KR20190095944A - Ｔｎａｐ 저해 활성을 갖는 술폰아미드 화합물 - Google Patents

Ｔｎａｐ 저해 활성을 갖는 술폰아미드 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20190095944A
KR20190095944A KR1020197020848A KR20197020848A KR20190095944A KR 20190095944 A KR20190095944 A KR 20190095944A KR 1020197020848 A KR1020197020848 A KR 1020197020848A KR 20197020848 A KR20197020848 A KR 20197020848A KR 20190095944 A KR20190095944 A KR 20190095944A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
groups
different
same
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1020197020848A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102480808B1 (ko
Inventor
쇼지로 미야자키
마사하루 이누이
야스노부 구로사키
유코 야마모토
마사노리 이즈미
가오리 소마
앤서니 핑커턴
마사미치 기시다
Original Assignee
다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
샌포드 번햄 프레비즈 메디컬 디스커버리 인스티튜트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤, 샌포드 번햄 프레비즈 메디컬 디스커버리 인스티튜트 filed Critical 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Publication of KR20190095944A publication Critical patent/KR20190095944A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102480808B1 publication Critical patent/KR102480808B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 우수한 조직 비-특이적 알칼리성 포스파타아제 저해 활성을 갖는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

Description

ＴＮＡＰ 저해 활성을 갖는 술폰아미드 화합물
관련 출원의 상호 참조
본 출원은, 그 전체가 참조로 본원에 명확하게 통합되는, 2016 년 12 월 23 일에 출원된 미국 출원 제 62/438,722 호의 이점을 주장한다.
기술분야
본 발명은 우수한 조직 비-특이적 알칼리성 포스파타아제 (이하, TNAP 라고 함) 저해 활성을 갖는 신규의 술폰아미드 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전반적인 동맥 석회화 (GACI), 두개골 골간단 이형성증 (CMD), 황색 인대 뼈되기증 (OYL), 황색 인대 골화증, CD73 의 결핍으로 인한 동맥 석회화 (ACDC), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), 변형 관절증, 골관절염, 관절 강직증, 특발성 소아 동맥 석회화 (IIAC), 강직성 척추염 (AS), 종양성 결석증 (TC), 진행성 골 이형성증 (POH), 케텔 증후군, 만성 신부전과 관련된 혈관 석회화 (사구체 신염, IgA 신증, 고혈압성 신증 및 당뇨병성 신증을 포함) 및 이차성 부갑상선 과형성증, 전이성 석회화, 저항성 칼슘 형성, 경장근의 석회화 건염, 진행성 골화성 섬유 이형성증 (FOP), 석회화 대동맥판 협착증, 심낭성 심막염, 죽상 동맥 경화성 혈관 석회화, 석회성 요독증성 동맥증 (CUA), 가와사키 병, 비만 및 노화로 인한 석회화, 경골 동맥 석회화, 골전이, 인공 석회화, 파제트 병, 특발성 대뇌 기저핵 석회화 (IBGC), 이소성 골화증 (HO), 석회성 대동맥 판막 질환 (대동맥 판막 협착증), 석회성 건염, 후종 인대 골화증 (OPLL) 전종 인대 골화증 (OALL), 미만성 특발성 골격 과골화증 (DISH), 반월판 석회화 또는 복막 석회화의 치료제 및/또는 예방제 (바람직하게는 치료제) 에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, 상기에서 언급한 질환의 치료 또는 예방용 조성물, 상기 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 상기 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 용도, 및 상기 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 약리학적 유효량을 포유 동물 (바람직하게는 인간) 에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
생체 내 석회화는 골아 세포와 파골 세포 사이의 활성화, 혈장에서의 인 및 칼슘 농도, 및 이들 농도의 항상성을 유지하기 위해서 분비되는 부갑상선 호르몬 또는 비타민 D 의 균형에 의해 엄격하게 조절된다 (비특허문헌 1). 이소성 석회화는 질환, 예를 들어, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전반적인 동맥 석회화 (GACI), 두개골 골간단 이형성증 (CMD), 황색 인대 뼈되기증 (OYL), 황색 인대 골화증, CD73 의 결핍으로 인한 동맥 석회화 (ACDC), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), 변형 관절증, 골관절염, 관절 강직증, 특발성 소아 동맥 석회화 (IIAC), 강직성 척추염 (AS), 종양성 결석증 (TC), 진행성 골세포 이형성증 (POH), 케텔 증후군, 만성 신부전과 관련된 혈관 석회화 (사구체 신염, IgA 신증, 고혈압성 신증 및 당뇨병성 신증을 포함) 및 이차성 부갑상선 과형성증, 전이성 석회화, 저항성 칼슘 형성증, 경장근의 석회화 건염, 진행성 골화성 섬유 이형성증 (FOP), 석회화 대동맥판 협착증, 심낭성 심막염, 죽상 동맥 경화성 혈관 석회화, 석회성 요독증성 동맥증 (CUA), 가와사키 병, 비만 및 노화로 인한 석회화, 경골 동맥 석회화, 골전이, 인공 석회화, 파제트 병, 특발성 대뇌 기저핵 석회화 (IBGC), 이소성 골화증 (HO), 석회성 대동맥 판막 질환 (대동맥 판막 협착증), 석회성 건염, 후종 인대 골화증 (OPLL), 전종 인대 골화증 (OALL), 미만성 특발성 골격 과골화증 (DISH), 반월판 석회화 및 복막 석회화에서 발견된다. 이들 병리학적 상태에 있어서, 통상적으로 석회화되지 않는 조직 (혈관, 연질 조직 등) 에서의 석회화는 상기에서 언급한 조절 메커니즘의 장애에 의해 발생하며, 활동의 제한 및 심혈관 위험의 증가로 인해 삶의 질 (QOL) 을 현저하게 감소시키는 것으로 공지되어 있다 (비특허문헌 2 및 3). 현존하는 치료제는 이소성 석회화에 효과적이지 않다. 따라서, 이 질병에 대한 매우 높은 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다 (비특허문헌 4).
알칼리성 포스파타아제의 하나인 TNAP 는 막-결합 및 분비 형태를 포함한다. TNAP 는 뼈, 간 및 신장에서 발현되며, 특히 연골 세포 및 골아 세포의 매트릭스 소포에서 고도로 발현된다. 이 효소는 내인성 항-석회화 인자인 피로포스페이트의 분해를 통해 생체 내 석회화에서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다 (비특허문헌 5). 수많은 보고는 이소성 석회화의 병변 부위에서 TNAP 의 증가된 발현 수준 또는 상승된 활성을 나타내고, 이소성 석회화는 또한 인간 TNAP 를 과발현하는 마우스에서 발생하며, 이는 이소성 석회화에 대한 TNAP 의 중요성을 시사한다 (비특허문헌 6 및 7). 따라서, TNAP 의 저해는 혈액 및 조직에서의 피로포스페이트 농도를 상승시키고, 이소성 석회화를 억제하는 것으로 고려된다 (비특허문헌 8).
일부 화합물은 TNAP 저해 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 및 2 및, 비특허문헌 9 내지 12 참조). 이들 중에서, 공통 골격을 부분적으로 갖는 화합물이 개시되어 있다. 그럼에도 불구하고, 피리딘 고리와 축합된 7-원 고리를 갖는 화합물은 아직 개시되지 않았다.
국제 공개 번호 WO 2009/017863 (PCT/US2008/063106) 국제 공개 번호 WO 2013/126608 (미국 특허 공보 제 2015-0011551 호)
J. Bone Miner Res, 2006, vol. 24, p. 176-181 Clin. Kidery. J., 2014, vol. 7, p. 167-173 Eur. Heart. J., 2014, vol. 35, p. 1515-1525 Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis., 2014, vol. 7, p. 161-168 J. Histochem. Cytochem., 2002, vol. 50, p. 333-340 J. Am. Soc. Nephrol., 2004, vol. 15, p. 1392-1401 J. Bone Miner Res, 2013, vol. 7, p. 1587-1598 J. Bone Miner Res, 2007, vol. 22, p. 1700-1710 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, vol. 19, p. 222-225 J. Med. Chem., 2009, vol. 52, p. 6919-6925 Bioorg. Med. Chem., 2013, vol. 21, p. 7981-7987 J.Bone Miner Res, 2015, vol.30, p. 824-836
본 발명자들은 예의 연구한 결과, 하기에서 언급하는 화학식 (I) 로 표시되는 화합물이 이의 특정한 화학 구조에 기인하여 우수한 TNAP 저해 활성을 가지고, 또한 약제의 물리 화학적 특성 (예를 들어, 안정성) 의 관점에서 우수한 특성을 가지며, 이소성 석회화와 관련된 병리학적 상태 또는 질환의 예방 또는 치료제로서 안전하고 유용한 약제로서 작용한다는 것을 발견하였다. 이러한 발견에 기초하여, 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 TNAP 저해 활성, 용해도, 세포 막 투과성, 경구 흡수성, 혈중 농도, 대사 안정성, 조직 침투성, 생체 이용률 (이하, BA 라고도 함), 시험관 내 활성, 생체 내 활성, 생체 외 활성, 약효의 조기 발현, 약효의 지속, 물리적 안정성, 약물 상호 작용, 안전성 (예를 들어, 심장 독성 또는 간 독성) 등의 관점에서 우수한 특성을 가지며, 약제 [특히, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전반적인 동맥 석회화 (GACI), 두개골 골간단 이형성증 (CMD), 황색 인대 뼈되기증 (OYL), 황색 인대 골화증, CD73 의 결핍으로 인한 동맥 석회화 (ACDC), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), 변형 관절증, 골관절염, 관절 강직증, 특발성 소아 동맥 석회화 (IIAC), 강직성 척추염 (AS), 종양성 결석증 (TC), 진행성 골 이형성증 (POH), 케텔 증후군, 만성 신부전과 관련된 혈관 석회화 (사구체 신염, IgA 신증, 고혈압성 신증 및 당뇨병성 신증을 포함) 및 이차성 부갑상선 과형성증, 전이성 석회화, 저항성 칼슘 형성, 경장근의 석회화 건염, 진행성 골화성 섬유 이형성증 (FOP), 석회화 대동맥판 협착증, 심낭성 심막염, 죽상 동맥 경화성 혈관 석회화, 석회성 요독증성 동맥증 (CUA), 가와사키 병, 비만 및 노화로 인한 석회화, 경골 동맥 석회화, 골전이, 인공 석회화, 파제트 병, 특발성 대뇌 기저핵 석회화 (IBGC), 이소성 골화증 (HO), 석회성 대동맥 판막 질환 (대동맥 판막 협착증), 석회성 건염, 후종 인대 골화증 (OPLL), 전종 인대 골화증 (OALL), 미만성 특발성 골격 과골화증 (DISH), 반월판 석회화 또는 복막 석회화의 치료 또는 예방 (바람직하게는 치료) 용 약제] 로서 유용하다.
본 발명은 다음을 제공한다:
(1) 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00001
[식 중:
X 는 -CH=, -C(-R1)= 또는 -N= 을 나타내고,
각각의 치환기 R1 은 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고, 각각
C1-6 알킬기 (알킬기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
C1-6 알콕시기 (알콕시기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
할로게노기,
C6-10 아릴기 (아릴기는 치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴 기는 치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
히드록시기,
아미노기 (아미노기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
카르복실기,
C1-6 알콕시카르보닐기 (알콕시카르보닐기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
시아노기
를 나타낼 수 있으며,
m 은 1 내지 4 에서 선택되는 정수를 나타내고,
A 는 화학식 (IIa) 내지 (IIh) 중 하나로 표시된다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Y 는 -CH2-, -CH(-R8g)-, -O- 또는 -N(-R8g)- 를 나타내고,
Z 는 -CH2-, -CH(-R8h)-, -O- 또는 -N(-R8h)- 를 나타내고,
R2 및 R3 은 동일하거나 또는 상이하고, 각각
수소 원자,
C1-6 알킬기 (알킬기는 하기의 치환기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기,
치환기 군 AE 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
치환기 군 AF 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기,
치환기 군 AF 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 치환기 군 AF 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
카르복실기,
C1-6 알킬카르보닐기,
C1-6 알콕시카르보닐기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기,
할로게노기, 및
시아노기),
C6-10 아릴기 (아릴기는 하기의 치환기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기,
동일한 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기,
치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기,
카르복실기,
C1-6 알킬카르보닐기,
C1-6 알콕시카르보닐기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기,
할로게노기, 및
시아노기),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴 기는 하기의 치환기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기,
동일한 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기,
치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기,
카르복실기,
C1-6 알킬카르보닐기,
C1-6 알콕시카르보닐기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기,
할로게노기, 및
시아노기),
C1-6 알킬카르보닐기 (알킬카르보닐기는 치환기 군 AH 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴카르보닐기 (아릴카르보닐기는 치환기 군 AH 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴카르보닐기 (헤테로시클릴카르보닐기는 치환기 군 AH 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
카르복실기,
C1-6 알콕시카르보닐기 (알콕시카르보닐기는 치환기 군 AJ 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 치환기 군 AJ 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴아미노카르보닐기 (아릴아미노카르보닐기는 치환기 군 AH 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기 (헤테로시클릴카르보닐기는 치환기 군 AJ 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴아미노카르보닐기 (헤테로시클릴아미노카르보닐기는 치환기 군 AH 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다)
를 나타내거나,
또는
R2 및 R3 의 C1-6 알킬기는 임의로 서로 결합하여 3- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 또는 하나의 질소 또는 산소 원자를 통해 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리 (4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리에서의 하나의 질소 원자는 수소 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기로 임의로 대체된다) 를 형성하고,
R4 및 R5 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각
수소 원자,
C1-6 알킬기 (알킬기는 치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴기 (아릴기는 치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴 기는 치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다)
를 나타내며,
R6 은
수소 원자,
C1-6 알킬기 (R6 은 피리디닐 고리의 탄소 치환기이고, 질소 치환기가 아님), 또는
히드록시기
를 나타내고,
각각의 치환기 R7a - R7e 는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고, 각각
수소 원자,
C1-6 알킬기 (알킬기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴기 (아릴기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴 기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
히드록시기
를 나타낼 수 있으며,
각각의 치환기 R8f - R8h 는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고, 각각
수소 원자,
C1-6 알킬기 (알킬기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
C3-8 시클로알킬기 (시클로알킬기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴기 (아릴기는 치환기 군 AK 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴 기는 치환기 군 AK 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
히드록시기,
C1-6 알콕시기 (알콕시기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환된다),
C3-8 시클로알킬옥시기 (시클로알킬옥시기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴옥시기 (C6-10 아릴옥시기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
카르복실기,
C1-6 알킬카르보닐기 (알킬카르보닐기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
C1-6 알콕시카르보닐기 (알킬카르보닐기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기,
C1-6 알킬카르보닐옥시기 (알킬카르보닐옥시기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다),
아미노카르보닐옥시기 (아미노카르보닐옥시기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기,
아미노기 (아미노기는 하기의 치환기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
치환기 군 AC 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기,
치환기 군 AK 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 치환기 군 AK 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
치환기 군 AD 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시카르보닐기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기),
할로게노기, 또는
시아노기
를 나타낼 수 있으며,
n 은 1 내지 4 에서 선택되는 정수를 나타내고,
치환기 군은 다음을 나타낸다:
AB: 히드록시기,
C1-6 알콕시기,
C3-8 시클로알킬기,
C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
카르복실기,
C1-6 알콕시카르보닐기,
아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
아미노기 (아미노기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
할로게노기, 및
시아노기;
AC: 히드록시기,
C1-6 알콕시기,
아미노기 (아미노기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
할로게노기, 및
시아노기;
AD: C1-6 알킬기,
C1-6 알콕시기,
카르복실기,
C3-8 시클로알킬기,
C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
카르복실기,
C1-6 알콕시카르보닐기,
아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
할로게노기, 및
시아노기;
AE: C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, 및
할로게노기;
AF: 히드록시기,
C1-6 알킬기 (알킬기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다),
C1-6 알콕시기 (알콕시기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다),
할로게노기,
아미노기, 및
시아노기;
AG: 히드록시기,
C1-6 알콕시기,
아미노기,
할로게노기, 및
시아노기;
AH: 히드록시기,
C1-6 알콕시기,
C3-8 시클로알킬기,
C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
아미노기 (아미노기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
할로게노기, 및
시아노기;
AJ: C1-6 알콕시기,
C3-8 시클로알킬기,
C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
할로게노기, 및
시아노기;
AK: 히드록시기,
C1-6 알킬기 (알킬기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다),
C1-6 알콕시기 (알콕시기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다),
카르복실기,
C1-6 알콕시카르보닐기,
아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
아미노기 (아미노기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
할로게노기, 및
시아노기];
(2) 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00004
[식 중:
X 는 -CH= 또는 -N= 을 나타내고,
각각의 치환기 R1 은 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고, C1-6 알콕시기 또는 할로게노기를 나타낼 수 있으며,
m 은 1 내지 2 에서 선택되는 정수를 나타내고,
A 는 화학식 (IIIa) 내지 (IIId) 중 하나로 표시된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
R2 및 R3 은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내며,
각각의 치환기 R7a - R7d 는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알콕시기를 나타낼 수 있다];
(3) 상기 (2) 에 있어서, A 가 화학식 (IIId) 인 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00007
;
(4) 상기 (2) 또는 (3) 에 있어서, 각각의 치환기 R1 이 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고, 에톡시기 또는 플루오로기를 나타낼 수 있는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염;
(5) 상기 (2) 내지 (4) 에 있어서, R2 및 R3 이 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염;
(6) 상기 (2) 내지 (5) 에 있어서, R7d 가 수소 원자인 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염;
(7) 5-클로로-N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드,
2-에톡시-5-플루오로-N-[(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]벤젠술폰아미드,
5-클로로-2-메톡시-N-[(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]피리딘-3-술폰아미드, 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염;
(8) 5-클로로-2-메톡시-N-(3-메틸-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-일)벤젠술폰아미드,
5-클로로-N-(3-에틸-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드, 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염;
(9) N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-에톡시-5-플루오로피리딘-3-술폰아미드, 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염;
(10) N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-에톡시-5-플루오로벤젠술폰아미드, 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염;
(11) 2-에톡시-5-플루오로-N-[(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]피리딘-3-술폰아미드, 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염;
(12) 5-클로로-N-[(8S,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드, 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염;
(13) 5-클로로-N-[(8R,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드, 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염;
(14) 상기 (1) 내지 (13) 에 있어서, 약리학적으로 허용 가능한 염이 나트륨염인 화합물;
(15) 상기 (1) 내지 (13) 에 있어서, 약리학적으로 허용 가능한 염이 칼륨염인 화합물;
(16) 상기 (1) 내지 (13) 에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물;
(17) 상기 (16) 에 있어서, 약학 조성물이 이소성 석회화, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전반적인 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 에서의 혈관 석회화, 저항성 칼슘 형성, 후종 인대 골화증 (OPLL), 황색 인대 골화증 (OYLL) 또는 대동맥 협착증의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 약학 조성물;
(18) 상기 (1) 내지 (13) 에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 TNAP 저해제;
(19) 약학 조성물을 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (13) 에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 용도;
(20) 상기 (1) 내지 (13) 에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이소성 석회화, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전반적인 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 에서의 혈관 석회화, 저항성 칼슘 형성, 후종 인대 골화증 (OPLL), 황색 인대 골화증 (OYLL) 및 동맥 협착증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법;
(21) 상기 (20) 에 있어서, 질환 또는 상태가 탄력 섬유성 가황색종 (PXE) 인 방법;
(22) 상기 (1) 내지 (13) 에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 TNAP 의 저해 방법;
(23) 상기 (20) 내지 (22) 에 있어서, 대상이 인간인 방법;
(24) 상기 (1) 내지 (13) 에 있어서, 이소성 석회화, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전반적인 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 에서의 혈관 석회화, 저항성 칼슘 형성, 후종 인대 골화증 (OPLL), 황색 인대 골화증 (OYLL) 및 대동맥 협착증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염;
(25) 상기 (1) 내지 (13) 에 있어서, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE) 의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염; 및
(26) 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00008
[식 중:
X 는 -CH=, -C(-R1)= 또는 -N= 을 나타내고,
각각의 치환기 R1 은 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고, 각각
C1-6 알킬기 (알킬기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
C1-6 알콕시기 (알콕시기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
할로게노기,
C6-10 아릴기 (아릴기는 치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴 기는 치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
히드록시기,
아미노기 (아미노기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
카르복실기,
C1-6 알콕시카르보닐기 (알콕시카르보닐기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
시아노기
를 나타낼 수 있으며,
m 은 1 내지 4 에서 선택되는 정수를 나타내고,
A 는 화학식 (IIa) 내지 (IIe) 중 하나로 표시된다:
Figure pct00009
Figure pct00010
R2 및 R3 은 동일하거나 또는 상이하고, 각각
수소 원자,
C1-6 알킬기 (알킬기는 하기의 치환기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기,
치환기 군 AE 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
치환기 군 AF 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기,
치환기 군 AF 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 치환기 군 AF 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
카르복실기,
C1-6 알킬카르보닐기,
C1-6 알콕시카르보닐기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기,
할로게노기, 및
시아노기),
C6-10 아릴기 (아릴기는 하기의 치환기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기,
동일한 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기,
치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기,
카르복실기,
C1-6 알킬카르보닐기,
C1-6 알콕시카르보닐기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기,
할로게노기, 및
시아노기),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴 기는 하기의 치환기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기,
동일한 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기,
치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기,
카르복실기,
C1-6 알킬카르보닐기,
C1-6 알콕시카르보닐기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기,
동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기,
할로게노기, 및
시아노기),
C1-6 알킬카르보닐기 (알킬카르보닐기는 치환기 군 AH 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴카르보닐기 (아릴카르보닐기는 치환기 군 AH 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴카르보닐기 (헤테로시클릴카르보닐기는 치환기 군 AH 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
카르복실기,
C1-6 알콕시카르보닐기 (알콕시카르보닐기는 치환기 군 AJ 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 치환기 군 AJ 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴아미노카르보닐기 (아릴아미노카르보닐기는 치환기 군 AH 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기 (헤테로시클릴카르보닐기는 치환기 군 AJ 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴아미노카르보닐기 (헤테로시클릴아미노카르보닐기는 치환기 군 AH 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다)
를 나타내며,
또는
R2 및 R3 의 C1-6 알킬기는 임의로 서로 결합하여 3- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 또는 하나의 질소 또는 산소 원자를 통해 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리 (4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리에서의 하나의 질소 원자는 수소 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기로 임의로 대체된다) 를 형성하고,
R4 및 R5 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각
수소 원자,
C1-6 알킬기 (알킬기는 치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴기 (아릴기는 치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴 기는 치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다)
를 나타내며,
R6 은
수소 원자,
C1-6 알킬기 (R6 은 피리디닐 고리의 탄소 치환기이며, 질소 치환기가 아니다), 또는
히드록시기
를 나타내고,
각각의 치환기 R7a ~ R7e 는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고, 각각
수소 원자,
C1-6 알킬기 (알킬기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴기 (아릴기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴 기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
히드록시기
를 나타낼 수 있으며,
치환기 군은 다음을 나타낸다:
AB: 히드록시기,
C1-6 알콕시기,
C3-8 시클로알킬기,
C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
카르복실기,
C1-6 알콕시카르보닐기,
아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
아미노기 (아미노기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
할로게노기, 및
시아노기;
AC: 히드록시기,
C1-6 알콕시기,
아미노기 (아미노기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
할로게노기, 및
시아노기;
AD: C1-6 알콕시기,
C3-8 시클로알킬기,
C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
카르복실기,
C1-6 알콕시카르보닐기,
아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
할로게노기, 및
시아노기;
AE: C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, 및
할로게노기;
AF: 히드록시기,
C1-6 알킬기 (알킬기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다),
C1-6 알콕시기 (알콕시기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다),
할로게노기,
아미노기, 및
시아노기;
AG: 히드록시기,
C1-6 알콕시기,
아미노기,
할로게노기, 및
시아노기;
AH: 히드록시기,
C1-6 알콕시기,
C3-8 시클로알킬기,
C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
아미노기 (아미노기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
할로게노기, 및
시아노기;
AJ: C1-6 알콕시기,
C3-8 시클로알킬기,
C6-10 아릴기,
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
할로게노기, 및
시아노기].
본 발명에 있어서, "C1-6 알킬기" 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 이의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸기를 포함할 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a ~ R7e, AB, AC, AD, AF 또는 AG 의 경우, C1-6 알킬기는 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 가장 바람직하게는 에틸 또는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, "C1-6 알킬카르보닐기" 는 카르보닐기에 결합된, 상기에서 언급한 "C1-6 알킬기" 를 나타낸다. 이의 예는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, s-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐, 2-메틸부틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐, 1-에틸프로필카르보닐, n-헥실카르보닐, 이소헥실카르보닐, 4-메틸펜틸카르보닐, 3-메틸펜틸카르보닐, 2-메틸펜틸카르보닐, 1-메틸펜틸카르보닐, 3,3-디메틸부틸카르보닐, 2,2-디메틸부틸카르보닐, 1,1-디메틸부틸카르보닐, 1,2-디메틸부틸카르보닐, 1,3-디메틸부틸카르보닐, 2,3-디메틸부틸카르보닐 및 2-에틸부틸카르보닐기를 포함할 수 있다. R2 또는 R3 의 경우, C1-6 알킬카르보닐기는 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐기, 가장 바람직하게는 메틸카르보닐기이다.
본 발명에 있어서, "C3-8 시클로알킬기" 는 3- 내지 8-원 포화 시클릭 탄화수소기를 나타낸다. 이의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기를 포함할 수 있다. R2, R3, AB, AD, AH 또는 AJ 의 경우, C3-8 시클로알킬기는 바람직하게는 3- 내지 6-원 포화 시클릭 탄화수소기, 보다 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.
본 발명에 있어서, "C1-6 할로게노알킬기" 는 1 내지 6 개의 할로겐 원자로 치환된, 상기에서 언급한 "C1-6 알킬기" 를 나타낸다. 이의 예는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 각각 가지는 선형 또는 분지형 할로게노알킬기, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로필, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 3-클로로-n-프로필, 4-클로로-n-부틸, 5-클로로-n-펜틸 및 6-클로로-n-헥실기를 포함할 수 있다. R2 또는 R3 의 경우, C6-10 할로게노알킬기는 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
본 발명에 있어서, "C6-10 아릴기" 는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소기를 나타낸다. 이의 예는 페닐, 인데닐 및 나프틸기를 포함할 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R7a ~ R7e, AB, AD, AE, AH 또는 AJ 의 경우, C6-10 아릴기는 바람직하게는 페닐기이다.
본 발명에 있어서, "C1-6 알콕시기" 는 산소 원자에 결합된, 상기에서 언급한 "C1-6 알킬기" 를 나타낸다. 이의 예는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 각각 가지는 선형 또는 분지형 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시 및 2,3-디메틸부톡시를 포함할 수 있다. R1, R2, R3, AB, AC, AD, AF, AG, AH 또는 AJ 의 경우, C1-6 알콕시기는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이다.
본 발명에 있어서, "C1-6 알콕시카르보닐기" 는 카르보닐기에 결합된, 상기에서 언급한 "C1-6 알콕시기" 를 나타낸다. 이의 예는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 각각 가지는 선형 또는 분지형 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐, 2-메틸부톡시카르보닐, 네오펜톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, 4-메틸펜톡시카르보닐, 3-메틸펜톡시카르보닐, 2-메틸펜톡시카르보닐, 3,3-디메틸부톡시카르보닐, 2,2-디메틸부톡시카르보닐, 1,1-디메틸부톡시카르보닐, 1,2-디메틸부톡시카르보닐, 1,3-디메틸부톡시카르보닐 및 2,3-디메틸부톡시카르보닐을 포함할 수 있다. R1, R2, R3, AB 또는 AD 의 경우, C1-6 알콕시카르보닐기는 바람직하게는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기이다.
본 발명에 있어서, "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴 기" 는 1 또는 2 개의 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 기를 나타낸다. 이의 예는 옥세타닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴기를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기" 는 카르보닐기에 결합된, 상기에서 언급한 "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴 기" 를 나타낸다. 이의 예는 모르폴리닐카르보닐, 티오모르폴리닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피롤리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴카르보닐기를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기" 는 산소 원자에 결합된, 상기에서 언급한 "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기" 를 나타낸다. 이의 예는 모르폴리닐카르보닐옥시, 티오모르폴리닐카르보닐옥시, 피롤리디닐카르보닐옥시, 피롤리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시, 피페라지닐카르보닐옥시, 테트라히드로푸라닐카르보닐옥시, 테트라히드로피라닐카르보닐옥시 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴카르보닐옥시기를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기" 는 1 내지 4 개의 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 기를 나타낸다. 이의 예는 상기에서 언급한 "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기" 의 예로서 나열한 기, 및 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐과 같은 방향족 헤테로시클릭 기를 포함할 수 있다. "3- 내지 10-원 헤테로시클릭 기" 는 추가의 시클릭 기와 축합될 수 있다. 이의 예는 벤조푸라닐, 크로메닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소인돌리닐, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐, 3,4-디히드로-1H-이소크로메닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐기를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴카르보닐기" 는 카르보닐기에 결합된, 상기에서 언급한 "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기" 를 나타낸다. 이의 예는 카르보닐기에 결합된, 상기에서 언급한 "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예로서 나열한 기, 예컨대 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피롤릴카르보닐, 아제피닐카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 옥사디아졸릴카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 이소티아졸릴카르보닐, 1,2,3-옥사디아졸릴카르보닐, 트리아졸릴카르보닐, 테트라졸릴카르보닐, 티아디아졸릴카르보닐, 피라닐카르보닐, 피리딜카르보닐, 피리다지닐카르보닐, 피리미디닐카르보닐 및 피라지닐카르보닐기를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴아미노카르보닐기" 는 아미노기를 통해 카르보닐기에 결합된, 상기에서 언급한 "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기" 를 나타낸다. 이의 예는, 예를 들어 푸릴아미노카르보닐, 티에닐아미노카르보닐, 피롤릴아미노카르보닐, 아제피닐아미노카르보닐, 피라졸릴아미노카르보닐, 이미다졸릴아미노카르보닐, 옥사졸릴아미노카르보닐, 옥사디아졸릴아미노카르보닐, 이속사졸릴아미노카르보닐, 티아졸릴아미노카르보닐, 이소티아졸릴아미노카르보닐, 1,2,3-옥사디아졸릴아미노카르보닐, 트리아졸릴아미노카르보닐, 테트라졸릴아미노카르보닐, 티아디아졸릴아미노카르보닐, 피라닐아미노카르보닐, 피리딜아미노카르보닐, 피리다지닐아미노카르보닐, 피리미디닐아미노카르보닐 및 피라지닐아미노카르보닐기를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로게노기" 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도기를 나타낸다. R1, R2, R3, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH 또는 AJ 의 경우, 할로게노기는 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모기이다.
바람직하게는, 본 발명의 각각의 R1 은 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있으며, C1-6 알콕시기 또는 할로게노기를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 X 는 -CH= 또는 -N= 이다.
바람직하게는, 본 발명의 A 는 하기 화학식 (IIIa)~(IIId) 중 하나이다:
Figure pct00011
바람직하게는, 본 발명의 R2 및 R3 은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내며, 또는 R2 및 R3 의 C1-6 알킬기는 서로 결합하여 3- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리를 형성한다.
바람직하게는, 본 발명의 R4 및 R5 는 각각 수소 원자이다.
바람직하게는, 본 발명의 R6 은 수소 원자이다.
바람직하게는, 본 발명의 R7 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 염기와의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기와의 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 염기와의 염의 예는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 및 세슘염과 같은 알칼리 금속염; 마그네슘염, 칼슘염 및 바륨염과 같은 알칼리 토금속염; 암모늄염 및 히드라진염과 같은 무기 질소 화합물 염; 메틸아민염, 에틸아민염, n-프로필아민염, 이소프로필아민염, n-부틸아민염, 2-부틸아민염, 이소부틸아민염 및 tert-부틸아민염과 같은 1 차 아민염; 디메틸아민염, 디에틸아민염, 디이소프로필아민염, 피롤리딘염, 피페리딘염 및 모르폴린염과 같은 2 차 아민염; 트리에틸아민염 및 N-메틸모르폴린염과 같은 3 차 아민염; 및 피리딘염, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘염, 이미다졸염 및 1-메틸이미다졸염과 같은 방향족 아민염을 포함할 수 있다. 염은 바람직하게는 알칼리 금속염, 가장 바람직하게는 나트륨염 또는 칼륨염이다. 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 임의의 비율의 염기와의 염을 형성할 수 있다. 각각의 염기와의 염 또는 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 이의 치환기에 따라 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 산 부가염은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 이의 치환기에 따라 임의의 비율의 산 부가염을 형성할 수 있다. 각각의 산 부가염 (예를 들어, 모노-산염 및 헤미-산염) 또는 이의 혼합물은 본 발명의 염에 포함된다.
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염은 무수물, 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 각각의 형태 또는 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염이 하나 이상의 비대칭 중심, 탄소-탄소 이중 결합, 축방향 키랄성, 호변 이성질 현상 등을 갖는 경우, 광학 이성질체 (거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함), 기하 이성질체, 회전 이성질체 및 호변 이성질체가 존재할 수 있다. 이들 이성질체 및 이의 혼합물은 화학식 (I) 과 같은 단일 화학식으로 표시된다. 본 발명은 이들 이성질체 및 이의 임의의 비율의 혼합물 (라세미체를 포함) 을 포함한다.
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염은, 이러한 화합물 또는 염을 구성하는 하나 이상의 원자를 비자연적인 비율의 동원 원소로 대체함으로써, 동원 원소 화합물을 형성할 수 있다. 동원 원소는 방사성 또는 비-방사성일 수 있다. 이의 예는 중수소 (2H; D), 삼중수소 (3H; T), 탄소-13 (13C), 탄소-14 (14C) 및 요오드-125 (125I) 를 포함한다. 방사성 또는 비-방사성 동위 원소 화합물은 질환의 치료 또는 예방용 약제, 연구용 시약 (예를 들어, 분석용 시약), 진단제 (예를 들어, 진단 영상제) 등으로서 사용될 수 있다. 본 발명은 이들 방사성 또는 비-방사성 동위 원소 화합물을 포함한다.
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다:
방법 A
A 가 화학식 (IIa) 로 표시되는 경우, 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 방법 A 에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00012
방법 B
A 가 화학식 (IIb) 로 표시되는 경우, 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 방법 B 에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00013
방법 C
A 가 화학식 (IIc) 로 표시되는 경우, 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 방법 C 에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00014
방법 D
A 가 화학식 (IId) 로 표시되는 경우, 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 방법 D 에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00015
방법 E
A 가 화학식 (IIe) 로 표시되는 경우, 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 방법 E 에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00016
방법 F
A 가 화학식 (IIf) 로 표시되는 경우, 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 방법 F 에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00017
방법 A, 방법 B, 방법 C, 방법 D, 방법 E 및 방법 F, 및 하기의 설명에서의 화합물의 구조식에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a-e, R8f, m, n 및 X 는 화학식 (I) 에서 정의한 바와 같으며;
L1 은 니트로기, 할로게노기 또는 아미노기 (아미노기는 C1-6 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된다) 를 나타내고, 바람직하게는 니트로기 또는 브로모기이며;
L2 는 할로게노기를 나타내고, 바람직하게는 플루오로기 또는 클로로기이며;
L3 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (알킬기는 에테닐기, 페닐기, 4-메톡시페닐기 또는 2,4-디메톡시페닐기로 임의로 치환된다) 를 나타내고, 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질기이며;
L4 는 C1-6 알콕시기, 할로게노기 또는 아미노기 (아미노기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기, 또는 C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 임의로 치환된다) 를 나타내고, 바람직하게는 디메틸아미노기 또는 N,O-디메틸히드록시아미노기이며;
L5 는 수소 원자, C1-6 알킬기 (알킬기는 에테닐기, 페닐기 또는 4-메톡시페닐기로 임의로 치환된다) 또는 실릴기 (실릴기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기 또는 페닐기일 수 있는 3 개의 기로 치환된다) 를 나타내고, 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴기 또는 tert-부틸디페닐실릴기이며;
L6 은 할로게노기 또는 술포네이트기 (술포네이트기는 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 4-메틸페닐기로 임의로 치환된다) 를 나타내고, 바람직하게는 브로모기이며;
L7 은 C1-6 알콕시기 또는 아미노기 (아미노기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기, 또는 C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 임의로 치환된다) 를 나타내고, 바람직하게는 디메틸아미노기 또는 N,O-디메틸히드록시아미노기이다.
방법 A, 방법 B, 방법 C, 방법 D 및 방법 E 에서의 각 단계의 반응에서 반응성 기질로서 제공되는 화합물이 아미노기, 히드록시기 또는 카르보닐기와 같은 관심의 반응을 저해하는 기를 갖는 경우, 적절한 보호기가 관능기에 도입될 수 있으며, 도입된 보호기는 필요에 따라 제거될 수 있다. 이러한 보호기는, 통상적으로 사용되는 보호기이면, 특별히 제한되지 않는다. 보호기는, 예를 들어, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, 2014, John Wiley & Sons, Inc. 에 기재된 보호기일 수 있다. 이들 보호기의 도입 및 제거 반응은 문헌에 기재된 방법과 같은 통상적인 방법에 따라서 수행될 수 있다.
방법 A, 방법 B, 방법 C, 방법 D 및 방법 E 에서의 각 단계의 반응에서 사용하기 위한 용매는, 반응을 저해하지 않고서 출발 물질을 부분적으로 용해시키는 용매이면, 특별히 제한되지 않는다. 용매는, 예를 들어 하기의 용매 군에서 선택된다: 헥산, 펜탄, 헵탄, 석유 에테르 및 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소; 톨루엔, 벤젠 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 시클로펜틸메틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 시클로헥사논과 같은 케톤; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카보네이트와 같은 에스테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 및 펜타플루오로프로피온산과 같은 유기산; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올과 같은 알코올; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸프로필렌우레아 및 헥사메틸포스포르트리아미드와 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 및 술폴란과 같은 술폭시드; 물; 및 이의 혼합물.
하기에서 언급하는 방법 A, 방법 B, 방법 C, 방법 D 및 방법 E 에서의 각 단계의 반응에서 사용하기 위한 산은, 반응을 저해하지 않는 산이면, 특별히 제한되지 않는다. 산은 하기의 산 군에서 선택된다: 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 인산, 황산 및 질산과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 및 펜타플루오로프로피온산과 같은 유기산; 및 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 캄포르술폰산과 같은 유기 술폰산.
하기에서 언급하는 방법 A, 방법 B, 방법 C, 방법 D 및 방법 E 에서의 각 단계의 반응에서 사용하기 위한 염기는, 반응을 저해하지 않는 염기이면, 특별히 제한되지 않는다. 염기는 하기의 염기 군에서 선택된다: 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산 세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염; 중탄산 리튬, 중탄산 나트륨 및 중탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염; 수산화 리튬, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 수산화 칼슘 및 수산화 바륨과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 인산 나트륨 및 인산 칼륨과 같은 알칼리 금속 인산염; 수소화 리튬, 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 리튬 아미드, 나트륨 아미드 및 칼륨 아미드와 같은 알칼리 금속 아미드; 리튬 메톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드와 같은 금속 알콕시드; 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 리튬 시클로헥실이소프로필아미드 및 리튬 테트라메틸피페라지드와 같은 리튬 아미드; 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 비스트리메틸실릴아미드 및 칼륨 비스트리메틸실릴아미드와 같은 알칼리 금속 실릴아미드; 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 tert-부틸리튬과 같은 알킬리튬; 메틸 마그네슘 클로라이드, 메틸 마그네슘 브로마이드, 메틸 마그네슘 요오다이드, 에틸 마그네슘 클로라이드, 에틸 마그네슘 브로마이드, 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 이소프로필 마그네슘 브로마이드 및 이소부틸 마그네슘 클로라이드와 같은 알킬 마그네슘 할라이드; 및 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (DBU).
하기에서 언급하는 방법 A, 방법 B, 방법 C, 방법 D 및 방법 E 에서의 각 단계의 반응에 있어서, 반응 온도는 용매, 출발 물질, 시약 등에 따라 상이하며, 반응 시간은 용매, 출발 물질, 시약 등에 따라 상이하다.
하기에서 언급하는 방법 A, 방법 B, 방법 C, 방법 D 및 방법 E에서의 각 단계의 반응의 완료 후, 각 단계의 관심의 화합물은 통상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 단리시킨다. 관심의 화합물은, 예를 들어: (i) 필요에 따라, 촉매와 같은 불용성 물질을 여과 제거하고; (ii) 물 및 수-비혼화성 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔) 를 반응 혼합물에 첨가하여 관심의 화합물을 추출하고; (iii) 유기 층을 물로 세정하고, 이어서 무수 황산 나트륨 또는 무수 황산 마그네슘과 같은 건조제를 사용하여 건조시키고; (iv) 용매를 증류 제거함으로써 수득된다. 수득된 관심의 화합물은, 필요에 따라, 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정화, 재침전 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다. 대안적으로, 각 단계의 관심의 화합물은, 정제없이 다음 반응에서 직접 사용될 수 있다.
하기에서 언급하는 방법 A, 방법 B, 방법 C, 방법 D 및 방법 E 에서의 각 단계의 반응에 있어서, 광학 이성질체는 키랄 컬럼을 이용한 분할에 의해 분할할 수 있다.
이하에서, 방법 A, 방법 B, 방법 C, 방법 D 및 방법 E 에서의 각 단계의 반응에 대해 설명한다.
(단계 A-1)
단계 A-1 은 화합물 (1) 과 화합물 (2) 를 축합시켜 화합물 (3) 을 제조하는 단계이다. 화합물 (1) 및 (2) 는 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 화합물로부터 용이하게 수득된다.
카르복실산과 아민을 축합시키는 방법은 카르복실산의 종류에 따라 상이하며, 일반적으로 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, Comprehensive Organic Transformations (Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp. 1929-1930, 1941-1949, and 1953-1954) 에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 방법은 카르복실산을 상응하는 산 할라이드로 전환시킨 후, 상응하는 아민과 축합시키는 것을 포함한다. 따라서, 단계 A-1 은 하기의 단계를 포함한다:
(단계 A-1-1): 화합물 (1) 과 할로겐화제를 반응시키는 단계; 및
(단계 A-1-2): 단계 A-1-1 에서 수득한 화합물을 염기의 존재하에서 화합물 (2) 와 반응시키는 단계.
(단계 A-1-1)
사용되는 할로겐화제의 예는 티오닐 클로라이드, 삼염화 인, 옥시염화 인, 오염화 인, 삼브롬화 인, 오브롬화 인, 옥살릴 클로라이드, 사염화 탄소-트리페닐포스핀, 헥사클로로에탄-트리페닐포스핀, N-클로로숙신이미드-트리페닐포스핀, 사브롬화 탄소-트리페닐포스핀 및 N-브로모숙신이미드-트리페닐포스핀; 및 이들 할로겐화제와 N,N-디메틸포름아미드와 같은 첨가제와의 조합을 포함할 수 있다. 할로겐화제는 바람직하게는 티오닐 클로라이드와 첨가제의 조합 또는 옥살릴 클로라이드와 첨가제의 조합, 보다 바람직하게는 옥살릴 클로라이드와 N,N-디메틸포름아미드의 조합이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르 및 에스테르를 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 할로겐화 탄화수소 또는 에테르, 보다 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 바람직하게는 15 분 내지 6 시간이다.
(단계 A-1-2)
사용되는 염기의 예는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 리튬 아미드, 알칼리 금속 실릴아미드, 알킬리튬 및 유기 아민을 포함할 수 있다. 염기는 바람직하게는 유기 아민, 보다 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 에테르 또는 아미드, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 -20 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 바람직하게는 15 분 내지 24 시간이다.
(단계 A-2)
단계 A-2 는 단계 A-1-2 에서 수득한 화합물 (3) 을 염기의 존재하에서 분자내 고리화시켜 화합물 (4) 를 제조하는 단계이다. 이 단계의 관심의 화합물 (4) 는 또한 필요에 따라, 탈보호 반응을 통해 관심의 또다른 화합물 (4) 로 전환시킬 수 있다. 수득된 관심의 화합물 (4) 를 보호기의 제거에 의해 관심의 또다른 화합물 (4) 로 전환시키는 방법은 보호기의 종류에 따라 상이하며, 일반적으로 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis Fifth Edition, 2014, John Wiley & Sons, Inc. 에 기재된 방법과 같은 통상적인 방법에 따라서 수행될 수 있다.
L3 이 2,4-디메톡시벤질기인 경우, 방법은 바람직하게는 양이온 스캐빈저의 존재하에서 산을 사용하는 방법이다. 따라서, 단계 A-2 는 하기의 단계를 포함한다:
(단계 A-2-1): 단계 A-1-2 에서 수득한 화합물 (3) 을 염기의 존재하에서 분자내 고리화시켜 화합물 (4) 를 제조하는 단계; 및
(단계 A-2-1): 단계 A-2-1 에서 수득한 관심의 화합물 (4) 를 탈보호 반응시켜 또다른 화합물 (4) 를 제조하는 단계.
(단계 A-2-1)
사용되는 염기의 예는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 알콕시드, 리튬 아미드, 알칼리 금속 실릴아미드 및 유기 아민을 포함할 수 있다. 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 실릴아미드 또는 유기 아민, 보다 바람직하게는 나트륨 비스트리메틸실릴아미드, 수소화 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤 및 아미드를 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 에테르, 니트릴 또는 아미드, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 15 분 내지 24 시간이다.
(단계 A-2-2)
사용되는 산의 예는 무기산, 유기산, 유기 술폰산, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 산은 바람직하게는 유기산과 유기 술폰산의 혼합물, 보다 바람직하게는 트리플루오로아세트산과 트리플루오로메탄술폰산의 혼합물이다.
사용되는 양이온 스캐빈저의 예는 아니솔, 티오아니솔, 이소아밀렌, 트리에틸실란, 트리이소프로필실란 및 트리페닐포스핀을 포함할 수 있다. 양이온 스캐빈저는 바람직하게는 아니솔이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소를 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 보다 바람직하게는 클로로포름이다.
반응 온도는 바람직하게는 -10 ℃ 내지 60 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다.
(단계 A-3)
단계 A-3 은 단계 A-2-2 에서 수득한 화합물 (4) 를 화합물 (5) 와 반응시켜 화합물 (6) 을 제조하는 단계이다. 화합물 (5) 는 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 화합물로부터 용이하게 수득된다.
아미드로부터 트리아졸 고리를 형성하는 방법은 아미드의 종류에 따라 상이하며, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 반응이면, 특별히 제한되지 않는다. 이 반응은, 예를 들어, 아미드를 클로로이미데이트로 전환시킨 후, 상응하는 히드라지드와 반응시키는 것을 포함하는 방법 (L. Johan, J. Martin, Synthetic Communications, 36, 2217 (2006) 에 기재됨), 및 아미드를 티오이미데이트로 전환시킨 후, 상응하는 히드라지드와 반응시키는 것을 포함하는 방법 (K. D. Robarge, M. S. Dina, T. C. Somers, A. Lee, T. E. Rawson, A. G. Olivero, M. H. Tischler, R. R. Webb II, K. J. Weese, I. Aliagas, B. K. Blackburn, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 6, 2345 (1998) 에 기재됨) 에 의해 수행될 수 있다.
방법은 바람직하게는 아미드를 티오이미데이트로 전환시킨 후, 상응하는 히드라지드와 반응시키는 것을 포함하는 방법이다. 따라서, 단계 A-3 은 하기의 단계를 포함한다:
(단계 A-3-1): 단계 A-2-2 에서 수득한 화합물 (4) 를 황화제와 반응시켜 티오아미드를 제조하는 단계;
(단계 A-3-2): 단계 A-3-1 에서 수득한 티오아미드를 염기의 존재하에서 알킬화제와 반응시켜 티오이미데이트를 제조하는 단계; 및
(단계 A-3-3): 단계 A-3-2 에서 수득한 티오이미데이트를 첨가제의 존재 또는 부재하에서 화합물 (5) 와 반응시켜 화합물 (6) 을 제조하는 단계.
(단계 A-3-1)
황화제는 바람직하게는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 시약) 이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 에테르, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 65 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
(단계 A-3-2)
사용되는 알킬화제의 예는 메틸 할라이드, 에틸 할라이드, 알릴 할라이드, 벤질 할라이드, 메틸 술포네이트, 에틸 술포네이트 트리메틸옥시소늄염 및 트리에틸옥시소늄염을 포함할 수 있다. 알킬화제는 바람직하게는 메틸 할라이드, 및 보다 바람직하게는 메틸 요오다이드이다.
사용되는 염기의 예는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 리튬 아미드 및 알칼리 금속 실릴아미드를 포함할 수 있다. 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 수소화물, 보다 바람직하게는 수소화 나트륨이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤 및 아미드를 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 에테르 또는 아미드, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 15 분 내지 6 시간이다.
(단계 A-3-3)
사용되는 첨가제의 예는 무기산, 유기산, 유기 술폰산을 포함할 수 있다. 대안적으로, 첨가제는 사용되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 첨가제는 사용되지 않는다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 알코올, 보다 바람직하게는 에탄올이다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.
(단계 A-4)
단계 A-4 는 단계 A-3-3 에서 수득한 화합물 (6) 을 염기의 존재하에서 화합물 (7) 과 반응시켜 화합물 (I) 을 제조하는 단계이다. 화합물 (7) 은 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 화합물로부터 용이하게 수득된다.
이하에서, 이 단계는, L1 이 니트로기인 경우 단계 A-4-1, L1 이 아미노기인 경우 단계 A-4-2, 및 L1 이 할로게노기인 경우 단계 A-3-3 이라고 한다.
(단계 A-4-1)
L1 이 니트로기인 경우, 단계 A-4-1 은 하기의 단계를 포함한다:
(단계 A-4-1a): 단계 A-3-3 에서 수득한 화합물의 니트로기를 아미노기로 선택적으로 환원시키는 단계; 및
(단계 A-4-1b): 단계 A-4-1a 에서 수득한 화합물을 염기의 존재하에서 화합물 (7) 과 반응시켜 화합물 (I) 을 제조하는 단계.
(단계 A-4-1a)
니트로기를 선택적으로 환원시키는 방법은, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 일반적으로 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, Comprehensive Organic Transformations (Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp. 821-828) 에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다. 방법은 바람직하게는 촉매 환원 방법, 또는 환원제와 첨가제의 조합을 사용하는 방법이다.
촉매 환원 방법에서 사용하기 위한 금속 촉매의 예는 팔라듐/탄소, 팔라듐 블랙, 수산화 팔라듐/탄소 및 팔라듐/황산 바륨과 같은 팔라듐 촉매; 산화 백금 및 백금 블랙, 백금/탄소와 같은 백금 촉매; 로듐/산화 알루미늄 및 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 과 같은 로듐 촉매; 및 라니 니켈과 같은 니켈 촉매를 포함할 수 있다. 금속 촉매는 바람직하게는 팔라듐 촉매, 보다 바람직하게는 10 % 팔라듐/탄소이다.
촉매 환원 방법에서의 수소 압력은 바람직하게는 1 내지 10 atm, 보다 바람직하게는 1 atm 이다.
촉매 환원 방법에서 사용하기 위한 용매는, 이 반응에 불활성인 용매이면, 특별히 제한되지 않는다. 이의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤, 아미드, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 알코올, 에테르, 아미드, 또는 이의 혼합물, 보다 바람직하게는 메탄올, 또는 테트라히드로푸란과 에탄올의 혼합물이다.
촉매 환원 방법에서의 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 60 ℃ 이다.
촉매 환원 방법에서의 반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
환원제와 첨가제의 조합을 사용하는 반응에서 사용하기 위한 시약의 조합은 바람직하게는 수소화 붕소 나트륨과 염화 니켈 (II) 6수화물의 조합, 아연 분말과 아세트산의 조합, 철 분말과 아세트산의 조합, 또는 염화 주석 (II) 과 염산의 조합, 보다 바람직하게는 수소화 붕소 나트륨과 염화 니켈 (II) 6수화물의 조합이다.
환원제와 첨가제의 조합을 사용하는 반응에서 사용하기 위한 용매는 바람직하게는 알코올과 에테르의 혼합물, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물이다.
환원제와 첨가제의 조합을 사용하는 반응에서의 반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
환원제와 첨가제의 조합을 사용하는 반응에서의 반응 시간은 바람직하게는 5 분 내지 2 시간이다.
(단계 A-4-1b)
사용되는 염기의 예는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 알콕시드, 리튬 아미드, 알칼리 금속 실릴아미드 및 유기 아민을 포함할 수 있다. 염기는 바람직하게는 유기 아민, 보다 바람직하게는 피리딘이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤 및 아미드를 포함할 수 있다. 대안적으로, 용매는 사용되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 용매는 사용되지 않는다.
반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 실온 내지 80 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 15 분 내지 3 시간이다.
이 단계에서 수득한 관심의 수득된 화합물 (I) 을 보호기의 제거에 의해 관심의 또다른 화합물 (I) 로 전환시키는 반응은, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 반응이면, 특별히 제한되지 않는다. 이 반응은 통상적인 방법, 예를 들어, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, 2014, John Wiley & Sons, Inc. 에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 A-4-2)
L1 이 아미노기인 경우, 화합물 (I) 은 단계 A-4-1b 에 따라서 제조할 수 있다.
(단계 A-4-3)
L1 이 할로게노기인 경우, 단계 A-4-3 은 하기의 단계를 포함한다:
(단계 A-4-3a): 단계 A-3-3 에서 제조한 화합물의 브로모기를 염기의 존재하에서 금속 촉매를 사용하여 N-Boc 아미드기로 전환시키는 단계;
(단계 A-4-3b): 단계 A-4-3a 에서 수득한 화합물의 N-Boc 기를 탈보호시켜 아미노기를 형성하는 단계; 및
(단계 A-4-3c): 단계 A-4-3b 에서 수득한 화합물을 염기의 존재하에서 화합물 (7) 과 반응시켜 화합물 (I) 을 제조하는 단계.
(단계 A-4-3a)
방향족 고리 상의 브로모기를 N-Boc 아미드기로 전환시키는 방법은, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, A. P. Dishington, P. D. Johnson, J. G. Kettle, Tetrahedron Letters, 45, 3733 (2004), 또는 S. Bhagwanth, A. G. Waterson, G. M. Adjabeng, K. R. Hornberger, Journal of Organic Chemistry, 74, 4634 (2009) 에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
사용되는 금속 촉매는 바람직하게는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 착물과 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (Xantphos(TM)) 의 조합, 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 착물과 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (tBuXPhos(TM)) 의 조합이다.
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염 또는 알칼리 금속 알콕시드, 및 보다 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 인산 칼륨 또는 나트륨 tert-부톡시드이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤, 아미드, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소, 에테르, 니트릴 또는 아미드, 보다 바람직하게는 톨루엔, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.
(단계 A-4-3b)
N-Boc 기를 탈보호시키는 방법은, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 통상적인 방법, 예를 들어, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, 2014, John Wiley & Sons, Inc., pp. 930-946 에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 A-4-3c)
화합물 (I) 은 단계 A-4-1b 에 따라서 제조할 수 있다.
L1 이 브로모기인 경우, 화합물 (I) 은 또한 염기의 존재하에서 금속 촉매를 사용하여 화합물 (6) 과 하기 화합물 (28) 의 반응을 통해 제조할 수 있다:
Figure pct00018
.
방향족 고리 상의 브로모기를 아릴술폰아미드기로 전환시키는 방법은, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, X. Wang, A. Guram, M. Ronk, J. E. Milne, J. S. Tedrow and M. M. Faul, Tetrahedron Letters, 53, 7 (2012), W. Deng, L. Liu, C. Zhang, M. Liu, and Q.-X. Guo, Tetrahedron Letters, 46, 7295 (2005), 또는 D. K. Luci, J. B. Jameson, A. Yasgar, G. Diaz, N. Joshi, A. Kantz, K. Markham, S. Perry, N. Kuhn, J. Yeung, E. H. Kerns, L. Schultz, M. Holinstat, J. Nadler, D. A. Taylor-Fishwick, A. Jadhav, A. Simeonov, T. R. Holman and D. J. Maloney, Journal of Medicinal Chemistry, 57, 495 (2014) 에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
사용되는 금속 촉매는 바람직하게는 요오드화 구리 (I) 와 N-메틸-2-(메틸아미노)에틸아민의 조합, 또는 요오드화 구리 (I) 와 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민의 조합이다.
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염 또는 알칼리 금속 알콕시드, 보다 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 세슘 또는 인산 칼륨이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤, 아미드, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소, 에테르, 니트릴 또는 아미드, 보다 바람직하게는 자일렌, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.
(단계 B-1)
단계 B-1 은 화합물 (8) 을 아미노화시켜 화합물 (9) 를 제조하는 단계이다.
3-아미노피리딘을 아미노화시켜 3-히드라지노피리딘을 제조하는 방법은, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, D. Thomae, M. Jeanty, J. Coste, G. Guillaumet and F. Suzenet, European Journal of Organic Chemistry, 16, 3328 (2013), H. Y. Lo, C. C. Man, R. W. FlecK, N. A. Neil, R. H. Ingraham, A. Kukulka, J. R. Proudfoot, R. Betageri, T. Kirrane, U. Patel, R. Sharma, M. A. Hoermann, A. Kabcenell, and S. D. Lombaert, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 20, 6379 (2010), 또는 N. Lachance, L.-P. Bonhomme-Beaulieu and P. Joly, Synthesis, 2009, 721 에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 B-2)
단계 B-2 는 단계 B-1 에서 수득한 화합물 (9) 를 첨가제의 존재 또는 부재하에서 화합물 (10) 과 반응시켜 화합물 (11) 을 제조하는 단계이다. 화합물 (10) 은 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 화합물로부터 용이하게 수득된다. 히드라진을 α,β-불포화 케톤과 반응시켜 피라졸을 제조하는 방법은, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, K. Y. Chang, S. H. Kim, G. Nam, J. H. Seo, J. H. Kim and D.-C. Ha, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 10, 1211 (2000) 에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
사용되는 첨가제의 예는 염산과 같은 무기산; 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산; 및 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산 세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염; 중탄산 나트륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2,6-루티딘과 같은 유기 아민을 포함할 수 있다. 대안적으로, 첨가제는 사용되지 않을 수 있다. 첨가제는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 보다 바람직하게는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 물, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 알코올 또는 알코올과 물의 혼합물, 보다 바람직하게는 메탄올 또는 메탄올과 물의 혼합물이다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 65 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
이 단계의 관심의 화합물 (11) 은 또한 필요에 따라, 탈보호 반응을 통해 관심의 또다른 화합물 (11) 로 전환시킬 수 있다. 수득된 관심의 화합물 (11) 을 보호기의 제거에 의해 관심의 또다른 화합물 (11) 로 전환시키는 방법은 보호기의 종류에 따라 상이하며, 일반적으로 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis Fifth Edition, 2014, John Wiley & Sons, Inc. 에 기재된 방법과 같은 통상적인 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 B-3)
단계 B-3 은 단계 B-2 에서 수득한 화합물 (11) 을 염기의 존재하에서 고리화시켜 화합물 (12) 를 제조하는 단계이다.
L5 가 실릴기인 경우, 화합물 (12) 는 실릴기의 탈보호 반응에 의해 제조할 수 있다. 탈보호 반응을 위한 방법은 바람직하게는 염기를 사용하는 방법이다.
사용되는 염기의 예는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 플루오라이드 또는 테트라(C1-6 알킬)암모늄 플루오라이드를 포함할 수 있다. 염기는 바람직하게는 테트라(C1-6 알킬)암모늄 플루오라이드, 및 보다 바람직하게는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 에테르, 및 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 65 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.
L5 가 수소 원자인 경우, 화합물 (12) 는 단계 A-2-1 에 따라서 제조할 수 있다.
(단계 B-4)
단계 B-4 는 단계 B-3 에서 수득한 화합물 (12) 를 염기의 존재하에서 화합물 (7) 과 반응시켜 화합물 (I) 을 제조하는 단계이다.
L1 이 니트로기인 경우, 화합물 (I) 은 단계 A-4-1 에 따라서 제조할 수 있다.
L1 이 아미노기인 경우, 화합물 (I) 은 단계 A-4-1b 에 따라서 제조할 수 있다.
L1 이 할로게노기인 경우, 화합물 (I) 은 단계 A-4-3 에 따라서 제조할 수 있다.
(단계 C-1)
단계 C-1 은 화합물 (13) 을 암모늄 공급원의 존재하에서 화합물 (14) 와 반응시켜 화합물 (15) 를 제조하는 단계이다. 화합물 (14) 는 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 화합물로부터 용이하게 수득된다.
알데히드를 암모늄 공급원의 존재하에서 1,2-디케톤과 반응시켜 이미다졸을 제조하는 방법은, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, J. Chen, Z. Wang, C.-M. Li, Y. Lu, P. K. Vaddady, B. Meibohm, J. T. Dalton, D. D. Miller and W. Li, Journal of Medicinal Chemistry, 53, 7414 (2010), 또는 M. A. Toledo, C. Pedregal, C. Lafuente, N. Diaz, M. A. Martinez-Grau, A. Jimenez, A. Benito, A. Torrado, C. Mateos, E. M. Joshi, S. D. Kahl, K. S. Rash, D. R. Mudra, V. N. Barth, D. B. Shaw, D. McKinzie, J. M. Witkin and M. A. Statnick, Journal of Medicinal Chemistry, 57, 3418 (2014) 에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
사용되는 암모늄 공급원은 바람직하게는 암모니아 또는 암모늄 아세테이트이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 알코올 또는 알코올과 물의 혼합물, 및 보다 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합물 또는 이소프로판올과 물의 혼합물이다.
반응 온도는 바람직하게는 0 내지 80 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 4 일이다.
(단계 C-2)
단계 C-2 는 단계 C-1 에서 수득한 화합물 (15) 를 염기의 존재하에서 화합물 (16) 과 반응시켜 화합물 (17) 을 제조하는 단계이다. 화합물 (16) 은 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 화합물로부터 용이하게 수득된다.
사용되는 염기의 예는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 리튬 아미드 및 알칼리 금속 실릴아미드를 포함할 수 있다. 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 보다 바람직하게는 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤 및 아미드를 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 아미드, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 15 분 내지 24 시간이다.
(단계 C-3)
단계 C-3 은 단계 C-2 에서 수득한 화합물 (17) 을 염기의 존재하에서 고리화시켜 화합물 (18) 을 제조하는 단계이다.
L5 가 실릴기인 경우, 화합물 (18) 은 단계 B-3 에 따라서 제조할 수 있다.
L5 가 수소 원자인 경우, 화합물 (18) 은 단계 A-2-1 에 따라서 제조할 수 있다.
(단계 C-4)
단계 C-4 는 단계 C-3 에서 수득한 화합물 (18) 을 염기의 존재하에서 화합물 (7) 과 반응시켜 화합물 (I) 을 제조하는 단계이다.
L1 이 니트로기인 경우, 화합물 (I) 은 단계 A-4-1 에 따라서 제조할 수 있다.
L1 이 아미노기인 경우, 화합물 (I) 은 단계 A-4-1b 에 따라서 제조할 수 있다.
L1 이 할로게노기인 경우, 화합물 (I) 은 단계 A-4-3 에 따라서 제조할 수 있다.
(단계 D-1)
단계 D-1 은 화합물 (19) 와 화합물 (20) 을 축합시켜 화합물 (21) 을 제조하는 단계이다. 화합물 (20) 은 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 화합물로부터 용이하게 수득된다.
케톤과 아세탈을 축합시켜 α,β-불포화 케톤을 제조하는 방법은, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, D. W. Boykin, A. Kumar, M. Bajic, G. Xiao, W. D. Wilson, B. C. Bender, D. R. McCurdy, J. E. Hall and R. R. Tidwell, European Journal of Medicinal Chemistry, 32, 965 (1997), 또는 I. M. El-Deeb, M. Ibrahim and S. H. Lee, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 18, 3860(2010) 에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르 및 아미드를 포함할 수 있다. 대안적으로, 용매는 사용되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 용매는 사용되지 않는다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 140 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다.
(단계 D-2)
단계 D-2 는 단계 D-1 에서 수득한 화합물 (21) 을 첨가제의 존재 또는 부재하에서 화합물 (22) 와 반응시켜 화합물 (23) 을 제조하는 단계이다. 화합물 (22) 는 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 화합물로부터 용이하게 수득된다. 이 단계의 관심의 화합물 (23) 은 또한 필요에 따라, 탈보호 반응을 통해 관심의 또다른 화합물 (23) 으로 전환시킬 수 있다. 수득된 관심의 화합물 (23) 을 보호기의 제거에 의해 관심의 또다른 화합물 (23) 으로 전환시키는 방법은 보호기의 종류에 따라 상이하며, 일반적으로 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis Fifth Edition, 2014, John Wiley & Sons, Inc. 에 기재된 방법과 같은 통상적인 방법에 따라서 수행될 수 있다.
사용되는 첨가제의 예는 염산과 같은 무기산; 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산; 및 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산 세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염; 중탄산 나트륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2,6-루티딘과 같은 유기 아민을 포함할 수 있다. 대안적으로, 첨가제는 사용되지 않을 수 있다. 첨가제는 바람직하게는 유기산, 보다 바람직하게는 아세트산이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 물, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 알코올 또는 알코올과 물의 혼합물, 보다 바람직하게는 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물이다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 90 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
(단계 D-3)
단계 D-3 은 단계 D-2 에서 수득한 화합물 (23) 을 염기의 존재하에서 고리화시켜 화합물 (24) 를 제조하는 단계이다.
L5 가 실릴기인 경우, 화합물 (24) 는 단계 B-3 에 따라서 제조할 수 있다.
L5 가 수소 원자인 경우, 화합물 (24) 는 단계 A-2-1 에 따라서 제조할 수 있다.
(단계 D-4)
단계 D-4 는 단계 D-3 에서 수득한 화합물 (24) 를 염기의 존재하에서 화합물 (7) 과 반응시켜 화합물 (I) 을 제조하는 단계이다.
L1 이 니트로기인 경우, 화합물 (I) 은 단계 A-4-1 에 따라서 제조할 수 있다.
L1 이 아미노기인 경우, 화합물 (I) 은 단계 A-4-1b 에 따라서 제조할 수 있다.
L1 이 할로게노기인 경우, 화합물 (I) 은 단계 A-4-3 에 따라서 제조할 수 있다.
(단계 E-1)
단계 E-1 은 화합물 (1) 을 화합물 (25) 및 화합물 (22) 와 반응시켜 화합물 (26) 을 제조하는 단계이다. 화합물 (25) 는 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 화합물로부터 용이하게 수득된다.
카르복실산을 1 차 아미딘과 반응시키고, 이어서 일-치환된 히드라진과 반응시켜 1,3,4-트리아졸을 제조하는 방법은, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 이 방법은 G. M. Castanedo, P. S. Seng, N. Blaquiere and S. T. Staben, Journal of Organic Chemistry, 76, 1177 (2011) 에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 E-2)
단계 E-2 는 단계 E-1 에서 수득한 화합물 (26) 을 염기의 존재하에서 고리화시켜 화합물 (27) 을 제조하는 단계이다.
L5 가 실릴기인 경우, 화합물 (27) 은 단계 B-3 에 따라서 제조할 수 있다.
L5 가 수소 원자인 경우, 화합물 (27) 은 단계 A-2-1 에 따라서 제조할 수 있다.
(단계 E-3)
단계 E-3 은 단계 E-2 에서 수득한 화합물 (27) 을 염기의 존재하에서 화합물 (7) 과 반응시켜 화합물 (I) 을 제조하는 단계이다.
L1 이 니트로기인 경우, 화합물 (I) 은 단계 A-4-1 에 따라서 제조할 수 있다.
L1 이 아미노기인 경우, 화합물 (I) 은 단계 A-4-1b 에 따라서 제조할 수 있다.
L1 이 할로게노기인 경우, 화합물 (I) 은 단계 A-4-3 에 따라서 제조할 수 있다.
(단계 F-1)
단계 F-1 은 화합물 (1) 과 화합물 (29) 를 축합시켜 화합물 (30) 을 제조하는 단계이다. 화합물 (1) 및 (29) 는 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 화합물로부터 용이하게 수득된다.
카르복실산과 아민을 축합시키는 방법은 카르복실산의 종류에 따라 상이하며, 일반적으로 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, Comprehensive Organic Transformations (Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp. 1929-1930, 1941-1949, and 1953-1954) 에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 방법은 카르복실산을 상응하는 산 할라이드로 전환시킨 후, 상응하는 아민과 축합시키는 것을 포함한다. 따라서, 단계 F-1 은 하기의 단계를 포함한다:
(단계 F-1-1): 화합물 (1) 과 할로겐화제를 반응시키는 단계; 및
(단계 F-1-2): 단계 F-1-1 에서 수득한 화합물을 염기의 존재하에서 화합물 (29) 와 반응시키는 단계.
(단계 F-1-1)
사용되는 할로겐화제의 예는 티오닐 클로라이드, 삼염화 인, 옥시염화 인, 오염화 인, 삼브롬화 인, 오브롬화 인, 옥살릴 클로라이드, 사염화 탄소-트리페닐포스핀, 헥사클로로에탄-트리페닐포스핀, N-클로로숙신이미드-트리페닐포스핀, 사브롬화 탄소-트리페닐포스핀 및 N-브로모숙신이미드-트리페닐포스핀; 및 이들 할로겐화제와 N,N-디메틸포름아미드와 같은 첨가제와의 조합을 포함할 수 있다. 할로겐화제는 바람직하게는 티오닐 클로라이드와 첨가제의 조합 또는 옥살릴 클로라이드와 첨가제의 조합, 보다 바람직하게는 옥살릴 클로라이드와 N,N-디메틸포름아미드의 조합이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르 및 에스테르를 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 할로겐화 탄화수소 또는 에테르, 보다 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 바람직하게는 15 분 내지 6 시간이다.
(단계 F-1-2)
사용되는 염기의 예는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 리튬 아미드, 알칼리 금속 실릴아미드, 알킬리튬 및 유기 아민을 포함할 수 있다. 염기는 바람직하게는 유기 아민, 보다 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 에테르 또는 아미드, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 -20 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 바람직하게는 15 분 내지 24 시간이다.
(단계 F-2)
단계 F-2 는 단계 F-1-2 에서 수득한 화합물 (30) 을 염기의 존재하에서 분자내 고리화시켜 화합물 (31) 을 제조하는 단계이다. 이 단계의 관심의 화합물 (31) 은 또한 필요에 따라, 화학적 개질을 통해 관심의 또다른 화합물 (31) 로 전환시킬 수 있다. 수득된 관심의 화합물 (31) 을 관심의 또다른 화합물 (31) 로 전환시키는 방법은 관능기의 종류에 따라 상이하며, 일반적으로 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. 에 기재된 방법과 같은 통상적인 방법에 따라서 수행될 수 있다.
사용되는 염기의 예는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 알콕시드, 리튬 아미드, 알칼리 금속 실릴아미드 및 유기 아민을 포함할 수 있다. 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 실릴아미드 또는 유기 아민, 보다 바람직하게는 나트륨 비스트리메틸실릴아미드, 수소화 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤 및 아미드를 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 에테르, 니트릴 또는 아미드, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 15 분 내지 24 시간이다.
(단계 F-3)
단계 F-3 은 단계 F-2 에서 수득한 화합물 (31) 을 염기의 존재하에서 화합물 (32) 와 반응시켜 화합물 (I) 을 제조하는 단계이다. 화합물 (32) 는 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 화합물로부터 용이하게 수득된다.
이하에서, 이 단계는, L1 이 니트로기인 경우 단계 F-3-1, L1 이 아미노기인 경우 단계 F-3-2, 및 L1 이 할로게노기인 경우 단계 F-3-3 이라고 한다.
(단계 F-3-1)
L1 이 니트로기인 경우, 단계 F-3-1 은 하기의 단계를 포함한다:
(단계 F-3-1a): 단계 F-2 에서 수득한 화합물의 니트로기를 아미노기로 선택적으로 환원시키는 단계; 및
(단계 F-3-1b): 단계 F-3-1a 에서 수득한 화합물을 염기의 존재하에서 화합물 (32) 와 반응시켜 화합물 (I) 을 제조하는 단계.
(단계 F-3-1a)
니트로기를 선택적으로 환원시키는 방법은, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 일반적으로 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, Comprehensive Organic Transformations (Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp. 821-828) 에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다. 방법은 바람직하게는 촉매 환원 방법, 또는 환원제와 첨가제의 조합을 사용하는 방법이다.
촉매 환원 방법에서 사용하기 위한 금속 촉매의 예는 팔라듐/탄소, 팔라듐 블랙, 수산화 팔라듐/탄소 및 팔라듐/황산 바륨과 같은 팔라듐 촉매; 산화 백금 및 백금 블랙, 백금/탄소와 같은 백금 촉매; 로듐/산화 알루미늄 및 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 과 같은 로듐 촉매; 및 라니 니켈과 같은 니켈 촉매를 포함할 수 있다. 금속 촉매는 바람직하게는 팔라듐 촉매, 보다 바람직하게는 10 % 팔라듐/탄소이다.
촉매 환원 방법에서의 수소 압력은 바람직하게는 1 내지 10 atm, 보다 바람직하게는 1 atm 이다.
촉매 환원 방법에서 사용하기 위한 용매는, 이 반응에 불활성인 용매이면, 특별히 제한되지 않는다. 이의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤, 아미드, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 알코올, 에테르, 아미드, 또는 이의 혼합물, 보다 바람직하게는 메탄올, 또는 테트라히드로푸란과 에탄올의 혼합물이다.
촉매 환원 방법에서의 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 60 ℃ 이다.
촉매 환원 방법에서의 반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
환원제와 첨가제의 조합을 사용하는 반응에서 사용하기 위한 시약의 조합은 바람직하게는 수소화 붕소 나트륨과 염화 니켈 (II) 6수화물의 조합, 아연 분말과 아세트산의 조합, 철 분말과 아세트산의 조합, 또는 염화 주석 (II) 과 염산의 조합, 보다 바람직하게는 수소화 붕소 나트륨과 염화 니켈 (II) 6수화물의 조합이다.
환원제와 첨가제의 조합을 사용하는 반응에서 사용하기 위한 용매는 바람직하게는 알코올과 에테르의 혼합물, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물이다.
환원제와 첨가제의 조합을 사용하는 반응에서의 반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
환원제와 첨가제의 조합을 사용하는 반응에서의 반응 시간은 바람직하게는 5 분 내지 2 시간이다.
(단계 F-3-1b)
사용되는 염기의 예는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 알콕시드, 리튬 아미드, 알칼리 금속 실릴아미드 및 유기 아민을 포함할 수 있다. 염기는 바람직하게는 유기 아민, 보다 바람직하게는 피리딘이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤 및 아미드를 포함할 수 있다. 대안적으로, 용매는 사용되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 용매는 사용되지 않는다.
반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 실온 내지 80 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 15 분 내지 3 시간이다.
이 단계에서 수득한 관심의 수득된 화합물 (I) 을 보호기의 제거에 의해 관심의 또다른 화합물 (I) 로 전환시키는 반응은, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 반응이면, 특별히 제한되지 않는다. 이 반응은 통상적인 방법, 예를 들어, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, 2014, John Wiley & Sons, Inc. 에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 F-3-2)
L1 이 아미노기인 경우, 화합물 (I) 은 단계 F-3-1b 에 따라서 제조할 수 있다.
(단계 F-3-3)
L1 이 할로게노기인 경우, 단계 F-3-3 은 하기의 단계를 포함한다:
(단계 F-3-3a): 단계 F-2 에서 제조한 화합물의 브로모기를 염기의 존재하에서 금속 촉매를 사용하여 N-Boc 아미드기로 전환시키는 단계;
(단계 F-3-3b): 단계 F-3-3a 에서 수득한 화합물의 N-Boc 기를 탈보호시켜 아미노기를 형성하는 단계; 및
(단계 F-3-3c): 단계 F-3-3b 에서 수득한 화합물을 염기의 존재하에서 화합물 (32) 와 반응시켜 화합물 (I) 을 제조하는 단계.
(단계 F-3-3a)
방향족 고리 상의 브로모기를 N-Boc 아미드기로 전환시키는 방법은, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, A. P. Dishington, P. D. Johnson, J. G. Kettle, Tetrahedron Letters, 45, 3733 (2004), 또는 S. Bhagwanth, A. G. Waterson, G. M. Adjabeng, K. R. Hornberger, Journal of Organic Chemistry, 74, 4634 (2009) 에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
사용되는 금속 촉매는 바람직하게는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 착물과 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (Xantphos(TM)) 의 조합, 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 착물과 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (tBuXPhos(TM)) 의 조합이다.
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염 또는 알칼리 금속 알콕시드, 및 보다 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 인산 칼륨 또는 나트륨 tert-부톡시드이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤, 아미드, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소, 에테르, 니트릴 또는 아미드, 보다 바람직하게는 톨루엔, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.
(단계 F-3-3b)
N-Boc 기를 탈보호시키는 방법은, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 통상적인 방법, 예를 들어, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, 2014, John Wiley & Sons, Inc., pp. 930-946 에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 F-3-3c)
화합물 (I) 은 단계 F-3-1b 에 따라서 제조할 수 있다.
L1 이 브로모기인 경우, 화합물 (I) 은 또한 염기의 존재하에서 금속 촉매를 사용하여 화합물 (31) 과 화합물 (32) 의 반응을 통해 제조할 수 있다.
방향족 고리 상의 브로모기를 아릴술폰아미드기로 전환시키는 방법은, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 방법이면, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 유기 합성 화학의 기술에 충분히 공지된 방법, 예를 들어, X. Wang, A. Guram, M. Ronk, J. E. Milne, J. S. Tedrow and M. M. Faul, Tetrahedron Letters, 53, 7 (2012), W. Deng, L. Liu, C. Zhang, M. Liu, and Q.-X. Guo, Tetrahedron Letters, 46, 7295 (2005), 또는 D. K. Luci, J. B. Jameson, A. Yasgar, G. Diaz, N. Joshi, A. Kantz, K. Markham, S. Perry, N. Kuhn, J. Yeung, E. H. Kerns, L. Schultz, M. Holinstat, J. Nadler, D. A. Taylor-Fishwick, A. Jadhav, A. Simeonov, T. R. Holman and D. J. Maloney, Journal of Medicinal Chemistry, 57, 495 (2014) 에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
사용되는 금속 촉매는 바람직하게는 요오드화 구리 (I) 와 N-메틸-2-(메틸아미노)에틸아민의 조합, 또는 요오드화 구리 (I) 와 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민의 조합이다.
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염 또는 알칼리 금속 알콕시드, 보다 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 세슘 또는 인산 칼륨이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤, 아미드, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소, 에테르, 니트릴 또는 아미드, 보다 바람직하게는 자일렌, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.
A 가 화학식 (IIg) 및 (IIh) 로 표시되는 경우, 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 방법 A - F 에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염이 약제로서 사용되는 경우, 화합물 또는 염은 단독으로 (즉, 벌크로서) 투여될 수 있거나, 또는 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽과 같은 적절한 약학적으로 허용 가능한 제제로서 경구적으로 투여될 수 있거나, 또는 주사제, 좌제 또는 패치와 같은 적절한 약학적으로 허용 가능한 제제로서 비경구적으로 (바람직하게는 경구적으로) 투여될 수 있다.
이들 제제는 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 유화제, 안정화제, 교미제, 희석제, 주사용 용매, 유성 기제 및 수용성 기제와 같은 첨가제를 사용하여, 충분히 공지된 방법에 의해 제조된다.
부형제의 예는 유기 부형제 및 무기 부형제를 포함할 수 있다. 유기 부형제의 예는 락토오스, 사카로오스, 글루코오스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, a-전분, 덱스트린 및 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체; 결정질 셀룰로오스, 저-치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 내부적으로 가교 결합된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아 검; 덱스트란; 및 풀룰란을 포함할 수 있다. 무기 부형제의 예는 경질 무수 규산 및 규산염 유도체, 예컨대 합성 규산 알루미늄 및 규산 칼슘; 인산 칼슘과 같은 인산염; 및 황산 칼슘과 같은 황산염을 포함할 수 있다.
결합제의 예는 상기에서 나열한 부형제; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈; 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
붕괴제의 예는 상기에서 나열한 부형제; 화학적으로 개질된 전분 또는 셀룰로오스 유도체, 예컨대 크로스카르멜로오스 나트륨 및 카르복시메틸 전분 나트륨; 및 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다.
윤활제의 예는 탈크; 스테아르산; 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 스테아르산 금속염; 콜로이드성 실리카; 밀랍 및 경뇌와 같은 왁스; 붕산; 글리콜; D,L-류신; 푸마르산 및 아디프산과 같은 카르복실산; 나트륨 벤조에이트와 같은 카르복실산 나트륨염; 황산 나트륨과 같은 황산염; 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 라우릴 술페이트와 같은 라우릴 술페이트; 규산 무수물 및 규산 수화물과 같은 규산; 및 상기에서 부형제로서 나열한 전분 유도체를 포함할 수 있다.
유화제의 예는 벤토나이트 및 비검과 같은 콜로이드성 점토; 나트륨 라우릴 술페이트 및 칼슘 스테아레이트와 같은 음이온성 계면활성제; 벤잘코늄 클로라이드와 같은 양이온성 계면활성제; 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 수크로오스 지방산 에스테르와 같은 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다.
안정화제의 예는 메틸파라벤 및 프로필파라벤과 같은 p-히드록시벤조산 에스테르; 클로로부탄올, 벤질 알코올 및 페닐에틸 알코올과 같은 알코올; 벤잘코늄 클로라이드; 페놀 및 크레졸과 같은 페놀; 티메로살; 데하이드로아세트산; 및 소르브산을 포함할 수 있다.
교미제의 예는 감미제, 산미제, 및 통상적으로 사용되는 풍미제를 포함할 수 있다.
희석제의 예는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 에톡시화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 포함할 수 있다.
주사용 용매의 예는 물, 에탄올 및 글리세린을 포함할 수 있다.
유성 기제의 예는 카카오 버터, 라우린 버터, 코코넛 오일, 야자핵 오일, 동백유, 액체 파라핀, 백색 바셀린, 정제된 라놀린, 글리세린 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르, 스테아릴 알코올 및 세타놀을 포함할 수 있다.
수용성 기제의 예는 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올 및 정제수를 포함할 수 있다.
활성 성분으로서 작용하는 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 환자의 증상 및 연령 등에 따라 상이하다. 이의 단일 투여량은, 경구 투여의 경우 하한으로서 0.001 ㎎/㎏ (바람직하게는 0.01 ㎎/㎏) 및 상한으로서 10 ㎎/㎏ (바람직하게는 1 ㎎/㎏), 및 비경구 투여의 경우 하한으로서 0.001 ㎎/㎏ (바람직하게는 0.01 ㎎/㎏) 및 상한으로서 10 ㎎/㎏ (바람직하게는 1 ㎎/㎏) 이며, 증상에 따라서 1 일 1 내지 6 회 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 아마도 효과적인 상기에서 언급한 질환의 임의의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 이러한 병용에 있어서, 본 발명의 화합물 및 제제는 동시에, 별도로, 그러나 연속적으로, 또는 원하는 시간 간격으로 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 제제는 병용 약물로서 제제화될 수 있거나, 또는 별도의 제제로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물인 술폰아미드 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염은 우수한 TNAP 저해 효과를 가지며, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전반적인 동맥 석회화 (GACI), 두개골 골간단 이형성증 (CMD), 황색 인대 뼈되기증 (OYL), CD73 의 결핍으로 인한 동맥 석회화 (ACDC), 변형 관절증, 골관절염, 관절 강직증, 특발성 소아 동맥 석회화 (IIAC), 강직성 척추염 (AS), 종양성 결석증 (TC), 진행성 골 이형성증 (POH), 케텔 증후군, 만성 신부전과 관련된 혈관 석회화 (사구체 신염, IgA 신증, 고혈압성 신증 및 당뇨병성 신증을 포함) 및 이차성 부갑상선 과형성증, 전이성 석회화, 저항성 칼슘 형성, 경장근의 석회화 건염, 진행성 골화성 섬유 이형성증 (FOP), 석회화 대동맥판 협착증, 심낭성 심막염, 죽상 동맥 경화성 혈관 석회화, 석회성 요독증성 동맥증 (CUA), 가와사키 병, 비만 및 노화로 인한 석회화, 경골 동맥 석회화, 골전이, 인공 석회화, 파제트 병 또는 복막 석회화의 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 낮은 독성 및 우수한 안전성을 가지며, 따라서 약제로서 매우 유용하다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
이하에서, 실시예 등에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 이것으로 한정되는 것은 아니다.
실시예에서 기재된 화학 구조식은 유리 형태의 상응하는 화합물의 화학 구조를 나타낸다.
실시예에서 컬럼 크로마토그래피에서의 용출은 박층 크로마토그래피 (TLC) 에 의한 관찰하에서 수행하였다. TLC 관찰에 있어서, Merck KGaA 사 제조의 실리카 겔 60F254 를 TLC 플레이트로서 사용하였고; 컬럼 크로마토그래피에서 용출 용매로서 사용된 용매를 현상 용매로서 사용하였으며; 착색제 (예를 들어, 닌히드린 착색 용액, 아니스알데히드 착색 용액, 암모늄 포스포몰리브데이트 착색 용액, 세륨 암모늄 니트레이트 (CAN) 착색 용액, 또는 알칼리성 과망간산염 착색 용액) 를 사용하는 UV 검출기 또는 발색 방법을 검출 방법으로서 사용하였다. 또한, Merck KGaA 사 제조의 실리카 겔 SK-85 (230-400 메시), Kanto Chemical Co., Inc. 사 제조의 실리카 겔 60 N (40-50 ㎛), 또는 Fuji Silysia Chemical Ltd. 사 제조의 Chromatorex NH (200-350 메시) 를 컬럼용 실리카 겔로서 사용하였다. 일반적인 컬럼 크로마토그래피 이외에, Shoko Scientific Co., Ltd. 사 제조의 자동 크로마토그래피 장치 (Purif-α2 또는 Purif-espoir2), Yamazen Corp. 사 제조의 자동 크로마토그래피 장치 (W-Prep 2XY), Biotage Japan Ltd. 사 제조의 자동 크로마토그래피 장치 (Isolera One), 또는 Teledyne Isco, Inc. 사 제조의 자동 크로마토그래피 장치 (CombiFlash Rf) 를 적절히 사용하였다. 용출 용매는 TLC 관찰에 기초하여 결정하였다.
실시예에 있어서, 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은, 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 결정된 화학적 이동 δ 값 (ppm) 으로 나타냈다. 분할 패턴은, 일중항의 경우 s, 이중항의 경우 d, 삼중항의 경우 t, 사중항의 경우 q, 다중항의 경우 m, 넓음의 경우 br 로 나타냈다. 질량 분광법 (이하, MS 라고 함) 은 전자 이온화 (EI), 전자 분무 이온화 (ESI), 대기압 화학 이온화 (APCI), 전자 분무 대기압 화학 이온화 (ES/APCI) 또는 고속 원자 충격 (FAB) 방법에 의해 수행하였다.
실시예의 각 단계에 있어서, 반응 용액의 조정 및 반응은, 온도를 달리 명시하지 않는 한, 실온에서 수행하였다.
실시예
(실시예 1) 5-클로로-2-메톡시-N-(3-메틸-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00019
(1a) 2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]에탄올
메탄올 (120 mL) 중의 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (16.20 g, 97.5 mmol) 및 2-아미노에탄올 (5.98 g, 97.9 mmol) 의 혼합물에, 무수 황산 나트륨 (6.23 g, 43.9 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에, 수소화 붕소 나트륨 (1.84 g, 48.6 mmol) 를 15 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 22 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 아세트산 (2.8 mL, 49 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 대략 1/2 의 양으로 감압하에서 농축시켰다. 농축된 혼합물에 물 및 중탄산 나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에, n-헥산 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (4 mL) 를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헥산으로 세정하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (18.44 g, 수율: 90 %) 을 수득하였다.
Figure pct00020
(1b) 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(2-히드록시에틸)-5-니트로피리딘-3-카르복스아미드
메틸렌 클로라이드 (120 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (4.91 g, 24.2 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (2.6 mL, 30 mmol) 의 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드 (0.10 mL, 1.3 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 클로라이드의 미정제 생성물을 제조하였다. 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 실시예 (1a) 에서 수득한 2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]에탄올 (5.11 g, 24.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.25 mL, 48.5 mmol) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (70 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 클로라이드의 미정제 생성물의 용액을 빙냉하에서 20 분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 물 (0.05 mL) 을 첨가하고, 이어서 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축된 혼합물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 이것에 무수 황산 마그네슘 및 챠콜을 첨가하였다. Celite 545(R) 의 패드를 통한 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에, 디이소프로필 에테르 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 첨가하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 의 혼합 용매로 세정하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (8.30 g, 수율: 87 %) 을 수득하였다.
Figure pct00021
Figure pct00022
(1c) 4-(2,4-디메톡시벤질)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
테트라히드로푸란 (약 1.9 mol/L, 14.4 mL, 27.4 mmol) 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액을 테트라히드로푸란 (450 mL) 으로 희석시켰다. 이것에, 테트라히드로푸란 (450 mL) 중의 실시예 (1b) 에서 수득한 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(2-히드록시에틸)-5-니트로피리딘-3-카르복스아미드 (7.22 g, 18.2 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 70 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 10 분 동안 교반하고, 실온에서 30 분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에, 염화 암모늄의 포화 수용액 (100 mL) 을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 대략 1/5 의 양으로 감압하에서 농축시켰다. 농축된 혼합물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산/메틸렌 클로라이드 = 1/1/1 - 3/2/2) 로 정제하였다. 수득된 고체에, 디이소프로필 에테르 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 의 혼합 용매로 세정하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (4.18 g, 수율: 64 %) 을 수득하였다.
Figure pct00023
(1d) 7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-티온
클로로포름 (50 mL) 중의 실시예 (1c) 에서 수득한 4-(2,4-디메톡시벤질)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (2.4261 g, 6.75 mmol) 및 아니솔 (1.48 mL, 13.6 mmol) 의 용액에, 트리플루오로아세트산 (15 mL) 및 트리플루오로메탄술폰산 (1.78 mL, 20.3 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 농축된 혼합물에 클로로포름 및 중탄산 나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 혼합물을 실온에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 미정제 고체를 수득하였다. 여과액을 클로로포름으로 추출하고, 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 상기 미정제 고체와 합하고, 이것에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 다시 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고, 이어서 건조시켜, 7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (971.1 mg, 수율: 69 %) 을 수득하였다. 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (667 mg, 3.19 mmol) 의 현탁액에, 로손 시약 (785 mg, 1.94 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 3 시간 동안 50 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르를 첨가하여 현탁시키고, 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (630.5 mg) 을 수득하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여, 표제 화합물 (254.7 mg; 총: 885.2 mg, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00024
(1e) 5-(메틸술파닐)-7-니트로-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 실시예 (1d) 에서 수득한 7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-티온 (215 mg, 1.11 mmol) 의 용액에, 수소화 나트륨 (63 % 함량, 73 mg, 1.92 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 15 분간 교반하였다. 이것에, 요오도메탄 (0.139 mL, 2.23 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 중탕에서 냉각시키고, 염화 나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 50/50) 에서 정제하여, 표제 화합물 (107.0 mg, 수율: 40 %) 을 수득하였다.
Figure pct00025
(1f) 3-메틸-10-니트로-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀
에탄올 (15 mL) 중의 실시예 (1e) 에서 수득한 5-(메틸술파닐)-7-니트로-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (107.0 mg, 0.45 mmol) 의 현탁액에, 아세토히드라지드 (134 mg, 1.81 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 23.5 시간 동안 오일 중탕에서 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 최소 부피의 에탄올로 세정하여, 표제 화합물 (50.9 mg) 을 수득하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 75/25) 에서 정제하여, 표제 화합물 (34.1 mg; 총: 85.0 mg, 수율: 77 %) 을 수득하였다.
Figure pct00026
(1g) 3-메틸-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-아민
테트라히드로푸란 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 실시예 (1f) 에서 수득한 3-메틸-10-니트로-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀 (85.0 mg, 0.34 mmol) 의 혼합물에, 염화 니켈 (II) 6수화물 (164 mg, 0.69 mmol) 을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 빙수 중탕에서 냉각시켰다. 이것에, 수소화 붕소 나트륨 (56 mg, 1.48 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세톤 및 중탄산 나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이것에 추가의 Celite 545(R) (대략 0.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Chromatorex ODS 100-200 메시, 물/메탄올 = 100/0 - 70/30) 로 정제하여, 표제 화합물 (67.1 mg, 수율: 90 %) 을 수득하였다.
Figure pct00027
(1h) 5-클로로-2-메톡시-N-(3-메틸-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-일)벤젠술폰아미드
실시예 (1g) 에서 수득한 3-메틸-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-아민 (67.1 mg, 0.31 mmol) 및 피리딘 (2 mL, 25 mmol) 의 혼합물에, 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (84 mg, 0.35 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 1.5 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 1 N 염산 (1 mL) 을 첨가하여 희석시키고, 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Chromatorex ODS 100-200 메시, 물/메탄올/클로로포름 = 100/0/0 - 50/50/0 - 0/100/0 - 0/50/50 ) 로 정제하여, 표제 화합물 (49.1 mg, 수율: 38 %) 을 수득하였다.
Figure pct00028
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 422 (M+H), 424 (M+2+H).
(실시예 2) 칼륨 [(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐](3-메틸-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-일)아자니드 (실시예 1 의 칼륨염)
Figure pct00029
에탄올 (1 mL) 중의 실시예 (1h) 에서 수득한 5-클로로-2-메톡시-N-(3-메틸-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-일)벤젠술폰아미드 (33.5 mg, 0.079 mmol) 의 현탁액에, 에탄올 (0.174 mL, 0.087 mmol) 중의 0.5 N 수산화 칼륨의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 29 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (23.1 mg, 수율: 63 %) 을 수득하였다.
Figure pct00030
(실시예 3) 5-클로로-N-(3-에틸-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure pct00031
(3a) 3-에틸-10-니트로-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀
실시예 (1e) 에서 수득한 5-(메틸술파닐)-7-니트로-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (120 mg, 0.50 mmol) 및 프로판산 히드라지드 (90 mg, 1.02 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (1f) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (140.1 mg, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00032
(3b) 5-클로로-N-(3-에틸-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (3a) 에서 수득한 3-에틸-10-니트로-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀 (131 mg, 0.50 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (62.5 mg, 0.26 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (1g) 및 (1h) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (28.4 mg, 2 단계에 대한 수율: 26 %) 을 수득하였다.
Figure pct00033
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 436 (M+H), 438 (M+2+H).
(실시예 4) 칼륨 [(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐](3-에틸-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-일)아자니드 (실시예 3 의 칼륨염)
Figure pct00034
실시예 (3b) 에서 수득한 5-클로로-N-(3-에틸-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (22 mg, 0.050 mmol) 및 에탄올 (0.11 mL, 0.055 mmol) 중의 0.5 N 수산화 칼륨의 용액을 사용하여, 실시예 2 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (16.7 mg, 수율: 70 %) 을 수득하였다.
Figure pct00035
(실시예 5) 5-클로로-2-메톡시-N-[3-(프로판-2-일)-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00036
(5a) 10-니트로-3-(프로판-2-일)-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀
실시예 (1e) 에서 수득한 5-(메틸술파닐)-7-니트로-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (120 mg, 0.50 mmol) 및 이소부티로히드라지드 (111 mg, 1.09 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (1f) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (61.2 mg, 수율: 44 %) 을 수득하였다.
Figure pct00037
(5b) 5-클로로-2-메톡시-N-[3-(프로판-2-일)-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-일]벤젠술폰아미드
실시예 (5a) 에서 수득한 10-니트로-3-(프로판-2-일)-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀 (61.2 mg, 0.22 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (60.8 mg, 0.25 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (1g) 및 (1g) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (41.2 mg, 2 단계에 대한 수율: 41 %) 을 수득하였다.
Figure pct00038
Figure pct00039
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 450 (M+H), 452 (M+2+H).
(실시예 6) 5-클로로-N-(5,6-디히드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure pct00040
(6a) 5-브로모-2-클로로-3-(1H-이미다졸-2-일)피리딘
이소프로판올 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-피리딘-3-카르브알데히드 (2.00 g, 9.07 mmol) 의 용액에, 암모늄 아세테이트 (6.29 g, 81.7 mmol) 및 글리옥살의 수용액 (39 % 함량, 3.09 mL, 27.2 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여, 표제 화합물 (1.25 g, 수율: 53 %) 을 수득하였다.
Figure pct00041
(6b) 5-브로모-3-[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-클로로피리딘
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 실시예 (6a) 에서 수득한 5-브로모-2-클로로-3-(1H-이미다졸-2-일)피리딘 (830 mg, 3.21 mmol) 및 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (1.92 g, 8.03 mmol) 의 용액에, 탄산 칼륨 (2.22 g, 16.1 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 오일 중탕에서 5 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 40/60) 에서 정제하여, 표제 화합물 (948 mg, 수율: 71 %) 을 수득하였다.
Figure pct00042
Figure pct00043
(6c) 10-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 실시예 (6b) 에서 수득한 5-브로모-3-[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-클로로피리딘 (948 mg, 2.27 mmol) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (4.5 mL, 4.5 mmol) 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 1.0 mol/L 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 3 일 동안 교반하고, 이어서 오일 중탕에서 8 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 빙수 중탕에서 냉각시키고, 염화 암모늄의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여, 표제 화합물 (364 mg, 수율: 60 %) 을 수득하였다.
Figure pct00044
(6d) tert-부틸 5,6-디히드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 실시예 (6c) 에서 수득한 10-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (65.0 mg, 0.24 mmol) 의 용액에, tert-부틸 카르바메이트 (34.3 mg, 0.29 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (6.0 mg, 0.027 mmol), 디시클로헥실[3,6-디메톡시-2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]포스핀 (39.3 mg, 0.073 mmol) 및 탄산 세슘 (111 mg, 0.34 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 10 시간 동안 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하여, 표제 화합물 (42 mg, 수율: 57 %) 을 수득하였다.
Figure pct00045
(6e) 5-클로로-N-(5,6-디히드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
메탄올 (3 mL) 중의 실시예 (6d) 에서 수득한 tert-부틸 5,6-디히드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일카르바메이트 (42.0 mg, 0.14 mmol) 의 용액에, 1,4-디옥산 (3 mL, 12 mmol) 중의 염화 수소의 4.0 mol/L 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 중탄산 나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 희석시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 5,6-디히드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-아민을 무기 물질을 함유하는 혼합물로서 수득하였다. 피리딘 (0.224 mL, 2.78 mmol) 중의 무기 물질을 함유하는 혼합물로서의 5,6-디히드로이미다조[1,2-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-아민의 혼합물에, 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (40.2 mg, 0.17 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 3.5 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여, 고체를 수득하였다. 고체를 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 이것에, 테트라히드로푸란 (4.5 mL, 4.5 mmol) 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 1.0 mol/L 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 염화 암모늄의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하여, 표제 화합물 (29 mg, 3 단계에 대한 수율: 51 %) 을 수득하였다.
Figure pct00046
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 407 (M+H), 409 (M+2+H).
(실시예 7) 5-클로로-N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure pct00047
(7a) 10-브로모-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)에타논 (4.85 g, 0.85 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (15 mL, 113 mmol) 의 혼합물을 오일 중탕에서 90 분 동안 85 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 에탄올 (30 mL) 및 물 (15 mL) 을 첨가하여 희석시키고, 이것에, 아세트산 (3.3 mL, 58 mmol) 및 2-히드라지노에탄올 (1.83 mL, 26.9 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 4 시간 동안 90 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수산화 나트륨의 1.0 mol/L 수용액을 첨가하여 중화시키고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여, 2-[5-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일]에탄올 (3.62 g) 을 위치 이성질체를 함유하는 혼합물로서 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드 (240 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 위치 이성질체를 함유하는 혼합물로서의 2-[5-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일]에탄올 (3.62 g) 의 용액에, 탄산 칼륨 (3.31 g, 23.9 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 2 시간 동안 120 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 여과액과 세정액을 합하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (Yamazen Co. Ltd., High-flash™ column Amino, n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 30/70) 에서 정제하여, 표제 화합물 (101 mg, 2 단계에 대한 수율: 57 %) 을 수득하였다.
Figure pct00048
(7b) tert-부틸 5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일카르바메이트
톨루엔 (130 mL) 중의 실시예 (7a) 에서 수득한 10-브로모-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (3.15 g, 11.8 mmol) 의 혼합물에, tert-부틸 카르바메이트 (1.66 g, 14.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물 (613.5 mg, 0.59 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (1.01 g, 2.37 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (2.64 g, 27.5 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 상기와 동일한 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 희석시키고, 불용성 물질을 Celite 545(R) 의 패드를 통해 여과 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 여과액과 세정액을 합하였다. 유기 층을 분리하고, 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 20/80) 에서 정제하여, 표제 화합물 (2.07 g, 수율: 58 %) 을 수득하였다.
Figure pct00049
(7c) 5-클로로-N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
메탄올 (10 mL) 중의 실시예 (7b) 에서 수득한 tert-부틸 5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일카르바메이트 (53.0 mg, 0.18 mmol) 의 용액에, 1,4-디옥산 (5 mL, 20 mmol) 중의 염화 수소의 4.0 mol/L 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 (0.282 mL, 3.51 mmol) 으로 희석시키고, 이것에 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (46.5 mg, 0.19 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여, 표제 화합물 (36 mg, 수율: 51 %) 을 수득하였다.
Figure pct00050
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 407 (M+H), 409 (M+2+H).
(실시예 8) 칼륨 [(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐](5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)아자니드 (실시예 7 의 칼륨염)
Figure pct00051
에탄올 (5 mL) 중의 실시예 (7c) 에서 수득한 5-클로로-N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (28 mg, 0.069 mmol) 의 현탁액에, 에탄올 (0.137 mL, 0.069 mmol) 중의 0.5 N 수산화 칼륨의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물 (31 mg, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00052
(실시예 9) N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-에톡시-5-플루오로벤젠술폰아미드
Figure pct00053
(9a) 5-플루오로-2-에톡시벤젠술포닐 클로라이드
클로로술폰산 (30.0 mL, 451 mmol) 에, 1-에톡시-4-플루오로벤젠 (10.33 mL, 73.7 mmol) 을 -12 ℃ 에서 10 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30 분간 교반하고, 이어서 빙수 중탕에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (대략 300 mL) 에 신중하게 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제하였다. 수득된 고체에 n-헥산을 첨가하고, 현탁액을 빙수 중탕에서 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헥산으로 세정하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (7.69 g, 수율: 44 %) 을 수득하였다.
Figure pct00054
(9b) N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-에톡시-5-플루오로벤젠술폰아미드
메탄올 (10 mL) 중의 실시예 (7b) 에서 수득한 tert-부틸 5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일카르바메이트 (48.0 mg, 0.16 mmol) 의 용액에, 1,4-디옥산 (5 mL, 20 mmol) 중의 염화 수소의 4.0 mol/L 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 (0.256 mL, 3.18 mmol) 으로 희석시키고, 이것에, 실시예 (9a) 에서 수득한 5-플루오로-2-에톡시벤젠술포닐 클로라이드 (42.0 mg, 0.18 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 30 분 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 95/5) 에서 정제하여, 표제 화합물 (49 mg, 수율: 76 %) 을 수득하였다.
Figure pct00055
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 405 (M+H).
(실시예 10) 칼륨 5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일[(2-에톡시-5-플루오로페닐)술포닐]아자니드 (실시예 9 의 칼륨염)
Figure pct00056
에탄올 (3 mL) 중의 실시예 (9b) 에서 수득한 N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-에톡시-5-플루오로벤젠술폰아미드 (37.0 mg, 0.092 mmol) 의 현탁액에, 에탄올 (0.182 mL, 0.092 mmol) 중의 0.5 N 수산화 칼륨의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물 (44 mg, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00057
(실시예 11) N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)벤젠술폰아미드
Figure pct00058
(11a) 2-브로모-4-플루오로-1-(2-메톡시에톡시)벤젠
N,N-디메틸포름아미드 (35 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로페놀 (3.39 g, 17.7 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (2.55 mL, 26.8 mmol) 의 용액에, 탄산 칼륨 (4.92 g, 35.6 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 2 회 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (4.34 g, 수율: 98 %) 을 수득하였다.
Figure pct00059
(11b) 5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)벤젠술포닐 클로라이드
1,4-디옥산 (70 mL) 중의 실시예 (11a) 에서 수득한 2-브로모-4-플루오로-1-(2-메톡시에톡시)벤젠 (3.42 g, 13.7 mmol), 페닐메탄티올 (1.62 mL, 13.8 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.3150 g, 0.34 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) (0.3930 g, 0.68 mmol) 의 혼합물에, N,N-디이소프로필에틸아민 (4.8 mL, 28 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 8 시간 동안 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 중탄산 나트륨의 포화 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 6/1) 로 정제하여, 2-(벤질술파닐)-4-플루오로-1-(2-메톡시에톡시)벤젠 (5.02 g) 을 미지의 물질을 함유하는 혼합물로서 수득하였다. 아세토니트릴 (70 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 2-(벤질술파닐)-4-플루오로-1-(2-메톡시에톡시)벤젠 (5.02 g), 아세트산 (7.8 mL, 140 mmol) 및 물 (3.5 mL) 의 혼합물에, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (5.41 g, 27.5 mmol) 을 빙냉하에서 5 분에 걸쳐 여러번 분할하여 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 20 분 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 중탄산 나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 - 2/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.66 g, 2 단계에 대한 수율: 99 %) 을 수득하였다.
Figure pct00060
(11c) N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (7b) 에서 수득한 tert-부틸 5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일카르바메이트 (70.0 mg, 0.23 mmol) 및 실시예 (11b) 에서 수득한 5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (77.3 mg, 0.29 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (7c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (46 mg, 수율: 46 %) 을 수득하였다.
Figure pct00061
Figure pct00062
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 435 (M+H).
(실시예 12) 5-클로로-N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00063
(12a) 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술포닐 클로라이드
1,4-디옥산 (100 mL) 중의 3-브로모-5-클로로-2-메톡시피리딘 (2.24 g, 10.1 mmol), 페닐메탄티올 (1.18 mL, 10.1 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.2319 g, 0.25 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) (0.2955 g, 0.51 mmol) 의 혼합물에, N,N-디이소프로필에틸아민 (3.5 mL, 20 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 30 분 동안 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 중탄산 나트륨의 포화 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 15/1) 로 정제하여, 3-(벤질술파닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘 (2.76 g) 을 미지의 물질을 함유하는 혼합물로서 수득하였다. 아세토니트릴 (50 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 3-(벤질술파닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘 (2.76 g), 아세트산 (5.8 mL, 100 mmol) 및 물 (2.5 mL, 139 mmol) 의 혼합물에, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (3.97 g, 20.2 mmol) 을 빙냉하에서 5 분에 걸쳐 여러번 분할하여 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 중탄산 나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 - 2/1) 로 정제하였다. 수득된 고체에 n-헥산 (4 mL) 을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헥산으로 세정하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (1.86 g, 2 단계에 대한 수율: 76 %) 을 수득하였다.
Figure pct00064
(12b) 5-클로로-N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드
실시예 (7b) 에서 수득한 tert-부틸 5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일카르바메이트 (61.0 mg, 0.20 mmol) 및 실시예 (12a) 에서 수득한 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술포닐 클로라이드 (54.2 mg, 0.22 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (7c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (47 mg, 수율: 57 %) 을 수득하였다.
Figure pct00065
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 408 (M+H), 410 (M+2+H).
(실시예 13) 5-클로로-N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-에톡시피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00066
(13a) 3-브로모-5-클로로-2-에톡시피리딘
에탄올 (50 mL) 중의 4-브로모-5-클로로-2-플루오로-피리딘 (2.00 g, 9.50 mmol) 의 용액에, 나트륨 에톡시드 (6.12 mL, 14.3 mmol) 의 20 % 에탄올 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 1 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여, 표제 화합물 (2.155 g, 수율: 96 %) 을 수득하였다.
Figure pct00067
(13b) 5-클로로-2-에톡시피리딘-3-술포닐 클로라이드
실시예 (13a) 에서 수득한 3-브로모-5-클로로-2-에톡시피리딘 (1.04 g, 4.40 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (12a) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (1.39 g, 2 단계에 대한 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00068
(13c) 5-클로로-N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-에톡시피리딘-3-술폰아미드
실시예 (7b) 에서 수득한 tert-부틸 5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일카르바메이트 (70.0 mg, 0.23 mmol) 및 실시예 (13b) 에서 수득한 5-클로로-2-에톡시피리딘-3-술포닐 클로라이드 (96.0 mg, 0.37 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (7c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (91 mg, 수율: 93 %) 을 수득하였다.
Figure pct00069
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 422 (M+H), 424 (M+2+H).
(실시예 14) N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-에톡시-5-플루오로피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00070
(14a) 3-브로모-2-에톡시-5-플루오로피리딘
3-브로모-5-플루오로-피리딘-2-아민 (1.50 g, 7.85 mmol) 및 수소 플루오라이드 피리딘 (4 mL, 44 mmol) 의 혼합물에, 아질산 나트륨을 -10 ℃ 에서 여러번 분할하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염기성이 될 때까지 중탄산 나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 3-브로모-2,5-디플루오로-피리딘의 미정제 생성물 (1.00 g) 을 수득하였다. 에탄올 (20 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 3-브로모-2,5-디플루오로-피리딘의 미정제 생성물 (1.00 g) 의 용액에, 나트륨 에톡시드 (2.84 mL, 6.61 mmol) 의 20 % 에탄올 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 1 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여, 표제 화합물 (1.04 g, 2 단계에 대한 수율: 66 %) 을 수득하였다.
(14b) 2-에톡시-5-플루오로피리딘-3-술포닐 클로라이드 3-(벤질술파닐)-2-에톡시-5-플루오로피리딘
1,4-디옥산 (120 mL) 중의 실시예 (14a) 에서 수득한 3-브로모-2-에톡시-5-플루오로피리딘 (2.60 g, 11.8 mmol), 페닐메탄티올 (1.39 mL, 11.8 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.2702 g, 0.30 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) (0.3415 g, 0.59 mmol) 의 혼합물에, N,N-디이소프로필에틸아민 (4.11 mL, 23.6 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 4 시간 동안 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여, 3-(벤질술파닐)-2-에톡시-5-플루오로피리딘 (3.11 g) 을 미지의 물질을 함유하는 혼합물로서 수득하였다. 아세토니트릴 (60 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 3-(벤질술파닐)-2-에톡시-5-플루오로피리딘 (3.11 g), 아세트산 (0.9 mL, 16 mmol) 및 물 (0.6 mL, 33 mmol) 의 혼합물에, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (4.65 g, 23.6 mmol) 을 빙냉하에서 여러번 분할하여 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 80/20) 에서 정제하여, 표제 화합물 (2.67 g, 2 단계에 대한 수율: 94 %) 을 수득하였다.
Figure pct00072
(14c) N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-에톡시-5-플루오로피리딘-3-술폰아미드
메탄올 (10 mL) 중의 실시예 (7b) 에서 수득한 tert-부틸 5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일카르바메이트 (70.0 mg, 0.23 mmol) 의 용액에, 1,4-디옥산 (5 mL, 20 mmol) 중의 염화 수소의 4.0 mol/L 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 (0.373 mL, 4.63 mmol) 으로 희석시키고, 이것에, 실시예 (14b) 에서 수득한 2-에톡시-5-플루오로피리딘-3-술포닐 클로라이드 (83.2 mg, 0.35 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여, 표제 화합물 (86 mg, 수율: 92 %) 을 수득하였다.
Figure pct00073
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 406 (M+H).
(실시예 15) 칼륨 5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일[(2-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]아자니드 (실시예 14 의 칼륨염)
Figure pct00074
에탄올 (5 mL) 중의 실시예 (14c) 에서 수득한 N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-에톡시-5-플루오로피리딘-3-술폰아미드 (66.0 mg, 0.16 mmol) 의 현탁액에, 에탄올 (0.325 mL, 0.16 mmol) 중의 0.5 N 수산화 칼륨의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물 (80 mg, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00075
(실시예 16) 5-클로로-2-메톡시-N-[(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00076
(16a) 메틸 (2S)-2-히드라지닐프로파노에이트 하이드로클로라이드
메틸렌 클로라이드 (55 mL) 중의 메틸 (2R)-2-히드록시프로파노에이트 (4.14 g, 39.8 mmol) 및 2.6-루티딘 (10.5 mL, 85.8 mmol) 의 용액에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (7.4 mL, 44.1 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 15 분간 교반하였다. 혼합물에, tert-부틸 카르바제이트 (5.33 g, 40.3 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 25 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 에테르 (70 mL) 를 첨가하여 희석시키고, 혼합물을 -20 ℃ 에서 3 일 동안 저장하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 침전된 고체를 Celite 545(R) 의 패드를 통해 여과 제거하였다. 여과액을 물 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 65/35 - 40/60) 에서 정제하여, tert-부틸 2-[(2S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일]히드라진카르복실레이트 (5.96 g) 를 일부 미지의 물질을 함유하는 혼합물로서 수득하였다. 메탄올 (100 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 tert-부틸 2-[(2S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일]히드라진카르복실레이트 (5.96 g) 의 용액에, 수산화 나트륨 (55 mL, 55 mmol) 의 1.0 mol/L 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 유기 용매의 대부분을 감압하에서 증류 제거하고, 이것에 에테르를 첨가하고, 수성 층을 분리하였다. 수성 층에 2.0 mol/L 염산을 첨가하여 산성화시키고, 이어서 클로로포름/이소프로판올 = 4/1 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, (2S)-2-[2-(tert-부톡시카르보닐)히드라지닐]프로판산의 미정제 생성물 (3.45 g) 을 수득하였다. 메탄올 (35 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 (2S)-2-[2-(tert-부톡시카르보닐)히드라지닐]프로판산의 미정제 생성물 (3.45 g) 의 용액에, 티오닐 클로라이드 (2.44 mL, 33.6 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물 (2.55 g, 3 단계에 대한 수율: 42 %) 을 수득하였다.
Figure pct00077
(16b) (5S)-10-브로모-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)에타논 (980 mg, 3.97 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (4.0 mL, 30 mmol) 의 혼합물을 오일 중탕에서 90 분 동안 90 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 에탄올 (13 mL) 및 물 (6.5 mL) 을 첨가하여 희석시키고, 이것에 아세트산 (1.6 mL, 28 mmol) 및 실시예 (16a) 에서 수득한 메틸 (2S)-2-히드라지닐프로파노에이트 하이드로클로라이드 (0.859 g, 5.56 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 4 시간 동안 90 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수산화 나트륨의 2.0 mol/L 수용액을 첨가하여 중화시키고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, (2S)-2-[5-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일]프로판산의 미정제 생성물 (1.39 g) 을 위치 이성질체를 함유하는 혼합물로서 수득하였다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 (2S)-2-[5-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일]프로판산의 미정제 생성물 (1.31 g) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (6.5 mL, 6.0 mmol) 중의 보란-테트라히드로푸란 착물의 0.92 mol/L 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 중탕에서 냉각시키고, 이것에 수산화 나트륨의 1.0 mol/L 수용액을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트/n-헥산 = 4/1 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, (2S)-2-[5-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-1-올의 미정제 생성물 (760 mg) 을 위치 이성질체를 함유하는 혼합물로서 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 위치 이성질체를 함유하는 혼합물로서의 (2S)-2-[5-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-1-올의 미정제 생성물 (760 mg) 의 용액에, 탄산 칼륨 (829 mg, 6.00 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 2 시간 동안 120 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염화 암모늄의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트/n-헥산 = 4/1 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 염화 암모늄의 포화 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (Yamazen Co. Ltd., High-flash™ column Amino, n-헥산/에틸 아세테이트 = 96/4 - 66/34) 에서 정제하여, 표제 화합물 (597 mg, 3 단계에 대한 수율: 54 %) 을 수득하였다.
Figure pct00078
(16c) tert-부틸 [(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]카르바메이트
톨루엔 (10 mL) 중의 실시예 (16b) 에서 수득한 (5S)-10-브로모-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (590 mg, 2.11 mmol) 의 혼합물에, tert-부틸 카르바메이트 (321 mg, 2.74 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물 (109 mg, 0.11 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (179 mg, 0.42 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (466 mg, 4.84 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 상기와 동일한 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 및 염화 암모늄의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 61/39 - 40/60) 에서 정제하였다. 수득된 고체에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (493 mg, 수율: 74 %) 을 수득하였다.
Figure pct00079
(16d) 5-클로로-2-메톡시-N-[(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]벤젠술폰아미드
실시예 (16c) 에서 수득한 tert-부틸 [(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]카르바메이트 (90.1 mg, 0.29 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (72.8 mg, 0.30 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (7c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (108 mg, 수율: 90 %) 을 수득하였다.
Figure pct00080
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 421 (M+H), 423 (M+2+H).
(실시예 17) 5-클로로-2-메톡시-N-[(5R)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00081
(17a) 메틸 (2R)-2-히드라지닐프로파노에이트 하이드로클로라이드
(2S)-2-히드록시프로파노에이트 (5.00 g, 48.0 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (16a) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (6.82 g, 3 단계에 대한 수율: 92 %) 을 수득하였다.
Figure pct00082
(17b) (5R)-10-브로모-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)에타논 (825 mg, 3.34 mmol) 및 실시예 (17b) 에서 수득한 메틸 (2R)-2-히드라지닐프로파노에이트 하이드로클로라이드 (672 mg, 4.35 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (16b) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (285 mg, 3 단계에 대한 수율: 31 %) 을 수득하였다.
Figure pct00083
(17c) tert-부틸 [(5R)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]카르바메이트
실시예 (17b) 에서 수득한 (5R)-10-브로모-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (282 mg, 1.01 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (7b) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (290 mg, 수율: 91 %) 을 수득하였다.
Figure pct00084
Figure pct00085
(17d) 5-클로로-2-메톡시-N-[(5R)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]벤젠술폰아미드
실시예 (17c) 에서 수득한 tert-부틸 [(5R)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]카르바메이트 (85.1 mg, 0.27 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (69.2 mg, 0.27 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (7c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (104 mg, 수율: 92 %) 을 수득하였다.
Figure pct00086
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 421 (M+H), 423 (M+2+H).
(실시예 18) 2-에톡시-5-플루오로-N-[(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00087
실시예 (16c) 에서 수득한 tert-부틸 [(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]카르바메이트 (90.9 mg, 0.29 mmol) 및 실시예 (9a) 에서 수득한 5-플루오로-2-에톡시벤젠술포닐 클로라이드 (74.2 mg, 0.31 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (7c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (113 mg, 수율: 93 %) 을 수득하였다.
Figure pct00088
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 419 (M+H).
(실시예 19) 칼륨 [(2-에톡시-5-플루오로페닐)술포닐][(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]아자니드 (실시예 18 의 칼륨염)
Figure pct00089
에탄올 (0.8 mL) 중의 실시예 18 에서 수득한 2-에톡시-5-플루오로-N-[(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]벤젠술폰아미드 (34.1 mg, 0.082 mmol) 의 현탁액에, 에탄올 (0.171 mL, 0.086 mmol) 중의 0.5 N 수산화 칼륨의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체에 에탄올을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (30.5 mg, 수율: 82 %) 을 수득하였다.
Figure pct00090
Figure pct00091
(실시예 20) 2-에톡시-5-플루오로-N-[(5R)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00092
실시예 (17c) 에서 수득한 tert-부틸 [(5R)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]카르바메이트 (91.4 mg, 0.29 mmol) 및 실시예 (9a) 에서 수득한 5-플루오로-2-에톡시벤젠술포닐 클로라이드 (72.9 mg, 0.31 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (7c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (110 mg, 수율: 91 %) 을 수득하였다.
Figure pct00093
Figure pct00094
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 419 (M+H).
(실시예 21) 5-클로로-2-메톡시-N-[(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00095
실시예 (16c) 에서 수득한 tert-부틸 [(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]카르바메이트 (91.0 mg, 0.29 mmol) 및 실시예 (12a) 에서 수득한 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술포닐 클로라이드 (73.1 mg, 0.30 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (7c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (104 mg, 수율: 86 %) 을 수득하였다.
Figure pct00096
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 422 (M+H), 424 (M+2+H).
(실시예 22) 칼륨 [(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)술포닐][(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]아자니드 (실시예 21 의 칼륨염)
Figure pct00097
에탄올 (0.8 mL) 중의 실시예 21 에서 수득한 5-클로로-2-메톡시-N-[(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]피리딘-3-술폰아미드 (33.8 mg, 0.080 mmol) 의 현탁액에, 에탄올 (0.168 mL, 0.084 mmol) 중의 0.5 N 수산화 칼륨의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 이것에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용매를 다시 감압하에서 증류 제거하여 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (34.7 mg, 수율: 94 %) 을 수득하였다.
Figure pct00098
(실시예 23) 5-클로로-2-메톡시-N-[(5R)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00099
실시예 (17c) 에서 수득한 tert-부틸 [(5R)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]카르바메이트 (93.0 mg, 0.29 mmol) 및 실시예 (12a) 에서 수득한 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술포닐 클로라이드 (65.5 mg, 0.27 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (7c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (107 mg, 수율: 86 %) 을 수득하였다.
Figure pct00100
Figure pct00101
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 422 (M+H), 424 (M+2+H).
(실시예 24) 2-에톡시-5-플루오로-N-[(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00102
메탄올 (1 mL) 중의 실시예 (16c) 에서 수득한 tert-부틸 [(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]카르바메이트 (92.1 mg, 0.29 mmol) 의 용액에, 1,4-디옥산 (2 mL, 8 mmol) 중의 염화 수소의 4.0 mol/L 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 (1.0 mL, 12 mmol) 으로 희석시키고, 이것에, 실시예 (14b) 에서 수득한 2-에톡시-5-플루오로피리딘-3-술포닐 클로라이드 (83.7 mg, 0.35 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 30 분 동안 80 ℃ 에서 건조시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (메틸렌 클로라이드 /메탄올 = 99/1 - 91/9, 및 Yamazen Co. Ltd., High-flash™ column Amino, 메틸렌 클로라이드 /메탄올 = 95/5 - 88/12) 에서 정제하였다. 수득된 고체에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (87.1 mg, 수율: 71 %) 을 수득하였다.
Figure pct00103
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 420 (M+H).
(실시예 25) 칼륨 [(2-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)술포닐][(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]아자니드 (실시예 24 의 칼륨염)
Figure pct00104
에탄올 (0.8 mL) 중의 실시예 24 에서 수득한 2-에톡시-5-플루오로-N-[(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]피리딘-3-술폰아미드 (33.7 mg, 0.080 mmol) 의 현탁액에, 에탄올 (0.169 mL, 0.084 mmol) 중의 0.5 N 수산화 칼륨의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 이것에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용매를 다시 감압하에서 증류 제거하여 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (40.3 mg, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00105
Figure pct00106
(실시예 26) 5-클로로-N-(4,5-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀-9-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure pct00107
(26a) 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-N-메톡시-N-메틸프로판아미드
메틸렌 클로라이드 (70 mL) 중의 메틸 3-히드록시프로파노에이트 (1.50 g, 14.4 mmol) 의 용액에, 이미다졸 (1.96 g, 28.8 mmol) 및 tert-부틸디페닐클로로실란 (4.36 g, 15.8 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 5 일 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 40/60) 에서 정제하여, 메틸 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}프로파노에이트 (5.54 g) 를 수득하였다. 메탄올 (200 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 메틸 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}프로파노에이트 (5.54 g) 의 용액에, 수산화 나트륨 (40 mL, 40 mmol) 의 1.0 mol/L 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙냉하에서 포화 수성 염화 암모늄을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 40/60) 에서 정제하여, 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}프로판산 (5.81 g) 을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}프로판산 (5.81 g) 의 용액에, N,N'-카르보닐디이미다졸 (3.01 g, 18.6 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것에, N,O-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (1.81 g, 18.6 mmol) 및 트리에틸아민 (2.94 mL, 21.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 35/65) 에서 정제하여, 표제 화합물 (4.80 g, 3 단계에 대한 수율: 73 %) 을 수득하였다.
Figure pct00108
(26b) (4E)-3,11,11-트리메틸-10,10-디페닐-2,9-디옥사-3-아자-10-실라도데크-4-엔-6-온
실시예 (26a) 에서 수득한 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-N-메톡시-N-메틸프로판아미드 (1.50 g, 4.04 mmol) 에, 테트라히드로푸란 (10.1 mL, 5.05 mmol) 중의 에티닐 마그네슘 브로마이드의 0.5 mol/L 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 40 분 동안 50 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 염화 암모늄의 포화 수용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 추가로 40 분 동안 50 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 40/60) 에서 정제하여, 표제 화합물 (1.48 g, 수율: 92 %) 을 수득하였다.
Figure pct00109
(26c) 5-브로모-2-클로로-3-히드라지닐피리딘 하이드로클로라이드
35 % 염산 (10 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-피리딘-3-아민 (1.50 g, 7.23 mmol) 의 혼합물에, 물 (5 mL) 중의 아질산 나트륨 (500.1 mg, 7.23 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 35 % 염산 (4 mL) 중의 염화 주석 (II) 2수화물 (3.26 g, 14.5 mmol) 의 용액에 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 35 % 염산으로 세정하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (1.465 g, 수율: 78 %) 을 수득하였다.
Figure pct00110
(26d) 9-브로모-4,5-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀
메탄올 (1.5 mL) 중의 실시예 (26b) 에서 수득한 (4E)-3,11,11-트리메틸-10,10-디페닐-2,9-디옥사-3-아자-10-실라도데크-4-엔-6-온 (507 mg, 1.28 mmol) 의 용액에, 실시예 (26c) 에서 수득한 5-브로모-2-클로로-3-히드라지닐피리딘 하이드로클로라이드 (396.5 mg, 1.53 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 환류될 때까지 오일 중탕에서 가열하였다. 그리고 나서, 이것에, 물 (10 mL) 중의 탄산 나트륨 (257.9 mg, 2.42 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 60/40) 에서 정제하여, 5-브로모-3-[5-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-1H-피라졸-1-일]-2-클로로피리딘 (390 mg) 을 수득하였다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 5-브로모-3-[5-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-1H-피라졸-1-일]-2-클로로피리딘 (390 mg) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (1.08 mL, 1.08 mmol) 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 1.0 mol/L 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다.
혼합물에 염화 암모늄의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 클로로포름/이소프로판올 = 3/1 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 50/50) 에서 정제하여, 표제 화합물 (60 mg, 2 단계에 대한 수율: 18 %) 을 수득하였다.
Figure pct00111
(26e) tert-부틸 4,5-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀-9-일카르바메이트
실시예 (26d) 에서 수득한 9-브로모-4,5-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀 (60.0 mg, 0.22 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (7b) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (54 mg, 수율: 79 %) 을 수득하였다.
Figure pct00112
(26f) 5-클로로-N-(4,5-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀-9-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (26e) 에서 수득한 tert-부틸 4,5-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀-9-일카르바메이트 (54.0 mg, 0.18 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (47.5 mg, 0.20 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (7c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (51 mg, 수율: 70 %) 을 수득하였다.
Figure pct00113
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 407 (M+H), 409 (M+2+H).
(실시예 27) 5-클로로-2-메톡시-N-[(9aS)-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00114
(27a) (2-클로로-5-니트로피리딘-3-일)[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메타논
메틸렌 클로라이드 (8 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (300 mg, 1.48 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (0.17 mL, 2.0 mmol) 의 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드 (0.05 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르보닐 클로라이드의 미정제 생성물을 제조하였다. 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 (2S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.145 mL, 1.49 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 3 mmol) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르보닐 클로라이드의 미정제 생성물의 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석시키고, 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여, 표제 화합물 (338 mg, 수율: 80 %) 을 수득하였다.
Figure pct00115
(27b) (9aS)-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
테트라히드로푸란 (60 mL) 중의 실시예 (27a) 에서 수득한 (2-클로로-5-니트로피리딘-3-일)[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메타논 (338 mg, 1.18 mmol) 의 용액에, 수소화 나트륨 (대략 63 % 함량, 102 mg, 2.68 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 이것에, 추가의 수소화 나트륨 (대략 63 % 함량, 101 mg, 2.65 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 추가로 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 중탕으로 냉각시키고, 이것에 수산화 나트륨의 2.0 mol/L 수용액을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여, 표제 화합물 (180 mg, 수율: 61 %) 을 수득하였다.
Figure pct00116
Figure pct00117
(27c) (9aS)-3-아미노-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중의 실시예 (27b) 에서 수득한 (9aS)-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (180 mg, 0.72 mmol) 의 혼합물에, 염화 니켈 (II) 6수화물 (358 mg, 1.51 mmol) 을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 빙수 중탕에서 냉각시켰다. 이것에, 수소화 붕소 나트륨 (107 mg, 2.83 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세톤 및 중탄산 나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이것에 추가로 Celite 545(R) (대략 0.7 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트와 테트라히드로푸란의 혼합 용매로 추출하고, 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 80/20) 에서 정제하여, 표제 화합물 (140 mg, 수율: 89 %) 을 수득하였다.
Figure pct00118
Figure pct00119
(27d) 5-클로로-2-메톡시-N-[(9aS)-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
실시예 (27c) 에서 수득한 (9aS)-3-아미노-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (140 mg, 0.64 mmol) 및 피리딘 (3 mL, 37 mmol) 의 혼합물에, 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (170 mg, 0.70 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 1 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 80/20) 에서 정제하였다. 수득된 고체에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (172 mg, 수율: 63 %) 을 수득하였다.
Figure pct00120
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 424 (M+H), 426 (M+2+H).
(실시예 28) 5-클로로-2-메톡시-N-[(9aR)-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00121
(28a) (2-클로로-5-니트로피리딘-3-일)[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메타논
2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (500 mg, 2.49 mmol) 및 (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.258 mg, 2.55 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27a) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (594 mg, 수율: 71 %) 을 수득하였다.
Figure pct00122
(28b) (9aR)-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 실시예 (28a) 에서 수득한 (2-클로로-5-니트로피리딘-3-일)[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메타논 (594 mg, 2.08 mmol) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (1.6 mL, 3.0 mmol) 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 약 1.9 mol/L 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 염화 나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 20/80) 에서 정제하여, 표제 화합물 (385 mg, 수율: 52 %) 을 수득하였다.
Figure pct00123
(28c) (9aR)-3-아미노-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
실시예 (28b) 에서 수득한 (9aR)-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (385 mg, 1.54 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (341 mg, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00124
Figure pct00125
(28d) 5-클로로-2-메톡시-N-[(9aR)-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
실시예 (28c) 에서 수득한 (9aR)-3-아미노-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (165 mg, 0.75 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (60.8 mg, 0.25 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (178 mg, 수율: 58 %) 을 수득하였다.
Figure pct00126
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 424 (M+H), 426 (M+2+H).
(실시예 29) 5-클로로-N-[(8R,9aS)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure pct00127
(29a) (2-클로로-5-니트로피리딘-3-일)[(2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메타논
2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (470 mg, 2.32 mmol) 및 (3R,5S)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올 (0.354 mg, 2.30 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27a) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (540 mg, 수율: 77 %) 을 수득하였다.
Figure pct00128
(29b) (8R,9aS)-8-히드록시-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
실시예 (29a) 에서 수득한 (2-클로로-5-니트로피리딘-3-일)[(2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메타논 (265 mg, 0.88 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (28b) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (182 mg, 수율: 78 %) 을 수득하였다.
Figure pct00129
Figure pct00130
(29c) (8R,9aS)-3-아미노-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
실시예 (29b) 에서 수득한 (8R,9aS)-8-히드록시-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (180 mg, 0.68 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (134 mg, 수율: 84 %) 을 수득하였다.
Figure pct00131
(29d) 5-클로로-N-[(8R,9aS)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (29c) 에서 수득한 (8R,9aS)-3-아미노-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (66 mg, 0.28 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (77 mg, 0.32 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (96 mg, 수율: 78 %) 을 수득하였다.
Figure pct00132
Figure pct00133
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 440 (M+H), 442 (M+2+H).
(실시예 30) 5-클로로-N-[(8S,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure pct00134
(30a) (2-클로로-5-니트로피리딘-3-일)[(2R,4S)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메타논
메틸렌 클로라이드 (8 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (280 mg, 1.38 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (0.154 mL, 1.80 mmol) 의 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드 (0.05 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르보닐 클로라이드의 미정제 생성물을 제조하였다. 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 (3S,5R)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올 (212 mg, 1.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1 mL, 5.9 mmol) 의 혼합물에, 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르보닐 클로라이드의 미정제 생성물의 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 80 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하여, 표제 화합물 (243 mg, 수율: 80 %) 을 수득하였다.
Figure pct00135
(30b) (8S,9aR)-8-히드록시-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
테트라히드로푸란 (1.7 mmol, 1.9 mmol) 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.09 mol/L 용액을 테트라히드로푸란 (50 mL) 으로 희석시키고, 이것에, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 실시예 (30a) 에서 수득한 (2-클로로-5-니트로피리딘-3-일)[(2R,4S)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메타논 (243 mg, 0.80 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물에 염화 나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하여, 표제 화합물 (77.4 mg, 수율: 36 %) 을 수득하였다.
Figure pct00136
(30c) (8S,9aR)-3-아미노-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
메탄올 (6 mL) 중의 실시예 (30b) 에서 수득한 (8S,9aR)-8-히드록시-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (77.4 mg, 0.29 mmol) 및 10 % 팔라듐/탄소 (물 함량: 54.6 %, 20 mg) 의 혼합물을 수소 분위기하에 정상 압력에서 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용기 내의 수소를 질소로 대체하고, 이어서 반응 혼합물을 Celite 545(R) 의 패드를 통해 여과하였다. 여과액 중의 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물 (64.2 mg, 수율: 94 %) 을 수득하였다.
Figure pct00137
Figure pct00138
(30d) 5-클로로-N-[(8S,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (30c) 에서 수득한 (8S,9aR)-3-아미노-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (64.2 mg, 0.27 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (70.5 mg, 0.29 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (83.7 mg, 수율: 70 %) 을 수득하였다.
Figure pct00139
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 440 (M+H), 442 (M+2+H).
(실시예 31) 5-플루오로-N-[(8S,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure pct00140
실시예 (30c) 에서 수득한 (8S,9aR)-3-아미노-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (180 mg, 0.76 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (190 mg, 0.85 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (211 mg, 수율: 65 %) 을 수득하였다.
Figure pct00141
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 424 (M+H).
(실시예 32) 5-클로로-N-[(8S,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure pct00142
(32a) 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드
아세토니트릴 (75 mL) 중의 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)아닐린 (5.00 g, 23.6 mmol) 및 디벤질 디술파이드 (4.66 g, 18.9 mmol) 의 현탁액에, 이소아밀 니트라이트 (3.46 mL, 26.0 mmol) 를 오일 중탕에서 60 ℃ 에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 95/5) 에서 정제하여, 2-(벤질술파닐)-4-클로로페닐 트리플루오로메틸 에테르 (3.86 g, 수율: 51 %) 를 제조하였다. 아세토니트릴 (120 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 2-(벤질술파닐)-4-클로로페닐 트리플루오로메틸 에테르 (4.84 g, 15.2 mmol), 아세트산 (4.5 mL) 및 물 (3 mL) 의 혼합물에, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (5.98 g, 30.4 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 중탄산 나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하여, 표제 화합물 (3.64 g, 수율: 81 %) 을 수득하였다.
Figure pct00143
(32b) 5-클로로-N-[(8S,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (30c) 에서 수득한 (8S,9aR)-3-아미노-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (562 mg, 2.39 mmol) 및 피리딘 (3.86 mL, 47.8 mmol) 의 혼합물에, 실시예 (32a) 에서 수득한 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (740 mg, 2.51 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 냉각 후, 이것에, 추가의 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (141 mg, 0.48 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 추가로 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하였다. 수득된 고체에 에탄올을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (844 mg, 수율: 72 %) 을 수득하였다.
Figure pct00144
Figure pct00145
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 494 (M+H), 496 (M+2+H).
(실시예 33) 칼륨 {[5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}[(8S,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]아자니드 (실시예 32 의 칼륨염)
Figure pct00146
에탄올 (0.5 mL) 중의 실시예 (32b) 에서 수득한 5-클로로-N-[(8S,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드 (26.8 mg, 0.054 mmol) 의 현탁액에, 에탄올 (0.119 mL, 0.060 mmol) 중의 수산화 칼륨의 0.5 mol/L 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 이것에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (27.2 mg, 수율: 94 %) 을 수득하였다.
Figure pct00147
(실시예 34) 5-플루오로-N-[(8S,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure pct00148
(34a) 5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드
5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)아닐린 (2.00 g, 10.3 mmol) 을 사용하여, 실시예 (32a) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (0.82 g, 2 단계에 대한 수율: 29 %) 을 수득하였다.
Figure pct00149
(34b) 5-플루오로-N-[(8S,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (30c) 에서 수득한 (8S,9aR)-3-아미노-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (60 mg, 0.26 mmol) 및 실시예 (34a) 에서 수득한 5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (78 mg, 0.28 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (81 mg, 수율: 67 %) 을 수득하였다.
Figure pct00150
Figure pct00151
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 478 (M+H).
(실시예 35) 5-클로로-N-[(8R,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure pct00152
(35a) tert-부틸 (2R,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 (4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-D-프롤린 (820 mg, 3.55 mmol) 및 트리에틸아민 (0.516 mL, 3.72 mmol) 의 용액에, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.489 mL, 3.72 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 잔류물을 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합하고, 이것에 수소화 붕소 나트륨 (268 mg, 7.09 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 이어서 물 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여, 표제 화합물 (725 mg, 수율: 94 %) 을 수득하였다.
Figure pct00153
(35b) (3R,5R)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드
메탄올 (18 mL) 중의 실시예 (35a) 에서 수득한 tert-부틸 (2R,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (725 mg, 3.34 mmol) 의 용액에, 1,4-디옥산 (12 mL, 48 mmol) 중의 염산의 4.0 mol/L 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물의 미정제 생성물 (513 mg, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00154
(35c) (2-클로로-5-니트로피리딘-3-일)[(2R,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메타논
메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (676 mg, 3.34 mmol) 의 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (0.358 mL, 4.17 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.128 mL, 0.128 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르보닐 클로라이드의 미정제 생성물을 제조하였다. N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 실시예 (35b) 에서 수득한 (3R,5R)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 (513 mg, 3.34 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.91 mL, 16.7 mmol) 의 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르보닐 클로라이드의 미정제 생성물의 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여, 표제 화합물 (966 mg, 수율: 96 %) 을 수득하였다.
Figure pct00155
(35d) (8R,9aR)-8-히드록시-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
N,N-디메틸포름아미드 (160 mL) 중의 실시예 (35c) 에서 수득한 (2-클로로-5-니트로피리딘-3-일)[(2R,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메타논 (966 mg, 3.20 mmol) 의 용액에, 탄산 칼륨 (1.33 g, 9.61 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 여과액과 세정액을 합하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하여, 표제 화합물 (626 mg, 수율: 74 %) 을 수득하였다.
Figure pct00156
(35e) (8R,9aR)-3-아미노-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
메탄올 (15 mL) 중의 실시예 (35d) 에서 수득한 (8R,9aR)-8-히드록시-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (243 mg, 0.92 mmol) 및 10 % 팔라듐/탄소 (물 함량: 54.6 %, 100 mg) 의 혼합물을 수소 분위기하에 정상 압력에서 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용기 내의 수소를 질소로 대체하고, 이어서 반응 혼합물을 Celite 545(R) 의 패드를 통해 여과하였다. 여과액 중의 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물 (208 mg, 수율: 97 %) 을 수득하였다.
Figure pct00157
(35f) 5-클로로-N-[(8R,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (35e) 에서 수득한 (8R,9aR)-3-아미노-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (120 mg, 0.51 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (135 mg, 0.56 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (165 mg, 수율: 74 %) 을 수득하였다.
Figure pct00158
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 440 (M+H), 442 (M+2+H).
(실시예 36) 5-플루오로-N-[(8R,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure pct00159
실시예 (35e) 에서 수득한 (8R,9aR)-3-아미노-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (88 mg, 0.37 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (92.4 mg, 0.41 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (135 mg, 수율: 85 %) 을 수득하였다.
Figure pct00160
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 424 (M+H).
(실시예 37) 5-클로로-N-[(8R,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure pct00161
실시예 (35e) 에서 수득한 (8R,9aR)-3-아미노-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (44.0 mg, 0.19 mmol) 및 피리딘 (2 mL, 25 mmol) 의 혼합물에, 실시예 (32a) 에서 수득한 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (60 mg, 0.20 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 4.5 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여, 표제 화합물 (49.2 mg, 수율: 53 %) 을 수득하였다.
Figure pct00162
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 494 (M+H), 496 (M+2+H).
(실시예 38) 칼륨 {[5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}[(8R,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]아자니드 (실시예 37 의 칼륨염)
에탄올 (20 mL) 중의 실시예 37 에서 수득한 5-클로로-N-[(8R,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드 (807 mg, 1.63 mmol) 의 현탁액에, 에탄올 (3.26 mL, 1.63 mmol) 중의 수산화 칼륨의 0.5 mol/L 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 이것에, 디이소프로필 에테르 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL) 를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 회수하여, 표제 화합물 (743 mg, 수율: 86 %) 을 수득하였다.
Figure pct00163
(실시예 39) 5-플루오로-N-[(8R,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (35e) 에서 수득한 (8R,9aR)-3-아미노-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (50 mg, 0.21 mmol) 및 실시예 (34a) 에서 수득한 5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (71 mg, 0.26 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (92 mg, 수율: 91 %) 을 수득하였다.
Figure pct00164
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 478 (M+H).
(실시예 40) 5-클로로-N-[(9R,9aS)-9-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
(40a) (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-D-프롤린
테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 (3R)-3-히드록시-D-프롤린 (2.0 g, 15 mmol) 의 용액에, 중탄산 나트륨의 포화 수용액 (30 mL) 을 실온에서 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트 (4.9 g, 22 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 유기 용매의 대부분을 감압하에서 증류 제거하고, 농축된 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성 층을, 산성이 될 때까지 1.0 mol/L 염산을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 4 회 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물 (3 g, 수율: 85 %) 을 수득하였다.
Figure pct00165
(40b) (2S,3R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드
실시예 (40a) 에서 수득한 (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-D-프롤린 (1 g, 4.3 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (35a) 및 (35b) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물의 미정제 생성물 (247 mg, 2 단계에 대한 수율: 36 %) 을 수득하였다.
(40c) (9R,9aS)-9-히드록시-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
실시예 (40b) 에서 수득한 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (305 mg, 1.51 mmol) 및 (2S,3R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 (0.24 g, 1.57 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (35c) 및 (35d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (253 mg, 2 단계에 대한 수율 : 63 %) 을 수득하였다.
Figure pct00166
(40d) (9R,9aS)-3-아미노-9-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
실시예 (40c) 에서 수득한 (9R,9aS)-9-히드록시-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (253 mg, 0.95 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (30c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물의 미정제 생성물 (120 mg, 수율: 53 %) 을 수득하였다.
Figure pct00167
(40e) 5-클로로-N-[(9R,9aS)-9-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (40d) 에서 수득한 (9R,9aS)-3-아미노-9-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (54.1 mg, 0.23 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (70 mg, 0.29 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (49.6 mg, 수율: 49 %) 을 수득하였다.
Figure pct00168
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 440 (M+H), 442 (M+2+H).
(실시예 41) 5-클로로-N-[(9S,9aS)-9-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
(41a) tert-부틸 (2S,3S)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (20 mL) 과 메탄올 (20 mL) 의 혼합 용매 중의 (3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-D-프롤린 (988 mg, 4.27 mmol) 의 용액에, 트리메틸실릴디아조메탄 (14 mL, 8.6 mmol) 의 약 0.60 mol/L 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여, 1-tert-부틸 2-메틸 (2R,3S)-3-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.117 g) 를 수득하였다. 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 1-tert-부틸 2-메틸 (2R,3S)-3-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.117 g) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (2.7 mL, 5.5 mmol) 중의 리튬 보로하이드라이드의 2.0 mol/L 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 혼합물에 염화 암모늄의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여, 표제 화합물 (793 mg, 2 단계에 대한 수율: 80 %) 을 수득하였다.
Figure pct00169
(41b) (2S,3S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드
실시예 (41a) 에서 수득한 tert-부틸 (2S,3S)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (793 mg, 3.65 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (35b) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물의 미정제 생성물 (561 mg, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00170
(41c) (9S,9aS)-9-히드록시-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.25 mmol) 및 실시예 (41b) 에서 수득한 (2S,3S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 (38.5 mg, 0.25 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (35c) 및 (35d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (43.0 mg, 2 단계에 대한 수율: 66 %) 을 수득하였다.
Figure pct00171
(41d) (9S,9aS)-3-아미노-9-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
실시예 (41c) 에서 수득한 (9S,9aS)-9-히드록시-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (43.0 mg, 0.16 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물의 미정제 생성물 (28.3 mg, 수율: 74 %) 을 수득하였다.
(41e) 5-클로로-N-[(9S,9aS)-9-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (41d) 에서 수득한 (9S,9aS)-3-아미노-9-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (28.3 mg, 0.12 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (32 mg, 0.13 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (36.1 mg, 수율: 68 %) 을 수득하였다.
Figure pct00172
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 440 (M+H), 442 (M+2+H).
(실시예 42) 5-클로로-N-[(9S,9aS)-9-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (41d) 에서 수득한 (9S,9aS)-3-아미노-9-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (53 mg, 0.23 mmol) 및 실시예 (32a) 에서 수득한 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (73.1 mg, 0.25 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (70 mg, 수율: 63 %) 을 수득하였다.
Figure pct00173
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 494 (M+H), 496 (M+2+H).
(실시예 43) 칼륨 {[5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}[(9S,9aS)-9-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]아자니드 (실시예 42 의 칼륨염)
실시예 42 에서 수득한 5-클로로-N-[(9S,9aS)-9-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드 (54 mg, 0.11 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 33 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (49 mg, 수율: 84 %) 을 수득하였다.
Figure pct00174
Figure pct00175
(실시예 44) 5-클로로-N-[(8S,9aR)-8-플루오로-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
(44a) [(2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드
(4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-D-프롤린 (500 mg, 2.14 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (35a) 및 (35b) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물의 미정제 생성물 (218 mg, 2 단계에 대한 수율: 65 %) 을 수득하였다.
Figure pct00176
(44b) (8S,9aR)-8-플루오로-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (400 mg, 1.97 mmol) 및 실시예 (44a) 에서 수득한 [(2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드 (218 mg, 1.4 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (35c) 및 (35d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (144 mg, 2 단계에 대한 수율: 28 %) 을 수득하였다.
Figure pct00177
(44c) (8S,9aR)-3-아미노-8-플루오로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
실시예 (44b) 에서 수득한 (8S,9aR)-8-플루오로-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (144 mg, 0.54 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (30c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물의 미정제 생성물 (109 mg, 수율: 85 %) 을 수득하였다.
Figure pct00178
(44d) 5-클로로-N-[(8S,9aR)-8-플루오로-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (44c) 에서 수득한 (8S,9aR)-3-아미노-8-플루오로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (61 mg, 0.26 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (68.2 mg, 0.26 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (91 mg, 수율: 80 %) 을 수득하였다.
Figure pct00179
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 442 (M+H), 444 (M+2+H).
(실시예 45) 5-클로로-N-[(9aR)-8,8-디플루오로-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
(45a) [(2R)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드
1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디플루오로-D-프롤린 (500 mg, 1.89 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (35a) 및 (35b) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물의 미정제 생성물 (332 mg, 2 단계에 대한 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00180
(45b) (9aR)-8,8-디플루오로-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (387 mg, 1.91 mmol) 및 실시예 (45a) 에서 수득한 [(2R)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드 (332 mg, 1.91 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (35c) 및 (35d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (223 mg, 2 단계에 대한 수율: 41 %) 을 수득하였다.
Figure pct00181
(45c) (9aR)-3-아미노-8,8-디플루오로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
실시예 (45b) 에서 수득한 (9aR)-8,8-디플루오로-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (223 mg, 0.78 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (30c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물의 미정제 생성물 (150 mg, 수율: 75 %) 을 수득하였다.
Figure pct00182
(45d) 5-클로로-N-[(9aR)-8,8-디플루오로-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (45c) 에서 수득한 (9aR)-3-아미노-8,8-디플루오로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (78 mg, 0.31 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (81.1 mg, 0.34 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (106 mg, 수율: 75 %) 을 수득하였다.
Figure pct00183
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 460 (M+H), 462 (M+2+H).
(실시예 46) 5-클로로-2-메톡시-N-[(8S,9aR)-8-메톡시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
(46a) (8S,9aR)-8-메톡시-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 실시예 (30b) 에서 수득한 (8S,9aR)-8-히드록시-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (150 mg, 0.57 mmol) 의 용액에, 수소화 나트륨 (대략 63 % 함량, 25.9 mg, 0.68 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이것에, 메틸 요오다이드 (0.070 mL, 1.13 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하여, 표제 화합물 (66 mg, 수율: 42 %) 을 수득하였다.
Figure pct00184
(46b) (8S,9aR)-3-아미노-8-메톡시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
실시예 (46a) 에서 수득한 (8S,9aR)-8-메톡시-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (66 mg, 0.24 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (30c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (41 mg, 수율: 70 %) 을 수득하였다.
Figure pct00185
(46c) 5-클로로-2-메톡시-N-[(8S,9aR)-8-메톡시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
실시예 (46b) 에서 수득한 (8S,9aR)-3-아미노-8-메톡시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (41 mg, 0.16 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (43.6 mg, 0.18 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (58 mg, 수율: 78 %) 을 수득하였다.
Figure pct00186
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 454 (M+H), 456 (M+2+H).
(실시예 47) (8S,9aR)-3-({[5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}아미노)-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일 아세테이트
(47a) (8S,9aR)-3-니트로-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일 아세테이트
피리딘 (8 mL) 중의 실시예 (30b) 에서 수득한 (8S,9aR)-8-히드록시-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (200 mg, 0.75 mmol) 의 용액에, 아세트산 무수물 (0.143 mL, 1.51 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (18.4 mg, 0.15 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여, 표제 화합물 (229 mg, 수율: 99 %) 을 수득하였다.
Figure pct00187
(47b) (8S,9aR)-3-아미노-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일 아세테이트
실시예 (47a) 에서 수득한 (8S,9aR)-3-니트로-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일 아세테이트 (229 mg, 0.75 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (30c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (169 mg, 수율: 82 %) 을 수득하였다.
Figure pct00188
Figure pct00189
(47c) (8S,9aR)-3-({[5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}아미노)-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일 아세테이트
실시예 (47b) 에서 수득한 (8S,9aR)-3-아미노-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일 아세테이트 (80 mg, 0.29 mmol) 및 실시예 (32a) 에서 수득한 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (102 mg, 0.35 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (95 mg, 수율: 61 %) 을 수득하였다.
Figure pct00190
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 536 (M+H), 538 (M+2+H).
(실시예 48) (8S,9aR)-3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]아미노}-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일 메틸카르바메이트
(48a) (8S,9aR)-3-니트로-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일 메틸카르바메이트
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 실시예 (30b) 에서 수득한 (8S,9aR)-8-히드록시-3-니트로-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온 (200 mg, 0.75 mmol) 의 용액에, N,N'-카르보닐디이미다졸 (135 mg, 0.83 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것에, 테트라히드로푸란 (0.829 mL, 2.00 mmol) 중의 메틸아민의 2.0 mol/L 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 95/5) 에서 정제하여, 표제 화합물 (154 mg, 수율: 63 %) 을 수득하였다.
Figure pct00191
(48b) (8S,9aR)-3-아미노-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일 메틸카르바메이트
실시예 (48a) 에서 수득한 (8S,9aR)-3-니트로-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일 메틸카르바메이트 (154 mg, 0.48 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (30c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물의 미정제 생성물 (156 mg, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00192
(48c) (8S,9aR)-3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]아미노}-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일 메틸카르바메이트
실시예 (48b) 에서 수득한 (8S,9aR)-3-아미노-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일 메틸카르바메이트 (29 mg, 0.10 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (28.7 mg, 0.12 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (43 mg, 수율: 87 %) 을 수득하였다.
Figure pct00193
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 497 (M+H), 499 (M+2+H).
(실시예 49) 칼륨 [(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]{(8S,9aR)-8-[(메틸카르바모일)옥시]-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일}아자니드 (실시예 48 의 칼륨염)
실시예 (48c) 에서 수득한 (8S,9aR)-3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]아미노}-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일 메틸카르바메이트 (32.0 mg, 0.064 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 33 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (23 mg, 수율: 67 %) 을 수득하였다.
Figure pct00194
Figure pct00195
(실시예 50) 메틸 [(8R,9aR)-3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]아미노}-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일]카르바메이트
(50a) tert-부틸 (2R,4R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 1-tert-부틸 2-메틸 (2R,4R)-4-아미노피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.53 g, 10.4 mmol) 의 용액에, 탄산 나트륨의 포화 수용액 (25 mL) 을 실온에서 첨가하고, 이어서 벤질 클로로포르메이트 (1.77 mL, 12.4 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 50/50) 에서 정제하여, 1-tert-부틸 2-메틸 (2R,4R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (3.82 g, 수율: 98 %) 를 수득하였다. 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 1-tert-부틸 2-메틸 (2R,4R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (3.28 g, 10.1 mmol) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (10.1 mL, 20.2 mmol) 중의 리튬 보로하이드라이드의 2.0 mol/L 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 혼합물에 물 및 염화 암모늄의 포화 수용액을 빙냉하에서 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 30/70) 에서 정제하여, 표제 화합물 (2.99 g, 수율: 85 %) 을 수득하였다.
Figure pct00196
(50b) 벤질 [(3R,5R)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트 하이드로클로라이드
실시예 (50a) 에서 수득한 tert-부틸 (2R,4R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.99 g, 8.54 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (35b) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물의 미정제 생성물 (2.45 g, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00197
(50c) 벤질 [(8R,9aR)-3-니트로-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일]카르바메이트
2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (1.73 g, 8.54 mmol) 및 실시예 (50b) 에서 수득한 (벤질 [(3R,5R)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트 하이드로클로라이드 (2.45 g, 8.54 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (35c) 및 (35d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (2.74 g, 2 단계에 대한 수율: 81 %) 을 수득하였다.
Figure pct00198
(50d) 메틸 [(8R,9aR)-3-니트로-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일]카르바메이트
실시예 (50c) 에서 수득한 벤질 [(8R,9aR)-3-니트로-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일]카르바메이트 (484 mg, 1.21 mmol) 에, 아세트산 (대략 5.1 mol/L, 12 mL, 61 mmol) 중의 브롬화 수소의 30 % 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 로 희석시키고, 이것에, 트리에틸아민 (0.505 mL, 3.64 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.140 mL, 1.82 mL) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여, 표제 화합물 (242 mg, 수율: 62 %) 을 수득하였다.
Figure pct00199
(50e) 메틸 [(8R,9aR)-3-아미노-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일]카르바메이트
실시예 (50d) 에서 수득한 메틸 [(8R,9aR)-3-니트로-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일]카르바메이트 (322 mg, 1.00 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (30c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물의 미정제 생성물 (293 mg, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00200
(50f) 메틸 [(8R,9aR)-3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]아미노}-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일]카르바메이트
실시예 (50e) 에서 수득한 메틸 [(8R,9aR)-3-아미노-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일]카르바메이트 (50 mg, 0.17 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (49.5 mg, 0.21 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (80 mg, 수율: 94 %) 을 수득하였다.
Figure pct00201
Figure pct00202
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 497 (M+H), 499 (M+2+H).
(실시예 51) 칼륨 [(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]{(8R,9aR)-8-[(메톡시카르보닐)아미노]-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일}아자니드 (실시예 50 의 칼륨염)
실시예 (50f) 에서 수득한 메틸 [(8R,9aR)-3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]아미노}-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-8-일]카르바메이트 (55.0 mg, 0.11 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 33 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (59 mg, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00203
(실시예 52) 5-클로로-2-메톡시-N-[(9aS)-7-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
(52a) (5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피롤리딘-2-온
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 (5S)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (1.00 g, 8.69 mmol) 및 이미다졸 (0.710 g, 10.4 mmol) 의 용액에, tert-부틸디메틸클로로실란 (1.44 g, 9.55 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 1.0 mol/L 염산 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 27/73 - 6/94) 에서 정제하여, 표제 화합물 (1.66 g, 수율: 83 %) 을 수득하였다.
Figure pct00204
(52b) (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트
테트라히드로푸란 (70 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-피리딘-3-카르복실산 (6.50 g, 27.5 mmol) 및 트리에틸아민 (4.19 mL, 30.2 mmol) 의 용액에, 이소부틸 클로로포르메이트 (3.79 mL, 28.9 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 잔류물을 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합하고, 이것에 물 (14 mL) 을 빙냉하에서 첨가하고, 이어서 수소화 붕소 나트륨 (1.56 g, 41.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 대략 1/3 부피까지 감압하에서 농축시키고, 1.0 mol/L 염산을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 중탄산 나트륨의 포화 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄올의 미정제 생성물 (5.29 g) 을 수득하였다.
메틸렌 클로라이드 (82 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄올 (5.29 g) 및 트리에틸아민 (8.3 mL, 59.4 mmol) 의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (3.7 mL, 47.6 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 - 65/35) 에서 정제하여, 표제 화합물 (5.03 g, 2 단계에 대한 수율: 61 %) 을 수득하였다.
Figure pct00205
(52c) (5S)-1-[(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피롤리딘-2-온
N,N-디메틸포름아미드 (11 mL) 중의 수소화 나트륨 (대략 63 % 함량, 160 mg, 3.99 mmol) 의 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드 (5.5 mL) 중의 실시예 (52a) 에서 수득한 (5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피롤리딘-2-온 (840 mg, 3.66 mmol) 의 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 이것에, 실시예 (52b) 에서 수득한 (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (1.00 g, 3.33 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 암모늄의 포화 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 92/8 - 68/32) 에서 정제하여, 표제 화합물 (786 mg, 수율: 55 %) 을 수득하였다.
Figure pct00206
(52d) (9aS)-3-브로모-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-7-온
테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 (5S)-1-[(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피롤리딘-2-온 (783 mg, 1.80 mmol) 의 현탁액에, 테트라히드로푸란 (3.6 mL, 3.6 mmol) 중의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 mol/L 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 6.5 시간 동안 65-70 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 93/7 - 68/32) 에서 정제하여, 표제 화합물 (393 mg, 수율: 77 %) 을 수득하였다.
Figure pct00207
(52e) (9aS)-3-아미노-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-7-온 트리플루오로아세테이트
톨루엔 (120 mL) 중의 실시예 (52d) 에서 수득한 (9aS)-3-브로모-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-7-온 (389 mg, 1.37 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (209 mg, 1.79 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (117 mg, 0.28 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (198 mg, 2.06 mmol) 의 혼합물에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물 (72 mg, 0.068 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 상기와 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 오일 중탕에서 5.5 시간 동안 80-90 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석시켰다. 불용성 물질을 Celite 545(R) 의 패드를 통해 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (메틸렌 클로라이드/메탄올 = 99/1 - 91/9) 에서 정제하여, tert-부틸 [(9aS)-7-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]카르바메이트 (214 mg) 를 소량의 미지의 물질을 함유하는 혼합물로서 수득하였다.
메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 tert-부틸 [(9aS)-7-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]카르바메이트 (214 mg) 의 혼합물에, 트리플루오로아세트산 (1.5 mL, 20 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물에 톨루엔을 첨가하여 희석시키고, 용매를 다시 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (메틸렌 클로라이드/메탄올 = 99/1 - 89/11) 에서 정제하여, 표제 화합물 (86.2 mg, 2 단계에 대한 수율: 39 %) 을 수득하였다.
Figure pct00208
(52f) 5-클로로-2-메톡시-N-[(9aS)-7-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
실시예 (52e) 에서 수득한 (9aS)-3-아미노-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-7-온 트리플루오로아세테이트 (80.6 mg, 0.24 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (71 mg, 0.29 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (31.8 mg, 수율: 31 %) 을 수득하였다.
Figure pct00209
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 424 (M+H), 426 (M+2+H).
(실시예 53) 5-클로로-N-[(8R,9aS)-8-히드록시-7-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
(53a) tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (53 mL) 중의 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (5.20 g, 21.2 mmol) 의 용액에, 염화 리튬 (2.70 g, 63.6 mmol) 및 수소화 붕소 나트륨 (2.41 g, 63.6 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 이어서 에탄올 (106 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 이것에, 물 (40 mL) 을 신중하게 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 물 (80 mL) 을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 4 회 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물의 미정제 생성물 (5.11 g, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00210
(53b) tert-부틸 (3R,5S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (45 mL) 중의 실시예 (53a) 에서 수득한 tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.61 g, 21.2 mmol) 및 이미다졸 (5.05 g, 74.2 mmol) 의 용액에, tert-부틸디메틸클로로실란 (9.59 g, 63.6 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 23.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 n-헥산, 에틸 아세테이트 및 염화 암모늄의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 99/1 - 95/5) 에서 정제하여, (tert-부틸 (2S,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트) (9.55 g) 를 수득하였다.
물 (140 mL) 중의 과요오드산 나트륨 (11.3 g, 53.0 mmol) 의 용액에, 산화 루테늄 (IV) 수화물 (0.480 g, 3.18 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 중탕에서 냉각시키고, 이어서 이것에, 에틸 아세테이트 (85 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 (tert-부틸 (2S,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트) (9.55 g) 의 용액을 25 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석시키고, 불용성 물질을 Celite 545(R) 의 패드를 통해 여과 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 중탄산 나트륨의 포화 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 99/1 - 88/12) 에서 정제하여, 표제 화합물 (6.85 g, 2 단계에 대한 수율: 70 %) 을 수득하였다.
Figure pct00211
(53c) (3R,5S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피롤리딘-2-온
메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중의 실시예 (53b) 에서 수득한 tert-부틸 (3R,5S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.85 g, 14.9 mmol) 의 용액에, 트리플루오로아세트산 (11.4 mL, 149 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 중탕에서 냉각시키고, 중탄산 나트륨의 포화 수용액 (180 mL) 을 첨가하여 희석시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 95/5 - 65/35) 에서 정제하여, 표제 화합물 (5.28 g, 수율: 99 %) 을 수득하였다.
Figure pct00212
(53d) (3R,5S)-1-[(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온
테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 수소화 나트륨 (대략 63 % 함량, 56 mg, 1.42 mmol) 의 현탁액에, 실시예 (53c) 에서 수득한 (3R,5S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피롤리딘-2-온 (500 mg, 1.39 mmol) 의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이것에, 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중의 실시예 (52b) 에서 수득한 (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (422 mg, 1.40 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하에서 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 얼음과 염화 암모늄의 포화 수용액의 혼합물에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 99/1 - 78/22) 에서 정제하여, ((3R,5S)-1-[(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피롤리딘-2-온) (753 mg 수율: 96 %) 을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (22 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 ((3R,5S)-1-[(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피롤리딘-2-온) (751 mg, 1.33 mmol) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (3.3 mL, 3.3 mmol) 중의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 mol/L 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물에 염화 암모늄의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 99/1 - 89/11) 에서 정제하여, 표제 화합물 (331 mg, 수율: 74 %) 을 수득하였다.
Figure pct00214
(53e) (8R,9aS)-3-브로모-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-7-온
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 실시예 (53d) 에서 수득한 (3R,5S)-1-[(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-히드록시-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (335 mg, 1.00 mmol) 의 용액에, 탄산 칼륨 (414 mg, 2.99 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 4 시간 동안 120-125 ℃ 에서 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 염화 암모늄의 포화 수용액의 혼합물에 붓고, 메틸렌 클로라이드/이소프로판올 = 3/1 의 혼합 용매로 3 회 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물에 이소프로판올을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 잠시 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (284 mg, 수율: 95 %) 을 수득하였다.
Figure pct00215
(53f) 5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드
테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (3 g, 12.4 mmol) 의 용액에, 28 % 암모니아 수용액 (20 mL, 295 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mol/L 염산을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물 (2.74 g, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00216
(53g) 5-클로로-N-[(8R,9aS)-8-히드록시-7-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
디메틸술폭시드 (1.2 mL) 중의 실시예 (53e) 에서 수득한 (8R,9aS)-3-브로모-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-7-온 (120 mg, 0.40 mmol), 실시예 (53f) 에서 수득한 5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드 (116 mg, 0.52 mmol), N,N-디메틸글리신 (20.7 mg, 0.20 mmol) 및 트리인산 칼륨 (255 mg, 1.20 mmol) 의 혼합물에, 요오드화 구리 (I) (31 mg, 0.12 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 3.5 시간 동안 질소 분위기하에 120-125 ℃ 에서 교반하였다. 냉각 후, 혼합물에 염화 암모늄의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과액에 2.0 mol/L 염산 (5 mL) 및 염화 나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드/이소프로판올 = 3/1 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (메틸렌 클로라이드/메탄올 = 98/2 - 91/9) 에서 정제하여, 고체를 수득하였다. 고체에 이소프로판올을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 잠시 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (57.3 mg, 수율: 33 %) 을 수득하였다.
Figure pct00217
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 440 (M+H), 442 (M+2+H).
(실시예 54) 5-클로로-N-[(8S,9aS)-8-히드록시-7-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
(54a) tert-부틸 (2S,4S)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
(4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-L-프롤린 (9.00 g, 36.7 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (53a) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (8.02 g, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00218
(54b) tert-부틸 (3S,5S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트
실시예 (54a) 에서 수득한 tert-부틸 (2S,4S)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.6 g, 17 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (53b) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (4.73 g, 2 단계에 대한 수율: 63 %) 을 수득하였다.
Figure pct00219
(54c) (3S,5S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피롤리딘-2-온
실시예 (54b) 에서 수득한 tert-부틸 (3S,5S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.73 g, 10.3 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (53c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (2.32 g, 수율: 63 %) 을 수득하였다.
Figure pct00220
(54d) (8S,9aS)-3-브로모-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-7-온
실시예 (54c) 에서 수득한 (3S,5S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피롤리딘-2-온 (1.976 g, 5.51 mmol) 및 실시예 (52b) 에서 수득한 (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (1.74 g, 5.78 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (53d) 및 (53e) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (734 mg, 3 단계에 대한 수율: 45 %) 을 수득하였다.
Figure pct00221
Figure pct00222
(54e) 5-클로로-N-[(8S,9aS)-8-히드록시-7-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (54d) 에서 수득한 (8S,9aS)-3-브로모-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-7-온 (870 mg, 2.91 mmol) 및 실시예 (53f) 에서 수득한 5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드 (838 mg, 3.78 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (53g) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (550 mg, 수율: 43 %) 을 수득하였다.
Figure pct00223
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 440 (M+H), 442 (M+2+H).
(실시예 55) 칼륨 [(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐][(8S,9aS)-8-히드록시-7-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]아자니드 (실시예 54 의 칼륨염)
실시예 (54e) 에서 수득한 5-클로로-N-[(8S,9aS)-8-히드록시-7-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드 (22.4 mg, 0.051 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 33 에 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (23.2 mg, 수율: 95 %) 을 수득하였다.
Figure pct00224
(실시예 56) 5-클로로-N-[(8S,9aS)-8-히드록시-7-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
(56a) 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (32a) 에서 수득한 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (3.52 g, 11.9 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (53f) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (2.44 g, 수율: 74 %) 을 수득하였다.
Figure pct00225
(56b) 5-클로로-N-[(8S,9aS)-8-히드록시-7-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (54d) 에서 수득한 (8S,9aS)-3-브로모-8-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-7-온 (150 mg, 0.50 mmol) 및 실시예 (56a) 에서 수득한 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드 (838 mg, 3.78 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (53g) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (28 mg, 수율: 11 %) 을 수득하였다.
Figure pct00226
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 494 (M+H), 496 (M+2+H).
(실시예 57) 칼륨 {[5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}[(8S,9aS)-8-히드록시-7-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]아자니드 (실시예 56 의 칼륨염)
실시예 (56b) 에서 수득한 5-클로로-N-[(8S,9aS)-8-히드록시-7-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드 (22 mg, 0.045 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 33 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (23 mg, 수율: 97 %) 을 수득하였다.
Figure pct00227
(실시예 58) 5-클로로-2-메톡시-N-[(9aR)-7-옥소-9a,10-디히드로-5H,9H-[1,3]옥사졸로[4,3-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
(58a) (4S)-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(4R)-4-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (272 mg, 2.32 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (52a) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (426 mg, 수율: 79 %) 을 수득하였다.
Figure pct00228
(58b) (9aR)-3-브로모-9a,10-디히드로-5H,9H-[1,3]옥사졸로[4,3-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-온
실시예 (58a) 에서 수득한 (4S)-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (428 mg, 1.85 mmol) 및 실시예 (52b) 에서 수득한 (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (530 mg, 1.76 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (53d) 및 (53e) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (248 mg, 3 단계에 대한 수율: 49 %) 을 수득하였다.
Figure pct00229
(58c) (9aR)-3-아미노-9a,10-디히드로-5H,9H-[1,3]옥사졸로[4,3-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-온
실시예 (58b) 에서 수득한 (9aR)-3-브로모-9a,10-디히드로-5H,9H-[1,3]옥사졸로[4,3-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-온 (246 mg, 0.86 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (52e) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (43.3 mg, 2 단계에 대한 수율: 23 %) 을 수득하였다.
Figure pct00230
(58d) 5-클로로-2-메톡시-N-[(9aR)-7-옥소-9a,10-디히드로-5H,9H-[1,3]옥사졸로[4,3-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
실시예 (58c) 에서 수득한 (9aR)-3-아미노-9a,10-디히드로-5H,9H-[1,3]옥사졸로[4,3-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-온 (42.8 mg, 0.19 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (51 mg, 0.21 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (76.2 mg, 수율: 93 %) 을 수득하였다.
Figure pct00231
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 426 (M+H), 428 (M+2+H).
(실시예 59) 5-클로로-2-메톡시-N-[(10aS)-7-옥소-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-5H-디피리도[2,1-c:3',2'-f][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
(59a) (6S)-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피페리딘-2-온
(6S)-6-(히드록시메틸)피페리딘-2-온 (421 mg, 3.26 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (52a) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (318 mg, 수율: 40 %) 을 수득하였다.
Figure pct00232
(59b) (10aS)-3-브로모-9,10,10a,11-테트라히드로-5H-디피리도[2,1-c:3',2'-f][1,4]옥사제핀-7(8H)-온
실시예 (59a) 에서 수득한 (6S)-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피페리딘-2-온 (260 mg, 1.05 mmol) 및 실시예 (52b) 에서 수득한 (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (300 mg, 1.00 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (52c) 및 (52d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (178 mg, 2 단계에 대한 수율: 60 %) 을 수득하였다.
Figure pct00233
(59c) 5-클로로-2-메톡시-N-[(10aS)-7-옥소-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-5H-디피리도[2,1-c:3',2'-f][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
실시예 (59b) 에서 수득한 (10aS)-3-브로모-9,10,10a,11-테트라히드로-5H-디피리도[2,1-c:3',2'-f][1,4]옥사제핀-7(8H)-온 (178 mg, 0.60 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (45 mg, 0.19 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (52e) 및 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (7.5 mg, 3 단계에 대한 수율: 3 %) 을 수득하였다.
Figure pct00234
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 438 (M+H), 440 (M+2+H).
(실시예 60) 5-클로로-2-메톡시-N-[(10aS)-7-옥소-7,8,10a,11-테트라히드로-5H,10H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
(60a) tert-부틸 (3S)-3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-옥소모르폴린-4-카르복실레이트
4-tert-부틸 3-메틸 (3S)-5-옥소모르폴린-3,4-디카르복실레이트 (1.67 g, 6.81 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (53a) 및 (53b) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (753 mg, 3 단계에 대한 수율: 56 %) 을 수득하였다.
Figure pct00235
(60b) (5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-3-온
실시예 (60a) 에서 수득한 tert-부틸 (3S)-3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-옥소모르폴린-4-카르복실레이트 (750 mg, 2.17 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (53c) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (371 mg, 수율: 70 %) 을 수득하였다.
Figure pct00236
(60c) (10aS)-3-브로모-10a,11-디히드로-5H,10H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7(8H)-온
실시예 (60b) 에서 수득한 (5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)모르폴린-3-온 (190 mg, 0.77 mmol) 및 실시예 (52b) 에서 수득한 (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (256 mg, 0.85 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (53d) 및 (53e) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (117 mg, 3 단계에 대한 수율: 50 %) 을 수득하였다.
Figure pct00237
(60d) 5-클로로-2-메톡시-N-[(10aS)-7-옥소-7,8,10a,11-테트라히드로-5H,10H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
실시예 (60c) 에서 수득한 5-클로로-2-메톡시-N-[(10aS)-7-옥소-7,8,10a,11-테트라히드로-5H,10H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드 (115 mg, 0.38 mmol) 및 실시예 (53f) 에서 수득한 5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드 (119 mg, 0.54 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (53g) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (68.6 mg, 수율: 41 %) 을 수득하였다.
Figure pct00238
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 440 (M+H), 442 (M+2+H).
(실시예 61) 2-에톡시-5-플루오로-N-[(10aS)-7-옥소-7,8,10a,11-테트라히드로-5H,10H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
(61a) (10aS)-3-아미노-10a,11-디히드로-5H,10H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7(8H)-온
실시예 (60c) 에서 수득한 (10aS)-3-브로모-10a,11-디히드로-5H,10H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7(8H)-온 (210 mg, 0.70 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (52e) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (114.5 mg, 2 단계에 대한 수율: 69 %) 을 수득하였다.
Figure pct00239
(61b) 5-플루오로-2-에톡시벤젠술포닐 클로라이드
클로로술폰산 (30.0 mL, 451 mmol) 에, 1-에톡시-4-플루오로벤젠 (10.33 mL, 73.7 mmol) 을 -12 ℃ 에서 10 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 빙수 중탕에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (대략 300 mL) 에 신중하게 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제하였다. 수득된 고체에 n-헥산을 첨가하고, 현탁액을 빙수 중탕에서 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헥산으로 세정하고, 이어서 건조시켜, 표제 화합물 (7.69 g, 수율: 44 %) 을 수득하였다.
Figure pct00240
(61c) 2-에톡시-5-플루오로-N-[(10aS)-7-옥소-7,8,10a,11-테트라히드로-5H,10H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
실시예 (61a) 에서 수득한 (10aS)-3-아미노-10a,11-디히드로-5H,10H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7(8H)-온 (41.5 mg, 0.18 mmol) 및 실시예 (61b) 에서 수득한 5-플루오로-2-에톡시벤젠술포닐 클로라이드 (48.3 mg, 0.19 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (50.9 mg, 수율: 66 %) 을 수득하였다.
Figure pct00241
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 438 (M+H).
(실시예 62) 칼륨 [(2-에톡시-5-플루오로페닐)술포닐][(10aS)-7-옥소-7,8,10a,11-테트라히드로-5H,10H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]아자니드 (실시예 61 의 칼륨염)
실시예 (61c) 에서 수득한 2-에톡시-5-플루오로-N-[(10aS)-7-옥소-7,8,10a,11-테트라히드로-5H,10H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드 (29.8 mg, 0.068 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 33 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (32.1 mg, 수율: 99 %) 을 수득하였다.
Figure pct00242
(실시예 63)
실시예 (61a) 에서 수득한 (10aS)-3-아미노-10a,11-디히드로-5H,10H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7(8H)-온 (35.1 mg, 0.15 mmol) 및 실시예 (32a) 에서 수득한 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (49.5 mg, 0.16 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (27d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (38.0 mg, 수율: 52 %) 을 수득하였다.
Figure pct00243
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 494 (M+H), 496 (M+2+H).
(실시예 64) 5-클로로-2-메톡시-N-[(10aS)-9-메틸-7-옥소-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-5H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
(64a) (6S)-4-벤질-6-(히드록시메틸)피페라진-2-온
메탄올 (60 mL) 중의 tert-부틸 (4R)-4-포르밀-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (4.00 g, 17.4 mmol), 에틸 N-벤질글리시네이트 (6.42 mL, 34.9 mmol) 및 아세트산 (2.00 mL, 34.9 mmol) 의 혼합물에, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.64 g, 26.2 mmol) 를 빙냉하에서 10 분에 걸쳐 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30 분간 교반하고, 이어서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이것에, 기체 발생이 멈출 때까지, 탄산 칼륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 잠시 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 (50 mL), 중탄산 나트륨의 포화 수용액 (50 mL) 및 염화 나트륨의 포화 수용액 (50 mL) 을 첨가하여 희석시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 3 회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 - 70/30) 에서 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-{[벤질(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (4.56 g, 수율: 64%) 를 수득하였다.
메탄올 (50 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 tert-부틸 (4S)-4-{[벤질(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (4.40 g, 10.8 mmol) 의 용액에, 5.0 mol/L 염산 (5 mL, 25 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 중탕에서 100 ℃ 에서 26.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 대략 1/3 부피까지 감압하에서 농축시키고, 약 염기성이 될 때까지 중탄산 나트륨의 포화 수용액를 첨가하여 희석시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 4 회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (메틸렌 클로라이드/메탄올 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여, 표제 화합물 (1.47 g, 수율: 62 %) 을 수득하였다.
Figure pct00244
(64b) tert-부틸 (3S)-3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트
메탄올 (30 mL) 중의 실시예 (64a) 에서 수득한 (6S)-4-벤질-6-(히드록시메틸)피페라진-2-온 (1.42 g, 6.45 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.69 g, 7.74 mmol) 및 20 % 수산화 팔라듐/탄소 (물 함량: 50 %, 500 mg) 의 혼합물을 수소 분위기하에 정상 압력에서 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용기 내의 수소를 질소로 대체하고, 이어서 반응 혼합물을 Celite 545(R) 의 패드를 통해 여과하였다. 여과액 중의 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (메틸렌 클로라이드/메탄올 = 100/0 - 95/5) 에서 정제하여, tert-부틸 (3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (1.31 g, 수율: 88 %) 를 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 상기 단계에서 수득한 tert-부틸 (3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (1.30 g, 5.65 mmol) 의 용액에, 이미다졸 (0.846 g, 12.4 mmol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (0.936 g, 6.21 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 23 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 염화 암모늄의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (메틸렌 클로라이드/메탄올 = 100/0 - 97/3) 에서 정제하여, 표제 화합물 (1.91 g, 수율: 98 %) 을 수득하였다.
Figure pct00245
(64c) tert-부틸 (10aS)-3-브로모-7-옥소-7,8,10a,11-테트라히드로-5H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-9(10H)-카르복실레이트
실시예 (64b) 에서 수득한 tert-부틸 (3S)-3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (1.20 g, 3.49 mmol) 및 실시예 (52b) 에서 수득한 (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (1.00g, 3.33 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (52c) 및 (52d) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (396 mg, 2 단계에 대한 수율: 19 %) 을 수득하였다.
Figure pct00246
(64d) (10aS)-3-브로모-9-메틸-9,10,10a,11-테트라히드로-5H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7(8H)-온
메탄올 (2 mL) 중의 실시예 (64c) 에서 수득한 tert-부틸 (10aS)-3-브로모-7-옥소-7,8,10a,11-테트라히드로-5H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-9(10H)-카르복실레이트 (335 mg, 0.84 mmol) 의 용액에, 1,4-디옥산 (4 mL, 16 mmol) 중의 염산의 4.0 mol/L 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉하에서 중탄산 나트륨의 포화 수용액에 붓고, 이어서 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 5/1 의 혼합 용매로 6 회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, (10aS)-3-브로모-9,10,10a,11-테트라히드로-5H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7(8H)-온 (201 mg, 80 %) 을 수득하였다.
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 과 메탄올 (1 mL) 의 혼합 용매 중의 상기 단계에서 수득한 (10aS)-3-브로모-9,10,10a,11-테트라히드로-5H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7(8H)-온 (158 mg, 0.53 mmol) 의 용액에, 포름알데히드 (0.047 mL, 2.65 mmol) 및 아세트산 (0.036 mL, 0.63 mmol) 의 37 % 수용액을 빙냉하에서 첨가하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (449 mg, 2.12 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 중탄산 나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 3 회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물 (159 mg, 96 %) 을 수득하였다.
Figure pct00247
(64e) 5-클로로-2-메톡시-N-[(10aS)-9-메틸-7-옥소-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-5H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드
실시예 (64d) 에서 수득한 (10aS)-3-브로모-9-메틸-9,10,10a,11-테트라히드로-5H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7(8H)-온 (90 mg, 0.29 mmol) 및 실시예 (53f) 에서 수득한 5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드 (77 mg, 0.35 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (53g) 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (36 mg, 수율: 28 %) 을 수득하였다.
Figure pct00248
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 453 (M+H), 455 (M+2+H).
(실시예 65) 칼륨 [(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐][(10aS)-9-메틸-7-옥소-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-5H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]아자니드 (실시예 64 의 칼륨염)
실시예 (64e) 에서 수득한 5-클로로-2-메톡시-N-[(10aS)-9-메틸-7-옥소-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로-5H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]벤젠술폰아미드 (15 mg, 0.033 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 33 에서 기술한 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (12.5 mg, 수율: 77 %) 을 수득하였다.
Figure pct00249
Figure pct00250
<시험예>
(시험예 1) TNAP 활성의 저해 시험
COS1 세포 (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) 를 Lipofectamine LTX & Plus 시약 (Invitrogen Corp.) 을 사용하여, 인간 TNAP (OriGene Technologies, Inc.) 로 형질 감염시켰다. 다음날, 배지를 새로운 배지로 교체하고, 세포를 인큐베이터에서 3 일 동안 배양하였다. 3 일 후, 배양 상청액을 수집하고, Amicon 14, 104 cut (Merck Millipore) 를 사용하여, 5000 G 에서 30 분 동안 원심 분리하여 농축시켰다. 농축된 배양 상청액을 5 L 의 50 mM Tris/200 mM NaCl/1 mM MgCl2/20 μM ZnCl2 에 대해 2 회 투석하고, 효소 공급원 (효소 용액) 으로서 사용하였다. 기질 pNPP (ProteoChem Inc.) 를 Milli-Q 물에 의해 3.1 mM 로 조정하고, 100 μM 로부터 5-배의 일반적인 비율로 6 단계 희석하여 디메틸 술폭시드 (DMSO; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 에 용해시킨 각각의 시험 화합물의 용액, 또는 DMSO 를 1 부피% 의 최종 농도로 이것에 첨가하였다. 분석 완충액 (200 mM Tris/2 mM MgCl2/0.04 mM ZnCl2/0.01 % Tween 20) 으로 2 ㎍/mL 로 조정한 효소 용액을 동일한 양의 기질 용액에 첨가하고, 실온에서 60 분 동안 배양하였다. 이어서, 마이크로플레이트 리더 (model plus 384, Molecular Devices, LLC) 를 사용하여 흡광도 (ABS: 405 ㎚) 를 측정하고, 생성된 p-니트로페놀의 농도를 계산하였다. 시험 화합물에 의한 인간 TNAP 활성의 저해는, 각각의 시험 화합물이 p-니트로페놀 생성의 50 % 를 억제한 농도 IC50 에 기초하여 평가하였다.
결과를 표 1 에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
본 발명의 화합물은 인간 TNAP 활성의 우수한 저해를 나타내며, 이소성 석회화의 치료 또는 예방용 약제로서 유용하다.
(시험예 2) TNAP 활성의 특이적 저해 시험
COS1 세포 (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) 를 Lipofectamine LTX & Plus 시약 (Invitrogen Corp.) 을 사용하여, 인간 IAP (소장 알칼리성 포스파타아제, OriGene Technologies, Inc. 사에서 구입) 또는 인간 PLAP (태반 알칼리성 포스파타아제, OriGene Technologies, Inc. 사에서 구입) 로 형질 감염시켰다. 다음날, 배지를 새로운 배지로 교체하고, 세포를 인큐베이터에서 3 일 동안 배양하였다. 3 일 후, 배양 상청액을 수집하고, Amicon 14, 104 cut (Merck Millipore) 를 사용하여, 5000 G 에서 30 분 동안 원심 분리하여 농축시켰다. 농축된 배양 상청액을 5 L 의 50 mM Tris/200 mM NaCl/1 mM MgCl2/20 μM ZnCl2 에 대해 2 회 투석하고, 효소 공급원 (효소 용액) 으로서 사용하였다. 기질 pNPP (ProteoChem Inc.) 를 Milli-Q 물에 의해 3.1 mM 로 조정하고, 100 μM 로부터 5-배의 일반적인 비율로 6 단계 희석하여 디메틸 술폭시드 (DMSO; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 에 용해시킨 각각의 시험 화합물의 용액, 또는 DMSO 를 1 부피% 의 최종 농도로 이것에 첨가하였다. 분석 완충액 (200 mM Tris/2 mM MgCl2/0.04 mM ZnCl2/0.01 % Tween 20) 으로 2 ㎍/mL 로 조정한 인간 IAP 또는 인간 PLAP 의 효소 용액을 동일한 양의 기질 용액에 첨가하고, 실온에서 60 분 동안 배양하였다. 이어서, 마이크로플레이트 리더 (model plus 384, Molecular Devices, LLC) 를 사용하여 흡광도 (ABS: 405 ㎚) 를 측정하고, 생성된 p-니트로페놀의 농도를 계산하였다. 시험 화합물에 의한 인간 IAP 또는 PLAP 활성의 저해는, 각각의 시험 화합물이 p-니트로페놀 생성의 50 % 를 억제한 농도 IC50 에 기초하여 평가하였다.
본 발명의 화합물은 TNAP 활성의 우수한 특이적 저해를 나타내며, 이소성 석회화의 치료 또는 예방용 약제로서 유용하다.
(시험예 3) B6 마우스 (Charles River Laboratories Japan, Inc.) 에서의 혈장 TNAP 활성의 저해 시험
헤파린-처리된 헤마토크리트 모세관 (EM Meister Hematocrit Capillary Tube, AS ONE Corp.) 을 사용하여 꼬리 정맥으로부터 채혈한 후 (화합물 투여 전의 샘플로서), 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 에서 구입한 분말을 Otsuka 증류수에 의해 0.5 % 로 조정함) 에 현탁시킨 각각의 시험 화합물을 마우스에 경구 투여하였다. 투여 1, 2, 4, 6 및 24 시간 후, 헤파린-처리된 헤마토크리트 모세관을 사용하여, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취함으로써 혈장 샘플을 수득하였다. 혈장 샘플을 분석 완충액 (1 M Tris, 1 M MgCl2, 20 mM ZnCl2 및 물, pH 7.5) 에 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 방치시켰다. 이어서, 405 ㎚ 에서의 흡광도를 측정하고, 블랭크로서 사용하였다. 기질 pNPP 를 혈장 샘플에 첨가하고, 실온에서 180 분 동안 배양하였다. 이어서, 마이크로플레이트 리더 (model plus 384, Molecular Devices, LLC) 를 사용하여 흡광도 (ABS: 405 ㎚) 를 측정하고, 생성된 p-니트로페놀의 농도를 계산하였다. 모든 측정값으로부터 블랭크를 공제하여, 화합물 투여 전의 샘플의 TNAP 활성을 100 % 로서 정의할 때, 각 시점에서의 TNAP 활성을 계산하였다. 시험 화합물 투여 후 0 시간에서 6 시간까지의 6 시간 동안 혈장 ALP (80-90 % 함유 TNAP) 활성의 평균 저해에 의해 시험 화합물의 약효를 평가하였다. 이것은 하기 식에 따라서 계산하였다:
100 - ((0 hr 에서의 혈장 ALP 활성 + 1 hr 에서의 혈장 ALP 활성)*1/2 + (1 hr 에서의 혈장 ALP 활성 + 2 hr 에서의 혈장 ALP 활성)*1/2 + (2 hr 에서의 혈장 ALP 활성 + 4 hr 에서의 혈장 ALP 활성)*2/2 + (4 hr 에서의 혈장 ALP 활성 + 6 hr 에서의 혈장 ALP 활성)*2/2) / 6
결과를 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00254
본 발명의 화합물은 우수한 생체 내 TNAP 저해 효과를 나타내며, 이소성 석회화의 치료 또는 예방용 약제로서 유용하다.
(시험예 4) 비타민 D-유도된 석회화 모델에서의 생체 내 항-석회화 시험
DBA/2 마우스 (수컷, 사용시 6 주령, Charles River Laboratories Japan, Inc.) 에, 각각의 시험 화합물을 함유하는 분말 사료 (FR-2 분말 사료, Funabashi Farm Co., Ltd.) 를 제공한다. 다음날부터 3 일 동안, 3.75 ㎎/㎏ 의 콜레칼시페롤 (Sigma-Aldrich Corp.) 을 복막내 투여한다. 최종 콜레칼시페롤 투여 7 일 후, 동물을 희생시키고, 흉부 대동맥 및 신장을 채취한다. 조직 샘플을 냉동-건조시킨다 (FREEZE DRYER, FRD-50M, Iwaki Asahi Techno Glass Corp.). 이어서, 10 % 포름산 (Kishida Chemical Co., Ltd. 에서 구입한 비희석 용액을 Milli-Q 물에 의해 10 % 로 조정함) 을 조직 샘플에 첨가한 후, QIAGEN Retsch MM300 TissueLyser (Qiagen N.V.) 를 사용하여 균질화시킨다. 균질액을 원심 분리하고, 상청액을 샘플로서 사용한다. 칼슘 분석 키트 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 를 사용하여, 샘플에서의 칼슘 농도를 흡광도 (ABS 612 ㎚, 마이크로플레이트 리더, model plus 384, Molecular Devices, LLC) 로서 측정함으로써, 조직에서의 칼슘의 양을 계산한다.
본 발명의 화합물은 우수한 항-석회화 효과를 나타내며, 이소성 석회화의 치료 또는 예방용 치료제로서 유용하다.
(시험예 5) 신장 적출된 마우스에서의 생체 내 항-석회화 시험
5/6 신장 적출된 DBA/2 마우스 (수컷, 8 주령) 를 CLEA Japan, Inc. 로부터 구입한다. 이 마우스에, 1.2 % 의 높은 인 다이어트 (Oriental Yeast Co., Ltd.) 를 공급한다. 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 에서 구입한 분말을 Otsuka 증류수에 의해 0.5 % 로 조정함) 에 현탁시킨 각각의 시험 화합물을 3 개월 동안 1 일 2 회 경구 투여한다. 3 개월 후, 동물을 희생시키고, 신장을 채취한다. 조직 샘플을 냉동-건조시킨다 (FREEZE DRYER, FRD-50M, Iwaki Asahi Techno Glass Corp.). 이어서, 10 % 포름산 (Kishida Chemical Co., Ltd. 에서 구입한 비희석 용액을 Milli-Q 물에 의해 10 % 로 조정함) 을 각각의 조직 샘플에 첨가한 후, QIAGEN Retsch MM300 TissueLyser (Qiagen N.V.) 를 사용하여 균질화시킨다. 균질액을 원심 분리하고, 상청액을 샘플로서 사용한다. 칼슘 분석 키트 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 를 사용하여, 샘플에서의 칼슘 농도를 흡광도 (ABS 612 ㎚, 마이크로플레이트 리더, model plus 384, Molecular Devices, LLC) 로서 측정함으로써, 조직에서의 칼슘의 양을 계산한다.
본 발명의 화합물은 우수한 항-석회화 효과를 나타내며, 이소성 석회화의 치료 또는 예방용 약제로서 유용하다.
(시험예 6) 약동학 시험
약동학 시험은 약력학의 분야에서 충분히 공지된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
각각의 시험 화합물을 0.5 % 수성 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시켰다. 수득된 현탁액을 적절한 범위 (예를 들어, 0.01 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏) 의 투여량으로, 약동학 시험에서 일반적으로 사용되는 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 개, 또는 시노몰구스 원숭이) 에게 경구 투여하였다. 또한, 시험 화합물을 식염수에 용해시켰다. 수득된 용액을 적절한 범위 (예를 들어, 0.1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏) 의 투여량으로, 약동학 시험에서 일반적으로 사용되는 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 개, 또는 시노몰구스 원숭이) 에게 정맥 내 (예를 들어, 꼬리 정맥, 두부 정맥 또는 복재 정맥을 통해) 투여하였다. 투여로부터 소정의 시간 (예를 들어, 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간) 후, 적절한 채혈 부위 (예를 들어, 경 정맥, 두부 정맥 또는 복재 정맥) 로부터 혈액을 수집하였다. 수득된 혈액을 원심 분리하여 혈장 샘플을 제조하였다. 혈장 샘플에 함유된 시험 화합물의 농도는 액체 크로마토그래피-질량 분석기 (LC-MS/MS) 를 사용하는 정량 분석에 의해 측정하였다.
시험 화합물의 약동학은 최대 혈장 농도 (Cmax), 혈장 약물 농도-시간 곡선 (AUC) 하의 면적, 총 클리어런스 (CL) 및 생체 이용률에 기초하여 평가하였으며, 소프트웨어 (Phoenix, etc.) 를 사용하여 분석하였다. Cmax 는 경구 투여된 시험 화합물의 최대 혈장 농도를 나타낸다. AUC 는, 시험 화합물을 투여한 시간으로부터 시험 화합물이 정량 가능하였던 최종 시간까지의 시험 화합물의 혈장 농도로부터, 사다리꼴 규칙에 따라서 계산하였다. 생체 이용률은 하기 식에 따라서 계산하였다:
[(경구 투여 후의 AUC/경구 투여의 투여량) / (정맥 내 투여 후의 AUC/정맥 내 투여의 투여량)].
본 발명의 화합물은 우수한 약동학 (Cmax, AUC, CL 또는 생체 이용률) 을 나타내며, 약제 (특히, 이소성 석회화의 치료 또는 예방용 약제) 로서 유용하다.
<제제예>
(제제예 1) 캡슐
실시예 1 의 화합물 50 mg
락토오스 128 mg
옥수수 전분 70 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
--------------------------------------------------
250 mg
상기에서 언급한 제형을 갖는 분말을 혼합하고, 60 메시 체를 통해 체질한다. 이어서, 이 분말을 젤라틴 캡슐 쉘 내에 넣어 캡슐을 제조한다.
(제제예 2) 정제
실시예 1 의 화합물 50 mg
락토오스 126 mg
옥수수 전분 23 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
--------------------------------------------------
200 mg
상기에서 언급한 제형을 갖는 분말을 혼합하고, 옥수수 전분 페이스트를 사용하여 과립화시키고, 건조시킨 후, 타정기에서 압축하여 정제 (각각 200 mg) 를 제조한다. 이 정제는 필요에 따라, 코팅할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 신규의 피리딘 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염은 우수한 TNAP 저해 효과를 가지며, 약제로서 유용하다.

Claims (25)

  1. 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00255

    [식 중:
    X 는 -CH=, -C(-R1)= 또는 -N= 을 나타내고,
    각각의 치환기 R1 은 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고, 각각
    C1-6 알킬기 (알킬기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
    C1-6 알콕시기 (알콕시기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
    할로게노기,
    C6-10 아릴기 (아릴기는 치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴 기는 치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    히드록시기,
    아미노기 (아미노기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    카르복실기,
    C1-6 알콕시카르보닐기 (알콕시카르보닐기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
    아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
    시아노기
    를 나타낼 수 있으며,
    m 은 1 내지 4 에서 선택되는 정수를 나타내고,
    A 는 화학식 (IIa) 내지 (IIh) 중 하나로 표시된다:
    Figure pct00256

    Figure pct00257

    Y 는 -CH2-, -CH(-R8g)-, -O- 또는 -N(-R8g)- 를 나타내고,
    Z 는 -CH2-, -CH(-R8h)-, -O- 또는 -N(-R8h)- 를 나타내고,
    R2 및 R3 은 동일하거나 또는 상이하고, 각각
    수소 원자,
    C1-6 알킬기 (알킬기는 하기의 치환기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다:
    히드록시기,
    치환기 군 AE 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
    치환기 군 AF 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기,
    치환기 군 AF 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기,
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 치환기 군 AF 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
    카르복실기,
    C1-6 알킬카르보닐기,
    C1-6 알콕시카르보닐기,
    동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기,
    동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기,
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기,
    동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기,
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기,
    할로게노기, 및
    시아노기),
    C6-10 아릴기 (아릴기는 하기의 치환기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
    히드록시기,
    동일한 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
    치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
    치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기,
    치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기,
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
    동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기,
    카르복실기,
    C1-6 알킬카르보닐기,
    C1-6 알콕시카르보닐기,
    동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기,
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기,
    동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기,
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기,
    할로게노기, 및
    시아노기),
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴 기는 하기의 치환기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
    히드록시기,
    동일한 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
    치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
    치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기,
    치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기,
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 치환기 군 AG 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
    동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기,
    카르복실기,
    C1-6 알킬카르보닐기,
    C1-6 알콕시카르보닐기,
    동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기,
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기,
    동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기,
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기,
    할로게노기, 및
    시아노기),
    C1-6 알킬카르보닐기 (알킬카르보닐기는 치환기 군 AH 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
    C6-10 아릴카르보닐기 (아릴카르보닐기는 치환기 군 AH 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴카르보닐기 (헤테로시클릴카르보닐기는 치환기 군 AH 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    카르복실기,
    C1-6 알콕시카르보닐기 (알콕시카르보닐기는 치환기 군 AJ 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
    아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 치환기 군 AJ 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    C6-10 아릴아미노카르보닐기 (아릴아미노카르보닐기는 치환기 군 AH 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기 (헤테로시클릴카르보닐기는 치환기 군 AJ 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴아미노카르보닐기 (헤테로시클릴아미노카르보닐기는 치환기 군 AH 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다)
    를 나타내거나,
    또는
    R2 및 R3 의 C1-6 알킬기는 임의로 서로 결합하여 3- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 또는 하나의 질소 또는 산소 원자를 통해 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리 (4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리에서의 하나의 질소 원자는 수소 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기로 임의로 대체된다) 를 형성하고,
    R4 및 R5 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각
    수소 원자,
    C1-6 알킬기 (알킬기는 치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
    C6-10 아릴기 (아릴기는 치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴 기는 치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다)
    를 나타내며,
    R6 은
    수소 원자,
    C1-6 알킬기 (R6 은 피리디닐 고리의 탄소 치환기이고, 질소 치환기가 아님), 또는
    히드록시기
    를 나타내고,
    각각의 치환기 R7a - R7e 는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고, 각각
    수소 원자,
    C1-6 알킬기 (알킬기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
    C6-10 아릴기 (아릴기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴 기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
    히드록시기
    를 나타낼 수 있으며,
    각각의 치환기 R8f - R8h 는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고, 각각
    수소 원자,
    C1-6 알킬기 (알킬기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
    C3-8 시클로알킬기 (시클로알킬기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환된다),
    C6-10 아릴기 (아릴기는 치환기 군 AK 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴 기는 치환기 군 AK 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    히드록시기,
    C1-6 알콕시기 (알콕시기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환된다),
    C3-8 시클로알킬옥시기 (시클로알킬옥시기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환된다),
    C6-10 아릴옥시기 (C6-10 아릴옥시기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    카르복실기,
    C1-6 알킬카르보닐기 (알킬카르보닐기는 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    C1-6 알콕시카르보닐기 (알킬카르보닐기는 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기,
    C1-6 알킬카르보닐옥시기 (알킬카르보닐옥시기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다),
    아미노카르보닐옥시기 (아미노카르보닐옥시기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기,
    아미노기 (아미노기는 하기의 치환기에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
    치환기 군 AC 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
    치환기 군 AC 에서 선택되는 하나의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기,
    치환기 군 AK 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기,
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 치환기 군 AK 에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
    치환기 군 AD 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시카르보닐기,
    동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기),
    할로게노기, 또는
    시아노기
    를 나타낼 수 있으며,
    n 은 1 내지 4 에서 선택되는 정수를 나타내고,
    치환기 군은 다음을 나타낸다:
    AB: 히드록시기,
    C1-6 알콕시기,
    C3-8 시클로알킬기,
    C6-10 아릴기,
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
    카르복실기,
    C1-6 알콕시카르보닐기,
    아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    아미노기 (아미노기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    할로게노기, 및
    시아노기;
    AC: 히드록시기,
    C1-6 알콕시기,
    아미노기 (아미노기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    할로게노기, 및
    시아노기;
    AD: C1-6 알킬기,
    C1-6 알콕시기,
    카르복실기,
    C3-8 시클로알킬기,
    C6-10 아릴기,
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
    카르복실기,
    C1-6 알콕시카르보닐기,
    아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    할로게노기, 및
    시아노기;
    AE: C6-10 아릴기,
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, 및
    할로게노기;
    AF: 히드록시기,
    C1-6 알킬기 (알킬기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다),
    C1-6 알콕시기 (알콕시기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다),
    할로게노기,
    아미노기, 및
    시아노기;
    AG: 히드록시기,
    C1-6 알콕시기,
    아미노기,
    할로게노기, 및
    시아노기;
    AH: 히드록시기,
    C1-6 알콕시기,
    C3-8 시클로알킬기,
    C6-10 아릴기,
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
    아미노기 (아미노기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    할로게노기, 및
    시아노기;
    AJ: C1-6 알콕시기,
    C3-8 시클로알킬기,
    C6-10 아릴기,
    질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴 기,
    할로게노기, 및
    시아노기;
    AK: 히드록시기,
    C1-6 알킬기 (알킬기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다),
    C1-6 알콕시기 (알콕시기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다),
    카르복실기,
    C1-6 알콕시카르보닐기,
    아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    아미노기 (아미노기는 동일한 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
    할로게노기, 및
    시아노기].
  2. 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00258

    [식 중:
    X 는 -CH= 또는 -N= 을 나타내고,
    각각의 치환기 R1 은 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고, C1-6 알콕시기 또는 할로게노기를 나타낼 수 있으며,
    m 은 1 내지 2 에서 선택되는 정수를 나타내고,
    A 는 화학식 (IIIa) 내지 (IIId) 중 하나로 표시된다:
    Figure pct00259

    R2 및 R3 은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내며,
    각각의 치환기 R7a - R7d 는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알콕시기를 나타낼 수 있다].
  3. 제 2 항에 있어서, A 가 화학식 (IIId) 인 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00260
    .
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 각각의 치환기 R1 이 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고, 에톡시기 또는 플루오로기를 나타낼 수 있는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 이 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R7d 가 수소 원자인 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  7. 5-클로로-N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드,
    2-에톡시-5-플루오로-N-[(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]벤젠술폰아미드,
    5-클로로-2-메톡시-N-[(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]피리딘-3-술폰아미드;
    또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  8. 5-클로로-2-메톡시-N-(3-메틸-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-일)벤젠술폰아미드,
    5-클로로-N-(3-에틸-5,6-디히드로피리도[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-10-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드;
    또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  9. N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-에톡시-5-플루오로피리딘-3-술폰아미드
    또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  10. N-(5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일)-2-에톡시-5-플루오로벤젠술폰아미드
    또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  11. 2-에톡시-5-플루오로-N-[(5S)-5-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-10-일]피리딘-3-술폰아미드
    또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  12. 5-클로로-N-[(8S,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
    또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  13. 5-클로로-N-[(8R,9aR)-8-히드록시-5-옥소-8,9,9a,10-테트라히드로-5H,7H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-3-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
    또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 약리학적으로 허용 가능한 염이 나트륨염인 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 약리학적으로 허용 가능한 염이 칼륨염인 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 약학 조성물이 이소성 석회화, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전반적인 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 에서의 혈관 석회화, 저항성 칼슘 형성, 후종 인대 골화증 (OPLL), 황색 인대 골화증 (OYLL) 또는 대동맥 협착증의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 약학 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 TNAP 저해제.
  19. 약학 조성물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  20. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이소성 석회화, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전반적인 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 에서의 혈관 석회화, 저항성 칼슘 형성, 후종 인대 골화증 (OPLL), 황색 인대 골화증 (OYLL) 및 대동맥 협착증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 질환 또는 상태가 탄력 섬유성 가황색종 (PXE) 인 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 TNAP 의 저해 방법.
  23. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 인간인 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 이소성 석회화, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전반적인 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 에서의 혈관 석회화, 저항성 칼슘 형성, 후종 인대 골화증 (OPLL), 황색 인대 골화증 (OYLL) 및 대동맥 협착증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE) 의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
KR1020197020848A 2016-12-23 2017-12-22 Ｔｎａｐ 저해 활성을 갖는 술폰아미드 화합물 KR102480808B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662438722P 2016-12-23 2016-12-23
US62/438,722 2016-12-23
PCT/US2017/068314 WO2018119444A1 (en) 2016-12-23 2017-12-22 Sulfonamide compounds having tnap inhibitory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190095944A true KR20190095944A (ko) 2019-08-16
KR102480808B1 KR102480808B1 (ko) 2022-12-22

Family

ID=61007826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197020848A KR102480808B1 (ko) 2016-12-23 2017-12-22 Ｔｎａｐ 저해 활성을 갖는 술폰아미드 화합물

Country Status (10)

Country Link
US (1) US11046710B2 (ko)
EP (1) EP3559007B1 (ko)
JP (1) JP7005629B2 (ko)
KR (1) KR102480808B1 (ko)
CN (1) CN110167946B (ko)
BR (1) BR112019012782A2 (ko)
CA (1) CA3045492C (ko)
ES (1) ES2960374T3 (ko)
TW (1) TWI762545B (ko)
WO (1) WO2018119444A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114085911B (zh) * 2022-01-19 2022-05-17 珠海圣美生物诊断技术有限公司 一种检测肿瘤细胞或肿瘤细胞碎片的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013126608A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanford-Burnham Medical Research Institute Sulfonamide compounds and uses as tnap inhibitors
WO2017007943A1 (en) * 2015-07-08 2017-01-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrido-oxazinone derivatives as tnap inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1207098A (zh) * 1995-11-07 1999-02-03 阿斯特拉公司 作为氧化氮合酶抑制剂的脒和异硫脲衍生物
TW458978B (en) 1995-11-07 2001-10-11 Astra Ab Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
CA2685962A1 (en) 2007-05-08 2009-02-05 Burnham Institute For Medical Research Tissue non-specific alkaline phosphatase inhibitors and uses thereof for treating vascular calcification
WO2012068096A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
EP2673279A1 (en) * 2011-02-07 2013-12-18 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
KR102302830B1 (ko) * 2014-03-17 2021-09-15 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 1,3-벤조디옥솔 유도체
WO2016054056A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Methods of treating pxe with tnap inhibitors
TW201829417A (zh) 2016-12-23 2018-08-16 日商第一三共股份有限公司 氧氮呯化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013126608A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanford-Burnham Medical Research Institute Sulfonamide compounds and uses as tnap inhibitors
WO2017007943A1 (en) * 2015-07-08 2017-01-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrido-oxazinone derivatives as tnap inhibitors

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, vol. 19, p. 222-225
Bioorg. Med. Chem., 2013, vol. 21, p. 7981-7987
Clin. Kidery. J., 2014, vol. 7, p. 167-173
Eur. Heart. J., 2014, vol. 35, p. 1515-1525
Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis., 2014, vol. 7, p. 161-168
J. Am. Soc. Nephrol., 2004, vol. 15, p. 1392-1401
J. Bone Miner Res, 2006, vol. 24, p. 176-181
J. Bone Miner Res, 2007, vol. 22, p. 1700-1710
J. Bone Miner Res, 2013, vol. 7, p. 1587-1598
J. Histochem. Cytochem., 2002, vol. 50, p. 333-340
J. Med. Chem., 2009, vol. 52, p. 6919-6925
J.Bone Miner Res, 2015, vol.30, p. 824-836
국제 공개 번호 WO 2009/017863 (PCT/US2008/063106)

Also Published As

Publication number Publication date
US20200087321A1 (en) 2020-03-19
CN110167946B (zh) 2022-04-08
JP7005629B2 (ja) 2022-01-21
BR112019012782A2 (pt) 2020-03-31
WO2018119444A1 (en) 2018-06-28
US11046710B2 (en) 2021-06-29
EP3559007A1 (en) 2019-10-30
CA3045492A1 (en) 2018-06-28
JP2020514268A (ja) 2020-05-21
CA3045492C (en) 2021-10-19
TWI762545B (zh) 2022-05-01
EP3559007B1 (en) 2023-08-16
CN110167946A (zh) 2019-08-23
ES2960374T3 (es) 2024-03-04
KR102480808B1 (ko) 2022-12-22
TW201829418A (zh) 2018-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11649242B2 (en) Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators
EP2094707A1 (en) Heterobicyclic matrix metalloprotease inhibitors
AU2008223352A1 (en) Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
EP2094671A1 (en) Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US10221195B2 (en) Pyridine compounds
KR20130097178A (ko) 퀴녹살린 화합물
KR102480808B1 (ko) Ｔｎａｐ 저해 활성을 갖는 술폰아미드 화합물
BR112017006798B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, inibidor de tnap
CN118005630A (zh) 一类zak抑制剂、其制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant