TW201829417A - 氧氮呯化合物 - Google Patents

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宮崎正二郎
黑崎泰伸
乾正治
岸田昌倫
鈴木啓介
泉正憲
相馬香李
安東尼 品克頓
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日商第一三共股份有限公司
桑弗伯納姆普理貝斯醫學探索硏究所
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Abstract

本發明係關於一種具有優異組織非特異性鹼性磷酸酶抑制活性之化合物或其藥理學上可容許的鹽。本發明提供一種式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽，

Description

氧氮呯化合物
本發明係關於一種新穎的氧氮呯化合物或其藥理學上可容許的鹽，其具有優異的組織非特異性鹼性磷酸酶(tissue non-specific alkaline phosphatase)(下文，稱為TNAP)抑制活性。
本發明亦係關於一種用於下列疾病之治療劑及/或預防劑(較佳為治療劑)，其包含化合物或其或其藥理學上可容許的鹽作為活性成分，該疾病：彈性纖維假黃瘤(pseudoxanthoma elasticum，PXE)、新生兒泛發性動脈鈣化(generalized arterial calcification of infancy，GACI)、顱骨幹骺端發育不良(craniometaphyseal dysplasia，CMD)、黃韌帶骨化症(ossification of the yellow ligament，OYL)、黃韌帶的骨化(ossification of ligamentum flavum)、由於CD73缺乏所致的動脈鈣化(arterial calcification due to deficiency of CD73，ACDC)、關節及動脈鈣化(calcification of joints and arteries，CALJA)、變形性關節病(arthrosis deformans)、骨關節炎、關節強直(ankylosis of the joint)、特發性嬰兒動脈硬化(idiopathic infantile arterial calcification， IIAC)、關節黏連性脊椎炎(ankylosing spondylitis，AS)、類腫瘤鈣質沈積症(tumoral calcinosis，TC)、進行性骨化錯生(progressive osseous heteroplasia，POH)、Keutel症候群、慢性腎衰竭相關的血管鈣化(包括腎小球腎炎、IgA腎病、高血壓腎病和糖尿病性腎病)及繼發性副甲狀腺增生(secondary parathyroid hyperplasia)、轉移性鈣化(metastatic calcification)、鈣過敏(calciphylaxis)、頸長肌的鈣化性肌腱炎、進行性肌肉骨化症(fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP)、鈣化性大動脈狹窄、鈣化性心包炎、動脈粥樣硬化的血管鈣化、鈣性尿毒症性小動脈病(calcific uremic arteriopathy，CUA)、川崎氏病(Kawasaki disease)、由於肥胖及老化的鈣化、脛動脈鈣化、骨轉移、假體鈣化(prosthetic calcification)、佩吉特氏病(Paget's disease)、特發性基底節鈣化(idiopathic basal ganglia calcification，IBGC)、異位性骨化(heterotopic ossification，HO)、鈣化主動脈瓣病(calcific aortic valve disease)(主動脈瓣狹窄)、鈣化性肌腱炎、後縱韌帶骨化(ossification of the posterior longitudinal ligament，OPLL)、前縱韌帶骨化(ossification of the anterior longitudinal ligament，OALL)、瀰漫性特發性骨骼增生症(diffuse idiopathic skeletal hyperostosis，DISH)、半月板鈣化(meniscal calcification)、或腹膜鈣化(peritoneal calcification)。
本發明進一步關於一種用於治療或預防前述疾病之組成物，其包含該化合物或其藥理學上可容許的 鹽作為活性成分；一種該化合物或其藥理學上可容許的鹽用於製造治療或預防該疾病之醫藥之用途；及一種治療或預防該疾病之方法，其包含將藥理學上有效量的該化合物或其藥理學上可容許的鹽投予至哺乳動物(較佳為人類)。
活體內鈣化受到成骨細胞及破骨細胞之間的活化平衡、血漿中磷及鈣的濃度、以及分泌的副甲狀腺激素或維生素D的嚴格調節，以維持此等濃度的恆定(非專利文獻1)。異位性鈣化(ectopic calcification)於疾病中發現，該疾病例如，彈性纖維假黃瘤(PXE)、新生兒泛發性動脈鈣化(GACI)、顱骨幹骺端發育不良(CMD)、黃韌帶骨化症(OYL)、黃韌帶的骨化、由於CD73缺乏所致的動脈鈣化(ACDC)、關節及動脈鈣化(CALJA)、變形性關節病、骨關節炎、關節強直、特發性嬰兒動脈硬化(IIAC)、關節黏連性脊椎炎(AS)、類腫瘤鈣質沈積症(TC)、進行性骨化錯生(POH)、Keutel症候群、慢性腎衰竭相關的血管鈣化(包括腎小球腎炎、IgA腎病、高血壓腎病、及糖尿病性腎病)及繼發性副甲狀腺增生、轉移性鈣化、鈣過敏、頸長肌的鈣化性肌腱炎、進行性肌肉骨化症(FOP)、鈣化性大動脈狹窄、鈣化性心包炎、動脈粥樣硬化的血管鈣化、鈣性尿毒症性小動脈病(CUA)、川崎氏病、由於肥胖及老化的鈣化、脛動脈鈣化、骨轉移、假體鈣化、佩吉特氏病、特發性基底節鈣化(IBGC)、異位性骨化(HO)、鈣化主動脈瓣病(主動脈瓣狹窄)、鈣化 性肌腱炎、後縱韌帶骨化(OPLL)、前縱韌帶骨化(OALL)、瀰漫性特發性骨骼增生症(DISH)、半月板鈣化、及腹膜鈣化。於此等病理狀態下，通常不會鈣化的組織(血管、軟組織等)中的鈣化係由上述調節機制的失敗所引起，且已知由於活動受限及心血管風險增加會導致顯著降低的生活質量(QOL)(非專利文獻2和3)。無現存治療劑對於異位鈣化為有效。因此，此疾病有很高的未滿足的醫療需求(非專利文獻4)。
TNAP係鹼性磷酸酶之一者，包括膜結合型及分泌型。TNAP於骨、肝臟及腎臟中表現，特別是在軟骨細胞及成骨細胞的基質囊泡中高度表現。已知此種酶經由為內源性抗鈣化因子(endogenous anti-calcification factor)的焦磷酸鹽之降解，於活體內鈣化中扮演重要角色(非專利文獻5)。許多報導顯示TNAP於異位性鈣化的病變部位的表現程度升高或活性升高，異位性鈣化亦於過度表現人類TNAP的小鼠中發生，暗示了TNAP對於異位性鈣化的重要性(非專利文獻6及7)。因此，TNAP之抑制被認為提高血液及組織中的焦磷酸鹽濃度並抑制異位性鈣化(非專利文獻8)。
已知一些化合物具有TNAP抑制活性(參見例如，專利文獻1及2，及非專利文獻9至12)。其中，揭示了部分具有共同骨架的化合物。但是，具有與吡啶環縮合的7員環的化合物尚未被揭示。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開案No. WO 2009/017863(PCT/US2008/063106)
[專利文獻2]國際公開案No. WO 2013/126608(U.S.專利公開案No. 2015-0011551)
[非專利文獻]
[非專利文獻1]J. Bone Miner Res, 2006, vol. 24, p. 176-181
[非專利文獻2]Clin. Kidery. J., 2014, vol. 7, p. 167-173
[非專利文獻3]Eur. Heart. J., 2014, vol. 35, p. 1515-1525.
[非專利文獻4]Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis., 2014, vol. 7, p. 161-168
[非專利文獻5]J. Histochem. Cytochem., 2002, vol. 50, p. 333-340
[非專利文獻6]J. Am. Soc. Nephrol., 2004, vol. 15, p. 1392-1401
[非專利文獻7]J. Bone Miner Res, 2013, vol. 7, p. 1587-1598
[非專利文獻8]J. Bone Miner Res, 2007, vol. 22, p. 1700-1710
[非專利文獻9]Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, vol. 19, p. 222-225
[非專利文獻10]J. Med. Chem., 2009, vol. 52, p. 6919-6925
[非專利文獻11]Bioorg. Med. Chem., 2013, vol. 21, p. 7981-7987
[非專利文獻12]J.Bone Miner Res, 2015, vol.30, p. 824-836
本發明人等已進行深入研究，結果發現，後述之式(I)所表示的化合物基於其特定的化學結構而具有優異的TNAP抑制活性，又，就藥物之物理化學性質(例如穩定性)而言，作為與異位性鈣化有關的病態或疾病之預防劑或治療劑之安全及有用的藥物。基於此等發現，完成本發明。
具體而言，本發明之化合物於TNAP抑制活性、溶解性、細胞膜透過性、口服吸收性、血中濃度、代謝穩定性、組織穿透性、生物利用度(下文亦稱為BA)、活體外活性、活體內活性、離體活性、藥物功效之快速起效、藥物功效之持續性、物理穩定性、藥物相互作用、安全性(例如心臟毒性或肝毒性)等；且有用於作為藥物[特別是治療或預防(較佳為治療)彈性纖維假黃瘤(PXE)、新生兒泛發性動脈鈣化(GACI)、顱骨幹骺端發育不良(CMD)、黃韌帶骨化症(OYL)、黃韌帶的骨化、由於CD73缺乏所致的動脈鈣化(ACDC)、關節及動脈鈣化(CALJA)、變形性關節病、骨關節炎、關節強直、特發 性嬰兒動脈硬化(IIAC)、關節黏連性脊椎炎(AS)、類腫瘤鈣質沈積症(TC)、進行性骨化錯生(POH)、Keutel症候群、慢性腎衰竭相關的血管鈣化(包括腎小球腎炎、IgA腎病、高血壓腎病、及糖尿病性腎病)及繼發性副甲狀腺增生、轉移性鈣化、鈣過敏、頸長肌的鈣化性肌腱炎、進行性肌肉骨化症(FOP)、鈣化性大動脈狹窄、鈣化性心包炎、動脈粥樣硬化的血管鈣化、鈣性尿毒症性小動脈病(CUA)、川崎氏病、由於肥胖及老化的鈣化、脛動脈鈣化、骨轉移、假體鈣化、佩吉特氏病、特發性基底節鈣化(IBGC)、異位性骨化(HO)、鈣化主動脈瓣病(主動脈瓣狹窄)、鈣化性肌腱炎、後縱韌帶骨化(OPLL)前縱韌帶骨化(OALL)、瀰漫性特發性骨骼增生症(DISH)、半月板鈣化、或腹膜鈣化]。
本發明提供： (1)一種下列通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽，
其中R1表示： 氫原子；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AB)；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AB)；或含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AB)；R2表示：氫原子；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AB)；C3-8環烷基(其中該環烷基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AB及)；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AB及C1-6鹵烷基)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AB及C1-6鹵烷基)； C1-6烷羰基(其中該烷羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：羥基；C1-6烷氧基，其可選擇性地經選自取代基群AC之一個基團取代；C3-8環烷基，其可選擇性地經選自取代基群AD之一個基團取代；C6-10芳基，其可選擇性地經選自取代基群AD之一或二個基團取代；羧基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基氧基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基，含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基氧基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基)；C3-8環烷基羰基(其中該環烷基羰基可選擇性地經 一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AB)；C6-10芳基羰基(其中該芳基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AB及C1-6鹵烷基)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AB及C1-6鹵烷基)；C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AE)；C3-8環烷基氧基羰基(其中該環烷基氧基羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AE)；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基氧基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基氧基羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AF)；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：C1-6烷基，可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AD； C3-8環烷基，可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AD；可選擇性地經一或二個基團取代之C6-10芳基，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AB及C1-6鹵烷基)；C6-10芳基胺基羰基(其中該芳基胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AF及C1-6鹵烷基)；或含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基胺基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AF及C1-6鹵烷基)；R3及R4為相同或不同且各表示：氫原子；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：羥基；C1-6烷氧基，其可選擇性地經一個選自取代基群AC的基取代；C3-8環烷基，其可選擇性地經一個選自取代基群AD的基取代；C6-10芳基，其可選擇性地經一或二個選自取代基群AD的基取代； 含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，且可選擇性地經一或二個選自取代基群AD的基取代；羧基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基氧基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基，含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基氧基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基)；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：羥基；可選擇性地經一至三個基團取代之C1-6烷氧基，該基團可為相同或不同的鹵素基；可選擇性地經選自取代基群AH的一個基團取代之C1-6烷基； 可選擇性地經選自取代基群AH的一個基團取代的C3-8環烷基；可選擇性地經選自取代基群AH的一個基團取代的C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫且可選擇性地經選自取代基群AH的一個基團取代；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基，羧基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基，含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基氧基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基氧基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不 同，且選自下列取代基：羥基；可選擇性地經一至三個基團取代之C1-6烷氧基，該基團可為相同或不同的鹵素基；可選擇性地經選自取代基群AH的一個基團取代之C1-6烷基；可選擇性地經選自取代基群AH的一個基團取代的C3-8環烷基；可選擇性地經選自取代基群AH的一個基團取代的C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，且可選擇性地經選自取代基群AH的一個基團取代；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；羧基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基氧基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基氧 基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基)；C1-6烷羰基(其中該烷羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AF)；C6-10芳基羰基(其中該芳基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AF及C1-6鹵烷基)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AF及C1-6鹵烷基)；羧基；C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AG)；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基，各C1-6烷基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AG)；C6-10芳基胺基羰基(其中該芳基胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AF及C1-6鹵烷基)；或 含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基胺基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AF及C1-6鹵烷基)；或R3及R4之C1-6烷基可選擇性地彼此鍵結以形成3-至6-員飽和碳環或經由一個氮或氧原子形成4-至6-員飽和雜環(其中4-至6-員飽和雜環中的一個氮原子可選擇性地以氫原子、C1-6烷基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基取代)；R5及R6為相同或不同且各表示：氫原子；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AG)；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AD)；或含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AD)；R7表示：氫原子；C1-6烷基(R7為吡啶基環之碳取代基，而非氮取代 基)或羥基；各取代基R8可為相同或不同且可各表示：C1-6烷基(其中該烷基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AB)；C1-6烷氧基(其中該烷氧基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AB)；鹵素基；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AD)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AG)；羥基；胺基(其中該胺基可選擇性地經一或二個基團取代，該一或二個基團可為相同或不同之各自可選擇性地經一至三個基團取代的C1-6烷基，該一至三個基團可為相同或不同，且選自取代基群AJ)；羧基；C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基係可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群AJ)；胺基羰基(其中該胺基羰基係可選擇性地經一或二個基團取代，該一或二個基團可為相同或不同之各自可 選擇性地經一至三個基團取代的C1-6烷基，該一至三個基團可為相同或不同，且選自取代基群AJ)；或氰基；m表示選自1至4的整數；該取代基群表示：AB：羥基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、C6-10芳基、含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫、羧基、C1-6烷氧基羰基、胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)、胺基(其中該胺基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)、鹵素基、及氰基；AC：C6-10芳基、含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫、及鹵素基；AD：羥基、C1-6烷基(其中該烷基係可選擇性地經一至三個鹵 素基取代)、C1-6烷氧基(其中該烷氧基係可選擇性地經一至三個鹵素基取代)、鹵素基、胺基、及氰基；AE：羥基、C1-6烷氧基、胺基(其中該胺基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)、鹵素基、及氰基；AF：羥基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、C6-10芳基、含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，胺基(其中該胺基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)、鹵素基、及氰基；AG：C1-6烷氧基、C3-8環烷基、C6-10芳基、含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原 子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，鹵素基、及氰基；AH：羥基、C1-6烷氧基、胺基、鹵素基、及氰基；及AJ：C1-6烷氧基、C3-8環烷基、C6-10芳基、含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，羧基、C1-6烷氧基羰基、胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)、鹵素基，及氰基；X表示-CH=、-C(-R8)=、或-N=；(2)一種下列通式(Ia)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽，
其中R2表示含有一個氮之3-至10-員雜環基、C1-6烷羰基(其中該烷羰基係可選擇性地經下列基團取代：羥基、C1-6烷氧基、含有一或二個相同或不同的選自氮及氧之雜原子之4-至7-員飽和雜環基、或經一個C1-6烷基取代的胺基羰基氧基)、C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基可選擇性地經羥基或C1-6烷氧基取代)、胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，各可選擇性地經C1-6烷基取代)、含有一個氮之3-至10-員雜環基羰基、含有一或二個相同或不同的選自氮及氧之雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基、含有一個氮之3-至10-員雜環基胺基羰基、或含有一個氧之4-至7-員飽和雜環基氧基羰基；R3及R4為相同或不同且各表示氫原子、C1-6烷基、C6-10芳基、或R3及R4之C1-6烷基可選擇性地彼此鍵結以形成3-至6-員飽和碳環；各取代基R8可為相同或不同且可表示C1-6烷氧基 或鹵素基；m表示選自1至2之整數，X表示-CH=或-N=；(3)如上述2之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中X為-N=；(4)如上述2之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中R2為C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基係可選擇性地經羥基或C1-6烷氧基取代，或含有一個氧之4-至7-員飽和雜環基氧基羰基；(5)如上述2之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中R3及R4為相同或不同且各表示氫原子、甲基；(6)一種下述化合物或其藥理學上可容許的鹽，該化合物為：5-氯-N-[4-(羥基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺、7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯、5-氯-N-[(3R)-4-(經基乙醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺；(7)一種下述化合物或其藥理學上可容許的鹽，該化合物為：7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯、7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯、 (3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯；(8)一種下述化合物或其藥理學上可容許的鹽，該化合物為：(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯；(9)一種下述化合物或其藥理學上可容許的鹽，該化合物為：(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯；(10)一種下述化合物或其藥理學上可容許的鹽，該化合物為：(3R)-7-{[(2-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯；(11)如上述1至10之化合物，其中該藥理學上可容許的鹽為鈉鹽；(12)如上述1至10之化合物，其中該藥理學上可容許的鹽為鉀鹽；(13)一種醫藥組成物，其含有如上述1至10之化合物或其藥理學上可容許的鹽作為活性成分；(14)如上述13之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係意圖用於治療或預防異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(PXE)、新生兒泛發性動脈鈣化(GACI)、關節及動脈鈣化(CALJA)、CKD/ESRD中的血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶 骨化(OPLL)、黃韌帶骨化(OYLL)、或主動脈狹窄(aortic stenosis)；(15)一種TNAP抑制劑，其含有如上述1至10之化合物或其藥理學上可容許的鹽作為活性成分；(16)一種如上述1至10之化合物或其藥理學上可容許的鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物；(17)一種治療或預防選自下列群組之疾病或病況之方法，其包含將治療上有效量的如上述1至10之化合物或其藥理學上可容許的鹽投予至需要其之病患，該群組包含：異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(PXE)、新生兒泛發性動脈鈣化(GACI)、關節及動脈鈣化(CALJA)、CKD/ESRD中的血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(OPLL)、黃韌帶骨化(OYLL)、及主動脈狹窄；(18)如上述17之方法，其中該疾病或病況為彈性纖維假黃瘤(PXE)；(19)一種於病患中抑制TNAP之方法，其包含將有效量的如上述1至10之化合物或其藥理學上可容許的鹽至投予該病患；(20)如上述17至19之方法，其中該病患為人類；(21)一種用於治療選自下列群組的疾病或病況之如上述1至10之化合物或其藥理學上可容許的鹽，該群組包含：異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(PXE)、新生兒泛發性動脈鈣化(GACI)、關節及動脈鈣化(CALJA)、於CKD/ESRD中的血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(OPLL)、黃韌帶骨化(OYLL)、及主動脈狹窄；以及 (22)一種用於治療彈性纖維假黃瘤(PXE)之如上述1至10之化合物或其藥理學上可容許的鹽。
於本發明，該「C1-6烷基」係指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。其例可包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、及2-乙基丁基。對於R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、AB、AD、AE、AF、或AJ，該C1-6烷基較佳為具有1至3個碳原子之烷基，最佳為乙基或甲基。
於本發明，該「C1-6鹵烷基」係指經一至六個鹵素原子取代之上述之「C1-6烷基」。其例可包括各具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈鹵烷基，諸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基、氯甲基、2-氯乙基、3-氯-正丙基、4-氯-正丁基、5-氯-正戊基、及6-氯-正己基。
於本發明，該「C3-8環烷基」係指3-至8-員飽和環烴基。其例可包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。對於R2、R3、R4、R8、AB、AF、AG、或AJ，該C3-8環烷基較佳為3-至6-員飽和環烴基，更佳為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
於本發明，該「C6-10芳基」係指具有6至10個碳原子之芳香族烴基。其例可包括苯基、茚基、及 萘基。對於R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、AB、AC、AF、AG、或AJ，該C6-10芳基較佳為苯基。
於本發明，該「含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基，該雜原子可為相同或不同，選自氮、氧及硫」係指含有氮、氧及硫之一或二個原子之4-至7-員飽和雜環基。其例可包括氧呾基、啉基、硫啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、及5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-二唑基。
於本發明，該「含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，選自氮、氧及硫」係指含有氮、氧及硫之一至四個原子之3-至10-員雜環基。其例可包括如上述作為「含有一或二個雜原子之4-至7-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，選自氮、氧及硫」之例所列出的基團，及芳香族雜環基諸如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮呯基、吡唑基、咪唑基、唑基、二唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、哌喃基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、及吡基。該「3-至10-員雜環基」可與另外的環形基縮合。其例可包括苯并呋喃基、烯基、吲基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹基、異喹啉基、喹啉基、呔基、啶基、喹啉基、喹唑啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1-苯并呋喃基、3,4-二氫-1H-異烯基、1,2,3,4-四氫喹啉基、及1,2,3,4-四氫異喹啉基。
於本發明，該「C1-6烷氧基」係指鍵結至氧原子之前述「C1-6烷基」。其例可包括各具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、及2,3-二甲基丁氧基。對於R2、R3、R4、R8、AB、AD、AE、AF、AG、AH、或AJ，該C1-6烷氧基較佳為甲氧基或乙氧基。
於本發明，該「C1-6烷羰基」係指鍵結至羰基之前述「C1-6烷基」。其例可包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、二級丁基羰基、三級丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、2-甲基丁基羰基、新戊基羰基、1-乙基丙基羰基、正己基羰基、異己基羰基、4-甲基戊基羰基、3-甲基戊基羰基、2-甲基戊基羰基、1-甲基戊基羰基、3,3-二甲基丁基羰基、2,2-二甲基丁基羰基、1,1-二甲基丁基羰基、1,2-二甲基丁基羰基、1,3-二甲基丁基羰基、2,3-二甲基丁基羰基、及2-乙基丁基羰基。對於R2、R3、或R4，該C1-6烷羰基較佳為具有1至3個碳原子之烷羰基，最佳為甲基羰基。
於本發明，該「C3-8環烷基羰基」係指鍵結至羰基之前述「C3-8環烷基」。其例可包括環丙基羰基、 環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、環庚基羰基、及環辛基羰基。
於本發明，該「C6-10芳基羰基」係指鍵結至羰基之前述「C6-10芳基」。其例可包括苯基羰基、茚基羰基、及萘基羰基。
於本發明，該「含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基，該雜原子可為相同或不同，選自氮、氧及硫」係指鍵結至羰基之前述「含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基，該雜原子可為相同或不同，選自氮、氧及硫」。其例可包括啉基羰基、硫啉基羰基、吡咯啶基羰基、吡咯啉基羰基、哌啶基羰基、哌基羰基、四氫呋喃基羰基、四氫哌喃基羰基、及5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-二唑基羰基。
於本發明，該「含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，選自氮、氧及硫」係指鍵結至羰基之前述「含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，選自氮、氧及硫」。其例可包括作為前述「含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基，該雜原子可為相同或不同，選自氮、氧及硫」之例所列舉的基，諸如呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、氮呯基羰基、吡唑基羰基、咪唑基羰基、唑基羰基、二唑基羰基、異唑基羰基、噻唑基羰基、異噻唑基羰基、1,2,3-二唑基羰基、三唑基羰基、四唑基羰基、噻二唑基羰基、哌喃基羰基、吡啶基羰基、嗒基羰基、嘧啶基羰基、及吡 基羰基。
於本發明，該「C1-6烷氧基羰基」係指鍵結至羰基之前述「C1-6烷氧基」。其例可包括具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、二級丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、正戊氧基羰基、異戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、3,3-二甲基丁氧基羰基、2,2-二甲基丁氧基羰基、1,1-二甲基丁氧基羰基、1,2-二甲基丁氧基羰基、1,3-二甲基丁氧基羰基、及2,3-二甲基丁氧基羰基。對於R2、R3、R4、R8、AB、或AJ，該C1-6烷氧基羰基較佳為甲氧基羰基或乙氧基羰基。
於本發明，該「C3-8環烷氧基羰基」係指經由氧原子鍵結至羰基之前述「C3-8環烷基」。其例可包括環丙氧基羰基、環丁氧基羰基、環戊氧基羰基、環己氧基羰基、環庚氧基羰基、及環辛氧基羰基。
於本發明，該「含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基氧基羰基，該雜原子可為相同或不同，選自氮、氧及硫」係指經由氧原子鍵結至羰基之前述「含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基，該雜原子可為相同或不同，選自氮、氧及硫」。其例可包括氧呾基氧基羰基、吡咯啶基氧基羰基、哌啶基氧基羰基、四氫呋喃基氧基羰基及四氫哌喃基氧基羰基。
於本發明，該「C6-10芳基胺基羰基」係指 經由胺基鍵結至羰基的前述「C6-10芳基」。其例可包括苯基胺基羰基、茚基胺基羰基、及萘基胺基羰基。對於R2、R3、或R4，該C6-10芳基胺基羰基較佳為苯基胺基羰基。
於本發明，該「含有一或二個雜原子之3-至10-員雜環基胺基羰基，該雜原子可為相同或不同，選自氮、氧及硫」係指經由胺基鍵結至羰基之前述「含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，選自氮、氧及硫」。其例可包括諸如呋喃基胺基羰基、噻吩基胺基羰基、吡咯基胺基羰基、氮呯基胺基羰基、吡唑基胺基羰基、咪唑基胺基羰基、唑基胺基羰基、二唑基胺基羰基、異唑基胺基羰基、噻唑基胺基羰基、異噻唑基胺基羰基、1,2,3-二唑基胺基羰基、三唑基胺基羰基、四唑基胺基羰基、噻二唑基胺基羰基、哌喃基胺基羰基、吡啶基胺基羰基、嗒基胺基羰基、嘧啶基胺基羰基、吡基胺基羰基、氧呾基胺基羰基、吡咯啶基胺基羰基、哌啶基胺基羰基、四氫呋喃基胺基羰基及四氫哌喃基胺基羰基。
於本發明，該「胺基羰基氧基」係指鍵結至氧原子之前述「胺基羰基」。
於本發明，該「含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基氧基，該雜原子可為相同或不同，選自氮、氧及硫」係指鍵結至氧原子之前述「含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基，該雜原子可為相同或不同，選自氮、氧及硫」。其例可包括啉基羰基氧 基、硫啉基羰基氧基、吡咯啶基羰基氧基、吡咯啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基、哌基羰基氧基、四氫呋喃基羰基氧基、四氫哌喃基羰基氧基、及5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-二唑基羰基氧基。
於本發明，該「鹵素基」係指氟、氯、溴、或碘基。對於R2、R3、R4、R8、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、或AJ，該鹵素基較佳為氟、氯、或溴基。
較佳地，本發明之R1為氫原子。
較佳地，本發明之R2係含有一個氮之3-至10-員雜環基、C1-6烷羰基(其中該烷羰基係可選擇性地經羥基、C1-6烷氧基、含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基取代，該雜原子可為相同或不同，選自氮及氧，或經一個C1-6烷基取代之胺基羰基氧基)、C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基係可選擇性地經羥基或C1-6烷氧基取代)、胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，各可選擇性地經C1-6烷基取代)、含有一個氮之3-至10-員雜環基羰基、含有一或二個相同或不同的選自氮及氧之雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基、含有一個氮之3-至10-員雜環基胺基羰基、或含有一個氧之4-至7-員飽和雜環基氧基羰基。
較佳地，本發明之R3及R4為相同或不同且各表示氫原子或C1-6烷基，或R3及R4之C1-6烷基彼此鍵結而形成3-至6-員飽和碳環。
較佳地，本發明之R5及R6各為氫原子。
較佳地，本發明之R7為氫原子。
較佳地，本發明之各R8，其可為相同或不同，表示C1-6烷氧基或鹵素基。
較佳地，本發明之X為-CH=或-N=。
本發明之通式(I)所表示的化合物可與鹼形成鹽。此種與鹼形成的鹽被包括於本發明之範疇。該與鹼形成的鹽之例可包括：鹼金屬鹽諸如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、及銫鹽；鹼土金屬鹽諸如鎂鹽、鈣鹽、及鋇鹽；無機氮化合物鹽諸如銨鹽及肼鹽；一級胺鹽諸如甲基胺鹽、乙基胺鹽、正丙基胺鹽、異丙基胺鹽、正丁基胺鹽、2-丁基胺鹽、異丁基胺鹽、及三級丁基胺鹽；二級胺鹽諸如二甲基胺鹽、二乙基胺鹽、二異丙基胺鹽、吡咯啶鹽、哌啶鹽、及啉鹽；三級胺鹽諸如三乙基胺鹽及N-甲基啉鹽；及芳香族胺鹽諸如吡啶鹽、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶鹽、咪唑鹽、及1-甲基咪唑鹽。該鹽較佳為鹼金屬鹽，最佳為鈉鹽或鉀鹽。本發明之通式(I)所表示的化合物可形成任何比例之與鹼形成的鹽。與鹼形成的相應鹽或其混合物被包括於本發明之範疇。
本發明之通式(I)所表示的化合物，取決於其取代基，可形成酸加成鹽。此種酸加成鹽被包括於本發明之範疇。本發明之通式(I)所表示的化合物，取決於其取代基，可形成任何比例之酸加成鹽。相應的酸加成鹽(例如，一元酸鹽及半酸(hemi-acid)鹽)或其混合物被包括於本發明之鹽中。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理 學上可容許的鹽可形成酸酐、水合物或溶劑合物。相應的形式或其混合物被包括於本發明之範疇。
當本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽具有至少一個非對稱中心、碳-碳雙鍵、軸掌性、互變異構性等時，可存有光學異構物(包括鏡像異構物及非鏡像異構物)、幾何異構物、轉動異構物、及互變異構物。此等異構物及其混合物以單一式如式(I)表示。本發明涵括此等異構物及其以任何比例的混合物(包括消旋化合物)。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽可藉由以同位素於非天然比例替換一或多個構成該化合物或鹽的原子，而形成同位素的化合物。該同位素可為放射性的或非放射性的。其例包括氘(2H；D)、氚(3H；T)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、及碘-125(125I)。放射性的或非放射性的同位素的化合物可用於作為治療或預防疾病之藥物、研究試劑(例如，分析試劑)、診斷劑(例如，診斷顯影劑)等。本發明涵括此等放射性的或非放射性的同位素的化合物。
本發明之通式(I)所表示的化合物可藉由例如下列方法製造：
方法A：
於方法A及下述之化合物之結構式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m、及X係如式(I)中之定義；L1表示鹵素基或胺基(其中該胺基可選擇性地經C1-6烷氧基羰基取代)，且較佳為溴基；及L2表示鹵素基，較佳為氟基或氯基。
當於方法A中的每一步驟的反應中作為反應性基質的化合物具有抑制目的反應之基團諸如胺基、羥基或羰基時，可對該官能基導入適當的保護基，且如需要，可以移除導入的保護基。此種保護基並未特別限定，只要為通常使用的保護基即可。該保護基可為述於下者之保護基，例如，T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第五版，2014,John Wiley & Sons,Inc。此等保護基之導入及移除用之反應可依據如文獻中所述之常規方法進行。
於方法A中各步驟之反應中使用的溶劑並未 特別限制，只要該溶劑部分溶解起始材料而不抑制反應。此溶劑選自，例如，下列溶劑群組：脂肪族烴類，諸如己烷、戊烷、庚烷、石油醚、及環己烷；芳香族烴類，諸如甲苯、苯、及二甲苯；鹵化烴類，諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、及二氯苯；醚類，諸如二乙基醚、二異丙基醚、環戊基甲基醚、三級丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、及二乙二醇二甲基醚；酮類，諸如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、及環己酮；酯類，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、及碳酸二乙酯；腈類，諸如乙腈、丙腈、丁腈、及異丁腈；有機酸類，諸如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、及五氟丙酸；醇類，諸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、及2-甲基-2-丙醇；醯胺類，諸如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N,N'-二甲基伸丙基脲、及六甲基磷醯三胺；亞碸類，諸如二甲基亞碸及環丁碸；水；及其混合物。
用於下述方法A中各步驟的反應的酸並未特別限制，只要該酸不抑制反應即可。該酸選自下列酸群組：無機酸，諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、及硝酸；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、及五氟丙酸；及有機磺酸，諸如甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、及樟腦磺酸。
用於下述方法A中各步驟的反應的鹼並未特別限制，只要該鹼不抑制反應即可。該鹼選自下列鹼群 組：鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、及碳酸銫；鹼金屬碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、及碳酸氫鉀；鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、及氫氧化鉀；鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈣及氫氧化鋇；鹼金屬磷酸鹽，諸如磷酸鈉及磷酸鉀；鹼金屬氫化物，諸如氫化鋰、氫化鈉、及氫化鉀；鹼金屬醯胺，諸如鋰胺、鈉胺、及鉀胺；金屬烷氧化物，諸如甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、及三級丁醇鉀；鋰胺，諸如二異丙胺鋰(LDA)、環己基異丙胺鋰、及四甲基哌啶鋰(lithium tetramethylpiperazide)；鹼金屬矽烷胺(silylamides)，諸如雙(三甲基矽基)胺基鋰(lithium bistrimethylsilylamide)、雙(三甲基矽基)胺基鈉、及雙(三甲基矽基)胺基鉀；烷基鋰，諸如甲基鋰、正丁基鋰、二級丁基鋰、及三級丁基鋰；烷基鹵化鎂，諸如甲基氯化鎂、甲基溴化鎂、甲基碘化鎂、乙基氯化鎂、乙基溴化鎂、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、及異丙基氯化鎂；及有機胺，諸如三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二乙基胺、二異丙基胺、N-甲基哌啶、N-甲基啉、N-乙基啉、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4,3,0]壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(DABCO)、及1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯(DBU)。
於下述方法A中之各步驟的反應中，反應溫度依據溶劑、起始材料、試劑等而不同，反應時間依據溶劑、起始材料、試劑等而不同。
於下列所述方法A中的各步驟的反應完成後，依據常規方法自反應混合物中分離出每一步驟的目標化合物。藉由下列方法獲得目標化合物，例如，(i)若需要，濾除不溶物，諸如催化劑；(ii)添加水及與水不互溶的溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二乙基醚、乙酸乙酯、或甲苯)至反應混合物以提取該目標化合物；(iii)以水洗滌有機層，隨後使用乾燥劑乾燥，諸如無水硫酸鈉或無水硫酸鎂；及(iv)餾除溶劑。若需要，獲得的目標化合物可藉由常規方法被進一步純化，例如，再結晶、再沉澱、或矽膠管柱層析。或者，各步驟之目標化合物可未被純化而直接使用於下一反應。
於下列所述方法A中的各步驟的反應中，光學異構物可藉由使用手性管柱解析進行解析。
以下，將描述方法A中各步驟的反應。
(步驟A-1)
步驟A-1係化合物(1)及化合物(2)之還原性縮合以製造化合物(3)之步驟。該化合物(1)及(2)係本項技術中已知或容易自本項技術中已知的化合物獲得。
羰基化合物與胺的還原性縮合方法依據羰基化合物與胺的形式而不同，通常可以藉由有機合成化學技術中之熟知方法進行，例如，述於Comprehensive Organic Transformations(第二版，1999,John Wiley & Sons,Inc.,pp.835-846)的方法。該方法較佳為使用還原劑及添加劑的組合的方法。
使用的還原劑之例可包括：硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷吡啶錯合物、硼烷二甲基硫醚錯合物、硼氫化鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、雙(甲氧乙氧基)氫化鋁鈉。該還原劑較佳為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉。
使用的添加劑之例可包括：乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸、氯化氫、溴化氫、硫酸、無水硫酸鎂及無水硫酸鈉。
該方法較佳為使用三乙醯氧基硼氫化鈉與乙酸之組合的方法。
使用的溶劑之例可包括脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酯類、水及其混合物。溶劑較佳為鹵化烴，更佳為二氯甲烷。
反應溫度較佳為0℃至100℃，更佳為室溫。
反應時間較佳為15分鐘至24小時。
(步驟A-2)
步驟A-2係於步驟A-1獲得的化合物(3)與烯丙基化劑(allylating agent)於鹼存在下反應以製造化合物(4)之步驟。
用以烯丙基化環胺之氮原子的方法係依據胺的型式而不同，通常可以藉由有機合成化學技術中之熟知方法進行，例如，述於T.W.Greene,P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(第五版，2014,John Wiley & Sons,Inc.,pp.1031-1034)之方法。該方法較佳為於鹼存在下使用烯丙基化劑的方法。
使用的烯丙基化劑之例可包括烯丙氯、烯丙溴、烯丙碘、乙酸烯丙酯、甲磺酸烯丙酯、苯磺酸烯丙酯及對甲苯磺酸烯丙酯。該烯丙基化劑較佳為烯丙溴。
使用的鹼之例可包括鹼金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫化物、鋰胺、鹼金屬矽烷胺、烷基鋰、及有機胺。該鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽，更佳為碳酸鉀或碳酸銫。
使用的溶劑之例可包括脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、腈類及醯胺類。溶劑較佳為腈及醯胺，更佳為乙腈或N,N-二甲基甲醯胺。
反應溫度較佳為0℃至120℃，更佳為室溫至80℃。
反應時間較佳為30分鐘至48小時。
(步驟A-3)
步驟A-3係於鹼存在下將於步驟A-2中獲得的化合物(4)分子內環化以製造化合物(5)的步驟。若需要，透過於L1之鹵素基上的N-Boc醯胺形成反應，此步驟之目標之化合物(5)亦可被轉化為另一目標化合物(5)。若需要，透過烯丙基的移除，此步驟之目標化合物(5)亦可被轉化成另一目標化合物(5)。若需要，透過胺基之氮原子上的修飾反應，此步驟之目標化合物(5)亦可被轉化成另一目 標化合物(5)。
當L1為溴基，步驟A-3包含：(步驟A-3-1)係於鹼存在下將步驟A-2中獲得的化合物(4)分子內環化以製造化合物(5)的步驟；(步驟A-3-2)：係於鹼存在下使用金屬催化劑轉化步驟A-3-1獲得的化合物之溴基至N-Boc醯胺基以製造另一化合物(5)之步驟；(步驟A-3-3)：移除於步驟A-3-2獲得的化合物之胺基的烯丙基以製造另一化合物(5)之步驟；及(步驟A-3-4)：係於步驟A-3-3獲得的化合物之胺基的修飾反應以製造另一化合物(5)之步驟。
(步驟A-3-1)
使用的鹼之例可包括鹼金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫化物、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬烷氧化物、鋰胺、鹼金屬矽烷胺、及有機胺。該鹼較佳為鹼金屬氫化物，更佳為氫化鈉。
使用的溶劑之例可包括脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酯類、腈類、酮類、及醯胺類。溶劑較佳為醚或醯胺，更佳為1,2-二甲氧基乙烷或N,N-二甲基甲醯胺。
反應溫度較佳為0℃至100℃。
反應時間較佳為30分鐘至24小時。
(步驟A-3-2)
轉化芳香族環上的溴基至N-Boc醯胺基之方法並未特別限制，只要該方法不影響該化合物的其他部分即可。此方法可依據有機合成化學之技術中熟知的方法來進行，例如，下述之方法：A.P.Dishington,P.D.Johnson,J.G.Kettle,Tetrahedron Letters,45,3733(2004)或S.Bhagwanth,A.G.Waterson,G.M.Adjabeng,K.R.Hornberger,Journal of Organic Chemistry,74,4634(2009)。
使用的金屬催化劑較佳為參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿錯合物及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)(Xantphos(TM))之組合、或參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿錯合物及二-三級丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)膦(tBuXPhos(TM))之組合。
使用的鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、或鹼金屬烷氧化物，更佳為碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、或三級丁醇鈉。
使用的溶劑之例可包括脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酯類、腈類、酮類、醯胺類、及其混合物。溶劑較佳為芳香族烴、醚、腈、或醯胺，更佳為甲苯、1,4-二烷、乙腈、或N,N-二甲基甲醯胺。
反應溫度較佳為室溫至100℃。
反應時間較佳為1小時至48小時。
(步驟A-3-3)
移除於胺基上之烯丙基之方法並未特別限制，只要 該方法不影響化合物的其他部分即可。此方法可依據有機合成化學之技術中熟知的方法來進行，例如，述於T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第五版，2014,John Wiley & Sons,Inc.,pp.1031-1034)之方法。此方法較佳為於親核劑存在下使用金屬催化劑之方法。
使用的金屬催化劑較佳為肆(三苯基膦)鈀(0)或參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿錯合物與三苯基膦之組合。
使用的親核劑之例可包括吡咯啶、苯亞磺酸鈉、2-乙基己酸鈉、丙二酸二甲酯、雙甲酮(dimedone)、及N,N-二甲基巴比妥酸(N,N-dimethylbarbituric acd)。親核劑較佳為N,N-二甲基巴比妥酸。
使用的溶劑之例可包括脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、腈類、醯胺類、及其混合物。溶劑較佳為鹵化烴，更佳為二氯甲烷。
反應溫度較佳為0℃至室溫。
反應時間較佳為15分鐘至24小時。
(步驟A-3-4)
透過胺基之氮原子的修飾，轉化於此步驟獲得的目標化合物(5)至另一目標化合物(5)之反應並未特別限制，只要該反應不影響化合物之其他部分即可。此反應可藉由下列進行，例如，述於Comprehensive Organic Transformations(第二版，1999,John Wiley & Sons,Inc.,pp.789-792,1941-1949,1953-1954,1957-1958, 1973-1976 and 1978-1982)之方法。
(步驟A-4)
步驟A-4係將步驟A-3-4獲得的化合物(5)與化合物(6)於鹼存在下反應以製造化合物(I)之步驟。該化合物(6)為此項技藝中已知或容易自此項技藝已知化合物獲得。若需要，透過脫保護反應，此步驟之目標化合物(I)亦可被轉化成另一目標化合物(I)。藉由移除保護基將獲得的目標化合物(I)轉化成另一目標化合物(I)之反應並未特別限制，只要該反應不影響化合物之其他部分即可。此反應可依據常規方法進行，例如，述於T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第五版，2014,John Wiley & Sons,Inc之方法。
當L1為N-Boc基，步驟A-4包含： (步驟A-4-1)：移除於步驟A-3-4獲得的化合物(5)之N-Boc基至胺基；及 (步驟A-4-2)：於鹼存在下將步驟A-4-1獲得的化合物與化合物(6)反應以製造化合物(I)之步驟。
(步驟A-4-1)
移除N-Boc基之方法並未特別限制，只要該方法不影響化合物之其他部分即可。此方法一般可藉由有機合成化學之技術中熟知的方法來進行，例如，述於T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第五版，2014,John Wiley & Sons,Inc.,pp. 930-946)之方法。該方法較佳為使用酸之方法。
用於移除N-Boc基之酸之例可包括無機酸及有機酸。該酸較佳為氫氯酸。
用於移除N-Boc基之溶劑並未特別限制，只要溶劑對反應為惰性即可。溶劑之例可包括脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酯類、腈類、酮類、醯胺類、及其混合物。溶劑較佳為醇，更佳為甲醇。
移除N-Boc基的反應溫度較佳為0℃至60℃。
移除N-Boc基的反應時間較佳為10分鐘至24小時。
(步驟A-4-2)
使用的鹼之例可包括鹼金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫化物、鹼金屬氫氧化物、鹼金屬烷氧化物、鋰胺、鹼金屬矽烷胺、及有機胺。該鹼較佳為有機胺，更佳為吡啶。
使用的溶劑之例可包括脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、腈類、酮類、及醯胺類。或者，可不使用溶劑。較佳地，不使用溶劑。
反應溫度較佳為0℃至100℃，更佳為室溫至80℃。
反應時間較佳為15分鐘至24小時，更佳為30分鐘至6小時。
藉由移除保護基而轉化此步驟中獲得的目標化合物(I)至另一目標化合物(I)的反應並未特別限制，只要該反應不影響化合物之其他部分即可。此反應可依據常規方法進行，例如，述於T.W.Greene,P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第五版，2014,John Wiley & Sons,Inc之方法。
當L1為溴基，於鹼存在下，使用金屬催化劑，化合物(I)亦可透過將化合物(5)與下列化合物(7)之反應而製造：
轉化芳香族環上的溴至苯磺醯胺基之方法並未特別限制，只要該方法不影響化合物之其他部分即可。此方法可依據有機合成化學之技術中熟知的方法來進行，例如，述於下列之方法：X.Wang,A.Guram,M.Ronk,J.E.Milne,J.S.Tedrow,M.M.Faul,Tetrahedron Letters,53,7(2012),W.Deng,L.Liu,C.Zhang,M.Liu,；Q.-X.Guo,Tetrahedron Letters,46,7295(2005),or D.K.Luci,J.B.Jameson,A.Yasgar,G.Diaz,N.Joshi,A.Kantz,K.Markham,S.Perry,N.Kuhn,J.Yeung,E.H.Kerns,L.Schultz,M.Holinstat,J.Nadler,D.A.Taylor-Fishwick,A.Jadhav,A.Simeonov,T.R.Holman,D.J.Maloney,Journal of Medicinal Chemistry,57,495(2014)。
使用的金屬催化劑較佳為碘化銅(I)及N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺之組合，及碘化銅(I)及反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺之組合。
使用的鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、或鹼金屬烷氧化物，更佳為碳酸鉀或碳酸銫。
使用的溶劑之例可包括脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酯類、腈類、酮類、醯胺類、及其混合物。溶劑較佳為芳香族烴、醚、腈、或醯胺，更佳為二甲苯、1,4-二烷、乙腈、或N,N-二甲基甲醯胺。
反應溫度較佳為室溫至100℃。
反應時間較佳為1小時至48小時。
當使用本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽作為藥物時，該化合物或鹽可單獨(即，作為主體(bulk))進行投予，或可作為例如錠劑、膠囊、顆粒、粉末、或糖漿之適當的藥理學上可接受的製劑進行口服投予、或作為例如注射劑、栓劑、或貼片之適當的藥理學上可接受的製劑進行腸胃外投予(較佳為口服)。
此等製劑係使用添加劑藉由熟知方法製造，該添加劑如賦形劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、乳化劑、安定劑、調味劑、稀釋劑、注射用溶劑、油脂性基劑(oleaginous base)、及水溶性基劑。
賦形劑之例可包括有機賦形劑及無機賦形劑。有機賦形劑之例可包括：糖衍生物諸如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、及山梨醇；澱粉衍生物諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉、糊精、及羧基甲基澱粉；纖維素衍生物諸如結晶纖維素、低取代羥基丙基纖維素、羥基 丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣、及內部交聯的羧基甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；聚葡糖；及聚三葡萄糖(pullulan)。無機賦形劑之例可包括：輕質無水矽酸及矽酸鹽衍生物諸如合成矽酸鋁及矽酸鈣；磷酸鹽諸如磷酸鈣；及硫酸鹽諸如硫酸鈣。
黏合劑之例可包括：上列之賦形劑；明膠；聚乙烯吡咯啶酮；及聚乙二醇。
崩散劑之例可包括：上列賦形劑；化學修飾的澱粉或纖維素衍生物諸如交聯羧甲基纖維素鈉及羧基甲基澱粉鈉；及交聯聚乙烯吡咯啶酮。
潤滑劑之例可包括：滑石；硬脂酸；硬脂酸金屬鹽諸如硬脂酸鈣及硬脂酸鎂；膠體二氧化矽；蠟諸如蜂蠟及鯨蠟；硼酸；二醇；D,L-白胺酸；羧酸諸如反丁烯二酸及己二酸；羧酸鈉鹽諸如苯甲酸鈉；硫酸鹽諸如硫酸鈉；月桂基硫酸鹽諸如月桂基硫酸鈉及月桂基硫酸鎂；矽酸諸如矽酸酐及矽酸水合物；及作為賦形劑所列的澱粉衍生物。
乳化劑之例可包括：膠體黏土諸如膨潤土及矽酸鎂鋁(veegum)；陰離子界面活性劑諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鈣；陽離子界面活性劑諸如氯化苄烷銨；及非離子界面活性劑諸如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、及蔗糖脂肪酸酯。
安定劑之例可包括：對羥基苯甲酸酯諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯；醇類，諸如氯丁醇、苯甲醇、苯基乙基醇；氯化苄烷銨；酚類諸如苯酚 及甲酚；硫柳汞；去氫乙酸；及山梨酸。
調味劑之例可包括通常使用的甜味劑、酸味劑及香料。
稀釋劑之例可包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
注射用溶劑之例可包括水、乙醇、及甘油。
油脂性基劑之例可包括可可脂、甘油三月桂酸酯脂(laurin butter)、椰子油、棕櫚仁油、山茶油、液體石蠟、白凡士林、純的羊毛脂、甘油單硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化篦麻油、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醇、及鯨蠟醇(cetanol)。
水溶性基劑之例可包括甘油、聚乙二醇、乙醇、及純水。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽作為活性成分之劑量依病患的症狀及年齡等而不同。其單劑為口服投予之0.001mg/kg(較佳為0.01mg/kg)作為下限值及10mg/kg(較佳為1mg/kg)作為上限值，及腸胃外投予之0.001mg/kg(較佳為0.01mg/kg)作為下限值及10mg/kg(較佳為1mg/kg)作為上限值，依症狀可一日投予一次至六次。
本發明之化合物可與任何之本發明之化合物可能有效的各種前述疾病之治療或預防劑組合使用。於此組合使用，本發明之化合物及藥劑可被同時地、分別但連續地、或於所欲間隔進行投予。欲同時投予的製劑可被調配成為組合藥物、或調配成分開的製劑。
為本發明之化合物的氧氮呯化合物或其藥理學上可容許的鹽具有優異的TNAP抑制效果且有用於作為下列疾病之治療或預防劑：彈性纖維假黃瘤(PXE)、新生兒泛發性動脈鈣化(GACI)、顱骨幹骺端發育不良(CMD)、黃韌帶骨化症(OYL)、由於CD73缺乏所致的動脈鈣化(ACDC)、變形性關節病、骨關節炎、關節強直、特發性嬰兒動脈硬化(IIAC)、關節黏連性脊椎炎(AS)、類腫瘤鈣質沈積症(TC)、進行性骨化錯生(POH)、Keutel症候群、慢性腎衰竭相關的血管鈣化(包括腎小球腎炎、IgA腎病、高血壓腎病、及糖尿病性腎病)及繼發性副甲狀腺增生、轉移性鈣化、鈣過敏、頸長肌的鈣化性肌腱炎、進行性肌肉骨化症(FOP)、鈣化性大動脈狹窄、鈣化性心包炎、動脈粥樣硬化的血管鈣化、鈣性尿毒症性小動脈病(CUA)、川崎氏病、由於肥胖及老化的鈣化、脛動脈鈣化、骨轉移、假體鈣化、佩吉特氏病、或腹膜鈣化。此外，本發明之化合物具有低毒性及優異安全性等，作為藥物係非常有用的。
[實施發明之形態]
下文，將參考實施例等更詳細地描述本發明。然而，本發明之範疇並無意受此等例的限制。
實施例所述的化學結構式表示以游離形式或可能的鹽形式之對應化合物的化學結構。
藉由薄層層析(TLC)觀察下進行實施例中管柱層析的洗析。於TLC觀察，Merck KGaA製造的矽凝膠60F254被使用作為TLC板；管柱層析中被使用作為洗析溶劑的溶劑被使用作為顯影溶劑；及使用UV偵測器或使用呈色劑之顯色方法(例如，茚三酮(ninhydrin)呈色溶液、大茴香醛(anisaldehyde)呈色溶液、磷鉬酸銨呈色溶液、硝酸鈰銨(CAM)呈色溶液、或鹼性過錳酸鹽呈色溶液)作為偵測方法。使用亦為Merck KGaA製造的矽凝膠SK-85(230-400網目)、Kanto Chemical Co.,Inc.製造的矽凝膠60N(40-50μm)、或Fuji Silysia Chemical Ltd.製造的Chromatorex NH(200-350網目)作為管柱的矽凝膠。除了一般管柱層析之外，適當使用Shoko Scientific Co.,Ltd.製造的自動層析裝置(Purif-α2或Purif-espoir2)、Yamazen Corp.製造的自動層析裝置(W-Prep 2XY)、Biotage Japan Ltd.製造的自動層析裝置(Isolera One)、或Teledyne Isco,Inc製造的自動層析裝置(CombiFlash Rf)。基於TLC觀察來決定洗析溶劑。
於實施例，藉由以四甲基矽烷作為標準測定的化學位移δ值(ppm)指出核磁共振(1H NMR)光譜。分裂樣式以s表示單峰，d表示雙峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，br表示寬峰。質譜法(下文稱為MS)藉由電子游離(EI)、電噴灑法(ESI)、大氣壓力化學游離法(APCI)、電噴灑大氣壓力化學游離法(ES/APCI)或快速原子撞擊(FAB)法進行。
於實施例的各步驟，反應溶液及反應的調整 係於室溫進行，除非另有指明溫度。
[實施例]
(實施例1)7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸甲酯
(1a)2-{[(5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲基](丙-2-烯-1-基)胺基}乙醇
對5-溴-2-氟吡啶-3-甲醛(5-bromo-2-fluoropyridine-3-carbaldehyde)(5.00g，24.5mmol)於二氯甲烷(250mL)之溶液中，於室溫添加2-胺基乙醇(1.76mL，29.4mmol)及乙酸(1.68mL，29.3mmol)，混合物於上述相同溫度下攪拌5分鐘。隨後，於室溫添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.79g，36.8mmol)於其中，並將混合物於上述相同溫度下攪拌1小時。混合物藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液(100mL)及異丙醇(33mL)而被稀釋，隨後以二氯甲烷/異丙醇=3/1的混合溶劑(180mL)提取。有機層於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑以獲得2-{[(5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲基]胺基}乙醇(5.80g)之粗製產物。於上列步驟中獲得的2-{[(5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲基]胺基}乙醇(5.80g)之粗製產物及碳酸鉀(9.65g，69.8mmol)於乙腈(120mL)之混合物中，於室溫加入3-溴丙-1-烯(3.0mL， 35mmol)，並於60℃在油浴中攪拌混合物3.5小時。將反應混合物冷卻，並於減壓下濃縮。殘餘物藉由添加水而稀釋，隨後以乙酸乙酯提取二次。有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物經矽膠管柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=3/2-1/1)以獲得標題化合物(5.52g，2步驟之產率：78%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.17-8.17(1H,m),7.94-7.92(1H,m),5.89-5.79(1H,m),5.23-5.21(2H,m),3.66-3.63(4H,m),3.16(2H,br d,J=6.3Hz),2.70(2H,t,J=5.3Hz),2.37(1H,br s).
(1b)7-溴-4-(丙-2-烯-1-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
對於實施例(1a)獲得的2-{[(5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲基](丙-2-烯-1-基)胺基}乙醇(5.50g，19.0mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(190mL)之溶液中，於室溫分成數次加入氫化鈉(約63%含量，1.09g，28.6mmol)，於油浴中於60℃攪拌此混合物4.5小時，隨後於油浴中於80℃攪拌6.5小時。將混合物冷卻至室溫，添加乙酸(0.54mL，9.4mmol)於其中，並於室溫攪拌混合物10分鐘。減壓下將混合物濃縮至該量的約1/5。經濃縮的混合物藉由添加水而被稀釋，隨後以乙酸乙酯提取二次。有機層以水洗滌二次並以氯化鈉飽和水溶液洗滌並於無水硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物經矽膠管柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=3/2-2/3)以獲得標題化合物(3.27g，產 率：64%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.21(1H,d,J=2.7Hz),7.61(1H,d,J=2.7Hz),5.91-5.81(1H,m),5.24-5.18(2H,m),4.20-4.18(2H,m),3.71(2H,s),3.17-3.16(2H,m),3.08-3.06(2H,m).
(1c)2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基胺甲酸三級丁酯
對於實施例(1b)獲得的7-溴-4-(丙-2-烯-1-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(3.27g，12.1mmol)、胺甲酸三級丁酯(1.86g，15.9mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物(625.6mg，0.60mmol)、2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯基(1.03g，2.43mmol)於甲苯(120mL)之混合物中，於室溫加入三級丁醇鈉(2.69g，28.0mmol)，在與上述相同的溫度下於氮氣環境下攪拌混合物6小時。該混合物藉由添加飽和氯化銨的水溶液、水及乙酸乙酯稀釋，然後通過矽藻土Celite 545(R)墊濾除不溶的物質。分離有機層，以水及氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物經矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/正己烷/甲醇=2/1/0-1/0/0-10/0/1)以獲得[4-(丙-2-烯-1-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(3.44g)。對上列步驟中獲得的[4-(丙-2-烯-1-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(3.44g)及1,3-二甲基巴比妥酸(4.40g，28.2mmol)於二氯甲烷(150mL)之溶液中，於室溫加入肆(三苯基膦) 鈀(0)(0.651g，0.56mmol)，在與上述相同的溫度下於氮氣環境下攪拌混合物6小時。減壓下餾除溶劑，殘餘物藉由添加1.0mol/L氫氧化鈉水溶液(20mL)，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，殘餘物藉由NH矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯)。於獲得的固體中，添加二異丙基醚(60mL)及乙酸乙酯(30mL)，藉由過濾收集沉澱的固體，以二異丙基醚/乙酸乙酯=3/1之混合溶劑洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(2.25g，2步驟之產率：70%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.91-7.89(2H,m),6.47(1H,br s),4.14-4.12(2H,m),3.93(2H,s),3.25-3.24(2H,m),1.52(9H,s).
(1d)7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸甲酯
對於實施例(1c)中獲得的2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基胺甲酸三級丁酯(350mg，1.32mmol)於乙酸乙酯(13mL)與水(13mL)之混合溶劑的混合物中，於室溫添加碳酸氫鈉(443mg，5.28mmol)及氯甲酸甲酯(0.152mL，1.98mmol)，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物45分鐘。藉由添加乙酸乙酯將混合物稀釋，並將有機層分離。有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，並將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/正己烷=95/5-100/0)以獲得標題化合物(321mg，產率：75%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.11-7.84(2H,m),6.55-6.39(1H,m),4.48(2H,d,J=15.9Hz),4.20-4.14(2H,m),3.93-3.83(2H,m),3.69(3H,d,J=12.8Hz),1.55-1.47(9H,m).
(1e)7-胺基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸甲酯
對於實施例(1d)獲得的7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸甲酯(319mg,0.99mmol)於甲醇(4mL)之溶液中，於室溫加入4.0mol/L之氯化氫於1,4-二烷(2mL，8mmol)之溶液，於室溫攪拌混合物4.5小時。將混合物傾注至碳酸氫鈉飽和水溶液中，隨後以二氯甲烷/異丙醇=4/1之混合溶劑提取。有機層於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將殘餘物於自動層析裝置中純化(二氯甲烷/甲醇=100/0-96/4)以獲得標題化合物(125mg，產率：57%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.64-7.63(1H,m),7.04-6.94(1H,m),4.41-4.37(2H,m),4.11-4.08(2H,m),3.87-3.83(2H,m),3.70-3.67(3H,m),3.56(2H,br s).
(1f)7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸甲酯
於實施例(1e)獲得的7-胺基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸甲酯(60mg，0.27mmol)與吡啶(1.0mL，12mmol)之混合物中，於室溫加入5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(71mg，0.30mmol)，並將混合物於油浴中於80℃攪拌20分鐘。冷卻後，減壓下濃縮混合物， 藉由添加乙酸乙酯而稀釋殘餘物，然後再次於減壓下餾除溶劑。於殘餘物中，添加異丙醇(2mL)及水(0.2mL)，藉由過濾收集沉澱的固體，以異丙醇/水=10/1之混合溶劑洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(67.5mg，產率：59%)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.23(1H,br s),7.76(1H,d,J=3.1Hz),7.68-7.66(2H,m),7.40(1H,d,J=3.1Hz),7.26-7.24(1H,m),4.43(2H,br s),4.15(2H,br s),3.86(3H,s),3.72(2H,br s),3.56-3.52(3H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：428(M+H),430(M+2+H).
(實施例2)7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-N,N-二甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲醯胺
(2a)[4-(二甲基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯
依據實施例(1d)所述之製造方法獲得標題化合物(100mg，產率：32%)，使用實施例(1c)獲得的2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基胺甲酸三級丁酯(250mg，0.94mmol)及N,N-二甲基胺甲醯氯(0.108mL，1.18mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.96-7.93(2H,m), 6.45(1H,br s),4.33(2H,br s),4.25(2H,t,J=4.9Hz),3.69(2H,t,J=4.9Hz),2.82(6H,s),1.51(9H,s).
(2b)7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-N,N-二甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲醯胺
依據實施例(1e)及(1f)所述之方法製造而獲得標題化合物(62.9mg，2步驟之產率：49%)，使用實施例(2a)獲得的[4-(二甲基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(98.9mg,0.29mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(36mg，0.15mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.18(1H,s),7.70-7.65(3H,m),7.41(1H,d,J=2.4Hz),7.25(1H,d,J=9.2Hz),4.27(2H,br s),4.22-4.21(2H,m),3.89(3H,s),3.52-3.50(2H,m),2.64(6H,s).
MS光譜(ES/APCI+)：441(M+H),443(M+2+H).
(實施例3)5-氯-2-甲氧基-N-[4-(啉-4-基羰基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺
(3a)[4-(啉-4-基羰基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯
依據實施例(1d)所述之製造方法獲得標題化合物(190mg，產率：67%)，使用實施例(1c)獲得的2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基胺甲酸三級丁酯(200mg，0.75mmol)及啉-4-羰醯氯(morpholine-4-carbonyl chloride)(0.129mL，1.13mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.96-7.96(2H,m),6.45(1H,br s),4.36(2H,s),4.26(2H,t,J=4.9Hz),3.72-3.68(6H,m),3.29-3.24(4H,m),1.51(9H,s).
(3b)5-氯-2-甲氧基-N-[4-(啉-4-基羰基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺
依據實施例(1e)及(1f)所述之方法製造而獲得標題化合物(22.5mg，2步驟之產率：17%)，使用實施例(3a)獲得的[4-(啉-4-基羰基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(189mg，0.50mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(31mg，0.13mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.19(1H,br s),7.69-7.65(3H,m),7.42(1H,d,J=2.4Hz),7.25(1H,d,J=8.5Hz),4.32(2H,s),4.24-4.23(2H,m),3.87(3H,s),3.57-3.55(6H,m),3.05-3.04(4H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：483(M+H),485(M+2+H).
(實施例4)5-氯-2-甲氧基-N-[4-(甲氧基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺
(4a)[4-(甲氧基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯
依據實施例(1d)所述之製造方法獲得標題化合物(190mg，產率：60%)，使用實施例(1c)獲得的2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基胺甲酸三級丁酯(250mg，0.94mmol)及甲氧基乙醯氯(0.107mL，1.18mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.04-7.95(1H,m),6.50(0.5H,br s),6.42(0.5H,br s),4.61(1H,s),4.57(1H,s),4.24-4.19(3H,m),4.07(1H,s),4.02(1H,t,J=4.6Hz),3.92(1H,t,J=4.6Hz),3.38(1.5H,s),3.35(1.5H,s),1.52(4.5H,s),1.51(4.5H,s).
(4b)5-氯-2-甲氧基-N-[4-(甲氧基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺
依據實施例(1e)及(1f)所述之方法製造而獲得標題化合物(39.5mg，2步驟之產率：16%)，使用實施例(4a)獲得的[4-(甲氧基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(189mg，0.56mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(38mg，0.16mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.24(1H,br s),7.77-7.75(1H,m),7.68-7.65(2H,m),7.49(0.5H,d,J=2.4Hz),7.42(0.5H,d,J=2.4Hz),7.25-7.23(1H,m),4.56(1H,s),4.50(1H,s),4.23-4.18(2H,m),4.06(1H,s),3.96(1H,s),3.88(1.5H,s),3.86(1.5H,s),3.77-3.75(2H,m),3.20(1.5H,s),3.04(1.5H,s).
MS光譜(ES/APCI+)：442(M+H),444(M+2+H).
(實施例5)5-氯-N-[4-(羥基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺
(5a)[4-(羥基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯
於實施例(1c)獲得的2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基胺甲酸三級丁酯(202mg，0.76mmol)、乙醇酸(69.5mg，0.91mmol)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(190mg，0.99mmol)及1H-苯并三唑-1-醇(1H-benzotriazol-1-ol)(HOBt，103mg，0.76mmol)於二氯甲烷(4mL)之混合物中，於室溫添加N,N-二異丙基乙基胺(0.265mL，1.52mmol)，混合物於上述相同溫度下攪拌1小時。藉由添加乙酸乙酯將混合物稀釋，有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液、水及氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘 餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=95/5-80/20)以獲得標題化合物(157mg，產率：64%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.05-7.95(2H,m),6.56(0.5H,br s),6.48(0.5H,br s),4.69(1H,s),4.36(1H,s),4.27-3.45(6H,m),1.53(4.5H,s),1.52(4.5H,s).
(5b)5-氯-N-[4-(羥基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺
依據實施例(1e)及(1f)所述之方法製造而獲得標題化合物(73.7mg，2步驟之產率：37%)，使用實施例(5a)獲得的[4-(羥基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(154mg，0.48mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(59mg，0.24mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.24(1H,br s),7.75(1H,br s),7.67-7.64(2H,m),7.50(0.5H,d,J=2.4Hz),7.44(0.5H,d,J=2.4Hz),7.25-7.23(1H,m),4.69-4.67(1H,m),4.55-4.52(2H,m),4.22-4.20(2H,m),4.07-4.05(1H,m),3.95-3.94(1H,m),3.83-3.75(5H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：428(M+H),430(M+2+H).
(實施例6)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基][4-(羥基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺基鉀(potassium[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl][4-(hydroxyacetyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]azanide)(實施例5之鉀鹽)
對實施例(5b)獲得的5-氯-N-[4-(羥基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺(30.0mg，0.070mmol)於乙醇(0.7mL)及水(0.0064mL)之懸浮液中，於室溫添加0.5N氫氧化鉀於乙醇(0.142mL，0.071mmol)之溶液，並於室溫攪拌混合物1.5小時。減壓下濾除溶劑以獲得粗製固體。於此粗製固體，添加異丙醇，藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(30.8mg，產率：94%)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：7.68-7.63(1H,m),7.45-7.38(1H,m),7.35-7.30(1H,m),7.19-7.14(1H,m),7.00-6.95(1H,m),4.65-4.53(1H,m),4.41-4.29(2H,m),4.08-4.02(2H,m),4.02-3.90(2H,m),3.82-3.76(1H,m),3.69-3.60(4H,m).
(實施例7)5-氯-2-甲氧基-N-[4-(吡啶-3-基羰基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺
(7a)[4-(吡啶-3-基羰基)-2,3,4,5-四氫吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯
依據實施例(5a)所述之製造方法獲得標題化合物(176mg，產率：62%)，使用實施例(1c)獲得的2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基胺甲酸三級丁酯(203mg，0.77mmol)及菸鹼酸(113mg，1.18mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.78-8.55(2H,m),8.14-8.00(2H,m),7.76-7.67(1H,m),7.48-7.32(1H,m),6.62-6.45(1H,m),4.79(1H,s),4.52-4.30(2H,m),4.18(2H,br s),3.87(1H,br s),1.52(9H,s).
(7b)5-氯-2-甲氧基-N-[4-(吡啶-3-基羰基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺
依據實施例(1e)及(1f)所述之方法製造而獲得標題化合物(32.0mg，2步驟之產率：28%)，使用實施例(7a)獲得的[4-(吡啶-3-基羰基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(174mg，0.47mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(49.6mg，0.21mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.26-10.20(1H,m),8.63-8.45(2H,m),7.83-7.02(7H,m),4.72(1H,br s),4.40-4.29(3H,m),3.91-3.77(5H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：475(M+H),477(M+2+H).
(實施例8)7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2- 甲氧基乙酯
(8a)1-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮
對2-甲氧基乙醇(0.18mL，2.3mmol)於乙腈(2mL)之溶液中，於室溫添加三乙基胺(0.956mL，6.90mmol)及1,1'-[羰基雙(氧基)]二吡咯啶-2,5-二酮(0.884g，3.45mmol)，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物21小時。減壓下濃縮混合物，殘餘物以碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑以獲得標題化合物(508mg，產率：定量的)之粗製產物。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：4.49-4.43(2H,m),3.71-3.66(2H,m),3.41(3H,s),2.84(4H,s).
(8b)7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯
對於實施例(8a)獲得的1-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(530mg，2.30mmol)之粗製產物於二氯甲烷(4mL)之混合物中，於室溫添加於實施例(1c)獲得的2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基胺甲酸三級丁酯(530mg，2.00mmol)及三乙基胺(0.515mL， 3.00mmol)，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物3日。藉由添加乙酸乙酯將混合物稀釋，有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/正己烷=70/30-100/0)以獲得標題化合物(585mg，產率：80%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.12-7.82(2H,m),6.54-6.39(1H,m),4.53-4.45(2H,m),4.26-4.12(4H,m),3.93-3.86(2H,m),3.62-3.52(2H,m),3.37-3.35(3H,m),1.52(9H,s).
(8c)7-胺基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯
對於實施例(8b)獲得的7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯(530mg，1.44mmol)於甲醇(4mL)之溶液中，於室溫添加氯化氫於1,4-二烷(8mL，32mmol)之4.0mol/L溶液，在與上述相同的溫度下攪拌混合物15小時。減壓下濃縮混合物，於其中添加甲醇(4mL)及N,N-二異丙基乙基胺(8mL，46mmol)，並於減壓下再次濾除溶劑。殘餘物於自動層析裝置中純化(Yamazen Co.Ltd.,High-flashTM管柱胺基，二氯甲烷/甲醇=100/0-96/4)以獲得標題化合物(411mg，產率：定量的)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.64-7.63(1H,m),7.02-6.99(1H,m),4.41-4.40(2H,m),4.22-4.21(2H,m),4.11-4.09(2H,m),3.88-3.86(2H,m),3.55(4H,br s), 3.38-3.35(3H,m).
(8d)7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯
依據實施例(1f)所述之製造方法獲得標題化合物(14.5mg，產率：16%)，使用於實施例(8c)獲得的7-胺基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯(53.1mg，0.20mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(49.6mg，0.21mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.25-10.23(1H,m),7.75-7.66(3H,m),7.43-7.41(1H,m),7.25-7.24(1H,m),4.43(2H,br s),4.17-4.03(4H,m),3.86(3H,br s),3.72(2H,br s),3.45-3.42(2H,m),3.19(3H,br s).
MS光譜(ES/APCI+)：473(M+H),475(M+2+H).
(實施例9)7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯
(9a)1-({[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]羰基}氧基)吡咯啶-2,5-二酮
對(3S)-四氫呋喃-3-醇(0.175mL，2.20mmol)於乙腈(2mL)之溶液中，於室溫添加三乙基胺(0.915mL，6.60mmol)及1,1'-[羰基雙(氧基)]二吡咯啶-2,5-二酮(0.845g，3.30mmol)，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物21.5小時。減壓下濃縮混合物，殘餘物以碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑以獲得標題化合物之粗製產物(474mg，產率：94%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：5.40-5.32(1H,m),4.05-3.83(4H,m),2.85(4H,s),2.27-2.18(2H,m).
(9b)7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯
對於實施例(1c)獲得的2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基胺甲酸三級丁酯(220mg，0.83mmol)於二氯甲烷(2mL)之混合物中，於室溫添加三乙基胺(0.172mL，1.24mmol)及實施例(9a)獲得的1-({[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]羰基}氧基)吡咯啶-2,5-二酮(0.219g，0.95mmol)之粗製產物，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物3小時又20分鐘。藉由添加乙酸乙酯將混合物稀釋，有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/正己烷=80/20-100/0)以獲得標題化合物(315mg，產率：定量的)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.09-7.98(1H,m),7.98-7.84(1H,m),6.61-6.39(1H,m),5.28-5.19(1H,m),4.53-4.41(2H,m),4.21-4.11(2H,m),4.01-3.76(6H,m),2.19-1.94(2H,m),1.52(9H,s).
(9c)7-胺基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯
對於實施例(9b)獲得的7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯(315mg，0.83mmol)於甲醇(2.5mL)之溶液中，於室溫添加4.0mol/L氯化氫於1,4-二烷(5mL，20mmol)之溶液，將混合物於與上述相同的溫度下攪拌2.5小時。減壓下濃縮混合物，將甲醇(2.5mL)及N,N-二異丙基乙基胺(5mL，29mmol)添加於其中，減壓下再次濾除溶劑。殘餘物於自動層析裝置中純化(Yamazen Co.Ltd.,High-flashTM管柱胺基，二氯甲烷/甲醇=100/0-96/4)以獲得標題化合物(218mg，產率：94%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.66-7.60(1H,m),7.03(0.5H,d,J=3.0Hz),6.92(0.5H,d,J=3.0Hz),5.30-5.19(1H,m),4.48-4.30(2H,m),4.17-4.03(2H,m),3.95-3.75(6H,m),3.65-3.52(2H,m),2.21-2.10(1H,m),2.02-1.94(1H,m).
(9d)7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯
依據實施例(1f)所述之製造方法獲得標題化合物 (68.5mg，產率：66%)，使用實施例(9c)獲得的7-胺基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯(65.8mg，0.24mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(62.2mg，0.25mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.26-10.22(1H,m),7.73-7.68(3H,m),7.43-7.41(1H,m),7.26-7.24(1H,m),5.07-5.04(1H,m),4.43-4.41(2H,m),4.15-4.13(2H,m),3.82-3.58(9H,m),2.09-1.97(1H,m),1.85-1.76(1H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：484(M+H),486(M+2+H).
(實施例10)7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯
(10a)1-({[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]羰基}氧基)吡咯啶-2,5-二酮
對(3R)-四氫呋喃-3-醇(0.175mL，2.20mmol)於乙腈(11mL)之溶液中，於室溫添加三乙基胺(0.915mL，6.60mmol)及1,1'-[羰基雙(氧基)]二吡咯啶-2,5-二酮(0.845g，3.30mmol)，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物21.5小時。減壓下濃縮混合物，殘餘物以碳酸氫鈉飽 和水溶液稀釋，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑以獲得標題化合物之粗製產物(481mg，產率：95%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：5.38-5.35(1H,m),4.03-3.88(4H,m),2.85(4H,s),2.31-2.16(2H,m).
(10b)7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯
於實施例(1c)獲得的2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基胺甲酸三級丁酯(220mg，0.83mmol)於二氯甲烷(2mL)之混合物中，於室溫添加三乙基胺(0.172mL，1.24mmol)及實施例(10a)獲得的1-({[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]羰基}氧基)吡咯啶-2,5-二酮(0.231g，0.95mmol)之粗製產物，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物4小時。藉由添加乙酸乙酯將混合物稀釋，有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/正己烷=80/20-100/0)以獲得標題化合物(315mg，產率：定量的)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.09-7.98(1H,m),7.98-7.84(1H,m),6.61-6.39(1H,m),5.28-5.19(1H,m),4.53-4.41(2H,m),4.21-4.11(2H,m),4.01-3.76(6H,m),2.19-1.94(2H,m),1.52(9H,s).
(10c)7-胺基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧 氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯
對於實施例(10b)獲得的7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯(315mg，0.83mmol)於甲醇(2.5mL)之溶液中，於室溫添加氯化氫於1,4-二烷(5mL，20mmol)之4.0mol/L溶液，將混合物於與上述相同的溫度下攪拌3小時。減壓下濃縮混合物，將甲醇(2.5mL)及N,N-二異丙基乙基胺(5mL，29mmol)添加於其中，並於減壓下再次濾除溶劑。殘餘物於自動層析裝置中純化(Yamazen Co.Ltd.,High-flashTM管柱胺基，二氯甲烷/甲醇=100/0-96/4)以獲得標題化合物(219mg，產率：94%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.66-7.61(1H,m),7.03(0.5H,d,J=3.0Hz),6.92(0.5H,d,J=3.0Hz),5.30-5.19(1H,m),4.48-4.30(2H,m),4.15-4.04(2H,m),3.95-3.74(6H,m),3.65-3.50(2H,m),2.21-2.10(1H,m),2.03-1.92(1H,m).
(10d)7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯
依據實施例(1f)所述之製造方法獲得標題化合物(62.8mg，產率：71%)，使用實施例(10c)獲得的7-胺基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯(62.8mg，0.23mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(58.9mg，0.24mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.26-10.22 (1H,m),7.73-7.68(3H,m),7.43-7.41(1H,m),7.26-7.24(1H,m),5.07-5.04(1H,m),4.43-4.41(2H,m),4.15-4.13(2H,m),3.82-3.58(9H,m),2.09-1.97(1H,m),1.85-1.76(1H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：484(M+H),486(M+2+H).
(實施例11)7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯
(11a)5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯
對3-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(2.24g，10.1mmol)、苯基甲硫醇(phenylmethanethiol)(1.18mL，10.1mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.2319g，0.25mmol)及(9,9-二甲基-9H--4,5-二基)雙(二苯基磷烷)(0.2955g，0.51mmol)於1,4-二烷(100mL)之混合物中，於室溫添加N,N-二異丙基乙基胺(3.5mL，20mmol)，於油浴中於100℃將此混合物於氮氣環境下攪拌30分鐘。將此混合物冷卻，並於減壓下濃縮。殘餘物藉由添加水而稀釋，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物經矽膠管柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=15/1)，以獲得呈含未知材料的混合物之 3-(苄基氫硫基)-5-氯-2-甲氧基吡啶(2.76g)。於上述步驟中獲得的3-(苄基氫硫基)-5-氯-2-甲氧基吡啶(2.76g)、乙酸(5.8mL，100mmol)及水(2.5mL，139mmol)於乙腈(50mL)之混合物中，於冰冷卻下超過五分鐘分成數份添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(3.97g，20.2mmol)，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物20分鐘。減壓下濃縮混合物，藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液作稀釋，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以水及氯化鈉飽和水溶液洗滌並於無水硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=4/1-2/1)。於獲得的固體中，添加正己烷(4mL)，藉由過濾收集沉澱的固體，以正己烷洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(1.86g，2步驟之產率：76%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.43(1H,d,J=2.7Hz),8.22(1H,d,J=2.7Hz),4.19(3H,s).
(11b)7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯
對於實施例(8c)獲得的7-胺基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯(73.5mg，0.28mmol)及吡啶(1.0mL，12mmol)之混合物中，於室溫添加實施例(11a)獲得的5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(68.9mg，0.28mmol)，並於油浴中將混合物於80℃攪拌40分鐘。冷卻後，減壓下濃縮混合物，殘餘物於自動層析裝置中純化(二氯甲烷/甲醇=100/0-91/9)。於獲得的固體中， 添加乙酸乙酯/苯=1/1之混合溶劑，藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(83.2mg，產率：64%)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.53(1H,s),8.49(1H,d,J=2.4Hz),8.15(1H,d,J=2.4Hz),7.83-7.76(1H,m),7.47-7.40(1H,m),4.44(2H,s),4.22-4.11(2H,m),4.10-4.00(2H,m),3.93(3H,s),3.76-3.69(2H,m),3.49-3.38(2H,m),3.22-3.15(3H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：473(M+H),475(M+2+H).
(實施例12)[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]{4-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基}胺基鉀(實施例11之鉀鹽)
對於實施例(11b)獲得的7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯(33.5mg，0.069mmol)於乙醇(0.7mL)之懸浮液中，於室溫添加0.5N氫氧化鉀於乙醇之溶液(0.15mL，0.075mmol)，並於室溫攪拌混合物14小時。減壓下濾除溶劑以獲得粗製固體。於粗製的固體，添加二異丙基醚，藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(29.2mg，產率：82%)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.16(1H,d,J=2.4Hz),7.93(1H,d,J=2.4Hz),7.49-7.41(1H,m), 7.19-7.07(1H,m),4.32-4.24(2H,m),4.09-3.89(4H,m),3.76(3H,s),3.73-3.65(2H,m),3.49-3.39(2H,m),3.21(3H,s).
(實施例13)7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯
對於實施例(9c)獲得的7-胺基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯(71.1mg，0.26mmol)與吡啶(1.0mL，12mmol)之混合物中，於室溫添加於實施例(11a)獲得的5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(65.5mg，0.28mmol)，並於油浴中將混合物於80℃攪拌70分鐘。冷卻後，減壓下濃縮混合物，殘餘物於自動層析裝置中純化(二氯甲烷/甲醇=100/0-91/9)。於獲得的固體中，添加乙酸乙酯，藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(74.3mg，產率：60%)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.59-10.49(1H,m),8.49(1H,d,J=1.8Hz),8.17-8.12(1H,m),7.80(1H,s),7.46-7.40(1H,m),5.13-4.98(1H,m),4.48-4.39(2H,m),4.21-4.09(2H,m),3.97-3.90(3H,m),3.80-3.64(5H,m),3.63-3.50(1H,m),2.09-1.96(1H, m),1.86-1.73(1H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：485(M+H),487(M+2+H).
(實施例14)[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基](4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]羰基}-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)胺基鉀(實施例13之鉀鹽)
對於實施例13獲得的7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯(33.4mg，0.069mmol)於乙醇(0.7mL)之懸浮液中，於室溫添加0.5N氫氧化鉀於乙醇(0.155mL，0.078mmol)之溶液，並於室溫攪拌混合物14小時。減壓下濾除溶劑以獲得粗製固體。於粗製固體，添加二異丙基醚，藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(32.2mg，產率：89%)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.16(1H,d,J=2.4Hz),7.93(1H,d,J=2.4Hz),7.51-7.41(1H,m),7.19-7.05(1H,m),5.15-4.97(1H,m),4.35-4.17(2H,m),4.02-3.55(11H,m),2.14-1.73(2H,m).
(實施例15)7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯
於實施例(10c)獲得的7-胺基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯(82.0mg，0.29mmol)及吡啶(1.0mL，12mmol)之混合物中，於室溫加入於實施例(11a)獲得的5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(75.1mg，0.31mmol)，並於油浴中將混合物於80℃攪拌70分鐘。冷卻後，減壓下濃縮混合物，殘餘物於自動層析裝置中純化(二氯甲烷/甲醇=100/0-91/9)。於獲得的固體中，添加乙酸乙酯，藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(80.1mg，產率：56%)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.59-10.51(1H,m),8.49(1H,d,J=2.4Hz),8.15(1H,s),7.80(1H,s),7.48-7.39(1H,m),5.11-5.00(1H,m),4.49-4.38(2H,m),4.22-4.07(2H,m),3.97-3.89(3H,m),3.80-3.65(5H,m),3.62-3.50(1H,m),2.13-1.93(1H,m),1.86-1.72(1H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：485(M+H),487(M+2+H).
(實施例16)[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基](4-{[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]羰基}-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)胺基鉀(實施例15之鉀鹽)
對於實施例15獲得的7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯(33.5mg，0.069mmol)於乙醇(0.7mL)之懸浮液中，於室溫添加0.5N氫氧化鉀於乙醇(0.145mL，0.073mmol)之溶液，並於室溫攪拌混合物14小時。減壓下濾除溶劑以獲得粗製固體。於粗製固體，添加二異丙基醚，藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(29.5mg，產率：82%)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.16(1H,d,J=2.4Hz),7.93(1H,d,J=2.4Hz),7.50-7.41(1H,m),7.18-7.07(1H,m),5.14-4.97(1H,m),4.344.18-(2H,m),4.01--3.54(11H,m),2.11-1.72(2H,m).
(實施例17)5-氯-2-甲氧基-N-[4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺
(17a)[4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯
對於實施例(1c)獲得的2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基胺甲酸三級丁酯(300mg，1.13mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(613.5mg，0.59mmol)、二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯基-2-基]磷烷(XphosTM，0.162g，0.34mmol)及三級丁醇鈉(0.326g，3.39mmol)與3-溴吡啶(0.214g，1.36mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物於氮氣環境下於油浴中100℃下攪拌9小時。將混合物冷卻至室溫，並通過矽藻土545(R)將不溶物質濾除。將殘餘物以乙酸乙酯洗滌，將濾液及洗液合併。有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，殘餘物藉由製備性薄層層析純化(二氯甲烷/甲醇=10/1)以獲得含小量之3-溴吡啶的呈混合物之標題化合物(88.7mg，產率：23%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.22(1H,d,J=2.7Hz),8.09(1H,br s),7.99-7.98(1H,m),7.92(1H,d,J=2.7Hz),7.13-7.05(2H,m),6.57(1H,s),4.60(2H,s),4.29(2H,t,J=4.3Hz),3.93(2H,t,J=4.3Hz),1.53(9H,s).
(17b)5-氯-2-甲氧基-N-[4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺
依據實施例(1e)及(1f)所述之方法製造而獲得標題化合物(9.8mg，2步驟之產率：9%)，使用於實施例(17a)獲得的[4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(85mg，0.25mmol)及5-氯-2- 甲氧基苯磺醯氯(72mg，0.30mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.15(1H,br s),8.01(1H,br s),7.71-7.71(2H,m),7.66(1H,br d,J=2.7Hz),7.46(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.00-6.98(3H,m),4.57(2H,br s),4.32(2H,br t,J=4.5Hz),4.02(3H,br s),3.91(2H,br t,J=4.5Hz).
MS光譜(ES/APCI+)：447(M+H),449(M+2+H).
(實施例18)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸甲酯
(18a)(2R)-2-{[(5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲基]胺基}丙-1-醇
對5-溴-2-氟吡啶-3-甲醛(4.09g，20.0mmol)及乙酸(1.72mL，30mmol)於二氯甲烷(100mL)之溶液中，於室溫添加(2R)-2-胺基丙-1-醇(2.35mL，30.1mmol)，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物10分鐘。隨後，於室溫添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.37g，30.1mmol)於其中，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物3小時。減壓下將混合物濃縮至該量的約1/5。經濃縮的混合物藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液而稀釋，隨後以乙酸乙酯提取三次。有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過 濾後，減壓下濾除溶劑。於獲得的固體，添加二異丙基醚，藉由過濾收集沉澱的固體，以二異丙基醚洗滌，乾燥以獲得標題化合物(3.99g，產率：76%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.16-8.16(1H,m),7.98(1H,dd,J=8.4,2.5Hz),3.92(1H,d,J=14.5Hz),3.78(1H,d,J=14.5Hz),3.65(1H,dd,J=10.8,4.1Hz),3.35(1H,dd,J=10.8,7.0Hz),2.89-2.81(1H,m),1.11(3H,d,J=6.3Hz).
(18b)(2R)-2-{[(5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲基](丙-2-烯-1-基)胺基}丙-1-醇
於實施例(18a)獲得的(2R)-2-{[(5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲基]胺基}丙-1-醇(3.98g，15.1mmol)及3-溴丙-1-烯(1.92mL，22.7mmol)於乙腈(75mL)之混合物中，於室溫添加碳酸鉀(6.27g，45.4mmol)，將混合物於與上述相同的溫度下攪拌15小時並隨後於油浴中於60℃攪拌7小時。將反應混合物冷卻，並於減壓下濃縮。殘餘物藉由添加水而稀釋，隨後以乙酸乙酯提取二次。有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物經矽膠管柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=2/1)以獲得標題化合物(4.43g，產率：97%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.16(1H,br s),7.90(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),5.83-5.73(1H,m),5.24-5.15(2H,m),3.76(1H,d,J=14.9Hz),3.49-3.43(3H,m),3.27-3.21(1H,m),3.05-2.99(2H,m),2.77(1H,br s),0.97(3H,d,J=6.7Hz).
(18c)(3R)-7-溴-3-甲基-4-(丙-2-烯-1-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
對於實施例(18b)獲得的(2R)-2-{[(5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲基](丙-2-烯-1-基)胺基}丙-1-醇(4.43g，14.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(145mL)之溶液，於室溫分成數份添加氫化鈉(約63%含量，0.84g，22mmol)，於油浴中將混合物於70℃攪拌10小時。將混合物冷卻至室溫，將乙酸(0.42mL，7.3mmol)添加於其中，並於室溫攪拌混合物5分鐘。減壓下將混合物濃縮至該量的約1/5。經濃縮的混合物藉由添加水而被稀釋，隨後以乙酸乙酯提取二次。有機層以水洗滌二次並以氯化鈉飽和水溶液洗滌並於無水硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物經矽膠管柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=2/1)以獲得標題化合物(3.10g，產率：75%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.17(1H,d,J=2.3Hz),7.54(1H,d,J=2.3Hz),5.87-5.77(1H,m),5.16-5.13(2H,m),4.22(1H,dd,J=12.9,2.9Hz),4.14(1H,d,J=15.6Hz),4.05(1H,dd,J=12.9,7.0Hz),3.67(1H,d,J=15.6Hz),3.30-3.12(3H,m),1.21(3H,d,J=6.6Hz).
(18d)[(3R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯
對於實施例(18c)獲得的(3R)-7-溴-3-甲基-4-(丙-2-烯-1-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(3.10g，10.9mmol)、胺甲酸三級丁酯(1.67g，14.3mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物(0.56g，0.54mmol)、2- 二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯基(0.93g，2.2mmol)於甲苯(110mL)之混合物中，於室溫添加三級丁醇鈉(2.42g，25.2mmol)，於氮氣環境下在與上述相同的溫度下攪拌混合物3小時。該混合物藉由添加飽和氯化銨的水溶液、水及乙酸乙酯稀釋，然後通過矽藻土(Celite)545(R)墊濾除不溶的物質。分離有機層，以水及氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物經矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/正己烷=1/1-2/1-1/0)以獲得[(3R)-3-甲基-4-(丙-2-烯-1-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(3.41g)。於上列步驟中獲得的[(3R)-3-甲基-4-(丙-2-烯-1-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(3.41g)及1,3-二甲基巴比妥酸(4.16g，26.6mmol)於二氯甲烷(105mL)之溶液，於室溫添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.62g，0.54mmol)。於氮氣環境下在與上述相同的溫度下攪拌混合物2小時。減壓下餾除溶劑，殘餘物藉由添加1.0mol/L氫氧化鈉(50mL)水溶液純化，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以水及氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1-10/1)及NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化。於獲得的固體中，添加二異丙基醚(15mL)。藉由過濾收集沉澱的固體，以二異丙基醚洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(1.93g，2步驟之產率：63%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.90-7.88(2H,m), 6.45(1H,br s),4.34(1H,dd,J=12.5,2.7Hz),4.00(1H,d,J=15.3Hz),3.90(1H,d,J=15.3Hz),3.54(1H,dd,J=12.5,8.6Hz),3.35-3.30(1H,m),1.09(3H,d,J=6.7Hz).
(18e)(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸甲酯
依據實施例所述之製造方法獲得(1d)標題化合物(164mg，產率：91%)，使用實施例(18d)獲得的[(3R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(150mg，0.54mmol)及氯甲酸甲酯(0.195mL，2.54mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.00-7.81(2H,m),6.53-6.36(1H,m),4.82-4.53(2H,m),4.43-4.35(1H,m),4.21-4.13(2H,m),3.72-3.64(3H,m),1.52(9H,s),1.25-1.17(3H,m).
(18f)(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸甲酯
依據實施例(1e)所述之製造方法獲得標題化合物(98.8mg，產率：87%)，使用於實施例(18e)獲得的(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸甲酯(162mg，0.48mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.65-7.55(1H,m),6.99-6.84(1H,m),4.78-4.40(2H,m),4.384.31-(1H,m),4.15-4.07(2H,m),3.73-3.63(3H,m),3.48(2H,br s),1.32-1.17(3H,m).
(18g)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸甲酯
依據實施例(1f)所述之製造方法獲得標題化合物(29.3mg，產率：31%)，使用實施例(18f)獲得的(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸甲酯(50.1mg，0.21mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(56.0mg，0.23mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.13(1H,br s),7.71-7.61(3H,m),7.38-7.31(1H,m),7.28-7.23(1H,m),4.64-4.55(1H,m),4.53-4.33(2H,m),4.32-4.24(1H,m),4.20-4.09(1H,br m),3.88(3H,s),3.62-3.45(3H,m),1.08-1.01(3H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：442(M+H),444(M+2+H).
(實施例19)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸丙-2-基酯
(19a)1-{[(丙-2-基氧基)羰基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮
依據實施例(8a)所述之製造方法獲得標題化合物(約87%含量，106mg，產率：定量的)之粗製產物，使用異 丙醇(0.035mL，0.46mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：5.05-4.96(1H,m),2.84(4H,s),1.40(6H,d,J=6.7Hz).
(19b)(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸丙-2-基酯
依據實施例(8b)所述之製造方法獲得標題化合物(107mg，產率：82%)，使用實施例(18d)獲得的[(3R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(100mg，0.36mmol)及實施例(19a)獲得的1-{[(丙-2-基氧基)羰基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(約87%含量，106mg，0.46mmol)之粗製產物作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.96-7.75(2H,m),6.50-6.32(1H,m),4.98-4.48(3H,m),4.37(1H,d,J=16.5Hz),4.23-4.12(2H,m),1.51(9H,s),1.30-1.03(9H,m).
(19c)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸丙-2-基酯
依據實施例(1e)及(1f)所述之方法製造而獲得標題化合物(104mg，2步驟之產率：78%)，使用實施例(19b)獲得的(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸丙-2-基酯(105mg，0.29mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(73mg，0.30mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.16-10.08 (1H,m),7.71-7.58(3H,m),7.38-7.32(1H,m),7.30-7.22(1H,m),4.80-4.22(5H,m),4.18-4.09(1H,m),3.95-3.84(3H,m),1.23-0.66(9H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：470(M+H),472(M+2+H).
(實施例20)5-氯-N-[(3R)-4-(羥基乙醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺
(20a)乙酸2-[(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2-側氧基乙酯
依據實施例(8b)所述之製造方法獲得標題化合物(約87%含量，198mg，產率：定量的)，使用於實施例(18d)獲得的[(3R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(127mg，0.46mmol)及乙醯氧基乙醯氯(0.059mL，0.55mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.97-7.90(2H,m),6.53-6.42(1H,m),5.09-4.66(3H,m),4.37-4.16(4H,m),2.16-2.11(3H,m),1.52-1.51(9H,m),1.34-1.22(6H,m).
(20b)[(3R)-4-(羥基乙醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯
於實施例(20a)獲得的乙酸2-[(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2-側氧基乙酯(約87%含量，195mg，0.46mmol)於甲醇(9.1mL)之溶液，於室溫添加碳酸鉀(0.126g，0.91mmol)，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物4小時。減壓下濃縮混合物，以水及乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離有機層，以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下濾除溶劑以獲得標題化合物(147mg，產率：96%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.98-7.88(2H,m),6.56(0.5H,br s),6.50(0.5H,br s),5.14-5.11(1H,m),4.70-3.48(7H,m),1.53(4.5H,s),1.52(4.5H,s),1.30(1.5H,d,J=6.7Hz),1.25(1.5H,d,J=6.7Hz).
(20c)1-[(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2-羥基乙酮
依據實施例(1e)所述之製造方法獲得標題化合物(92.2mg，產率：90%)，使用於實施例(20b)獲得的[(3R)-4-(羥基乙醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(145mg，0.43mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.65-7.59(1H,m),6.99-6.82(1H,m),5.14-5.01(1H,m),4.65-3.88(6H,m),3.56-3.49(3H,m),1.31-1.23(3H,m).
(20d)5-氯-N-[(3R)-4-(羥基乙醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基 苯磺醯胺
依據實施例(1f)所述之製造方法獲得標題化合物(66.5mg，產率：71%)，使用於實施例(20c)獲得的1-[(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2-羥基乙酮(50.1mg，0.21mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(53mg，0.21mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.14(1H,br s),7.70-7.62(3H,m),7.44-7.39(1H,m),7.26-7.23(1H,m),4.79-4.04(5H,m),3.89(1.8H,s),3.88(1.2H,s),3.43-3.39(1H,m),1.13(1.2H,d,J=5.5Hz),1.01(1.8H,d,J=6.7Hz).
MS光譜(ES/APCI+)：442(M+H),444(M+2+H).
(實施例21)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基][(3R)-4-(羥基乙醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺基鉀(實施例20之鉀鹽)
依據實施例6所述製造方法獲得標題化合物(30.3mg，產率：94%)，使用於實施例(20d)獲得的5-氯-N-[(3R)-4-(羥基乙醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺(29.7mg，0.067mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：7.66-7.63(1H, m),7.39-7.30(2H,m),7.14-7.09(1H,m),7.00-6.95(1H,m),4.75-4.00(7H,m),3.68-3.62(3H,m),3.60-3.51(1H,m),1.16-1.03(3H,m).
(實施例22)甲基胺甲酸2-[(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2-側氧基乙酯
(22a)甲基胺甲酸2-[(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2-側氧基乙酯
對於實施例(20b)獲得的[(3R)-4-(羥基乙醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(115mg，0.34mmol)於二氯甲烷(2.5mL)之溶液，於室溫添加N,N'-羰基二咪唑(85.3mg，0.51mmol)，並將混合物於回流下攪拌2小時又15分鐘。將混合物冷卻至室溫，將甲基胺於四氫呋喃(0.40mL，0.8mmol)之2.0mol/L溶液加入其中，並於室溫攪拌混合物17小時。混合物藉由添加1.0mol/L氫氯酸稀釋，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-94/6)以獲得 標題化合物(126mg，產率：94%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.03-7.78(2H,m),6.56(0.5H,br s),6.47(0.5H,br s),5.18-3.47(8H,m),2.81(1.5H,d,J=4.9Hz),2.75(1.5H,d,J=4.9Hz),1.52(4.5H,s),1.51(4.5H,s),1.33(1.5H,d,J=6.1Hz),1.22(1.5H,d,J=6.7Hz).
(22b)甲基胺甲酸2-[(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2-側氧基乙酯
依據實施例(1e)所述之製造方法獲得標題化合物(81.2mg，產率：89%)，使用於實施例(22a)獲得的甲基胺甲酸2-[(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2-側氧基乙酯(124mg，0.31mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.63-7.58(1H,m),6.95-6.86(1H,m),5.08-3.45(10H,m),2.82-2.81(3H,m),1.37-1.08(3H,m).
(22c)甲基胺甲酸2-[(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2-側氧基乙酯
依據實施例(1f)所述之製造方法獲得標題化合物(38.9mg，產率：55%)，使用於實施例(22b)獲得的甲基胺甲酸2-[(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]-2-側氧基乙酯(41.9mg，0.14mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(37.8mg，0.16mmol) 作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.15(1H,br s),7.71-7.08(5H,m),4.86-4.14(5H,m),3.85-3.71(3H,m),2.54-2.53(3H,m),1.15-1.02(3H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：499(M+H),501(M+2+H).
(實施例23)5-氯-2-甲氧基-N-[(3R)-3-甲基-4-(啉-4-基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺
(23a)[(3R)-3-甲基-4-(啉-4-基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯
對啉-4-基乙酸(69.1mg，0.473mmol)於二氯甲烷(1mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.010mL)之混合物中，於冰冷卻下添加草醯氯(0.085mL，0.98mmol)，然後於室溫攪拌混合物1.5小時。於減壓下濃縮混合物以製備啉-4-基乙醯氯之粗製產物。對於實施例(18d)獲得的[(3R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(115mg，0.40mmol)及三乙基胺(0.165mL，1.18mmol)於二氯甲烷(1mL)之溶液，於冰冷卻下添加於上列步驟中獲得的啉-4-基乙醯氯於二氯甲烷(1mL)之 混合物，混合物於上述相同溫度下攪拌5分鐘，隨後於室溫攪拌15小時。混合物藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=97/3-85/15)以獲得標題化合物(114mg，產率：71%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.01-7.86(2H,m),6.56-6.45(1H,m),5.04-5.02(1H,m),4.75-4.11(4H,m),3.56-3.21(6H,m),2.48-2.35(4H,m),1.61-1.51(9H,m),1.32-1.17(3H,m).
(23b)5-氯-2-甲氧基-N-[(3R)-3-甲基-4-(啉-4-基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]苯磺醯胺
依據實施例(1e)及(1f)所述之方法製造而獲得標題化合物(64.7mg，2步驟之產率：47%)，使用於實施例(23a)獲得的[(3R)-3-甲基-4-(啉-4-基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(112mg，0.28mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(59.1mg，0.24mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.19(0.67H,br s),10.13(0.33H,br s),7.69-7.62(3H,m),7.42-7.27(2H,m),4.77-4.13(4H,m),3.91(2H,s),3.87(1H,s),3.52-2.74(7H,m),2.30-2.08(4H,m),1.19(1H,d,J=6.1Hz),0.99(2H,d,J=6.7Hz).
MS光譜(ES/APCI+)：511(M+H),513(M+2+H).
(實施例24)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-N-(丙-2-基)-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲醯胺
(24a)[(3R)-3-甲基-4-(丙-2-基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯
對異丙基胺(0.34mL，0.39mmol)於二氯甲烷(3.5mL)之溶液中，於室溫添加N,N-二異丙基乙基胺(0.187mL，1.07mmol)及1,1'-[羰基雙(氧基)]二吡咯啶-2,5-二酮(0.101g，0.39mmol)，混合物於上述相同溫度下攪拌1小時。隨後，將於實施例(18d)獲得的[(3R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(100mg，0.36mmol)添加於其中，並於室溫攪拌混合物3日。減壓下濃縮混合物，且殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯/甲醇=25/75/0-0/100/0-0/92/8，及二氯甲烷/甲醇=100/0-94/6)。於獲得的固體中，添加乙酸乙酯，藉由過濾收集沉澱的固體以獲得標題化合物(70.3mg，產率：54%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.90-7.88(2H,m),6.45(1H,br s),4.64-3.88(7H,m),1.51(9H,s),1.21(3H,d,J=6.7Hz),1.12(3H,d,J=6.7Hz),1.09(3H,d,J=6.7Hz).
(24b)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-N-(丙-2-基)-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲醯胺
標題化合物(47.4mg，2步驟之產率：53%)依據實施例(1e)及(1f)所述之方法製造而獲得，使用於實施例(24a)獲得的[(3R)-3-甲基-4-(丙-2-基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(68.8mg，0.19mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(45.4mg，0.19mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：10.09(1H,br s),7.66-7.62(3H,m),7.45(1H,br s),7.25(1H,d,J=9.1Hz),6.01(1H,d,J=7.9Hz),4.57-4.42(3H,m),4.24-4.21(1H,m),4.09(1H,dd,J=13.1,5.2Hz),3.89(3H,s),3.67-3.64(1H,m),1.00(6H,d,J=6.7Hz),0.90(3H,d,J=6.7Hz).
MS光譜(ES/APCI+)：469(M+H),471(M+2+H).
(實施例25)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-N-(吡啶-3-基)-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲醯胺
(25a)[(3R)-3-甲基-4-(吡啶-3-基胺甲醯 基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯
依據實施例(24a)所述之製造方法獲得呈未知物質之混合物的標題化合物(69%含量，239mg，產率：定量的)，使用於實施例(18d)獲得的[(3R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(115mg，0.41mmol)及3-胺基吡啶(42.6mg，0.45mmol)作為起始材料。
MS光譜(ES/APCI+)：400(M+H).
(25b)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-N-(吡啶-3-基)-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲醯胺
依據實施例(1e)及(1f)所述之方法製造而獲得標題化合物(28.5mg，2步驟之產率：15%)，使用於實施例(25a)獲得的[(3R)-3-甲基-4-(吡啶-3-基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(69%含量，239mg，0.41mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(62.6mg，0.26mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.13(1H,br s),8.59-8.58(2H,m),8.16(1H,dd,J=4.9,1.2Hz),7.83-7.80(1H,m),7.65-7.61(3H,m),7.49(1H,br s),7.27(1H,dd,J=8.2,5.2Hz),7.21-7.19(1H,m),4.74-4.63(3H,m),4.36-4.32(1H,m),4.26-4.18(1H,m),3.86(3H,s),1.12(3H,d,J=6.7Hz).
MS光譜(ES/APCI+)：504(M+H),506(M+2+H).
(實施例26)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯
(26a)(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯
對於實施例(8a)獲得的1-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(80.8mg，0.37mmol)之粗製產物於二氯甲烷(1mL)之混合物，於室溫添加於實施例(18d)獲得的[(3R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(80.1mg，0.29mmol)與三乙基胺(0.515mL，3.00mmol)，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物20.5小時。藉由添加乙酸乙酯將混合物稀釋，有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/正己烷=90/10-100/0)以獲得標題化合物(109mg，產率：定量的)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.01-7.79(2H,m),6.51-6.35(1H,m),4.85-4.56(2H,m),4.44-4.34(1H,m),4.33-4.06(4H,m),3.63-3.47(2H,m),3.42-3.27(3H,m),1.51(9H,s),1.30-1.21(3H,m).
(26b)(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯
對於實施例(26a)獲得的(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯(107mg，0.28mmol)於甲醇(1mL)之溶液，於室溫添加氯化氫於1,4-二烷(2mL，8mmol)之4.0mol/L溶液，將混合物於與上述相同的溫度下攪拌16小時。減壓下濃縮混合物，添加甲醇(4mL)及N,N-二異丙基乙基胺(2mL，11mmol)於其中，減壓下再次濾除溶劑。殘餘物於自動層析裝置中純化(Yamazen Co.Ltd.,High-flashTM管柱胺基，二氯甲烷/甲醇=100/0-96/4)以獲得標題化合物(72.9mg，產率：92%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.64-7.55(1H,m),6.98-6.85(1H,m),4.75-4.05(7H,br m),3.63-3.28(7H,br m),1.32-1.19(3H,m).
(26c)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯
依據實施例(1f)所述之製造方法獲得標題化合物(68.0mg，產率：87%)，使用於實施例(26b)獲得的(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯(45.1mg，0.16mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(40.6mg，0.17mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.14(1H,br s),7.71-7.61(3H,m),7.38-7.33(1H,m),7.28-7.23(1H,br m), 4.64-4.56(1H,m),4.55-4.22(3H,m),4.19-3.92(3H,m),3.90-3.86(3H,m),3.52-3.45(1H,m),3.37-3.35(1H,m),3.26-3.08(3H,m),1.08-1.02(3H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：486(M+H),488(M+2+H).
(實施例27)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸四氫-2H-哌喃-4-基酯
(27a)1-{[(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)羰基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮
依據實施例(8a)所述之製造方法獲得標題化合物(102mg，產率：91%)之粗製產物，使用四氫哌喃-4-醇(47.0mg，0.46mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：5.01-4.92(1H,m),4.01-3.90(2H,m),3.61-3.51(2H,m),2.85(4H,s),2.09-2.02(2H,m),1.91-1.80(2H,m).
(27b)(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸四氫-2H-哌喃-4-基酯
依據實施例(8b)所述之製造方法獲得標題化合物(157mg，產率：98%)，使用於實施例(18d)獲得的[(3R)-3- 甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(110mg，0.39mmol)及於實施例(27a)獲得的1-{[(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)羰基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(101mg，0.42mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.92-7.88(2H,m),6.49-6.45(1H,m),4.54-3.76(10H,m),1.98-1.20(16H,m).
(27c)(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸四氫-2H-哌喃-4-基酯
依據實施例(1e)所述之製造方法獲得標題化合物(109mg，產率：93%)，使用於實施例(27b)獲得的(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸四氫-2H-哌喃-4-基酯(155mg，0.38mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.61-7.59(1H,m),6.92-6.86(1H,m),4.87-3.47(12H,m),1.85-1.68(4H,m),1.27-1.23(3H,m).
(27d)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸四氫-2H-哌喃-4-基酯
依據實施例(1f)所述之製造方法獲得標題化合物(68.3mg，產率：78%)，使用於實施例(27c)獲得的(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸四氫-2H-哌喃-4-基酯(52.6mg，0.17mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(44.2mg，0.18mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.12(1H,br s), 7.68-7.61(3H,m),7.40-7.37(1H,m),7.27-7.25(1H,m),4.72-4.42(4H,m),4.31-4.28(1H,m),4.16-4.13(1H,m),3.91-3.87(3H,m),3.67-3.52(4H,m),1.82-1.79(2H,m),1.51-1.49(2H,m),1.13-1.04(3H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：512(M+H),514(M+2+H).
(實施例28)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯
(28a)(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯
對於實施例(18d)獲得的[(3R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(220mg，0.79mmol)於二氯甲烷(2mL)之混合物，於室溫添加三乙基胺(0.164mL，1.18mmol)及於實施例(9a)獲得的1-({[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]羰基}氧基)吡咯啶-2,5-二酮(0.211g，0.91mmol)之粗製產物，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物3日。藉由添加乙酸乙酯將混合物稀釋，有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶 劑，且殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/正己烷=80/20-100/0)以獲得標題化合物(317mg，產率：定量的)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.91-7.88(2H,m),6.48-6.43(1H,m),5.25-5.22(1H,m),4.78-4.17(5H,m),3.84-3.67(4H,m),2.10-2.01(2H,m),1.51(9H,br s),1.35-1.18(6H,m).
(28b)(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯
對於實施例(28a)獲得的(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯(315mg，0.79mmol)於甲醇(2mL)之溶液，於室溫添加氯化氫於1,4-二烷(4mL,16mmol)之4.0mol/L溶液，將混合物於與上述相同的溫度下攪拌15.5小時。減壓下濃縮混合物，將甲醇(2mL)及N,N-二異丙基乙基胺(4mL，23mmol)添加於其中，減壓下再次濾除溶劑。殘餘物於自動層析裝置中純化(Yamazen Co.Ltd.,High-flashTM管柱胺基，二氯甲烷/甲醇=100/0-96/4)以獲得標題化合物(207mg，產率：90%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.61-7.59(1H,m),6.93-6.86(1H,m),5.25(1H,br s),4.68-3.48(11H,m),2.14-2.06(2H,m),1.29-1.22(3H,m).
(28c)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)- 甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯
依據實施例(1f)所述之製造方法獲得標題化合物(74.3mg，產率：73%)，使用於實施例(28b)獲得的(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯(65.8mg，0.24mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(53.5mg，0.22mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.13-10.11(1H,m),7.67-7.65(3H,m),7.39-7.35(1H,m),7.27-7.24(1H,m),5.08-5.04(1H,m),4.61-3.59(9H,m),2.07-1.81(2H,m),1.05(3H,br d,J=6.7Hz).
MS光譜(ES/APCI+)：498(M+H),500(M+2+H).
(實施例29)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯
(29a)(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯
對於實施例(18d)獲得的[(3R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(220mg，0.79mmol)於二氯甲烷(2mL)之混合物，於室溫 添加三乙基胺(0.164mL，1.18mmol)及於實施例(10a)獲得的1-({[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]羰基}氧基)吡咯啶-2,5-二酮(0.210g，0.91mmol)之粗製產物，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物3日。藉由添加乙酸乙酯將混合物稀釋，有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/正己烷=80/20-100/0)以獲得標題化合物(321mg，產率：定量的)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.91-7.83(2H,m),6.48-6.44(1H,m),5.26-5.23(1H,m),4.79-3.79(9H,m),2.13-1.92(2H,m),1.51(9H,br s),1.25-1.20(6H,m).
(29b)(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯
對於實施例(29a)獲得的(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯(318mg，0.79mmol)於甲醇(2mL)之溶液，於室溫添加氯化氫於1,4-二烷(4mL，16mmol)之4.0mol/L溶液，將混合物於與上述相同的溫度下攪拌16小時。減壓下濃縮混合物，將甲醇(2mL)及N,N-二異丙基乙基胺(4mL，23mmol)添加於其中，減壓下再次濾除溶劑。殘餘物於自動層析裝置中純化(Yamazen Co.Ltd.,High-flashTM管柱胺基，二氯甲烷/甲醇=100/0-96/4)以獲得標題化合物(107mg，產率：46%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.60(1H,br s),6.93-6.86(1H,m),5.26(1H,br s),4.68-3.74(9H,m),3.52-3.48(2H,m),2.19-1.79(2H,m),1.27-1.23(3H,m).
(29c)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯
依據實施例(1f)所述之製造方法獲得標題化合物(72.5mg，產率：85%)，使用於實施例(29b)獲得的7-胺基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯(50.2mg，0.17mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(45.2mg，0.18mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.12(1H,br s),7.67-7.62(3H,m),7.38-7.36(1H,m),7.27-7.25(1H,m),5.08-5.02(1H,m),4.61-4.26(4H,m),4.16-4.13(1H,m),3.90-3.87(3H,m),3.72-3.59(4H,m),2.12-1.41(2H,m),1.05(3H,d,J=6.7Hz).
MS光譜(ES/APCI+)：498(M+H),500(M+2+H).
(實施例30)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸甲酯
依據實施例(1f)所述之製造方法獲得標題化合物 (76.3mg，產率：89%)，使用於實施例(18f)獲得的(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸甲酯(46.2mg，0.20mmol)及於實施例(11a)獲得的5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(53.2mg，0.22mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.42(1H,br s),8.49(1H,d,J=2.4Hz),8.12(1H,d,J=3.1Hz),7.73(1H,d,J=2.4Hz),7.36(1H,br s),4.65-4.34(3H,m),4.29(1H,t,J=11.9Hz),4.21-4.11(1H,m),3.96(3H,s),3.62-3.45(3H,m),1.08-1.01(3H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：443(M+H),445(M+2+H).
(實施例31)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯
對於實施例(26b)獲得的(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯(72.6mg，0.26mmol)及吡啶(1.0mL，12mmol)之混合物，於室溫添加於實施例(11a)獲得的5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(65.6mg，0.27mmol)，並於油浴中將混合物於80℃攪拌50分鐘。冷卻後，減壓下濃縮混合物，殘餘物於自動層析裝置中純化(二氯甲烷/甲醇=100/0-91/9)。於獲 得的固體中，添加乙醇，藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(78.3mg，產率：62%)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.44(1H,br s),8.49(1H,d,J=2.4Hz),8.12(1H,d,J=2.4Hz),7.72(1H,br s),7.37(1H,br d,J=2.4Hz),4.63-3.95(10H,m),3.39-3.21(5H,m),1.10-1.02(3H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：487(M+H),489(M+2+H).
(實施例32)[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]{(3R)-4-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基}胺基鉀(實施例31之鉀鹽)
對於實施例31獲得的(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯(35.4mg，0.073mmol)於乙醇(0.7mL)之懸浮液中，於室溫添加0.5N氫氧化鉀於乙醇(0.155mL，0.076mmol)之溶液，並於室溫攪拌混合物3小時。減壓下濾除溶劑以獲得粗製固體。於粗製固體，添加二異丙基醚，藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(35.8mg，產率：94%)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.16(1H,br d,J=2.4Hz),7.92(1H,br s),7.39(1H,br s),7.09-7.06(1H, m),4.48-3.96(7H,m),3.78(3H,s),3.44-3.20(6H,m),1.08(3H,d,J=6.7Hz).
(實施例33)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯
對於實施例(28b)獲得的(3R)-7-胺基-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯(82.2mg，0.28mmol)及吡啶(1.0mL，12mmol)之混合物，於室溫添加於實施例(11a)獲得的5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(71.2mg，0.29mmol)，並於油浴中將混合物於80℃攪拌35分鐘。冷卻後，減壓下濃縮混合物，殘餘物於自動層析裝置中純化(二氯甲烷/甲醇=100/0-91/9)。於獲得的固體中，添加乙酸乙酯，藉由過濾收集沉澱的固體，以正己烷洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(70.4mg，產率：50%)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.42(1H,br s),8.49(1H,br d,J=2.4Hz),8.12(1H,br d,J=2.4Hz),7.72-7.69(1H,m),7.40-7.37(1H,m),5.08-5.04(1H,m),4.61-4.13(5H,m),3.97-3.95(3H,m),3.78-3.21(4H,m),2.08-1.80(2H,m),1.06(3H,d,J=6.1Hz).
MS光譜(ES/APCI+)：499(M+H),501(M+2+H).
(實施例34)[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基][(3R)-3-甲基-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]羰基}-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺基鉀(實施例33之鉀鹽)
對於實施例33獲得的(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯(49.9mg，0.100mmol)於乙醇(1.0mL)之懸浮液中，於室溫添加0.5N氫氧化鉀於乙醇(0.205mL，0.102mmol)之溶液，並於室溫攪拌混合物1小時又15分鐘。藉由添加二異丙基醚稀釋混合物，然後減壓下濾除溶劑以獲得粗製固體。於粗製固體，添加二氯甲烷/二異丙基醚=1/1之混合溶劑，藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(32.5mg，產率：61%)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.18-8.17(1H,m),7.94(1H,br d,J=2.4Hz),7.41(1H,br s),7.16-7.02(1H,m),5.18-4.92(1H,m),4.52-4.20(3H,m),4.15-3.95(2H,m),3.84-3.54(7H,m),2.12-1.80(2H,m),1.11-1.05(3H,m).
(實施例35)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯
對於實施例(29a)獲得的(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯(118mg，0.30mmol)於甲醇(1mL)之溶液，於室溫添加氯化氫於1,4-二烷(2mL,8mmol)之4.0mol/L溶液，混合物於上述相同溫度下攪拌1小時又20分鐘。減壓下濃縮混合物，於室溫添加吡啶(1.0mL，12mmol)及於實施例(11a)獲得的5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(74.8mg，0.31mmol)於其中，並於油浴中將混合物於80℃攪拌1小時。冷卻後，減壓下濃縮混合物，殘餘物於自動層析裝置中純化(二氯甲烷/甲醇=100/0-91/9)。於獲得的固體中，添加二異丙基醚，藉由過濾收集沉澱的固體，以二異丙基醚洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(98.3mg，產率：66%)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.43(1H,br s),8.49(1H,br d,J=2.4Hz),8.12-8.10(1H,m),7.72(1H,br s),7.39-7.37(1H,m),5.08-5.02(1H,m),4.52-4.36(4H,m),4.17-4.14(1H,m),3.97-3.95(3H,m),3.77-3.50(4H,m), 2.14-1.40(2H,m),1.05(3H,d,J=6.7Hz).
MS光譜(ES/APCI+)：499(M+H),501(M+2+H).
(實施例36)(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基][(3R)-3-甲基-4-{[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]羰基}-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺基鉀(實施例35之鉀鹽)
對於實施例35獲得的(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸(3R)-四氫呋喃-3-基酯(36.4mg，0.073mmol)於乙醇(0.75mL)之懸浮液中，於室溫添加0.5N氫氧化鉀於乙醇(0.155mL，0.077mmol)之溶液，並於室溫攪拌混合物2小時。減壓下餾除溶劑，添加苯(3mL)於其中，並再次減壓下濾除溶劑以獲得粗製固體。於粗製固體，添加二異丙基醚，藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(40.9mg，產率：定量的)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.15(1H,d,J=2.4Hz),7.92-7.91(1H,m),7.40-7.37(2H,m),7.09-7.03(1H,m),5.12-5.01(1H,m),4.48-3.95(5H,m),3.75-3.62(7H,m),2.12-1.46(2H,m),1.08-1.07(3H,m).
(實施例37)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3- 基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-羥基乙基酯
(37a)乙酸2-({[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]羰基}氧基)乙酯
依據實施例(8a)所述之製造方法獲得標題化合物(516mg，產率：84%)之粗製產物，使用乙酸2-羥基乙酯(265mg，2.50mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：4.54-4.50(2H,m),4.38-4.33(2H,m),2.85(4H,s),2.11(3H,s).
(37b)(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-(乙醯基氧基)乙酯
依據實施例(8b)所述之製造方法獲得標題化合物(175mg，產率：72%)，使用於實施例(18d)獲得的[(3R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(167mg，0.60mmol)及於實施例(37a)獲得的乙酸2-({[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]羰基}氧基)乙酯(220mg,0.90mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.91-7.87(2H,m),6.49-6.42(1H,m),4.79-4.11(9H,m),2.06-2.02(3H,m),1.51(9H,s),1.30-1.20(3H,m).
(37c)(3R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-羥基乙酯
藉由實施例35所述製造方法獲得標題化合物(117mg，產率：59%)，使用於實施例(37b)獲得的(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-(乙醯基氧基)乙酯(173mg，0.42mmol)及於實施例(11a)獲得的5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(113.3mg，0.47mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.42(1H,br s),8.49-8.49(1H,m),8.12-8.11(1H,m),7.72(1H,br s),7.41-7.37(1H,m),4.79-4.73(1H,m),4.51-4.38(4H,m),4.17-4.14(1H,m),4.03-3.42(7H,m),1.07-1.05(3H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：473(M+H),475(M+2+H).
(實施例38)(3R)-7-{[(2-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯
(38a)3-溴-2-乙氧基-5-氟吡啶
對3-溴-5-氟吡啶-2-胺(1.50g，7.85mmol)及氟化氫吡啶(4mL，44mmol)之混合物中，於-10℃分成數份添加 亞硝酸鈉(0.813g，11.8mmol)，並於室溫攪拌混合物2小時。藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋混合物直到其成為鹼性，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌，並於無水硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑以獲得3-溴-2,5-二氟吡啶之粗製產物。於上列步驟中獲得的3-溴-2,5-二氟吡啶之粗製產物於乙醇(40mL)之溶液，於室溫添加乙醇鈉(5.04mL,11.8mmol)之20%乙醇溶液，將混合物於與上述相同的溫度下攪拌4日，隨後於油浴中於80℃攪拌1小時。將此混合物冷卻，並於減壓下濃縮。殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-90/10)以獲得標題化合物(811mg，2步驟之產率：47%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.95(1H,d,J=2.7Hz),7.63(1H,dd,J=7.0,2.7Hz),4.39(2H,q,J=7.0Hz),1.42(3H,t,J=7.0Hz).
(38b)2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺醯氯
對於實施例(38a)獲得的3-溴-2-乙氧基-5-氟吡啶(2.60g，11.8mmol)、苯基甲硫醇(1.39mL，11.8mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.2702g，0.30mmol)及(9,9-二甲基-9H--4,5-二基)雙(二苯基磷烷)(0.3415g，0.59mmol)於1,4-二烷(120mL)之混合物，於室溫添加N,N-二異丙基乙基胺(4.11mL，23.6mmol)，於氮氣環境下將混合物於油浴中於100℃攪拌4小時。將此混合物冷卻，並於減壓下濃縮。殘餘物藉由添加水而稀釋，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以氯化鈉飽和水溶液洗滌， 並於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，且殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-90/10)以獲得呈含未知材料之混合物的3-(苄基氫硫基)-2-乙氧基-5-氟吡啶(3.11g)。對於上述步驟中獲得的3-(苄基氫硫基)-2-乙氧基-5-氟吡啶(3.11g)、乙酸(0.9mL，16mmol)及水(0.6mL，33mmol)於乙腈(60mL)之混合物中，於冰冷卻下分數份添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(4.65g，23.6mmol)，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物3小時。使混合物回溫至室溫，於減壓下濃縮，且殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-80/20)以獲得標題化合物(2.67g，2步驟之產率：94%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.34(1H,d,J=3.1Hz),8.02(1H,dd,J=6.6,3.1Hz),4.61(2H,q,J=7.0Hz),1.49(3H,t,J=7.0Hz).
(38c)(3R)-7-{[(2-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯
對於實施例(26a)獲得的(3R)-7-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯(139mg，0.36mmol)於甲醇(1mL)之溶液，於室溫添加氯化氫於1,4-二烷(2mL，8mmol)之4.0mol/L溶液，將混合物於與上述相同的溫度下攪拌50分鐘。減壓下濃縮混合物，於室溫添加吡啶(1.0mL，12mmol)及於實施例(38b)獲得的2-乙氧基-5-氟吡啶-3- 磺醯氯(94.9mg，0.40mmol)於其中，並於油浴中將混合物於80℃攪拌40分鐘。冷卻後，減壓下濃縮混合物，殘餘物於自動層析裝置中純化(二氯甲烷/甲醇=99/1-91/9，及Yamazen Co.Ltd.,High-flashTM管柱胺基，二氯甲烷/甲醇=95/5-88/12)。於獲得的固體中，添加二異丙基醚，藉由過濾收集沉澱的固體，以二異丙基醚洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(81.9mg，產率：46%)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.35(1H,br s),8.43(1H,d,J=3.1Hz),8.08(1H,dd,J=7.3,3.1Hz),7.75(1H,br d,J=2.4Hz),7.36(1H,br d,J=2.4Hz),4.62-3.96(8H,m),3.49-3.11(6H,m),1.29-1.22(3H,m),1.06-1.04(3H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：485(M+H).
(實施例39)[(2-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)磺醯基]{(3R)-4-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基}胺基鉀(實施例38之鉀鹽)
對於實施例(38c)獲得的(3R)-7-{[(2-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-甲酸2-甲氧基乙酯(36.2mg， 0.075mmol)於乙醇(0.75mL)之懸浮液中，於室溫添加0.5N氫氧化鉀於乙醇(0.155mL，0.077mmol)之溶液，並於室溫攪拌混合物2小時。減壓下餾除溶劑，添加苯(3mL)於其中，再次於減壓下濾除溶劑以獲得粗製固體。於粗製固體，添加二異丙基醚，藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(32.5mg，產率：83%)。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：8.06(1H,d,J=3.1Hz),7.82-7.74(1H,m),7.46-7.38(1H,m),7.16-7.05(1H,m),4.51-3.85(9H,m),3.53-3.36(2H,m),3.25(1.3H,s),3.15(1.7H,s),1.13-1.04(6H,m).
(實施例40)5-氯-N-[4'-(羥基乙醯基)-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7'-基]-2-甲氧基苯磺醯胺
(40a)7'-溴-4'-(丙-2-烯-1-基)-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]
依據實施例(18a)、(18b)及(18c)所述之方法製造而獲得標題化合物(1.85g，3步驟產率：27%)，使用5-溴-2-氟吡啶-3-甲醛(4.69g，23.0mmol)及(1-胺基環丙基)甲醇(2.00g，23.0mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.23(1H,d,J=2.3Hz),7.58(1H,d,J=2.3Hz),5.79-5.69(1H,m), 5.17-5.07(2H,m),3.95(2H,s),3.95(2H,s),3.18(2H,d,J=6.6Hz),0.88-0.75(4H,m).
(40b)4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7'-基胺甲酸三級丁酯
依據實施例(18d)所述之製造方法獲得標題化合物(466mg，2步驟之產率：73%)，使用於實施例(40a)獲得的7'-溴-4'-(丙-2-烯-1-基)-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯](658mg，2.23mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.92-7.91(2H,m),6.44(1H,br s),3.96(2H,s),3.94(2H,s),0.80-0.75(4H,m).
(40c)[4'-(羥基乙醯基)-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7'-基]胺甲酸三級丁酯
依據實施例(20a)及(20b)所述之方法製造而獲得標題化合物(198mg，2步驟之產率：98%)，使用於實施例(40b)獲得的4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7'-基胺甲酸三級丁酯(120mg，0.41mmol)及乙醯氧基乙醯氯(0.053mL，0.49mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.16-7.86(2H,m),6.61-6.44(1H,m),4.76-3.78(6H,m),3.43-3.27(1H,m),1.52(9H,s),1.24-1.10(4H,m).
(40d)5-氯-N-[4'-(羥基乙醯基)-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7'-基]-2-甲氧基苯磺醯胺
依據(1e)及(1f)實施例所述之方法製造而獲得標題化合物(62.9mg,2步驟之產率：36%)，使用於實施例(40c)獲得的[4'-(羥基乙醯基)-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7'-基]胺甲酸三級丁酯(136mg，0.39mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(59mg，0.24mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.32(1H,br s),7.82(1H,d,J=2.4Hz),7.71-7.63(2H,m),7.49(1H,br s),7.24(1H,d,J=9.1Hz),3.61-4.80(10H,m),1.21-0.82(4H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：454(M+H),456(M+2+H).
(實施例41)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基][4'-(羥基乙醯基)-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7'-基]胺基鉀
(實施例40之鉀鹽)
藉由依據實施例6所述之製造方法獲得標題化合物(31.5mg，產率：98%)，使用於實施例(40d)獲得的5-氯-N-[4'-(羥基乙醯基)-4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7'-基]-2-甲氧基苯磺醯胺(29.6mg，0.065mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：7.66(1H,d, J=2.4Hz),7.49-7.40(1H,m),7.36-7.31(1H,m),7.21-7.12(1H,m),7.00-6.95(1H,m),4.82-3.84(6H,m),3.72-3.55(4H,m),1.10-0.86(4H,m).
(實施例42)7'-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-甲酸2-甲氧基乙酯
(42a)7'-[(三級丁氧基羰基)胺基]螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-甲酸2-甲氧基乙酯
依據實施例(8b)所述之製造方法獲得標題化合物(178mg，產率：定量的)，使用於實施例(40b)獲得的4',5'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-7'-基胺甲酸三級丁酯(110mg，0.38mmol)及於實施例(8a)獲得的1-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(109mg，0.46mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.22-7.77(2H,m),6.50-6.41(1H,m),4.45(2H,s),4.22-4.13(2H,m),3.95(2H,br s),3.58-3.51(2H,m),3.34(3H,br s),1.51(9H,s),1.03-1.17(4H,m).
(42b)7'-胺基螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-甲酸2-甲氧基乙酯
依據實施例(1e)所述之製造方法獲得標題化合物(98.6mg，產率：75%)，使用於實施例(42a)獲得的7'-[(三級丁氧基羰基)胺基]螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-甲酸2-甲氧基乙酯(176mg，0.45mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.42(1H,d,J=2.4Hz),6.89(1H,d,J=2.4Hz),5.09(2H,s),4.24(2H,s),4.11-3.99(2H,m),3.72(2H,s),3.49-3.41(2H,m),3.22(3H,s),1.11-0.89(4H,m).
(42c)7'-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-甲酸2-甲氧基乙酯
依據實施例(1f)所述之製造方法獲得標題化合物(70.5mg，產率：93%)，使用於實施例(42b)獲得的7'-胺基螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-甲酸2-甲氧基乙酯(44.9mg，0.15mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(38.0mg，0.16mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.28(1H,br s),7.86-7.79(1H,m),7.72-7.60(2H,m),7.51-7.42(1H,m),7.28-7.20(1H,m),4.35-4.24(2H,m),4.08-3.97(2H,m),3.88-3.78(5H,m),3.45-3.36(2H,m),3.17(3H,br s),1.08-0.87(4H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：498(M+H),500(M+2+H).
(實施例43)5-氯-N-[(3R)-4-(羥基乙醯基)-3-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲 氧基苯磺醯胺
(43a)(3R)-7-溴-3-苯基-4-(丙-2-烯-1-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
依據實施例(18a)、(18b)及(18c)所述之方法製造而獲得標題化合物(3.27g，3步驟之產率：48%)，使用5-溴-2-氟吡啶-3-甲醛(4.07g，20.0mmol)及(2R)-2-胺基-2-苯基乙醇(2.76g，20.1mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.20(1H,d,J=2.3Hz),7.58(1H,d,J=2.3Hz),7.43-7.26(5H,m),5.84-5.74(1H,m),5.16-5.15(2H,m),4.49(1H,dd,J=12.9,3.1Hz),4.31(1H,dd,J=12.9,7.0Hz),4.05(1H,d,J=15.6Hz),3.99-3.97(1H,m),3.79(1H,d,J=15.6Hz),3.25-3.22(1H,m),2.95(1H,dd,J=14.5,7.4Hz).
(43b)[(3R)-3-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯
依據實施例(18d)所述之製造方法獲得標題化合物(2.29g，2步驟之產率：71%)，使用於實施例(43a)獲得的(3R)-7-溴-3-苯基-4-(丙-2-烯-1-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(3.27g，9.47mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.95-7.93(2H,m),7.35-7.29(5H,m),6.48(1H,br s),4.44(1H,dd,J=12.3, 2.5Hz),4.30(1H,dd,J=9.2,2.5Hz),4.11(1H,d,J=14.5Hz),4.00(1H,d,J=14.5Hz),3.87(1H,dd,J=12.3,9.2Hz),2.00(1H,s).
(43c)[(3R)-4-(羥基乙醯基)-3-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯
依據實施例(8b)及(20b)所述之方法製造而獲得標題化合物(252mg，2步驟之產率：定量的)，使用於實施例(43b)獲得的[(3R)-3-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(200mg，0.59mmol)及乙醯氧基乙醯氯(0.076mL，0.70mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.96-7.90(2H,m),7.46-7.26(5H,m),6.57-6.49(1H,m),6.16-3.36(7H,m),1.52-1.50(9H,m).
(43d)5-氯-N-[(3R)-4-(羥基乙醯基)-3-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺
依據實施例(1e)及(1f)所述之方法製造而獲得標題化合物(93.9mg，2步驟之產率：30%)，使用於實施例(43c)獲得的[(3R)-4-(羥基乙醯基)-3-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(252mg，0.63mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(78.9mg，0.32mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.17(1H,br s),7.73-7.66(3H,m),7.46-7.23(7H,m),5.82-4.23(7H,m),3.90-3.89(3H,m),3.64-3.54(1H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：504(M+H),506(M+2+H).
(實施例44)N-[(3R)-4-乙醯基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氯-2-甲氧基苯磺醯胺
(44a)(2R)-2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇
對硼氫化鋰(702mg，31.4mmol)於四氫呋喃(19mL)之混合物中，於室溫添加氯三甲基矽烷(8.0mL，63mmol)，並將混合物於相同溫度下攪拌10分鐘。隨後，於室溫添加(2R)-胺基(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸(2.50g，15.7mmol)於其中，並將混合物於相同溫度攪拌11小時。藉由添加甲醇將過量試劑分解，減壓下濾除溶劑。殘餘物藉由添加水及氫氧化鈉之2.0mol/L水溶液稀釋直到其成為鹼性，隨後以氯仿/異丙醇=3/1之混合溶劑提取三次。有機層於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑以獲得標題化合物之粗製產物(1.85g，產率：81%)。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：4.02-3.97(2H,m),3.68(1H,dd,J=10.3,3.6Hz),3.43-3.32(3H,m),2.63-2.58(1H,m),1.72-1.32(5H,m).
(44b)(3R)-7-溴-4-(丙-2-烯-1-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
依據實施例(18a)、(18b)及(18c)所述之方法製造而獲得標題化合物(1.58g，3步驟之產率：37%)，使用5-溴-2-氟吡啶-3-甲醛(2.50g，12.9mmol)及於實施例(44a)獲得的(2R)-2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇(1.85g，12.9mmol)之粗製產物作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.17(1H,d,J=2.4Hz),7.51(1H,d,J=2.4Hz),5.81-5.71(1H,m),5.13-5.04(2H,m),4.32-4.28(3H,m),4.03-4.01(2H,m),3.61(1H,d,J=16.4Hz),3.41-3.38(2H,m),3.23-3.14(2H,m),2.73-2.70(1H,m),1.93-1.86(2H,m),1.65-1.55(2H,m),1.47-1.25(2H,m).
(44c)[(3R)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯
依據實施例(18d)所述之製造方法獲得標題化合物(1.31g，2步驟之產率：84%)，使用於實施例(44b)獲得的(3R)-7-溴-4-(丙-2-烯-1-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(1.58g，4.47mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.88-7.86(2H,m),6.44(1H,br s),4.41(1H,dd,J=12.8,3.1Hz),4.03-3.96(4H,m),3.89(1H,dd,J=12.5,7.6Hz),3.41-3.35(2H,m),2.94-2.92(1H,m),1.76-1.67(2H,m),1.56-1.46(12H,m).
(44d)[(3R)-4-乙醯基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸 三級丁酯
依據實施例(8b)所述之製造方法獲得標題化合物(227mg，產率：97%)，使用於實施例(44c)獲得的[(3R)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(210mg，0.60mmol)及乙醯氯(0.051mL，0.72mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：8.02-8.00(1H,m),7.87(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,br s),5.13-3.82(7H,m),3.45-3.34(2H,m),2.09-1.98(4H,m),1.74-1.24(13H,m).
(44e)1-[(3R)-7-胺基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]乙酮
依據實施例(1e)所述之製造方法獲得標題化合物(165mg，產率：99%)，使用於實施例(44d)獲得的[(3R)-4-乙醯基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]胺甲酸三級丁酯(225mg，0.58mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(CDCl3,400MHz)δ：7.65-7.57(1H,m),7.03-6.87(1H,m),5.06-3.99(6H,m),3.76-3.33(5H,m),2.23-2.08(4H,m),1.78-1.33(4H,m).
(44f)N-[(3R)-4-乙醯基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基]-5-氯-2-甲氧基苯磺醯胺
依據實施例(1f)所述之製造方法獲得標題化合物(104.2mg，產率：90%)，使用於實施例(44e)獲得的1-[(3R)-7-胺基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]乙酮(68.3mg，0.23mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(60.6mg，0.25mmol)作為起始材料。
1H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.16(1H,br s),7.68-7.63(3H,m),7.44-7.22(2H,m),4.75-4.70(1H,m),4.58-4.22(4H,m),3.96-3.85(5H,m),3.28-3.17(2H,m),1.99-1.15(8H,m).
MS光譜(ES/APCI+)：496(M+H),498(M+2+H).
(試驗實施例1)TNAP活性之抑制試驗
使用Lipofectamine LTX & Plus試劑(Invitrogen Corp.)，以人類TNAP(OriGene Technologies,Inc.)轉染COS1細胞(DS Pharma Biomedical Co.,Ltd.)。於次日，以新鮮培養基替換培養基，細胞於培養器中培養3日。3日後，使用Amicon 14,104 cut(Merck Millipore)於5000G離心濃縮30分鐘收集培養上清液。以5L之50mM Tris/200mM NaCl/1mM MgCl2/20μM ZnCl2透析經濃縮的培養上清液二次並使用作為酵素來源(酵素溶液)。以Milli-Q水將受質pNPP(ProteoChem Inc.)調整至3.1mM，並且向其中添加了自100μM、以5倍的公比藉由6次連續稀釋之將各試驗化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO；Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)之溶液或DMSO，1體積%之最終濃度。以相同於受質溶液的量添加以分析緩衝液(200mM Tris/2mM MgCl2/0.04mM ZnCl2/0.01% Tween 20)調整成2μg/mL之酵素溶液，並於室溫培育60分鐘。然後，使用微量盤讀數機(model plus 384,Molecular Devices,LLC)測量吸光度(ABS：405nm)，計算產生的對硝基酚濃度。試驗化合物對於人類TNAP活性的抑制作用係基於於各試驗化合物抑制50%之對硝基酚生成的IC50濃度來評估。
將結果示於表1。
本發明之化合物顯示優異的人類TNAP活性的抑制作用且有用於作為異位性鈣化之治療或預防用藥劑。
(試驗實施例2)TNAP活性之特異性抑制試驗
使用Lipofectamine LTX & Plus試劑(Invitrogen Corp.)，COS1細胞(DS Pharma Biomedical Co.,Ltd.)以人類IAP(小腸鹼性磷酸酶，購自OriGene Technologies,Inc.)或人類PLAP(胎盤鹼性磷酸酶，購自OriGene Technologies,Inc.)轉染。於次日，培養基以新鮮培養基替換，細胞於培養器中培養3日。3日後，並藉由使用Amicon 14,104 cut(Merck Millipore)於5000G離心濃縮30分鐘收集培養上清液。以5L之50mM Tris/200mM NaCl/1mM MgCl2/20μM ZnCl2透析經濃縮的培養上清液二次並使用作為酵素來源(酵素溶液)。以Milli-Q水將受質pNPP(ProteoChem Inc.)調整至3.1mM，並且向其中添加了自100μM、以5倍的公比藉由6次連續稀釋之將各試驗化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO；Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)之溶液或DMSO，於1體積%之最終濃度。以相同於受質溶液的量添加以分析緩衝液(200mM Tris/2mM MgCl2/0.04mM ZnCl2/0.01% Tween 20)調整成2μg/mL之人類IAP或人類PLAP酵素溶液，酵素溶液並於室溫培育60分鐘。然後，使用微量盤讀數機(model plus 384,Molecular Devices,LLC)測量吸光度(ABS：405nm)，計算產生的對硝基酚濃度。試驗化合物對於人類IAP或PLAP活性的抑制作用係基於於各試驗化合物抑制50%之對硝基酚生成的IC50濃度來評估。
本發明之化合物顯示優異的TNAP活性之特異性抑制作用，且有用於作為異位性鈣化之治療或預防用藥物。
(試驗實施例3)於B6小鼠(Charles River Laboratories Japan,Inc.)中的血漿TNAP活性之抑制試驗
使用經肝素處理的血容比毛細管(hematocrit capillary tube)(EM Meister血容比毛細管，AS ONE Corp.)(作為化合物投予前的樣品)自尾靜脈採血，懸浮於0.5%甲基纖維素溶液(購自Wako Pure Chemical Industries,Ltd.的粉末以Otsuka蒸餾水調整為0.5%)中的各試驗化合物口服投予至小鼠。投予後1、2、4、6及24小時，使用經肝素處理的血容比毛細管自尾靜脈收集血液以獲得血漿樣品。添加血漿樣品至分析緩衝液(1M Tris，1M MgCl2，20mM ZnCl2，及pH7.5之水)，將混合物留置5分鐘。然後，測量於405nm的吸光度並使用作為空白組。添加受質pNPP至血漿樣品並於室溫培育180分鐘。然後，使用微量盤讀數機(model plus 384,Molecular Devices,LLC)測量吸光度(ABS：405nm)，計算所產生的對硝基酚的濃度。自所有測量值減去空白組以計算於每個時間點之TNAP活性，以化合物投予前的樣品的TNAP活性定義為100%。藉由試驗化合物投予後0至6小時之血漿ALP(含TNAP 80-90%)活性的平均抑制作用，來評價試驗化合物之藥效。其依據下列式計算：
100-((於0hr之血漿ALP活性+於1hr之血漿ALP活性)*1/2+(於1hr之血漿ALP活性+於2hr之血漿ALP活性)*1/2+(於2hr之血漿ALP活性+於4hr之血漿ALP活性)*2/2+(於4hr之血漿ALP活性+於6hr之血漿ALP 活性)*2/2)/6
結果示於表2。
本發明之化合物顯示優異活體內TNAP抑制效果且有用於作為異位性鈣化之治療或預防用藥劑。
(試驗實施例4)於維生素D誘導的鈣化模型中之活體內抗鈣化試驗
使用含有各試驗化合物的粉末飼料(FR-2粉末飼料，Funabashi Farm Co.,Ltd.)，使DBA/2小鼠(雄性，使用時6周齡，Charles River Laboratories Japan,Inc.)自次日起3日，將3.75mg/kg膽鈣化醇(cholecalciferol)(Sigma-Aldrich Corp.)腹腔內給藥3天。最終膽鈣化醇投予後七日，將動物犧牲，將胸部大動脈及腎臟採樣。將組織樣品冷凍乾燥(FREEZE DRYER,FRD-50M,Iwaki Asahi Techno Glass Corp.)。然後，添加10%甲酸(購自 Kishida Chemical Co.,Ltd.之未稀釋溶液以Milli-Q水調整為10%)至各組織樣品，其然後使用QIAGEN Retsch MM300 TissueLyser(Qiagen N.V.)均質化。將均質化物離心，使用上清液作為樣品。使用鈣分析套組(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)以吸光度(ABS 612nm，微量盤讀數機，model plus 384,Molecular Devices,LLC)測量樣品中的鈣濃度以計算組織中的鈣的量。
本發明之化合物顯示優異的抗鈣化效果且有用於作為異位性鈣化之治療或預防用之治療劑。
(試驗實施例5)腎切除小鼠中的活體內抗鈣化試驗
5/6腎切除的DBA/2小鼠(雄性，8周齡)購自CLEA Japan,Inc.。此小鼠負荷1.2%高磷飲食(Oriental Yeast Co.,Ltd.)。各試驗化合物懸浮於0.5%甲基纖維素溶液(購自Wako Pure Chemical Industries,Ltd.的粉末以Otsuka蒸餾水調整為0.5%)口服投予三個月每日兩次。三個月後，將動物犧牲，將腎臟採樣。將組織樣品冷凍乾燥(FREEZE DRYER,FRD-50M,Iwaki Asahi Techno Glass Corp.)。然後，添加10%甲酸(購自Kishida Chemical Co.,Ltd.之未稀釋溶液以Milli-Q水調整為10%)至組織樣品，然後使用QIAGEN Retsch MM300 TissueLyser(Qiagen N.V.)均質化。將均質物離心，使用上清液作為樣品。使用鈣分析套組(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)以吸光度(ABS 612nm，微量盤讀數機，model plus 384,Molecular Devices,LLC)測量樣品中的鈣濃 度以計算組織中的鈣的量。
本發明之化合物顯示優異的抗鈣化效果且有用於作為異位性鈣化之治療或預防用之藥物。
(試驗實施例6)藥物動力學試驗
藥物動力學試驗可依據藥效動力學領域熟知的方法進行。
將各試驗化合物懸浮於0.5%甲基纖維素水溶液。獲得的懸浮液以適當範圍(例如，0.01mg/kg至10mg/kg)經口投予至通常於藥物動力學試驗中使用的動物(例如，小鼠、大鼠、犬、或食蟹猴)。又，將試驗化合物溶解於食鹽水。獲得的溶液經靜脈投予(例如，透過尾靜脈、頭靜脈、或隱靜脈)，以適當範圍的劑量(例如，0.1mg/kg至10mg/kg)投予至通常於藥物動力學試驗中使用的動物動物(例如，小鼠、大鼠、犬、或食蟹猴)。自投予後指定時間(例如，0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8及24小時)，自適當血液收集位置(例如，頸靜脈、頭靜脈、或隱靜脈)收集血液。將獲得的血液離心以製備血漿樣品。含於血漿樣品中的試驗化合物之濃度藉由使用液體層析-質譜儀(LC-MS/MS)定量的分析測定。
試驗化合物之藥物動力學基於最大血漿濃度(Cmax)、血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)、總清除率(CL)、及生體可用率(bioavailability)來評量及分析使用軟體(Phoenix,etc.)。Cmax代表口服投予試驗化合物的最大血漿濃度。當試驗化合物投予開始至試驗化合物可定量的最終時間，試驗化合物的血漿濃度依據梯形法 則計算AUC。生體可用率依據下式計算：
[(口服投予後之AUC/口服投予之劑量)/(靜脈投予後之AUC/靜脈投予後之劑量)]
本發明之化合物顯示優異的藥物動力學(Cmax、AUC、CL、或生體可用率)且有用於作為藥物(特別是治療或預防異位性鈣化之藥物)。
(製備例1)膠囊
混合具有上述配方的粉末並通過60-篩孔過篩。然後，將此粉末置入明膠膠囊殼以製備膠囊。
(製備例例2)錠劑
混合具有上述配方的粉末，使用玉米澱粉糊顆粒化，乾燥，隨後於製釘機壓製以製備錠劑(各200mg)。若需要，此錠劑可被包衣。
本發明之通式(I)所表示的新穎氧氮呯化合物或其藥理學上可容許的鹽具有優異TNAP抑制效果且有用於作為藥物。

Claims (22)

  1. 一種式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽， 其中R 1表示：氫原子；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A B)；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A B)；或含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A B)；R 2表示：氫原子；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A B)；C3-8環烷基(其中該環烷基可選擇性地經一或二 個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A B及)；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A B及C1-6鹵烷基)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A B及C1-6鹵烷基)；C1-6烷羰基(其中該烷羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：羥基；可選擇性地經選自取代基群A C的一個基團取代的C1-6烷氧基；可選擇性地經選自取代基群A D的一個基團取代的C3-8環烷基；可選擇性地經選自取代基群A D的一或二個基團取代的C6-10芳基；羧基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基，該 基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基氧基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基氧基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基)；C3-8環烷基羰基(其中該環烷基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A B)；C6-10芳基羰基(其中該芳基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A B及C1-6鹵烷基)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A B及C1-6鹵烷基)；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A B)；C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選 自取代基群A B)；C3-8環烷基氧基羰基(其中該環烷基氧基羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A B)；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基氧基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基氧基羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A F)；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：可選擇性地經一至三個基團取代之C1-6烷基，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A D；可選擇性地經一至三個基團取代之C3-8環烷基，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A D；可選擇性地經一或二個基團取代之C6-10芳基，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A B及C1-6鹵烷基)；C6-10芳基胺基羰基(其中該芳基胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A F及C1-6鹵烷基)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基胺基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A F及 C1-6鹵烷基)；或含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基胺基羰基，其可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基胺基羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A G)；R 3及R 4為相同或不同且各表示：氫原子；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：羥基；可選擇性地經選自取代基群A C的一個基團取代的C1-6烷氧基；可選擇性地經選自取代基群A D的一個基團取代的C3-8環烷基；可選擇性地經選自取代基群A D的一或二個基團取代的C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，且可選擇性地經選自取代基群A D的一或二個基團取代；羧基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基，該 基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基氧基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基氧基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基)；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：羥基；可選擇性地經一至三個基團取代之C1-6烷氧基，該基團可為相同或不同的鹵素基；可選擇性地經選自取代基群A H的一個基團取代之C1-6烷基；可選擇性地經選自取代基群A H的一個基團取代的C3-8環烷基；可選擇性地經選自取代基群A H的一個基團取代的C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫且可選擇性地經選自取代基群A H的一個基團取代；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基； 羧基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基氧基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基氧基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：羥基；可選擇性地經一至三個基團取代之C1-6烷氧基，該基團可為相同或不同的鹵素基；可選擇性地經選自取代基群A H的一個基團取代之C1-6烷基；可選擇性地經選自取代基群A H的一個基團取代的C3-8環烷基；可選擇性地經選自取代基群A H的一個基團取代 的C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，且可選擇性地經選自取代基群A H的一個基團取代；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；羧基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，可選擇性地經一或二個基團取代之胺基羰基氧基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基氧基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基)；C1-6烷羰基(其中該烷羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A F)；C6-10芳基羰基(其中該芳基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A F及C1-6鹵烷基)； 含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A F及C1-6鹵烷基)；羧基；C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A G)；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，其可為相同或不同之各自可選擇性地經一至三個基團取代的C1-6烷基，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A G)；C6-10芳基胺基羰基(其中該芳基胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A F及C1-6鹵烷基)；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A G)；或含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基胺基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A F及C1-6鹵烷基)；或 R 3及R 4之C1-6烷基可選擇性地彼此鍵結，以形成3-至6-員飽和碳環或經由一個氮或氧原子形成4-至6-員飽和雜環(其中4-至6-員飽和雜環中的一個氮原子可選擇性地以氫原子、C1-6烷基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基取代)；R 5及R 6為相同或不同且各表示：氫原子；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A G)；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A D)；或含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A D)；R 7表示：氫原子；C1-6烷基(R 7為吡啶基環之碳取代基，而非氮取代基)或羥基；各取代基R 8可為相同或不同且可各表示：C1-6烷基(其中該烷基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A B)；C1-6烷氧基(其中該烷氧基可選擇性地經一至三 個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A B)；鹵素基；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A D)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A G)；羥基；胺基(其中該胺基可選擇性地經一或二個基團取代，該一或二個基團可為相同或不同的各自可選擇性地經一至三個基團取代之C1-6烷基，該一至三個基團可為相同或不同，且選自取代基群A J)；羧基；C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基可選擇性地經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A J)；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該一或二個基團可為相同或不同的各自可選擇性地經一至三個基團取代之C1-6烷基，該一至三個基團可為相同或不同，且選自取代基群A J)；或氰基；m表示選自1至4的整數；取代基群表示： A B：羥基；C1-6烷氧基；C3-8環烷基；C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；羧基；C1-6烷氧基羰基；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，其可為相同或不同的C1-6烷基)；胺基(其中該胺基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；鹵素基；及氰基；A C：C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；及鹵素基；A D：羥基；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性地經一至三個鹵素基取代)；C1-6烷氧基(其中該烷氧基係可選擇性地經一至三個鹵素基取代)；鹵素基；胺基；及氰基；A E：羥基；C1-6烷氧基；胺基(其中該胺基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；鹵素基；及氰基；A F：羥基；C1-6烷氧基；C3-8環烷基；C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；胺基(其中該胺基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；鹵素基；及氰基；A G：C1-6烷氧基；C3-8環烷基；C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基； A H：羥基；C1-6烷氧基；胺基；鹵素基；及氰基；及A J：C1-6烷氧基；C3-8環烷基；C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；羧基；C1-6烷氧基羰基；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；鹵素基；及氰基；X表示-CH=、-C(-R 8)=、或-N=。
  2. 一種式(Ia)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽， 其中R 2表示含有一個氮之3-至10-員雜環基；C1-6烷羰基(其中該烷羰基可選擇性地經下列基團取代：羥基；C1-6烷氧基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基，該雜原子可為相同或不同，選自氮及氧；或經一個C1-6烷基取代之胺基羰基氧基)；C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基係可選擇性地經羥基或C1-6烷氧基取代)；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇 性地經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，各選擇性地經C1-6烷基取代)；含有一個氮之3-至10-員雜環基羰基；含有一或二個相同或不同的選自氮及氧之雜原子之4-至7-員飽和雜環羰基；含有一個氮之3-至10-員雜環基胺基羰基；或含有一個氧之4-至7-員飽和雜環基氧基羰基；R 3及R 4為相同或不同且各表示氫原子、C1-6烷基、C6-10芳基；R 3及R 4之C1-6烷基可選擇性地彼此鍵結以形成3-至6-員飽和碳環；各取代基R 8可為相同或不同且可表示C1-6烷氧基或鹵素基；m表示選自1至2之整數；X表示-CH=或-N=。
  3. 如請求項2之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中X為-N=。
  4. 如請求項2之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中R 2為C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基係可選擇性地經羥基或C1-6烷氧基取代；或含有一個氧之4-至7-員飽和雜環基氧基羰基。
  5. 如請求項2之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中R 3及R 4為相同或不同且各表示氫原子、甲基。
  6. 一種下述化合物或其藥理學上可容許的鹽，該化合物為：5-氯- N-[4-(羥基乙醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并 [3,2- f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺；7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2- f][1,4]氧氮呯-4(5 H)-甲酸2-甲氧基乙酯；5-氯- N-[(3 R)-4-(羥基乙醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2- f][1,4]氧氮呯-7-基]-2-甲氧基苯磺醯胺。
  7. 一種下述化合物或其藥理學上可容許的鹽，該化合物為：7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2- f][1,4]氧氮呯-4(5 H)-甲酸(3 S)-四氫呋喃-3-基酯；7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-2,3-二氫吡啶并[3,2- f][1,4]氧氮呯-4(5 H)-甲酸(3 R)-四氫呋喃-3-基酯；(3 R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2- f][1,4]氧氮呯-4(5 H)-甲酸(3 R)-四氫呋喃-3-基酯。
  8. 一種下述化合物或其藥理學上可容許的鹽，該化合物為：(3 R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2- f][1,4]氧氮呯-4(5 H)-甲酸2-甲氧基乙酯。
  9. 一種下述化合物或其藥理學上可容許的鹽，該化合物為： (3 R)-7-{[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2- f][1,4]氧氮呯-4(5 H)-甲酸(3 S)-四氫呋喃-3-基酯。
  10. 一種下述化合物或其藥理學上可容許的鹽，該化合物為：(3 R)-7-{[(2-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)磺醯基]胺基}-3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2- f][1,4]氧氮呯-4(5 H)-甲酸2-甲氧基乙酯。
  11. 如請求項1至10之化合物，其中該藥理學上可容許的鹽為鈉鹽。
  12. 如請求項1至10之化合物，其中該藥理學上可容許的鹽為鉀鹽。
  13. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至10之化合物或其藥理學上可容許的鹽作為活性成分。
  14. 如請求項13之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係意圖用於治療或預防異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(pseudoxanthoma elasticum，PXE)、新生兒泛發性動脈鈣化(generalized arterial calcification of infancy，GACI)、關節及動脈鈣化(calcification of joints and arteries，CALJA)、於CKD/ESRD中的血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(ossification of posterior longitudinal ligaments，OPLL)、黃韌帶骨化(ossification of yellow ligaments，OYLL)、或主動脈狹窄。
  15. 一種TNAP抑制劑，其包含如請求項1至10之化合物或其藥理學上可容許的鹽作為活性成分。
  16. 一種如請求項1至10之化合物或其藥理學上可容許的鹽之用途，其用於製造醫藥組成物。
  17. 一種治療或預防選自下列群組之疾病或病況之方法，其包含將治療上有效量的如請求項1至10之化合物或其藥理學上可容許的鹽投予至需要其之病患，該群組包含：異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(PXE)、新生兒泛發性動脈鈣化(GACI)、關節及動脈鈣化(CALJA)、於CKD/ESRD中的血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(OPLL)、黃韌帶骨化(OYLL)、及主動脈狹窄。
  18. 如請求項17之方法，其中該疾病或病況為彈性纖維假黃瘤(PXE)。
  19. 一種於病患中抑制TNAP之方法，其包含將有效量的如請求項1至10之化合物或其藥理學上可容許的鹽投予至病患。
  20. 如請求項17至19中任一項之方法，其中該病患為人類。
  21. 一種用於治療選自下列群組之疾病或病況之如請求項1至10之化合物或其藥理學上可容許的鹽，該群組包含：異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(PXE)、新生兒泛發性動脈鈣化(GACI)、關節及動脈鈣化(CALJA)、於CKD/ESRD中的血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(OPLL)、黃韌帶骨化(OYLL)、及主動脈狹窄。
  22. 一種用於治療彈性纖維假黃瘤(PXE)之如請求項1至10之化合物或其藥理學上可容許的鹽。
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