップである。化合物（２０）は当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の化合物から容易に得られる。
ケトンをアセタールと縮合させて、α，β－不飽和ケトンを生成するための方法は、この方法が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。本方法は、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｄ．Ｗ．Ｂｏｙｋｉｎ、Ａ．Ｋｕｍａｒ、Ｍ．Ｂａｊｉｃ、Ｇ．Ｘｉａｏ、Ｗ．Ｄ．Ｗｉｌｓｏｎ、Ｂ．Ｃ．Ｂｅｎｄｅｒ、Ｄ．Ｒ．ＭｃＣｕｒｄｙ、Ｊ．Ｅ．Ｈａｌｌ及びＲ．Ｒ．Ｔｉｄｗｅｌｌ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３２巻、９６５頁（１９９７年）又はＩ．Ｍ．Ｅｌ－Ｄｅｅｂ、Ｍ．Ｉｂｒａｈｉｍ及びＳ．Ｈ．Ｌｅｅ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１８巻、３８６０頁（２０１０年）に記載されている方法に従い行うことができる。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、及びアミドを挙げることができる。代わりに、溶媒は使用されなくてもよい。溶媒が使用されないことが好ましい。
反応温度は室温～１４０℃が好ましい。
反応時間は３０分間～１２時間が好ましい。
（ステップＤ－２）
ステップＤ－２は、ステップＤ－１で得た化合物（２１）を、添加剤の存在下又は非存在下にて化合物（２２）と反応させて、化合物（２３）を生成するステップである。化合物（２２）は当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の化合物から容易に得られる。このステップの目的化合物（２３）はまた、必要に応じて、脱保護反応を介して別の目的化合物（２３）に変換することもできる。保護基を除去することによって、得た目的化合物（２３）を別の目的化合物（２３）に変換するための方法は、保護基の種類に応じて異なるが、一般的に、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．に記載されている方法などの常法に従い行うことができる。
使用されている添加剤の例として、無機酸、例えば、塩酸など；有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸など；及び有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など；アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸セシウムなど；アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、炭酸水素ナトリウムなど；有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、２，６－ルチジンなどを挙げることができる。代わりに、添加剤は使用しなくてもよい。添加剤は有機酸が好ましく、酢酸がより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、水及びこれらの混合物を挙げることができる。溶媒はアルコール又はアルコールと水の混合物が好ましく、エタノール又はエタノールと水の混合物がより好ましい。
反応温度は室温～９０℃が好ましい。
反応時間は１時間～２４時間が好ましい。
（ステップＤ－３）
ステップＤ－３は、ステップＤ－２で得た化合物（２３）を、塩基の存在下にて環化して、化合物（２４）を生成するステップである。
Ｌ５がシリル基の場合、化合物（２４）はステップＢ－３に従い生成することができる。
Ｌ５が水素原子の場合、化合物（２４）はステップＡ－２－１に従い生成することができる。
（ステップＤ－４）
ステップＤ－４は、ステップＤ－３で得た化合物（２４）を、塩基の存在下にて化合物（７）と反応させて、化合物（Ｉ）を生成するステップである。
Ｌ１がニトロ基の場合、化合物（Ｉ）はステップＡ－４－１に従い生成することができる。
Ｌ１がアミノ基の場合、化合物（Ｉ）はステップＡ－４－１ｂに従い生成することができる。
Ｌ１がハロゲノ基の場合、化合物（Ｉ）はステップＡ－４－３に従い生成することができる。
（ステップＥ－１）
ステップＥ－１は、化合物（１）を化合物（２５）及び化合物（２２）と反応させて、化合物（２６）を生成するステップである。化合物（２５）は当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の化合物から容易に得られる。
カルボン酸を第１級アミジンと反応させ、これに続いて一置換ヒドラジンと反応させて、１，３，４－トリアゾールを生成するための方法は、この方法が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。例えば、本方法は、Ｇ．Ｍ．Ｃａｓｔａｎｅｄｏ、Ｐ．Ｓ．Ｓｅｎｇ、Ｎ．Ｂｌａｑｕｉｅｒｅ及びＳ．Ｔ．Ｓｔａｂｅｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７６巻、１１７７頁（２０１１年）に記載されている方法に従い行うことができる。
（ステップＥ－２）
ステップＥ－２は、ステップＥ－２で得た化合物（２６）を、塩基の存在下にて環化して、化合物（２７）を生成するステップである。
Ｌ５がシリル基の場合、化合物（２７）はステップＢ－３に従い生成することができる。
Ｌ５が水素原子の場合、化合物（２７）はステップＡ－２－１に従い生成することができる。
（ステップＥ－３）
ステップＥ－３は、ステップＥ－２で得た化合物（２７）を、塩基の存在下にて化合物（７）と反応させて、化合物（Ｉ）を生成するステップである。
Ｌ１がニトロ基の場合、化合物（Ｉ）はステップＡ－４－１に従い生成することができる。
Ｌ１がアミノ基の場合、化合物（Ｉ）はステップＡ－４－１ｂに従い生成することができる。
Ｌ１がハロゲノ基の場合、化合物（Ｉ）はステップＡ－４－３に従い生成することができる。
（ステップＦ－１）
ステップＦ－１は、化合物（１）を化合物（２９）と縮合させて、化合物（３０）を生成するステップである。化合物（１）及び（２９）は当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の化合物から容易に得られる。
カルボン酸をアミンに縮合させるための方法は、カルボン酸の種類に応じて異なり、一般的に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（第２版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９２９～１９３０頁、１９４１～１９４９頁、及び１９５３～１９５４頁）に記載されている方法により行うことができる。好ましい方法は、カルボン酸を対応する酸ハロゲン化物に変換し、次いでこれを対応するアミンと縮合させることを含む。したがって、ステップＦ－１は以下を含む：
（ステップＦ－１－１）：化合物（１）をハロゲン化剤と反応させるステップ；及び
（ステップＦ－１－２）：ステップＦ－１－１で得た化合物を、塩基の存在下にて化合物（２９）と反応させるステップ。
（ステップＦ－１－１）
使用されているハロゲン化剤の例として、塩化チオニル、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、塩化オキサリル、四塩化炭素－トリフェニルホスフィン、ヘキサクロロエタン－トリフェニルホスフィン、Ｎ－クロロスクシンイミド－トリフェニルホスフィン、四臭化炭素－トリフェニルホスフィン、及びＮ－ブロモスクシンイミド－トリフェニルホスフィン；及びこれらのハロゲン化剤とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの添加剤との組合せを挙げることができる。ハロゲン化剤は塩化チオニルと添加剤との組合せ又は塩化オキサリルと添加剤との組合せが好ましく、塩化オキサリルとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの組合せがより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、及びエステルを挙げることができる。溶媒はハロゲン化炭化水素又はエーテルが好ましく、塩化メチレン又はテトラヒドロフランがより好ましい。
反応温度は０℃～１００℃が好ましく、室温がより好ましい。
反応時間は１５分間～６時間が好ましい。
（ステップＦ－１－２）
使用されている塩基の例として、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、リチウムアミド、アルカリ金属シリルアミド、アルキルリチウム、及び有機アミンを挙げることができる。塩基は有機アミンが好ましく、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、及びアミドを挙げることができる。溶媒はエーテル又はアミドが好ましく、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
反応温度は－７８℃～１００℃が好ましく、－２０℃～室温がより好ましい。
反応時間は１５分間～２４時間が好ましい。
（ステップＦ－２）
ステップＦ－２は、ステップＦ－１－２で得た化合物（３０）を塩基の存在下にて分子内環化して、化合物（３１）を生成するステップである。本ステップの目的化合物（３１）はまた、必要に応じて、化学修飾を介して別の目的化合物（３１）に変換することもできる。得た目的化合物（３１）を別の目的化合物（３１）に変換するための方法は、官能基の種類に応じて異なるが、一般的に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．に記載されている方法などの常法に従い行うことができる。
使用されている塩基の例として、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアミド、アルカリ金属シリルアミド、及び有機アミンを挙げることができる。塩基は、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属シリルアミド、又は有機アミンが好ましく、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムがより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、ニトリル、ケトン、及びアミドを挙げることができる。溶媒はエーテル、ニトリル、又はアミドが好ましく、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
反応温度は－７８℃～１００℃が好ましい。
反応時間は１５分間～２４時間が好ましい。
（ステップＦ－３）
ステップＦ－３は、ステップＦ－２で得た化合物（３１）を、塩基の存在下にて化合物（３２）と反応させて、化合物（Ｉ）を生成するステップである。化合物（３２）は当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の化合物から容易に得られる。
これより以下、このステップは、Ｌ１がニトロ基の場合をステップＦ－３－１、Ｌ１がアミノ基の場合をステップＦ－３－２、Ｌ１がハロゲノ基の場合をステップＦ－３－３と称す。
（ステップＦ－３－１）
Ｌ１がニトロ基の場合、ステップＦ－３－１は以下を含む：
（ステップＦ－３－１ａ）：ステップＦ－２で得た化合物のニトロ基を選択的に還元してアミノ基にするステップ；及び
（ステップＦ－３－１ｂ）：ステップＦ－３－１ａで得た化合物を、塩基の存在下にて化合物（３２）と反応させて、化合物（Ｉ）を生成するステップ。
（ステップＦ－３－１ａ）
ニトロ基を選択的に還元するための方法は、この方法が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。本方法は、一般的に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（第２版、１９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、８２１～８２８頁）に記載されている方法で行うことができる。本方法は接触還元法又は還元剤と添加剤との組合せを使用する方法が好ましい。
接触還元法に使用するための金属触媒の例として、パラジウム触媒、例えば、パラジウム－炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム－炭素、及びパラジウム－硫酸バリウムなど；白金触媒、例えば、酸化白金及び白金ブラック、白金－炭素など；ロジウム触媒、例えば、ロジウム－酸化アルミニウム及びクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など；並びにニッケル触媒、例えば、ラネーニッケルなどを挙げることができる。金属触媒はパラジウム触媒が好ましく、１０％パラジウム－炭素がより好ましい。
接触還元法における水素圧は１～１０気圧が好ましく、１気圧がより好ましい。
接触還元法に使用するための溶媒は、この溶媒が本反応に不活性なものである限り、特に限定されない。その例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、ニトリル、ケトン、アミド、及びこれらの混合物を挙げることができる。溶媒は、アルコール、エーテル、アミド、又はこれらの混合物が好ましく、メタノール又はテトラヒドロフランとエタノールの混合物がより好ましい。
接触還元法における反応温度は室温～６０℃が好ましい。
接触還元法における反応時間は１時間～２４時間が好ましい。
還元剤と添加剤との組合せを使用する反応に使用するための試薬の組合せは、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物との組合せ、亜鉛末と酢酸との組合せ、鉄粉と酢酸との組合せ、又は塩化スズ（ＩＩ）と塩酸との組合せが好ましく、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物との組合せがより好ましい。
還元剤と添加剤との組合せを使用する反応に使用するための溶媒は、アルコールとエーテルの混合物が好ましく、テトラヒドロフランとメタノールの混合物がより好ましい。
還元剤と添加剤の組合せを使用する反応の反応温度は０℃～室温が好ましい。
還元剤と添加剤との組合せを使用する反応における反応時間は５分間～２時間が好ましい。
（ステップＦ－３－１ｂ）
使用されている塩基の例として、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアミド、アルカリ金属シリルアミド、及び有機アミンを挙げることができる。塩基は有機アミンが好ましく、ピリジンがより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、ニトリル、ケトン、及びアミドを挙げることができる。代わりに、溶媒は使用されなくてもよい。溶媒は使用されないことが好ましい。
反応温度は０℃～１００℃が好ましく、室温～８０℃がより好ましい。
反応時間は５分間～２４時間が好ましく、１５分間～３時間がより好ましい。
保護基を除去することによって、本ステップで得た目的化合物（Ｉ）を、別の目的化合物（Ｉ）に変換するための反応は、この反応が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。本反応は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、２０１４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．に記載されている方法などの常法に従い行うことができる。
（ステップＦ－３－２）
Ｌ１がアミノ基の場合、化合物（Ｉ）はステップＦ－３－１ｂに従い生成することができる。
（ステップＦ－３－３）
Ｌ１がハロゲノ基の場合、ステップＦ－３－３は以下を含む：
（ステップＦ－３－３ａ）：塩基の存在下、金属触媒を用いて、ステップＦ－２で生成された化合物のブロモ基を、Ｎ－Ｂｏｃアミド基に変換するステップ；
（ステップＦ－３－３ｂ）：ステップＦ－３－３ａで得た化合物のＮ－Ｂｏｃ基を脱保護してアミノ基を形成するステップ；及び
（ステップＦ－３－３ｃ）：ステップＦ－３－３ｂで得た化合物を、塩基の存在下にて化合物（３２）と反応させて、化合物（Ｉ）を生成するステップ。
（ステップＦ－３－３ａ）
芳香環上のブロモ基をＮ－Ｂｏｃアミド基に変換するための方法は、この方法が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。本方法は、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ａ．Ｐ．Ｄｉｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｐ．Ｄ．Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｊ．Ｇ．Ｋｅｔｔｌｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４５巻、３７３３頁（２００４年）又はＳ．Ｂｈａｇｗａｎｔｈ、Ａ．Ｇ．Ｗａｔｅｒｓｏｎ、Ｇ．Ｍ．Ａｄｊａｂｅｎｇ、Ｋ．Ｒ．Ｈｏｒｎｂｅｒｇｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７４巻、４６３４頁（２００９年）に記載されている方法に従い行うことができる。
使用されている金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体と９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（商標）との組合せ又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体とジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（ｔＢｕＸＰｈｏｓ）（商標）との組合せが好ましい。
使用されている塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、又はアルカリ金属アルコキシドが好ましく、及び炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、又はｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウムがより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、ニトリル、ケトン、アミド、及びこれらの混合物を挙げることができる。溶媒は芳香族炭化水素、エーテル、ニトリル、又はアミドが好ましく、トルエン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
反応温度は室温～１００℃が好ましい。
反応時間は１時間～４８時間が好ましい。
（ステップＦ－３－３ｂ）
Ｎ－Ｂｏｃ基を脱保護するための方法は、この方法が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。本方法は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、９３０～９４６頁に記載されている方法などの常法に従い行うことができる。
（ステップＦ－３－３ｃ）
化合物（Ｉ）はステップＦ－３－１ｂに従い生成することができる。
Ｌ１がブロモ基の場合、化合物（Ｉ）はまた、塩基の存在下、金属触媒を用いた、化合物（３１）と化合物（３２）との反応を介して生成することもできる。
芳香環上のブロモ基をアリールスルホンアミド基に変換するための方法は、この方法が化合物の他の部分に影響を与えない限り、特に限定されない。本方法は、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｘ．Ｗａｎｇ、Ａ．Ｇｕｒａｍ、Ｍ．Ｒｏｎｋ、Ｊ．Ｅ．Ｍｉｌｎｅ、Ｊ．Ｓ．Ｔｅｄｒｏｗ及びＭ．Ｍ．Ｆａｕｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、５３巻、７頁（２０１２年）、Ｗ．Ｄｅｎｇ、Ｌ．Ｌｉｕ、Ｃ．Ｚｈａｎｇ、Ｍ．Ｌｉｕ、及びＱ．－Ｘ．Ｇｕｏ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４６巻、７２９５頁（２００５年）、又はＤ．Ｋ．Ｌｕｃｉ、Ｊ．Ｂ．Ｊａｍｅｓｏｎ、Ａ．Ｙａｓｇａｒ、Ｇ．Ｄｉａｚ、Ｎ．Ｊｏｓｈｉ、Ａ．Ｋａｎｔｚ、Ｋ．Ｍａｒｋｈａｍ、Ｓ．Ｐｅｒｒｙ、Ｎ．Ｋｕｈｎ、Ｊ．Ｙｅｕｎｇ、Ｅ．Ｈ．Ｋｅｒｎｓ、Ｌ．Ｓｃｈｕｌｔｚ、Ｍ．Ｈｏｌｉｎｓｔａｔ、Ｊ．Ｎａｄｌｅｒ、Ｄ．Ａ．Ｔａｙｌｏｒ－Ｆｉｓｈｗｉｃｋ、Ａ．Ｊａｄｈａｖ、Ａ．Ｓｉｍｅｏｎｏｖ、Ｔ．Ｒ．Ｈｏｌｍａｎ及びＤ．Ｊ．Ｍａｌｏｎｅｙ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７巻、４９５頁（２０１４年）に記載されている方法に従い行うことができる。
使用されている金属触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）とＮ－メチル－２－（メチルアミノ）エチルアミンとの組合せ、又はヨウ化銅（Ｉ）とｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンとの組合せが好ましい。
使用されている塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、又はアルカリ金属アルコキシドが好ましく、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はリン酸カリウムがより好ましい。
使用されている溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、ニトリル、ケトン、アミド、及びこれらの混合物を挙げることができる。溶媒は芳香族炭化水素、エーテル、ニトリル、又はアミドが好ましく、キシレン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
反応温度は室温～１００℃が好ましい。
反応時間は１時間～４８時間が好ましい。
Ａが一般式（ＩＩｇ）及び（ＩＩｈ）で表される場合、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ａ～Ｆ法に従い生成することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学上許容される塩が医薬として使用される場合には、化合物又は塩は、それ自体（すなわち、原末のまま）で投与することができ、或いは適当な薬学的に許容される、錠剤、カプセル剤、粒剤、散剤、若しくはシロップ剤などの製剤として経口的に、又は適当な薬学的に許容される、注射剤、坐剤、若しくはパッチなどの製剤として非経口的に投与することができる（経口が好ましい）。
これらの製剤は、添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射用溶剤、油脂性基剤、及び水溶性基剤などを用いて、周知の方法で生成される。
賦形剤の例として、有機系賦形剤及び無機系賦形剤を挙げることができる。有機系賦形剤の例として、糖誘導体、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、及びソルビトールなど；デンプン誘導体、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、α－デンプン、デキストリン、及びカルボキシメチルデンプンなど；セルロース誘導体、例えば、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなど；アラビアガム；デキストラン；並びにプルランを挙げることができる。無機系賦形剤の例として、軽質無水ケイ酸、及びケイ酸塩誘導体、例えば、合成ケイ酸アルミニウム及びケイ酸カルシウムなど；リン酸塩、例えば、リン酸カルシウムなど；並びに硫酸塩、例えば、硫酸カルシウムなどを挙げることができる。
結合剤の例として、上記に列挙された賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；及びポリエチレングリコールを挙げることができる。
崩壊剤の例として、上記に列挙された賦形剤；化学修飾された、デンプン若しくはセルロース誘導体、例えば、クロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルデンプンナトリウム；並びに架橋ポリビニルピロリドンを挙げることができる。
滑沢剤の例として、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸金属塩、例えば、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムなど；コロイドシリカ；ワックス、例えば、蜜ろう及び鯨ろうなど；ホウ酸；グリコール；Ｄ，Ｌ－ロイシン；カルボン酸、例えば、フマル酸及びアジピン酸など；カルボン酸ナトリウム塩、例えば、安息香酸ナトリウムなど；硫酸塩、例えば、硫酸ナトリウムなど；ラウリル硫酸塩、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムなど；ケイ酸、例えば、無水ケイ酸及びケイ酸水和物など；並びに賦形剤として列挙されたデンプン誘導体を挙げることができる。
乳化剤の例として、コロイド性粘土、例えば、ベントナイト及びビーガムなど；陰イオン界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸カルシウムなど；陽イオン界面活性剤、例えば、塩化ベンズアルコニウムなど；並びに非イオン界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びショ糖脂肪酸エステルなどを挙げることができる。
安定剤の例として、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル、例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベンなど；アルコール、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール、及びフェニルエチルアルコールなど；塩化ベンズアルコニウム；フェノール、例えば、フェノール及びクレゾールなど；チメロサール；デヒドロ酢酸；並びにソルビン酸を挙げることができる。
矯味矯臭剤の例として、普通使用される甘味剤、酸味料、及び香味料を挙げることができる。
希釈剤の例として、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを挙げることができる。
注射用溶剤の例として、水、エタノール、及びグリセリンを挙げることができる。
油脂性基剤の例として、カカオ脂、ラウリン脂、ヤシ油、パーム核油、ツバキ油、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、及びセタノールを挙げることができる。
水溶性の基剤の例として、グリセリン、ポリエチレングリコール、エタノール、及び精製水を挙げることができる。
有効成分として作用する本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学上許容される塩の投与量は、患者の症状及び年齢などに応じて異なる。経口投与の場合には、１回あたり下限０．００１ｍｇ／ｋｇ（０．０１ｍｇ／ｋｇが好ましい）、上限１０ｍｇ／ｋｇ（１ｍｇ／ｋｇが好ましい）を、非経口投与の場合には、１回あたり下限０．００１ｍｇ／ｋｇ（０．０１ｍｇ／ｋｇが好ましい）、上限１０ｍｇ／ｋｇ（１ｍｇ／ｋｇが好ましい）を、１日当たり１～６回、症状に従い投与することができる。
本発明の化合物は、本発明の化合物が有効と考えられる上記疾患の様々な治療又は予防薬のいずれかと併用することができる。当該併用において、本発明の化合物及び薬剤は、同時に、別個に連続して、又は所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤として製剤化されてもよいし、又は別個の製剤として製剤化されてもよい。
本発明の化合物である、スルホンアミド化合物又はその薬理学上許容される塩は、優れたＴＮＡＰ阻害作用を有し、弾性線維性仮性黄色腫（ＰＸＥ）、乳児全身性動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、頭蓋骨幹端異形成症（ＣＭＤ）、黄色靭帯骨化症（ＯＹＬ）、ＣＤ７３欠損性動脈石灰化（ＡＣＤＣ）、変形性関節症、骨関節炎、関節強直症、特発性乳児動脈石灰化（ＩＩＡＣ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）、腫瘍性石灰沈着症（ＴＣ）、進行性骨異形成（ＰＯＨ）、Ｋｅｕｔｅｌ症候群、慢性腎不全（糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、高血圧性腎症及び糖尿病性腎症を含む）と二次性副甲状腺過形成に伴う血管石灰化、転移性石灰化、カルシフィラキシス、石灰沈着性頚長筋炎、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）、石灰化性大動脈弁狭窄症、石灰化性心膜炎、アテローム硬化性血管石灰化、尿毒症性細小動脈石灰化症（ＣＵＡ）、川崎病、肥満性及び加齢性石灰化、脛骨動脈石灰化、骨転移、人工装具関連性石灰化、骨ページェット病、又は腹膜石灰化に対する治療又は予防薬として有用である。更に、本発明の化合物は、毒性が低く、安全性に優れることから、医薬として極めて有用である。
これより以下、本発明は、実施例などを参照してより詳細に記載されることになる。しかし、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
実施例において記載されている化学構造式は、対応するフリー体化合物の化学構造を表す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による観察下にて行われた。ＴＬＣ観察において、ＴＬＣプレートとしてはＭｅｒｃｋ ＫＧａＡ製シリカゲル６０Ｆ２５４を使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として使用された溶媒を使用し、検出法としてはＵＶ検出器又は呈色剤（例えば、ニンヒドリン呈色液、アニスアルデヒド呈色液、リンモリブデン酸アンモニウム呈色液、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＭ）呈色液、又はアルカリ過マンガン酸呈色液）を用いた発色法を使用した。カラム用シリカゲルは、同じくＭｅｒｃｋ ＫＧａＡ製シリカゲルＳＫ－８５（２３０～４００メッシュ）、Ｋａｎｔｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｉｎｃ．製シリカゲル６０Ｎ（４０～５０μｍ）、又はＦｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ．製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ（２００～３５０メッシュ）を使用した。通常のカラムクロマトグラフィーに加えて、Ｓｈｏｋｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．製自動クロマトグラフィー装置（Ｐｕｒｉｆ－α２又はＰｕｒｉｆ－ｅｓｐｏｉｒ２）、Ｙａｍａｚｅｎ Ｃｏｒｐ．製自動クロマトグラフィー装置（Ｗ－Ｐｒｅｐ ２ＸＹ）、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｊａｐａｎ Ｌｔｄ．製自動クロマトグラフィー装置（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ）、又はＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、Ｉｎｃ．製自動クロマトグラフィー装置（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ）を適切に使用した。溶出溶媒はＴＬＣ観察に基づいて決定した。
実施例において、核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として用いて決定される化学シフト値δ値（ｐｐｍ）にて記録した。分裂パターンは、一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、ブロードをｂｒで示した。質量分析法（これより以下ＭＳと称す）は、電子イオン化（ＥＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、電子スプレー大気圧化学イオン化（ＥＳ／ＡＰＣＩ）、又は高速原子衝撃（ＦＡＢ）法で行った。
実施例の各ステップにおいて、温度について特に記載のない限り、反応液の調節及び反応は室温で行った。
（実施例１） ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（３－メチル－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000016
（１ａ）２－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］エタノール
２，４－ジメトキシベンズアルデヒド（１６．２０ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）及び２－アミノエタノール（５．９８ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）中の混合物に、無水硫酸ナトリウム（６．２３ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下にて２０時間撹拌した。次いで、混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１．８４ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加え、混合物を２２℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に、酢酸（２．８ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、減圧下にて約１／２量に濃縮した。濃縮した混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣に、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、析出固体を濾取し、ｎ－ヘキサンにて洗浄し、次いで乾燥して、表題化合物（１８．４４ｇ、収率：９０％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.12 (1H, d,J = 8.2Hz)、6.47～6.42 (2H, m)、3.82 (3H, s)、3.80 (3H, s)、3.74 (2H, S)、3.65～3.63(2H, m)、2.76～2.74 (2H, m)。
（１ｂ）２－クロロ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－ニトロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボン酸（４．９１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して、２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボン酸クロリドの粗生成物を調製した。実施例（１ａ）で得た２－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］エタノール（５．１１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．２５ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて、２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボン酸クロリドの粗生成物のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、反応混合物を上記と同温度にて９０分間撹拌した。反応混合物に、水（０．０５ｍＬ）を加え、次いで、混合物を減圧下にて濃縮した。濃縮した混合物に水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム及びチャコールをこれに加えた。セライト５４５（登録商標）のパッドを用いた濾過後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣に、ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて固体を析出させた。懸濁液を室温下にて３０分間撹拌した。析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル＝５／１の混合溶媒にて洗浄し、次いで乾燥して、表題化合物（８．３０ｇ、収率：８７％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.24 (0.8H,d, J = 2.7 Hz)、9.21 (0.2H, d, J = 2.7 Hz)、8.57 (0.2H, d, J = 2.7 Hz)、8.44 (0.8H, d, J= 2.7 Hz)、7.38 (0.2H, d, J = 8.2 Hz)、6.99 (0.8H, d, J = 8.2 Hz)、6.54～6.48 (0.4H, m)、6.45～6.40(1.6H, m)、5.13 (0.2H, d, J = 14.9 Hz)、4.53 (0.2H, d, J = 14.9 Hz)、4.38～3.54 (10.8H, m)、3.24～3.19 (0.4H, t, J = 5.1 Hz)、2.42 (0.4H, t, J= 5.1 Hz)。
（１ｃ）４－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－ニトロ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（約１．９モル／Ｌ、１４．４ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）溶液をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）で希釈した。実施例（１ｂ）で得た２－クロロ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－ニトロピリジン－３－カルボキサミド（７．２２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）溶液を、氷冷下にて７０分間かけてこれに加え、混合物を上記と同温度にて１０分間撹拌し、更に室温下にて３０分間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を減圧下にて約１／５量に濃縮した。濃縮した混合物に水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン／塩化メチレン＝１／１／１～３／２／２）にて精製した。得た固体に、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を室温下にて終夜撹拌した。析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル＝２／１の混合溶媒にて洗浄し、次いで乾燥して、表題化合物（４．１８ｇ、収率：６４％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.34 (1H, d,J = 2.7 Hz)、9.20 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.34～7.32 (1H, m)、6.50～6.48 (2H, m)、4.76 (2H, s)、4.53～4.51 (2H, m)、3.84(3H, s)、3.81 (3H, s)、3.78～3.76 (2H, m)。
（１ｄ）７－ニトロ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－チオン
実施例（１ｃ）で得た４－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－ニトロ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン（２．４２６１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）及びアニソール（１．４８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１．７８ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物にクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、混合物を室温下にて更に３０分間撹拌した。析出固体を濾取して、粗製の固体を得た。濾液をクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を上記粗製の固体と合わせ、ジイソプロピルエーテルをこれに加え、析出固体を再度濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、次いで乾燥して、７－ニトロ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン（９７１．１ｍｇ、収率：６９％）を得た。上記ステップで得た７－ニトロ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン（６６７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液にローソン試薬（７８５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を、油浴上、５０℃にて３時間で撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで減圧下にて濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁し、懸濁液を室温下にて３時間撹拌した。析出固体を濾取して、表題化合物（６３０．５ｍｇ）を得た。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）にて精製して、表題化合物（２５４．７ｍｇ；合計：８８５．２ｍｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ:9.48(1H, t, J = 2.4 Hz)、9.23 (1H, d, J = 2.4 Hz)、8.70 (1H, br s)、4.78 (2H, t, J = 4.6 Hz)、3.86～3.73 (3H, m)。
（１ｅ）５－（メチルスルファニル）－７－ニトロ－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例（１ｄ）で得た７－ニトロ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－チオン（２１５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６３％含量、７３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、混合物を上記と同温度にて１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．１３９ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を氷冷下にてこれに加え、混合物を室温下にて４０分間撹拌した。混合物を氷水浴にて冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）にて精製して、表題化合物（１０７．０ｍｇ、収率：４０％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.20 (1H, d,J = 3.0 Hz)、8.96 (1H, d, J = 3.0 Hz)、4.75 (2H, t, J = 4.3 Hz)、4.09 (2H, t, J =4.3 Hz)、2.48 (3H, s)。
（１ｆ）３－メチル－１０－ニトロ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン
実施例（１ｅ）で得た５－（メチルスルファニル）－７－ニトロ－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン（１０７．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）懸濁液に、アセトヒドラジド（１３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を、油浴上、２３．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、次いで減圧下にて濃縮した。析出固体を濾取し、最小量のエタノールにて洗浄して、表題化合物（５０．９ｍｇ）を得た。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～７５／２５）にて精製して、表題化合物（３４．１ｍｇ；合計：８５．０ｍｇ、収率：７７％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.45 (1H, d, J = 2.4Hz)、9.13 (1H, d, J = 2.4 Hz)、4.76～4.74 (3H, m)、4.45～4.43(3H, m)、2.45 (5H, s)。
（１ｇ）３－メチル－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－アミン
実施例（１ｆ）で得た３－メチル－１０－ニトロ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン（８５．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の混合物に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１６４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を氷水浴にて冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をこれに加え、混合物を室温下にて３０分間撹拌した。反応混合物にアセトン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、更にセライト５４５（登録商標）（約０．３ｇ）をこれに加え、混合物を室温下にて更に３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＯＤＳ１００～２００メッシュ、水／メタノール＝１００／０～７０／３０）にて精製して、表題化合物（６７．１ｍｇ、収率：９０％）を得た。
1H NMRスペクトル (CD3OD, 400MHz) δ: 8.10 (1H, brd, J = 2.4 Hz)、7.73 (1H, br d, J = 2.4 Hz)、4.53 (2H, t, J = 4.3 Hz)、4.37 (2H, t, J =4.3 Hz)、2.50 (3H, s)。
（１ｈ）５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（３－メチル－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例（１ｇ）で得た３－メチル－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－アミン（６７．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びピリジン（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の混合物に、５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（８４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、油浴上、８０℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで減圧下にて濃縮した。残渣に１Ｎ 塩酸（１ｍＬ）を加えて希釈し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＯＤＳ １００～２００メッシュ、水／メタノール／クロロホルム＝１００／０／０～５０／５０／０～０／１００／０～０／５０／５０）にて精製して、表題化合物（４９．１ｍｇ、収率：３８％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.39 (1H,s)、8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz)、8.02(1H, d, J = 2.4 Hz)、7.67～7.64(2H, m)、7.26 (1H, d, J = 9.1 Hz)、4.50～4.49 (2H, m)、4.30～4.28 (2H, m)、3.90 (3H, s)、2.39 (3H, s)。
MSスペクトル (ES/APCI+):422 (M+H)、424 (M+2+H)。
（実施例２） カリウム［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）スルホニル］（３－メチル－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）アザニド（実施例１のカリウム塩）
Figure 0007005629000017
実施例（１ｈ）で得た５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（３－メチル－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）ベンゼンスルホンアミド（３３．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）懸濁液に、０．５Ｎ 水酸化カリウムのエタノール（０．１７４ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）溶液を室温下にて加え、混合物を室温下にて２９時間撹拌した。析出固体を濾取し、次いで乾燥して、表題化合物（２３．１ｍｇ、収率：６３％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.25 (1H, d, J = 2.4Hz)、7.67～7.65 (2H, m)、7.34～7.32 (1H, m)、6.99(1H, br d, J = 9.1 Hz)、4.37～4.36(2H, m)、4.23～4.22 (2H, m)、3.67 (3H, s)、2.37 (3H, s)。
（実施例３） ５－クロロ－Ｎ－（３－エチル－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000018
（３ａ）３－エチル－１０－ニトロ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン
実施例（１ｅ）で得た５－（メチルスルファニル）－７－ニトロ－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びプロパン酸ヒドラジド（９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（１ｆ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１４０．１ｍｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.46 (1H, d,J = 3.0 Hz)、9.13 (1H, d, J = 3.0 Hz)、4.76～4.74 (2H, m)、4.46～4.45 (2H, m)、2.81 (2H, q, J = 7.5 Hz)、1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz)。
（３ｂ）５－クロロ－Ｎ－（３－エチル－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例（３ａ）で得た３－エチル－１０－ニトロ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン（１３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（６２．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（１ｇ）及び（１ｈ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（２８．４ｍｇ、２ステップ通算収率：２６％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.00～8.97 (1H, m)、8.41 (1H, t, J = 3.0 Hz)、7.82 (1H, t, J = 3.0 Hz)、7.42 (1H, dd, J =9.1, 2.4 Hz)、6.93～6.91 (1H, m)、4.55～4.54 (2H, m)、4.29～4.28 (2H, m)、3.95～3.92(3H, m)、2.91～2.87 (2H, m)、1.43 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):436 (M+H)、438 (M+2+H)。
（実施例４） カリウム［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）スルホニル］（３－エチル－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）アザニド（実施例３のカリウム塩）
Figure 0007005629000019
実施例（３ｂ）で得た５－クロロ－Ｎ－（３－エチル－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－メトキシベンゼンスルホンアミド（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び０．５Ｎ 水酸化カリウムのエタノール（０．１１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）溶液を用いて実施例２に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１６．７ｍｇ、収率：７０％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.26 (1H, s)、7.68～7.67 (2H, m)、7.35～7.33 (1H, m)、7.00 (1H, br d, J = 8.5 Hz)、4.38～4.37 (2H, m)、4.25～4.24 (2H, m)、3.68 (3H, s)、2.73 (2H, q, J = 7.6 Hz)、1.27 (3H, t, J =7.6 Hz)。
（実施例５） ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［３－（プロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000020
（５ａ）１０－ニトロ－３－（プロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン
実施例（１ｅ）で得た５－（メチルスルファニル）－７－ニトロ－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びイソブチロヒドラジド（１１１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（１ｆ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（６１．２ｍｇ、収率：４４％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.46 (1H, d,J = 3.0 Hz)、9.13 (1H, d, J = 3.0 Hz)、4.76～4.74 (2H, m)、4.51～4.50 (2H, m)、3.21～3.15(1H, m)、1.31 (6H, d, J = 6.7 Hz)。
（５ｂ）５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［３－（プロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例（５ａ）で得た１０－ニトロ－３－（プロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン（６１．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（６０．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（１ｇ）及び（１ｈ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（４１．２ｍｇ、２ステップ通算収率：４１％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.74～8.72 (1H, m)、8.39～8.38(1H, m)、7.75～7.75 (1H, m)、7.43 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz)、6.97 (1H, d,J = 8.5 Hz)、4.55～4.54 (2H, m)、4.30～4.29 (2H, m)、4.05～4.04 (3H, m)、3.05～2.98(1H, m)、1.44 (6H, d, J = 6.7 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):450 (M+H)、452 (M+2+H)。
（実施例６） ５－クロロ－Ｎ－（５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000021
（６ａ）５－ブロモ－２－クロロ－３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン
５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－３－カルボアルデヒド（２．００ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（６．２９ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）及びグリオキサール（３９％含量、３．０９ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）水溶液を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて３日間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）にて精製して、表題化合物（１．２５ｇ、収率：５３％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.86～8.78 (2H, m)、8.42～8.40(2H, m)。
（６ｂ）５－ブロモ－３－［１－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－２－クロロピリジン
実施例（６ａ）で得た５－ブロモ－２－クロロ－３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン（８３０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及び（２－ブロモエトキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（１．９２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．２２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて２４時間撹拌し、次いで油浴上、６０℃にて５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～４０／６０）にて精製し、表題化合物（９４８ｍｇ、収率：７１％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.55 (1H, d,J = 2.7 Hz)、8.01 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.20 (1H, d, J = 1.2 Hz)、7.18 (1H, d, J =1.2 Hz)、3.95 (2H, t, J = 5.1 Hz)、3.78 (2H, t, J = 5.3 Hz)、0.83 (9H, s)、-0.03 (6H, s)。
（６ｃ）１０－ブロモ－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例（６ｂ）で得た５－ブロモ－３－［１－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－２－クロロピリジン（９４８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）１．０モル／Ｌ溶液を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて３日間撹拌し、次いで油浴上、６０℃にて８時間撹拌した。混合物を氷水浴にて冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）にて精製して、表題化合物（３６４ｍｇ、収率：６０％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.03～9.01 (1H, m)、8.26～8.24(1H, m)、7.20～7.19 (1H, m)、7.04 (1H, s)、4.60～4.58(2H, m)、4.46～4.44 (2H, m)。
（６ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イルカルバメート
実施例（６ｃ）で得た１０－ブロモ－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン（６５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３４．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリス（１－メチルエチル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスフィン（３９．３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を、油浴上、窒素大気下にて、１００℃にて１０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８５／１５）にて精製して、表題化合物（４２ｍｇ、収率：５７％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.77 (1H, d,J = 2.7 Hz)、8.40 (1H, br s)、7.16(1H, d, J = 1.2 Hz)、7.01～6.92(2H, m)、4.56～4.54 (2H, m)、4.44～4.42 (2H, m)、1.52(9H, s)。
（６ｅ）５－クロロ－Ｎ－（５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例（６ｄ）で得たｔｅｒｔ－ブチル５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イルカルバメート（４２．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４－ジオキサン（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）４．０モル／Ｌ溶液を室温下にて加え、混合物を室温下にて２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈した。減圧下にて溶媒を留去して、無機物質を含有する混合物として５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－アミンを得た。無機物質を含有する混合物としての５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－アミンのピリジン（０．２２４ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）中の混合物に、５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４０．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を油浴上、８０℃にて３．５時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）にて精製して、固体を得た。固体をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）１．０モル／Ｌ溶液を室温下にてこれに加え、混合物を室温下にて１時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８５／１５）にて精製して、表題化合物（２９ｍｇ、３ステップ通算収率：５１％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.28 (1H, br s)、8.57 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.90 (1H, d, J =2.7 Hz)、7.67～7.64 (2H, m)、7.35 (1H, br s)、7.25 (1H, d, J = 9.8 Hz)、7.07 (1H, br s)、4.48～4.46 (2H, m)、4.42～4.40(2H, m)、3.91 (3H, s)。
MSスペクトル (ES/APCI+):407 (M+H)、409 (M+2+H)。
（実施例７） ５－クロロ－Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000022
（７ａ）１０－ブロモ－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン
１－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）エタノン（４．８５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）の混合物を油浴上、８５℃にて９０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣にエタノール（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸（３．３ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）及び２－ヒドラジノエタノール（１．８３ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を室温下にてこれに加え、混合物を、油浴上、９０℃にて４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水酸化ナトリウムの１．０モル／Ｌ水溶液を加えて中和し、これに続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）にて精製して、位置異性体を含有する混合物として、２－［５－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エタノール（３．６２ｇ）を得た。上記ステップで得た位置異性体を含有する混合物として、２－［５－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エタノール（３．６２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．３１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を、油浴上、１２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、不溶性物質を濾別した。残渣を酢酸エチルにて洗浄し、濾液及び洗浄物を合わせた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（Ｙａｍａｚｅｎ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、ハイ－フラッシュ（Ｈｉｇｈ－ｆｌａｓｈ）（商標）カラム Ａｍｉｎｏ、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～３０／７０）にて精製して、表題化合物（１０１ｍｇ、２ステップ通算収率：５７％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.27 (1H, d,J = 2.3 Hz)、8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz)、7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz)、6.69 (1H, d, J =2.0 Hz)、4.74～4.72 (2H, m)、4.62～4.60 (2H, m)。
（７ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イルカルバメート
実施例（７ａ）で得た１０－ブロモ－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン（３．１５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）とトルエン（１３０ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．６６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）－クロロホルム付加体（６１３．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１．０１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム（２．６４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を、窒素大気下、上記と同温度にて１５時間撹拌した。混合物に水を加えて希釈し、不溶性物質を、セライト５４５（登録商標）のパッドを介して濾別した。残渣を酢酸エチルにて洗浄し、濾液及び洗浄物を合わせた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～２０／８０）にて精製して、表題化合物（２．０７ｇ、収率：５８％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.44 (1H, brs)、8.07 (1H, br d, J = 2.7 Hz)、7.53(1H, br d, J = 2.7 Hz)、6.74～6.65(2H, m)、4.72～4.71 (2H, m)、4.58～4.57 (2H, m)、1.54(9H, s)。
（７ｃ）５－クロロ－Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例（７ｂ）で得たｔｅｒｔ－ブチル５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イルカルバメート（５３．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４－ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の４．０モル／Ｌ溶液を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をピリジン（０．２８２ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）にて希釈し、５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４６．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温下にてこれに加え、混合物を、油浴上、８０℃にて２時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）にて精製して、表題化合物（３６ｍｇ、収率：５１％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.28 (1H, br s)、7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz)、7.87 (1H, d, J =2.3 Hz)、7.69～7.67 (2H, m)、7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz)、7.26 (1H, d, J =9.0 Hz)、6.67 (1H, d, J = 2.0 Hz)、4.61～4.60 (2H, m)、4.49～4.48 (2H, m)、3.89 (3H, s)。
MSスペクトル (ES/APCI+):407 (M+H)、409 (M+2+H)。
（実施例８） カリウム［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）スルホニル］（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）アザニド（実施例７のカリウム塩）
Figure 0007005629000023
実施例（７ｃ）で得た５－クロロ－Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－メトキシベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液に、０．５Ｎ水酸化カリウムのエタノール（０．１３７ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）溶液を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、表題化合物（３１ｍｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.73 (1H, d, J = 2.7Hz)、7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.55(1H, d, J = 2.3 Hz)、7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz)、7.34 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz)、6.99 (1H, d,J = 8.6 Hz)、6.52 (1H, d, J = 2.0 Hz)、4.53～4.52 (2H, m)、4.36～4.35 (3H, m)、3.65 (3H, s)。
（実施例９） Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－エトキシ－５－フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000024
（９ａ）５－フルオロ－２－エトキシベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸（３０．０ｍＬ、４５１ｍｍｏｌ）に、１－エトキシ－４－フルオロベンゼン（１０．３３ｍＬ、７３．７ｍｍｏｌ）を－１２℃にて１０分間かけて加え、混合物を上記と同温度にて３０分間撹拌し、次いで氷水浴にて１時間撹拌した。反応混合物を慎重に氷（約３００ｍＬ）に注ぎ入れ、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製した。得た固体に、ｎ－ヘキサンを加え、懸濁液を氷水浴にて冷却した。析出固体を濾取し、ｎ－ヘキサンにて洗浄し、次いで乾燥して、表題化合物（７．６９ｇ、収率：４４％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.70 (1H, dd,J = 7.4, 3.1 Hz)、7.41～7.36 (1H,m)、7.07 (1H, dd, J = 9.4, 3.9 Hz)、4.26 (2H, q, J = 6.8 Hz)、1.55 (3H, t, J =6.8 Hz)。
（９ｂ）Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－エトキシ－５－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例（７ｂ）で得たｔｅｒｔ－ブチル５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イルカルバメート（４８．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４－ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の４．０モル／Ｌ溶液を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をピリジン（０．２５６ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）で希釈し、実施例（９ａ）で得た５－フルオロ－２－エトキシベンゼンスルホニルクロリド（４２．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温下にてこれに加え、混合物を、油浴上、８０℃にて３０分間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９５／５）にて精製して、表題化合物（４９ｍｇ、収率：７６％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.13 (1H, br s)、7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz)、7.88 (1H, d, J =2.3 Hz)、7.58 (1H, dd, J = 8.2, 3.1 Hz)、7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz)、7.49～7.44 (1H, m)、7.26～7.23(1H, m)、6.64 (1H, d, J = 2.0 Hz)、4.60 (2H, t, J = 3.9 Hz)、4.48 (2H, t, J =3.9 Hz)、4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz)、1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):405 (M+H)。
（実施例１０） カリウム５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル［（２－エトキシ－５－フルオロフェニル）スルホニル］アザニド（実施例９のカリウム塩）
Figure 0007005629000025
実施例（９ｂ）で得たＮ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－エトキシ－５－フルオロベンゼンスルホンアミド（３７．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）懸濁液に、０．５Ｎ水酸化カリウムのエタノール（０．１８２ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）溶液を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下にて留去して、表題化合物（４４ｍｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: δ: 7.65 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.59 (1H, d, J =2.7 Hz)、7.50～7.47 (2H, m)、7.11～7.08 (1H, m)、6.96(1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz)、6.51 (1H, d, J = 2.0 Hz)、4.53～4.52 (2H, m)、4.37～4.34 (2H, m)、3.91 (2H, q, J = 7.0 Hz)、1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
（実施例１１） Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－５－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000026
（１１ａ）２－ブロモ－４－フルオロ－１－（２－メトキシエトキシ）ベンゼン
２－ブロモ－４－フルオロフェノール（３．３９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエチルメチルエーテル（２．５５ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．９２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて２時間撹拌し、次いで６０℃にて２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて２回、及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製して、表題化合物（４．３４ｇ、収率：９８％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.29 (1H, dd,J = 7.8, 2.7 Hz)、6.99～6.96 (1H,m)、6.89 (1H, dd, J = 9.0, 4.7 Hz)、4.15～4.13 (2H, m)、3.80～3.79 (2H, m)、3.48 (3H, s)。
（１１ｂ）５－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
実施例（１１ａ）で得た２－ブロモ－４－フルオロ－１－（２－メトキシエトキシ）ベンゼン（３．４２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（１．６２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３１５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（０．３９３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を、油浴上、窒素大気下で、１００℃にて８時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣に水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製して、未知の物質を含有する混合物として、２－（ベンジルスルファニル）－４－フルオロ－１－（２－メトキシエトキシ）ベンゼン（５．０２ｇ）を得た。上記ステップで得た２－（ベンジルスルファニル）－４－フルオロ－１－（２－メトキシエトキシ）ベンゼン（５．０２ｇ）、酢酸（７．８ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）及び水（３．５ｍＬ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）の混合物に、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（５．４１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて、氷冷下にて５分間かけて加え、混合物を上記と同温度にて２０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～２／１）にて精製して、表題化合物（３．６６ｇ、２ステップ通算収率：９９％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.69 (1H, dd,J = 7.4, 3.1 Hz)、7.40～7.37 (1H,m)、7.16 (1H, dd, J = 9.2, 4.1 Hz)、4.34～4.32 (2H, m)、3.87～3.85 (2H, m)、3.47 (3H, s)。
（１１ｃ）Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－５－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例（７ｂ）で得たｔｅｒｔ－ブチル５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イルカルバメート（７０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例（１１ｂ）で得た５－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（７７．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（７ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（４６ｍｇ、収率：４６％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.83 (1H, br s)、7.95 (1H, d, J = 2.3 Hz)、7.91 (1H, d, J =2.3 Hz)、7.56～7.46 (3H, m)、7.33 (1H, dd, J = 9.2, 4.1 Hz)、6.70 (1H, d,J = 2.0 Hz)、4.61～4.60 (2H, m)、4.49～4.48 (2H, m)、4.31(2H, t, J = 4.7 Hz)、3.73 (2H, t, J = 4.7 Hz)、3.29 (3H, s)。
MSスペクトル (ES/APCI+):435 (M+H)。
（実施例１２） ５－クロロ－Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド
Figure 0007005629000027
（１２ａ）５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホニルクロリド
３－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシピリジン（２．２４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（１．１８ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２３１９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（０．２９５５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を、油浴上、窒素大気下にて１００℃にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣に水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）にて精製して、未知の物質を含有する混合物として、３－（ベンジルスルファニル）－５－クロロ－２－メトキシピリジン（２．７６ｇ）を得た。上記ステップで得た３－（ベンジルスルファニル）－５－クロロ－２－メトキシピリジン（２．７６ｇ）、酢酸（５．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）及び水（２．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物に、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（３．９７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて、氷冷下にて５分間かけて加え、混合物を上記と同温度にて２０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～２／１）にて精製した。得られた固体に、ｎ－ヘキサン（４ｍＬ）を加え、析出固体を濾取し、ｎ－ヘキサンにて洗浄し、次いで乾燥して、表題化合物（１．８６ｇ、２ステップ通算収率：７６％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.43 (1H, d,J = 2.7 Hz)、8.22 (1H, d, J = 2.7 Hz)、4.19 (3H, s)。
（１２ｂ）５－クロロ－Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－メトキシピリジン－３－スルホンアミド
実施例（７ｂ）で得たｔｅｒｔ－ブチル５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イルカルバメート（６１．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び実施例（１２ａ）で得た５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホニルクロリド（５４．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（７ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（４７ｍｇ、収率：５７％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.55 (1H, br s)、8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz)、8.20 (1H, d, J =2.3 Hz)、7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz)、7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz)、7.54 (1H, d, J =2.0 Hz)、6.72 (1H, d, J = 2.0 Hz)、4.63～4.61 (2H, m)、4.51～4.50 (2H, m)、3.96 (3H, s)。
MSスペクトル (ES/APCI+):408 (M+H)、410 (M+2+H)。
（実施例１３） ５－クロロ－Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－エトキシピリジン－３－スルホンアミド
Figure 0007005629000028
（１３ａ）３－ブロモ－５－クロロ－２－エトキシピリジン
４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－ピリジン（２．００ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（６．１２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の２０％エタノール溶液を室温下にて加え、混合物を、油浴上、８０℃にて１時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９０／１０）にて精製して、表題化合物（２．１５５ｇ、収率：９６％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.02 (1H, d,J = 2.7 Hz)、7.48 (1H, d, J = 2.7 Hz)、4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz)、1.44 (3H, t, J =7.0 Hz)。
（１３ｂ）５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－スルホニルクロリド
実施例（１３ａ）で得た３－ブロモ－５－クロロ－２－エトキシピリジン（１．０４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（１２ａ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１．３９ｇ、２ステップ通算収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.40 (1H, d,J = 2.3 Hz)、8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz)、4.63 (2H, q, J = 7.0 Hz)、1.50 (3H, t, J =7.0 Hz)。
（１３ｃ）５－クロロ－Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－エトキシピリジン－３－スルホンアミド
実施例（７ｂ）で得たｔｅｒｔ－ブチル５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イルカルバメート（７０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例（１３ｂ）で得た５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－スルホニルクロリド（９６．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（７ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（９１ｍｇ、収率：９３％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.49 (1H, br s)、8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz)、8.22 (1H, d, J =2.7 Hz)、7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.54 (1H, d, J =2.0 Hz)、6.69 (1H, d, J = 2.0 Hz)、4.62～4.61 (2H, m)、4.50～4.49 (2H, m)、4.44 (2H, q, J = 7.0 Hz)、1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):422 (M+H)、424 (M+2+H)。
（実施例１４） Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－スルホンアミド
Figure 0007005629000029
（１４ａ）３－ブロモ－２－エトキシ－５－フルオロピリジン
３－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－２－アミン（１．５０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）及びフッ化水素ピリジン（４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の混合物に、亜硝酸ナトリウムを数回に分けて－１０℃にて加え、混合物を室温下にて２時間撹拌した。混合物が塩基性になるまで、これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、３－ブロモ－２，５－ジフルオロ－ピリジン（１．００ｇ）の粗生成物を得た。上記ステップで得た３－ブロモ－２，５－ジフルオロ－ピリジン（１．００ｇ）の粗生成物のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２．８４ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）の２０％エタノール溶液を室温下にて加え、混合物を、油浴上、８０℃にて１時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣を自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９０／１０）にて精製して、表題化合物（１．０４ｇ、２ステップ通算収率：６６％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.02 (1H, d,J = 2.3 Hz)、7.80 (1H, d, J = 2.3 Hz)、4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz)、1.43 (3H, t, J =7.0 Hz)。
（１４ｂ）２－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－スルホニルクロリド
３－（ベンジルスルファニル）－２－エトキシ－５－フルオロピリジン
実施例（１４ａ）で得た３－ブロモ－２－エトキシ－５－フルオロピリジン（２．６０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（１．３９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２７０２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（０．３４１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１１ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を、油浴上、窒素大気下にて、１００℃にて４時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣に水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９０／１０）にて精製して、未知の物質を含有する混合物として、３－（ベンジルスルファニル）－２－エトキシ－５－フルオロピリジン（３．１１ｇ）を得た。上記ステップで得た３－（ベンジルスルファニル）－２－エトキシ－５－フルオロピリジン（３．１１ｇ）、酢酸（０．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）及び水（０．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）の混合物に、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（４．６５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を、氷冷下にて数回に分けて加え、混合物を上記と同温度にて３時間撹拌した。混合物を室温に戻し、減圧下にて濃縮し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８０／２０）にて精製して、表題化合物（２．６７ｇ、２ステップ通算収率：９４％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.34 (1H, d,J = 3.1 Hz)、8.02 (1H, dd, J = 6.6, 3.1 Hz)、4.61 (2H, q, J = 7.0 Hz)、1.49 (3H, t, J =7.0 Hz)。
（１４ｃ）Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－スルホンアミド
実施例（７ｂ）で得たｔｅｒｔ－ブチル５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イルカルバメート（７０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４－ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の４．０モル／Ｌ溶液を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて４時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をピリジン（０．３７３ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）に希釈し、実施例（１４ｂ）で得た２－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－スルホニルクロリド（８３．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、室温下にてこれに加え、混合物を、油浴上、８０℃にて２時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）にて精製して、表題化合物（８６ｍｇ、収率：９２％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.49 (1H, br s)、8.43 (1H, d, J = 3.1 Hz)、8.17 (1H, dd, J =7.4, 3.1 Hz)、7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.54 (1H, d, J =2.3 Hz)、6.69 (1H, d, J = 2.3 Hz)、4.62～4.60 (2H, m)、4.50～4.48 (2H, m)、4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz)、1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):406 (M+H)。
（実施例１５） カリウム５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル［（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）スルホニル］アザニド（実施例１４のカリウム塩）
Figure 0007005629000030
実施例（１４ｃ）で得たＮ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－スルホンアミド（６６．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液に、０．５Ｎ水酸化カリウムのエタノール（０．３２５ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液を室温下にて加え、混合物を室温下にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下にて留去して、表題化合物（８０ｍｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.07 (1H, d, J = 3.1Hz)、7.87 (1H, dd, J = 8.2, 3.1 Hz)、7.71 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.64 (1H, d, J =2.7 Hz)、7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz)、6.57 (1H, d, J = 2.0 Hz)、4.55～4.52 (2H, m)、4.38～4.35(3H, m)、4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz)、1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
（実施例１６） ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000031
（１６ａ）メチル（２Ｓ）－２－ヒドラジニルプロパノエート塩酸塩
メチル（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（４．１４ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及び２．６－ルチジン（１０．５ｍＬ、８５．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．４ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、混合物を上記と同温度にて１５分間撹拌した。混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバゼート（５．３３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）溶液を氷冷下にて２５分間かけて加え、混合物を上記と同温度にて４時間撹拌した。混合物を室温まで戻し、溶媒を減圧下にて留去した。残渣にエーテル（７０ｍＬ）を加えて希釈し、混合物を－２０℃にて３日間貯蔵した。混合物を室温まで戻し、析出固体を、セライト５４５（登録商標）のパッドを介して濾別した。濾液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５～４０／６０）にて精製して、いくらかの未知の物質を含有する混合物として、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（２Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル］ヒドラジンカルボキシレート（５．９６ｇ）を得た。上記ステップで得たｔｅｒｔ－ブチル２－［（２Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル］ヒドラジンカルボキシレート（５．９６ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）の１．０モル／Ｌ水溶液を室温下にて加え、混合物を室温下にて２日間撹拌した。大部分の有機溶媒を減圧下にて留去し、エーテルをこれに加え、水層を分離した。水層に２．０モル／Ｌ塩酸を加えて酸性化し、これに続いてクロロホルム／イソプロパノール＝４／１の混合溶媒にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、（２Ｓ）－２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヒドラジニル］プロパン酸（３．４５ｇ）の粗生成物を得た。上記ステップで得た（２Ｓ）－２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヒドラジニル］プロパン酸の粗生成物（３．４５ｇ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．４４ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、混合物を室温下にて１４時間撹拌した。溶媒を減圧下にて留去して、表題化合物（２．５５ｇ、３ステップ通算収率：４２％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.82 (1H, q, J = 7.3Hz)、3.70 (3H, s)、1.26 (3H, d, J= 7.3 Hz)。
（１６ｂ）（５Ｓ）－１０－ブロモ－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン
１－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）エタノン（９８０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴上、９０℃にて９０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣にエタノール（１３ｍＬ）及び水（６．５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸（１．６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）及び実施例（１６ａ）で得たメチル（２Ｓ）－２－ヒドラジニルプロパノエート塩酸塩（０．８５９ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を室温下にてこれに加え、混合物を、油浴上、９０℃にて４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水酸化ナトリウムの２．０モル／Ｌ水溶液を加えて中和し、これに続いてクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、位置異性体を含有する混合物として、（２Ｓ）－２－［５－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン酸の粗生成物（１．３９ｇ）を得た。上記ステップで得た（２Ｓ）－２－［５－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン酸の粗生成物（１．３１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ボラン－テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の０．９２モル／Ｌ溶液を氷冷下にて加え、混合物を上記と同温度にて１０分間撹拌し、次いで室温下にて２０時間撹拌した。混合物を氷水浴にて冷却し、水酸化ナトリウムの１．０モル／Ｌ水溶液をこれに加え、これに続いて酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝４／１の混合溶媒にて抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、位置異性体を含有する混合物として、（２Ｓ）－２－［５－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オールの粗生成物（７６０ｍｇ）を得た。上記ステップで得た位置異性体を含有する混合物としての、（２Ｓ）－２－［５－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オールの粗生成物（７６０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を、油浴上、１２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝４／１の混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（Ｙａｍａｚｅｎ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、ハイ－フラッシュ（商標）カラムＡｍｉｎｏ、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４－６６／３４）にて精製して、表題化合物（５９７ｍｇ、３ステップ通算収率：５４％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.26 (1H, d,J = 2.4 Hz)、8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.55 (1H, d, J = 1.8 Hz)、6.66 (1H, d, J =1.8 Hz)、4.95～4.89 (1H, m)、4.59 (1H, dd, J = 13.1, 4.6 Hz)、4.44～4.43 (1H, m)、1.64 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
（１６ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］カルバメート
実施例（１６ｂ）で得た（５Ｓ）－１０－ブロモ－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン（５９０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３２１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）－クロロホルム付加体（１０９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１７９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びｔ－ブトキシドナトリウム（４６６ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を窒素大気下、上記と同温度にて１７時間撹拌した。混合物に酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６１／３９～４０／６０）にて精製した。得られた固体に、ジイソプロピルエーテルを加え、析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、次いで乾燥して、表題化合物（４９３ｍｇ、収率：７４％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.43 (1H, brs)、8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.54(1H, d, J = 1.8 Hz)、6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz)、6.55 (1H, br s)、4.91～4.88 (1H, m)、4.55 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz)、4.41 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz)、1.64 (3H, d,J = 6.7 Hz)、1.54 (9H, s)。
（１６ｄ）５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例（１６ｃ）で得たｔｅｒｔ－ブチル［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］カルバメート（９０．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（７２．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（７ｃ）に記載されている方法に従い生成することで表題化合物（１０８ｍｇ、収率：９０％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, br s)、7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.87 (1H, d, J =2.4 Hz)、7.70～7.68 (2H, m)、7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz)、7.27 (1H, d, J =8.5 Hz)、6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz)、4.85～4.79 (1H, m)、4.49(1H, dd, J = 13.1, 4.6 Hz)、4.38 (1H, br d, J = 13.1 Hz)、3.89 (3H, s)、1.44 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):421 (M+H)、423 (M+2+H)。
（実施例１７） ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000032
（１７ａ）メチル（２Ｒ）－２－ヒドラジニルプロパノエート塩酸塩
（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノエート（５．００ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（１６ａ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（６．８２ｇ、３ステップ通算収率：９２％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.82 (1H, q, J = 7.3Hz)、3.70 (3H, s)、1.26 (3H, d, J= 7.3 Hz)。
（１７ｂ）（５Ｒ）－１０－ブロモ－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン
１－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）エタノン（８２５ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及び実施例（１７ｂ）で得たメチル（２Ｒ）－２－ヒドラジニルプロパノエート塩酸塩（６７２ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（１６ｂ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（２８５ｍｇ、３ステップ通算収率：３１％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.26 (1H, d,J = 2.4 Hz)、8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.55 (1H, d, J = 1.8 Hz)、6.66 (1H, d, J =1.8 Hz)、4.95～4.88 (1H, m)、4.60 (1H, dd, J = 13.1, 4.6 Hz)、4.45～4.43 (1H, m)、1.64 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
（１７ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル［（５Ｒ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］カルバメート
実施例（１７ｂ）で得た（５Ｒ）－１０－ブロモ－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン（２８２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（７ｂ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（２９０ｍｇ、収率：９１％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.43 (1H, brs)、8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.54(1H, d, J = 1.8 Hz)、6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz)、6.52 (1H, br s)、4.93～4.86 (1H, m)、4.55 (1H, dd, J = 12.8, 4.6 Hz)、4.42 (1H, d, J = 12.8Hz)、1.64 (3H, d, J =6.7 Hz)、1.54 (9H, s)。
（１７ｄ）５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例（１７ｃ）で得たｔｅｒｔ－ブチル［（５Ｒ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］カルバメート（８５．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（６９．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（７ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１０４ｍｇ、収率：９２％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.28 (1H, br s)、7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.87 (1H, d, J =2.4 Hz)、7.75～7.63 (2H, m)、7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz)、7.27 (1H, d, J =9.2 Hz)、6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz)、4.85～4.79 (1H, m)、4.49(1H, dd, J = 12.8, 4.6 Hz)、4.38 (1H, dd, J = 12.8, 1.2Hz)、3.89 (3H, s)、1.44 (3H, d, J= 6.7 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):421 (M+H)、423 (M+2+H)。
（実施例１８） ２－エトキシ－５－フルオロ－Ｎ－［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000033
実施例（１６ｃ）で得たｔｅｒｔ－ブチル［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］カルバメート（９０．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び実施例（９ａ）で得た５－フルオロ－２－エトキシベンゼンスルホニルクロリド（７４．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（７ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１１３ｍｇ、収率：９３％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.14 (1H, s)、7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.88 (1H, d, J =2.4 Hz)、7.60 (1H, dd, J = 7.9, 3.1 Hz)、7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.50～7.45 (1H, m)、7.25 (1H, dd, J = 9.2, 3.7 Hz)、6.61 (1H, d, J = 2.4 Hz)、4.83～4.81 (1H, m)、4.49 (1H, dd, J = 13.1, 4.6 Hz)、4.36 (1H, br d, J = 13.1 Hz)、4.17 (2H, q, J= 7.0 Hz)、1.44 (3H, d, J = 6.7 Hz)、1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):419 (M+H)。
（実施例１９） カリウム［（２－エトキシ－５－フルオロフェニル）スルホニル］［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］アザニド（実施例１８のカリウム塩）
Figure 0007005629000034
実施例１８で得た２－エトキシ－５－フルオロ－Ｎ－［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ベンゼンスルホンアミド（３４．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のエタノール（０．８ｍＬ）懸濁液に、０．５Ｎ 水酸化カリウムのエタノール（０．１７１ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）溶液を室温下にて加え、混合物を室温下にて３．５時間撹拌した。溶媒を減圧下にて留去して、粗製の固体を得た。粗製の固体に、エタノールを加え、析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄し、次いで乾燥して、表題化合物（３０．５ｍｇ、収率：８２％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.66 (1H, d, J = 2.4Hz)、7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.51～7.48 (2H, m)、7.11～7.09(1H, m)、6.96 (1H, dd, J = 9.1, 4.3 Hz)、6.48 (1H, d, J = 1.8 Hz)、4.75～4.72 (1H, m)、4.34 (1H, dd, J = 13.4, 4.9 Hz)、4.23～4.20 (1H, m)、3.91(2H, q, J = 7.0 Hz)、1.44 (3H, d, J = 6.7 Hz)、1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
（実施例２０） ２－エトキシ－５－フルオロ－Ｎ－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000035
実施例（１７ｃ）で得たｔｅｒｔ－ブチル［（５Ｒ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］カルバメート（９１．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び実施例（９ａ）で得た５－フルオロ－２－エトキシベンゼンスルホニルクロリド（７２．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（７ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１１０ｍｇ、収率：９１％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.14 (1H, s)、7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.88 (1H, d, J =2.4 Hz)、7.60 (1H, dd, J = 7.9, 3.1 Hz)、7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.52～7.43 (1H, m)、7.25 (1H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz)、6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz)、4.85～4.79 (1H, m)、4.49 (1H, dd, J = 13.4, 4.3 Hz)、4.36 (1H, dd, J = 13.4, 1.2 Hz)、4.17 (2H, q,J = 7.0 Hz)、1.44 (3H, d, J = 6.7 Hz)、1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):419 (M+H)。
（実施例２１） ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 0007005629000036
実施例（１６ｃ）で得たｔｅｒｔ－ブチル［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］カルバメート（９１．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び実施例（１２ａ）で得た５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホニルクロリド（７３．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（７ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１０４ｍｇ、収率：８６％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ:10.56 (1H, br s)、8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz)、8.21 (1H, d, J =2.4 Hz)、7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.56 (1H, d, J =2.4 Hz)、6.69 (1H, d, J = 2.4 Hz)、4.89～4.78 (1H, m)、4.50(1H, dd, J = 13.4, 4.3 Hz)、4.39 (1H, br d, J = 13.4 Hz)、3.96 (3H, s)、1.45 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):422 (M+H)、424 (M+2+H)。
（実施例２２） カリウム［（５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル］［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］アザニド（実施例２１のカリウム塩）
Figure 0007005629000037
実施例２１で得た５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ピリジン－３－スルホンアミド（３３．８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のエタノール（０．８ｍＬ）懸濁液に、０．５Ｎ水酸化カリウムのエタノール（０．１６８ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）溶液を室温下にて加え、混合物を室温下にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下にて留去し、酢酸エチルをこれに加え、溶媒を再度減圧下にて留去して、粗生成物の固体を得た。粗生成物の固体に、ジイソプロピルエーテルを加え、析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、次いで乾燥して、表題化合物（３４．７ｍｇ、収率：９４％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.17 (1H, d, J = 2.4Hz)、8.01 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.66(1H, d, J = 2.4 Hz)、7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz)、6.54 (1H, d, J =1.8 Hz)、4.76～4.73 (1H, m)、4.36 (1H, dd, J = 13.1, 4.6 Hz)、4.25 (1H,dd, J = 13.1, 1.5 Hz)、3.76 (3H, s)、1.44 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
（実施例２３） ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（５Ｒ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 0007005629000038
実施例（１７ｃ）で得たｔｅｒｔ－ブチル［（５Ｒ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］カルバメート（９３．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び実施例（１２ａ）で得た５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－スルホニルクロリド（６５．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（７ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１０７ｍｇ、収率：８６％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.56 (1H, br s)、8.50 (1H, d, J = 3.1 Hz)、8.21 (1H, d, J =3.1 Hz)、7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.56 (1H, d, J =2.4 Hz)、6.69 (1H, d, J = 2.4 Hz)、4.87～4.78 (1H, m)、4.51(1H, dd, J = 13.4, 4.3 Hz)、4.39 (1H, dd, J = 13.4, 1.2Hz)、3.96 (3H, s)、1.45 (3H, d, J= 6.7 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):422 (M+H)、424 (M+2+H)。
（実施例２４） ２－エトキシ－５－フルオロ－Ｎ－［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 0007005629000039
実施例（１６ｃ）で得たｔｅｒｔ－ブチル［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］カルバメート（９２．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の４．０モル／Ｌ溶液を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて３時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をピリジン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）にて希釈し、実施例（１４ｂ）で得た２－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－スルホニルクロリド（８３．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温下にてこれに加え、混合物を、油浴上、８０℃にて３０分間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（塩化メチレン／メタノール＝９９／１～９１／９、及びＹａｍａｚｅｎ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、ハイ－フラッシュ（商標）カラムＡｍｉｎｏ、塩化メチレン／メタノール＝９５／５～８８／１２）にて精製した。得られた固体に、ジイソプロピルエーテルを加え、析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、次いで乾燥して、表題化合物（８７．１ｍｇ、収率：７１％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.48 (1H, br s)、8.43 (1H, d, J = 3.1 Hz)、8.18 (1H, dd, J =7.3, 3.1 Hz)、7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.56 (1H, d, J =1.8 Hz)、6.66 (1H, d, J = 1.8 Hz)、4.88～4.79 (1H, m)、4.50(1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz)、4.44～4.36 (3H, m)、1.45 (3H, d, J = 6.7 Hz)、1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):420 (M+H)。
（実施例２５） カリウム［（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）スルホニル］［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］アザニド（実施例２４のカリウム塩）
Figure 0007005629000040
実施例２４で得た２－エトキシ－５－フルオロ－Ｎ－［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ピリジン－３－スルホンアミド（３３．７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のエタノール（０．８ｍＬ）懸濁液に、０．５Ｎ水酸化カリウムのエタノール（０．１６９ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）溶液を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下にて留去し、酢酸エチルをこれに加え、溶媒を再度減圧下にて留去して、粗生成物の固体を得た。粗生成物の固体に、ジイソプロピルエーテルを加え、析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、次いで乾燥して、表題化合物（４０．３ｍｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.07 (1H, d, J = 3.0Hz)、7.87 (1H, dd, J = 7.9, 3.9 Hz)、7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.64 (1H, d, J =3.0 Hz)、7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz)、6.54 (1H, d, J = 1.8 Hz)、4.77～4.73 (1H, m)、4.36 (1H, dd, J = 13.1, 4.6 Hz)、4.25～4.15 (3H, m)、1.44(3H, d, J = 6.7 Hz)、1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
（実施例２６） ５－クロロ－Ｎ－（４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000041
（２６ａ）３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド
メチル３－ヒドロキシプロパノエート（１．５０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１．９６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（４．３６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて５日間撹拌した。混合物に水を加えて希釈し、これに続いて塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～４０／６０）にて精製して、メチル３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパノエート（５．５４ｇ）を得た。上記ステップで得たメチル３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパノエート（５．５４ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の１．０モル／Ｌ水溶液を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて４時間撹拌した。混合物に飽和水性塩化アンモニウムを氷冷下にて加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～４０／６０）にて精製して、３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパン酸（５．８１ｇ）を得た。上記ステップで得た３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパン酸（５．８１ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（３．０１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて１時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９４ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）をこれに加え、混合物を室温下にて１９時間撹拌した。混合物に水を加えて希釈し、これに続いて塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～３５／６５）にて精製して、表題化合物（４．８０ｇ、３ステップ通算収率：７３％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.69～7.67 (4H, m)、7.44～7.36(6H, m)、4.00 (2H, t, J = 6.8 Hz)、3.66 (3H, s)、3.18 (3H, s)、2.71～2.70 (2H, m)、1.04(9H, s)。
（２６ｂ）（４Ｅ）－３，１１，１１－トリメチル－１０，１０－ジフェニル－２，９－ジオキサ－３－アザ－１０－シラドデカ－４－エン－６－オン
実施例（２６ａ）で得た３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド（１．５０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）に、エチニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン（１０．１ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）の０．５モル／Ｌ溶液を室温下にて加え、混合物を、油浴上、５０℃にて４０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）をこれに加え、混合物を、油浴上、５０℃にて更に４０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～４０／６０）にて精製して、表題化合物（１．４８ｇ、収率：９２％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.69～7.66 (4H, m)、7.44～7.33(7H, m)、5.48 (1H, d, J = 12.9 Hz)、3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz)、3.64 (3H, s)、3.10 (3H, s)、2.65 (2H, t, J = 6.6 Hz)、1.03 (9H, s)。
（２６ｃ）５－ブロモ－２－クロロ－３－ヒドラジニルピリジン塩酸塩
５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－３－アミン（１．５０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）と３５％塩酸（１０ｍＬ）の混合物に、亜硝酸ナトリウム（５００．１ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を氷冷下にて加えた。次いで、混合物を、スズ（ＩＩ）クロリド二水和物（３．２６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の３５％塩酸（４ｍＬ）溶液に氷冷下にて加え、混合物を室温下にて１時間撹拌した。析出固体を濾取し、３５％塩酸にて洗浄し、次いで乾燥して、表題化合物（１．４６５ｇ、収率：７８％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.07 (3H, br s)、8.63 (1H, br s)、8.12～8.11 (1H, m)、7.73～7.72(1H, m)。
（２６ｄ）９－ブロモ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン
実施例（２６ｂ）で得た（４Ｅ）－３，１１，１１－トリメチル－１０，１０－ジフェニル－２，９－ジオキサ－３－アザ－１０－シラドデカ－４－エン－６－オン（５０７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、実施例（２６ｃ）で得た５－ブロモ－２－クロロ－３－ヒドラジニルピリジン塩酸塩（３９６．５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、混合物を、油浴上、還流まで加熱した。次いで、炭酸ナトリウム（２５７．９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液をこれに加え、混合物を還流下にて１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣に水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～６０／４０）にて精製して、５－ブロモ－３－［５－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－２－クロロピリジン（３９０ｍｇ）を得た。上記ステップで得た５－ブロモ－３－［５－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－２－クロロピリジン（３９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（１．０８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）１．０モル／Ｌ溶液を氷冷下にて加え、混合物を室温下にて１６時間撹拌した。
混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて、クロロホルム／イソプロパノール＝３／１の混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～５０／５０）にて精製して、表題化合物（６０ｍｇ、２ステップ通算収率：１８％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.75 (1H, d,J = 2.0 Hz)、8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz)、7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz)、6.27 (1H, br s)、4.56 (2H, t, J = 5.4 Hz)、3.31 (2H, t, J =5.4 Hz)。
（２６ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－９－イルカルバメート
実施例（２６ｄ）で得た９－ブロモ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン（６０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（７ｂ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（５４ｍｇ、収率：７９％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.66 (1H, brs)、8.17 (1H, br d, J = 2.7 Hz)、7.65(1H, br d, J = 1.6 Hz)、6.59 (1H, br s)、6.25～6.25 (1H, m)、4.55(2H, t, J = 5.5 Hz)、3.25 (2H, t, J = 5.5 Hz)、1.53 (9H, s)。
（２６ｆ）５－クロロ－Ｎ－（４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例（２６ｅ）で得たｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－９－イルカルバメート（５４．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４７．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（７ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（５１ｍｇ、収率：７０％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.46 (1H, br s)、8.28 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.87 (1H, d, J =2.7 Hz)、7.71～7.66 (2H, m)、7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz)、6.38～6.37 (1H, m)、4.43 (2H, t, J = 5.3 Hz)、3.89 (3H, s)、3.22 (2H, t, J = 5.3 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):407 (M+H)、409 (M+2+H)。
（実施例２７） ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（９ａＳ）－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000042
（２７ａ）（２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－イル）［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メタノン
２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して、２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボニルクロリドの粗生成物を調製した。（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．１４５ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボニルクロリドの粗生成物のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を氷冷下にて加え、次いで反応混合物を室温下にて４０分間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）にて精製して、表題化合物（３３８ｍｇ、収率：８０％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.27～9.22 (1H, m)、8.54～8.52(1H, m)、4.41～4.39 (1H, m)、3.91～3.78 (2H, m)、3.42～3.25 (2H, m)、2.25～2.19(1H, m)、2.09～1.78 (4H, m)。
（２７ｂ）（９ａＳ）－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
実施例（２７ａ）で得た（２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－イル）［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メタノン（３３８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（約６３％含量、１０２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて２４時間撹拌した。追加の水素化ナトリウム（約６３％含量、１０１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を室温下にてこれに加え、混合物を上記と同温度にて更に２４時間撹拌した。反応混合物を、氷水槽で冷却し、水酸化ナトリウムの２．０モル／Ｌ水溶液をこれに加え、室温下にて３０分間撹拌し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）にて精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率：６１％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.48 (1H, d,J = 3.0 Hz)、9.21 (1H, d, J = 3.0 Hz)、4.76 (1H, d, J = 12.1 Hz)、4.25 (1H, dd, J =12.8, 7.9 Hz)、4.11～4.05 (1H, m)、3.89～3.84 (1H, m)、3.78～3.75 (1H, m)、2.39～2.32(1H, m)、2.12～2.05 (1H, m)、2.00～1.88 (1H, m)、1.80～1.70 (1H, m)。
（２７ｃ）（９ａＳ）－３－アミノ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
実施例（２７ｂ）で得た（９ａＳ）－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合物に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（３５８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を氷水浴にて冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をこれに加え、混合物を室温下にて５０分間撹拌した。反応混合物にアセトン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、更にセライト５４５（登録商標）（約０．７ｇ）をこれに加え、混合物を室温下にて更に３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒にて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８０／２０）にて精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率：８９％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.88～7.87 (2H, m)、4.55～4.52(1H, m)、4.05～3.98 (2H, m)、3.77～3.73 (2H, m)、3.60(2H, br s)、2.24～2.20 (1H, m)、2.04～1.88 (2H, m)、1.73～1.64 (1H, m)。
（２７ｄ）５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（９ａＳ）－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例（２７ｃ）で得た（９ａＳ）－３－アミノ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びピリジン（３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の混合物に、５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、油浴上、８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで減圧下にて濃縮した。残渣を自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８０／２０）で精製した。得た固体に、ジイソプロピルエーテルを加え、析出固体を濾取し、次いで乾燥して、表題化合物（１７２ｍｇ、収率：６３％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.32 (1H, d,J = 3.0 Hz)、8.24 (1H, d, J = 3.0 Hz)、7.73 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.46 (1H, dd, J =8.8, 2.7 Hz)、7.03 (1H, br s)、7.00(1H, d, J = 8.8 Hz)、4.60 (1H, d, J = 11.5 Hz)、4.04～3.98 (5H, m)、3.80～3.66 (2H, m)、2.29～2.23(1H, m)、2.06～1.84 (2H, m)、1.70～1.65 (1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):424 (M+H)、426 (M+2+H)。
（実施例２８） ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（９ａＲ）－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000043
（２８ａ）（２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－イル）［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メタノン
２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（０．２５８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ａ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（５９４ｍｇ、収率：７１％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.27～9.22 (1H, m)、8.54～8.52(1H, m)、4.41～4.39 (1H, m)、3.91～3.78 (2H, m)、3.42～3.25 (2H, m)、2.25～2.19(1H, m)、2.09～1.78 (4H, m)。
（２８ｂ）（９ａＲ）－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
実施例（２８ａ）で得た（２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－イル）［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メタノン（５９４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の約１．９モル／Ｌ溶液を氷冷下にて加え、混合物を同じ温度にて１時間撹拌した。混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下にて留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～２０／８０）にて精製して、表題化合物（３８５ｍｇ、収率：５２％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.48 (1H, d,J = 3.0 Hz)、9.21 (1H, d, J = 3.0 Hz)、4.76 (1H, d, J = 12.1 Hz)、4.25 (1H, dd, J =12.8, 7.9 Hz)、4.11～4.05 (1H, m)、3.89～3.84 (1H, m)、3.78～3.75 (1H, m)、2.39～2.32(1H, m)、2.12～2.05 (1H, m)、2.00～1.88 (1H, m)、1.80～1.70 (1H, m)。
（２８ｃ）（９ａＲ）－３－アミノ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
実施例（２８ｂ）で得た（９ａＲ）－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（３８５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（３４１ｍｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.88～7.87 (2H, m)、4.55～4.52(1H, m)、4.05～3.98 (2H, m)、3.77～3.73 (2H, m)、3.60(2H, br s)、2.24～2.20 (1H, m)、2.04～1.88 (2H, m)、1.73～1.64 (1H, m)。
（２８ｄ）５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（９ａＲ）－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例（２８ｃ）で得た（９ａＲ）－３－アミノ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（１６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（６０．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１７８ｍｇ、収率：５８％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.32 (1H, d,J = 3.0 Hz)、8.24 (1H, d, J = 3.0 Hz)、7.73 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.46 (1H, dd, J =8.8, 2.7 Hz)、7.03 (1H, br s)、7.00(1H, d, J = 8.8 Hz)、4.60 (1H, d, J = 11.5 Hz)、4.04～3.98 (5H, m)、3.80～3.66 (2H, m)、2.29～2.23(1H, m)、2.06～1.84 (2H, m)、1.70～1.65 (1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):424 (M+H)、426 (M+2+H)。
（実施例２９） ５－クロロ－Ｎ－［（８Ｒ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000044
（２９ａ）（２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－イル）［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メタノン
２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボン酸（４７０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール（０．３５４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ａ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（５４０ｍｇ、収率：７７％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.28 (1H, d, J = 3.0Hz)、8.79～8.74 (1H, m)、5.00～4.24 (4H, m)、3.79～2.96 (4H, m)、2.08～1.97(2H, m)。
（２９ｂ）（８Ｒ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
実施例（２９ａ）で得た（２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－イル）［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メタノン（２６５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２８ｂ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１８２ｍｇ、収率：７８％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.51 (1H, d,J = 2.4 Hz)、9.23 (1H, d, J = 2.4 Hz)、4.80 (1H, d, J = 12.8 Hz)、4.63 (1H, d, J =3.6 Hz)、4.47～4.40 (1H, m)、4.27～4.24 (1H, m)、3.95(1H, dd, J = 13.7, 3.6 Hz)、3.83 (1H, dd, J = 13.7, 2.1Hz)、2.37～2.33 (1H, m)、1.90～1.81 (2H, m)。
（２９ｃ）（８Ｒ，９ａＳ）－３－アミノ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
実施例（２９ｂ）で得た（８Ｒ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１３４ｍｇ、収率：８４％）を得た。
1H NMRスペクトル (CD3OD, 400MHz) δ: 7.84 (1H, d,J = 3.0 Hz)、7.81 (1H, d, J = 3.0 Hz)、4.55 (1H, dd, J = 11.5, 1.8 Hz)、4.44 (1H, brs)、4.21～4.08 (2H, m)、3.77～3.73 (2H, m)、2.22～2.19 (1H, m)、1.91～1.85(1H, m)。
（２９ｄ）５－クロロ－Ｎ－［（８Ｒ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例（２９ｃ）で得た（８Ｒ，９ａＳ）－３－アミノ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（７７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（９６ｍｇ、収率：７８％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.28 (1H, br s)、8.23 (1H, br s)、8.08 (1H, br s)、7.64 (2H, br s)、7.25 (1H, br s)、5.07 (1H, br s)、4.53～4.52 (1H, m)、4.26 (1H, br s)、4.13～4.05 (2H, m)、3.89(3H, s)、3.64～3.46 (2H, m)、2.04 (1H, br s)、1.72 (1H, br s)。
MSスペクトル (ES/APCI+):440 (M+H)、442 (M+2+H)。
（実施例３０） ５－クロロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000045
（３０ａ）（２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－イル）［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メタノン
２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボン酸（２８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（０．１５４ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して、２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボニルクロリドの粗生成物を調製した。（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール（２１２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）混合物に、２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボニルクロリドの粗生成物のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を氷冷下にて加え、次いで反応混合物を室温下にて８０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８５／１５）にて精製して、表題化合物（２４３ｍｇ、収率：８０％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.28 (1H, d, J = 3.0Hz)、8.79～8.74 (1H, m)、5.00～4.24 (4H, m)、3.79～2.96 (4H, m)、2.08～1.97(2H, m)。
（３０ｂ）（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１．７ｍｍｏｌ、１．９ｍｍｏｌ）の１．０９モル／Ｌ溶液をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、実施例（３０ａ）で得た（２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－イル）［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メタノン（２４３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷冷下にてこれに加え、混合物を同じ温度にて４０分間撹拌した。混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８５／１５）で精製して、表題化合物（７７．４ｍｇ、収率：３６％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.51 (1H, d,J = 2.4 Hz)、9.23 (1H, d, J = 2.4 Hz)、4.80 (1H, d, J = 12.8 Hz)、4.63 (1H, d, J =3.6 Hz)、4.47～4.40 (1H, m)、4.27～4.24 (1H, m)、3.95(1H, dd, J = 13.7, 3.6 Hz)、3.83 (1H, dd, J = 13.7, 2.1Hz)、2.37～2.33 (1H, m)、1.90～1.81 (2H, m)。
（３０ｃ）（８Ｓ，９ａＲ）－３－アミノ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
実施例（３０ｂ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（７７．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（含水量：５４．６％、２０ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）の混合物を、水素大気下、標準圧で、室温下にて１．５時間撹拌した。反応物容器内の水素を窒素と置き換え、次いで、反応混合物を、セライト５４５（登録商標）のパッドを介して濾過した。濾液中の溶媒を減圧下にて留去して、表題化合物（６４．２ｍｇ、収率：９４％）を得た。
1H NMRスペクトル (CD3OD, 400MHz) δ: 7.84 (1H, d,J = 3.0 Hz)、7.81 (1H, d, J = 3.0 Hz)、4.55 (1H, dd, J = 11.5, 1.8 Hz)、4.44 (1H, brs)、4.21～4.08 (2H, m)、3.77～3.73 (2H, m)、2.22～2.19 (1H, m)、1.91～1.85(1H, m)。
（３０ｄ）５－クロロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例（３０ｃ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－３－アミノ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（６４．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（７０．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（８３．７ｍｇ、収率：７０％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.28 (1H, br s)、8.23 (1H, br s)、8.08 (1H, br s)、7.64 (2H, br s)、7.25 (1H, br s)、5.07 (1H, br s)、4.53～4.52 (1H, m)、4.26 (1H, br s)、4.13～4.05 (2H, m)、3.89(3H, s)、3.64～3.46 (2H, m)、2.04 (1H, br s)、1.72 (1H, br s)。
MSスペクトル (ES/APCI+):440 (M+H)、442 (M+2+H)。
（実施例３１） ５－フルオロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000046
実施例（３０ｃ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－３－アミノ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（１８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び５－フルオロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（２１１ｍｇ、収率：６５％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.25 (1H, br s)、8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz)、8.09 (1H, d, J =2.4 Hz)、7.51～7.46 (2H, m)、7.26～7.24 (1H, m)、5.06(1H, br s)、4.52 (1H, d, J = 11.5 Hz)、4.25 (1H, br s)、4.09～4.04 (2H, m)、3.88 (3H, s)、3.63 (1H, dd, J = 13.1, 6.5 Hz)、3.45 (1H, d,J = 12.8 Hz)、2.05 (1H, dd, J = 13.1, 5.8 Hz)、1.75～1.68 (1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):424 (M+H)。
（実施例３２） ５－クロロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000047
（３２ａ）５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）アニリン（５．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及びジベンジルジスルフィド（４．６６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）懸濁液に、亜硝酸イソアミル（３．４６ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、油浴上、６０℃にてゆっくりと加え、混合物を上記と同温度にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで減圧下にて濃縮し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９５／５）にて精製し、２－（ベンジルスルファニル）－４－クロロフェニルトリフルオロメチルエーテル（３．８６ｇ、収率：５１％）を調製した。上記ステップで得た２－（ベンジルスルファニル）－４－クロロフェニルトリフルオロメチルエーテル（４．８４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、酢酸（４．５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）とアセトニトリル（１２０ｍＬ）の混合物に、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（５．９８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、混合物を上記と同温度にて３時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８５／１５）にて精製して、表題化合物（３．６４ｇ、収率：８１％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.09 (1H, d,J = 2.3 Hz)、7.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz)、7.50～7.47 (1H, m)。
（３２ｂ）５－クロロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例（３０ｃ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－３－アミノ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（５６２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．８６ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、実施例（３２ａ）で得た５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（７４０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、油浴上、８０℃にて２時間撹拌した。冷却後、追加の５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１４１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をこれに加え、混合物を、油浴上、８０℃にて更に２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで減圧下にて濃縮した。残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）にて精製した。得た固体に、エタノールを加え、析出固体を濾取し、次いで乾燥して、表題化合物（８４４ｍｇ、収率：７２％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.78 (1H, br s)、8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz)、8.13 (1H, d, J =2.7 Hz)、7.90～7.88 (2H, m)、7.64～7.61 (1H, m)、5.08(1H, br s)、4.56 (1H, d, J = 12.1 Hz)、4.26 (1H, br s)、4.14～4.06 (2H, m)、3.65 (1H, dd, J = 12.9, 3.9 Hz)、3.45 (2H, d, J = 12.9 Hz)、2.07 (1H, dd, J =12.9, 6.6 Hz)、1.77～1.70 (1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):494 (M+H)、496 (M+2+H)。
（実施例３３） カリウム｛［５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝［（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］アザニド（実施例３２のカリウム塩）
Figure 0007005629000048
実施例（３２ｂ）で得た５－クロロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２６．８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）懸濁液に、水酸化カリウムのエタノール（０．１１９ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）の０．５モル／Ｌ溶液を室温下にて加え、混合物を室温下にて３時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、ジイソプロピルエーテルをこれに加え、析出固体を濾取し、次いで乾燥して、表題化合物（２７．２ｍｇ、収率：９４％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.79～7.78 (2H, m)、7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz)、7.34 (1H, dd,J = 8.6, 1.2 Hz)、5.03 (1H, d, J = 3.5 Hz)、4.38 (1H, d, J = 9.4 Hz)、4.25 (1H, br s)、3.96～3.95 (2H, m)、3.60～3.57 (1H, m)、3.48 (1H, d, J = 12.1 Hz)、2.03～1.99 (1H, m)、1.74～1.67 (1H, m)。
（実施例３４） ５－フルオロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000049
（３４ａ）５－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
５－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）アニリン（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（３２ａ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（０．８２ｇ、２ステップ通算収率：２９％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.84 (1H, dd,J = 6.8, 2.9 Hz)、7.56～7.47 (2H,m)。
（３４ｂ）５－フルオロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例（３０ｃ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－３－アミノ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び実施例（３４ａ）で得た５－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（８１ｍｇ、収率：６７％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.75 (1H, br s)、8.20 (1H, d, J = 2.9 Hz)、8.12 (1H, d, J =2.9 Hz)、7.74～7.73 (1H, m)、7.67～7.66 (2H, m)、5.06(1H, d, J = 3.4 Hz)、4.56 (1H, d, J = 12.0 Hz)、4.26 (1H, d, J = 3.4 Hz)、4.13 (1H, dd, J =12.0, 8.1 Hz)、4.08～4.05 (1H, m)、3.64 (1H, dd, J = 12.7, 3.9 Hz)、3.45 (1H,dd, J = 12.7, 1.5 Hz)、2.08～2.05(1H, m)、1.75～1.72 (1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):478 (M+H)。
（実施例３５） ５－クロロ－Ｎ－［（８Ｒ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000050
（３５ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシ－Ｄ－プロリン（８２０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５１６ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．４８９ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、混合物を上記と同温度にて３０分間撹拌した。不溶性物質を濾別し、残渣をテトラヒドロフランにて洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、水素化ホウ素ナトリウム（２６８ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を氷冷下にてこれに加え、これに続いて水（３ｍＬ）を加え、混合物を上記と同温度にて３０分間撹拌した。混合物に水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）にて精製して、表題化合物（７２５ｍｇ、収率：９４％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 4.42～3.95 (4H, m)、3.59～3.47(4H, m)、2.38～2.35 (1H, m)、1.94～1.83 (1H, m)、1.47(9H, s)。
（３５ｂ）（３Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩
実施例（３５ａ）で得たｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７２５ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍＬ）溶液に、塩酸の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）の４．０モル／Ｌ溶液を室温下にて加え、混合物を同じ温度にて１時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して、表題化合物の粗生成物（５１３ｍｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (CD3OD, 400MHz) δ: 4.52～4.51 (1H, m)、3.84～3.70(3H, m)、3.24～3.23 (2H, m)、2.37～2.30 (1H, m)、1.74～1.68 (1H, m)。
（３５ｃ）（２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－イル）［（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メタノン
２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボン酸（６７６ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．３５８ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１２８ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボニルクロリドの粗生成物を調製した。実施例（３５ｂ）で得た（３Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩（５１３ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．９１ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物に、２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボニルクロリドの粗生成物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を氷冷下にて加え、次いで、反応混合物を室温下にて１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）にて精製して、表題化合物（９６６ｍｇ、収率：９６％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.25～9.24 (1H, m)、8.59 (1H, br s)、5.27 (1H, br s)、4.76～4.33 (4H, m)、4.06～3.30(3H, m)、2.53～2.48 (1H, m)、2.07～2.01 (1H, m)。
（３５ｄ）（８Ｒ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
実施例（３５ｃ）で得た（２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－イル）［（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メタノン（９６６ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を同じ温度で３日間撹拌した。不溶性物質を濾別し、残渣を酢酸エチルにて洗浄した。濾液及び洗浄物を合わせ、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８５／１５）にて精製して、表題化合物（６２６ｍｇ、収率：７４％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.38 (1H, d,J = 2.7 Hz)、9.23 (1H, d, J = 2.7 Hz)、4.73～4.68 (2H, m)、4.59～4.57 (1H, m)、4.16～4.12(2H, m)、3.74 (1H, dd, J = 13.3, 4.3 Hz)、2.62～2.55 (1H, m)、2.04～2.01 (2H, m)。
（３５ｅ）（８Ｒ，９ａＲ）－３－アミノ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
実施例（３５ｄ）で得た（８Ｒ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（２４３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（含水量：５４．６％、１００ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）の混合物を、水素大気下、標準圧で、室温下にて５時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素と置き換え、次いで、反応混合物を、セライト５４５（登録商標）のパッドを介して濾過した。濾液中の溶媒を減圧下にて留去して、表題化合物（２０８ｍｇ、収率：９７％）を得た。
1H NMRスペクトル (CD3OD, 400MHz) δ: 7.79 (1H, d,J = 3.1 Hz)、7.61 (1H, d, J = 3.1 Hz)、4.55～4.53 (1H, m)、4.47～4.45 (1H, m)、4.41 (1H, dd, J = 11.0, 3.1 Hz)、4.08～4.01 (1H, m)、3.79～3.75 (1H, m)、3.70 (1H, dd, J = 12.9, 4.7 Hz)、2.43～2.36 (1H, m)、1.85～1.80 (1H, m)。
（３５ｆ）５－クロロ－Ｎ－［（８Ｒ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例（３５ｅ）で得た（８Ｒ，９ａＲ）－３－アミノ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１６５ｍｇ、収率：７４％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.30 (1H, br s)、7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz)、7.64 (1H, d,J = 2.3 Hz)、7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz)、5.21 (1H, d, J = 3.5 Hz)、4.47～4.44 (1H, m)、4.34 (1H, t, J = 10.2 Hz)、4.27～4.25 (1H, m)、3.97～3.93 (1H, m)、3.88 (3H, s)、3.55～3.54 (2H, m)、2.31～2.26 (1H, m)、1.71～1.65(1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):440 (M+H)、442 (M+2+H)。
（実施例３６） ５－フルオロ－Ｎ－［（８Ｒ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000051
実施例（３５ｅ）で得た（８Ｒ，９ａＲ）－３－アミノ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（８８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び５－フルオロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（９２．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１３５ｍｇ、収率：８５％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.28 (1H, br s)、8.09～8.08 (2H, m)、7.51～7.47 (2H, m)、7.26～7.23(1H, m)、5.20 (1H, d, J = 3.1 Hz)、4.46～4.44 (1H, m)、4.33～4.26 (2H, m)、3.94 (1H, dd, J = 12.5, 9.4 Hz)、3.87 (3H, s)、3.55～3.54(2H, m)、2.32～2.28 (1H, m)、1.69～1.65 (1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):424 (M+H)。
（実施例３７） ５－クロロ－Ｎ－［（８Ｒ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007005629000052
実施例（３５ｅ）で得た（８Ｒ，９ａＲ）－３－アミノ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（４４．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びピリジン（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の混合物に、実施例（３２ａ）で得た５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、油浴上、８０℃にて４．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで減圧下にて濃縮した。残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）にて精製して、表題化合物（４９．２ｍｇ、収率：５３％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.80 (1H, br s)、8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz)、8.06 (1H, d, J =2.4 Hz)、7.90～7.88 (2H, m)、7.63～7.62 (1H, m)、5.22(1H, d, J = 3.0 Hz)、4.49 (1H, dd, J = 11.8, 1.8 Hz)、4.36 (1H, dd, J = 11.8, 5.9 Hz)、4.27～4.25 (1H, m)、3.97～3.94(1H, m)、3.63～3.50 (3H, m)、2.34～2.30 (1H, m)、1.73～1.67 (1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):494 (M+H)、496 (M+2+H)。
（実施例３８） カリウム｛［５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝［（８Ｒ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］アザニド（実施例３７のカリウム塩）
実施例３７で得た５－クロロ－Ｎ－［（８Ｒ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（８０７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、水酸化カリウムのエタノール（３．２６ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）の０．５モル／Ｌ溶液を室温下にて加え、混合物を室温下にて１．５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）をこれに加え、析出固体を濾取して、表題化合物（７４３ｍｇ、収率：８６％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.78～7.76 (2H, m)、7.63 (1H, br s)、7.54 (1H, br d, J = 7.8 Hz)、7.36 (1H, br d,J = 7.8 Hz)、5.15 (1H, d, J = 2.7 Hz)、4.33～4.26 (3H, m)、3.86～3.82 (1H, m)、3.53～3.52(2H, m)、2.27～2.20 (1H, m)、1.65～1.62 (1H, m)。
（実施例３９） ５－フルオロ－Ｎ－［（８Ｒ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例（３５ｅ）で得た（８Ｒ，９ａＲ）－３－アミノ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び実施例（３４ａ）で得た５－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（９２ｍｇ、収率：９１％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.79 (1H, br s)、8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz)、8.05 (1H, d, J =2.4 Hz)、7.75～7.73 (1H, m)、7.68～7.67 (2H, m)、5.21(1H, d, J = 3.4 Hz)、4.49 (1H, dd, J = 11.7, 2.0 Hz)、4.35 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz)、4.26 (1H, brs)、3.97～3.96 (1H, m)、3.55～3.52 (2H, m)、2.34～2.29 (1H, m)、1.70～1.68(1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):478 (M+H)。
（実施例４０） ５－クロロ－Ｎ－［（９Ｒ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
（４０ａ）（３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシ－Ｄ－プロリン
（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－Ｄ－プロリン（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を室温下にて加え、これに続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を上記と同温度にて２４時間撹拌した。大部分の有機溶媒を減圧下にて留去し、濃縮混合物を酢酸エチルにて洗浄した。酸性になるまで、水層に１．０モル／Ｌの塩酸を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、表題化合物（３ｇ、収率：８５％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.66 (1H, br s)、5.44 (1H, br s)、4.24～4.20 (1H, m)、3.95 (0.4H, s)、3.90 (0.6H, s)、3.45～3.31(2H, m)、1.90～1.84 (1H, m)、1.77～1.70 (1H, m)、1.40(3.6H, s)、1.34 (5.4H, s)。
（４０ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩
実施例（４０ａ）で得た（３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシ－Ｄ－プロリン（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３５ａ）及び（３５ｂ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物の粗生成物（２４７ｍｇ、２ステップ通算収率：３６％）を得た。
（４０ｃ）（９Ｒ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボン酸（３０５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及び実施例（４０ｂ）で得た（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩（０．２４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３５ｃ）及び（３５ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（２５３ｍｇ、２ステップ通算収率：６３％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.50 (1H, d,J = 3.0 Hz)、9.22 (1H, d, J = 3.0 Hz)、5.02 (1H, br d, J = 12.1 Hz)、4.24 (1H, dd, J= 12.1, 8.5 Hz)、4.16～4.12 (1H,m)、3.89～3.78 (3H, m)、3.06 (1H, d, J = 5.5 Hz)、2.38～2.31 (1H, m)、2.03～1.99(1H, m)。
（４０ｄ）（９Ｒ，９ａＳ）－３－アミノ－９－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
実施例（４０ｃ）で得た（９Ｒ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（２５３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３０ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物の粗生成物（１２０ｍｇ、収率：５３％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.70 (1H, d, J = 3.0Hz)、7.51 (1H, d, J = 3.0 Hz)、5.37(1H, d, J = 4.3 Hz)、5.21 (2H, br s)、4.45 (1H, dd, J = 11.5, 3.0 Hz)、3.97～3.93 (2H, m)、3.62～3.48(3H, m)、2.11～2.08 (1H, m)、1.80～1.77 (1H, m)。
（４０ｅ）５－クロロ－Ｎ－［（９Ｒ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例（４０ｄ）で得た（９Ｒ，９ａＳ）－３－アミノ－９－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（５４．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（４９．６ｍｇ、収率：４９％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, br s)、8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz)、8.08 (1H, d, J =2.4 Hz)、7.67～7.64 (2H, m)、7.26 (1H, d, J = 9.1 Hz)、5.56 (1H, br s)、4.61 (1H, dd, J = 12.1, 1.2 Hz)、4.11 (1H,dd, J = 12.1, 9.1 Hz)、3.90～3.88(4H, m)、3.57～3.47 (3H, m)、3.37 (1H, br s)、2.09～2.06 (1H, m)、1.77～1.72(1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):440 (M+H)、442 (M+2+H)。
（実施例４１） ５－クロロ－Ｎ－［（９Ｓ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
（４１ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシ－Ｄ－プロリン（９８８ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（１４ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の約０．６０モル／Ｌ溶液を氷冷下にて加え、混合物を室温下にて２時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）にて精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカーボキシレート（１．１１７ｇ）を得た。上記ステップで得た１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカーボキシレート（１．１１７ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン（２．７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の２．０モル／Ｌ溶液を氷冷下にて加え、混合物を室温下にて４日間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）にて精製して、表題化合物（７９３ｍｇ、収率：２ステップ通算８０％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 4.50 (1H, brs)、4.00～3.78 (4H, m)、3.48～3.46 (2H, m)、2.30～1.87 (2H, m)、1.47 (9H, s)。
（４１ｂ）（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩
実施例（４１ａ）で得たｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７９３ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３５ｂ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物の粗生成物（５６１ｍｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (CD3OD, 400MHz) δ: 4.44～4.43 (1H, m)、3.94 (1H, dd, J = 11.7, 4.3 Hz)、3.84 (1H, dd, J = 11.7, 8.6 Hz)、3.66 (1H, s)、3.52～3.30 (2H, m)、2.22～2.13 (1H, m)、2.08～2.02(1H, m)。
（４１ｃ）（９Ｓ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び実施例（４１ｂ）で得た（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－オール塩酸塩（３８．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３５ｃ）及び（３５ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（４３．０ｍｇ、２ステップ通算収率：６６％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.56 (1H, d,J = 3.0 Hz)、9.21 (1H, d, J = 3.0 Hz)、5.04 (1H, d, J = 13.4 Hz)、4.76 (1H, br s)、4.36 (1H, dd, J = 13.4, 7.3 Hz)、4.08～4.04 (2H, m)、3.92～3.89(1H, m)、2.10～2.07 (2H, m)。
（４１ｄ）（９Ｓ，９ａＳ）－３－アミノ－９－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
実施例（４１ｃ）で得た（９Ｓ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（４３．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物の粗生成物（２８．３ｍｇ、収率：７４％）を得た。
（４１ｅ）５－クロロ－Ｎ－［（９Ｓ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例（４１ｄ）で得た（９Ｓ，９ａＳ）－３－アミノ－９－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（２８．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（３６．１ｍｇ、収率：６８％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.25 (1H, br s)、8.30 (1H, d, J = 3.0 Hz)、8.07 (1H, d, J =3.0 Hz)、7.67～7.63 (2H, m)、7.26 (1H, d, J = 9.1 Hz)、5.24 (1H, br s)、4.71 (1H, d, J = 12.8 Hz)、4.43 (1H, br s)、4.01 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz)、3.90 (4H, s)、3.72～3.68 (1H, m)、3.57～3.55 (1H, m)、1.92～1.77(2H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):440 (M+H)、442 (M+2+H)。
（実施例４２） ５－クロロ－Ｎ－［（９Ｓ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例（４１ｄ）で得た（９Ｓ，９ａＳ）－３－アミノ－９－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例（３２ａ）で得た５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（７３．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（７０ｍｇ、収率：６３％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.75 (1H, br s)、8.26 (1H, d, J = 2.7 Hz)、8.11 (1H, d, J =2.7 Hz)、7.89～7.87 (2H, m)、7.64～7.61 (1H, m)、5.25(1H, d, J = 4.3 Hz)、4.75 (1H, d, J = 12.9 Hz)、4.46～4.44 (1H, m)、4.05～3.99 (1H, m)、3.91～3.89(1H, m)、3.73～3.67 (1H, m)、3.59～3.53 (1H, m)、1.95～1.78 (2H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):494 (M+H)、496 (M+2+H)。
（実施例４３） カリウム｛［５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝［（９Ｓ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］アザニド（実施例４２のカリウム塩）
実施例４２で得た５－クロロ－Ｎ－［（９Ｓ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例３３に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（４９ｍｇ、収率：８４％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.84 (1H, d, J = 2.7Hz)、7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.73(1H, d, J = 2.7 Hz)、7.50 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz)、7.35～7.32 (1H, m)、4.52(1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz)、4.43～4.40 (1H, m)、3.94 (1H, dd, J = 12.3, 8.8 Hz)、3.80～3.76 (1H, m)、3.65～3.62 (1H, m)、3.53～3.51(1H, m)、1.95～1.76 (2H, m)。
（実施例４４） ５－クロロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＲ）－８－フルオロ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
（４４ａ）［（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メタノール塩酸塩
（４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－Ｄ－プロリン（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３５ａ）及び（３５ｂ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物の粗生成物（２１８ｍｇ、２ステップ通算収率：６５％）を得た。
1H NMRスペクトル (CD3OD, 400MHz) δ: 5.45 (1H, dt,J = 52.0, 3.4 Hz)、3.99～3.96(1H, m)、3.90 (1H, dd, J = 11.7, 3.5 Hz)、3.65 (1H, dd, J = 11.9, 6.1 Hz)、3.59～3.45 (2H, m)、2.46～2.40(1H, m)、2.19～2.02 (1H, m)。
（４４ｂ）（８Ｓ，９ａＲ）－８－フルオロ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボン酸（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び実施例（４４ａ）で得た［（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メタノール塩酸塩（２１８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３５ｃ）及び（３５ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１４４ｍｇ、２ステップ通算収率：２８％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.53 (1H, d,J = 2.7 Hz)、9.23 (1H, d, J = 2.7 Hz)、5.33 (1H, dt, J = 51.5, 3.5 Hz)、4.83 (1H, d,J = 13.3 Hz)、4.44～4.40 (1H, m)、4.27～4.24 (1H, m)、4.13～4.00 (2H, m)、2.70～2.58(1H, m)、2.00～1.88 (1H, m)。
（４４ｃ）（８Ｓ，９ａＲ）－３－アミノ－８－フルオロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
実施例（４４ｂ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－８－フルオロ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（１４４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３０ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物の粗生成物（１０９ｍｇ、収率：８５％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.98 (1H, d,J = 2.7 Hz)、7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz)、5.27 (1H, dt, J = 52.2, 3.3 Hz)、4.61 (1H,dd, J = 12.5, 1.2 Hz)、4.32～4.28(1H, m)、4.10～3.87 (4H, m)、3.60 (2H, br s)、2.55～2.49 (1H, m)、1.91～1.73(1H, m)。
（４４ｄ）５－クロロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＲ）－８－フルオロ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例（４４ｃ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－３－アミノ－８－フルオロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（６１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（６８．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（９１ｍｇ、収率：８０％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.27 (1H, br s)、8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz)、8.11 (1H, d, J =2.7 Hz)、7.66～7.64 (2H, m)、7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz)、5.39～5.26 (1H, m)、4.58 (1H, d, J = 11.0 Hz)、4.18～4.12 (2H, m)、3.89(3H, s)、3.77～3.71 (2H, m)、2.44～2.36 (2H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):442 (M+H)、444 (M+2+H)。
（実施例４５） ５－クロロ－Ｎ－［（９ａＲ）－８，８－ジフルオロ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
（４５ａ）［（２Ｒ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル］メタノール塩酸塩
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジフルオロ－Ｄ－プロリン（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３５ａ）及び（３５ｂ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物の粗生成物（３３２ｍｇ、２ステップ通算収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (CD3OD, 400MHz) δ: 4.07～4.00 (1H, m)、3.88 (1H, dd, J = 11.7, 3.1 Hz)、3.78～3.68 (3H, m)、2.72～2.61 (1H, m)、2.52～2.38(1H, m)。
（４５ｂ）（９ａＲ）－８，８－ジフルオロ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボン酸（３８７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及び実施例（４５ａ）で得た［（２Ｒ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル］メタノール塩酸塩（３３２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３５ｃ）及び（３５ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（２２３ｍｇ、２ステップ通算収率：４１％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.47 (1H, dd,J = 2.7, 1.2 Hz)、9.25 (1H, d, J = 2.7 Hz)、4.83～4.77 (1H, m)、4.46～4.34 (2H, m)、4.27～4.22(1H, m)、4.07～4.03 (1H, m)、2.84～2.74 (1H, m)、2.39～2.25 (1H, m)。
（４５ｃ）（９ａＲ）－３－アミノ－８，８－ジフルオロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
実施例（４５ｂ）で得た（９ａＲ）－８，８－ジフルオロ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（２２３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３０ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物の粗生成物（１５０ｍｇ、収率：７５％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.91 (1H, d,J = 3.1 Hz)、7.86 (1H, d, J = 3.1 Hz)、4.57 (1H, dd, J = 11.7, 2.0 Hz)、4.32～4.30 (1H, m)、4.23～4.11(2H, m)、4.05～4.02 (1H, m)、3.66 (2H, br s)、2.73～2.62 (1H, m)、2.27～2.19(1H, m)。
（４５ｄ）５－クロロ－Ｎ－［（９ａＲ）－８，８－ジフルオロ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例（４５ｃ）で得た（９ａＲ）－３－アミノ－８，８－ジフルオロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（８１．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１０６ｍｇ、収率：７５％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.34 (1H, br s)、8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz)、8.12 (1H, d, J =2.7 Hz)、7.68～7.64 (2H, m)、7.27～7.25 (1H, m)、4.57～4.54 (1H, m)、4.28～4.27(2H, m)、4.12～3.99 (1H, m)、3.90～3.87 (4H, m)、2.49～2.42 (2H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):460 (M+H)、462 (M+2+H)。
（実施例４６） ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＲ）－８－メトキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
（４６ａ）（８Ｓ，９ａＲ）－８－メトキシ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
実施例（３０ｂ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（約６３％含量、２５．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、混合物を上記と同温度にて３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．０７０ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、氷冷下にてこれに加え、混合物を室温下にて１８時間撹拌した。混合物に水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８５／１５）にて精製して、表題化合物（６６ｍｇ、収率：４２％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.50 (1H, d,J = 2.7 Hz)、9.21 (1H, d, J = 2.7 Hz)、4.78 (1H, d, J = 11.7 Hz)、4.30～4.26 (2H, m)、4.04～4.03(1H, m)、3.95 (1H, br d, J = 13.9 Hz)、3.82 (1H, dd, J = 13.9, 3.7 Hz)、3.36 (3H, s)、2.46～2.44 (1H, m)、1.80～1.77 (1H, m)。
（４６ｂ）（８Ｓ，９ａＲ）－３－アミノ－８－メトキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン
実施例（４６ａ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－８－メトキシ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３０ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（４１ｍｇ、収率：７０％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.96 (1H, d,J = 3.1 Hz)、7.89 (1H, d, J = 3.1 Hz)、4.57 (1H, dd, J = 12.1, 1.6 Hz)、4.23～4.17 (1H, m)、4.04～3.99(2H, m)、3.93 (1H, dd, J = 13.7, 2.0 Hz)、3.78 (1H, dd, J = 13.7, 4.3 Hz)、3.62 (2H, brs)、2.37～2.34 (1H, m)、1.74～1.70 (1H, m)。
（４６ｃ）５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＲ）－８－メトキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例（４６ｂ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－３－アミノ－８－メトキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４３．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（５８ｍｇ、収率：７８％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.27 (1H, br s)、8.23 (1H, d, J = 2.7 Hz)、8.09 (1H, d, J =2.7 Hz)、7.67～7.64 (2H, m)、7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz)、4.52 (1H, br d, J =12.1 Hz)、4.12 (1H, dd, J = 12.1, 8.2 Hz)、4.00～3.94 (2H, m)、3.89(3H, s)、3.66～3.61 (2H, m)、2.46～2.44 (1H, m)、2.31～2.25 (1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):454 (M+H)、456 (M+2+H)。
（実施例４７） （８Ｓ，９ａＲ）－３－（｛［５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イルアセテート
（４７ａ）（８Ｓ，９ａＲ）－３－ニトロ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イルアセテート
実施例（３０ｂ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．１４３ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１８．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて１８時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）にて精製して、表題化合物（２２９ｍｇ、収率：９９％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.52 (1H, d,J = 2.7 Hz)、9.23 (1H, d, J = 2.7 Hz)、5.41 (1H, t, J = 4.3 Hz)、4.80 (1H, d, J =12.1 Hz)、4.37～4.33 (1H, m)、4.27 (1H, dd, J = 12.1, 7.8 Hz)、4.05 (1H,dd, J = 14.5, 4.3 Hz)、3.90 (1H, dd, J = 14.5, 2.0 Hz)、2.48～2.45 (1H, m)、2.07(3H, s)、1.99～1.96 (1H, m)。
（４７ｂ）（８Ｓ，９ａＲ）－３－アミノ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イルアセテート
実施例（４７ａ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－３－ニトロ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イルアセテート（２２９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３０ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１６９ｍｇ、収率：８２％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.03 (1H, d,J = 3.1 Hz)、7.94 (1H, d, J = 3.1 Hz)、5.40 (1H, t, J = 4.3 Hz)、4.63 (1H, dd, J =12.5, 1.2 Hz)、4.30～4.26 (1H, m)、4.08～4.02 (2H, m)、3.91(1H, br d, J = 14.1 Hz)、3.66 (2H, br s)、2.41～2.38 (1H, m)、2.10(3H, s)、1.95～1.92 (1H, m)。
（４７ｃ）（８Ｓ，９ａＲ）－３－（｛［５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イルアセテート
実施例（４７ｂ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－３－アミノ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イルアセテート（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び実施例（３２ａ）で得た５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（９５ｍｇ、収率：６１％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.47 (1H, brs)、8.36 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.91(1H, d, J = 2.7 Hz)、7.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz)、7.36 (1H, br d, J = 9.4 Hz)、5.37 (1H, t, J =4.3 Hz)、4.65 (1H, d, J = 12.1 Hz)、4.27～4.24 (1H, m)、4.08～4.01 (2H, m)、3.87 (1H, br d, J = 14.3 Hz)、2.41～2.36 (1H, m)、2.05(3H, s)、1.92～1.88 (1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):536 (M+H)、538 (M+2+H)。
（実施例４８） （８Ｓ，９ａＲ）－３－｛［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イルメチルカルバメート
（４８ａ）（８Ｓ，９ａＲ）－３－ニトロ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イルメチルカルバメート
実施例（３０ｂ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－３－ニトロ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－５－オン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて１８時間撹拌した。次いで、メチルアミンのテトラヒドロフラン（０．８２９ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）の２．０モル／Ｌ溶液を、氷冷下にてこれに加え、混合物を上記と同温度にて２時間撹拌した。混合物に水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９５／５）にて精製して、表題化合物（１５４ｍｇ、収率：６３％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.51 (1H, brs)、9.22 (1H, d, J = 2.7 Hz)、5.33～3.11 (5H, m)、2.81～2.74(4H, m)、2.49～1.91 (2H, m)。
（４８ｂ）（８Ｓ，９ａＲ）－３－アミノ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イルメチルカルバメート
実施例（４８ａ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－３－ニトロ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イルメチルカルバメート（１５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３０ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物の粗生成物（１５６ｍｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (CD3OD, 400MHz) δ: 7.84 (1H, d,J = 2.7 Hz)、7.81 (1H, d, J = 2.7 Hz)、5.22 (1H, t, J = 3.7 Hz)、4.57 (1H, d, J =11.3 Hz)、4.18～4.11 (2H, m)、3.89～3.85 (2H, m)、2.68(3H, s)、2.38～2.34 (1H, m)、2.04～1.97 (1H, m)。
（４８ｃ）（８Ｓ，９ａＲ）－３－｛［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イルメチルカルバメート
実施例（４８ｂ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－３－アミノ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イルメチルカルバメート（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２８．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（４３ｍｇ、収率：８７％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.26 (1H, br s)、8.23 (1H, d, J = 2.9 Hz)、8.10 (1H, d, J =2.9 Hz)、7.67～7.64 (2H, m)、7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz)、7.06 (1H, br q, J =4.4 Hz)、5.09 (1H, t, J = 3.9 Hz)、4.55 (1H, d, J = 12.2 Hz)、4.15 (1H, dd, J =12.2, 7.8 Hz)、4.03～3.98 (1H, m)、3.89 (3H, s)、3.81 (1H, dd, J = 13.9, 4.1 Hz)、3.57 (1H, d, J = 13.9 Hz)、2.54 (3H, d, J =4.4 Hz)、2.25～2.22 (1H, m)、1.95～1.89 (1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):497 (M+H)、499 (M+2+H)。
（実施例４９） カリウム［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）スルホニル］｛（８Ｓ，９ａＲ）－８－［（メチルカルバモイル）オキシ］－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル｝アザニド（実施例４８のカリウム塩）
実施例（４８ｃ）で得た（８Ｓ，９ａＲ）－３－｛［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イルメチルカルバメート（３２．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例３３に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（２３ｍｇ、収率：６７％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.76 (1H, d, J = 2.9Hz)、7.71 (1H, d, J = 2.9 Hz)、7.64(1H, d, J = 2.9 Hz)、7.32 (1H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz)、7.12 (1H, br q, J = 4.4 Hz)、6.98 (1H, d, J =8.8 Hz)、5.09 (1H, br s)、4.40(1H, dd, J = 11.7, 2.0 Hz)、4.02～3.90 (2H, m)、3.71～3.67(5H, m)、2.53 (4H, d, J = 4.4 Hz)、2.21～2.19 (1H, m)、1.94～1.89 (1H, m)。
（実施例５０） メチル［（８Ｒ，９ａＲ）－３－｛［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イル］カルバメート
（５０ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカーボキシレート（２．５３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を室温下にて加え、これに続いてクロロギ酸ベンジル（１．７７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、混合物を室温下にて２４時間撹拌した。混合物に水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）にて精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピロリジン－１，２－ジカーボキシレート（３．８２ｇ、収率：９８％）を得た。上記ステップで得た１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピロリジン－１，２－ジカーボキシレート（３．２８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン（１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）の２．０モル／Ｌ溶液を氷冷下にて加え、混合物を室温下にて４日間撹拌した。混合物に氷冷下にて水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～３０／７０）にて精製して、表題化合物（２．９９ｇ、収率：８５％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.36～7.30 (5H, m)、5.61～3.56(9H, m)、3.19 (1H, br s)、2.41(1H, br s)、1.46 (9H, s)。
（５０ｂ）ベンジル［（３Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル］カルバメート塩酸塩
実施例（５０ａ）で得たｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．９９ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３５ｂ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物の粗生成物（２．４５ｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (CD3OD, 400MHz) δ: 7.34～7.31 (5H, m)、5.09 (2H, br s)、4.31～4.30 (1H, m)、3.86～3.83 (1H, m)、3.76～3.70(2H, m)、3.51～3.48 (1H, m)、3.21～3.18 (1H, m)、2.45～2.42 (1H, m)、1.82～1.78(1H, m)。
（５０ｃ）ベンジル［（８Ｒ，９ａＲ）－３－ニトロ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イル］カルバメート
２－クロロ－５－ニトロピリジン－３－カルボン酸（１．７３ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及び実施例（５０ｂ）で得た（ベンジル［（３Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル］カルバメート塩酸塩（２．４５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３５ｃ）及び（３５ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（２．７４ｇ、２ステップ通算収率：８１％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.46 (1H, d,J = 2.7 Hz)、9.21 (1H, d, J = 3.1 Hz)、7.40～7.33 (5H, m)、5.13(2H, br s)、4.94 (1H, br s)、4.74(1H, d, J = 12.5 Hz)、4.34～4.31(2H, m)、4.16～4.11 (2H, m)、3.63～3.60 (1H, m)、2.68～2.66 (1H, m)、1.79～1.76(1H, m)。
（５０ｄ）メチル［（８Ｒ，９ａＲ）－３－ニトロ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イル］カルバメート
実施例（５０ｃ）で得たベンジル［（８Ｒ，９ａＲ）－３－ニトロ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イル］カルバメート（４８４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、臭化水素酸の酢酸（約５．１モル／Ｌ、１２ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）３０％溶液を氷冷下にて加え、混合物を室温下にて１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（０．５０５ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．１４０ｍＬ、１．８２ｍＬ）を氷冷下にてこれに加え、混合物を室温下にて２０時間撹拌した。混合物に水を加えて希釈し、これに続いて塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）にて精製して、表題化合物（２４２ｍｇ、収率：６２％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.47 (1H, d,J = 2.7 Hz)、9.22 (1H, d, J = 2.7 Hz)、4.77～4.74 (2H, m)、4.33～4.30 (2H, m)、4.17～4.12(2H, m)、3.72 (3H, s)、3.59～3.53 (1H, m)、2.70～2.64(1H, m)、1.81～1.73 (1H, m)。
（５０ｅ）メチル［（８Ｒ，９ａＲ）－３－アミノ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イル］カルバメート
実施例（５０ｄ）で得たメチル［（８Ｒ，９ａＲ）－３－ニトロ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イル］カルバメート（３２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（３０ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物の粗生成物（２９３ｍｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (CD3OD, 400MHz) δ: 7.80 (1H, d,J = 2.7 Hz)、7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz)、4.51 (1H, dd, J = 11.5, 2.2 Hz)、4.22～4.19 (2H, m)、4.12～4.09(1H, m)、4.00 (1H, dd, J = 12.1, 7.4 Hz)、3.50～3.45 (1H, m)、2.52～2.45 (1H, m)、1.75～1.71(1H, m)。
（５０ｆ）メチル［（８Ｒ，９ａＲ）－３－｛［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イル］カルバメート
実施例（５０ｅ）で得たメチル［（８Ｒ，９ａＲ）－３－アミノ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４９．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（８０ｍｇ、収率：９４％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.26 (1H, br s)、8.22 (1H, d, J = 2.9 Hz)、8.08 (1H, d, J =2.9 Hz)、7.67～7.62 (2H, m)、7.49 (1H, br d, J = 6.8 Hz)、7.26 (1H, d, J =8.8 Hz)、4.51 (1H, d, J = 12.2 Hz)、4.16 (1H, dd, J = 12.2, 8.3 Hz)、4.09～3.99 (2H, m)、3.89 (3H, s)、3.76～3.74 (1H, m)、3.55(4H, br s)、2.39～2.35 (1H, m)、1.58～1.55 (1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):497 (M+H)、499 (M+2+H)。
（実施例５１） カリウム［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）スルホニル］｛（８Ｒ，９ａＲ）－８－［（メトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル｝アザニド（実施例５０のカリウム塩）
実施例（５０ｆ）で得たメチル［（８Ｒ，９ａＲ）－３－｛［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－８－イル］カルバメート（５５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例３３に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（５９ｍｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.76 (1H, d, J = 2.9Hz)、7.71 (1H, d, J = 2.9 Hz)、7.64(1H, d, J = 2.9 Hz)、7.49 (1H, br d, J = 5.4 Hz)、7.33～7.31 (1H, m)、6.98(1H, d, J = 8.8 Hz)、4.36～4.33(2H, m)、4.05～4.00 (2H, m)、3.93～3.89 (1H, m)、3.80～3.77 (1H, m)、3.65 (3H, s)、3.54 (3H, br s)、3.45～3.43 (2H, m)、2.34～2.32(1H, m)、1.58～1.56 (1H, m)。
（実施例５２） ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（９ａＳ）－７－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
（５２ａ）（５Ｓ）－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン－２－オン
（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（１．００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．７１０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１．４４ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、混合物を室温下にて３日間撹拌した。混合物に水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、１．０モル／Ｌの塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２７／７３～６／９４）にて精製して、表題化合物（１．６６ｇ、収率：８３％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 5.75 (1H, brs)、3.79～3.73 (1H, m)、3.63 (1H, dd, J = 9.8, 4.0 Hz)、3.44 (1H, dd,J = 9.8, 7.9 Hz)、2.37～2.34 (2H,m)、2.20～2.16 (1H, m)、1.78～1.69 (1H, m)、0.89(9H, s)、0.06 (6H, s)。
（５２ｂ）（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メチルメタンスルホン酸
５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－３－カルボン酸（６．５０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．１９ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸イソブチル（３．７９ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、混合物を上記と同温度にて１．５時間撹拌した。不溶性物質を濾別し、残渣をテトラヒドロフランにて洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、水（１４ｍＬ）を氷冷下にてこれに加え、これに続いて水素化ホウ素ナトリウム（１．５６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を上記と同温度にて１時間撹拌し、次いで、室温下にて１９時間撹拌した。混合物を減圧下にて約１／３量に濃縮し、１．０モル／Ｌの塩酸を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メタノールの粗生成物（５．２９ｇ）を得た。
上記ステップで得た（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メタノール（５．２９ｇ）及びトリエチルアミン（８．３ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８２ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（３．７ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、混合物を上記と同温度にて１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６５／３５）にて精製して、表題化合物（５．０３ｇ、２ステップ通算収率：６１％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.48 (1H, d,J = 2.4 Hz)、7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz)、5.29 (2H, s)、3.14 (3H, s)。
（５２ｃ）（５Ｓ）－１－［（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン－２－オン
水素化ナトリウム（約６３％含量、１６０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）懸濁液に、実施例（５２ａ）で得た（５Ｓ）－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン－２－オン（８４０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）溶液を氷冷下にて加え、混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。次いで、実施例（５２ｂ）で得た（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メチルメタンスルホン酸（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を氷冷下にてこれに加え、混合物を上記と同温度にて１０分間撹拌し、次いで室温下にて３０分間撹拌した。混合物を氷水の中に注ぎ入れ、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９２／８～６８／３２）にて精製して、表題化合物（７８６ｍｇ、収率：５５％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.36 (1H, d,J = 2.4 Hz)、7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz)、4.74 (1H, d, J = 16.5 Hz)、4.45 (1H, d, J =16.5 Hz)、3.74 (1H, dd, J = 10.7, 2.7 Hz)、3.70～3.62 (1H, m)、3.58(1H, dd, J = 10.4, 4.3 Hz)、2.62～2.54 (1H, m)、2.47～2.35(1H, m)、2.24～2.12 (1H, m)、2.00～1.89 (1H, m)、0.85(9H, s)、0.01 (6H, s)。
（５２ｄ）（９ａＳ）－３－ブロモ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オン
（５Ｓ）－１－［（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン－２－オン（７８３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の１．０モル／Ｌ溶液を室温下にて加え、混合物を、油浴上、６５～７０℃にて６．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝９３／７～６８／３２）にて精製して、表題化合物（３９３ｍｇ、収率：７７％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.24 (1H, d,J = 2.4 Hz)、7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz)、4.95 (1H, d, J = 15.3 Hz)、4.50 (1H, dd, J =12.2, 3.1 Hz)、4.19～4.03 (2H, m)、3.77 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz)、2.53～2.36 (2H, m)、2.28～2.19(1H, m)、1.77～1.71 (1H, m)。
（５２ｅ）（９ａＳ）－３－アミノ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オントリフルオロ酢酸塩
実施例（５２ｄ）で得た（９ａＳ）－３－ブロモ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オン（３８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２０９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム（１９８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）とトルエン（１２０ｍＬ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）－クロロホルム付加体（７２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を窒素大気下、上記と同温度にて１時間撹拌し、次いで油浴上、８０～９０℃にて５．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加えて希釈した。不溶性物質を、セライト５４５（登録商標）のパッドを介して濾別し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（塩化メチレン／メタノール＝９９／１～９１／９）にて精製して、少量の未知の物質を含有する混合物として、ｔｅｒｔ－ブチル［（９ａＳ）－７－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］カルバメート（２１４ｍｇ）を得た。
上記ステップで得たｔｅｒｔ－ブチル［（９ａＳ）－７－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］カルバメート（２１４ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて１２時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣にトルエンを加えて希釈し、減圧下にて溶媒を再度留去した。残渣を、自動クロマトグラフィー装置（塩化メチレン／メタノール＝９９／１～８９／１１）にて精製して、表題化合物（８６．２ｍｇ、２ステップ通算収率：３９％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.41 (1H,d, J= 3.1 Hz)、6.91 (1H, d, J= 2.4 Hz)、5.10 (2H, s)、4.57 (1H, d, J= 15.3 Hz)、4.27 (1H, dd, J= 12.8, 3.1 Hz)、4.04～3.95 (2H, m)、3.56～3.42(1H, m)、2.29～2.20 (2H, m)、2.11～2.02 (1H, m)、1.58～1.45 (1H, m)。
（５２ｆ）５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（９ａＳ）－７－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例（５２ｅ）で得た（９ａＳ）－３－アミノ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オントリフルオロ酢酸塩（８０．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（３１．８ｍｇ、収率：３１％）を得た。
ｚｘ1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.28 (1H, br s)、7.78 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.72～7.61 (2H, m)、7.45 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.25 (1H, d, J = 9.2 Hz)、4.68 (1H, d, J =15.9 Hz)、4.41 (1H, dd, J = 12.5, 2.7 Hz)、4.13 (1H, d, J = 15.3 Hz)、4.04～3.96 (1H, m)、3.86 (3H, s)、3.74 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz)、2.36～2.02 (3H, m)、1.68～1.55(1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):424 (M+H)、426 (M+2+H)。
（実施例５３） ５－クロロ－Ｎ－［（８Ｒ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－７－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
（５３ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカーボキシレート（５．２０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５３ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（２．７０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（２．４１ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、これに続いてエタノール（１０６ｍＬ）を加え、混合物を上記と同温度にて２４時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を慎重にこれに加え、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣に水（８０ｍＬ）を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて４回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、表題化合物の粗生成物（５．１１ｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ:5.03 (1H, d, J= 6.1Hz)、4.38 (1H, s)、4.25～4.01 (1H, m)、3.78～3.65(1H, m)、3.63～3.48 (2H, m)、3.44 (1H, dd, J = 12.1, 3.6 Hz)、1.48 (9H, s)。
（５３ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート
実施例（５３ａ）で得たｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．６１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５．０５ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（９．５９ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、混合物を室温下にて２３．５時間撹拌した。混合物にｎ－ヘキサン、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１～９５／５）にて精製して、（ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート）（９．５５ｇ）を得た。
過ヨウ素酸ナトリウム（１１．３ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の水（１４０ｍＬ）溶液に、ルテニウム（ＩＶ）オキシド水和物（０．４８０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて１０分間撹拌した。混合物を氷水槽内で冷却し、次いで、上記ステップで得た（ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート）（９．５５ｇ）の酢酸エチル（８５ｍＬ）溶液を、２５分間かけてこれに加え、混合物を室温下にて１５時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、不溶性物質を、セライト５４５（登録商標）のパッドを介して濾別し、濾液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１～８８／１２）にて精製して、表題化合物（６．８５ｇ、２ステップ通算収率：７０％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 4.66 (1H, t,J = 9.2 Hz)、4.13 (1H, d, J = 9.2 Hz)、3.96 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz)、3.61 (1H, d,J = 10.4 Hz)、2.32 (1H, dd, J = 12.2, 8.5 Hz)、2.11～2.00 (1H, m)、1.53(9H, s)、0.91 (9H, s)、0.87 (9H,s)、0.16 (3H, s)、0.12 (3H, s)、0.04 (3H, s)、0.01 (3H, s)。
（５３ｃ）（３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン－２－オン
実施例（５３ｂ）で得たｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（６．８５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１１．４ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて３０分間撹拌した。混合物を氷水槽内で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１８０ｍＬ）を加えて希釈し、これに続いて塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５－６５／３５）において精製して、表題化合物（５．２８ｇ、収率：９９％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 4.35 (1H, t,J = 7.0 Hz)、5.71 (1H, br s)、3.79～3.69 (1H, m)、3.60 (1H, dd, J = 10.4, 3.7 Hz)、3.44 (1H, dd, J = 10.1, 6.4 Hz)、2.09 (2H, t,J = 6.4 Hz)、0.91 (9H, s)、0.89(9H, s)、0.16 (3H, s)、0.14 (3H,s)、0.06 (3H, s)、0.05 (3H, s)。
（５３ｄ）（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン
水素化ナトリウム（約６３％含量、５６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、実施例（５３ｃ）で得た（３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン－２－オン（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）溶液を室温下にて加え、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、実施例（５２ｂ）で得た（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メチルメタンスルホン酸（４２２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液をこれに加え、混合物を還流下で１．５時間撹拌した。冷却後、混合物を、氷と飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物に注ぎ入れ、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１～７８／２２）にて精製して、（（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン－２－オン）（７５３ｍｇ 収率：９６％）を得た。
上記ステップで得た（（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン－２－オン）（７５１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）溶液に、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の１．０モル／Ｌ溶液を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて２０分間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置（酢酸エチル／メタノール＝９９／１～８９／１１）で精製して、表題化合物（３３１ｍｇ、収率：７４％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.51 (1H,d, J = 2.4 Hz)、7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz)、5.74～5.45 (1H, m)、4.96(1H, br s)、4.59 (1H, d, J = 16.5 Hz)、4.37～4.28 (2H, m)、3.61～3.51 (2H, m)、3.42～3.36(1H, m)、2.22 (1H, ddd, J = 12.8, 8.2, 1.8 Hz)、1.97～1.85 (1H, m)。
（５３ｅ）（８Ｒ，９ａＳ）－３－ブロモ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オン
実施例（５３ｄ）で得た（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（３３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を、油浴上、１２０～１２５℃にて４時間撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物に注ぎ入れ、これに続いて、塩化メチレン／イソプロパノール＝３／１の混合溶媒にて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、イソプロパノールを残渣に加え、懸濁液を室温下にてしばらくの間撹拌した。析出固体を濾取して、表題化合物（２８４ｍｇ、収率：９５％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.23 (1H,d, J = 2.4 Hz)、8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz)、5.73 (1H, br s)、4.81 (1H, d, J = 15.9 Hz)、4.48 (1H, dd, J = 12.8, 3.1 Hz)、4.26 (1H, d,J = 15.9 Hz)、4.16～4.05 (2H, m)、3.84 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz)、2.04～1.87 (2H, m)。
（５３ｆ）５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水溶液（２０ｍＬ、２９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下にて１９時間撹拌した。反応混合物に１モル／Ｌの塩酸を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、表題化合物（２．７４ｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.91 (1H, d, J = 3.0 Hz)、7.56～7.46 (1H, m)、7.00(1H, d, J = 8.5 Hz)、5.06 (2H, br s)、4.02 (3H, s)。
（５３ｇ）５－クロロ－Ｎ－［（８Ｒ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－７－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例（５３ｅ）で得た（８Ｒ，９ａＳ）－３－ブロモ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、実施例（５３ｆ）で得た５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホンアミド（１１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（２０．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（２５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（１．２ｍＬ）の混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を、油浴上、窒素大気下、１２０～１２５℃にて３．５時間撹拌した。冷却後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈し、不溶性物質を濾別した。濾液に２．０モル／Ｌの塩酸（５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて、塩化メチレン／イソプロパノール＝３／１の混合溶媒にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（塩化メチレン／メタノール＝９８／２～９１／９）にて精製して、固体を得た。固体に、イソプロパノールを加え、懸濁液を室温下にてしばらくの間撹拌した。析出固体を濾取して、表題化合物（５７．３ｍｇ、収率：３３％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.31 (1H,br s)、7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.71～7.65 (2H, m)、7.47 (1H, d, J = 3.1 Hz)、7.24 (1H, d, J = 8.5 Hz)、5.69 (1H, d, J =4.9 Hz)、4.67 (1H, d, J = 15.3 Hz)、4.38 (1H, dd, J = 12.8, 3.1 Hz)、4.17 (1H, d,J = 15.3 Hz)、4.09～4.00 (2H, m)、3.85 (3H, s)、3.68 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz)、1.98～1.84 (2H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):440 (M+H)、442 (M+2+H)。
（実施例５４） ５－クロロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－７－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
（５４ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
（４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（９．００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５３ａ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（８．０２ｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 4.31 (1H, br s)、4.07～4.00 (3H, m)、3.60～3.44 (4H, m)、2.36～2.32(1H, m)、1.94～1.83 (1H, m)、1.47 (9H, s)。
（５４ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート
実施例（５４ａ）で得たｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５３ｂ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（４．７３ｇ、２ステップ通算収率：６３％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 4.24 (1H, dd, J = 8.2,5.5 Hz)、4.03～3.99 (1H, m)、3.85～3.80 (2H, m)、2.25～2.21 (1H, m)、2.06～2.00(1H, m)、1.53 (9H, s)、0.90 (9H,s)、0.88 (9H, s)、0.15 (3H, s)、0.13 (3H, s)、0.05 (3H, s)、0.04 (3H, s)。
（５４ｃ）（３Ｓ，５Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン－２－オン
実施例（５４ｂ）で得たｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（４．７３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５３ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（２．３２ｇ、収率：６３％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 5.85 (1H, br s)、4.30 (1H, t, J = 7.8 Hz)、3.68～3.43 (3H, m)、2.43～2.39(1H, m)、1.59～1.56 (2H, m)、0.91 (9H, s)、0.89 (9H, s)、0.17 (3H, s)、0.14 (3H, s)、0.06 (6H, s)。
（５４ｄ）（８Ｓ，９ａＳ）－３－ブロモ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オン
実施例（５４ｃ）で得た（３Ｓ，５Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン－２－オン（１．９７６ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）及び実施例（５２ｂ）で得た（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メチルメタンスルホン酸（１．７４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５３ｄ）及び（５３ｅ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（７３４ｍｇ、３ステップ通算収率：４５％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.20 (1H,d, J = 2.4 Hz)、8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz)、4.80 (1H, d, J = 16.4 Hz)、4.62 (1H, dd, J =13.4, 3.0 Hz)、4.33 (1H, d, J = 15.8 Hz)、4.24 (1H, t, J = 8.8 Hz)、3.99 (1H, dd, J =13.1, 3.9 Hz)、3.92～3.83 (1H, m)、2.48～2.38 (1H, m)、1.64～1.54 (1H, m)。
（５４ｅ）５－クロロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－７－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例（５４ｄ）で得た（８Ｓ，９ａＳ）－３－ブロモ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オン（８７０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び実施例（５３ｆ）で得た５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホンアミド（８３８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５３ｇ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（５５０ｍｇ、収率：４３％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.25 (1H,br s)、7.76 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.71～7.64 (2H, m)、7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.25 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz)、5.57 (1H, d,J = 6.1 Hz)、4.68 (1H, d, J = 15.8 Hz)、4.51 (1H, dd, J = 14.6, 4.3 Hz)、4.28～4.16 (2H, m)、3.89～3.79(5H, m)、2.44～2.35 (1H, m)、1.56～1.46 (1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):440 (M+H)、442 (M+2+H)。
（実施例５５） カリウム［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）スルホニル］［（８Ｓ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－７－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］アザニド（実施例５４のカリウム塩）
実施例（５４ｅ）で得た５－クロロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－７－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－メトキシベンゼンスルホンアミド（２２．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例３３に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（２３．２ｍｇ、収率：９５％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.65 (1H, d, J = 3.1Hz)、7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.33(1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz)、7.18 (1H, d, J = 3.1 Hz)、6.98 (1H, d, J = 9.2 Hz)、5.57 (1H, br s)、4.51 (1H, d, J = 15.3 Hz)、4.31 (1H, dd, J =12.8, 3.1 Hz)、4.15 (1H, t, J =8.2 Hz)、4.07～3.98 (1H, m)、3.84～3.74 (1H, m)、3.65(3H, s)、3.53 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz)、2.43～2.32 (1H, m)、1.41～1.30 (1H, m)。
（実施例５６） ５－クロロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－７－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
（５６ａ）５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例（３２ａ）で得た５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（３．５２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５３ｆ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（２．４４ｇ、収率：７４％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.92 (1H, d, J = 2.4Hz)、7.89～7.80 (3H, m)、7.62 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz)。
（５６ｂ）５－クロロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－７－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピ リド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例（５４ｄ）で得た（８Ｓ，９ａＳ）－３－ブロモ－８－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び実施例（５６ａ）で得た５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（８３８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５３ｇ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（２８ｍｇ、収率：１１％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.75 (1H,br s)、7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz)、7.85(1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz)、7.75 (1H, d, J = 2.3 Hz)、7.61 (1H, d, J = 9.4 Hz)、7.48 (1H, d, J =2.3 Hz)、5.58 (1H, d, J = 6.3 Hz)、4.70 (1H, d, J = 16.0 Hz)、4.52～4.49 (1H, m)、4.24～4.18(2H, m)、3.85～3.83 (2H, m)、2.44～2.37 (1H, m)、1.52～1.49 (1H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):494 (M+H)、496 (M+2+H)。
（実施例５７） カリウム｛［５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝［（８Ｓ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－７－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］アザニド（実施例５６のカリウム塩）
実施例（５６ｂ）で得た５－クロロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－７－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例３３に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（２３ｍｇ、収率：９７％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.79 (1H, d, J = 2.7Hz)、7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz)、7.45 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.34 (1H, d, J =8.6 Hz)、7.15 (1H, d, J = 2.7 Hz)、4.52 (1H, d, J = 14.9 Hz)、4.33～4.31 (1H, m)、4.16～4.14(1H, m)、4.03 (1H, d, J = 14.9 Hz)、3.80～3.77 (1H, m)、3.56(1H, dd, J = 12.7, 6.8 Hz)、2.40～2.33 (1H, m)、1.40～1.33(1H, m)。
（実施例５８） ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（９ａＲ）－７－オキソ－９ａ，１０－ジヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－［１，３］オキサゾロ［４，３－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
（５８ａ）（４Ｓ）－４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン
（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（２７２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５２ａ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（４２６ｍｇ、収率：７９％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 5.19 (1H, brs)、4.46 (1H, t, J = 8.5 Hz)、4.14(1H, dd, J = 9.1, 4.9 Hz)、3.97～3.91(1H, m)、3.66～3.58 (2H, m)、0.89 (9H, s)、0.07 (6H, s)。
（５８ｂ）（９ａＲ）－３－ブロモ－９ａ，１０－ジヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－［１，３］オキサゾロ［４，３－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－オン
実施例（５８ａ）で得た（４Ｓ）－４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（４２８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及び実施例（５２ｂ）で得た（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メチルメタンスルホン酸（５３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５３ｄ）及び（５３ｅ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（２４８ｍｇ、３ステップ通算収率：４９％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.28 (1H, d,J = 2.4 Hz)、7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz)、4.71 (1H, d, J = 15.8 Hz)、4.54～4.45 (2H, m)、4.38～4.27(2H, m)、4.02 (1H, dd, J = 9.1, 5.5 Hz)、3.90 (1H, dd, J = 12.8, 8.5 Hz)。
（５８ｃ）（９ａＲ）－３－アミノ－９ａ，１０－ジヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－［１，３］オキサゾロ［４，３－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－オン
実施例（５８ｂ）で得た（９ａＲ）－３－ブロモ－９ａ，１０－ジヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－［１，３］オキサゾロ［４，３－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－オン（２４６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５２ｅ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（４３．３ｍｇ、２ステップ通算収率：２３％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.65 (1H, d,J = 3.1 Hz)、7.01 (1H, d, J = 3.1 Hz)、4.60 (1H, d, J = 15.3 Hz)、4.47～4.38 (2H, m)、4.34～4.24(2H, m)、3.92 (1H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz)、3.76 (1H, dd, J = 12.5, 9.5 Hz)、3.65～3.57 (2H, m)。
（５８ｄ）５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（９ａＲ）－７－オキソ－９ａ，１０－ジヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－［１，３］オキサゾロ［４，３－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例（５８ｃ）で得た（９ａＲ）－３－アミノ－９ａ，１０－ジヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－［１，３］オキサゾロ［４，３－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－オン（４２．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（７６．２ｍｇ、収率：９３％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H,br s)、7.78 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.70～7.65 (2H, m)、7.48 (1H, d, J = 3.1 Hz)、7.28～7.21 (1H, m)、4.53～4.38 (4H, m)、4.28～4.18(1H, m)、4.04 (1H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz) 3.94 (1H, dd, J= 13.1, 5.2 Hz)、3.84 (3H, s)。
MSスペクトル (ES/APCI+):426 (M+H)、428 (M+2+H)。
（実施例５９） ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（１０ａＳ）－７－オキソ－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ジピリド［２，１－ｃ：３’，２’－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
（５９ａ）（６Ｓ）－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン－２－オン
（６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－オン（４２１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５２ａ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（３１８ｍｇ、収率：４０％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 6.12 (1H, brs)、3.63 (1H, dd, J = 9.4, 3.3 Hz)、3.53～3.43 (1H, m)、3.37(1H, t, J = 9.4 Hz)、2.49～2.36(1H, m)、2.35～2.22 (1H, m)、1.94～1.87 (1H, m)、1.86～1.77 (1H, m)、1.76～1.66(1H, m)、1.33～1.23 (1H, m)、0.89 (9H, s)、0.06 (6H, s)。
（５９ｂ）（１０ａＳ）－３－ブロモ－９，１０，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ジピリド［２，１－ｃ：３’，２’－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（８Ｈ）－オン
実施例（５９ａ）で得た（６Ｓ）－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン－２－オン（２６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び実施例（５２ｂ）で得た（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メチルメタンスルホン酸（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５２ｃ）及び（５２ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１７８ｍｇ、２ステップ通算収率：６０％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.19 (1H, d,J = 2.4 Hz)、7.82 (1H, d, J = 2.4 Hz)、5.33 (1H, d, J = 14.6 Hz)、4.50 (1H, dd, J =15.3, 5.5 Hz)、4.03～3.93 (3H, m)、2.53～2.43 (1H, m)、2.36～2.28 (1H, m)、2.08～1.98(1H, m)、1.90～1.73 (3H, m)。
（５９ｃ）５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（１０ａＳ）－７－オキソ－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ジピリド［２，１－ｃ：３’，２’－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例（５９ｂ）で得た（１０ａＳ）－３－ブロモ－９，１０，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ジピリド［２，１－ｃ：３’，２’－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（８Ｈ）－オン（１７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５２ｅ）及び（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（７．５ｍｇ、３ステップ通算収率：３％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.19 (1H,br s)、7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.67～7.66 (2H, m)、7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.24 (1H, d, J = 9.8 Hz)、5.00 (1H, d, J =15.3 Hz)、4.51 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz)、4.15 (1H, d, J = 15.3 Hz)、3.92～3.87 (5H, m)、2.33～2.12(2H, m)、1.92 (1H, s)、1.71～1.66 (3H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):438 (M+H)、440 (M+2+H)。
（実施例６０） ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（１０ａＳ）－７－オキソ－７，８，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ，１０Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
（６０ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－５－オキソモルホリン－４－カルボキシレート
４－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル（３Ｓ）－５－オキソモルホリン－３，４－ジカーボキシレート（１．６７ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５３ａ）及び（５３ｂ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（７５３ｍｇ、３ステップ通算収率：５６％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 4.29～4.10 (3H, m)、4.10～4.04(1H, m)、3.79 (1H, t, J = 9.1 Hz)、3.73～3.65 (2H, m)、1.55(9H, s)、0.89 (9H, s)、0.08 (6H,s)。
（６０ｂ）（５Ｓ）－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン－３－オン
実施例（６０ａ）で得たｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－５－オキソモルホリン－４－カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５３ｃ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（３７１ｍｇ、収率：７０％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 6.23 (1H, br s)、4.24～4.08 (2H, m)、3.88～3.83 (1H, m)、3.70～3.52(4H, m)、0.90 (9H, s)、0.08 (6H,s)。
（６０ｃ）（１０ａＳ）－３－ブロモ－１０ａ，１１－ジヒドロ－５Ｈ，１０Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（８Ｈ）－オン
実施例（６０ｂ）で得た（５Ｓ）－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン－３－オン（１９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び実施例（５２ｂ）で得た（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メチルメタンスルホン酸（２５６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５３ｄ）及び（５３ｅ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１１７ｍｇ、３ステップ通算収率：５０％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.19 (1H, d,J = 2.4 Hz)、8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz)、5.12 (1H, d, J = 15.8 Hz)、4.67 (1H, dd, J =14.0, 4.3 Hz)、4.38 (1H, d, J = 15.8 Hz)、4.17～3.98 (5H, m)、3.79～3.70 (1H, m)。
（６０ｄ）５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（１０ａＳ）－７－オキソ－７，８，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ，１０Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例（６０ｃ）で得た５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（１０ａＳ）－７－オキソ－７，８，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ，１０Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（１１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び実施例（５３ｆ）で得た５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホンアミド（１１９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５３ｇ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（６８．６ｍｇ、収率：４１％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.24 (1H,br s)、7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz)、7.69～7.64 (2H, m)、7.44 (1H, d, J = 3.0 Hz)、7.27～7.21 (1H, m)、5.00(1H, d, J = 15.8 Hz)、4.56 (1H, dd, J = 13.1, 2.7 Hz)、4.27 (1H, d, J = 15.2 Hz)、4.11～3.93 (5H, m)、3.86 (3H, s)、3.71 (1H, dd, J = 13.1, 8.8 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):440 (M+H)、442 (M+2+H)。
（実施例６１） ２－エトキシ－５－フルオロ－Ｎ－［（１０ａＳ）－７－オキソ－７，８，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ，１０Ｈ－［１，４］オキサジ［３，４－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
（６１ａ）（１０ａＳ）－３－アミノ－１０ａ，１１－ジヒドロ－５Ｈ，１０Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（８Ｈ）－オン
実施例（６０ｃ）で得た（１０ａＳ）－３－ブロモ－１０ａ，１１－ジヒドロ－５Ｈ，１０Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（８Ｈ）－オン（２１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５２ｅ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１１４．５ｍｇ、２ステップ通算収率：６９％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.63 (1H, d,J = 3.0 Hz)、7.07 (1H, d, J = 3.0 Hz)、5.23 (1H, d, J = 14.6 Hz)、4.42 (1H, dd, J =12.1, 2.4 Hz)、4.21～4.08 (2H, m)、4.06～3.92 (4H, m)、3.86(1H, dd, J = 11.5, 3.6 Hz)、3.58 (2H, br s)。
（６１ｂ）５－フルオロ－２－エトキシベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸（３０．０ｍＬ、４５１ｍｍｏｌ）に、１－エトキシ－４－フルオロベンゼン（１０．３３ｍＬ、７３．７ｍｍｏｌ）を－１２℃にて１０分間をかけて加え、混合物を上記と同温度にて３０分間撹拌し、次いで氷水浴にて１時間撹拌した。反応混合物を慎重に氷水（約３００ｍＬ）に注ぎ入れ、これに続いて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製した。得た固体に、ｎ－ヘキサンを加え、懸濁液を氷水浴にて冷却した。析出固体を濾取し、ｎ－ヘキサンにて洗浄し、次いで、乾燥して、表題化合物（７．６９ｇ、収率：４４％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.70 (1H, dd,J = 7.4, 3.1 Hz)、7.41～7.36 (1H,m)、7.07 (1H, dd, J = 9.4, 3.9 Hz)、4.26 (2H, q, J = 6.8 Hz)、1.55 (3H, t, J =6.8 Hz)。
（６１ｃ）２－エトキシ－５－フルオロ－Ｎ－［（１０ａＳ）－７－オキソ－７，８，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ，１０Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例（６１ａ）で得た（１０ａＳ）－３－アミノ－１０ａ，１１－ジヒドロ－５Ｈ，１０Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（８Ｈ）－オン（４１．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び実施例（６１ｂ）で得た５－フルオロ－２－エトキシベンゼンスルホニルクロリド（４８．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（５０．９ｍｇ、収率：６６％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.11 (1H,br s)、7.77 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.54(1H, dd, J = 7.9, 3.0 Hz)、7.50～7.41(2H, m)、7.23 (1H, dd, J = 9.1, 4.3 Hz)、4.99 (1H, d, J = 15.8 Hz)、4.54 (1H, dd, J =13.4, 3.0 Hz)、4.25 (1H, d, J = 15.8 Hz)、4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz)、4.10～3.98 (4H, m)、3.97～3.93(1H, m)、3.72 (1H, dd, J = 12.8, 8.5 Hz)、1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):438 (M+H)。
（実施例６２） カリウム［（２－エトキシ－５－フルオロフェニル）スルホニル］［（１０ａＳ）－７－オキソ－７，８，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ，１０Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］アザニド（実施例６１のカリウム塩）
実施例（６１ｃ）で得た２－エトキシ－５－フルオロ－Ｎ－［（１０ａＳ）－７－オキソ－７，８，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ，１０Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（２９．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例３３に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（３２．１ｍｇ、収率：９９％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.45～7.40 (2H, m)、7.19 (1H, d, J = 3.0 Hz)、7.08 (1H, td, J = 8.5, 3.2 Hz)、6.94 (1H, dd,J = 9.1, 4.3 Hz)、4.90 (1H, d, J = 14.6 Hz)、4.33 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz)、4.08～3.86 (7H, m)、3.78～3.71(2H, m)、1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
（実施例６３）５－クロロ－Ｎ－［（１０ａＳ）－７－オキソ－７，８，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ，１０Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１－スルホンアミド
実施例（６１ａ）で得た（１０ａＳ）－３－アミノ－１０ａ，１１－ジヒドロ－５Ｈ，１０Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（８Ｈ）－オン（３５．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び実施例（３２ａ）で得た５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（４９．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（２７ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（３８．０ｍｇ、収率：５２％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.72(1H,br s)、7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz)、7.87(1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz)、7.77 (1H, d, J= 2.4 Hz)、7.61 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz)、7.46 (1H, d,J = 3.0 Hz)、5.03 (1H, d, J =15.2 Hz)、4.56 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz)、4.25 (1H, d,J = 15.2 Hz)、4.12～3.92 (5H, m)、3.73 (1H, dd, J = 12.8, 8.5 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):494(M+H)、496 (M+2+H)。
（実施例６４） ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（１０ａＳ）－９－メチル－７－オキソ－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
（６４ａ）（６Ｓ）－４－ベンジル－６－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－２－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－ホルミル－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（４．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、エチルＮ－ベンジルグリシネート（６．４２ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．００ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）とメタノール（６０ｍＬ）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を、氷冷下にて、１０分間かけて少しずつ加え、混合物を上記と同温度にて３０分間撹拌し、次いで、室温下にて１８時間撹拌した。気体生成が停止するまで、炭酸カリウムをこれに加え、混合物を室温下にてしばらくの間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて希釈し、これに続いて塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせ、無水物硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７０／３０）にて精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－｛［ベンジル（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ］メチル｝－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（４．５６ｇ、収率：６４％）を得た。
上記ステップで得たｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－｛［ベンジル（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ］メチル｝－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（４．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、５．０モル／Ｌの塩酸（５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を、油浴上、１００℃にて２６．５時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下にて約１／３量に濃縮し、弱塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて塩化メチレンにて４回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（塩化メチレン／メタノール＝１００／０～９０／１０）にて精製して、表題化合物（１．４７ｇ、収率：６２％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.37～7.28 (5H, m)、6.70 (1H, br s)、3.65～3.61 (2H, m)、3.55～3.51 (2H, m)、3.41 (1H, br s)、3.21 (1H, d, J = 16.4 Hz)、3.09 (1H, d, J =16.4 Hz)、2.72 (1H, dd, J = 12.1, 4.3 Hz)、2.61 (1H, dd, J = 12.1, 5.1 Hz)。
（６４ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
実施例（６４ａ）で得た（６Ｓ）－４－ベンジル－６－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－２－オン（１．４２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．６９ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）及び２０％水酸化パラジウム－炭素（含水量：５０％、５００ｍｇ）とメタノール（３０ｍＬ）の混合物を、水素大気下、標準圧で、室温下にて２０時間撹拌した。反応物容器内の水素を窒素と置き換え、次いで、反応混合物を、セライト５４５（登録商標）のパッドを介して濾過した。濾液中の溶媒を減圧下にて留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（塩化メチレン／メタノール＝１００／０～９５／５）にて精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．３１ｇ、収率：８８％）を得た。
上記ステップで得たｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．３０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．８４６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（０．９３６ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて２３時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を合わせ、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を、自動クロマトグラフィー装置（塩化メチレン／メタノール＝１００／０～９７／３）にて精製して、表題化合物（１．９１ｇ、収率：９８％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 6.26 (1H, br s)、4.23～3.55 (5H, m)、3.45(1H, t, J = 8.8 Hz)、3.23～3.10(1H, m)、1.47 (9H, s)、0.90 (9H,s)、0.07 (6H, s)。
（６４ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（１０ａＳ）－３－ブロモ－７－オキソ－７，８，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－９（１０Ｈ）－カルボキシレート
実施例（６４ｂ）で得たｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及び実施例（５２ｂ）で得た（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メチルメタンスルホン酸（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５２ｃ）及び（５２ｄ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（３９６ｍｇ、２ステップ通算収率：１９％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.22 (1H, d,J = 2.3 Hz)、7.81 (1H, d, J = 2.3 Hz)、5.29 (1H, d, J = 15.3 Hz)、4.62～4.56 (1H, m)、4.17～4.01(5H, m)、3.90～3.70 (2H, m)、1.45 (9H, s)。
（６４ｄ）（１０ａＳ）－３－ブロモ－９－メチル－９，１０，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（８Ｈ）－オン
実施例（６４ｃ）で得たｔｅｒｔ－ブチル（１０ａＳ）－３－ブロモ－７－オキソ－７，８，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－９（１０Ｈ）－カルボキシレート（３３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、塩酸の１，４－ジオキサン（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の４．０モル／Ｌ溶液を室温下にて加え、混合物を上記と同温度にて３時間撹拌した。混合物を、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、これに続いて、塩化メチレン／メタノール＝５／１の混合溶媒にて６回抽出した。有機層を合わせ、無水物硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、（１０ａＳ）－３－ブロモ－９，１０，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（８Ｈ）－オン（２０１ｍｇ、８０％）を得た。
上記ステップで得た（１０ａＳ）－３－ブロモ－９，１０，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（８Ｈ）－オン（１５８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、ホルムアルデヒド（０．０４７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の３７％水溶液を氷冷下にて加え、これに続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を上記と同温度にて５時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、これに続いて塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせ、無水物硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、表題化合物（１５９ｍｇ、９６％）を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz)、7.82 (1H, d, J = 2.3 Hz)、5.28 (2H, d, J =15.3 Hz)、4.49 (1H, dd, J = 12.9, 2.7 Hz)、4.10 (1H, dd, J = 12.9, 6.7 Hz)、4.02～3.97 (2H, m)、3.08 (2H, s)、2.79 (1H, dd, J = 12.1, 4.7 Hz)、2.66 (1H,dd, J = 12.1, 5.9 Hz)、2.29 (3H, s)。
（６４ｅ）５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（１０ａＳ）－９－メチル－７－オキソ－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例（６４ｄ）で得た（１０ａＳ）－３－ブロモ－９－メチル－９，１０，１０ａ，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（８Ｈ）－オン（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び実施例（５３ｆ）で得た５－クロロ－２－メトキシベンゼンスルホンアミド（７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例（５３ｇ）に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（３６ｍｇ、収率：２８％）を得た。
1H NMRスペクトル (CD3OD, 400MHz) δ: 7.81 (1H, d,J = 2.7 Hz)、7.70 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.55～7.53 (2H, m)、7.15(1H, d, J = 9.0 Hz)、5.12 (1H, d, J = 15.3 Hz)、4.58～4.54 (1H, m)、4.22(1H, d, J = 15.3 Hz)、4.03～4.01(2H, m)、3.93 (3H, s)、3.14 (1H,d, J = 16.8 Hz)、2.97 (1H, d, J = 16.8 Hz)、2.91～2.88 (1H, m)、2.65～2.62 (1H, m)、2.30 (3H, s)。
MSスペクトル (ES/APCI+):453 (M+H)、455 (M+2+H)。
（実施例６５） カリウム［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）スルホニル］［（１０ａＳ）－９－メチル－７－オキソ－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］アザニド（実施例６４のカリウム塩）
実施例（６４ｅ）で得た５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（１０ａＳ）－９－メチル－７－オキソ－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例３３に記載されている方法に従い生成することで、表題化合物（１２．５ｍｇ、収率：７７％）を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.64 (1H, d, J = 2.7Hz)、7.39 (1H, d, J = 2.7 Hz)、7.32(1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz)、7.15 (1H, d, J = 2.7 Hz)、6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz)、4.88 (1H, d, J =14.9 Hz)、4.38～4.31 (2H, m)、3.96 (1H, d, J = 14.9 Hz)、3.86 (1H, s)、3.74 (1H, dd, J = 12.3, 6.8 Hz)、3.65 (3H, s)、2.88～2.85 (2H, m)、2.72～2.69 (1H, m)、2.16 (3H, s)。
＜試験例＞
（試験例１） ＴＮＡＰ活性阻害試験
ヒトＴＮＡＰ（ＯｒｉＧｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ ＆ Ｐｌｕｓ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）にてＣＯＳ１細胞（ＤＳＰｈａｒｍａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．）にトランスフェクションした。翌日、培地を新鮮培地に交換し、３日間インキュベーター内で細胞を培養した。３日後、培養上清を回収し、Ａｍｉｃｏｎ １４、１０４ｃｕｔ（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で５０００Ｇ、３０分間の遠心分離を行い、培養上清の濃縮を行った。濃縮した培養上清は、５Ｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／２００ｍＭ ＮａＣｌ／１ｍＭ ＭｇＣｌ２／２０μＭ ＺｎＣｌ２で２回透析し、それを酵素源（酵素溶液）として用いた。基質であるｐＮＰＰ（ＰｒｏｔｅｏＣｈｅｍ Ｉｎｃ．）をミリＱ水で３．１ｍＭに調整し、各試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．）に、１００μＭから５倍公比、６段階の希釈になるように溶解した溶液、又はＤＭＳＯを最終濃度１容量％になるようにこれに添加した。アッセイ緩衝液（２００ｍＭ Ｔｒｉｓ／２ｍＭ ＭｇＣｌ２／０．０４ｍＭ ＺｎＣｌ２／０．０１％ Ｔｗｅｅｎ２０）で２μｇ／ｍＬに調整した酵素溶液を基質溶液と同量加え、室温下にて６０分間インキュベートした。次いで、マイクロプレートリーダー（モデルプラス３８４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＬＬＣ）にて吸光度（ＡＢＳ：４０５ｎｍ）を測定し、生成したｐ－ニトロフェノール濃度を算出した。試験化合物のヒトＴＮＡＰ活性阻害は、ｐ－ニトロフェノールの生成を５０％抑制する各試験化合物の濃度であるＩＣ５０値に基づいて評価した。
結果を表１に示す。
Figure 0007005629000053
本発明の化合物は、優れたヒトＴＮＡＰ活性阻害を示し、異所性石灰化の治療又は予防のための医薬剤として有用である。
（試験例２） ＴＮＡＰ活性阻害特異性試験
ヒトＩＡＰ（小腸型アルカリホスファターゼ、ＯｒｉＧｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．より購入）又はヒトＰＬＡＰ（胎盤型アルカリホスファターゼ、ＯｒｉＧｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．より購入）をＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ ＆ Ｐｌｕｓ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）にてＣＯＳ１細胞（ＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．）にトランスフェクションした。翌日、培地を新鮮培地に交換し、３日間インキュベーター内で細胞を培養した。３日後、培養上清を回収し、Ａｍｉｃｏｎ １４、１０４ｃｕｔ（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で５０００Ｇ、３０分間の遠心分離を行い、培養上清を濃縮した。濃縮した培養上清を、５Ｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／２００ｍＭＮａＣｌ／１ ｍＭ ＭｇＣｌ２／２０μＭ ＺｎＣｌ２で２回透析し、それを酵素源（酵素溶液）として用いた。基質であるｐＮＰＰ（ＰｒｏｔｅｏＣｈｅｍ Ｉｎｃ．）をミリＱ水で３．１ｍＭに調整し、各試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．）に１００μＭから５倍公比、６段階の希釈になるよう溶解した溶液、又はＤＭＳＯを最終濃度１容量％になるようにこれに加えた。アッセイ緩衝液（２００ｍＭ Ｔｒｉｓ／２ｍＭ ＭｇＣｌ２／０．０４ｍＭ ＺｎＣｌ２／０．０１％ Ｔｗｅｅｎ ２０）で２μｇ／ｍＬに調整したヒトＩＡＰ又はヒトＰＬＡＰの酵素溶液を基質液と同量加え、室温下にて６０分間インキュベートした。次いで、マイクロプレートリーダー（モデルｐｌｕｓ ３８４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＬＬＣ）にて吸光度（ＡＢＳ：４０５ｎｍ）を測定し、生成したｐ－ニトロフェノール濃度を算出した。試験化合物のヒトＩＡＰ又はＰＬＡＰ阻害活性は、ｐ－ニトロフェノールの生成を５０％抑制する各試験化合物の濃度であるＩＣ５０値に基づいて評価した。
本発明の化合物は、ＴＮＡＰに対して優れた特異的な活性阻害を示し、異所性石灰化の治療又は予防のための医薬物として有用である。
（試験例３） Ｂ６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｊａｐａｎ、Ｉｎｃ．）における血漿ＴＮＡＰ活性阻害試験
ヘパリン処理したヘマトクリット毛細管（ＥＭ Ｍｅｉｓｔｅｒ Ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｔｕｂｅ、ＡＳ ＯＮＥ Ｃｏｒｐ．）にて尾静脈採血実施（化合物投与前サンプル）後、０．５％メチルセルロース液（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．より購入した粉末をＯｔｓｕｋａ蒸留水で０．５％に調整）に懸濁した各試験化合物をマウスに経口投与した。投与後１、２、４、６、及び２４時間後にヘパリン処理したヘマトクリット毛細管にて尾静脈採血を実施し、血漿サンプルを得た。アッセイ緩衝液（１Ｍ Ｔｒｉｓ、１Ｍ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＺｎＣｌ２、及び水、ｐＨ７．５）に血漿サンプルを加え、混合物を５分間静置させた。次いで、４０５ｎｍにて吸光度を測定し、ブランク値として使用した。基質であるｐＮＰＰを血漿サンプルに加え、室温下にて１８０分間インキュベートした。次いで、マイクロプレートリーダー（モデルｐｌｕｓ３８４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＬＬＣ）にて吸光度（ＡＢＳ：４０５ｎｍ）を測定し、生成したｐ－ニトロフェノール濃度を算出した。ブランク値をすべての測定値から差し引いて、化合物投与前サンプルのＴＮＡＰ活性を１００％として各時間点でのＴＮＡＰ活性を算出した。試験化合物の薬学的作用は、試験化合物投与から０時間から６時間後まで、６時間の血漿ＡＬＰ（８０～９０％を含有するＴＮＡＰ）活性の平均阻害で評価した。これは下記式によって算出した：
１００－（（０時間での血漿ＡＬＰ活性＋１時間での血漿ＡＬＰ活性）＊１／２＋（１時間での血漿ＡＬＰ活性＋２時間での血漿ＡＬＰ活性）＊１／２＋（２時間での血漿ＡＬＰ活性＋４時間での血漿ＡＬＰ活性）＊２／２＋（４時間での血漿ＡＬＰ活性＋６時間での血漿ＡＬＰ活性）＊２／２）／６
結果を表２に示す。
Figure 0007005629000054
本発明の化合物は、優れたｉｎ ｖｉｖｏＴＮＡＰ阻害作用を示し、異所性石灰化の治療又は予防のための医薬剤として有用である。
（試験例４） ビタミンＤ誘発性石灰化モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ石灰化抑制試験
ＤＢＡ／２マウス（雄性、使用時６週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｊａｐａｎ、Ｉｎｃ．）に、各試験化合物を含有する粉末飼料（ＦＲ－２粉末飼料、Ｆｕｎａｂａｓｈｉ Ｆａｒｍ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．）を与える。翌日より３日間、３．７５ｍｇ／ｋｇのコレカルシフェロール（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．）を腹腔内投与する。最終のコレカルシフェロール投与終了７日後に動物を安楽殺し、胸大動脈及び腎臓をサンプル採取する。組織サンプルを凍結乾燥する（ＦＲＥＥＺＥ ＤＲＹＥＲ、ＦＲＤ－５０Ｍ、Ｉｗａｋｉ Ａｓａｈｉ Ｔｅｃｈｎｏ Ｇｌａｓｓ Ｃｏｒｐ．）。次いで、１０％ギ酸（Ｋｉｓｈｉｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．より購入した原液をミリＱ水にて１０％に調整）を各組織サンプルに加え、次いで、ＱＩＡＧＥＮ Ｒｅｔｓｃｈ ＭＭ３００ ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ Ｎ．Ｖ．）でホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離し、上清をサンプルとして使用する。サンプル中のカルシウム濃度は、Ｃａｌｃｉｕｍアッセイキット（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．）を用いて吸光度（ＡＢＳ ６１２ｎｍ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ、モデルｐｌｕｓ ３８４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＬＬＣ）として測定し、組織中カルシウム量を算出する。
本発明の化合物は、優れた石灰化抑制作用を示し、異所性石灰化の治療又は予防のための治療薬として有用である。
（試験例５） 腎摘マウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏ石灰化抑制試験
ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ、Ｉｎｃ．より、５／６腎摘手術を実施したＤＢＡ／２マウス（雄性、８週齢）を購入する。このマウスに１．２％高リン食（Ｏｒｉｅｎｔａｌ Ｙｅａｓｔ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．）を負荷する。０．５％メチルセルロース溶液（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．より購入した粉末をＯｔｓｕｋａ蒸留水で０．５％に調整）に懸濁した各試験化合物を毎日２回３カ月間経口投与する。３カ月後、動物を安楽殺し、腎臓をサンプル採取する。組織サンプルを凍結乾燥する（ＦＲＥＥＺＥ ＤＲＹＥＲ、ＦＲＤ－５０Ｍ、Ｉｗａｋｉ Ａｓａｈｉ Ｔｅｃｈｎｏ Ｇｌａｓｓ Ｃｏｒｐ．）。次いで、１０％ギ酸（Ｋｉｓｈｉｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．より購入した原液をミリＱ水にて１０％に調整）を組織サンプルに加え、次いで、ＱＩＡＧＥＮ Ｒｅｔｓｃｈ ＭＭ３００ ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ Ｎ．Ｖ．）でこれをホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離し、上清をサンプルとして使用する。サンプル中のカルシウム濃度は、Ｃａｌｃｉｕｍアッセイキット（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．）を用いて吸光度（ＡＢＳ ６１２ｎｍ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ、モデルｐｌｕｓ ３８４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＬＬＣ）として測定し、組織中カルシウム量を算出する。
本発明の化合物は、優れた石灰化抑制作用を示し、異所性石灰化の治療又は予防のための医薬物として有用である。
（試験例６） 薬物動態試験
薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法に従い行うことができる。
各試験化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁した。得た懸濁液を、薬物動態試験で一般的に使用される動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、又はカニクイザル）に対し、適当な範囲の用量（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ）で経口投与した。また、試験化合物を生理食塩水に溶解した。得た溶液を、薬物動態試験で一般的に使用される動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、又はカニクイザル）に対し、適当な範囲の用量（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ）で静脈内（例えば、尾静脈、橈側皮静脈、又は伏在静脈を介して）投与した。投与から一定時間（例えば、０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、及び２４時間）の後に、適当な血液採取部位（例えば、頸静脈、橈側皮静脈、又は伏在静脈）より血液を採取した。得た血液を遠心分離して、血漿サンプルを調製した。液体クロマトグラフィー質量分析器（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を用いた定量分析により、血漿サンプル中に含有される試験化合物の濃度を測定した。
試験化合物の薬物動態は、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、全身クリアランス（ＣＬ）、及びバイオアベイラビリティーに基づき評価し、ソフトウエア（Ｐｈｏｅｎｉｘなど）を使用して分析した。Ｃｍａｘは、試験化合物を経口投与後の最高血漿中濃度を示す。ＡＵＣは、試験化合物を投与した時点から、試験化合物が定量化可能であった最終時点までの試験化合物の血漿中濃度から台形公式に従い算出した。バイオアベイラビリティーは、下記式：
［（経口投与後のＡＵＣ／経口投与の投与量）／（静脈内投与後のＡＵＣ／静脈内投与の投与量）］
に従い算出した。
本発明の化合物は、優れた薬物動態（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、ＣＬ、又はバイオアベイラビリティー）を示し、医薬（特に、異所性石灰化の治療又は予防のための医薬）として有用である。
＜製剤例＞
（製剤例１） カプセル剤
実施例１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
２５０ｍｇ
上述された製剤を有する粉末を混合し、６０メッシュのふるいに通す。次いで、この粉末をゼラチンカプセル剤シェルに入れ、カプセル剤を調製する。
（製剤例２） 錠剤
実施例１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
２００ｍｇ
上述された製剤を有する粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥し、これに続いて打錠機により打錠して、錠剤を調製する（各２００ｍｇ）。この錠剤は、必要に応じてコーティングを施すことができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される新規なピリジン化合物又はその薬理学上許容される塩は、優れたＴＮＡＰ阻害作用を有し、医薬として有用である。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007005629000055
    ［式中、
    Ｘは、－ＣＨ＝、－Ｃ（－Ｒ１）＝、又は－Ｎ＝を表し、
    各置換基Ｒ１は同一又は異なってもよく、
    Ｃ１～６アルキル基（前記アルキル基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
    Ｃ１～６アルコキシ基（前記アルコキシ基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
    ハロゲノ基、
    Ｃ６～１０アリール基（前記アリール基は、置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基（前記ヘテロシクリル基は、置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
    ヒドロキシ基、
    アミノ基（前記アミノ基は、それぞれが置換基群ＡＤから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい）、
    カルボキシル基、
    Ｃ１～６アルコキシカルボニル基（前記アルコキシカルボニル基は、置換基群ＡＤから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
    アミノカルボニル基（前記アミノカルボニル基は、それぞれが置換基群ＡＤから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい）、又は
    シアノ基
    をそれぞれ表し、
    ｍは１～４から選択される整数を表し、
    Ａは、式（ＩＩａ）～（ＩＩｈ）
    Figure 0007005629000056
    のうちの１つで表され、
    Ｙは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（－Ｒ８ｇ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（－Ｒ８ｇ）－を表し、
    Ｚは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（－Ｒ８ｈ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（－Ｒ８ｈ）－を表し、
    Ｒ２及びＲ３は同じ又は異なり、
    水素原子、
    Ｃ１～６アルキル基（前記アルキル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい：
    ヒドロキシ基、
    置換基群ＡＥから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、
    置換基群ＡＦから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル基、
    置換基群ＡＦから選択される１又は２つの基で置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有し、置換基群ＡＦから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリル基、
    カルボキシル基、
    Ｃ１～６アルキルカルボニル基、
    Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
    同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
    同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、
    同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
    ハロゲノ基、並びに
    シアノ基）、
    Ｃ６～１０アリール基（前記アリール基は、以下の置換基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい：
    ヒドロキシ基、
    同一又は異なったハロゲノ基であってもよい１～３つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、
    置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、
    置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル基、
    置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有し、置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリル基、
    同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
    カルボキシル基、
    Ｃ１～６アルキルカルボニル基、
    Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
    同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、
    同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
    ハロゲノ基、並びに
    シアノ基）、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基（前記ヘテロシクリル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい：
    ヒドロキシ基、
    同一又は異なったハロゲノ基であってもよい１～３つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、
    置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、
    置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル基、
    置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有し、置換基群ＡＧから選択される１つの基で置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリル基、
    同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
    カルボキシル基、
    Ｃ１～６アルキルカルボニル基、
    Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
    同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、
    同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
    ハロゲノ基、並びに
    シアノ基）、
    Ｃ１～６アルキルカルボニル基（前記アルキルカルボニル基は、置換基群ＡＨから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
    Ｃ６～１０アリールカルボニル基（前記アリールカルボニル基は、置換基群ＡＨ及びＣ１～６ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリルカルボニル基（前記ヘテロシクリルカルボニル基は、置換基群ＡＨ及びＣ１～６ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
    カルボキシル基、
    Ｃ１～６アルコキシカルボニル基（前記アルコキシカルボニル基は、置換基群ＡＪから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
    アミノカルボニル基（前記アミノカルボニル基は、それぞれが置換基群ＡＪから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい）、
    Ｃ６～１０アリールアミノカルボニル基（前記アリールアミノカルボニル基は、置換基群ＡＨ及びＣ１～６ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基（前記ヘテロシクリルカルボニル基は、置換基群ＡＪから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、又は
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリルアミノカルボニル基（前記ヘテロシクリルアミノカルボニル基は、置換基群ＡＨ及びＣ１～６ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい基）を
    それぞれ表すか、
    或いは
    Ｒ２及びＲ３のＣ１～６アルキル基は、互いに結合していてもよく、３～６員飽和炭素環を形成するか、又は１個の窒素若しくは酸素原子を介して４～６員飽和複素環を形成し（前記４～６員飽和複素環の１個の窒素原子は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルキルカルボニル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基で置き換えられていてもよい）、
    Ｒ４及びＲ５は、同じ又は異なり、
    水素原子、
    Ｃ１～６アルキル基（前記アルキル基は、置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
    Ｃ６～１０アリール基（前記アリール基は、置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、又は
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基（前記ヘテロシクリル基は、置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）を
    それぞれ表し、
    Ｒ６は、
    水素原子、
    Ｃ１～６アルキル基又は
    ヒドロキシ基
    を表し、Ｒ ６ はピリジニル環の炭素置換基であり、窒素置換基ではなく、
    各置換基Ｒ７ａ～Ｒ７ｅは同一又は異なってもよく、
    水素原子、
    Ｃ１～６アルキル基（前記アルキル基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
    Ｃ６～１０アリール基（前記アリール基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基（前記ヘテロシクリル基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、又は
    ヒドロキシ基を
    それぞれ表し、
    各置換基Ｒ８ｆ～Ｒ８ｈは、同一又は異なってもよく、
    水素原子、
    Ｃ１～６アルキル基（前記アルキル基は、置換基群ＡＢから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよい）、
    Ｃ３～８シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、置換基群ＡＢから選択される１つの基で置換されていてもよい）、
    Ｃ６～１０アリール基（前記アリール基は、置換基群ＡＫから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基（前記ヘテロシクリル基は、置換基群ＡＫから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい）、
    ヒドロキシ基、
    Ｃ１～６アルコキシ基（前記アルコキシ基は、置換基群ＡＤから選択される１つの基で置換されていてもよい）、
    Ｃ３～８シクロアルキルオキシ基（前記シクロアルキルオキシ基は、置換基群ＡＤから選択される１つの基で置換されていてもよい）、
    Ｃ６～１０アリールオキシ基（前記Ｃ６～１０アリールオキシ基は、置換基群ＡＤから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい）、
    カルボキシル基、
    Ｃ１～６アルキルカルボニル基（前記アルキルカルボニル基は、置換基群ＡＢから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい）、
    Ｃ１～６アルコキシカルボニル基（前記アルコキシカルボニル基は、置換基群ＡＤから選択される１又は２つの基で置換されていてもよい）、
    アミノカルボニル基（前記アミノカルボニル基は、同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい）、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、
    Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシ基（前記アルキルカルボニルオキシ基は、１～３つのハロゲノ基で置換されていてもよい）、
    アミノカルボニルオキシ基（前記アミノカルボニルオキシ基は、同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい）、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一若しくは異なってもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
    アミノ基（前記アミノ基は、以下の置換基から選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい：
    置換基群ＡＣから選択される同一又は異なってもよい１～３つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、
    置換基群ＡＣから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ３～８シクロアルキル基、
    置換基群ＡＫから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有し、置換基群ＡＫから選択される同一又は異なってもよい１又は２つの基で置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリル基、
    置換基群ＡＤから選択される１又は２つの基で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシカルボニル基、並びに
    同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基）、
    ハロゲノ基、又は
    シアノ基
    をそれぞれ表し、
    ｎは、１～４から選択される整数を表し、
    前記置換基群は、
    ＡＢ： ヒドロキシ基、
    Ｃ１～６アルコキシ基、
    Ｃ３～８シクロアルキル基、
    Ｃ６～１０アリール基、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基、
    カルボキシル基、
    Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
    アミノカルボニル基（前記アミノカルボニル基は、同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい）、
    アミノ基（前記アミノ基は、同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい）、
    ハロゲノ基、並びに
    シアノ基；
    ＡＣ： ヒドロキシ基、
    Ｃ１～６アルコキシ基、
    アミノ基（前記アミノ基は、同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい）、
    ハロゲノ基、及び
    シアノ基；
    ＡＤ： Ｃ１～６アルキル基、
    Ｃ１～６アルコキシ基、
    カルボキシル基、
    Ｃ３～８シクロアルキル基、
    Ｃ６～１０アリール基、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基、
    カルボキシル基、
    Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
    アミノカルボニル基（前記アミノカルボニル基は、同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい）、
    ハロゲノ基、並びに
    シアノ基；
    ＡＥ： Ｃ６～１０アリール基、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基、並びに
    ハロゲノ基；
    ＡＦ： ヒドロキシ基、
    Ｃ１～６アルキル基（前記アルキル基は、１～３つのハロゲノ基で置換されていてもよい）、
    Ｃ１～６アルコキシ基（前記アルコキシ基は、１～３つのハロゲノ基で置換されていてもよい）、
    ハロゲノ基、
    アミノ基、及び
    シアノ基；
    ＡＧ： ヒドロキシ基、
    Ｃ１～６アルコキシ基、
    アミノ基、
    ハロゲノ基、及び
    シアノ基；
    ＡＨ： ヒドロキシ基、
    Ｃ１～６アルコキシ基、
    Ｃ３～８シクロアルキル基、
    Ｃ６～１０アリール基、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基、
    アミノ基（前記アミノ基は、同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい）、
    ハロゲノ基、並びに
    シアノ基；
    ＡＪ： Ｃ１～６アルコキシ基、
    Ｃ３～８シクロアルキル基、
    Ｃ６～１０アリール基、
    窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１～４個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル基、
    ハロゲノ基、並びに
    シアノ基、
    ＡＫ： ヒドロキシ基、
    Ｃ１～６アルキル基（前記アルキル基は、１～３つのハロゲノ基で置換されていてもよい）、
    Ｃ１～６アルコキシ基（前記アルコキシ基は、１～３つのハロゲノ基で置換されていてもよい）、
    カルボキシル基、
    Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、
    アミノカルボニル基（前記アミノカルボニル基は、同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい）、
    アミノ基（前記アミノ基は、同一又は異なってもよい１又は２つのＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい）、
    ハロゲノ基、及び
    シアノ基を表す］
    で表される化合物、又はその薬理学上許容される塩。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 0007005629000057
    ［式中、
    Ｘは、－ＣＨ＝、又は－Ｎ＝を表し、
    各置換基Ｒ１は、同一又は異なってもよく、Ｃ１～６アルコキシ基又はハロゲノ基を表し、
    ｍは１～２から選択される整数を表し、
    Ａは、式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｄ）
    Figure 0007005629000058
    のうちの１つで表され、
    Ｒ２及びＲ３は同じ又は異なり、水素原子又はＣ１～６アルキル基をそれぞれ表し、
    各置換基Ｒ７ａ～Ｒ７ｄは同一又は異なってもよく、水素原子又はＣ１～６アルキル基をそれぞれ表す］
    で表される化合物、又はその薬理学上許容される塩。
  3. Ａが式（ＩＩＩｄ）
    Figure 0007005629000059
    である、請求項２に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩。
  4. 各置換基Ｒ１が同一又は異なってもよく、エトキシ基又はフルオロ基を表す、請求項２若しくは３に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩。
  5. Ｒ２及びＲ３が同じ又は異なり、水素原子又はメチル基をそれぞれ表す、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩。
  6. Ｒ７ｄが水素原子である、請求項２～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩。
  7. ５－クロロ－Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－メトキシベンゼンスルホンアミド、
    ２－エトキシ－５－フルオロ－Ｎ－［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ベンゼンスルホンアミド、
    ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ピリジン－３－スルホンアミド；
    又はその薬理学上許容される塩。
  8. ５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（３－メチル－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－（３－エチル－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－メトキシベンゼンスルホンアミド；
    又はその薬理学上許容される塩。
  9. Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－スルホンアミド
    又はその薬理学上許容される塩。
  10. Ｎ－（５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル）－２－エトキシ－５－フルオロベンゼンスルホンアミド
    又はその薬理学上許容される塩。
  11. ２－エトキシ－５－フルオロ－Ｎ－［（５Ｓ）－５－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１０－イル］ピリジン－３－スルホンアミド
    又はその薬理学上許容される塩。
  12. ５－クロロ－Ｎ－［（８Ｓ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
    又はその薬理学上許容される塩。
  13. ５－クロロ－Ｎ－［（８Ｒ，９ａＲ）－８－ヒドロキシ－５－オキソ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－５Ｈ，７Ｈ－ピリド［３，２－ｆ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
    又はその薬理学上許容される塩。
  14. 前記薬理学上許容される塩がナトリウム塩である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩。
  15. 前記薬理学上許容される塩がカリウム塩である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩。
  16. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含む医薬組成物。
  17. 異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫（ＰＸＥ）、乳児全身性動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、関節と動脈の石灰化（ＣＡＬＪＡ）、ＣＫＤ／ＥＳＲＤにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症（ＯＰＬＬ）、黄色靭帯骨化症（ＯＹＬＬ）、又は大動脈狭窄症の治療又は予防のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含むＴＮＡＰ阻害剤。
  19. 医薬組成物を製造するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩の使用。
  20. 異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫（ＰＸＥ）、乳児全身性動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、関節と動脈の石灰化（ＣＡＬＪＡ）、ＣＫＤ／ＥＳＲＤにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症（ＯＰＬＬ）、黄色靭帯骨化症（ＯＹＬＬ）、及び大動脈狭窄症からなる群から選択される疾患又は状態の対象における治療又は予防のための医薬を製造するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩の使用。
  21. 前記疾患又は状態が弾性線維性仮性黄色腫（ＰＸＥ）である、請求項２０に記載の使用。
  22. 対象においてＴＮＡＰを阻害するための医薬を製造するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩の使用。
  23. 前記対象がヒトである、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の使用。
  24. 異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫（ＰＸＥ）、乳児全身性動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、関節と動脈の石灰化（ＣＡＬＪＡ）、ＣＫＤ／ＥＳＲＤにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症（ＯＰＬＬ）、黄色靭帯骨化症（ＯＹＬＬ）、及び大動脈狭窄症からなる群から選択される疾患又は状態の治療における使用のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩。
  25. 弾性線維性仮性黄色腫（ＰＸＥ）の治療における使用のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学上許容される塩。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114085911B (zh) * 2022-01-19 2022-05-17 珠海圣美生物诊断技术有限公司 一种检测肿瘤细胞或肿瘤细胞碎片的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010526828A (ja) 2007-05-08 2010-08-05 バーナム インスティテュート フォー メディカル リサーチ 組織非特異的アルカリホスファターゼ阻害因子および血管石灰化を処置するためのそれらの使用
JP2015508102A (ja) 2012-02-22 2015-03-16 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート Ｔｎａｐ阻害剤としてのスルホンアミド化合物およびその使用
WO2016054056A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Methods of treating pxe with tnap inhibitors
WO2018119449A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Oxazepine derivatives having tnap inhibitory activity
JP6666928B2 (ja) 2015-07-08 2020-03-18 第一三共株式会社 ピリジン化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1207098A (zh) * 1995-11-07 1999-02-03 阿斯特拉公司 作为氧化氮合酶抑制剂的脒和异硫脲衍生物
TW458978B (en) 1995-11-07 2001-10-11 Astra Ab Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
WO2012068096A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
EP2673279A1 (en) * 2011-02-07 2013-12-18 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
KR102302830B1 (ko) * 2014-03-17 2021-09-15 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 1,3-벤조디옥솔 유도체

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010526828A (ja) 2007-05-08 2010-08-05 バーナム インスティテュート フォー メディカル リサーチ 組織非特異的アルカリホスファターゼ阻害因子および血管石灰化を処置するためのそれらの使用
JP2015508102A (ja) 2012-02-22 2015-03-16 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート Ｔｎａｐ阻害剤としてのスルホンアミド化合物およびその使用
WO2016054056A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Methods of treating pxe with tnap inhibitors
JP6666928B2 (ja) 2015-07-08 2020-03-18 第一三共株式会社 ピリジン化合物
WO2018119449A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Oxazepine derivatives having tnap inhibitory activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Russell DAHL et al.，Discovery and Validation of a Series of Aryl Sulfonamides as Selective Inhibitors of Tissue-Nonspecific Alkaline Phosphatase (TNAP)，J. Med. Chem.，2009年，vol.52, no.21，p.6919-6925

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