JP2023539101A - ジペプチジルペプチダーゼ１の阻害剤として作用するニトリル誘導体及びその使用 - Google Patents

ジペプチジルペプチダーゼ１の阻害剤として作用するニトリル誘導体及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2023539101A
JP2023539101A JP2023512049A JP2023512049A JP2023539101A JP 2023539101 A JP2023539101 A JP 2023539101A JP 2023512049 A JP2023512049 A JP 2023512049A JP 2023512049 A JP2023512049 A JP 2023512049A JP 2023539101 A JP2023539101 A JP 2023539101A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
cyano
halogen
cycloalkyl
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023512049A
Other languages
English (en)
Inventor
リ、ヤオ
シ、チョンジュン
チャン、グオビャオ
チェン、レイ
ワン、ウェンジン
チャン、シャオボ
ジェン、ディンギュ
スー、ボ
リウ、シン
ワン、ヤジュン
イエ、フェイ
タン、ピングミン
ニ、ジャ
チャン、チェン
ヤン、パンケ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Haisco Pharmaceuticals Pte Ltd
Original Assignee
Haisco Pharmaceuticals Pte Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haisco Pharmaceuticals Pte Ltd filed Critical Haisco Pharmaceuticals Pte Ltd
Publication of JP2023539101A publication Critical patent/JP2023539101A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

式（Ｉ）によって表されるニトリル誘導体化合物、その立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物又は薬学的に許容される塩が提供され、ここで、各基は、本明細書において定義されるとおりである。化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ１阻害活性を有し、閉塞性気道疾患、気管支拡張症、嚢胞性線維症、喘息、気腫、慢性閉塞性肺疾患及び他の疾患を治療するための薬物を調製するのに使用され得る。【化１】JPEG2023539101000163.jpg35160

Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ１阻害剤としてのニトリル誘導体、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、及びジペプチジルペプチダーゼ１によって媒介される疾患を治療するための薬物の調製におけるそれらの使用に関する。
カテプシンＣとしても知られているジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）は、タンパク性基質のアミノ末端からジペプチドを除去することが可能なリソソームシステインプロテアーゼである。ＤＰＰ１は、１９４８年にＧｕｔｍａｎ及びＦｒｕｔｏｎによって最初に発見された（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１７４，８５１－８５８）。しかしながら、ヒトジペプチジルペプチダーゼ１のｃＤＮＡは、１９９５年に最初に記載された（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ，３６９，３２６－３３０）。ＤＰＰ１は、四量体として機能するパパインファミリーの唯一のメンバーであり、４つの同一のサブユニットからなる。各サブユニットは、Ｎ末端フラグメント、重鎖及び軽鎖から構成される（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７０，２１６２６－２１６３１）。
ＤＰＰ１は、肺、腎臓、肝臓、及び脾臓などの多くの組織内で高度に発現される（Ｈｏｐｐｅ Ｓｅｙｌｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３７３：３６７－３７３，１９９２）。造血幹細胞内のセリンプロテアーゼの活性化におけるその役割と一致して、ＤＰＰ１はまた、好中球、細胞傷害性リンパ球、ナチュラルキラー細胞、肺胞マクロファージ、及び肥満細胞内で比較的高度に発現される。最近のデータは、リソソームタンパク質分解において重要な酵素であることに加えて、ＤＰＰ１は、以下の細胞：細胞傷害性Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞（グランザイムＡ及びＢ；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ９６：８６２７－８６３２，１９９９）、肥満細胞（キモトリプシン及びプラスミン；Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１８５５１－１８５５６，２００１）、及び好中球（カテプシンＧ、エラスターゼ、及びプロテイナーゼ３；Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：３６３．３７１，２００２）内の顆粒セリンプロテアーゼ活性化において重要な酵素としても機能することを示唆している。活性化されると、これらのプロテアーゼは、様々な細胞外基質成分を分解することが可能であり、組織損傷及び慢性炎症を引き起こす。ＤＰＰ１は、これらのプロテアーゼを活性化する際のその中心的役割のため、有力な治療標的であると考えられる（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００２，１０９，３６３－２７１；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００４，１７３，７２７７－７２８１）。
したがって、カテプシンＣ阻害剤は、以下の疾患の治療において潜在的に有用であり得る：好中球優位炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、喘息、多発性硬化症、及び嚢胞性線維症（Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：７０８－７１６，２０１０；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０：４９７－５０６，２０１０）。一部の炎症性セリンプロテアーゼの活性化におけるＤＰＰ１の役割を考慮すると、ＤＰＰ１の活性を阻害し、下流のセリンプロテアーゼの活性をさらに阻害する化合物は、臨床的応用への良好な見込みを有する。現在のところ、関連する特許が、ＤＰＰ１阻害剤の合成を報告している。国際公開第２００４／１１０９８８号パンフレットは、特定のニトリル誘導体及びＤＰＰ１阻害剤としてのその使用に関する。国際公開第２００９／０７４８２９号パンフレットは、ペプチジルニトリル及びＤＰＰ１阻害剤としてのその使用に関する。国際公開第２０１０／１２８３２４号パンフレットは、α－アミノアミドニトリル及びＤＰＰ１阻害剤としてのその使用に関する。国際公開第２０１２／１１９９４１号パンフレットは、ペプチジルニトリル化合物及びＤＰＰ１阻害剤としてのその使用に関する。国際公開第２０１３／０４１４９７号パンフレットは、Ｎ－［１－シアノ－２－（フェニル）エチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキサミド及びＤＰＰ１阻害剤としてのその使用に関する。国際公開第２００１／０９６２８５号パンフレット及び国際公開第２００３／０４８１２３号パンフレットは、システインプロテアーゼに対する阻害活性を有するβ－アミノアミドニトリルに関する。しかしながら、これまで市場で入手可能なＤＰＰ１阻害剤がなかったため、高い阻害活性及び低い毒性を有するＤＰＰ１阻害剤に対する満たされていない臨床的必要性が依然としてある。
本発明は、最初に、高い活性、高いバイオアベイラビリティ、良好な薬物動態、並びに低い毒性及び副作用を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を提供し：
式中、環Ｇが、５～１２員炭素環、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１２員単環式複素環、又は式（Ｉ－１）
の縮合環であり、
Ｌ１が、環原子（例えば、５～１２員炭素環上の炭素原子、５～１２員単環式複素環上の環炭素原子又は環ヘテロ原子、及び式（Ｉ－１）の縮合環上の環炭素原子又は環ヘテロ原子）上の任意の水素原子を置換することによって環Ｇに結合され、炭素環又は単環式複素環が、１～３つのＲＧ基で任意に置換され；
任意に、式（Ｉ－１）が、構造
を有し、任意に、式（Ｉ－１）が、構造
を有する。
ある実施形態において、環Ｇが、５～９員単環式炭素環、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～７員単環式複素環、又は式（Ｉ－１）の縮合環であり、任意に、式（Ｉ－１）が、構造（Ｉ－１１）を有し、任意に、式（Ｉ－１）が、構造（Ｉ－１２）を有する。
ある実施形態において、環Ｇが、１～３つのＲＧ基で任意に置換される、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン環、
であるか、又は環Ｇが、
であり、
任意に、式（Ｉ－２）が、構造
を有し、任意に、式（Ｉ－２）が、構造
を有する。
ある実施形態において、
が、以下の構造：
の１つから選択される。
ある実施形態において、環Ｇが、１～２つのＲＧ基で任意に置換される、ベンゼン環又は
であり；
各ＲＧが、独立して、重水素、ＳＦ５、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ３～６シクロアルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－ＮＨＣＯＣ３～６シクロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ＲＧが、重水素、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～７員複素環から選択される１～３つの基で任意にさらに置換され、さらに、５～７員複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びハロＣ１～４アルキルから選択される１～２つの基で任意に置換される。
ある実施形態において、各ＲＧが、独立して、重水素、ＳＦ５、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）２、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ＲＧが、重水素、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～７員複素環から選択される１～３つの基で任意にさらに置換され、さらに、５～７員複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びハロＣ１～４アルキルから選択される１～２つの基で任意に置換される。
ある実施形態において、各ＲＧが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ＳＦ５、及びＣＮから選択され；メチル、エチル及びプロピルが、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される１～３つの基で任意にさらに置換され；
Ｃｙが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１２員複素環であり、複素環が、重水素、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｃｙが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１２員単環式複素環であり、単環式複素環が、重水素、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｃｙが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、５～８員単環式複素環、７～１０員スピロ環式複素環、６～９員架橋環複素環又は６～１０員縮合複素環であり、Ｃｙが、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｃｙが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員単環式複素環であり、単環式複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｃｙが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員単環式複素環であり、単環式複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、ハロＣ１～４アルコキシ、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｃｙが、
であり、
式中、Ｒｃが、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、又はハロＣ１～４アルコキシである。
ある特定の実施形態において、Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～２アルキル又はＣ１～２アルコキシであり、
Ｗが、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ－ＲＷ）、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２であり、ＲＷが、ＯＨ、ＣＮ又はＣ１～４アルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｗが、Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｍが、ＮＲＭ又はＯであり、ＲＭが、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｍが、ＮＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環が、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環を形成し、ここで、シクロアルキル又は複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルから選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環を形成し、シクロアルキル又は複素環が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＣ１～４アルキルから選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＣ１～４アルキルから選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシから選択され、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ヒドロキシル、及びＮＨ２から選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｌ１が、結合、Ｃ１～３アルキレン、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、－ＣＯ－、又は－ＣＯＮＨ－であり、ここで、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｌ１が、結合、Ｃ１～３アルキレン、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、又は－ＣＯ－であり、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＮＨ２から選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｌ１が、結合であり、
Ｙ１及びＹ２がそれぞれ、独立して、ＣＲ４又はＮから選択される。
ある特定の実施形態において、Ｙ１及びＹ２が、ＣＨであり；
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ここで、Ｒ４の場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環基が、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、各Ｒ４が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｒ４の場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ４がＨであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４がそれぞれ、独立して、結合、ＮＲ５、Ｏ、ＣＲ６Ｒ７、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１つ以下が結合であり；
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、－ＣＯＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、－ＣＯＣ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６及びＲ７がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、及びＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環が、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
任意に、Ｒ６及びＲ７が＝Ｏを形成し；
任意に、隣接する環原子上の２つのＲ５、隣接する環原子上の２つのＲ６、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４中の隣接する環原子上のＲ５及びＲ６が、それらが結合される原子と一緒に、二重結合を形成し；
任意に、同じ炭素原子上のＲ６及びＲ７が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～１２炭素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環を形成し、ここで、炭素環又は複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
任意に、Ｒ６及びＲ７が＝Ｏを形成し；
任意に、隣接する環原子上の２つのＲ５、隣接する環原子上の２つのＲ６、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４中の隣接する環原子上のＲ５及びＲ６が、それらが結合される原子と一緒に、二重結合を形成し；
任意に、同じ炭素原子上のＲ６及びＲ７が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環を形成し、シクロアルキル又は複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから選択され、ここで、アルキル及びアルコキシが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
任意に、Ｒ６及びＲ７が＝Ｏを形成し；
任意に、隣接する環原子上の２つのＲ５、隣接する環原子上の２つのＲ６、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４中の隣接する環原子上のＲ５及びＲ６が、それらが結合される原子と一緒に、二重結合を形成し；
Ｚが、ＣＨ又はＮである。
式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物は、条件（１）～（４）の１つを満たすために必要とされる：
（１）Ａが、
、６員ヘテロアリール又は５～１０員非芳香族複素環であり、ヘテロアリール及び非芳香族複素環が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
環Ｂが、Ｃ３～１２炭素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環であり；
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され；Ｒ８の場合のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環基が、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、置換又は非置換
でなく；ある特定の実施形態において、Ａが、
、６員ヘテロアリール又は５～７員非芳香族単環式複素環であり、ヘテロアリール及び非芳香族単環式複素環が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
環Ｂが、Ｃ４～６炭素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員複素環であり；
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
他の特定の実施形態において、Ａが、
であり、環Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；
＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
ｒが、１～３の整数であり；
Ｅが、ＮＨ、Ｓ及びＯから選択され；
他の特定の実施形態において、Ａが、
であり、環Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；置換基が、ベンゼン環の炭素原子上及びベンゼン環に縮合された環の炭素原子又はヘテロ原子上の任意の置換可能な位置を含む、環Ａ上の任意の置換可能な位置に配置され；
各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；
＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
又は
（２）Ａが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され；Ｒ８の場合のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環基が、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、置換又は非置換
でなく；ある特定の実施形態において、Ａが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、置換又は非置換
でなく；ある特定の実施形態において、Ａが、
であり、Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ３が、Ｓ、Ｏ又はＮＨであり；
＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
ある特定の実施形態において、Ａが、
であり、Ａが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、
であり、
＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
又は
（３）Ａが、
であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４がそれぞれ、独立して、Ｒ８であり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４が同時にＨであることはなく；
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され；Ｒ８の場合のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環基が、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１２員単環式複素環であり、単環式複素環が、重水素、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、置換又は非置換
でなく；ある特定の実施形態において、Ａが、
であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４がそれぞれ、独立して、Ｒ８であり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４が同時にＨであることはなく；
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員単環式複素環であり、単環式複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される１～３つの基で任意に置換され；
ある特定の実施形態において、Ａが、
であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４がそれぞれ、独立して、Ｒ８であり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４が同時にＨであることはなく；
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択され、ここで、アルキル及びアルコキシが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、
であり；
又は
（４）Ａが、
であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環が、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が同時にＨであることはなく；
任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環を形成し、ここで、シクロアルキル又は複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され；
ある特定の実施形態において、Ａが、
であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルから選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が同時にＨであることはなく；
任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、シクロアルキルが、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルから選択される１～３つの基で任意に置換され；
ある特定の実施形態において、Ａが、
であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルから選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が同時にＨであることはなく；
任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換される。
本発明において、
が、結合部位を示す。
より詳細には、本発明の第１の技術的解決策として、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を提供し：
式中、環Ｇが、５～１２員炭素環、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１２員単環式複素環、又は式（Ｉ－１）
の縮合環であり、
Ｌ１が、環原子（例えば、５～１２員炭素環上の炭素原子、５～１２員単環式複素環上の環炭素原子又は環ヘテロ原子、及び式（Ｉ－１）の縮合環上の環炭素原子又は環ヘテロ原子）上の任意の水素原子を置換することによって環Ｇに結合され、炭素環又は単環式複素環が、１～３つのＲＧ基で任意に置換され；
任意に、式（Ｉ－１）が、構造
を有し、任意に、式（Ｉ－１）が、構造
を有し、
各ＲＧが、独立して、重水素、ＳＦ５、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ３～６シクロアルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－ＮＨＣＯＣ３～６シクロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ＲＧが、重水素、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～７員複素環から選択される１～３つの基で任意にさらに置換され、さらに、５～７員複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びハロＣ１～４アルキルから選択される１～２つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１２員複素環であり、複素環が、重水素、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｗが、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ－ＲＷ）、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｍが、ＮＲＭ又はＯであり；
ＲＷが、ＯＨ、ＣＮ又はＣ１～４アルキルであり；
ＲＭが、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環が、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環を形成し、ここで、シクロアルキル又は複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｌ１が、結合、Ｃ１～３アルキレン、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、－ＣＯ－、又は－ＣＯＮＨ－であり、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｙ１及びＹ２がそれぞれ、独立して、ＣＲ４及びＮから選択され；
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ここで、Ｒ４の場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環基が、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換される。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４がそれぞれ、独立して、結合、ＮＲ５、Ｏ、ＣＲ６Ｒ７、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１つ以下が結合であり；
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、－ＣＯＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｒ６及びＲ７がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環が、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
任意に、Ｒ６及びＲ７が＝Ｏを形成し；
任意に、隣接する環原子上の２つのＲ５、隣接する環原子上の２つのＲ６、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４中の隣接する環原子上のＲ５及びＲ６が、それらが結合される原子と一緒に、二重結合を形成し；
任意に、同じ炭素原子上のＲ６及びＲ７が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～１２炭素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環を形成し、ここで、炭素環又は複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され、
ただし：
（１）Ａが、
、６員ヘテロアリール又は５～１０員非芳香族複素環であり、Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
環Ｂが、Ｃ３～１２炭素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環であり、炭素環又は複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され；
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され；Ｒ８の場合のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環基が、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、置換又は非置換
でなく；
又は
（２）Ａが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され；Ｒ８の場合のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環基が、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、置換又は非置換
でなく；
又は
（３）Ａが、
であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４がそれぞれ、独立して、Ｒ８であり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４が同時にＨであることはなく；
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、及びＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され；Ｒ８の場合のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環基が、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１２員単環式複素環であり、単環式複素環が、重水素、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、置換又は非置換
でなく；
又は
（４）Ａが、
であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環が、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が同時にＨであることはなく；
任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環を形成し、ここで、シクロアルキル又は複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換される。
本発明の第２の技術的解決策として、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで、化合物は、式（ＩＩ）：
の構造を有し、各基が、第１の技術的解決策に記載されるとおりである。
本発明の第３の技術的解決策として、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ｇが、５～９員単環式炭素環、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～７員単環式複素環、又は式（Ｉ－１）
の縮合環であり、
Ｌ１が、環原子上の任意の水素原子を置換することによって環Ｇに結合され、単環式炭素環又は単環式複素環が、１～３つのＲＧ基で任意に置換され；
任意に、式（Ｉ－１）が、構造
を有し、任意に、式（Ｉ－１）が、構造
を有し、
各ＲＧが、独立して、重水素、ＳＦ５、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ３～６シクロアルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－ＮＨＣＯＣ３～６シクロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ＲＧが、重水素、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～７員複素環から選択される１～３つの基で任意にさらに置換され、さらに、５～７員複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びハロＣ１～４アルキルから選択される１～２つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、５～８員単環式複素環、７～１０員スピロ環式複素環、６～９員架橋環複素環又は６～１０員縮合複素環であり、Ｃｙが、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルから選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環を形成し、シクロアルキル又は複素環が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＣ１～４アルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され；
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、及びＮＨ２から選択され；Ｒ４の場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｒ６及びＲ７がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
任意に、Ｒ６及びＲ７が＝Ｏを形成し；
任意に、隣接する環原子上の２つのＲ５、隣接する環原子上の２つのＲ６、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４中の隣接する環原子上のＲ５及びＲ６が、それらが結合される原子と一緒に、二重結合を形成し；
任意に、同じ炭素原子上のＲ６及びＲ７が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環を形成し、シクロアルキル又は複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され、
ただし：
（１）Ａが、
、６員ヘテロアリール又は５～７員非芳香族単環式複素環であり、ヘテロアリール及び非芳香族単環式複素環が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
環Ｂが、Ｃ４～６炭素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員複素環であり、炭素環又は複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され；
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、置換又は非置換
でなく；
又は
（２）Ａが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、置換又は非置換
でなく；
又は
（３）Ａが、
であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４がそれぞれ、独立して、Ｒ８であり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４が同時にＨであることはなく；
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員単環式複素環であり、単環式複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｃｙが、置換又は非置換
でなく；
又は
（４）Ａが、
であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルから選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が同時にＨであることはなく；
任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、シクロアルキルが、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルから選択される１～３つの基で任意に置換され；
定義されていない基は、第２の技術的解決策に記載されるとおりである。
本発明の第４の技術的解決策として、本発明は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで、化合物は、式（ＩＩＩ）：
の構造をさらに有し、式中、Ｒｃが、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、又はハロＣ１～４アルコキシであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＣ１～４アルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｌ１が、結合、Ｃ１～３アルキレン、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、又は－ＣＯ－であり、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＮＨ２から選択される１～３つの基で任意に置換され；
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｒ６及びＲ７がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから選択され、ここで、アルキル及びアルコキシが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
任意に、Ｒ６及びＲ７が＝Ｏを形成し；
任意に、隣接する環原子上の２つのＲ５、隣接する環原子上の２つのＲ６、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４中の隣接する環原子上のＲ５及びＲ６が、それらが結合される原子と一緒に、二重結合を形成し、
ただし：
（１）Ａが、
であり、環Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；置換基が、ベンゼン環の炭素原子上及びベンゼン環に縮合された環の炭素原子又はヘテロ原子上の任意の置換可能な位置を含む、環Ａ上の任意の置換可能な位置に配置され；
各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；
＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
ｒが、１～３の整数であり；
Ｅが、ＮＨ、Ｓ及びＯから選択され；
又は
（２）Ａが、
であり、Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ３が、Ｓ、Ｏ又はＮＨであり；
＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
又は
（３）Ａが、
であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４がそれぞれ、独立して、Ｒ８であり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４が同時にＨであることはなく；
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択され、ここで、アルキル及びアルコキシが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
又は
（４）Ａが、
であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルから選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が同時にＨであることはなく；
任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
定義されていない基は、第３の技術的解決策に記載されるとおりである。
本発明の第５の技術的解決策として、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ｇが、１～３つのＲＧ基で任意に置換される、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン環、
であるか、又は環Ｇが、
であり、
任意に、式（Ｉ－２）が、構造
を有し、任意に、式（Ｉ－２）が、構造
を有し、
Ｌ１が、環原子上の任意の水素原子を置換することによって環Ｇに結合され、
各ＲＧが、独立して、重水素、ＳＦ５、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）２、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ＲＧが、重水素、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～７員複素環から選択される１～３つの基で任意にさらに置換され、さらに、５～７員複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びハロＣ１～４アルキルから選択される１～２つの基で任意に置換され、
ただし：
（１）Ａが、
であり、環Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；置換基が、ベンゼン環の炭素原子上及びベンゼン環に縮合された環の炭素原子又はヘテロ原子上の任意の置換可能な位置を含む、環Ａ上の任意の置換可能な位置に配置され；
各Ｒ８が、独立して、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；
＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；又は
（２）Ａが、
であり、Ａが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され；
＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
又は
（３）Ａが、
であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４がそれぞれ、独立して、Ｒ８であり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４が同時にＨであることはなく；
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択され、ここで、アルキル及びアルコキシが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
又は
（４）Ａが、
であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルから選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が同時にＨであることはなく；
任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
定義されていない基は、第４の技術的解決策に記載されるとおりである。
本発明の第６の技術的解決策として、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
が、以下の構造：
の１つから選択され、
定義されていない基は、第５の技術的解決策に記載されるとおりである。
本発明の第７の技術的解決策として、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで、化合物は、式（ＩＶ）：
の構造を有し、式中、Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～２アルキル又はＣ１～２アルコキシであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシから選択され、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ヒドロキシル、及びＮＨ２から選択される１～３つの基で任意に置換され；
Ｚが、ＣＨ又はＮであり；
環Ｇが、１～２つのＲＧ基で任意に置換される、ベンゼン環又は
であり；
各ＲＧが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ＳＦ５及びＣＮから選択され、ここで、メチル、エチル又はプロピルが、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される１～３つの基で任意にさらに置換される。
本発明の第８の術的解決策として、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで、化合物は、以下の構造：
の１つから選択される。
本発明の第９の技術的解決策として、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで、化合物は、以下の構造：
の１つから選択される。
本発明の第１０の技術的解決策として、本発明はまた、第１～第９の技術的解決策のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ジペプチジルペプチダーゼ１によって媒介される疾患を治療するための薬物の調製における、第１～第９の技術的解決策のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又は第１０の技術的解決策に記載の組成物の使用をさらに提供する。
さらにまた、ジペプチジルペプチダーゼ１によって媒介される疾患は、閉塞性気道疾患、気管支拡張症、嚢胞性線維症、喘息、気腫、慢性閉塞性肺疾患及び他の疾患から選択される。
合成経路
当業者は、公知の有機合成技術にしたがって本発明の化合物を調製することが可能であり、その中で使用される出発材料は、市販の化学薬品及び（又は）化学文献に記載される化合物である。「市販の化学薬品」は、正規の商業的供給源から入手され、供給業者としては、Ｔｉｔａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｄｅｍｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｋｅｌｏｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｎａｎｊｉｎｇ），Ｉｎｃ．、ＷｕＸｉ Ａｐｐｔｅｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．などが挙げられる。
当該技術分野における参考文献及びモノグラフは、本明細書に記載される化合物を調製するのに使用され得る反応剤の合成を詳細に説明するか、又は参照のための調製方法を記載している論文を示す。参考文献及びモノグラフとしては、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３－５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ，ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２－２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓが挙げられる。
特定の及び同様の反応剤が、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙによって調製される公知の化学薬品の索引によって選択的に同定され得、ここで、索引は、ほとんどの公共図書館又は大学図書館及びオンラインで入手可能である。目録中の公知であるが市販されていない化学薬品は、特別な化学合成プラントによって任意に調製され、ここで、標準的な化学薬品供給プラント（例えば、上に列挙されるもの）の多くは、特別な合成サービスを提供する。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩の調製及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
用語
特に規定されない限り、本発明の用語は、以下の意味を有する。
本発明の基及び化合物に含まれる炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲンは全て、それらの同位体を含み、本発明の基及び化合物に含まれる炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲンは、それらの対応する同位体の１つ以上で任意にさらに置換され、ここで、炭素の同位体は、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含み、水素の同位体は、プロチウム（Ｈ）、重水素（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）（重水素（ｈｅａｖｙ ｈｙｄｒｏｇｅｎ）としても知られているＤ）、及びトリチウム（超重水素としても知られているＴ）を含み、酸素の同位体は、１６Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏを含み、硫黄の同位体は、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ及び３６Ｓを含み、窒素の同位体は、１４Ｎ及び１５Ｎを含み、フッ素の同位体は、１９Ｆを含み、塩素の同位体は、３５Ｃｌ及び３７Ｃｌを含み、臭素の同位体は、７９Ｂｒ及び８１Ｂｒを含む。
本明細書における「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はその同位体を指す。
「ハロ」又は「ハロゲンで置換される」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はその同位体から選択される１つ以上の基で置換されていることを指し、ここで、ハロゲン置換基の数の上限が、置換される基における置換され得る水素の数の合計に等しい。特に限定はされないが、ハロゲン置換基の数は、１から上限の間の任意の整数であり、ハロゲン置換基の数が１を超える場合、置換される基は、同じか又は異なるハロゲンで置換され得る。一般に、１～５つのハロゲン、１～３つのハロゲン、１～２つのハロゲン、及び１つのハロゲンで置換される場合が含まれる。
「重水素」という用語は、水素（Ｈ）の同位体重水素を指す。
「重水素化」という用語は、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル及び他の基上の水素原子が少なくとも１つの同位体重水素で置換される場合を指し、ここで、重水素置換基の数の上限が、置換される基における置換され得る水素の数の合計に等しい。特に限定はされないが、重水素置換基の数は、１から上限の間の任意の整数であり、好ましくは、１～２０個の重水素原子、より好ましくは、１～１０個の重水素原子、より好ましくは、１～６個の重水素原子、さらに好ましくは、１～３個の重水素原子である。
基「Ｃｘ～ｙ」は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含む基を指し、例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含むアルキルを指す。
「アルキル」という用語は、１価直鎖状又は分枝鎖状飽和脂肪族炭化水素基を指す。特に規定されない限り、アルキルは、１～２０個の炭素原子を含有するアルキル、好ましくは、１～８個の炭素原子を含有するアルキル、より好ましくは、１～６個の炭素原子を含有するアルキル、さらに好ましくは、１～４個の炭素原子を含有するアルキルを指す。アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ネオブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル及びそれらの様々な分枝鎖状異性体が挙げられる。
「アルキレン」という用語は、２価直鎖状又は分枝鎖状飽和アルキルを指す。アルキレンの例としては、限定はされないが、メチレン、エチリデンなどが挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素が、１つ以上のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又はその同位体）で置換されたアルキル基を指し、ここで、ハロゲン置換基の数の上限が、アルキル基における置換され得る水素の数の合計に等しい。特に限定はされないが、ハロゲン置換基の数は、１から上限の間の任意の整数である。一般に、アルキル基は、１～５つのハロゲン、１～３つのハロゲン、１～２つのハロゲン又は１つのハロゲンで置換され；ハロゲン置換基の数が１を超える場合、置換される基は、同じか又は異なるハロゲンで置換され得；具体例としては、限定はされないが、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＣｌ２、ＣＦ３などが挙げられる。
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、－Ｏ－アルキル、例えば、－Ｏ－Ｃ１～８アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル又は－Ｏ－Ｃ１～２アルキルを指す。アルコキシ又はアルキルオキシの非限定的な具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシなどが挙げられる。アルコキシは、置換基で任意に置換され得る。
「ハロアルコキシ」という用語は、－Ｏ－ハロアルキル、例えば、－Ｏ－ハロＣ１～８アルキル、－Ｏ－ハロＣ１～６アルキル、－Ｏ－ハロＣ１～４アルキル又は－Ｏ－ハロＣ１～２アルキルを指し；ハロゲン置換基の数の上限が、置換される基における置換され得る水素の数の合計に等しい。特に限定はされないが、ハロゲン置換基の数は、１から上限の間の任意の整数であり、好ましくは、１～５つのハロゲン、１～３つのハロゲン、１～２つのハロゲン、及び１つのハロゲンであり；ハロゲン置換基の数が１を超える場合、置換される基は、同じか又は異なるハロゲンで置換され得；ハロアルコキシの非限定的な例としては、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエチルオキシなどが挙げられる。
「アルキルアミノ」又は「アルクアミノ（ａｌｋａｍｉｎｏ）」という用語は、１つ又は２つのアルキルで置換されたアミノを指し、－Ｎ－（アルキル）２又は－ＮＨ－アルキルとしても記載され、後者は、モノアルキルアミノとしても知られている。アルキルアミノ又はアルクアミノの非限定的な例としては、ジメチルアミノ、モノメチルアミノ、ジエチルアミノ、モノエチルアミノなどが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含む直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を指し、一般に、２～１８個の炭素原子、例えば、２～８個の炭素原子、さらに、例えば、２～６個の炭素原子、よりさらに、例えば、２～４個の炭素原子を含む。アルケニルの例としては、限定はされないが、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－メチル－１－ブテニル、２－メチル－１－ブテニル、２－メチル－３－ブテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－メチル－１－ペンテニル、２－メチル－１－ペンテニル、１－ヘプテニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、４－ヘプテニル、１－オクテニル、３－オクテニル、１－ノネニル、３－ノネニル、１－デセニル、４－デセニル、１，３－ブタジエン、１，３－ペンタジエン、１，４－ペンタジエン、１，４－ヘキサジエンなどが挙げられ；アルケニルは、置換基でさらに任意に置換され得る。
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含む直鎖状又は分枝鎖状２価不飽和炭化水素基を指す。特に規定されない限り、アルケニレンは、２～６個の炭素原子、好ましくは、２～４個の炭素原子を含有し、アルケニレンの非限定的な例としては、エテニレンが挙げられる。アルケニレンは、置換基で任意に置換され得る。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合（Ｃ≡Ｃ）を含む直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を指し、一般に、２～１８個の炭素原子を含み；さらに、アルキニルは、２～８個の炭素原子を含み；さらに、アルキニルは、２～６個の炭素原子を含み、よりさらに、アルキニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルキニルの例としては、限定はされないが、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、４－ペンチニル、３－ペンチニル、１－メチル－２－ブチニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、２－ヘプチニル、３－ヘプチニル、４－ヘプチニル、３－オクチニル、３－ノニニル、４－デシニルなどが挙げられ；アルキニルは、置換基で任意に置換され得る。
「アルキニレン」という用語は、炭素－炭素三重結合（Ｃ≡Ｃ）を含む直鎖状又は分枝鎖状、２価不飽和炭化水素基を指し、一般に、２～６個の炭素原子を含み、２～４個の炭素原子をさらに含む。アルキニレンの非限定的な例としては、エチニレン、プロピニレン、及びブチニレンが挙げられ、アルキニレンは、置換基で任意に置換され得る。「シクロアルキル」という用語は、環ヘテロ原子を含有しない飽和又は部分不飽和、非芳香族炭素環式炭化水素基を指す。シクロアルキルは、単環式、二環式又は多環式であり得、二環式又は多環式シクロアルキルは、縮合環、スピロ環、架橋環又はそれらの組合せの形態であり得、１つ以上の芳香環を含み得るが、環系は、全体として非芳香族であり、結合部位は、芳香環又は非芳香環上にあり得る。一般に、シクロアルキルは、３～２０個の炭素原子を含有し；さらに、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を含有し；さらにまた、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子を含有し；シクロアルキルが、単環式シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、３～１５個の炭素原子、又は３～１０個の炭素原子、又は３～８個の炭素原子、又は３～６個の炭素原子を含有し；シクロアルキルが、二環式又は多環式シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、５～１２個の炭素原子、又は５～１１個の炭素原子、又は６～１０個の炭素原子を含有し；シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、
などが挙げられ、シクロアルキルは、置換基で任意に置換され得る。「シクロアルキレン」という用語は、２価飽和、置換又は非置換シクロアルキルを指す。非限定的な例としては、
が挙げられる。
「炭素環」又は「カルボシクリル」という用語は、置換又は非置換、飽和又は不飽和、及び芳香族又は非芳香族炭素環式基を指し、単環式炭素環、二環式架橋環、二環式縮合環、二環式スピロ環、少なくとも３つの環を含む多環式環などを含み、一般に、３～１４個の炭素原子、好ましくは、３～１２個の炭素原子、より好ましくは、６～８個の炭素原子又は３～６個の炭素原子を含有する。非限定的な例において、単環式炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はフェニルなどが挙げられ；二環式架橋環としては、
などが挙げられ；二環式縮合環としては、
などが挙げられ；二環式スピロ環としては、
などが挙げられ；三環式環としては、
などが挙げられる。
「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、置換若しくは非置換、飽和若しくは不飽和芳香環又は非芳香環を指し、特に限定されない場合、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１～５個のヘテロ原子、好ましくは、１～４個のヘテロ原子、より好ましくは、１～３個のヘテロ原子を含有し、単環式複素環、二環式架橋複素環、二環式縮合複素環、二環式スピロ複素環、少なくとも３つの環を含む多環式複素環など、好ましくは、３員～１５員複素環、より好ましくは、４～１４員複素環、より好ましくは、４～１０員複素環及び５～１２員複素環、さらに好ましくは、５～８員複素環及び５～６員複素環を含む。複素環は、好ましくは、飽和複素環、例えば、５～１２員飽和複素環、さらに好ましくは、５～８員飽和複素環、７員飽和複素環又は５～６員飽和複素環である。ヘテロシクリルの環原子Ｎ及びＳは、様々な酸化状態に酸化され得る。ヘテロシクリルは、ヘテロ原子又は炭素原子に結合され得、ヘテロシクリルの非限定的な例としては、エポキシエチル、アザシクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、１，３－ジオキソラニル、１，４－ジオキソラニル、１，３－ジオキサニル、ピペラジニル、アザシクロヘプチル、ピリジル、フリル、チエニル、ピラニル、Ｎ－アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｌｙ）、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３－ジチアニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジチオラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロイミダゾリル、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピリジル、ピロロピリジニル、ベンゾジヒドロフリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［５．２．０］ノナニル、オキサトリシクロ［５．３．１．１］ドデシル、アザアダマンチル、オキサスピロ［３．３］ヘプチル、
などが挙げられる。
「ヘテロシクレン」という用語は、置換若しくは非置換、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族、２価複素環式基を指す。ヘテロシクレンの非限定的な例としては、
などが挙げられる。
「アリール」という用語は、０～４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ及びＯ）を含有し得る５員及び６員単環式芳香族基、及び少なくとも１つの芳香環を有する多環式系を含む芳香族基を指す。アリールの概念は、芳香族炭素環及びヘテロ芳香環、例えば、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどを含む。多環式（三環式又は二環式）アリールとしては、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシベンゼン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、デアザプリン、又はインドリジンなどが挙げられる。環構造中にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「芳香族複素環」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香環」とも呼ばれ得る。
「スピロ環」という用語は、環の間の１個の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式基を指し、これは、０又は少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含んでもよく、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ及びその酸化状態から選択される０～５個のヘテロ原子を含み得る。一般に、スピロ環は、６員～１４員環、又は６員～１２員環、又は６員～１０員環である。一般に、スピロ環は、３員環及び３員環、３員環及び４員環、３員環及び５員環、３員環及び６員環、４員環及び４員環、４員環及び５員環、４員環及び６員環、５員環及び５員環又は５員環及び６員環によって形成されるスピロ環である。スピロ環の非限定的な例としては、
が挙げられ、スピロ環は、置換基で任意に置換され得る。
「縮合環」という用語は、環が２個の隣接する環原子及び１つの化学結合を共有する多環式基を指し、１つ以上の二重又は三重結合を含んでもよく、縮合環は、Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、Ｓｉ及びその酸化状態から選択される０～５個のヘテロ原子を含み得る。一般に、縮合環は、５員～２０員環、又は５員～１４員環、又は５員～１２員環又は５員～１０員環である。一般に、縮合環は、３員環縮合４員環（３員環及び４員環によって形成された縮合環を示し、３員環又は４員環のいずれかが、ＩＵＰＡＣ命名法にしたがって基本的な環としておそらく使用され得；以後同様である）、３員環縮合５員環、３員環縮合６員環、４員環縮合４員環、４員環縮合５員環、４員環縮合６員環、５員環縮合５員環、５員環縮合６員環、及び６員環縮合６員環の形態である。縮合環の非限定的な例としては、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾピラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、及び
が挙げられ、縮合環は、置換基で任意に置換され得る。
「架橋環」という用語は、２個の非隣接環原子が２つの環の間で共有される環系を指し、架橋環は、１つ以上の二重又は三重結合を含み得る。架橋環は、Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、Ｓｉ及びその酸化状態から選択される０～５個のヘテロ原子を含み得る。一般に、架橋環は、５～２０個、５～１４個、５～１２個、又は５～１０個の環原子を有する。架橋環の非限定的な例としては、アダマンタン、
が挙げられる。
特に規定されない限り、「置換する」又は「置換基」という用語は、化学理論によって許容される位置における任意の置換を指し、置換基の数は、化学結合の規則に従う。例示的な置換基としては、限定はされないが：Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８ヘテロアルキル、Ｃ５～１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ５～１２アリールオキシ、チオール、Ｃ１～６アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルチオカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルバモイル、Ｎ－カルバモイル、ニトロ、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、アミノ、ホスホン酸、－ＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１～６アルキルなどが挙げられる。
「任意選択の」又は「任意に」という用語は、その後に記載される事象又は状況が、必ずしもではないが起こり得ることを指し、この記載は、事象又は状況が、起こる又は起こらない場合を含む。例えば、「Ｆで任意に置換されるアルキル」は、アルキルが、必ずしもではないがＦで置換され得ることを意味し、この記載は、アルキルがＦで置換される場合及びアルキルがＦで置換されない場合を含む。
置換基が任意にさらに置換される場合、一般的な化学的知識にしたがって形成することができない基は含まれない。
所与の基が、原子又はＨ若しくは重水素などの基から選択され、基が、任意にさらに置換される場合、Ｈ又は重水素原子がさらに置換される場合は含まれない。
「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離酸又は遊離塩基の生物学的効果及び特性を維持し、遊離酸を、非毒性無機塩基又は有機塩基と反応させることによって、又は遊離塩基を、非毒性無機酸又は有機酸と反応させることによって得られる、本発明の化合物の塩を指す。
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載される１つ以上の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは共結晶並びに生理学的に／薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む他の成分の混合物を表す。
「担体」という用語は、生物に対する大きな刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物学的活性及び特性をなくさない系を指し、薬物がヒトの身体に入る方法、身体内の薬物の分布を変化させ、薬物の放出速度を制御し、薬物を標的器官に送達し得る。担体の非限定的な例としては、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、リポソームなどが挙げられる。
「賦形剤」という用語は、それ自体で治療剤ではないが、医薬組成物への添加のための希釈剤、補助剤、接着剤及び／又はビヒクルとして使用され、それによって、その廃棄若しくは貯蔵特性を改善し、又は投与のための単位剤形への化合物又は医薬組成物の形成を可能にするか若しくは容易にする物質を指す。当業者に公知であるように、薬学的に許容される賦形剤は、様々な機能を提供することができ、湿潤剤、緩衝液、懸濁化剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、香味剤及び甘味料として記載され得る。薬学的に許容される賦形剤の例としては、限定はされないが：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース及びクロスカルメロース（クロスカルメロースナトリウムなど）；（４）トラガカント粉末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、カカオ脂又は坐薬ワックス；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；（１０）ジオール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセロール、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝液、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去蒸留水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エタノール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ無水物；並びに（２２）医薬品に使用される他の非毒性相溶性物質が挙げられる。
「立体異性体」という用語は、ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ異性体、鏡像異性体及び配座異性体を含む、分子中の原子の異なる空間的配置の結果として生成される異性体を指す。
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物又はその塩及び分子間非共有結合力によって結合された化学量論的又は非化学量論的溶媒によって形成された物質を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
「共結晶」という用語は、水素結合又は他の非共有結合の作用下で医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び共結晶形成剤（ＣＣＦ）の組合せによって形成される結晶を指す。ＡＰＩ及びＣＣＦの純粋状態は、室温で両方とも固体であり、様々な成分間で一定の化学量論比が存在する。共結晶は、多成分結晶であり、これは、２つの中性固体の間で形成される二成分共結晶及び中性固体と塩又は溶媒和物との間で形成される多成分共結晶の両方を含む。
本発明の内容は、以下の実施例により、詳細に記載される。特定の条件が、実施例に示されない場合、従来の条件が、実験方法において使用される。列挙される実施例は、本発明の内容をよりよく例示することが意図されるが、本発明の内容を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の上記の内容にしたがって、当業者は、実施形態に対して実質的でない変更及び調整を行うことができ、これは、本発明の保護範囲内にまだ含まれる。
検出方法
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は（及び）質量分析法（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０～６（ｐｐｍ）の単位で示される。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００及びＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００により決定され；決定用の溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）及び重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり；内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり；
ＭＳは、（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＥＳＩ）及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＡＰＣＩ））により測定され；
ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＤＡＤ高速液体クロマトグラフ（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ、３．５μＭ）により決定され；
Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ２５４又はＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４シリカゲルプレートが、薄層クロマトグラフィーシリカプレートとして使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）用のシリカゲルプレートは、０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍの規格のものであり、薄層クロマトグラフィーによって生成物を分離及び精製する場合の規格は、０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。
カラムクロマトグラフィーの場合、２００～３００メッシュシリカゲルのＹａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉシリカゲルが、担体として一般に使用される。
略語の説明：
バージェス試薬：（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド、内塩
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｘ－Ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ：２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＰＥ：石油エーテル
ＥＡ：酢酸エチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
中間体
ＩＮＴ－１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメート
化合物１ａ（４．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、国際公開第２０１３０４１４９７号パンフレットを参照して調製された）を、１，４－ジオキサン（４５ｍｌ）に溶解させ、ピナコールボラン（３．１２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．６７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を、１時間にわたって１００℃で、マイクロ波下で反応させた。反応の完了後、反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：０～１０：１）によって分離及び精製して、ＩＮＴ－１を白色の固体（２．１ｇ、収率：４６．７％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７３．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、３．１５－３．０３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
ＩＮＴ－２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメート
化合物２ａ（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、国際公開第２０１６０１６２４２号パンフレットを参照して調製された）を、エチレングリコールジメチルエーテル（４０ｍｌ）に溶解させ、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．２３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２３．１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を９０℃に温め、３時間反応させた。反応の完了後、反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：０～１０：１）によって分離及び精製して、ＩＮＴ－２を白色の固体（２．１ｇ、収率：９２．１％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３５．２［Ｍ＋１－５６］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、３．１８－３．１６（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
実施例１：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１）
工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバメート（１Ｂ）
１Ａ（０．２９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、国際公開第２０１６０１６２４２ Ａ１号パンフレットを参照して合成された）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、中間体２ａ（０．３５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を９０℃で３時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝４：１）によって分離及び精製して、表題化合物１Ｂ（白色の固体、０．３４ｇ、９９．０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－フルオロ－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）プロパンニトリル（１Ｃ）
１Ｂ（０．３４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、添加の完了後、混合物を室温で一晩反応させた。反応溶液を濃縮乾固させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物１Ｃの粗生成物（淡黄色の固体、０．２１ｇ、６９．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（１Ｄ）
１Ｃ（０．２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びＩＮＴ－３（０．２２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、国際公開第２０１５１１０８２６号パンフレットを参照して調製された）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で一晩反応させた。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下して加えることによってクエンチし、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物１Ｄ（淡黄色の固体、０．３２ｇ、９９．０％）を得て、それを次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８３．１［Ｍ－５７＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１）
１Ｄ（０．３２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２．５ｍＬ）に溶解させ、添加の完了後、混合物を５０℃で１０分間反応させた。反応溶液を濃縮乾固させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）によって分離及び精製して、表題化合物１（０．１５ｇ、５８．０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４３－７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、５．１９（ｄｄ，１Ｈ）、４．１８－４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．４１－３．１７（ｍ，３Ｈ）、３．０３－２．８７（ｍ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２：Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－メトキシ－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２）
工程１：４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－メトキシベンゼン（２Ｂ）
（２Ａ）（４ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させ、ＣＢｒ４（９．０９ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＰＰｈ３（７．２４ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で１時間反応させた。ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝５：１、１２ｍＬ）を反応溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、吸引によりろ過して取り出し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝３０：１～２０：１）によって分離及び精製して、表題化合物（２Ｂ）を白色の固体（３．９ｇ、収率：７６％）として得た。
工程２：（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（２Ｃ）
（Ｒ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。混合物を窒素置換に供し、－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（６．５ｍｍｏｌ、トルエン中２．５Ｍ、２．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間反応させ、続いて、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２Ｂ（１．６７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。－７８℃で反応を、２時間にわたって継続させた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、系をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム（ＥＡ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝０％～６％）に通して、表題化合物（２Ｃ）を無色油（１．８２ｇ、収率：８７％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８３．３［Ｍ＋１］＋
工程３：メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）プロパノエート（２Ｄ）
２Ｃ（１．８２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩反応させ、系を回転蒸発に供した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、系を弱塩基性ｐＨになるように中和し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）を抽出のために加え、液液分離を行った。有機相を組み合わせて、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１～１０：１）によって分離及び精製して、２Ｄ（１．３４ｇ、収率：９７％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋１］＋
工程４：メチル（Ｓ）－３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２Ｅ）
２Ｄ（１．３４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．３ｍＬ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．２３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間反応させた。水を抽出のために系に加え、液液分離を行った。有機相を組み合わせて、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１～１０：１）によって分離及び精製して、２Ｅを無色油（０．７ｇ、収率：３１％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ－ｂｏｃ＋１］＋
工程５：（Ｓ）－３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２Ｆ）
２Ｅ（０．７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）に溶解させ、次に、ＮａＯＨ（１．５０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間反応させ、メタノールを回転蒸発によって除去した。希塩酸を加えて、溶液を弱酸性ｐＨになるように調整した。ＥＡ（１０ｍＬ×３）を抽出のために加え、液液分離を行った。有機相を回転蒸発に供して、粗生成物（２Ｆ）（０．６５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７４．２［Ｍ－ｂｏｃ＋１］＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－アミノ－３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２Ｇ）
２Ｆ（０．６５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．７４ｇ）、及びＨＡＴＵ（０．６６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、次に、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩反応させた。水及びＥＡを抽出のために加え、液液分離を行い、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（２Ｇ）（０．６２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７３．１［Ｍ－ｂｏｃ＋１］＋
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－１－シアノエチル）カルバメート（２Ｈ）
２Ｇ（０．６２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、バージェス試薬（０．７９ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩反応させた。系を濃縮し、回転蒸発に供し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝０％～２５％）によって分離及び精製して、２Ｈ（０．５ｇ、収率：８５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５５．１［Ｍ＋１］＋
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（２－メトキシ－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバメート（２Ｉ）
２Ｈ（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、１Ｂ（０．１１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（１１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３９０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、系を窒素置換の保護下に置き、混合物を９０℃で３時間反応させた。反応溶液を濃縮し、回転蒸発に供し、次に、ＤＣＭに溶解させ、セライトに通して吸引によりろ過して取り出し、ろ液を回転蒸発に供した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝０％～４０％）によって分離して、２Ｉを淡黄色の固体（５５０ｍｇ、収率：９２％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋１］＋
工程９：（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－メトキシ－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）プロパンニトリル（２Ｊ）
２Ｉ（１３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（８ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で一晩撹拌した。系をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、系を弱塩基性ｐＨになるように調整した。ＤＣＭ及び水を用いて液液分離を行い、有機相を乾燥させ、濃縮し、回転蒸発に供して、粗生成物（２Ｊ）（９０ｍｇ）を得て、それを次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ＋１］＋
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－メトキシ－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（２Ｋ）
２Ｊ（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＩＮＴ－３（８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次に、ＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩反応させた。水及びＥＡを、抽出及び液液分離のために反応系に加え、有機相を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を淡黄色の油として得て、それを、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）＝０～１０％）によって精製して、２Ｋ（９０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４９．１［Ｍ＋１］＋
工程１１：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－メトキシ－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２）
２Ｋ（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で４時間反応させた。系をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、系を弱塩基性ｐＨになるように調整した。ＤＣＭ及び水を用いて液液分離を行い、有機相を乾燥させ、濃縮し、回転蒸発に供して、残渣を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０：１～５：１）によって分離及び精製して、表題化合物２（１３ｍｇ、収率：１８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１４－７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、５．１３－５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．１８－４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０７－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８２－３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．４４－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．０７－２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．９３－２．８７（ｑ，１Ｈ）、１．９８－１．９４（ｑ，２Ｈ）。
実施例３：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物３）
化合物３を、化合物２の調製方法を参照して化合物３Ａから調製した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４３９．２［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４３（ｔ，１Ｈ）、７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、５．２１－５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３０－４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８４－３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．２３－３．０４（ｍ，５Ｈ）、２．０４－２．００（ｍ，３Ｈ）、１．２６－１．２２（ｍ，１Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －１１７．１３。
実施例４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（５－（１－メチル－２－オキソインドリン－６－イル）チオフェン－２－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物４）
工程１：６－ブロモ－１－メチルインドリン－２－オン（４Ｂ）
４Ａ（５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、次に、炭酸カリウム（２３ｇ、９４．３２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２．９６ｍＬ、４７．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、ＤＣＭ及び水で抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１（ｖ／ｖ））によって分離して、褐色の固体４Ｂ（１．８ｇ、３４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（４Ｃ）
化合物４Ｂ（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１．２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．３５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を混合し、５０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、混合物を、Ｎ２保護下で９５℃に加熱し、３時間反応させた。ＬＣＭＳによって検出される反応の完了の後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：１）によって分離して、淡黄色の固体４Ｃ（８８０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（１－シアノ－２－（５－（１－メチル－２－オキソインドリン－６－イル）チオフェン－２－イル）エチル）カルバメート（４Ｄ）
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－（５－ブロモチオフェン－２－イル）－１－シアノエチル］カルバメート（４８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、４Ｃ（４７５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を混合し、５ｍＬの１，４－ジオキサン及び０．１ｍＬの水に溶解させ、混合物を、マイクロ波下で１２０℃に加熱し、１時間反応させた。ＬＣＭＳによって検出される反応の完了の後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：１）によって分離して、淡黄色の固体４Ｄ（１７５ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（１－メチル－２－オキソインドリン－６－イル）チオフェン－２－イル）プロパンニトリル（４Ｅ）
ギ酸（３ｍＬ）を、化合物４Ｄ（１７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって検出される反応の完了の後、飽和炭酸ナトリウム溶液を反応溶液に加えて、ｐＨを１０に調整した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮して、生成物４Ｅ（１１９ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（５－（１－メチル－２－オキソインドリン－６－イル）チオフェン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（４Ｆ）
化合物４Ｅ（１１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－３（９８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を混合し、ＤＭＦに溶解させ、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって検出される反応の完了の後、水及びＥＡを抽出のために加え、有機相を乾燥させ、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：１）によって分離して、黄色の固体４Ｆ（１６５ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（５－（１－メチル－２－オキソインドリン－６－イル）チオフェン－２－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物４）
化合物４Ｆ（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのギ酸溶液に溶解させ、混合物を室温で３時間反応させた。ＬＣＭＳによって検出される反応の完了の後、反応溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液に注いで、ｐＨを１０に調整した。得られた混合物をＥＡで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１：１００～１：１０）によって分離及び精製して、化合物４（４５ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．６７－８．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．１８－７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．９９－７．００（ｍ，１Ｈ）、４．９４－５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．０１－４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．３３－３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．０７－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．８１（ｍ，４Ｈ）、１．６９－１．７８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物５）
工程１：（Ｓ）－３－（５－ブロモチオフェン－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５Ｂ）
５Ａ（１０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、次に、トリエチルアミン（１２．２ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．５ｇ、４８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間反応させ、次に、濃縮した。次に、ｐＨを、希塩酸（１Ｎ）を用いて６～７に調整した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、次に、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１：１００～１：１０）によって分離及び精製して、表題化合物（５Ｂ）を黄色の固体（１４ｇ、収率：９９％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．２３［Ｍ＋１］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－アミノ－３－（５－ブロモチオフェン－２－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５Ｃ）
５Ｂ（４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、次に、塩化アンモニウム（６２０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチル尿素テトラフルオロボレート（４．４ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩反応させた。水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ×３）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１：１００～１：１０）によって分離及び精製して、表題化合物（５Ｃ）を淡黄色の固体（１．８ｇ、収率：４５％）として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝３４９．０１［Ｍ＋１］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（５－ブロモチオフェン－２－イル）－１－シアノエチル）カルバメート（５Ｄ）
５Ｃ（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、バージェス試薬（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。混合物を室温で２時間反応させた。水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：１０～１：５）によって分離及び精製して、表題化合物（５Ｄ）を淡黄色の固体（１．４ｇ、収率：８１％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．２３［Ｍ＋１］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）エチル）カルバメート（５Ｅ）
５Ｄ（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）（８２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６９ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７０ｍｇ）、及び水（２ｍＬ）を加えた。混合物を、１２時間にわたってマイクロ波及び窒素保護下で、１００℃で反応させ、次に、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：５～１：１）によって分離及び精製して、表題化合物（５Ｅ）を黄色の固体（２９０ｍｇ、収率：３４％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４００．１３［Ｍ＋１］＋
工程５：（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）プロパンニトリル（５Ｆ）
５Ｅ（２９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で３時間反応させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝７～８に調整し、次に、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１：１００～１：１０）によって分離及び精製して、表題化合物（５Ｆ）を黄色の固体（１５０ｍｇ、収率：６９％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３００．０７［Ｍ＋１］＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（５Ｇ）
５Ｆ（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－オキサヘプタン－２－カルボン酸（７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を室温で１２時間反応させた。水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、水（３０ｍＬ×２）、次に、飽和塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１：１００～１：１０）によって分離及び精製して、表題化合物（５Ｇ）を黄色の固体（１００ｍｇ、収率：６４％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２７．１９［Ｍ＋１］＋
工程７：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物５）
５Ｇ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で３時間反応させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝７～８に調整し、次に、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１：１００～１：１０）によって分離及び精製して、表題化合物５（２５ｍｇ、収率：３１％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．１４［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２（ｄ，１Ｈ）、７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、５．０４－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．１１－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８１－３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４７－３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．６２（ｍ，３Ｈ）、１．９０－１．６９（ｍ，２Ｈ）。
実施例６：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（４－（７－アセトアミド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－１－シアノエチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物６）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（４－（７－アセトアミド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－１－シアノエチル）カルバメート（６Ｂ）
６Ａ（２５４．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１５，５８，８７８－８８７を参照して調製された）、ＩＮＴ－２（４７０．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を一口フラスコに加え、次に、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を、３回、窒素置換に供し、次に、９５℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次に、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２：１）によって分離及び精製して、表題化合物６Ｂを白色の固体（３６０．０ｍｇ、８２．３％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１．１［Ｍ－５７＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（７－（４－（２－アミノ－２－シアノエチル）－３－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセトアミド（６Ｃ）
６Ｂ（３６０．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を３５℃で４時間反応させた。反応系を、飽和炭酸カリウム溶液を用いて塩基性ｐＨに調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物６Ｃを淡黄色の油（２７０．０ｍｇ、９７．６％）として得て、それを次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（７－アセトアミド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－１－シアノエチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（６Ｄ）
６Ｃ（２７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次に、ＩＮＴ－３（２３５．２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６４．８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３０９．６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で一晩反応させた。水（２０ｍＬ）を系に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２：１）によって分離及び精製して、表題化合物６Ｄを白色の固体（３７０．０ｍｇ、８２．０％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６３．３［Ｍ－Ｈ］－。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（４－（７－アセトアミド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－１－シアノエチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物６）
６Ｄ（３７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を３５℃で４時間反応させた。反応系を、飽和炭酸カリウム溶液を用いて塩基性ｐＨに調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝３０：１）によって分離及び精製して、表題化合物６（９０．０ｍｇ、３０．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．１９－７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．２１－５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｑ，１Ｈ）、４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７９－３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，１Ｈ）、３．２４－３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．９６－２．８５（ｍ，５Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１５－２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８７－１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４－（１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物７）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（４－（１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）カルバメート（７Ｂ）
７Ａ（０．２００ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、欧州特許第３３４２７６５号明細書を参照して調製された）、ＩＮＴ－２（０．３１６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（０．０６６ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、水（２ｍＬ）を加え、次に、混合物を、３回、窒素置換に供し、４時間にわたって窒素雰囲気下で、９０℃で反応させた。反応溶液を濃縮乾固させ、ジクロロメタンで溶解させ、混合物をろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝５：１）によって分離及び精製して、表題化合物７Ｂを白色の固体（０．２５ｇ、７１．８％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－２－フルオロフェニル）プロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（７Ｃ）
７Ｂ（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、次に、ｐ－トルエンスルホン酸（０．３３１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で１６時間反応させ、次に、ろ過した。ろ過ケーキをアセトニトリル（２ｍＬ）で１回すすぎ、回転蒸発に供して、表題化合物７Ｃを白色の固体（０．２４０ｇ、８２．２％）として得て、それを次の反応に直接使用した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４－（１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（７Ｄ）
ＩＮＴ－３（０．１６１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、トリエチルアミン（０．１７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を、撹拌しながら室温で１時間反応させ、次に、７Ｃ（０．２４ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩反応させた。反応が完了した後、反応溶液を濃縮して、粗生成物７Ｄを得て、それを次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．３［Ｍ－Ｈ］－。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４－（１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物７）
粗生成物７Ｄを、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（０．３３１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で１６時間反応させ、次に、濃縮乾固させた。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）によって分離及び精製して、表題化合物７（１１０ｍｇ、２工程収率：５０．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ）、５．２２－５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０９－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８２－３．７６（ｍ，、１Ｈ）、３．５８－３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５０－３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４１－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｔ，２Ｈ）、３．００－２．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｄ，２Ｈ）、１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－４’－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物８）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（３－フルオロ－４’－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）カルバメート（８Ａ）
ＩＮＴ－２（０．６９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、次に、（４－ブロモフェニル）硫黄ペンタフルオリド（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び水（６ｍＬ）を加えた。混合物を、４時間にわたって窒素保護下で、１００℃で反応させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：１０～１：５）によって分離及び精製して、表題化合物８Ａ（６００ｍｇ、収率：８０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．１１［Ｍ＋１］＋
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－フルオロ－４’－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパンニトリル（８Ｂ）
８Ａ（０．６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（０．６７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で２時間反応させた。水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝７～８に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、次に、飽和塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物８Ｂ（０．４ｇ、収率：８４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６７．３２［Ｍ＋１］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－４’－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（８Ｃ）
８Ｂ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、及びＩＮＴ－３（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を室温で１２時間反応させた。水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、水（３０ｍＬ×２）及び飽和塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１：１０～１：５）によって分離及び精製して、表題化合物８Ｃ（２５０ｍｇ、収率：７６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９４．１８［Ｍ＋１］＋
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－４’－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物８）
８Ｃ（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（２２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で３時間反応させ、次に、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝７～８に調整し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝０．０１：１～０．１：１）によって分離及び精製して、表題化合物８（８０ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｄ，１Ｈ）、８．１２－７．８７（ｍ，４Ｈ）、７．６７－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ）、５．１５－４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７６－３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３５－３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２６－３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１２－３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８８－２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．１３［Ｍ＋１］＋
実施例９：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－３’－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物９）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（３－フルオロ－３’－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）カルバメート（９Ａ）
ＩＮＴ－２（０．６９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、次に、（３－ブロモフェニル）硫黄ペンタフルオリド（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び水（６ｍＬ）を加えた。混合物を、４時間にわたって窒素保護下で、１００℃で反応させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：１０～１：５）によって分離及び精製して、表題化合物９Ａ（６００ｍｇ、収率：８０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．１１［Ｍ＋１］＋
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－フルオロ－４’－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパンニトリル（９Ｂ）
９Ａ（０．６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（０．６７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で２時間反応させた。水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝７～８に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、次に、飽和塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物９Ｂ（０．４ｇ、収率：８４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６７．３２［Ｍ＋１］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－３’－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（９Ｃ）
９Ｂ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、及びＩＮＴ－３（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を室温で１２時間反応させた。水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、水（３０ｍＬ×２）及び飽和塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１：１０～１：５）によって分離及び精製して、表題化合物９Ｃ（２５０ｍｇ、収率：７６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９４．１８［Ｍ＋１］＋
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－３’－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物９）
９Ｃ（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（２２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で３時間反応させ、次に、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝７～８に調整し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝０．０１：１～０．１：１）によって分離及び精製して、表題化合物９（７８ｍｇ、３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．７６－７．４４（ｍ，４Ｈ）、５．２１－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９１－３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７７－３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｄ，２Ｈ）、３．２６－３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８３－２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．６６－２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．１３［Ｍ＋１］＋
実施例１０：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１０）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）フェニル）エチル）カルバメート（１０Ａ）
４Ａ（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－２（０．３６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に連続して加え、系を、３回、窒素置換に供し、１００℃で２時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、得られた水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～１：１）によって分離して、１０Ａを褐色の固体（０．３２ｇ、収率：８４％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋１］＋。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－フルオロ－４－（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）フェニル）プロパンニトリル（１０Ｂ）
１０Ａ（０．３２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５．０ｍＬ）に溶解させ、添加の完了後、混合物を５０℃で１０分間反応させた。反応溶液を濃縮乾固させた。酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、水性相を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物１０Ｂ（０．２４ｇ、収率：１００％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ＋１］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（１０Ｃ）
１０Ｂ（０．２４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＩＮＴ－３（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で１時間反応させた。飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～１：２）によって分離して、表題化合物１０Ｃを淡黄色の固体（０．２５ｇ、収率：６０％）として得た。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１０）
１０Ｃ（０．２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を５０℃で１０分間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（６０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝４：１）によって分離及び精製して、化合物１０（０．１２ｇ、収率：５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｄ，１Ｈ）、７．９６－７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７０－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．６３－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、５．１１－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．１３－４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９２－３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７８－３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４３－３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２６－３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ）、２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７９－２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．０４－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋１］＋
実施例１１：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４－（シクロペンチルエチニル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１１）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（４－（シクロペンチルエチニル）－２－フルオロフェニル）エチル）カルバメート（１１Ｂ）
１１Ａ（６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－２（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１９３．２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を一口フラスコに加え、次に、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を、３回、窒素置換に供し、次に、９５℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次に、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝３：１）によって分離及び精製して、表題化合物１１Ｂを白色の固体（１７２．０ｍｇ、８３．５％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ－５７＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（シクロペンチルエチニル）－２－フルオロフェニル）プロパンニトリル（１１Ｃ）
１１Ｂ（１７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を３５℃で４時間反応させた。反応系を、飽和炭酸カリウム溶液を用いて塩基性ｐＨに調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物１１Ｃを淡黄色の油（１３０ｍｇ、１００．０％）として得て、それを次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４－（シクロペンチルエチニル）－２－フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（１１Ｄ）
１１Ｃ（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次に、ＩＮＴ－３（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で一晩反応させた。水（２０ｍＬ）を系に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２：１）によって分離及び精製して、表題化合物１１Ｄを白色の固体（１９０．０ｍｇ、７７．０％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ－５７＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４－（シクロペンチルエチニル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１１）
１１Ｄ（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を３５℃で４時間反応させた。反応系を、飽和炭酸カリウム溶液を用いて塩基性ｐＨに調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝３０：１）によって分離及び精製して、化合物１１（５０．０ｍｇ、３３．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２０－７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｑ，１Ｈ）、３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，１Ｈ）、３．１３－３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８７－２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．７８－２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．８２－１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．６６－１．５０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４－（５－シアノ－４－メチルチアゾール－２－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１２）
工程１：２－ブロモ－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド（１２Ｂ）
１２Ａ（１．２０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、３０％のアンモニア水（３０ｍＬ）に溶解させ、混合物を３５℃で２４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物１２Ｂを黄色の固体（０．８０ｇ、７５．４％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－ブロモ－４－メチルチアゾール－５－カルボニトリル（１２Ｃ）
１２Ｂ（０．５５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、次に、バージェス試薬（１．１９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で一晩反応させた。濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝５：１）によって分離及び精製して、表題化合物１２Ｃを白色の固体（０．４０ｇ、８０．１％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）－（１－シアノ－２－（４－（５－シアノ－４－メチルチアゾール－２－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１２Ｄ）
１２Ｃ（１９９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－２（４５８．９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２７０．９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を一口フラスコに加え、次に、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を、３回、窒素置換に供し、次に、９５℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次に、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝３：１）によって分離及び精製して、表題化合物１２Ｄを黄色の固体（１７２．０ｍｇ、４５．５％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．０［Ｍ－５７＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）－２－（４－（２－アミノ－２－シアノエチル）－３－フルオロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボニトリル（１２Ｅ）
１２Ｄ（１７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を３５℃で４時間反応させた。反応系を、飽和炭酸カリウム溶液を用いて塩基性ｐＨに調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物１２Ｅを淡黄色の油（１２０ｍｇ、９６．０％）として得て、それを次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４－（５－シアノ－４－メチルチアゾール－２－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（１２Ｆ）
１２Ｅ（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次に、ＩＮＴ－３（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で一晩反応させた。水（２０ｍＬ）を系に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２：１）によって分離及び精製して、表題化合物１２Ｆを黄色の固体（１６０．０ｍｇ、７４．２％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ－５７＋Ｈ］＋。
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４－（５－シアノ－４－メチルチアゾール－２－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１２）
１２Ｆ（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を３５℃で４時間反応させた。反応系を、飽和炭酸カリウム溶液を用いて塩基性ｐＨに調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝３０：１）によって分離及び精製して、表題化合物１２（５０．０ｍｇ、３９．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、５．２２－５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｑ，１Ｈ）、４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ）、３．２６－３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９７－２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、１．１９－１．８２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロフェニル）－１－シアノエチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１３）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメート（１３Ｂ）
ＩＮＴ－２（５．００ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、次に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．８１ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．２９ｇ、４３．７１ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（２．３９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を１００℃に加熱し、窒素保護下で２時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝６：１）によって分離及び精製して、表題化合物１３Ｂを無色の液体（５．００ｇ、８７．９３％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロフェニル）－１－シアノエチル）カルバメート（１３Ｃ）
１３Ｂ（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、次に、２－ブロモベンゾチアゾール（０．２６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（０．１７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を９０℃に加熱し、窒素保護下で２時間反応させた。次に、反応溶液を室温で一晩反応させた。得られた反応混合物を濃縮乾固させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝４：１）によって分離及び精製して、表題化合物１３Ｃを淡黄色の液体（０．２４ｇ、５９．２０％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロフェニル）プロパンニトリル（１３Ｄ）
１３Ｃ（０．３２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、添加の完了後、混合物を３０℃で３時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物１３Ｄを無色の液体（０．２４ｇ、９９．６５％）として得て、それを次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロフェニル）－１－シアノエチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（１３Ｅ）
１３Ｄ（０．２４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＩＮＴ－１（０．２６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で一晩反応させた。飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、次に、得られた混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝４：１）によって分離及び精製して、表題化合物１３Ｅを淡黄色の固体（０．２５ｇ、５８．８３％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６９．２［Ｍ－５７＋Ｈ］＋。
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロフェニル）－１－シアノエチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１３）
１３Ｅ（０．３２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２．０ｍＬ）に溶解させ、添加の完了後、混合物を３５℃で４時間反応させた。反応溶液を濃縮乾固させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）によって分離及び精製して、表題化合物１３（３０ｍｇ、１４．７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．９４－７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ）、５．２１（ｄｄ，１Ｈ）、４．１５－３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．１９（ｍ，３Ｈ）、２．９５（ｄｔ，３Ｈ）、１．８７（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－４’－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１４）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（１－シアノ－２－（３－フルオロ－４’－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）カルバメート（１４Ｂ）
１４Ａ（２．５４ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－２（２．３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．９８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１００ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）に溶解させた。系を、３回、窒素置換に供し、９５℃に温め、３時間にわたって還流させ、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、ろ液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０％～１５％）によって分離及び精製して、表題化合物１４Ｂを暗褐色の固体（３．００ｇ、９９．０％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－フルオロ－４’－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパンニトリル（１４Ｃ）
１４Ｂ（３．２６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（４０ｍｌ）に溶解させ、混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０ｍｌ）及びジクロロメタン（８０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性ｐＨになるように調整し、有機相を分離し、水性相をジクロロメタン（８０ｍｌ×２）でさらに抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０％～１０％）によって分離及び精製して、表題化合物１４Ｃを暗褐色の油（２．３２ｇ、９１．３％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－４’－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（１４Ｄ）
１４Ｃ（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－３（３４８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６４８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３６６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解させ、混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０％～１０％）によって分離及び精製して、表題化合物１４Ｄを黄色の固体（４００ｍｇ、４８．６％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－４’－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１４）
１４Ｄ（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（７４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、混合物を氷水浴下で撹拌した。Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、反応フラスコに滴下して加えた。滴下添加の完了後、氷水浴を除去し、混合物を撹拌し、室温で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ×２）で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０％～１５％）によって分離及び精製して、表題化合物１４（５７ｍｇ、１７．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．５４－７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、５．０４（ｄｄ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ）、３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｄｄ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，１Ｈ）、２．８３－２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．６８－２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，１Ｈ）、２．３５（ｄ，８Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｄｄｄ，２Ｈ）。
実施例１５：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１５）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）エチル）カルバメート（１５Ｂ）
１５Ａ（０．２３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－２（０．５０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、［１，１’－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（９４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．５３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、混合物を、５時間にわたって窒素保護下で、９０℃で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、５０ｍＬの水を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）及び飽和塩水（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２：１）によって分離及び精製して、表題化合物１５Ｂ（０．２５ｇ、５３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－フルオロ－４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）プロパンニトリル（１５Ｃ）
１５Ｂ（０．２５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、無水ギ酸（４ｍＬ）に溶解させ、混合物を５０℃で２０分間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濃縮して、溶媒の大部分を除去した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝９７：３）によって分離及び精製して、表題化合物１５Ｃ（０．１７ｇ、９６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（１５Ｄ）
ＩＮＴ－３（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次に、ＨＡＴＵ（０．４２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を窒素保護下で加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後、１５Ｃ（０．１９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間反応させた。反応溶液に、３０ｍＬの水を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×５）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝９７：３）によって分離及び精製して、表題化合物１５Ｄ（０．２６ｇ、７３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１５）
１５Ｄ（０．２６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ギ酸（４．０ｍＬ）に溶解させ、添加の完了後、混合物を５０℃で３０分間反応させた。反応溶液を濃縮乾固させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：２）によって分離及び精製して、表題化合物１５（８０ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１５－３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｐ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９－１．２１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（４－（１－アセチルインドリン－５－イル）－２－フルオロフェニル）－１－シアノエチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１６）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（４－（１－アセチルインドリン－５－イル）－２－フルオロフェニル）－１－シアノエチル）カルバメート（１６Ｂ）
１６Ａ（０．２００ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－２（０．３２３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（０．０６７ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．３４３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、水（２ｍＬ）を加え、次に、混合物を、３回、窒素置換に供し、４時間にわたって窒素雰囲気下で、９０℃で反応させた。反応溶液を濃縮乾固させ、ジクロロメタンで溶解させ、混合物をろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝５：１）によって分離及び精製して、表題化合物１６Ｂを白色の固体（０．１００ｇ、２８．４％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－３－（４－（１－アセチルインドリン－５－イル）－２－フルオロフェニル）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（１６Ｃ）
１６Ｂ（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、次に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．１３４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で１６時間反応させ、次に、ろ過した。ろ過ケーキをアセトニトリル（１ｍＬ）で１回すすぎ、回転蒸発に供して、表題化合物１６Ｃを白色の固体（０．１００ｇ、８５．５％）として得て、それを次の反応に直接使用した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－アセチルインドリン－５－イル）－２－フルオロフェニル）－１－シアノエチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（１６Ｄ）
ＩＮＴ－３（０．０７４ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次に、トリエチルアミン（０．０６１ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１１５ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を、撹拌しながら室温で１時間反応させ、次に、１６Ｃ（０．１００ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩反応させた。反応が完了した後、反応溶液を濃縮して、粗生成物１６Ｄを得て、それを次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ－Ｈ］－。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（４－（１－アセチルインドリン－５－イル）－２－フルオロフェニル）－１－シアノエチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１６）
粗生成物１６Ｄを、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．１３４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で１６時間反応させ、次に、濃縮乾固させた。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）によって分離及び精製して、表題化合物１６（２７ｍｇ、２工程収率：２９．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．２８（ｍ，４Ｈ）、５．１４（ｄｄ，１Ｈ）、４．２３－４．０９（ｍ，３Ｈ）、４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８２－３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，１Ｈ）、３．３０－３．１７（ｍ，５Ｈ）、３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９３－２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９７－１．８３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－シアノ－３’－シクロプロピル－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１７）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（４’－シアノ－３’－シクロプロピル－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）カルバメート（１７Ｂ）
１７Ａ（０．３００ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－２（０．６４６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（０．１３４ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．６８６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、水（３ｍＬ）を加え、次に、混合物を、３回、窒素置換に供し、１６時間にわたって窒素雰囲気下で、１００℃で反応させた。反応溶液を濃縮乾固させ、ジクロロメタンで溶解させ、混合物をろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝５：１）によって分離及び精製して、表題化合物１７Ｂを白色の固体（０．３８０ｇ、５５．４％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－４’－（２－アミノ－２－シアノエチル）－３－シクロプロピル－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（１７Ｃ）
１７Ｂ（０．３８０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、次に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５３４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で１６時間反応させ、次に、ろ過した。ろ過ケーキをアセトニトリル（２ｍＬ）で１回すすぎ、回転蒸発に供して、表題化合物１７Ｃを白色の固体（０．３６０ｇ、８０．５％）として得て、それを次の反応に直接使用した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－シアノ－３’－シクロプロピル－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（１７Ｄ）
ＩＮＴ－３（０．１２３ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次に、トリエチルアミン（０．１０１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１９３ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で１時間撹拌し、次に、１７Ｃ（０．１６０ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩反応させた。反応が完了した後、反応溶液を濃縮して、粗生成物１７Ｄを得て、それを次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２［Ｍ－Ｈ］－。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－シアノ－３’－シクロプロピル－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１７）
粗生成物１７Ｄを、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．１９０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で１６時間反応させ、次に、濃縮乾固させた。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）によって分離及び精製して、表題化合物１７（６０ｍｇ、２工程収率：４１．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｄｔ，１Ｈ）、４．２２（ｄｔ，１Ｈ）、４．１２－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８５－３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５７－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３０－３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１３－２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．０７－１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．２４－１．１５（ｍ，２Ｈ）、０．９２－０．８３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－４’－（メチルカルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１８）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（３－フルオロ－４’－（メチルカルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）カルバメート（１８Ｂ）
１８Ａ（０．５０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、２ａ（０．２６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、［１，１’－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．６１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、混合物を、５時間にわたって窒素保護下で、９０℃で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、５０ｍＬの水を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）及び飽和塩水（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２：１）によって分離及び精製して、表題化合物１８Ｂ（０．３４ｇ、５９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－４’－（２－アミノ－２－シアノエチル）－３’－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド（１８Ｃ）
１８Ｂ（０．３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、無水ギ酸（４ｍＬ）に溶解させ、混合物を５０℃で２０分間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濃縮して、溶媒の大部分を除去した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝９７：３）によって分離及び精製して、表題化合物１８Ｃ（０．２２ｇ、８７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－４’－（メチルカルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（１８Ｄ）
ＩＮＴ－３（０．２３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次に、ＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を窒素保護下で加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後、１８Ｃ（０．２３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間反応させた。反応溶液に、３０ｍＬの水を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×５）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝９７：３）によって分離及び精製して、表題化合物１８Ｄ（０．３１ｇ、７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６９．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－４’－（メチルカルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１８）
１８Ｄ（０．３１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ギ酸（４．０ｍＬ）に溶解させ、添加の完了後、混合物を５０℃で３０分間反応させた。反応溶液を濃縮乾固させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：２）によって分離及び精製して、表題化合物１８（５０ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．６４－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３５－４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１９）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）フェニル）エチル）カルバメート（１９Ｂ）
２ａ（０．４０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、次に、１－メチル－２－インドールボロン酸ピナコールエステル（０．３９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（０．１９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を９０℃に加熱し、窒素保護下で２時間反応させた。次に、反応溶液を室温で一晩反応させた。得られた反応混合物を濃縮乾固させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０：１、４：１）によって分離及び精製して、表題化合物１９Ｂを白色の固体（０．２５ｇ、５４．３１％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）フェニル）プロパンニトリル（１９Ｃ）
１９Ｂ（０．３７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．５４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で４時間反応させた。反応溶液を濃縮乾固させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：１）によって分離及び精製して、表題化合物１９Ｃを淡黄色の固体（０．２５ｇ、９０．６７％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（１９Ｄ）
１９Ｃ（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＩＮＴ－３（０．２１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で一晩反応させた。飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、次に、得られた混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２：１）によって分離及び精製して、表題化合物１９Ｄを白色の固体（０．４０ｇ、９０．３９％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ－５７＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物１９）
１９Ｄ（０．４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．４４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で４時間反応させた。反応溶液を濃縮乾固させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）によって分離及び精製して、表題化合物１９を淡黄色の固体（０．１５ｇ、４６．３３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４６－７．０３（ｍ，６Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．２５－５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，１Ｈ）、４．０７－３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８２－３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｄｄ，１Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）、３．１２－２．８６（ｍ，３Ｈ）、１．９３－１．７５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－（ジメチルホスホリル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２０）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（４’－（ジメチルホスホリル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）カルバメート（２０Ｂ）
２０Ａ（０．２００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－２（０．５０２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（０．１０５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．５３４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、水（３ｍＬ）を加え、次に、混合物を、３回、窒素置換に供し、４時間にわたって窒素雰囲気下で、９０℃で反応させた。反応溶液を濃縮乾固させ、ジクロロメタンで溶解させ、混合物をろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝５：１）によって分離及び精製して、表題化合物２０Ｂを白色の固体（０．４２０ｇ、７８．５％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（４’－（ジメチルホスホリル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（２０Ｃ）
２０Ｂ（０．４２０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）に溶解させ、次に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．５７５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で１６時間反応させ、次に、ろ過した。ろ過ケーキをアセトニトリル（２ｍＬ）で１回すすぎ、回転蒸発に供して、表題化合物２０Ｃを白色の固体（０．５００ｇ、９９．９％）として得て、それを次の反応に直接使用した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－（ジメチルホスホリル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（２０Ｄ）
ＩＮＴ－３（０．１４８ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、トリエチルアミン（０．１２４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２３０ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を、撹拌しながら室温で１時間反応させ、次に、２０Ｃ（０．２００ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩反応させた。反応が完了した後、反応溶液を濃縮して、粗生成物２０Ｄを得て、それを次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ－Ｈ］－。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－（ジメチルホスホリル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２０）
粗生成物２０Ｄを、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．２３４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で１６時間反応させ、次に、濃縮乾固させた。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）によって分離及び精製して、表題化合物２０（６０ｍｇ、２工程収率：３３．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｄｄ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，１Ｈ）、４．０９－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８４－３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ）、３．３１－３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０６－２．９１（ｍ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，１Ｈ）、１．７８（ｄ，６Ｈ）、１．３８（ｄｄ，１Ｈ）、１．２２（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２１）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）エチル）カルバメート（２１Ｂ）
反応剤２１Ａ（０．４７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＩＮＴ－２（０．６９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解させ、次に、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素置換の保護下に置き、１００℃で反応させた。ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳは、少量の出発材料がまだ存在していたことを示した。反応溶液を濃縮し、回転蒸発に供し、次に、ＤＣＭに溶解させ、セライトに通して吸引によりろ過して取り出し、ろ液を回転蒸発に供し、カラム（ＥＡ／ＰＥ＝０％～４０％）に通して、表題化合物２１Ｂを淡黄色の固体（０．５０ｇ、６７．３％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－フルオロ－４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）プロパンニトリル（２１Ｃ）
２１Ｂ（０．５ｇ １．３５ｍｍｏｌ）を、無水ギ酸（１０ｍｌ）に溶解させた。混合物を５０℃で０．５時間反応させた後、ＴＬＣ検出は、基材の完全な反応を示した。ギ酸を、低温で回転蒸発によって除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨを８～１０に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発に供し、カラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）に通して、表題化合物２１Ｃを淡黄色の液体（０．３５ｇ、９５．６％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（２１Ｄ）
ＩＮＴ－３（０．３２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、室温でジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、２１Ｃ（０．３５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応をクエンチし、反応溶液をジクロロメタン（１５ｍｌ×２）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物２１Ｄ（０．４ｇ、６２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２１）
２１Ｄ（０．４ｇ ０．８ｍｍｏｌ）を、無水ギ酸（１０ｍｌ）に溶解させた。混合物を５０℃で０．５時間撹拌した後、ＴＬＣ検出は、基材の完全な反応を示した。ギ酸を、低温で回転蒸発によって除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨを８～１０に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発に供し、カラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）に通して、化合物２１（０．２ｇ、６２．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１－８．６９（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８７－７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４８－７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．４８－６．４６（ｍ，１Ｈ）、５．０３－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０５－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９０－３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．２５－３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．８６－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２２）
工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノ－２－（４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）カルバメート（２２Ｂ）
２ａ（０．３２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体１（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、及び１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を１００℃で３時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２：１）によって分離及び精製して、表題化合物２２Ｂを無色の液体（０．４４ｇ、８４．１％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）プロパンニトリル（２２Ｃ）
２２Ｂ（０．４０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１０ｍＬ）に溶解させ、添加の完了後、混合物を５０℃で２時間反応させた。反応溶液を濃縮乾固させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整し、有機層を分離した。残っている水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物２２Ｃを無色の液体（０．２９ｇ、１００％）として得て、それを次の反応に直接使用した。
工程３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（２２Ｄ）
２２Ｃ（０．３０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＩＮＴ－３（０．２８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．６６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で一晩反応させた。飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物２２Ｄを淡黄色の固体（０．３０ｇ、５３．３％）として得て、それを次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３０．１［Ｍ－５７＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２２）
２２Ｄ（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２．０ｍＬ）に溶解させ、添加の完了後、混合物を３５℃で４時間反応させた。反応溶液を濃縮乾固させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：２）によって分離及び精製して、表題化合物２２（８０ｍｇ、６６．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、９．１０－９．０８（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．３１（ｍ，３Ｈ）、５．０３－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．５１－４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９６－３．９０（ｍ，１Ｈ）、５．８２－４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４７－３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１６－３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．１２－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．３８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（３－（メチル－ｄ３）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２３）
工程１：５－クロロ－３－（メチル－ｄ３）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（２３Ｂ）
２３Ａ（５ｇ、２９．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、次に、炭酸セシウム（１０．５７ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ）及び重水素化ヨードメタン（４．２８ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４時間反応させた。反応の完了後、反応溶液を水（６０ｍＬ）に注ぎ、ろ過し、ろ過ケーキを収集し、ジクロロメタンで溶解させ、飽和塩水で洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、化合物２３Ｂを褐色の固体（５．４ｇ、収率：９８．１％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１８７．０［Ｍ＋１］＋
工程２：３－（メチル－ｄ３）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（２３Ｃ）
化合物２３Ｂ（５．４ｇ、２８．９４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５４ｍｌ）に溶解させ、次に、ピナコールボラン（１２．４９ｇ、４９．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．５２ｇ、８６．８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６５２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びＸ－Ｐｈｏｓ（２．７３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を１００℃に温め、３時間反応させた。反応の完了後、反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：０～１０：１）によって分離及び精製して、２３Ｃを白色の固体（７．２ｇ、収率：８９．８％）として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝２７９．２［Ｍ＋１］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（３－（メチル－ｄ３）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバメート（２３Ｄ）
化合物２３Ｃ（２．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）及び水（４ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、次に、２ａ（２．４７ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、炭酸カリウム（２．９８ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１６１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＸ－Ｐｈｏｓ（６８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。添加の完了後、混合物を、３回、窒素置換に供し、１００℃に温め、５時間反応させた。反応の完了後、反応溶液を直接濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：０～５：１）によって分離及び精製して、化合物２３Ｄを白色の固体（２．５７ｇ、８６．２％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋１］＋
工程４：（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－フルオロ－４－（３－（メチル－ｄ３）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）プロパンニトリル（２３Ｅ）
化合物２３Ｄ（１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、無水ギ酸（１０ｍｌ）に溶解させ、混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応溶液を、７～８のｐＨになるまで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）にゆっくりと注いだ。次に、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、飽和塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、化合物２３Ｅを淡黄色の固体（７１０ｍｇ、９３．５％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１５．２［Ｍ＋１］＋
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（３－（メチル－ｄ３）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（２３Ｆ）
窒素保護下で、化合物２３Ｅ（６５６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解させ、次に、ＩＮＴ－３（５１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．３４ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）、及び２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を２５℃に温め、３時間反応させた。反応の完了後、反応溶液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、飽和塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：０～１：１）によって分離及び精製して、化合物２３Ｆを黄色の固体（８３７ｍｇ、７４．７％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８６．３［Ｍ－ｔＢｕ＋１］＋
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（３－（メチル－ｄ３）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２３）
化合物２３Ｆ（８３７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、無水ギ酸（３ｍｌ）に溶解させ、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応溶液を、７～８のｐＨになるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）にゆっくりと注いだ。次に、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、飽和塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を、分取液体クロマトグラフィーカラム（分取液体クロマトグラフィーのための条件：Ｃ１８逆相分取カラム、移動相：０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する脱イオン水（Ａ）及び０．１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）、グラジエント溶離、移動相Ｂ含量＝５％～５０％、溶離時間：１５分、流量：１２ｍＬ／分、及びカラム温度：３０℃；及び保持時間：３．７分）によって分離及び精製して、化合物２３（３００ｍｇ、収率：４３．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８、１Ｈ）、７．６２－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６５－３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．００－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７４－２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．６８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４２．１［Ｍ＋１］＋
実施例２４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２４）
工程１：６－ブロモ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２４Ｂ）
２４Ａ（０．５７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ．Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、混合物を、窒素保護下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、６０％ ｗｔ）を少しずつ加えた。添加の後、得られた混合物を、２０分間にわたってこのような条件下で反応させ、次に、ヨードメタン（０．５１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を系に滴下して加えた。添加の後、混合物を室温で３０分間反応させた。水（１００ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を組み合わせて、飽和塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）によって分離して、目標化合物、すなわち、６－ブロモ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２４Ｂ）を黄色の固体（０．４８ｇ、収率：７９％）として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）フェニル）エチル）カルバメート（２４Ｃ）
２４Ｂ（０．２９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－２（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に連続して加え、系を、３回、窒素置換に供し、１００℃で２時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、得られた水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～２：１）によって分離して、２４Ｃを褐色の固体（０．３５ｇ、収率：８３％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋１］＋。
工程３：（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－フルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）フェニル）プロパンニトリル（２４Ｄ）
２４Ｃ（０．３５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ギ酸（６．０ｍＬ）に溶解させ、添加の完了後、混合物を５０℃で１０分間反応させた。反応溶液を濃縮乾固させた。酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、水性相を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物２４Ｄ（０．２４ｇ、収率：８９％）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（２４Ｅ）
２４Ｄ（０．２４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＩＮＴ－３（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で１時間反応させた。水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～１：２）によって分離して、表題化合物２４Ｅを淡黄色の固体（０．２８ｇ、収率：６９％）として得た。
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２４）
２４Ｅ（０．２８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ギ酸（６．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を５０℃で１０分間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（６０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）によって分離及び精製して、化合物２４（０．１８ｇ、収率：７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．７１－７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６３－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、５．１１－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，１Ｈ）、３．９４－３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，２Ｈ）、３．３７－３．１６（ｍ，４Ｈ）、３．０８－３．０１（ｍ，４Ｈ）、３．００－２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８９－２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８８－１．７４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（２－メチル－１－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２５）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（２－メチル－１－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）エチル）カルバメート（２５Ｂ）
２５Ａ（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－２（０．３６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に連続して加え、系を、３回、窒素置換に供し、１００℃で２時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、得られた水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～２：１）によって分離して、２５Ｂを褐色の固体（０．３６ｇ、収率：９５％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋１］＋。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－フルオロ－４－（２－メチル－１－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）プロパンニトリル（２５Ｃ）
２５Ｂ（０．３６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ギ酸（６．０ｍＬ）に溶解させ、添加の完了後、混合物を５０℃で１０分間反応させた。反応溶液を濃縮乾固させた。酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、水性相を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物２５Ｃ（０．２８ｇ、収率：１００％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋１］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（２－メチル－１－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（２５Ｄ）
２５Ｃ（０．２８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＩＮＴ－３（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で１時間反応させた。飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～１：２）によって分離して、表題化合物２５Ｄを淡黄色の固体（０．２９ｇ、収率：６０％）として得た。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（２－メチル－１－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２５）
２５Ｄ（０．２９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ギ酸（６．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を５０℃で１０分間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（６０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）によって分離及び精製して、化合物２５（０．１５ｇ、収率：６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、５．０７（ｑ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｄｄ，１Ｈ）、３．９４－３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４５－３．１３（ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．０２－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８６－２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９０－１．７４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋１］＋
実施例２６：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２６）
工程１：６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（２６Ｂ）
２６Ａ（１０ｇ、７８．６７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１５．３１ｇ、９４．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴下で滴下して加え、添加の後、混合物を６０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、６００ｍＬの水を加えた。得られた混合物をＥＡ（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を組み合わせて、飽和塩水でバックフラッシュし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝３：１）によって分離及び精製して、表題化合物２６Ｂ（１１ｇ、９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：６－フルオロ－５－ヨードベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（２６Ｃ）
２６Ｂ（３ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）を、硫酸（４０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ヨードスクシンイミド（５．２９ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を４０℃で一晩反応させた。反応溶液を室温に冷却し、５００ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を組み合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でバックフラッシュし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝４：１）によって分離及び精製して、表題化合物２６Ｃ（１．１ｇ、２０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：６－フルオロ－５－ヨード－３－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（２６Ｄ）
２６Ｃ（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．５９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、室温にした。ヨードメタン（１．０２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で一晩反応させた。不溶物をろ過によって除去した。得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、飽和塩水でバックフラッシュし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝５：１）によって分離及び精製して、表題化合物２６Ｄ（０．９２ｇ、８８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：６－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（２６Ｅ）
２６Ｄ（０．９２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、［１，１’－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．２３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．９２ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、混合物を、５時間にわたって窒素保護下で、１００℃で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、１２０ｍＬの水を加えた。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、飽和塩水でバックフラッシュし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝５：１）によって分離及び精製して、表題化合物２６Ｅ（０．５２ｇ、５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバメート（２６Ｆ）
２ａ（０．６２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、２６Ｅ（０．５３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、［１，１’－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、混合物を、５時間にわたって窒素保護下で、９０℃で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、５０ｍＬの水を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）及び飽和塩水（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２：１）によって分離及び精製して、表題化合物２６Ｆ（０．６ｇ、７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－フルオロ－４－（６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）プロパンニトリル（２６Ｇ）
２６Ｆ（０．６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、無水ギ酸（３ｍＬ）に溶解させ、混合物を５０℃で２０分間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濃縮して、溶媒の大部分を除去した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝９７：３）によって分離及び精製して、表題化合物２６Ｇ（０．３６ｇ、７８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（化合物２６Ｈ）
ＩＮＴ－３（０．２６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次に、ＨＡＴＵ（０．６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を窒素保護下で加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後、２６Ｇ（０．３５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間反応させた。反応溶液に、３０ｍＬの水を加えた。得られた混合物をＥＡ（１５ｍＬ×５）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝９７：３）によって分離及び精製して、表題化合物２６Ｈ（０．３３ｇ、５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２６）
２６Ｈ（０．３３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、無水ギ酸（３ｍＬ）に溶解させ、混合物を５０℃で１時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濃縮して、溶媒の大部分を除去した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を、水性層中に生成物がほとんど残らなくなるまでＥＡで複数回抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）によって分離及び精製して、化合物２６（１２０ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４７－７．２２（ｍ，５Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９９－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８７－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド
工程１：１－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２７Ｂ）
－７８℃で、窒素保護下で、ＬＤＡ（２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の２７Ａ（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、国際公開第２０１６／１７２４９６ Ａ１号パンフレットを参照して調製された）にゆっくりと滴下して加えた。撹拌を、この温度で３０分間にわたって続け、次に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１．４０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を自然に室温に温め、１時間反応させた。水（５ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、反応溶液を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、水（５ｍｌ×１）及び飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）に供して、２７Ｂを淡黄色の液体（２４０ｍｇ、３２．４％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）カルバメート（２７Ｃ）
ＩＮＴ－２（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２７Ｂ（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、室温で１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒に加え、混合物を、３回、窒素置換に供し、６０℃に温め、２時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、回転蒸発に供し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）によって直接精製して、表題化合物２７Ｃを黄色の固体（１８０ｍｇ、６４％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－フルオロ－４－（１－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）プロパンニトリル（２７Ｄ）
２７Ｃ（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、室温で無水ギ酸（３．０ｍＬ）に加え、混合物を５０℃に温め、２０分間反応させた。ギ酸の大部分を減圧下で除去し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、溶液を塩基性ｐＨになるように中和した。得られた溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ×４）で抽出し、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物２７Ｄの粗生成物を黄色の粘性の物質（２００ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（２７Ｅ）
２７Ｄ（２００ｍｇ）の粗生成物、ＩＮＴ－３（１７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロメタンに加え、次に、ＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を、室温で１時間にわたって続けた。反応溶液を回転蒸発に供し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）によって直接精製して、２７Ｅを黄色の固体（２００ｍｇ、２工程収率：９４％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（１－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２７）
２７Ｅ（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温で無水ギ酸（３．０ｍＬ）に加え、混合物を５０℃に温め、３０分間反応させた。ギ酸の大部分を減圧下で除去し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、溶液を塩基性ｐＨになるように中和した。得られた溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ×４）で抽出し、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物２７（４０ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．１２－６．１０（ｍ，１Ｈ）、５．１６－５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．７４－４．６８（ｍ，４Ｈ）、４．１８－４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６８－３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２２－３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．０９－３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．０１－２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．６１－２．５６（ｍ，４Ｈ）、１．９５－１．９２（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２８）
工程１：４－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール（２８Ｂ）
２８Ａ（０．５０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．４４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．４７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、添加の完了後、混合物を室温で一晩反応させた。水（２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝４：１）によって分離及び精製して、表題化合物２８Ｂを白色の固体（０．５０ｇ、９４．２３％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロフェニル）－１－シアノエチル）カルバメート（２８Ｃ）
２８Ｂ（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、次に、ＩＮＴ－２（０．２６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（０．１７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を９０℃に加熱し、窒素保護下で２時間反応させた。次に、反応溶液を室温で一晩反応させた。得られた反応混合物を濃縮乾固させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝４：１）によって分離及び精製して、表題化合物２８Ｃを淡黄色の液体（０．２４ｇ、５９．２０％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロフェニル）プロパンニトリル（２８Ｄ）
２８Ｃ（０．３２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、添加の完了後、混合物を３０℃で３時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物２８Ｄを無色の液体（０．２４ｇ、９９．６５％）として得て、それを次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロフェニル）－１－シアノエチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（２８Ｅ）
２８Ｄ（０．２４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＩＮＴ－３（０．２６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で一晩反応させた。飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、次に、得られた混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝４：１）によって分離及び精製して、表題化合物２８Ｅを淡黄色の固体（０．２５ｇ、５８．８３％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６９．２［Ｍ－５７＋Ｈ］＋。
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２８）
２８Ｅ（０．３２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２．０ｍＬ）に溶解させ、添加の完了後、混合物を３５℃で４時間反応させた。反応溶液を濃縮乾固させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）によって分離及び精製して、表題化合物２８（３０ｍｇ、１４．７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４９－７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．０４－６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、５．３２－５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．１２－４．０５（ｍ，４Ｈ）、４．０１－３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｑｄ、３Ｈ）、２．９７－２．８２（ｍ，３Ｈ）、１．９０－１．６８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－シアノ－３－フルオロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２９）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（４’－シアノ－３－フルオロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）カルバメート（２９Ｂ）
２９Ａ（３００．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－２（４７０．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を一口フラスコに加え、次に、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を、３回、窒素置換に供し、次に、９５℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次に、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２：１）によって分離及び精製して、表題化合物２９Ｂを白色の固体（２３０．０ｍｇ、５３．１％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ－５７＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－４’－（２－アミノ－２－シアノエチル）－３’－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（２９Ｃ）
２９Ｂ（２３０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を３５℃で４時間反応させた。反応系を、飽和炭酸カリウム溶液を用いて塩基性ｐＨに調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物２９Ｃを淡黄色の油（１８０．０ｍｇ、１００％）として得て、それを次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－シアノ－３－フルオロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（２９Ｄ）
２９Ｃ（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次に、ＩＮＴ－３（１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で一晩反応させた。水（２０ｍＬ）を系に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２：１）によって分離及び精製して、表題化合物２９Ｄを白色の固体（２８０ｍｇ、９２．５％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ－５７＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－シアノ－３－フルオロ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物２９）
２９Ｄ（２８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を３５℃で４時間反応させた。反応系を、飽和炭酸カリウム溶液を用いて塩基性ｐＨに調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝３０：１）によって分離及び精製して、表題化合物２９（１００．０ｍｇ、４３．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６－７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、５．２３－５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｑ，１Ｈ）、４．０５－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ）、３．２９－３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９８－２．８６（ｍ，３Ｈ）、１．９３－１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（３－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物３０）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（３－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）エチル）カルバメート（３０Ｂ）
３０Ａ（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－２（０．３１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に連続して加え、系を、３回、窒素置換に供し、１００℃で２．５時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、得られた水性相を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝３：１～２：１）によって分離して、３０Ｂ（０．２６ｇ、収率：８３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－フルオロ－４－（３－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）プロパンニトリル（３０Ｃ）
３０Ｂ（０．２６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５．０ｍＬ）に溶解させ、添加の完了後、混合物を５０℃で１０分間反応させた。反応溶液を濃縮乾固させた。酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、水性相を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物３０Ｃ（０．１５ｇ、収率：７７％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（３－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（３０Ｄ）
３０Ｃ（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＩＮＴ－３（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で１時間反応させた。飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２：１～１：５）によって分離して、表題化合物３０Ｄ（０．１４ｇ、収率：５３％）を得た。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（３－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物３０）
３０Ｄ（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ギ酸（６．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を５０℃で１０分間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層をジクロロメタン（６０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝４：１）によって分離及び精製して、化合物３０（４８ｍｇ、収率：４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．９８－７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７１－７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、５．０６（ｑ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｄｄ，１Ｈ）、３．９５－３．９０ ｍ、１Ｈ）、３．８０－３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．１５（ｍ，３Ｈ）、３．１２－３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９５－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，１Ｈ）、１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（２－メチル－３－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物３１）
工程１：６－ブロモ－２－メチルイソインドリン－１－オン（３１Ａ）
３０Ａ（０．４９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ．Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、混合物を、窒素保護下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．１４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、６０％ ｗｔ）を少しずつ加えた。添加の後、得られた混合物を、２０分間にわたってこのような条件下で反応させ、次に、ヨードメタン（０．４９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を系に滴下して加えた。添加の後、混合物を室温で３０分間反応させた。水（１００ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を組み合わせて、飽和塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）によって分離して、目標化合物３１Ａ（０．３７ｇ、収率：７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（２－メチル－３－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）エチル）カルバメート（３１Ｂ）
３１Ａ（０．１８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－２（０．２９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に連続して加え、系を、３回、窒素置換に供し、１００℃で２時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、得られた水性相を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝３：１～１：１）によって分離して、３１Ｂ（０．２７ｇ、収率：８９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３：（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－フルオロ－４－（２－メチル－３－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）プロパンニトリル（３１Ｃ）
３１Ｂ（０．２７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ギ酸（６．０ｍＬ）に溶解させ、添加の完了後、混合物を５０℃で１０分間反応させた。反応溶液を濃縮乾固させた。酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、水性相を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物３１Ｃ（０．１６ｇ、収率：７８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（２－メチル－３－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（３１Ｄ）
３１Ｃ（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＩＮＴ－３（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を室温で１時間反応させた。飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２：１～１：３）によって分離して、表題化合物３１Ｄ（０．２１ｇ、収率：７５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（２－メチル－３－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物３１）
３１Ｄ（０．２１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ギ酸（６．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を５０℃で１０分間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して加えて、ｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、残っている水性層をジクロロメタン（６０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）によって分離及び精製して、化合物３１（１００ｍｇ、収率：５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｄ，１Ｈ）、７．９４－７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．６５－７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、５．１１－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，１Ｈ）、３．９４－３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７９－３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．１４（ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８７－２．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９０－１．７７ ｍ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：（２Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－（３－フルオロ－５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物３２）
工程１：メチル５－ブロモ－３－フルオロチオフェン－２－カルボキシレート（３２Ｂ）
室温で、３２Ａ（１５ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２００ｍＬ）に溶解させ、臭素（１２０ｇ、７５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱し、３時間反応させた。反応溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、有機相を濃縮乾固させ、残渣を、分取クロマトグラフィーによって分離及び精製して、表題化合物３２Ｂ（１０ｇ、収率：４５％）を得た。
工程２：（５－ブロモ－３－フルオロチオフェン－２－イル）メタノール（３２Ｃ）
室温で、３２Ｂ（５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解させ、次に、水素化ジイソブチルアルミニウム（４２ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で３時間反応させ、水（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物をろ過し、有機相を濃縮乾固させて、表題化合物３２Ｃ（４ｇ、収率：９０％）を得た。
工程３：５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロチオフェン（３２Ｄ）
室温で、３２Ｃ（４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、四臭化炭素（７．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間反応させ、反応溶液を濃縮乾固させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ：ｖ）＝２０：１～１０：１）によって直接精製して、表題化合物３２Ｄ（４ｇ、収率：７７％）を得た。
工程４：３－（５－ブロモ－３－フルオロチオフェン－２－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパンニトリル（３２Ｅ）
室温で、３２Ｄ（２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（０．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ：ｖ）＝２０：１～１０：１）によって直接精製して、表題化合物３２Ｅ（１．２ｇ、収率：４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（３－フルオロ－５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）プロパンニトリル（３２Ｆ）
室温で、３２Ｅ（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させ、１Ａ（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（０．２８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（０．０６５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を１００℃で３時間反応させ、反応溶液を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ：ｖ）＝５：１～１：１）による精製のためにシリカゲルとともに直接撹拌して、表題化合物３２Ｆ（１．４ｇ、収率：７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：２－アミノ－３－（３－フルオロ－５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）プロパンニトリル（３２Ｇ）
室温で、３２Ｆ（１．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの塩酸（４０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出して、不純物を除去し、次に、水性相を、炭酸カリウムを用いて８～９のｐＨに調整し、生成物のために酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を濃縮して、表題化合物３２Ｇ（０．４５ｇ、収率：４９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（１－シアノ－２－（３－フルオロ－５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（３２Ｈ）
室温で、３２Ｇ（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－３（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間反応させた。反応溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を濃縮乾固させて、表題化合物３２Ｈ（０．４ｇ、収率：５２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：（２Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－（３－フルオロ－５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物３２）
室温で、化合物３２Ｇ（０．４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間反応させ、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ：ｖ）＝５０：１～２０：１）によって精製して、化合物３２（０．２４ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３－７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２１－７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、５．１８－５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．１４－４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８１－３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．３６－３．２３（ｍ，３Ｈ）、３．０４－２．９０（ｍ，３Ｈ）、１．９１－１．８１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３及び実施例３４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－シアノ－２－（５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物３３及び化合物３４）
工程１：５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリジン（３３Ｂ）
２－メチル－５－ブロモピリジン３３Ａ（５ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５．４３ｇ、３０．５２ｍｍｏｌ）及びアゾジイソブチロニトリル（１．１９ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２．５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０：１）によって分離及び精製して、表題化合物３３Ｂ（４．４２ｇ、６１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパンニトリル（３３Ｃ）
３３Ｂ（４．４２ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）及びＮ－（ジフェニルメチレン）アミノアセトニトリル（３．８６ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（０．３３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウム（１．４０ｇ、３５．０８ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を激しく撹拌しながら加え、混合物を室温で一晩反応させた。水（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０：１）によって分離及び精製して、表題化合物３３Ｃ（５．２０ｇ、７６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）プロパンニトリル（３３Ｄ）
３３Ｃ（１．７３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、１Ａ（１．３４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、［１，１’－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．３３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、混合物を、５時間にわたって窒素保護下で、９０℃で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、２００ｍＬの水を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）及び飽和塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝３：１）によって分離及び精製して、表題化合物３３Ｄ（２．０３ｇ、６８．９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２－アミノ－３－（５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンニトリル（３３Ｅ）
３３Ｄ（１．０２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させ、２．５ｍＬの１ＭのＨＣｌ水溶液を滴下して加え、添加の後、混合物を室温で５時間反応させた。反応溶液をエーテル（１５ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を廃棄した。水性層を、２ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて約１２のｐＨに調整し、次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物３３Ｅ（粗生成物、５８０ｍｇ）を得て、それを、さらに精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（１－シアノ－２－（５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（３３Ｆ）
３３Ｅ（０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及び中間体ＩＮＴ－３（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を連続して加え、混合物を室温で１時間反応させた。ＴＬＣ検出が、完全な反応を示した後、水（２０ｍＬ）を、層形成のために反応溶液に注いだ。有機相を、水（２０ｍＬ）及び飽和塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状の粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝９６：４）によって精製して、３３Ｆを白色の固体（０．４ｇ、収率：５６．４％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（２Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－（５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（３３Ｇ）
化合物３３Ｆ（０．３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＭＳＯＴｆ（０．１９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴下で、２，６－ルチジン（０．１２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、滴下添加の後、混合物を室温に温め、１時間反応させた。反応溶液を３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状の粗生成物を得て、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５、ｖ／ｖ）によって精製及び分離して、化合物３３Ｇ（０．１４ｇ）を得た。
化合物３３Ｇを、ＳＦＣキラル分取分離に供して、ピーク１（４０ｍｇ、ｅｅ％＝１００％、収率：１６．５％、保持時間：２．７２８分、化合物３３であるように設定された）及びピーク２（５０ｍｇ、ｅｅ％＝９８．５％、収率：２０．６％、保持時間：３．９８７分、化合物３４であるように設定された）を得た。
精製条件は、以下のとおりであった：（機器名：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）；クロマトグラフィーカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍの内径（Ｉ．Ｄ．）、１０μｍ；移動相：相Ａ：ＣＯ２；相Ｂ：イソプロパノール（０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；流量：７０ｍＬ／分；カラム圧力：１００バール；カラム温度：３５℃；吸収波長：２２０ｎｍ；及びサイクル時間：約７分）。
ピーク１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９－８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．５０－８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．３７－５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２８－４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１２－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８５－３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．３７－３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１３－３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０２－２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ）。
ピーク２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９－８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．５０－８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．３９－５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．２８－４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８５－３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．３７－３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．１４－３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０２－２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３５及び実施例３６：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４－フルオロ－６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－シアノ－２－（４－フルオロ－６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物３５及び化合物３６）
工程１：２－ブロモ－４－フルオロ－５－メチルピリジン（３５Ｂ）
化合物３５Ａ、すなわち、２－ブロモ－４－アミノ－５－メチルピリジン（１．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、フッ化水素ピリジン（２０ｍＬ）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（０．８３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、－１０℃で少しずつ加えた。添加の後、混合物を自然に室温に温め、一晩反応させた。反応が完了した後、水（１００ｍＬ）を加え、ｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、ｖ／ｖ）によって分離して、目標化合物３５Ｂ（１．２１ｇ、収率：６３．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝１９０．０／１９２．０［Ｍ＋１］＋
工程２：２－ブロモ－５－（ブロモメチル）－４－フルオロピリジン（３５Ｃ）
３５Ｂ（２．８４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．９３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びアゾジイソブチロニトリル（０．４９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１）によって分離及び精製して、表題化合物３５Ｃ（２．４５ｇ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）。
工程３：３－（６－ブロモ－４－フルオロピリジン－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパンニトリル（３５Ｄ）
３５Ｃ（２．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びＮ－（ジフェニルメチレン）アミノアセトニトリル（１．９６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウム（１．０７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ）を激しく撹拌しながら加え、混合物を室温で一晩反応させた。水（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０：１）によって分離及び精製して、表題化合物３５Ｄ（２．２３ｇ、６１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（４－フルオロ－６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）プロパンニトリル（３５Ｅ）
３５Ｄ（１．３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、１Ａ（０．８７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、［１，１’－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．８８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、混合物を、５時間にわたって窒素保護下で、９０℃で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、８０ｍＬの水を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）及び飽和塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝３：１）によって分離及び精製して、表題化合物３５Ｅ（１．０２ｇ、６７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２－アミノ－３－（４－フルオロ－６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）プロパンニトリル（３５Ｆ）
３５Ｅ（１．０２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させ、５ｍＬの１ＭのＨＣｌ水溶液を滴下して加え、添加の後、混合物を室温で５時間反応させた。反応溶液をエーテル（４０ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を廃棄した。水性層を、２ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて約１２のｐＨに調整し、次に、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物３５Ｆ（粗生成物、０．６４ｇ）を得て、それを、さらに精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（２Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－（４－フルオロ－６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（３５Ｇ）
３５Ｆ（０．６４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体ＩＮＴ－３（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．９４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を連続して加え、混合物を室温で１時間反応させた。ＴＬＣ検出が、完全な反応を示した後、水（２０ｍＬ）を、層形成のために反応溶液に注いだ。有機相を、水（２０ｍＬ）及び飽和塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状の粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）によって精製して、３５Ｇ（０．９８ｇ、収率：８８．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（４－フルオロ－６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－シアノ－２－（４－フルオロ－６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物３５及び化合物３６）
化合物３５Ｇ（０．９８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１０ｍＬ）に溶解させ、混合物を５０℃で１０分間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）を加え、混合物を液液分離に供した。水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を組み合わせて、飽和塩化ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、目標化合物（０．７６ｇ、収率：９５％）を得た。目標化合物を、分取ＳＦＣに供して、２つの異性体：ピーク１（保持時間：２．４７分、化合物３５であるように設定された）及びピーク２（保持時間：３．６９分、化合物３６であるように設定された）を得た。
調製条件：機器：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）。カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍの内径（Ｉ．Ｄ．）、１０μｍ。移動相：Ａ：ＣＯ２及びＢ：メタノール（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）。勾配：Ｂ ４０％。流量：８０ｍＬ／分。背圧：１００バール。カラム温度：３８℃。波長：２２０ｎｍ。サイクル時間：約１０分。試料調製：試料を、１５ｍｌのメタノール／ジクロロメタンに溶解させた。注入：３．５ｍｌ／注入。
ピーク１：ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ）、５．２８－５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１２－３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．８１－３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．３４－３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．０１－２．８０（ｍ，３Ｈ）、１．９７－１．７５（ｍ，２Ｈ）。
ピーク２：ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、５．１７（ｄｔ，１Ｈ）、４．１３－４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｄｄ，１Ｈ）、３．３３－３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｄｄ，１Ｈ）、３．０２－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０６－１．７８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７及び実施例３８：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－シアノ－２－（６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物３７及び化合物３８）
工程１：２－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリジン（３７Ｂ）
３７Ａ（５ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５．４３ｇ、３０．５２ｍｍｏｌ）及びアゾジイソブチロニトリル（１．１９ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２．５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０：１）によって分離及び精製して、表題化合物３７Ｂ（４．４２ｇ、６１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパンニトリル（３７Ｄ）
３７Ｂ（４．４２ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）及び３７Ｃ（３．８６ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（０．３３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウム（１．４０ｇ、３５．０８ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を激しく撹拌しながら加え、混合物を室温で一晩反応させた。水（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０：１）によって分離及び精製して、表題化合物３７Ｄ（５．２０ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．６４－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５０－７．３２（ｍ，８Ｈ）、６．９６（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）プロパンニトリル（３７Ｅ）
３７Ｄ（１．５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、１Ａ（１．０６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、［１，１’－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．２８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．５９ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、混合物を、５時間にわたって窒素保護下で、９０℃で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、２００ｍＬの水を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）及び飽和塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝３：１）によって分離及び精製して、表題化合物３７Ｅ（１．０２ｇ、５７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６９－７．６１（ｍ，５Ｈ）、７．４９－７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０－４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．２９－３．２４（ｍ，２Ｈ）。
工程４：２－アミノ－３－（６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）プロパンニトリル（化合物３７Ｆ）
３７Ｅ（１．０２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させ、２．５ｍＬの１ＭのＨＣｌ水溶液を滴下して加え、添加の後、混合物を室温で５時間反応させた。反応溶液をエーテル（１５ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を廃棄した。水性層を、２ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて約１２のｐＨに調整し、次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物３７Ｆ（粗生成物、５８０ｍｇ）を得て、それを、さらに精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（１－シアノ－２－（６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（化合物３７Ｇ）
ＩＮＴ－３（０．３６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次に、ＨＡＴＵ（０．６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を窒素保護下で加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後、３７Ｆ（０．３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間反応させた。反応溶液に、３０ｍＬの水を加えた。得られた混合物をＥＡ（１５ｍＬ×５）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝９７：３）によって分離及び精製して、表題化合物３７Ｇ（０．３２ｇ、５１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－（６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物３７Ｈ）
３７Ｇ（０．３２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、無水ギ酸（３ｍＬ）に溶解させ、混合物を５０℃で１時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濃縮して、溶媒の大部分を除去した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を、水性層中に生成物がほとんど残らなくなるまでＥＡで複数回抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０：１）によって分離及び精製して、化合物３７Ｈ（１４０ｍｇ、５５％）を得た。
化合物３７Ｈを、ＳＦＣキラル分取分離に供して、ピーク１（６３ｍｇ、ｅｅ％＝９８．２２％、収率：２４．８％、保持時間：２．１２０分、化合物３７であるように設定された）及びピーク２（７３ｍｇ、ｅｅ％＝１００％、収率：２８．７％、保持時間：２．６８９分、化合物３８であるように設定された）を得た。
精製条件は、以下のとおりであった：（機器名：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）；クロマトグラフィーカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍの内径（Ｉ．Ｄ．）、１０μｍ；移動相：相Ａ：ＣＯ２；相Ｂ：メタノール（０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；流量：８０ｍＬ／分；カラム圧力：１００バール；カラム温度：３５℃；吸収波長：２２０ｎｍ；及びサイクル時間：約１６．９分）。
ピーク１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．９０－７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６－１．７８（ｍ，２Ｈ）。ピーク２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．９０－７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．８１－７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０６－２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．０２－１．８３（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９及び実施例４０：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（２－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリミジン－５－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－シアノ－２－（２－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリミジン－５－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物３９及び化合物４０）
工程１：（２－クロロピリミジン－５－イル）メタノール（３９Ｂ）
３９Ａ（２ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、次に、混合物を、窒素保護下で０℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（２１．５ｍｌ）を、反応溶液にゆっくりと滴下して加えた。得られた混合物を、０．５時間にわたって氷浴下で撹拌した。ＴＬＣ検出は、出発材料の完全な反応を示した。飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）を加えて、反応をクエンチし、反応溶液を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）に通して、生成物３９Ｂ（１．２ｇ、７７．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：５－（ブロモメチル）－２－クロロピリミジン（３９Ｃ）
３９Ｂ（１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、反応溶液を、窒素保護下で０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（１．８２ｇ ６．９２ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（２．２９ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）をこの温度で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、反応溶液を室温に温め、撹拌を１．５時間にわたって続けた。ＴＬＣ検出は、少量の基材がまだ存在していたことを示した。反応溶液を回転蒸発に供し、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）に通して、３９Ｃ（１ｇ、７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－（２－クロロピリミジン－５－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパンニトリル（３９Ｄ）
３９Ｃ（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、ジフェニルメチレンアミノアセトニトリル（１．０６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、及びベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させた。ＮａＯＨ（０．８ｍｌ、１９ｍｏｌ／Ｌ）を反応溶液にゆっくりと加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍｌ）を加えて、反応をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発に供し、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）に通して、生成物３９Ｄ（１．１ｇ、６５．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（２－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリミジン－５－イル）プロパンニトリル（３９Ｅ）
反応剤３９Ｄ（１．１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び１Ａ（０．９６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解させ、次に、炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素置換の保護下に置き、１００℃で反応させた。ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳは、少量の出発材料がまだ存在していたことを示した。反応溶液を濃縮し、回転蒸発に供し、次に、ＤＣＭに溶解させ、セライトに通して吸引によりろ過して取り出し、ろ液を回転蒸発に供し、カラム（ＥＡ／ＰＥ＝０％～４０％）に通して、淡黄色の固体３９Ｅ（１．１ｇ、７５．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２－アミノ－３－（２－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリミジン－５－イル）プロパンニトリル（３９Ｆ）
基材３９Ｅ（１．１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌ（７．２ｍｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ検出は、出発材料の完全な反応を示した。溶液を８～１０のｐＨに調整し、次に、ＥＡ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発に供して、生成物３９Ｆ（０．６ｇ、８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－シアノ－２－（２－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリミジン－５－イル）エチルカルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（３９Ｇ）
ＩＮＴ－３（０．５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．７ｍｌ）を、室温でＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、３９Ｆ（０．６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応をクエンチし、反応溶液をジクロロメタン（１５ｍｌ×２）で抽出した。有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、生成物３９Ｇ（０．６ｇ、５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：（２Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－（２－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリミジン－５－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（３９Ｈ）
３９Ｇ（０．６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、無水ギ酸（２０ｍｌ）に溶解させ、混合物を室温で２時間撹拌した後、ＴＬＣ検出は、基材の完全な反応を示した。ギ酸を、低温で回転蒸発によって除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨを８～１０に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発に供し、カラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）に通して、化合物３９Ｈ（０．１５ｇ、３１％）を得た。化合物３９ＨをＳＦＣキラル分取分離に供して、ピーク１（保持時間：１．５２８分、化合物３９であるように設定された）及びピーク２（保持時間：２．３８７分、化合物４０であるように設定された）を得た。
溶解方法は、以下のとおりであった：（機器名：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）；クロマトグラフィーカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍの内径（Ｉ．Ｄ．）、１０μｍ；移動相：相Ａ：ＣＯ２；相Ｂ：イソプロパノール（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）；流量：８０ｍＬ／３分；カラム圧力：１００バール；カラム温度：３５℃；吸収波長：２２０ｎｍ；及びサイクル時間：３分）。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９－８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．３８－８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４３－７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．４８－６．４６（ｍ，１Ｈ）、５．０３－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０５－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９０－３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．２５－３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．８６－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ）。
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９－８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．３８－８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４３－７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．４８－６．４６（ｍ，１Ｈ）、５．０３－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０５－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９０－３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．２５－３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．８６－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１及び４２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－シアノ－２－（６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物４１及び化合物４２）
工程１：３－（ブロモメチル）－６－クロロピリダジン（４１Ｂ）
３－（メチル）－６－クロロピリダジン（１２．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（３００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びアゾジイソブチロニトリル（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で一晩反応させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：１０～１：５）によって分離及び精製して、表題化合物４１Ｂ（４ｇ、収率：２０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０７．４６［Ｍ＋１］＋
工程２：エチル３－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート（４１Ｃ）
エチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセテート（６．１８ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（９．３２ｇ、２８．９２ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（３．２５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。４１Ｂ（４．０ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）を氷浴下で加え、混合物を自然に室温に温め、２時間反応させた。水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、水（５０ｍＬ×３）で３回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：１０～１：５）によって分離及び精製して、表題化合物４１Ｃ（３．４ｇ、収率：４５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９４．１２［Ｍ＋１］＋
工程３：３－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパンアミド（４１Ｄ）
４１Ｃ（３．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、アンモニアメタノール溶液（７Ｎ、５０ｍＬ）に溶解させ、混合物を、密閉管（１２０ｍＬ）中で一晩、８０℃で反応させた。濃縮後、反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（ｖ／ｖ）＝１：１０）によって分離及び精製して、表題化合物４１Ｄ（１．８ｇ、収率：５６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６５．１１［Ｍ＋１］＋
工程４：３－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパンニトリル（４１Ｅ）
４１Ｄ（１．８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、バージェス試薬（２．３５ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間反応させた。濃縮後、反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：５～５：５）によって分離及び精製して、表題化合物４１Ｅ（１．４ｇ、収率：８２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４７．１３［Ｍ＋１］＋
工程５：２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）プロパンニトリル（４１Ｆ）
４１Ｅ（１．４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、１Ａ（２．２２ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６７ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び次に水（６ｍＬ）を加えた。混合物を、２時間にわたって窒素保護下で、１２０℃で、マイクロ波反応器中で反応させた。濃縮後、反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１：５～１：１）によって分離及び精製して、表題化合物４１Ｆ（８００ｍｇ、収率：４３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６０．１７［Ｍ＋１］＋
工程６：２－アミノ－３－（６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）プロパンニトリル（４１Ｇ）
４１Ｆ（８００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、塩酸溶液（０．５Ｎ、８ｍＬ）を加え、混合物を、室温で０．５時間反応させた。ｐＨを、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いて７～８に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を組み合わせて、飽和塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（ｖ／ｖ）＝１：１００～１：１０）によって分離及び精製して、表題化合物４１Ｇ（３００ｍｇ、収率：５８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９６．１１［Ｍ＋１］＋
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（１－シアノ－２－（６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）エチル）カルバモイル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（４１Ｈ）
４１Ｇ（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、及びＩＮＴ－３（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を室温で１２時間反応させた。水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、水（３０ｍＬ×２）及び飽和塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（ｖ／ｖ）＝１：１００～１：１０）によって分離及び精製して、表題化合物４１Ｈ（３００ｍｇ、収率：５６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２３．２２［Ｍ＋１］＋
工程８：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－シアノ－２－（６－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリダジン－３－イル）エチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物４１及び化合物４２）
４１Ｈ（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（３３２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で３時間反応させ、次に、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝７～８に調整し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝０．０１：１～０．１：１）によって分離及び精製して、粗化合物を得た。
１５０ｍｇの粗化合物を取り、キラル分取分離に供して、２つの光学異性体を得た：ピーク１（保持時間：２．０８８分、３０ｍｇ、ｅｅ＝９９％、化合物４１であるように設定された）及びピーク２（保持時間：２．９５５分、３０ｍｇ、ｅｅ＝９９％、化合物４２であるように設定された）。溶解条件：機器：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍの内径（Ｉ．Ｄ．）；移動相：Ａ：ＣＯ２、及びＢ：エタノール（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）；勾配：Ｂ ４０％；流量：７０ｍＬ／分；背圧：１００バール；カラム温度：３８℃；波長：２２０ｎｍ；サイクル：１３分；試料調製：化合物１を、メタノールに溶解させて、１５ｍｇ／ｍｌの濃度を得た；及び注入：１．０ｍｌ／注入。
ピーク１：ＭＳ Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．１７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．００－７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、５．４１－５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．０２－３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７８－３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．１８－３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９０－２．５３（ｍ，４Ｈ）、１．８２－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
ピーク２：ＭＳ Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．１７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．９８－７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、５．６２－５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９２－３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７７－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６６－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８６－２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６９－２．５１（ｍ，３Ｈ）、１．８０－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
実施例４３：Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－４’－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－６－メトキシ－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物４３）
工程１：（２Ｓ，６Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メトキシ－４－トシル－１，４－オキサゼパン（４３Ｂ）
４３Ａ（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、文献：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、２１０７～２１１３（ＤＯＩ：１０．１００２／ｅｊｏｃ．２００７０００１１を参照して調製された）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（０．２６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．９１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間反応させた後、水（３０ｍＬ）を０℃で加えた。次に、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、無色油４３Ｂ（０．４ｇ、収率：７７％）を得た。
工程２：（２Ｓ，６Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メトキシ－１，４－オキサゼパン（４３Ｃ）
４３Ｂ（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、削り屑状マグネシウム（２．３６ｇ、９７．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２時間にわたって５０℃で超音波処理に供した後、混合物を室温で１６時間反応させ、次に、ろ過し、濃縮して、白色の油４３Ｃ（０．１８ｇ、収率：９６％）を得て、それを次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．３［Ｍ＋１］＋
工程３：（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メトキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（４３Ｄ）
４３Ｃ（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０８７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（０．３７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を連続して加え、混合物を、２時間にわたって窒素保護下で、室温で反応させた後、反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～４：１）によって精製して、無色油４３Ｄ（０．１２ｇ、収率：４７％）を得た。
工程４：（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（４３Ｅ）４３Ｄ（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（０．１ｇ、１０％）を加え、混合物を、２４時間にわたって水素雰囲気下で反応させた後、反応混合物をろ過し、次に、濃縮乾固させて、無色油４３Ｅ（０．０８ｇ、収率：８６％）を得た。
工程５：（２Ｓ，６Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－メトキシ－１，４－オキサゼパン－２－カルボン酸（４３Ｆ）４３Ｅ（０．０９５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、アセトン（７ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）、臭化ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＭＰＯ（０．００４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トリクロロイソシアヌル酸（０．２５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１６時間反応させた。希塩酸を加えて、ｐＨを５～６に調整し、水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を、水（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させて、黄色の油４３Ｆ（０．０４６ｇ、収率：４４％）を得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－４’－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）カルバモイル）－６－メトキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（４３Ｇ）
化合物８Ｂ（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４３Ｆ（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．５４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を混合し、ＤＭＦに溶解させ、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって検出される反応の完了の後、水及びＥＡを抽出のために加え、有機相を乾燥させ、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって分離して、表題化合物４３Ｇ（５１２ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（３－フルオロ－４’－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－６－メトキシ－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（化合物４３）
化合物４３（５１２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（７０６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に加熱し、２時間反応させた。ＬＣＭＳによって検出される反応の完了の後、反応溶液を濃縮し、ＥＡ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を抽出のために加え、液液分離を行った。有機相を乾燥させ、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって分離して、表題化合物４３（７５ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．７４（ｄ，１Ｈ）、７．９２－８．００（ｍ，４Ｈ）、７．４８－７．６６（ｍ，３Ｈ）、５．０３－５．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９７－４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．５６－３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．２５（ｍ，６Ｈ）、２．７８－２．８９（ｍ，３Ｈ）、１．９１（ｓ，１Ｈ）。
生物学的試験
１．インビトロＤＰＰ１酵素活性アッセイ
１００μｇ／ｍＬの最終濃度の組み換えヒトＤＰＰ１酵素（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１０７１－ＣＹ）を、２０μｇ／ｍＬの最終濃度の組み換えヒトカテプシンＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．９５２－ＣＹ）と混合し、室温で１時間インキュベートして、ＤＰＰ１酵素を活性化した。活性化されたＤＰＰ１酵素を、１００倍希釈し、様々な濃度の５μＬの化合物及び５μＬの希釈されたＤＰＰ１酵素を、３８４ウェルプレートに加え、室温で３０分間インキュベートした。２０μＭの濃度の１０μＬの基質Ｇｌｙ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（ｂａｃｈｅｍ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｉ－１２１５）を加えた後、インキュベーションを、室温で６０分間続け、蛍光強度を、マイクロプレートリーダー（励起＝３８０ｎｍ及び発光＝４６０ｎｍ）を用いて検出した。ＩＣ５０値を、Ｏｒｉｇｉｎ２０１９ソフトウェアのＤｏｓＲｅｓｐ機能を用いて計算した。
試験結果：本発明の化合物は、ＤＰＰ１受容体に対する阻害活性を示した。ＤＰＰ１受容体に対する例の化合物のＩＣ５０値は、１００ｎＭ未満の範囲内であった。いくつかの例の試験結果を、表１に示した。
結論：本発明の化合物は、ＤＰＰ１受容体に対する比較的高い阻害活性を示した。
２．ラットにおける薬物動態実験
１．１ 試験動物：雄ＳＤラット、約２２０ｇ、６～８週齢の、６匹のラット／化合物。ラットを、ＣＨＥＮＧＤＵ ＤＯＳＳＹ ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ ＡＮＩＭＡＬＳ ＣＯ．，ＬＴＤから購入した。
１．２ 試験設計：実験当日、６匹のＳＤラットを、体重に応じてランダムにグループに分けた。ラットを絶食させたが、投与の１日前に１２～１４時間水を与え、投与の４時間後に給餌した。
静脈内投与用のビヒクル：５％のＤＭＡ＋５％のＳｏｌｕｔｏｌ＋９０％の生理食塩水；胃内投与用のビヒクル：０．５％のＭＣ；及び対照化合物ＩＮＳ１００７、すなわち、特許国際公開第２０１５１１０８２６ Ａ１号パンフレット中の化合物２を、この特許の方法を参照して調製した。
投与の前及び後に、０．１ｍｌの血液を、イソフルラン麻酔下でラットの眼窩から採取し、ＥＤＴＡＫ２遠心分離管に入れた。血液を、１０分間にわたって５０００ｒｐｍ及び４℃で遠心分離して、血漿を収集した。静脈内投与群の血液採取時点：０、５、１５、３０分、１、２、４、６、８、及び２４時間；並びに胃内投与群の血液採取時点：０、５、１５、３０分、１、２、４、６、８、及び２４時間。分析及び検出の前に、全ての試料を－８０℃で貯蔵した。
結論：本発明の化合物は、比較的良好なバイオアベイラビリティ及び薬物動態特性を有する。
３．１４日の反復経口投与後のラットにおける毒性試験
体重に応じて、ＳＤラットを、ランダムに以下の群に分けた：ビヒクル対照群（０．５％のＭＣ）、ＩＮＳ１００７（３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇ）群、及び化合物（３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇ）群。投与群では、１６匹のラットが、各群に含まれ、ビヒクル対照群では、１０匹のラットが含まれ、群のそれぞれに同数の雄及び雌ラットを含んでいた。ラットに、１４日間連続で毎日、対応する濃度の薬物又はビヒクルを強制経口投与し、７日間の回復期を設けた。投与期間中、全身症状を観察し、体重及び食物摂取を、各群について測定した。投与期間の最後及び回復期の最後に、血液学的検査、血清生化学検査及び肉眼的解剖学的検査を、各群のラットにおいて別々に行った。
結論：本発明の化合物は、ＩＮＳ１００７より毒性が低く、したがって同じ用量でより安全である。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩：
    （式中、環Ｇが、５～１２員炭素環、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１２員単環式複素環、又は式（Ｉ－１）
    の縮合環であり、
    Ｌ１が、前記環原子上の任意の水素原子を置換することによって前記環Ｇに結合され、前記炭素環又は前記単環式複素環が、１～３つのＲＧ基で任意に置換され；
    各ＲＧが、独立して、重水素、ＳＦ５、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ３～６シクロアルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－ＮＨＣＯＣ３～６シクロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、前記ＲＧが、重水素、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～７員複素環から選択される１～３つの基で任意にさらに置換され、さらに、前記５～７員複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びハロＣ１～４アルキルから選択される１～２つの基で任意に置換され；
    Ｃｙが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１２員複素環であり、前記Ｃｙが、重水素、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｗが、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ－ＲＷ）、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２であり；
    Ｍが、ＮＲＭ又はＯであり；
    ＲＷが、ＯＨ、ＣＮ又はＣ１～４アルキルであり；
    ＲＭが、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環が、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル又は複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｌ１が、結合、Ｃ１～３アルキレン、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、－ＣＯ－、又は－ＣＯＮＨ－であり、ここで、前記アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｙ１及びＹ２がそれぞれ、独立して、ＣＲ４又はＮから選択され；
    各Ｒ４が、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ここで、Ｒ４の場合の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環基が、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４がそれぞれ、独立して、結合、ＮＲ５、Ｏ、ＣＲ６Ｒ７、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１つ以下が結合であり；
    各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、－ＣＯＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｒ６及びＲ７がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環が、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    任意に、Ｒ６及びＲ７が＝Ｏを形成し；
    任意に、隣接する環原子上の２つのＲ５、隣接する環原子上の２つのＲ６、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４中の隣接する環原子上のＲ５及びＲ６が、それらが結合される原子と一緒に、二重結合を形成し；
    任意に、同じ炭素原子上のＲ６及びＲ７が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～１２炭素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環を形成し、ここで、前記炭素環又は複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され、
    ただし：
    （１）Ａが、
    、６員ヘテロアリール又は５～１０員非芳香族複素環であり、前記ヘテロアリール及び非芳香族複素環が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、前記Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
    ＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
    環Ｂが、Ｃ３～１２炭素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環であり；
    各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され；Ｒ８の場合の前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環基が、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｃｙが、置換又は非置換
    でなく；
    又は
    （２）Ａが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、前記Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
    各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され；Ｒ８の場合の前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環基が、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｃｙが、置換又は非置換
    でなく；
    又は
    （３）Ａが、
    であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４が、独立して、Ｒ８であり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４が同時にＨであることはなく；
    各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され；Ｒ８の場合の前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環基が、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｃｙが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１２員単環式複素環であり、前記単環式複素環が、重水素、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｃｙが、置換又は非置換
    でなく；
    又は
    （４）Ａが、
    であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及び複素環が、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が同時にＨであることはなく；
    任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル又は複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換される）。
  2. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  3. 環Ｇが、５～９員単環式炭素環、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～７員単環式複素環、又は式（Ｉ－１）
    の縮合環であり、
    Ｌ１が、前記環原子上の任意の水素原子を置換することによって前記環Ｇに結合され、前記単環式炭素環又は単環式複素環が、１～３つのＲＧ基で任意に置換され；
    各ＲＧが、独立して、重水素、ＳＦ５、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨＣ３～６シクロアルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－ＮＨＣＯＣ３～６シクロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、前記ＲＧが、重水素、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～７員複素環から選択される１～３つの基で任意にさらに置換され、さらに、前記５～７員複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びハロＣ１～４アルキルから選択される１～２つの基で任意に置換され；
    Ｃｙが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、５～８員単環式複素環、７～１０員スピロ環式複素環、６～９員架橋環複素環又は６～１０員縮合複素環であり、前記Ｃｙが、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルから選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環を形成し、前記シクロアルキル又は複素環が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＣ１～４アルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    各Ｒ４が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、及びＮＨ２から選択され；Ｒ４の場合の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｒ６及びＲ７がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    任意に、Ｒ６及びＲ７が＝Ｏを形成し；
    任意に、隣接する環原子上の２つのＲ５、隣接する環原子上の２つのＲ６、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４中の隣接する環原子上のＲ５及びＲ６が、それらが結合される原子と一緒に、二重結合を形成し；
    任意に、同じ炭素原子上のＲ６及びＲ７が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環を形成し、前記シクロアルキル又は複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され、
    ただし：
    （１）Ａが、
    、６員ヘテロアリール又は５～７員非芳香族単環式複素環であり、前記ヘテロアリール及び非芳香族単環式複素環が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、前記Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
    ＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
    環Ｂが、Ｃ４～６炭素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員複素環であり；
    各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｃｙが、置換又は非置換
    でなく；
    又は
    （２）Ａが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、前記Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
    各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｃｙが、置換又は非置換
    でなく；
    又は
    （３）Ａが、
    であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４がそれぞれ、独立して、Ｒ８であり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４が同時にＨであることはなく；
    各Ｒ８が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｃｙが、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員単環式複素環であり、前記単環式複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｃｙが、置換又は非置換
    でなく；
    又は
    （４）Ａが、
    であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルから選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が同時にＨであることはなく；
    任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルが、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルから選択される１～３つの基で任意に置換される、請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
    の構造を有し、式中、Ｒｃが、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシアルキル、又はハロＣ１～４アルコキシであり；
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから選択され、前記アルキル及びアルコキシが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＣ１～４アルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｌ１が、結合、Ｃ１～３アルキレン、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、又は－ＣＯ－であり、前記アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＮＨ２から選択される１～３つの基で任意に置換され；
    各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｒ６及びＲ７がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから選択され、ここで、前記アルキル及びアルコキシが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    任意に、Ｒ６及びＲ７が＝Ｏを形成し；
    任意に、隣接する環原子上の２つのＲ５、隣接する環原子上の２つのＲ６、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４中の隣接する環原子上のＲ５及びＲ６が、それらが結合される原子と一緒に、二重結合を形成し；
    ただし：
    （１）Ａが、
    であり、環Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
    各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；
    ＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
    ｒが、１～３の整数であり；
    Ｅが、ＮＨ、Ｓ及びＯから選択され；
    又は
    （２）Ａが、
    であり、Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
    各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；
    Ｚ１及びＺ２が、独立して、ＣＨ又はＮであり；
    Ｚ３が、Ｓ、Ｏ又はＮＨであり；
    ＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
    又は
    （３）Ａが、
    であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４がそれぞれ、独立して、Ｒ８であり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４が同時にＨであることはなく；
    各Ｒ８が、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択され、ここで、前記アルキル及びアルコキシが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    又は
    （４）Ａが、
    であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルから選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が同時にＨであることはなく；
    任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換される、請求項３に記載の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  5. 環Ｇが、１～３つのＲＧ基で任意に置換される、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン環、
    であるか、又は環Ｇが、
    であり、Ｌ１が、前記環原子上の任意の水素原子を置換することによって前記環Ｇに結合され；
    各ＲＧが、独立して、重水素、ＳＦ５、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＯＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣ１～４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）２、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～７員複素環から選択され、前記ＲＧが、重水素、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル、－ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～７員複素環から選択される１～３つの基で任意にさらに置換され、さらに、前記５～７員複素環が、＝Ｏ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びハロＣ１～４アルキルから選択される１～２つの基で任意に置換され；
    ただし：
    （１）Ａが、
    であり、環Ａが、１～３つのＲ８基で任意に置換され；
    各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＣ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され；
    ＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；又は
    （２）Ａが、
    であり、Ａが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で任意に置換され；
    ＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；又は
    （３）Ａが、
    であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４がそれぞれ、独立して、Ｒ８であり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４が同時にＨであることはなく；
    各Ｒ８が、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択され、ここで、前記アルキル及びアルコキシが、重水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され；又は
    （４）Ａが、
    であり、式中、＊が、アルキル炭素原子に結合された末端を示し；
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルから選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が同時にＨであることはなく；
    任意に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される１～３つの基で任意に置換される、請求項４に記載の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  6. が、以下の構造：
    の１つから選択される、請求項５に記載の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物が、式（ＩＶ）：
    の構造を有し、式中、
    Ｒｃが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～２アルキル又はＣ１～２アルコキシであり；
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシから選択され、前記メチル、エチル、メトキシ又はエトキシが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ヒドロキシル、及びＮＨ２から選択される１～３つの基で任意に置換され；
    Ｚが、ＣＨ又はＮであり；
    環Ｇが、１～２つのＲＧ基で任意に置換される、ベンゼン環又は
    であり；
    各ＲＧが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ＳＦ５及びＣＮから選択され、ここで、前記メチル、エチル又はプロピルが、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される１～３つの基で任意にさらに置換される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  8. 前記化合物が、以下の構造：
    の１つから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物が、以下の構造：
    の１つから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。
  10. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物。
  11. ジペプチジルペプチダーゼ１によって媒介される疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、重水素化生成物、共結晶、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の組成物の使用。
  12. 前記疾患が、閉塞性気道疾患、気管支拡張症、嚢胞性線維症、喘息、気腫、及び慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項１１に記載の使用。
JP2023512049A 2020-08-26 2021-08-25 ジペプチジルペプチダーゼ１の阻害剤として作用するニトリル誘導体及びその使用 Pending JP2023539101A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010871912.1 2020-08-26
CN202010871912 2020-08-26
CN202011129809 2020-10-21
CN202011129809.6 2020-10-21
CN202110167731.5 2021-02-07
CN202110167731 2021-02-07
PCT/CN2021/114500 WO2022042591A1 (zh) 2020-08-26 2021-08-25 一种作为二肽基肽酶1抑制剂的腈衍生物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023539101A true JP2023539101A (ja) 2023-09-13

Family

ID=80354645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023512049A Pending JP2023539101A (ja) 2020-08-26 2021-08-25 ジペプチジルペプチダーゼ１の阻害剤として作用するニトリル誘導体及びその使用

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11807635B2 (ja)
EP (1) EP4129989A4 (ja)
JP (1) JP2023539101A (ja)
KR (1) KR20230084134A (ja)
CN (1) CN115996923A (ja)
AU (1) AU2021330865A1 (ja)
BR (1) BR112023003492A2 (ja)
CA (1) CA3190610A1 (ja)
CL (1) CL2023000532A1 (ja)
IL (1) IL300855A (ja)
MX (1) MX2023002371A (ja)
TW (1) TW202214616A (ja)
WO (1) WO2022042591A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220119653A (ko) 2019-12-20 2022-08-30 테나야 테라퓨틱스, 인코포레이티드 플루오로알킬-옥사디아졸 및 이의 용도
WO2023160542A1 (zh) * 2022-02-22 2023-08-31 四川海思科制药有限公司 二肽基肽酶抑制剂化合物的盐及晶型
WO2023160541A1 (zh) * 2022-02-22 2023-08-31 四川海思科制药有限公司 一种含氮杂环化合物的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462076B2 (en) 2000-06-14 2002-10-08 Hoffmann-La Roche Inc. Beta-amino acid nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors
EP1453801B1 (en) 2001-12-04 2007-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-amino-cycloalkanecarboxamides and their use as cysteine protease inhibitors
US20070099958A1 (en) 2003-06-18 2007-05-03 Prozymex A/S Protease inhibitors
MX2010006110A (es) 2007-12-12 2010-06-25 Astrazeneca Ab Peptidil-nitrilos y usos de los mismos como inhibidores de la dipeptidil-peptidasa i.
EP2427445A1 (en) * 2009-05-07 2012-03-14 AstraZeneca AB Substituted 1-cyanoethylheterocyclylcarboxamide compounds 750
AU2010319927B2 (en) * 2009-10-29 2015-01-22 Janssen Pharmaceutica Nv Alkynyl derivatives useful as DPP-1 inhibitors
WO2012119941A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Prozymex A/S Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors
US8999975B2 (en) 2011-09-19 2015-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted N- [1-cyano-2- (phenyl) ethyl] -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxamide inhibitors of cathepsin C
WO2015032942A1 (en) * 2013-09-09 2015-03-12 Prozymex A/S N-substituted 3,3'-(biphenyl-4,4'-diyl)bis-2-aminopropanenitriles as dppi inhibitors
NO2699580T3 (ja) 2014-01-24 2018-02-24
JP6529575B2 (ja) 2014-08-01 2019-06-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換オキセタンおよびそれらのカテプシンｃの阻害薬としての使用
WO2016139355A1 (en) * 2015-03-05 2016-09-09 Prozymex A/S N-substituted 3,3'-(biphenyl-4,4'-diyl)bis-2-aminopropanenitriles as dppi inhibitors
WO2016172496A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Lsd1 inhibitors and uses thereof
EP3342765B1 (en) 2015-08-29 2021-09-15 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Cathepsin k inhibitor and application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
TW202214616A (zh) 2022-04-16
IL300855A (en) 2023-04-01
MX2023002371A (es) 2023-05-19
BR112023003492A2 (pt) 2023-05-09
WO2022042591A1 (zh) 2022-03-03
CA3190610A1 (en) 2022-03-03
EP4129989A1 (en) 2023-02-08
US20240059681A1 (en) 2024-02-22
CN115996923A (zh) 2023-04-21
CL2023000532A1 (es) 2023-09-29
AU2021330865A1 (en) 2023-04-27
US20230121807A1 (en) 2023-04-20
US11807635B2 (en) 2023-11-07
EP4129989A4 (en) 2024-06-05
KR20230084134A (ko) 2023-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2630677C2 (ru) Соединения
JP2023539101A (ja) ジペプチジルペプチダーゼ１の阻害剤として作用するニトリル誘導体及びその使用
AU2017248572B2 (en) Therapeutic compounds and compositions
KR102090780B1 (ko) 혈전색전성 질환의 치료를 위한 인자 ｘｉａ 억제제로서 치환된 피롤리딘
JP4432051B2 (ja) Ｎ−フェニル−アリールスルフォンアミド化合物、その化合物を有効成分として含有する薬剤、その化合物の合成中間体およびその製造方法
JP2022515879A (ja) 複素環式化合物、中間体、その製造方法及び応用 本願は、出願日が２０１８年１２月２９日の中国特許出願ｃｎ ２０１８１１６４２３１９、出願日が２０１９年０５月２４日の中国特許出願ｃｎ２０１９１０４４０２１４．３及び出願日が２０１９年１０月２４日の中国特許出願ｃｎ２０１９１１０１６１５８．７に基づいて優先権を主張する。また、上記中国特許出願の全文は本願に援用される。
CA3042710A1 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as .alpha.v integrin inhibitors
US10450288B2 (en) Hydroxy formamide derivatives and their use
TW202143954A (zh) 三環性螺化合物之用途
JP2024514010A (ja) カルボキシ－ベンズイミダゾールｇｌｐ－１ｒ調節化合物
TWI702220B (zh) 吡啶化合物
WO2017006295A1 (en) Hydroxy formamide derivatives and their use
US20180362485A1 (en) N-HYDROXYFORMAMIDE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING THEM FOR USE AS BMP l, TLL1 AND/OR TLL2 INHIBITORS
WO2016204135A1 (ja) ５員ヘテロ環誘導体
JP2022183434A (ja) テトラヒドロイミダゾピリジンカルボン酸化合物
TW202302600A (zh) 作為cftr調節劑之巨環
TW202229243A (zh) 作為新穎二醯基甘油酯o-醯基轉移酶2抑制劑之苯并咪唑酮衍生物的製備
NZ626176B2 (en) Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230216

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240119

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240130

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240423