KR20100098683A - 펩티딜 니트릴, 및 디펩티딜 펩티다제 ｉ 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 디펩티딜 펩티다제 I (DPPI) 억제제로서의 그의 용도를 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00327

상기 식 중, n, y, X1, X2, A, B, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

펩티딜 니트릴, 및 디펩티딜 펩티다제 Ｉ 억제제로서의 그의 용도 {PEPTIDYL NITRILES AND USE THEREOF AS DIPEPTIDYL PEPTIDASE I INHIBITORS}
본 발명은 펩티딜 니트릴, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다제 I (DPPI; EC 3.4.14.1)(카텝신 C로도 공지됨)은 파파인 족(papain family)에 속하는, 분자량이 200 kDa인 리소좀성 시스테인 프로테아제이다. DPPI는 구트만과 프루톤(Gutman and Fruton)에 의해 1948년에 처음으로 발견되었지만 [J Biol Chem, 174, 851-858]; 인간 효소의 cDNA는 1995년에 처음으로 기재되었다 [Paris et al. 1995, FEBS Lett, 369, 326-330]. DPPI는 4개의 동일한 소단위로 구성된 사량체로서 기능하는 파파인 족의 유일한 구성원이다. 각각의 소단위는 N-말단 절편, 중쇄 및 경쇄로 구성되어 있다 [Dolenc et al. 1995, J Biol Chem, 270, 21626-21631].
DPPI는 많은 조직에서 구조적으로 발현되며, 폐, 신장, 간 및 비장에서 가장 높은 수준으로 발현된다. DPPI는 광범위한 특이성으로 폴리펩티드 기질의 N-말단 부위로부터의 디펩티드 제거를 촉매화한다. 최근의 데이타는, DPPI가 리소좀성 단백질 분해에서 중요한 효소라는 것 이외에도, DPPI가 또한 세포독성 T 림프구 및 천연 킬러(killer) 세포에서의 과립형 세린 프로테아제 (그란자임 A 및 B), 비만 세포에서의 과립형 세린 프로테아제 (카이마제 및 트립타제) 및 호중구에서의 과립형 세린 프로테아제 (카텝신 G 및 엘라스타제)의 활성화에서 주요 효소로서 기능한다는 것을 시사한다.
비만 세포는 많은 조직에서 발견되지만, 피부, 호흡기 및 위장관과 같은 신체의 상피성 라이닝(lining)에 따라 더 많은 수로 존재한다. 인간에서, 2가지 유형의 비만 세포가 확인된 바 있다. T-유형은 트립타제만을 발현하고, MC-유형은 트립타제 및 카이마제 둘다를 발현한다. 인간에서, T-유형 비만 세포는 폐포 조직 및 장 점막에 주로 위치하지만, TC-유형 세포는 피부 및 결막에 우세하다. 트립타제 및 카이마제는 염증, 기관지수축 및 점액 분비의 과정에 포함되는 알레르기성 질환의 중요한 매개자인 것으로 여겨진다.
호중구는 병원균 침해에 대한 숙주 방어에 있어서 핵심적 역할을 수행한다. 호중구는 골수에서 생성되고, 세포 방어의 최일선으로서 이들의 역할을 시작하기 위해 순환 내로 방출될 때 완전히 성숙된다. 전-염증성 매개자 및 화학주성 유인물질은 호중구를 활성화시켜 이들을 감염 부위로 끌어당기며, 이때 상기 호중구가 식균작용에 의해 박테리아를 감싸는 작용을 하여, 공격의 산화적 및 비-산화적 방법 둘다를 사용하는 항박테리아 화합물의 무기고로 상기 박테리아를 습격한다. 강력한 세린 프로테아제인 호중구 엘라스타제는 박테리아의 파괴에 명백하게 수반되는 항박테리아 화합물 중 하나이다. 호중구 엘라스타제는 미생물을 둘러싸고 있는 포식리소좀 내로 방출되어, 미생물 파괴를 진행시킨다. 호중구 엘라스타제는 그램(gram)-음성 박테리아의 외부 막 단백질, OmpA를 공격할 수 있고, 병원체의 막을 분해하여, 또한 다른 항박테리아 화합물이 병원체에 접근하도록 함으로써, 병원체를 직접 사멸시키는 것을 보조할 수 있다. 또한, 호중구 엘라스타제는 다른 항박테리아 화합물의 과정을 도울 수 있어서, 예컨대 카텔리시딘에 대하여 불활성 프로-펩티드를 그의 활성 상태로 전환시킬 수 있다
호중구 엘라스타제는 또한 그의 숙주에 대하여 문제점을 야기할 수도 있다. 이것은 세포외 매트릭스 단백질 (콜라겐, 프로테오글리칸, 피브로넥틴, 혈소판 수용체, 보체 수용체, 트롬보모듈린, 폐 계면활성제 및 카드헤린 포함) 및 주요 혈장 단백질 (응고 및 보체 인자, 면역글로불린, 몇몇 프로테아제 및 프로테아제 억제제 포함)에 대한 분해능을 갖는, 체내에 가장 많은 분해 효소 중 하나이다. 생리 조건하에서, 내인성 프로테아제 억제제, 예컨대 α1-항트립신은 호중구 엘라스타제의 활성을 엄격하게 조절한다. 그러나, 염증성 부위에서, 호중구 엘라스타제는 이러한 조절을 피할 수 있고, 조절되지 않으면, 이것은 급성 폐 손상을 일으키는 전-염증성 사이토킨, 예컨대 인터류킨-6 및 인터류킨-8의 방출을 초래할 수 있다. 이것은 심지어 식세포 표면 수용체 및 옵소닌을 파괴함으로써 감염에 대한 숙주 방어를 손상시킬 수도 있다. 호중구 엘라스타제의 음성적인 역할은 유전성 기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 성인 호흡 곤란 증후군, 허혈성-재관류 손상 및 류마티스성 관절염을 비롯한 많은 질환을 특징규명하는 조직 파괴 및 염증에서의 그의 관련성에 의해 설명된다.
트립타제 및 카이마제가 다수의 비만 세포 매개의 알레르기성, 면역학적 및 염증성 질환과 관련되어 있다는 강력한 증거가 존재한다. 호중구 엘라스타제, 카텝신 G 및 프로테이나제 3이 또한 이러한 유형의 질환에서 유의한 역할을 수행하는 것으로 보인다는 사실은 DPPI가 이러한 프로테아제의 활성화에서의 그의 중추적인 역할 때문에 확실한 치료 표적이 된다는 것을 지시한다 [Adkison et al. 2002, J Clin Invest, 109, 363-271]; [Pham et al. 2004, J Immunol, 173, 7277-7281].
따라서, 본 발명에 따라 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식 중,
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
X1은 메틸렌 기를 나타내고;
y는 0, 1 또는 2를 나타내고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, NR6R7, C(O)NR6R7, NR6aC(O)R7a, SO2NR6R7, NR6aSO2R7a 또는 S(O)mR8을 나타내고, R1은 히드록시, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, NR9R10, C(O)NR11R12, NR13C(O)R14, SO2NR15R16, NR17SO2R18 및 S(O)pR19로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
R3은 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, NR20R21, C(O)NR22R23, NR24C(O)R25, SO2NR26R27, NR28SO2R29 및 S(O)qR30으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내거나,
R4는 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, NR31R32, C(O)NR33R34, NR35C(O)R36, SO2NR37R38, NR39SO2R40 및 S(O)rR41로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내거나,
R5는 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, NR42R43, C(O)NR44R45, NR46C(O)R47, SO2NR48R49, NR50SO2R51 및 S(O)tR52로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 나타내거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 포화 또는 불포화 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 할로겐, 히드록실, 카르복실 및 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
A 및 B는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 10원 방향족 고리계를 나타내고, 상기 고리계는 할로겐, 카르복실, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 머캅토, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 트리플루오로메틸, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐옥시, C1-C6 알콕시카르보닐, -NR53R54, -C(O)NR55R56, NR57C(O)R58, SO2NR59R60, NR61SO2R62, S(O)vR63, 포화 4원 내지 7원 헤테로시클릴옥시, 벤질옥시, C1-C6 알킬피페라지닐 및 C1-C6 알킬 기 (그 자체가 히드록실, C1-C6 알콕시, NR64R65, 페닐 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m, p, q, r, t 및 v는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
X2는 결합, 산소 또는 황 원자, SO, SO2, NR66, C(O)NR66, NR66C(O), SO2NR66, NR66SO2, C1-C3 알킬, 에테닐 또는 에티닐을 나타내고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R22 및 R23은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R26 및 R27은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R33 및 R34는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R37 및 R38은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R42 및 R43은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R42 및 R43은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R44 및 R45는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R44 및 R45는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R48 및 R49는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R48 및 R49는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R53 및 R54는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R53 및 R54는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R55 및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R55 및 R56은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R59 및 R60은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R59 및 R60은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R64 및 R65는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R64 및 R65는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 기 R6a, R7a, R8, R13, R14, R17, R18, R19, R24, R25, R28, R29, R30, R35, R36, R39, R40, R41, R46, R47, R50, R51, R52, R57, R58, R61, R62 및 R63은 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 기를 나타내고;
R66은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 기를 나타낸다.
본 명세서의 내용에서, 달리 언급되지 않는 한, 알킬 또는 알케닐 치환기, 또는 치환기 내의 알킬 또는 알케닐 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. C1-C6 알킬 기/잔기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실이 포함된다. C2-C6 알케닐 기/잔기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐 및 1-헥사디에닐이 포함된다.
유사하게, 알킬렌 기/잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. C1-C6 알킬렌 기/잔기의 예로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1-에틸에틸렌, 2-에틸에틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸프로필렌 및 1-, 2- 또는 3-에틸프로필렌이 포함된다.
C3-C6 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기이다.
예를 들어, R6 및 R7이 둘다 C1-C6 알킬 기를 나타내거나 또는 둘다 C3-C6 시클로알킬 기를 나타내는 경우, 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
예를 들어, R6 및 R7 또는 R20 및 R21에서 정의된 바와 같은 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리는 2개 이하의 고리 헤테로원자 (R6 및 R7 또는 R20 및 R21이 부착되어 있는 질소 고리 원자, 및 임의로 질소 또는 산소 고리 원자)를 함유할 것이다.
포화 4원 내지 7원 헤테로시클릴옥시 치환기 (A 또는 B에서 정의된 바와 같음)는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유할 것이고, 바람직하게는 단일 질소 고리 원자를 함유한다.
R4 및 R5가 함께 포화 또는 불포화 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 부분 불포화될 수 있지만 완전 불포화되지 않을 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유할 것이다.
의심을 피하기 위해, 화학식 I에서의 헤테로시클릭 고리의 정의가 불안정한 구조 또는 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 포함하는 것을 의도하지는 않고, 치환기가 만일 존재한다면, 생성된 화합물이 불안정하지 않는 한, 어떠한 적합한 고리 원자에든 부착될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화학식 I에서 임의의 화학적 잔기 또는 기가 임의로 치환된 것으로 기재되는 경우, 잔기 또는 기가 하나 이상의 특정 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있음을 인지할 것이다. 치환기의 갯수 및 본질은 입체적으로 바람직하지 않은 조합을 피하도록 선택될 것임을 인지할 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2, 특히 2이다.
X1은 메틸렌 (-CH2-) 기를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, y는 0이다.
또다른 실시양태에서, y는 1이고, R1은 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥속시), 트리플루오로메틸, NR6R7, C(O)NR6R7, NR6aC(O)R7a, SO2NR6R7, NR6aSO2R7a 또는 S(O)mR8을 나타낸다.
한 실시양태에서, y는 1이고, R1은 히드록실을 나타낸다.
R2는 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C3-C6 시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), NR9R10, C(O)NR11R12, NR13C(O)R14, SO2NR15R16, NR17SO2R18 및 S(O)pR19로부터 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들어 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환된 C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알킬 기 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2는 수소 원자를 나타낸다.
R3은 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C3-C6 시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), NR20R21, C(O)NR22R23, NR24C(O)R25, SO2NR26R27, NR28SO2R29 및 S(O)qR30으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들어 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환된 C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알킬 기 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3은 수소 원자를 나타낸다.
R4는 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C3-C6 시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), NR31R32, C(O)NR33R34, NR35C(O)R36, SO2NR37R38, NR39SO2R40 및 S(O)rR41로부터 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들어 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환된 C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알킬 기 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 수소 원자를 나타낸다.
R5는 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C3-C6 시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), NR42R43, C(O)NR44R45, NR46C(O)R47, SO2NR48R49, NR50SO2R51 및 S(O)tR52로부터 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들어 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환된 C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알킬 기 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 수소 원자를 나타낸다.
별법으로, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 나타내거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 3원, 4원, 5원 또는 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 카르복실 및 C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)로부터 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들어 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다.
A 및 B는 각각 독립적으로 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자)를 임의로 포함하는 5원 또는 6원 내지 7원, 8원, 9원 또는 10원 방향족 고리계를 나타내고, 상기 고리계는
할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드),
카르복실,
히드록실,
옥소 (=O),
니트로,
시아노,
머캅토 (=S),
C3-C6 시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실),
C2-C6 또는 C2-C4 알케닐 (예컨대 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 헥스-1-에닐 또는 2-메틸-펜트-2-에닐),
트리플루오로메틸,
C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥속시),
C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알킬카르보닐 (예를 들어 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐 또는 n-헥실카르보닐),
C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알킬카르보닐옥시 (예를 들어 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시, 이소부틸카르보닐옥시, tert-부틸카르보닐옥시, n-펜틸카르보닐옥시 또는 n-헥실카르보닐옥시),
C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알콕시카르보닐 (예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐 또는 n-헥속시카르보닐),
-NR53R54,
-C(O)NR55R56,
NR57C(O)R58,
SO2NR59R60,
NR61SO2R62,
S(O)vR63,
포화 4원 내지 7원 헤테로시클릴옥시 (예를 들어 질소-함유 헤테로시클릴옥시, 예컨대 피롤리디닐옥시),
벤질옥시,
C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알킬피페라지닐 (예를 들어 메틸피페라지닐) 및
C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 기 (그 자체가 히드록실, NR64R65, 페닐 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환됨)
로부터 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들어 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환된다.
A 또는 B에서 5원 내지 10원 방향족 고리계는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 모노시클릭, 또는 2개 이상의 고리 (이 중 하나 이상은 방향족임)가 융합되어 있는 폴리시클릭 (예를 들어 바이시클릭 또는 트리시클릭)일 수 있는 적합한 고리계의 예로는 하나 이상의 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥사닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 1,2-디히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤족사지닐, 3,4-디히드로벤족사지닐, 퀴나졸리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸리닐, 인다졸릴, 나프티리디닐 (예를 들어 1,8-나프티리디닐, 2,7-나프티리디닐), 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리디닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 퓨리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 2,3-디히드로이소인돌릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 1,6-디히드로피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아자인돌릴, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 티에노[2,3-b]퀴놀리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐 및 벤조티아졸리닐이 포함된다.
바람직한 5원 내지 10원 방향족 고리계로는 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 옥사졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 티에닐, 2,3-디히드로벤족사지닐, 3,4-디히드로벤족사지닐, 벤조티아지닐, 벤즈옥사졸리닐 및 벤조티아졸리닐이 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에서, A는 페닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, B는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 10원 방향족 고리계를 나타내고, 상기 고리계는 할로겐, 카르복실, 히드록실, 시아노, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥속시), -NR53R54, -C(O)NR55R56, NR57C(O)R58, SO2NR59R60, S(O)vR63, 피롤리디닐옥시, 벤질옥시, 메틸피페라지닐, 및 C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 기 (그 자체가 히드록실, C1-C6 알콕시, NR64R65, 페닐 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들어 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, B는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 10원 방향족 고리계를 나타내고, 상기 고리계는 불소, 염소, 카르복실, 히드록실, 시아노, C1-C3 알콕시 (예를 들어 메톡시 또는 n-프로폭시), -NR53R54 (예를 들어 N(CH3)2), -C(O)NR55R56 (예를 들어 C(O)NH2 또는 C(O)N(CH3)2), NR57C(O)R58 (예를 들어 NHC(O)CH3), SO2NR59R60 (예를 들어 SO2N(CH3)2), S(O)vR63 (예를 들어 SCH3 또는 SO2C2H5), 피롤리디닐옥시, 벤질옥시, 메틸피페라지닐 및 C1-C3 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸 또는 n-프로필)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 알킬 치환기는 그 자체가 히드록실, 메톡시, NR64R65 (예를 들어 NH2 또는 피페리딘), 페닐 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, B는 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 옥사졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 티에닐, 2,3-디히드로벤족사지닐, 3,4-디히드로벤족사지닐, 벤즈옥사졸리닐 및 벤조티아졸리닐을 나타내고, 이들 각각은 불소, 염소, 카르복실, 히드록실, 시아노, C1-C3 알콕시 (예를 들어 메톡시 또는 n-프로폭시), -NR53R54 (예를 들어 N(CH3)2), -C(O)NR55R56 (예를 들어 C(O)NH2 또는 C(O)N(CH3)2), NR57C(O)R58 (예를 들어 NHC(O)CH3), SO2NR59R60 (예를 들어 SO2N(CH3)2), S(O)vR63 (예를 들어 SCH3 또는 SO2C2H5), 피롤리디닐옥시, 벤질옥시, 메틸피페라지닐 및 C1-C3 알킬 (예를 들어 메틸 또는 n-프로필)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 알킬 치환기는 그 자체가 히드록실, NR64R65 (예를 들어 NH2 또는 피페리딘), 페닐 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, X2는 결합을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서,
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
X1은 메틸렌 기를 나타내고;
y는 0 또는 1을 나타내고;
R1은 히드록실을 나타내고;
R2는 수소 원자를 나타내고;
R3은 수소 원자를 나타내고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
A는 페닐을 나타내고;
B는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 10원 방향족 고리계를 나타내고, 상기 고리계는 불소, 염소, 카르복실, 히드록실, 시아노, C1-C3 알콕시, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2, NHC(O)CH3, SO2N(CH3)2, SCH3, SO2C2H5, 피롤리디닐옥시, 벤질옥시, 메틸피페라지닐 및 C1-C3 알킬 (그 자체가 히드록실, 메톡시, NH2, 피페리딘, 페닐 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
X2는 결합을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 예로는:
(S)-N-((S)-2-(3'-클로로바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(피페리딘-1-일메틸)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-2-(바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-2-(4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-시아노에틸)-피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-2-(4'-카르바모일바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-2-(3'-(아미노메틸)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-2-(3'-아세트아미도바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(모르폴리노메틸)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-히드록시-2'-메틸바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
4'-((S)-2-시아노-2-((S)-피페리딘-2-카르복스아미도)에틸)바이페닐-3-카르복실산,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(2'-((R)-피롤리딘-3-일옥시)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-2-(4-(1H-인돌-2-일)페닐)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
피페리딘-2-카르복실산 (2-바이페닐-4-일-1-시아노-에틸)-아미드,
(2S,4R)-N-((S)-2-(바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드,
(R)-N-((S)-2-(바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)티아졸리딘-4-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노바이페닐-4-일)에틸)아제티딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-[4-(디메틸술파모일)페닐]페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4-1,2-옥사졸-4-일페닐)에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸술파닐페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(4-히드록시페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(4-시아노페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메톡시페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-[4-(3-히드록시프로필)페닐]페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-2-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일페닐)-1-시아노-에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(3,4-디플루오로페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(4-플루오로-2-페닐메톡시-페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(3,4-디메톡시페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2,4-디메톡시페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-2-[4-(3-카르바모일페닐)페닐]-1-시아노-에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2,5-디옥사바이시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-8-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-2-[4-[4-(아미노메틸)페닐]페닐]-1-시아노-에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-디메틸아미노피리미딘-5-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸티오펜-3-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(3-플루오로-4-프로폭시-페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-메톡시피리딘-3-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-메틸피라졸-3-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-[3-(디메틸카르바모일)페닐]페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(4-에틸술포닐-2-메틸-페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-[3-(히드록시메틸)페닐]페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-메톡시피리미딘-5-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-히드록시페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4-퀴놀린-8-일페닐)에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-메틸페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-페닐메톡시페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-플루오로바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸티오)바이페닐-4-일)에틸)-피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(에틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(프로필술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-((1S)-2-(4'-카르바모일-3'-(메틸술피닐)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-((1S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노-4'-(메틸티오)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노-4'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노-4'-(프로필술포닐)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)페닐]에틸}피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(2-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)페닐]에틸}피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-에틸바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(N-메틸술파모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-2-(4'-(아제티딘-1-일술포닐)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(N-(2-히드록시에틸)술파모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(메틸카르바모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(피롤리딘-1-카르보닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(6-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(6-(3-시아노페닐)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(6-(2-히드록시페닐)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(6-(4-(N,N-디메틸술파모일)페닐)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-2-(6-(3-클로로-5-(디메틸카르바모일)페닐)피리딘-3-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(피페리딘-1-카르보닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(티아졸-2-일카르바모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(2-시아노에틸카르바모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-2-(3'-(2-아미노-2-옥소에틸)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(N,N-디메틸술파모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(피롤리딘-1-일술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(메틸술폰아미도메틸)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-2-(3'-(아세트아미도메틸)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)-피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(4-시아노피페리딘-1-일술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(모르폴리노술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]-옥사졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노바이페닐-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(시아노메틸)-3'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)-피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(페닐술포닐)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((1R,2R)-1-시아노-2-(4'-시아노바이페닐-4-일)시클로프로필)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((1R,2R)-2-(4'-(아제티딘-1-일술포닐)바이페닐-4-일)-1-시아노시클로프로필)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
((2S)-N-(1-시아노-2-(4'-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트,
(2S)-N-(1-시아노-2-(4'-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트,
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(모르폴리노메틸)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트, 또는
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트
및 이들 중 어떠한 것의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
상기 열거된 각각의 화학적 화합물이 본 발명의 구체적이고 독립적인 측면을 나타냄을 주의해야 한다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 그 후 임의로
● 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시키는 절차
● 임의의 보호기를 제거하는 절차
● 제약상 허용되는 염을 형성하는 절차
중 하나 이상을 수행하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 II>
Figure pct00002
(식 중, R3, R4, R5, A, X2 및 B는 화학식 I에 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure pct00003
(식 중, PG1은 보호기를 나타내고, n, X1, y, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같음)
본 발명의 방법은 편리하게는 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 및 활성화제, 예컨대 "우로늄" 시약 (예를 들어, 2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 또는 탈수화제 (예를 들어, 프로판 포스폰산 무수물)의 존재하에 수행된다. 상기 반응은 편리하게는 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서 온도, 예를 들어, 20℃ 내지 100℃의 범위, 특히 주위 온도 (25℃)에서 수행된다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 시약과 접촉시켜 보호기 PG2를 제거함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 IV>
Figure pct00004
(식 중, PG2는 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)를 나타내고, R3, R4, R5, A, X2 및 B는 화학식 II에서 정의된 바와 같음)
적합한 시약의 예는 포름산이다.
A 및 B가 둘다 페닐 기이고, X2가 결합을 나타내는 화학식 IV의 화합물은 촉매, 예컨대 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0) 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 V>
Figure pct00005
(식 중, PG2, R3, R4 및 R5는 화학식 IV에 정의된 바와 같음)
<화학식 VI>
Figure pct00006
상기 반응은 편리하게는 용매, 예컨대 디옥산/물 혼합물 중에서 온도, 예를 들어 20℃ 내지 100℃의 범위, 특히 75℃에서 수행된다.
화학식 V의 화합물은 아미드의 탈수화에 대한 표준 문헌 절차를 이용하여, 예를 들어 용매, 예컨대 DCM 중에서 -20℃ 내지 25℃ 범위의 온도, 예를 들어 0℃에서 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸 암모늄 히드록시드 (이것은 동일계내에서 트리에틸아민 및 메틸 클로로술포닐카르바메이트로 제조될 수 있음)를 사용하여 하기 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다
<화학식 VII>
Figure pct00007
(식 중, PG2, R3, R4 및 R5는 화학식 V에 정의된 바와 같음)
화학식 VII의 화합물은 아미드 형성에 대한 표준 문헌 절차를 이용하여, 예를 들어, 염기, 예컨대 N-에틸-모르폴린 및 활성화제, 예컨대 "우로늄" 시약 (예를 들어, 2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)의 존재하에 화학식 VIII의 화합물을 수성 암모니아 용액과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 VIII>
Figure pct00008
(식 중, PG2, R3, R4 및 R5는 화학식 VII에 정의된 바와 같음)
상기 반응은 편리하게는 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도, 예를 들어 0℃에서 수행된다.
화학식 VIII의 화합물은 시판 구입가능하거나, 문헌 (예를 들어 [Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 503])에 공지되어 있거나 또는 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
A 및 B가 둘다 헤테로아릴 기를 나타내고, X2가 결합을 나타내는 화학식 IV의 다른 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 화학식 VI 또는 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 X>
Figure pct00009
(식 중, PG2, R3, R4 및 R5는 화학식 IV에 정의된 바와 같고, A'는 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고, L1은 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타냄)
<화학식 XI>
Figure pct00010
(식 중, B'는 헤테로아릴 기를 나타냄)
<화학식 XII>
Figure pct00011
(식 중, PG2, R3, R4, R5, A' 및 B'는 상기 정의한 바와 같음)
이 후, 화학식 XII의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3059] 또는 공개된 미국 특허 출원 제2007/0099835호에 기재된 바와 같이 화학식 IV의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 추가로 아미드의 탈수를 위한 표준 문헌 절차를 이용하여, 예를 들어 용매, 예컨대 DCM 중에서 -20℃ 내지 25℃ 범위의 온도, 예를 들어 0℃에서 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸 암모늄 히드록시드 (이것은 동일계 내에서 트리에틸아민 및 메틸 클로로술포닐카르바메이트로 제조될 수 있음)와 화학식 XIII의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 XIII>
Figure pct00012
(식 중, A, B, X1, y, n, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)
X2가 결합을 나타내는 화학식 XIII의 화합물은 촉매, 예컨대 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0) 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 하기 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 XV의 할로겐화물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다
<화학식 XIV>
Figure pct00013
<화학식 XV>
Figure pct00014
(식 중, B는 화학식 I에 정의된 바와 같음)
상기 반응은 편리하게는 온도, 예를 들어, 20℃ 내지 100℃ 범위의 온도, 특히 75℃에서 용매, 예컨대 디옥산/물 혼합물 중에서 수행된다.
화학식 XIV의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 DCM 착체 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센과 적합한 염기, 예컨대 칼륨 아세테이트의 존재하에, 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 중에서 60℃ 내지 100℃ 범위의 온도, 예를 들어 80℃에서 하기 화학식 XVI의 화합물을 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XVI>
Figure pct00015
화학식 XVI의 화합물은 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 및 탈수화제 (예를 들어, 프로판 포스폰산 무수물)의 존재하에 하기 화학식 XVII의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XVII>
Figure pct00016
<화학식 III>
Figure pct00017
상기 반응은 편리하게는 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서 온도, 예를 들어, 20℃ 내지 100℃의 범위, 특히 주위 온도 (25℃)에서 수행된다.
화학식 XVII의 화합물은 아미드 형성을 위한 표준 문헌 절차를 이용하여, 예를 들어, 염기, 예컨대 N-에틸-모르폴린 및 활성화제, 예컨대 "우로늄" 시약 (예를 들어, 2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)의 존재하에 하기 화학식 XVIII의 화합물을 수성 암모니아 용액과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XVIII>
Figure pct00018
(식 중, PG2, R3, R4 및 R5는 화학식 VII에 정의된 바와 같음)
상기 반응은 편리하게는 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도, 예를 들어 0℃에서 수행된다.
화학식 VIII의 화합물은 시판 구입가능하거나, 문헌 (예를 들어 [Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 503])에 공지되거나 또는 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
X2가 산소, 황 또는 NR66을 나타내는 화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다 (여기서, PG2, R3, R4, R5, A 및 B는 화학식 IV에 정의된 바와 같고, X2'는 산소, 황 또는 NR66을 나타내고, Y는 O-알킬 (예를 들어 O-t-부틸), OH 또는 NH2를 나타내고, L2는 이탈기 (예를 들어 할로겐)를 나타냄):
<반응식 1>
Figure pct00019
화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물의 형성을 위해 상기 도시된 방법을 이용하여 화학식 XX의 화합물 (단계 (ii), 반응식 1)로부터 얻어질 수 있다. 차례로, 화학식 XX의 화합물은, 필요하다면 촉매, 예컨대 팔라듐(0)과 적절한 알콜, 아민 또는 티올 (단계 (i), 반응식 1)을 사용하여 온열 조건하에 대체함으로써 화학식 XIX의 화합물로부터 얻어질 수 있다. X2 = O, N 또는 S인 경우, 이러한 변형의 예는 문헌에 공지되어 있고, 문헌 [Org. Lett. 2002, 4, 2885]; [J. Am. Chem. Soc 1999, 121, 4369]; [Curr. Org. Chem. 2004, 8, 1235]; [J. Med. Chem. 2005, 48, 4254] 및 그 안의 참조문헌에 기재되어 있다. 별법으로, 화학식 XX의 화합물 (식 중, X2는 O 또는 N을 나타냄)은 화학식 XIX의 화합물 (식 중, L2는 OH 또는 NH2를 나타냄)과 화학식 VI 또는 XI의 상응하는 보론산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 변형의 예는 또한 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 6316]; [J. Org. Chem. 2007, 72, 666]에 공지되어있다. 화학식 IV의 화합물 (식 중, X2는 SO 또는 SO2를 나타냄)은 적합한 산화제, 예컨대 옥손(Oxone)®을 사용한 산화에 의해 화학식 IV의 상응하는 티오에테르 화합물 (식 중, X2는 황을 나타냄)로부터 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00020
화학식 II의 화합물 (식 중, X2는 C(O)NR66, NR66C(O), SO2NR66, NR66SO2, C1-C3 알킬, 에테닐 또는 에티닐임)은 반응식 2에 나타낸 대안 방법을 통해 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물의 형성을 위해 상기 도시된 방법을 이용하여 화학식 XXVI의 화합물 (단계 (v))로부터 형성될 수 있다. 화학식 XXVI의 화합물은 수성 THF 중 수산화리튬을 사용하여 화학식 XXV의 화합물에 있는 에스테르 기를 탈보호함으로써 접근할 수 있다 (단계 (iv)).
화학식 XXV의 화합물은 수성 시트르산을 사용하여 디페닐메틸렌 이민 기를 탈보호한 후 tert-부톡시카르보닐과 같은 기로 보호하는 것을 통한 보호기 교환에 의해 화학식 XXIV의 화합물로부터 접근할 수 있다. 화학식 XXIV의 화합물은 화학식 XXIII의 글리신 이민과 화학식 XXII의 친전자체의 비대칭 상-이동 촉매 알킬화를 이용하는 방법, 예를 들어, [Synlett 2004, 326]에 기재된 바와 같이 접근할 수 있다. 화학식 XXII의 친전자성 화합물 (식 중, LG는 예를 들어 p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 또는 할로겐화물 (예를 들어 브로마이드)임)은 화학식 XXI의 화합물에 있는 알콜 잔기의 활성화로부터, 예를 들어 문헌 [Houben-Weyl, Methoder Organischen Chemie, Alkohole III, 6/1b, Thieme-Verlag 1984, 4th Ed., pp. 927-939]; [Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989, 1st Ed., pp. 353-363] 및 [J. Org. Chem. 1971, 36, 3044-45]에 따른 방법에 의해 접근할 수 있다. X2가 CONR66 (예를 들어 [Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7221]), NR66CO (예를 들어 [Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8401]), SO2NR66 (예를 들어 WO2006038594(A1)호), NR66SO2 (예를 들어 [Bioorganic Med. Chem. 2007, 15, 2156], [Bioorganic Med. Chem. 1998, 6, 15]), C1-C3 알킬 (예를 들어 [J. Org. Chem. 2001, 66, 2874]; [Chem. Commun. 2004, 3, 316]; US 2007/0066820(A1)호; WO 2006/057870(A1)호; [J. Org. Chem. 1984, 49, 1607]), 에테닐 (예를 들어 [J. Org. Chem. 2005, 70, 6066, Chem. Commun. 2004, 3, 316]); 또는 에티닐 (예를 들어 WO 2007/071766(A2,A3)호)인 화학식 XXI의 화합물은 그의 제법이 기재되어 있는 문헌에 공지되어 있다.
R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 나타내는 화학식 IV의 화합물은, 예를 들어, WO2007/012180호로부터 공지되어 있다.
화학식 VI, X 및 XI의 화합물은 시판 구입가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다.
당업자들은 본 발명의 방법에서 시약의 특정 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노 기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 하나 이상의 보호기를 제거하는 것을 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 용매화물 형태, 예를 들어 수화물 형태, 및 또한 비용매화물 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이러한 모든 용매화물 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 (회전장애이성질체 포함), 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물의 용도를 포함한다는 것을 이해할 것이다. 호변이성질체 및 이들의 혼합물의 용도도 또한 본 발명의 한 측면을 형성한다. 거울상이성질체상 순수한 형태가 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 약제로서, 특히 디펩티딜 펩티다제 I 활성의 억제제로서 활성을 갖고, 이에 따라 하기의 치료에 사용될 수 있다:
1. 호흡기: 기도의 폐쇄성 질환, 예를 들어 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유발성, 약물-유발성 (아스피린 및 NSAID-유발 포함) 및 먼지-유발성 천식, 간헐성 및 지속성 천식 모두, 및 모든 심각도의 천식, 및 다른 원인의 기도 과민성을 비롯한 천식; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 감염성 및 호산구성 기관지염을 비롯한 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 원인불명의 섬유증 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물 요법 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 아스페르길루스증 및 진균 감염에 복합된 섬유증을 비롯한 폐 섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관구조의 혈관염 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압증; 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 치료를 포함하는 진해 활성; 약물성 비염 및 혈관운동성 비염을 비롯한 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (건초열)을 비롯한 통년성 및 계절성 알레르기성 비염; 비강 용종증; 일반 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염을 비롯한 급성 바이러스 감염;
2. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 및 지연형 과민성 반응; 식물성- 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 경화성 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드증, 원판형 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반증, 피부 호산구증가다증, 원형 탈모증, 남성형 탈모증, 스위트(Sweet) 증후군, 베버-크리스챤(Weber-Christian) 증후군, 다형성 홍반증; 봉와직염 (감염성 및 비-감염성 모두); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형성증 병변; 고정 약물 발진을 비롯한 약물-유발 장애;
3. 눈: 안검염; 통년성 및 봄철 알레르기성 결막염을 비롯한 결막염; 홍채염; 전부 및 후부 포도막염; 맥락막염; 망막에 영향을 미치는 자가면성, 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감신경 안염을 비롯한 안염; 사르코이드증; 바이러스성, 진균성 및 박테리아성 감염을 비롯한 감염;
4. 비뇨생식기: 간질성을 비롯한 신염, 및 사구체신염; 신증후군; 급성 및 만성 (간질성) 방광염을 비롯한 방광염 및 허너(Hunner) 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 수란관염; 외음부-질염; 페이로니(Peyronie) 질환; 발기 부전 (남성 및 여성 모두);
5. 동종이식 거부반응: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후, 또는 수혈 후 급성 및 만성의 동종이식 거부반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;
6. 류마티스성 관절염, 과민성 장 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 그레이브즈(Graves) 질환, 에디슨(Addison) 질환, 진성 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산구성 근막염, 과-IgE 증후군, 항인지질 증후군 및 사자리(Sazary) 증후군을 비롯한 기타 자가-면역성 및 알레르기성 장애;
7. 종양학: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양을 포함하는 일반 암, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프증식성 계통, 예컨대 호지킨(Hodgkin) 및 비-호지킨 림프종에 영향을 미치는 악성 종양의 치료 (전이성 질환 및 종양의 재발, 및 부종양성 증후군의 예방 및 치료를 포함함); 및
8. 감염성 질환: 바이러스 질환, 예컨대 생식기 사마귀, 심상성 사마귀, 발바닥 사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 포진 바이러스, 전염성 연속종, 천연두, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인유두종 바이러스 (HPV), 거대세포바이러스 (CMV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 리노바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자, 파라-인플루엔자; 박테리아 질환, 예컨대 결핵 및 조형결핵균, 나병; 다른 감염성 질환, 예컨대 진균 질환, 클라미디아, 칸디다, 아스페르길루스, 크립토코쿠스성 수막염, 주폐포자충, 크립토스포리디움증, 히스토플라스마증, 톡소플라즈마증, 트리파노조마 감염 및 리슈마니아증.
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 본문에서, 용어 "요법"은 또한 달리 구체적으로 명시되지 않는 한 "예방"도 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료적으로"도 이에 따라 해석되어야 한다.
예방은 문제의 질환 또는 상태의 이전 에피소드를 앓은 적이 있거나 또는 다르게는 이의 위험이 증가된 것으로 여겨지는 사람들의 치료와 특히 관련된 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 상태의 발병 위험이 있는 사람에는, 일반적으로 이러한 질환 또는 상태의 가족력을 가진 사람들, 또는 이러한 질환 또는 상태를 발병시키기에 특히 영향을 받기 쉬운 것으로 유전 시험 또는 스크리닝에 의해 확인된 바 있는 사람들이 포함된다.
특히, 본 발명의 화합물 (제약상 허용되는 염 포함)은 천식 {예컨대 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 고질성 천식 (예를 들어 후기 천식 또는 기도 과민증)}, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 알레르기성 비염의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환 또는 상태 (예를 들어 천식 또는 COPD)를 치료 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료학적 용도를 위해, 물론 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 바람직한 치료법 및 지정된 장애에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은, 흡입되는 경우, 0.05 마이크로그람/체중 킬로그람 (μg/kg) 내지 100 마이크로그람/체중 킬로그람 (μg/kg)의 범위일 수 있다. 별법으로, 화합물을 경구 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 0.01 마이크로그람/체중 킬로그람 (μg/kg) 내지 100 밀리그람/체중 킬로그람 (mg/kg)의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 있는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제제화를 위한 통상의 절차는, 예를 들어, 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％, 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 중량％, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량％, 보다 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분을 포함할 것이고, 모든 중량％는 총 조성물을 기준으로 한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제약 조성물은 국소적으로 (예를 들어 피부 또는 폐 및/또는 기도에), 예를 들어, 크림제, 용액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸 (HFA) 에어로졸 및 건조 분말 제제, 예를 들어, 터부할러(Turbuhaler)®로서 공지된 흡입 장치 내의 제제의 형태로; 또는 전신적으로, 예를 들어 정제, 캡슐제, 시럽제, 분말제 또는 과립제의 형태로 경구 투여에 의해; 또는 주사용 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함) 멸균 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제의 형태로 비경구 투여에 의해; 또는 좌제의 형태로 직장 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염)의 건조 분말 제제 및 가압 HFA 에어로졸은 경구 또는 비측 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해, 화합물은 바람직하게는 미분시킨다. 미분된 화합물은 바람직하게는 10 마이크로미터 (μm) 미만의 질량 중간 직경을 갖고, 분산제, 예컨대 C8-C20 지방산 또는 그의 염 (예를 들어, 올레산), 담즙산염, 인지질, 알킬 당류, 퍼플루오르화된 또는 폴리에톡실화된 계면활성제, 또는 다른 제약상 허용되는 분산제의 도움으로 추진제 혼합물 중에 현탁시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기에 의해 투여할 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 용량 흡입기일 수 있고, 호흡 작동성 건조 분말 흡입기일 수 있다.
하나의 가능성은 미분된 본 발명의 화합물을 담체 물질, 예를 들어, 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알콜, 또는 또다른 폴리올과 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨 및 전분이다. 별법으로, 미분된 화합물은 또다른 물질에 의해 코팅될 수 있다. 분말 혼합물은 또한 경질 젤라틴 캡슐 내에 분산될 수 있으며, 각각은 바람직한 용량의 활성 화합물을 함유한다.
또다른 가능성은 미분된 분말을 흡입 절차 동안 파괴되는 구체 내로 가공하는 것이다. 구형화된 분말은 다중용량 흡입기, 예를 들어, 터부할러® (여기서, 투여 단위는 목적하는 용량을 계량하고, 이 후 환자에 의해 흡입됨)로서 공지된 다중용량 흡입기의 약물 저장소 내에 충전시킬 수 있다. 이 시스템을 사용하여 담체 물질의 존재 또는 부재하에 활성 성분을 환자에게 전달한다.
경구 투여를 위해 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 다음, 정제로 압축시킬 수 있다. 코팅정이 필요한 경우, 상기 기재된 바와 같이 제조된 코어는, 예를 들어, 아라비아검, 젤라틴, 활석 및 이산화티탄을 함유할 수 있는 진한 당 용액으로 코팅할 수 있다. 별법으로, 정제는 쉽게 휘발성인 유기 용매 중에 용해된 적합한 중합체로 코팅할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위해, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 상기 언급된 정제용 부형제를 사용하여 과립 화합물을 함유할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 액상 또는 반고형 제제는 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
경구 적용을 위한 액상 제제는 본 발명의 화합물을 함유하고 그 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물인 시럽제 또는 현탁액제, 예를 들어, 용액제의 형태일 수 있다. 임의로 이러한 액상 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및/또는 증점제로서의 카르복시메틸셀룰로스, 또는 당업자들에게 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염)은 또한 상기 상태의 치료에 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를, 상기 열거된 하나 이상의 상태의 치료를 위해 또다른 치료제 또는 치료제들과 동시에 또는 순차적으로, 또는 복합 제제로서 투여하는 조합 요법에 관한 것이다.
특히, 염증성 질환, 예컨대 (그러나, 이에 한정되지 않음) 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 하기의 작용제와 조합할 수 있다: 비-스테로이드성 소염제 (이하, NSAID), 예를 들어 국소적으로 또는 전신적으로 적용되는 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예컨대 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시게나제 억제용 산화질소 공여체 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 오라노핀 또는 기타 비경구 또는 경구용 금 제제; 진통제; 디아세레인; 관절내 치료제, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 사이토킨, 또는 사이토킨 기능의 효능제 또는 길항제 (사이토킨 신호전달 경로에 작용하는 작용제, 예컨대 SOCS 시스템의 조절제를 포함함), 예를 들어 알파-, 베타- 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 I형 (IGF-1); 인터류킨 (IL), 예를 들어 IL1 내지 17, 및 인터류킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어 인플릭시마브, 아달리무마브 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제, 예컨대 면역글로불린 분자 (예컨대 에타네르셉트) 및 저분자량 작용제, 예컨대 펜톡시필린과의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 모노클로날 항체 표적화 B-림프구 (예컨대 CD20 (리툭시마브), MRA-aILl6R 및 T-림프구, CTLA4-Ig, HuMax Il-15)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과 케모카인 수용체 기능의 조절제, 예컨대 (C-C 족의 경우) CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11의 길항제; (C-X-C 족의 경우) CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5의 길항제; 및 (C-X3-C 족의 경우) CX3CR1의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP), 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제, 및 또한 아그레카나제의 억제제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11), 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제, 예컨대 독시사이클린과 같은 작용제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAY x 1005와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 페노티아진-3-1, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살라민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미다미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피를루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베를루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY x 7195와 같은 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 포스포디에세테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; 선택적 PDE 동종효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제, 이소형 PDE4D의 억제제 또는 PDE5의 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 경구적으로, 국소적으로 또는 비경구적으로 적용되는, 히스타민 1형 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 양성자 펌프 억제제 (예컨대 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 2형 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과 히스타민 4형 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 효능제 혈관수축성 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 유사에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 항콜린작용제, 예를 들어 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히요신, 글로코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 베타-아드레날린 수용체 효능제 (베타 수용체 아형 1-4 포함), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 또는 피르부테롤, 또는 그의 키랄 거울상이성질체와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모멘타손 푸로에이트와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과 PPAR과 같은 핵 호르몬 수용체를 조절하는 작용제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 면역글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 항-IgE와 같은 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체 (예를 들어, 오말리주마브)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 전신 또는 국소로 적용되는 또다른 소염제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 아미노살리실레이트와 술파피리딘 (예컨대 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진)의 조합물; 및 면역조절제, 예컨대 티오퓨린과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 항박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라사이클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입성 아미노글리코시드; 항바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 심혈관제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 강하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈구 형태의 조절제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, CNS 작용제, 예컨대 항우울제 (예컨대 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예컨대 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예컨대 셀레진 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제, 또는 신경세포성 산화질소 신타제의 억제제), 또는 항-알츠하이머 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 급성 또는 만성 통증 치료제, 예컨대 중추- 또는 말초-작용 진통제 (예를 들어, 오피오이드 또는 그의 유도체), 카르밤아제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 기타 항우울제, 파라세타몰, 또는 비-스테로이드성 소염제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 비경구- 또는 국소-적용되는 (흡입 포함) 국부 마취제, 예컨대 리그노카인 또는 그의 유도체와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 항-골다공증제, 예를 들어 랄록시펜과 같은 호르몬제 또는 알렌드로네이트와 같은 바이포스포네이트와 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) VLA-4 길항제를 비롯한 부착 분자 억제제; (vi) 카텝신; (vii) 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제의 억제제 (예컨대 Btk, Itk, Jak3 또는 MAP의 억제제, 예를 들어 게피티니브(Gefitinib) 또는 이마티니브(Imiatinib) 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어, MAP 키나제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제), 또는 세포 주기 조절에 관여하는 키나제 (예컨대 사이클린 의존성 키나제)의 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B1- 또는 B2-수용체 길항제; (x) 항-통풍제, 예를 들어 콜키신; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀; (xii) 요산배설제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래의 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) 타키키닌 NK1- 또는 NK3-수용체 길항제, 예컨대 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타제 억제제, 예컨대 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도된 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제; (xxiii) TH2 세포 상에서 발현되는 주화인자 수용체-상동 분자 (예컨대 CRTH2 길항제); (xxiv) P38의 억제제; (xxv) 톨(Toll)-유사 수용체 (TLR)의 기능을 조절하는 작용제; (xxvi) P2X7과 같은 퓨린성 수용체의 활성을 조절하는 작용제; (xxvii) 전사 인자, 예컨대 NFkB, API 또는 STATS 활성화 억제제; 또는 (xxviii) 글루코코르티코이드 수용체 효능제와의 조합물에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
ㆍ 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제;
ㆍ 선택적 β2 아드레날린 수용체 효능제 (예컨대 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤);
ㆍ 포스포디에스테라제 억제제 (예컨대 PDE4 억제제);
ㆍ 프로테아제 억제제 (예컨대 호중구 엘라스타제 또는 매트릭스 메탈로프로테아제 MMP-12 억제제);
ㆍ 글루코코르티코이드;
ㆍ 항콜린작용제;
ㆍ 케모카인 수용체 기능 조절제 (예컨대 CCR1 수용체 길항제); 및
ㆍ 키나제 (예컨대 키나제 p38 또는 IKK) 기능 억제제
로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용제와의 조합물 (예를 들어 COPD, 천식 또는 알레르기성 비염의 치료를 위한 조합물)을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 활성 성분의 제제, 및
ㆍ 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제;
ㆍ 선택적 β2 아드레날린 수용체 효능제;
ㆍ 포스포디에스테라제 억제제;
ㆍ 프로테아제 억제제;
ㆍ 글루코코르티코이드;
ㆍ 항콜린작용제;
ㆍ 케모카인 수용체 기능 조절제; 또는
ㆍ 키나제 기능 억제제
인 제2 활성 성분의 제제를 조합으로 포함하는, 요법에서 동시, 순차 또는 개별 사용하기 위한 제약 제품을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 활성 성분의 제제, 및
ㆍ 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제;
ㆍ 선택적 β2 아드레날린 수용체 효능제;
ㆍ 포스포디에스테라제 억제제;
ㆍ 프로테아제 억제제;
ㆍ 글루코코르티코이드;
ㆍ 항콜린작용제;
ㆍ 케모카인 수용체 기능 조절제; 또는
ㆍ 키나제 기능 억제제
인 제2 활성 성분의 제제, 및 필요한 환자에게 상기 제제를 동시, 순차 또는 개별 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 기존의 암 치료용 치료제와 조합으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 적합한 치료제로는 다음을 들 수 있다:
(i) 종양 의학에서 사용되는 항증식성/항신생물성 약물 또는 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 또는 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 항폴산염, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 또는 파클리탁셀); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테르); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐제 (예를 들어, 바이칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린), 프로게스토겐제 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침입 억제제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제, 또는 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주마브 또는 항-erbb1 항체 세툭시마브 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 표피 성장 인자 족의 억제제 (예를 들어, EGFR 족 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래의 성장 인자 족의 억제제, 또는 간세포 성장 인자 족의 억제제;
(v) 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 영향을 억제하는 것 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브, WO 97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호 또는 WO 98/13354호에 개시되어 있는 화합물), 또는 또다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αγβ3 기능의 억제제 또는 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 WO 99/02166호, WO 00/40529호, WO 00/41669호, WO 01/92224호, WO 02/04434호 또는 WO 02/08213호에 개시되어 있는 화합물;
(vii) 안티센스 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 하나에 대한 작용제, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어 변종 p53 또는 변종 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 변종 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지정 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 사이토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제; 또는
(ix) 면역치료 접근법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토킨을 사용한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키는 접근법, 사이토킨-형질감염된 수상세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-개별특이형 항체를 사용하는 접근법에 사용되는 작용제.
본 발명은 본원에서 하기의 비제한적인 실시예에 의해 예시될 것이며, 달리 언급되지 않는 한:
(i) 주어진 경우, 1H NMR 데이타를 인용하고, 주요 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태이며, 이것은 달리 언급되지 않는 한 내부 기준으로서의 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 백만 당 부 (ppm)로 제공되고, 퍼듀테리오(perdeuterio) d6-DMSO (CD3SOCD3) 또는 CDCl3를 용매로서 사용하여 300 MHz 또는 400 MHz에서 측정된다.
(ii) 질량 스펙트럼 (MS)은 직접 노출 탐침을 사용하는 화학적 이온화 (CI) 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지를 사용하여 진행하였다. 이때 나타낸 이온화는 전자분무 이온화 (ES), 또는 대기압 화학적 이온화 (APCI), 또는 다중모드 이온화, ES 이온화와 APCI의 조합에 의해 달성되었다. m/z에 대한 값이 주어지는 경우, 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 보고되며, 인용된 질량 이온은 양성 또는 음성 질량 이온: [M]+, [M+H]+ 또는 [M-H]-이다.
(iii) 실시예 및 제조예의 표제 화합물 및 소표제 화합물은 IUPAC 명칭 프로그램 Struct=Name 9.0.7 (캠브릿지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corporation)을 사용하여 명명하였다.
(iv) 달리 언급되지 않는 한, 역상 HPLC는 시메트리(Symmetry)®, 노바팩(NovaPak)® 또는 엑스테라(Xterra)® 역상 실리카 컬럼을 사용하여 수행하였다 (이들 모두는 워터스 코포레이션(Waters Corp.)으로부터 구입가능함).
(vi) 하기 약어를 사용하였다:
Figure pct00021
Figure pct00022
중간체 1: tert-부틸 (2S)-2-({[(1S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸]아미노}-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00023
a) N-(tert-부톡시카르보닐)-4-요오도-(L)-페닐알라닌아미드
Figure pct00024
N-(tert-부톡시카르보닐)-4-요오도-(L)-페닐알라닌 [Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 503] (12.73 g)을 DMF (120 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액에 N-에틸-모르폴린 (6.2 mL) 및 2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (10.45 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후에 0℃로 냉각시켰다. 수성 암모니아 (35％, 3.6 mL)를 첨가하고, 혼합물이 밤새 실온에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (800 mL)에 붓고, 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하고 건조시켜 소표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (10.3 g).
Figure pct00025
b) 4-요오도-(L)-페닐알라닌아미드
Figure pct00026
N-(tert-부톡시카르보닐)-4-요오도-(L)-페닐알라닌아미드 (4.24 g)를 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 TFA (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후에 감압하에 농축 건조시켰다. 얻어진 조 물질을 SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 비-염기성 불순물을 DCM 및 메탄올 1:1 혼합물로 세척해 낸 후, 카트리지를 메탄올 중 10％ 암모니아로 용리하였다. 이것으로부터의 용리액을 농축 건조시켜 소표제 화합물의 유리 염기를 백색 고체로서 얻었다 (3 g).
Figure pct00027
c) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4-요오도페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00028
4-요오도-(L)-페닐알라닌아미드 (2 g), (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (2.4 g) 및 디이소프로필에틸아민 (3 mL)을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (3.3 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석한 후, 물 (250 mL) 및 염수 (4×250 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하여 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 오일로서 얻었다 (2.88 g).
Figure pct00029
d) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00030
(S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4-요오도페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.88 g)를 DCM (40 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸 암모늄 히드록시드 (3.42 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 이소헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (2.7 g).
Figure pct00031
중간체 2: (S)-4'-(2-아미노-2-시아노에틸)바이페닐-3-카르보니트릴
Figure pct00032
a) (S)-tert-부틸 1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바메이트
Figure pct00033
DCM (150 mL) 중 트리에틸아민 (43.2 mL)을 냉수조에서 질소하에 교반하고, DCM (200 mL) 중 메틸 클로로술포닐카르바메이트 (21.01 g)를 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 냉수조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. (S)-tert-부틸 1-아미노-3-(4-요오도페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (18.9 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하여 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 이소헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 (S)-tert-부틸 1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바메이트를 수득하였다 (16.46 g).
Figure pct00034
b) (S)-tert-부틸 1-시아노-2-(3'-시아노바이페닐-4-일)에틸카르바메이트
Figure pct00035
디옥산 (100 mL) 중 3-시아노페닐보론산 (4.74 g), (S)-tert-부틸 1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바메이트 (10 g) 및 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)-에탄]팔라듐(0) (0.243 g)의 용액을 질소하에 10 분 동안 교반하였다. 물 (30 mL) 중 탄산칼륨 (7.43 g)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 75℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 염수를 함유한 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수 (3×50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카상에 흡착시켰다. 조 생성물을 이소헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 (S)-tert-부틸 1-시아노-2-(3'-시아노바이페닐-4-일)에틸카르바메이트를 담황색 고체로서 수득하였다 (8.42 g).
Figure pct00036
c) (S)-4'-(2-아미노-2-시아노에틸)바이페닐-3-카르보니트릴
Figure pct00037
포름산 (100 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-시아노-2-(3'-시아노바이페닐-4-일)에틸카르바메이트 (8.4 g)의 현탁액을 교반하고, 10 분 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조 물질을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 50 g SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 불순물을 메탄올 (100 mL)로 철저하게 세척하고 따라냈다. 생성물을 1 N 메탄올계 암모니아 (150 mL)로 용리하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 더 정제하여 (S)-4'-(2-아미노-2-시아노에틸)바이페닐-3-카르보니트릴을 수득하였다 (3.32 g).
Figure pct00038
중간체 3: (S)-2-아미노-3-(4-요오도페닐)프로판니트릴
Figure pct00039
(S)-tert-부틸 1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바메이트 (1.4 g) 및 포름산 (3 mL)을 합하고, 50℃에서 10 분 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 비-염기성 불순물을 메탄올로 세척해 낸 후, 생성물을 메탄올 중 10％ 암모니아로 용리하였다. 용매를 진공하에 제거하여 (S)-2-아미노-3-(4-요오도페닐)프로판니트릴을 얻었다 (0.900 g).
Figure pct00040
중간체 4: (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-플루오로바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00041
a) (S)-tert-부틸 1-시아노-2-(4'-시아노-3'-플루오로바이페닐-4-일)에틸카르바메이트
Figure pct00042
디옥산 (10 mL) 중에 용해된 4-시아노-3-플루오로페닐보론산 (0.736 g)의 용액을 디옥산 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바메이트 (1.51 g) 및 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0) (0.037 g)의 교반 용액에 질소하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 물 (5 mL) 중 탄산칼륨 (1.121 g)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 75℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 녹이고, 포화 염수 (3×50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카상에 흡착시켰다. 조 생성물을 이소헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 소표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.568 g).
Figure pct00043
b) (S)-4'-(2-아미노-2-시아노에틸)-3-플루오로바이페닐-4-카르보니트릴
Figure pct00044
(S)-tert-부틸 1-시아노-2-(4'-시아노-3'-플루오로바이페닐-4-일)에틸카르바메이트 (0.580 g)를 포름산 (8 mL) 중에 교반하고, 50℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 증발시키고, 메탄올 중에 용해시키고, 10 g SCX 컬럼에 적용하였다. 컬럼을 메탄올로 세척한 후 메탄올 중 10％ 암모니아로 용리하였다. 용리액을 증발시켜 고체를 수득하였다 (0.335 g).
Figure pct00045
c) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-플루오로바이페닐-4-일)에틸카르바모일)-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00046
DMF 중 프로판 포스폰산 무수물 (0.964 g) (T3P)의 50％ 용액을 DMF (3 mL) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (0.290 g), (S)-4'-(2-아미노-2-시아노에틸)-3-플루오로바이페닐-4-카르보니트릴 (0.335 g) 및 트리에틸아민 (0.880 mL)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액이 실온으로 가온되도록 하고, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-플루오로바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다 (0.443 g).
Figure pct00047
중간체 5
(S)-tert-부틸 2-((S)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-1-시아노에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00048
a) (S)-tert-부틸 2-아미노-3-(6-브로모피리딘-3-일)프로파노에이트
Figure pct00049
특허 WO2006/127948호에 상세설명된 절차에 따라 제조하였다.
사염화탄소 (150 mL) 중 2-브로모-5-메틸피리딘 (10.29 g) 및 N-브로모숙신이미드 (5.32 g)의 슬러리에 AIBN (200 mg)을 첨가하고, 반응 용기를 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1.5 시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘 (4 g)을 얻었다. 이것을 tert-부틸 2-(디페닐메틸렌아미노)아세테이트 (4.71 g) 및 (2S,4S,5R)-2-((R)-알릴옥시(퀴놀린-4-일)메틸)-1-(안트라센-9-일메틸)-5-비닐-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (1.073 g)와 함께 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시켰다. 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린 (5 mL)을 5 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 7 시간 동안 교반한 후에 밤새 실온에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 얻어진 물질인 (S)-tert-부틸 3-(6-브로모피리딘-3-일)-2-(디페닐메틸렌아미노)프로파노에이트 (6 g)를 THF (75 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 물 (75 mL) 중 시트르산 (22 g)을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 격렬하게 교반한 후에, 진공하에 농축하여 SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 카트리지를 물로 세척한 후 메탄올로 세척하였다. 생성물을 메탄올 중 10％ 암모니아로 용리하였다. 용매를 진공하에 제거하여 소표제 화합물을 얻었다 (4.0 g).
Figure pct00050
b) (S)-2-아미노-3-(6-브로모피리딘-3-일)프로판산
Figure pct00051
(S)-tert-부틸 2-아미노-3-(6-브로모피리딘-3-일)프로파노에이트 (4 g)를 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 TFA (20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, 톨루엔과 공비혼합하여 NH2-실리카 카트리지 상에 로딩하였다. 산성 불순물이 아세토니트릴로 더이상 용리되지 않으면, 그후에 바람직한 생성물이 아세토니트릴 중 10％ 아세트산으로 용리되었다. 용매를 진공하에 제거하여 소표제 화합물을 얻었다 (2.5 g).
Figure pct00052
c) (S)-3-(6-브로모피리딘-3-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산
Figure pct00053
디옥산 (20 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(6-브로모피리딘-3-일)프로판산 (2.4 g)의 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 (19.59 mL, 1 M)을 첨가한 후에 디-tert-부틸디카르보네이트 (2.73 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 체크하고, 수산화나트륨 (1 M) 방울을 첨가함으로써 pH9가 되게 하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 2 M 염산을 사용하여 물이 pH 2-3이 되게 하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 소표제 화합물을 얻었다 (1.82 g).
Figure pct00054
d) (S)-tert-부틸 1-아미노-3-(6-브로모피리딘-3-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
Figure pct00055
(S)-3-(6-브로모피리딘-3-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (1.72 g), N-에틸모르폴린 (1.261 mL) 및 TBTU (2.4 g)를 DMF (5 mL) 중에 합치고, 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 그 후 이것을 0℃로 냉각시켰다. 수성 880 암모니아 (0.827 mL)를 첨가하고, 혼합물이 밤새 실온에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 소표제 화합물을 얻었다 (1.5 g).
e) (S)-2-아미노-3-(6-브로모피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00056
(S)-tert-부틸 1-아미노-3-(6-브로모피리딘-3-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (1.5 g)를 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 이 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후에 진공하에 농축하였다. 조 물질을 메탄올 중에 용해시키고, SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 비-염기성 불순물을 메탄올로 세척해 낸 후, 생성물을 메탄올 중 10％ 암모니아로 용리하여 소표제 화합물을 얻었다 (1.0 g).
Figure pct00057
f) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(6-브로모피리딘-3-일)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00058
DMF (3 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(6-브로모피리딘-3-일)프로판아미드 (1 g), (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (0.939 g) 및 트리에틸아민 (2.86 mL)을 질소하에 0℃에서 교반하였다. 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스오리난-2,4,6-트리옥시드 (3.13 g)를 첨가하고, 0℃에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 이 후 이것을 에틸 아세테이트로 희석하여, 물 및 염수로 순서대로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 소표제 화합물을 얻었다 (1.740 g).
Figure pct00059
g) (S)-tert-부틸 2-((S)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-1-시아노에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00060
DCM (5 mL) 중 트리에틸아민 (3.46 mL)을 질소하에 교반하고, 상기 용액에 DCM (5 mL) 중 메틸 클로로술포닐카르바메이트 (1.658 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후에, DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(6-브로모피리딘-3-일)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.74 g)의 용액을 첨가하였다. 계속해서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 이소헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.2 g).
Figure pct00061
중간체 6: (S)-tert-부틸 2-((1R,2R)-2-(4-브로모페닐)-1-(메톡시카르보닐)시클로프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00062
a) 5-(4-브로모벤질리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure pct00063
N,N,N-트리메틸헥사데칸-1-아미늄 브로마이드 (15.76 g), 4-브로모벤즈알데히드 (80 g) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (68.6 g)의 혼합물을 가열하고, 60℃에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 고체가 용액으로부터 침전되었다. 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉수 (600 mL)로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 5-(4-브로모벤질리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 무색 고체로서 얻었다 (108 g).
Figure pct00064
b) 1-(4-브로모페닐)-6,6-디메틸-5,7-디옥사스피로[2.5]옥탄-4,8-디온
Figure pct00065
DMF (20 mL) 중 5-(4-브로모벤질리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (1.48 g)의 냉각된 용액에 0 내지 5℃에서 DMF (20 mL) 중 수소화나트륨으로부터의 디메틸술폭소늄-메틸리드 (오일 중 60％) (0.209 g), 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (1.152 g)의 제조된 용액을 실온에서 적가함으로써 첨가하였다. 첨가를 완료했을 때, 혼합물을 상기 온도에서 추가 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음/물 및 에틸 아세테이트의 교반된 혼합물 상에 조심스럽게 부었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 내로 추출하고, 포화 염수로 잘 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 이 후, 이 샘플을 에틸 아세테이트:이소헥산 (3:1)의 혼합물로부터 재결정화하여 소표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (0.670 g).
Figure pct00066
c) (E)-2-(4-브로모페닐)-1-(메톡시카르보닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00067
메탄올 (5 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-6,6-디메틸-5,7-디옥사스피로[2.5]옥탄-4,8-디온 (0.437 g)의 현탁액에 메탄올 (100 mL) 중 수산화칼륨 (0.75 g)으로부터 제조된 원액 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 첨가 시에 투명 용액이 생성되고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물 중에 녹이고 여과한 다음, 여과물을 1 N 염산을 첨가함으로써 pH 3으로 산성화시켰다. 오일성 침전물을 에틸 아세테이트 내로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 소표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다 (0.350 g).
Figure pct00068
d) (Z)-메틸 2-(4-브로모페닐)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00069
톨루엔 (300 mL) 및 tert-부탄올 (300 mL)의 혼합물 중 디페닐 포스포르아지데이트 (7.59 g), 2-(4-브로모페닐)-1-(메톡시카르보닐)시클로프로판카르복실산 (7.5 g), 트리에틸아민 (3.84 mL)의 혼합물을 85℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 에테르로 추출하고, 5％ 수성 시트르산으로 세척한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 1:1 디에틸 에테르/이소헥산으로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 메틸 2-(4-브로모페닐)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로-프로판카르복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다 (4.60 g).
Figure pct00070
e) (Z)-메틸 1-아미노-2-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure pct00071
디옥산 (10 mL) 중 (Z)-메틸 2-(4-브로모페닐)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로-프로판카르복실레이트 (0.23 g)의 용액에 디옥산 용액 중 4.0 M 염화수소 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 방치하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 베이지색 고체를 얻었다. 이것을 수집하고 건조시켜 소표제 화합물을 수득하였다 (0.161 g).
Figure pct00072
f) (S)-tert-부틸 2-((1R,2R)-2-(4-브로모페닐)-1-(메톡시카르보닐)-시클로프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00073
DMF (10 mL) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (0.116 g)의 용액에 휘니그 염기 (0.240 mL)를 첨가한 후 HATU (0.192 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이 용액에 (Z)-메틸 1-아미노-2-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.140 g)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에테르로 추출하고, 물 및 염수로 잘 세척한 후에, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 50％ 디에틸 에테르/이소헥산으로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2개의 부분입체이성질체를 얻었다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.052 g).
Figure pct00074
입체화학 지정에서의 주의점
중간체 6의 입체화학은 공지된 화합물에 대한 유도체화에 의해 지정되었다.
Figure pct00075
(S)-tert-부틸 2-((1R,2R)-2-(4-브로모페닐)-1-(메톡시카르보닐)-시클로프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00076
a) (1R,2R)-메틸 1-아미노-2-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드
b) (1S,2S)-메틸 1-아미노-2-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure pct00077
(Z)-메틸 1-아미노-2-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 라세미체 (1.3 g)를 순수한 메탄올로 용리하는 키랄팩 AD-H 컬럼을 사용하여 분리하여, 입체화학이 지정되지 않은 2개의 개별 거울상이성질체를 얻었다.
샘플 (b) 키랄 순도 97.96％ 및 샘플 (a) 86.21％ (13.79％ 다른 거울상이성질체).
a) (1R,2R)-메틸 1-아미노-2-페닐시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00078
메탄올 (20 mL) 중 (1R,2R)-메틸 1-아미노-2-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (120 mg) 및 탄소상 팔라듐 (10％) (47.3 mg)의 혼합물을 수소 5 bar에서 48 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ 암모니아의 95→5％ 구배를 용리액으로서 사용하는 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하였다. 바람직한 화합물을 함유한 분획을 증발 건조시켜 (1R,2R)-메틸 1-아미노-2-페닐시클로프로판카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다 (18 mg).
Figure pct00079
b) (1R,2R)-1-아미노-2-페닐시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00080
(1R,2R)-메틸 1-아미노-2-페닐시클로프로판카르복실레이트 (14 mg), 물 (4 mL) 및 염산 (37％ w/v, 6 mL)의 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하고, 고체를 수집하고 건조시켜 소표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (14 mg).
광학 회전: [α]D = 589 nm에서 +82.23, 용매 물, c=1.362 g/mL
키랄 순도 86.21％ (13.79％ (1S,2S) 거울상이성질체 함유)
Figure pct00081
문헌 값: [α]D = +100 (c=0.7, 물).
Figure pct00082
문헌에 대한 회전값과 비교하여, 상기 샘플 및 이전 전구체를 (1R,2R) 입체화학으로 지정하였다.
(S)-tert-부틸 2-((1R,2R)-2-(4-브로모페닐)-1-(메톡시카르보닐)시클로프로필-카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00083
DMF (3 mL) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (9.05 mg)의 용액에 휘니그 염기 (0.019 mL)를 첨가한 후에 HATU (15 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액에 (1R,2R)-메틸 1-아미노-2-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (11 mg)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 내로 추출하고, 물 및 염수로 잘 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 샘플을 소량의 실리카 플러그를 통해 통과시켜/디에틸 에테르로 용리하여 (S)-tert-부틸 2-((1R,2R)-2-(4-브로모페닐)-1-(메톡시카르보닐)시클로프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다 (6 mg).
NMR 및 TLC는 중간체 6에 해당하고, 따라서 중간체 6은 (1R,2R) 입체화학으로 지정될 수 있다.
중간체 7: (S)-tert-부틸 2-((1S,2S)-2-(4-브로모페닐)-1-(메톡시카르보닐)시클로프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00084
중간체 6, 단계 (f)로부터 수득하였다.
Figure pct00085
중간체 8: (1R,2R)-2-(4-브로모페닐)-1-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미도)시클로프로판카르복실산
Figure pct00086
THF (45 mL) 및 물 (30 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((1R,2R)-2-(4-브로모페닐)-1-(메톡시카르보닐)-시클로프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.298 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.1 N HCl (aq) 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.90 g)을 백색 고체로서 남겼다.
Figure pct00087
중간체 9: (S)-tert-부틸 2-((1R,2R)-2-(4-브로모페닐)-1-카르바모일-시클로프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00088
(1R,2R)-2-(4-브로모페닐)-1-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미도)시클로프로판카르복실산 (3 g)을 DMF (17 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 N-에틸모르폴린 (1.219 mL) 및 이어서 TBTU (3.09 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 그 후 이것을 0℃로 냉각시켰다. 수성 암모니아 (1.461 mL)를 첨가하고, 혼합물이 1 시간에 걸쳐 실온에 도달하도록 하였다. 반응은 약 70％ 진행된 것으로 나타났고, 따라서 추가 2 시간 동안 교반되도록 두었다. LCMS는 거의 변화를 나타내지 않았고, 따라서 추가의 TBTU (400 mg) 및 암모니아 (0.3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 희석 염수에 분배하고, 에틸 아세테이트 내로 2회 더 재추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 담색 검으로서 수득하였다 (2.75 g).
Figure pct00089
중간체 10: (S)-tert-부틸 2-((1R,2R)-2-(4-브로모페닐)-1-시아노시클로프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00090
DCM (50 mL) 중 트리에틸아민 (5.26 mL)을 질소하에 냉수조에서 교반하고, 메틸 클로로술포닐카르바메이트 (2.56 g)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 냉수조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. DCM (60 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((1R,2R)-2-(4-브로모페닐)-1-카르바모일시클로프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.75 g)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 이소헥산 중 에틸 아세테이트 1:2→1:1로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다 (2.2 g).
Figure pct00091
중간체 12: tert-부틸 (2S)-2-({[(1S)-1-시아노-2-(3-요오도페닐)에틸]아미노}-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00092
중간체 1에 대해 사용된 방법과 유사하게, N-(tert-부톡시카르보닐)-3-요오도-(L)-페닐알라닌 (이것의 합성은 특허 WO2005058943호에 기재됨)으로부터 출발하여 제조하였다.
실시예
방법 1
실시예 1: (S)-N-((S)-2-(3'-클로로바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00093
(S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.15 g) 및 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0) (2.80 mg)을 THF (2.5 mL) 중에 용해시키고 질소하에 교반하였다. 메탄올 (0.5 mL) 중 3-클로로페닐보론산 (0.063 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (2 M, 0.310 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 조 반응 혼합물을 아이솔루트® HM-N 카트리지 상에 붓고, 생성물을 DCM으로 용리하였다. DCM을 감압하에 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 포름산 (5 mL) 중에 용해시켰다. 산성 용액을 50℃에서 0.5 시간 동안 가열한 후 진공하에 농축하였다. 조 물질을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 10 g SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 불순물을 메탄올 (200 mL)로 철저하게 세척하고 따라냈다. 생성물을 1 N 메탄올계 암모니아 (200 mL)로 용리하고 진공하에 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 이것을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ TFA의 95→5％ 구배를 용리액으로서 사용하여 워터스 엑스-브릿지(X-Bridge) 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하였다. 바람직한 화합물을 함유한 분획을 증발 건조시켜 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다 (0.07 g).
Figure pct00094
방법 2
실시예 2: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(피페리딘-1-일메틸)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트
Figure pct00095
(S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.150 g) 및 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0) (2.80 mg)을 디옥산 (5.0 mL) 중에 용해시키고, 질소하에 교반하였다. 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페리딘 히드로클로라이드 (0.157 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (2 M, 0.466 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 조 반응 혼합물을 아이솔루트 HM-N 카트리지 상에 붓고, 생성물을 DCM으로 용리하였다. DCM을 감압하에 증발에 의해 제거하고, 조 잔류물을 포름산 (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 산성 용액을 50℃에서 0.5 시간 동안 가열한 후에 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ TFA의 95→5％ 구배를 용리액으로서 사용하여 선파이어(Sunfire) 컬럼 상에서 RPHPLC에 의해 정제하였다. 바람직한 화합물을 함유한 분획을 증발 건조시켜 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다 (0.06 g).
Figure pct00096
방법 3
실시예 3: (S)-N-((S)-2-(바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00097
a) (S)-tert-부틸 2-((S)-2-(바이페닐-4-일)-1-시아노에틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00098
프로판 포스폰산 무수물 (T3P, DMF 중 50％, 344 mg)의 용액을 DMF (3 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(바이페닐-4-일)프로판니트릴 (100 mg), N-tert-부톡시카르보닐-(L)-프롤린 (107 mg) 및 트리에틸아민 (0.314 mL)의 교반 용액에 20℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×5 mL)로 추출하였다. 유기물을 포화 염수 (5×5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 소표제 화합물을 수득하였다 (178 mg).
Figure pct00099
b) (S)-N-((S)-2-(바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00100
포름산 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-2-(바이페닐-4-일)-1-시아노에틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (178 mg)의 용액을 50℃에서 10 분 동안 교반하고 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 조 물질을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 10 g SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 불순물을 메탄올 (20 mL)로 철저하게 세척하고 따라냈다. 생성물을 0.7 N 메탄올계 암모니아 (15 mL)로 용리하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL)로 연화처리하고, 고체를 수집하고, 약간의 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (92 mg).
Figure pct00101
실시예 4: (S)-N-((S)-2-(4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-시아노에틸)-피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00102
방법 1, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00103
실시예 5: (S)-N-((S)-2-(4'-카르바모일바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00104
방법 2, 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00105
실시예 6: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00106
방법 2, 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00107
실시예 7: (S)-N-((S)-2-(3'-(아미노메틸)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00108
방법 1, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00109
실시예 8: (S)-N-((S)-2-(3'-아세트아미도바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00110
방법 2, 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00111
실시예 9: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(모르폴리노메틸)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00112
방법 1, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00113
실시예 10: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00114
방법 1, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00115
실시예 11: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-히드록시-2'-메틸바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00116
방법 1, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00117
실시예 12: 4'-((S)-2-시아노-2-((S)-피페리딘-2-카르복스아미도)에틸)바이페닐-3-카르복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00118
방법 1, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00119
실시예 13: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(2'-((R)-피롤리딘-3-일옥시)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00120
방법 2, 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00121
실시예 14: (S)-N-((S)-2-(4-(1H-인돌-2-일)페닐)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00122
방법 2, 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00123
실시예 15: (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에틸]피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00124
방법 1, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00125
실시예 16: 피페리딘-2-카르복실산 (2-바이페닐-4-일-1-시아노-에틸)-아미드
Figure pct00126
방법 1, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00127
실시예 17: (2S,4R)-N-((S)-2-(바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00128
방법 3, 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
a) (2S,4R)-tert-부틸 2-((S)-2-(바이페닐-4-일)-1-시아노에틸카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00129
b) (2S,4R)-N-((S)-2-(바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00130
실시예 19: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노바이페닐-4-일)에틸)아제티딘-2-카르복스아미드
Figure pct00131
방법 3, 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방법으로 중간체 2를 사용하여 제조하였다.
a) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노바이페닐-4-일)에틸카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00132
b) (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노바이페닐-4-일)에틸)아제티딘-2-카르복스아미드
Figure pct00133
병렬 합성을 위한 방법 4
각각의 보론산 또는 에스테르 (0.4 mmol)에 디옥산 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.31 mmol)를 첨가하였다. 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0) (2 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (2 M, 0.3 mL)의 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 각각의 반응 혼합물을 아이솔루트 HM-N 카트리지 상에 붓고, 조 생성물을 DCM으로 용리하였다. DCM을 감압하에 증발시키고, 각각의 잔류물에 포름산 (2 mL)을 첨가하였다. 형성된 용액을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이 후, 포름산을 진공하에 제거하였다. 디메틸술폭시드 (0.5 mL)를 각각의 잔류물에 첨가하고, 형성된 조 용액을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ TFA의 95→05％ 구배를 용리액으로서 사용하는 아틀란티스(Atlantis) C18 MS 30 mm 컬럼 상에서 질량 지정 RPHPLC로 정제하였다. 바람직한 화합물을 함유한 분획을 증발 건조시켜 하기 표 1에서의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
실시예 53: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00143
a) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-1-옥소-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00144
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.097 g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 DCM 착체 (0.141 g)를 무수 디메틸술폭시드 (5 mL) 중에서 질소하에 10 분 동안 교반하였다. 칼륨 아세테이트 (1.016 g), (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4-요오도페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.73 g)를 무수 DMSO (5 mL) 중에 용해시키고, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.165 g)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척한 후 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다 (1.28 g).
Figure pct00145
b) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00146
디옥산 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-1-옥소-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.150 g)의 용액을 디옥산 (1 mL) 중 5-브로모피콜리노니트릴 (0.055 g) 및 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0) (0.003 g)의 교반 용액에 질소하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 물 (0.75 mL) 중 탄산칼륨 (0.124 g)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 75℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 3:1 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 소표제 화합물을 수득하였다 (0.113 g).
Figure pct00147
c) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐)에틸카르바모일)-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00148
트리에틸아민 (0.209 mL)을 질소하에 냉수조에서 DCM (5 mL) 중에서 교반하고, 메틸 클로로술포닐카르바메이트 (0.102 g)를 첨가하였다. 냉수조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.112 g)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 염수로 세척한 후, 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 이소헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 발포체로서 수득하였다 (0.074 g).
Figure pct00149
d) (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00150
포름산 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐)에틸카르바모일)-피페리딘-1-카르복실레이트 (0.074 g)를 50℃에서 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 메탄올 중에 용해시키고, 10 g SCX 컬럼에 적용하였다. 컬럼을 메탄올로 세척한 후 메탄올 중 10％ 암모니아로 용리하였다. 용리액을 증발시켰다. 잔류물을 이소프로판올로 연화처리하고, 고체를 수집하고, 약간의 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 남겼다 (0.048 g).
Figure pct00151
실시예 54: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00152
a) 5-브로모-3-(2-히드록시에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온
Figure pct00153
5-브로모벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (1 g) 및 탄산칼륨 (1.5 g)을 DMF (7 mL) 중에서 실온에서 교반하고, 2-브로모에탄올 (0.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 희석된 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 묽은 염산, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 이소헥산 중 25％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.540 g).
Figure pct00154
b) (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
5-브로모-3-(2-히드록시에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 사용하여 실시예 53의 방법을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 55: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00156
a) 5-브로모-3-(2-메톡시에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온
Figure pct00157
5-브로모벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (1 g) 및 탄산칼륨 (1.502 g)을 실온에서 DMF (7 mL) 중에서 교반하고, 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.408 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 묽은 염산, 물 및 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 이소헥산 중 10％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.73 g).
Figure pct00158
b) (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
5-브로모-3-(2-메톡시에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 사용하여 실시예 53의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 56: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-플루오로바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00160
실시예 53(d)와 유사한 방법으로 중간체 4로부터 제조하였다.
Figure pct00161
실시예 57: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸티오)바이페닐-4-일)에틸)-피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00162
a) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸티오)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00163
DMSO (1 mL) 중 중간체 4 (0.250 g) 및 나트륨 메탄티올레이트 (0.0368 g)의 용액을 마이크로파에서 1 분 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 물 및 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 발포체를 남겼다. 이소헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 고체로서 얻었다 (0.215 g).
Figure pct00164
b) (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸티오)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
(S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸티오)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)-피페리딘-1-카르복실레이트를 실시예 53(d)와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 무색 고체로서 전환시켰다.
Figure pct00165
실시예 58: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00166
a) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00167
3-클로로퍼옥시벤조산 (0.151 g)을 DCM (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸티오)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.103 g)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 밤새 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액, 나트륨 메타바이술파이트 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 이소헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (58 mg).
Figure pct00168
b) (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
실시예 53(d)에 유사한 방법에 의해 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00169
실시예 59: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(에틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00170
실시예 58과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00171
실시예 60: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(프로필술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00172
실시예 58과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00173
실시예 61: (2S)-N-((1S)-2-(4'-카르바모일-3'-(메틸술피닐)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00174
a) (2S)-tert-부틸 2-((1S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸술피닐)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00175
3-클로로퍼옥시벤조산 (0.137 g)을 DCM (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸티오)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.140 g)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액, 나트륨 메타바이술파이트 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 이소헥산 중 30→50％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체를 수득하였다 (0.08 g).
Figure pct00176
b) (2S)-N-((1S)-2-(4'-카르바모일-3'-(메틸술피닐)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
포름산 (2 mL) 중 (2S)-tert-부틸 2-((1S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸술피닐)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.08 g)의 용액을 교반하고, 50℃에서 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고 10 g SCX 컬럼에 적용하였다. 컬럼을 메탄올로 세척한 후 메탄올 중 10％ 암모니아로 용리하였다. 용리액을 증발시키고, 잔류물을 이소프로판올 중에 용해시키고, 디에틸 에테르로 침전시켰다. 고체를 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 수성 0.1％ TFA를 사용하는 RPHPLC로 정제하여 주요 생성물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.027 g).
Figure pct00177
실시예 62: (2S)-N-((1S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00178
a) (2S)-tert-부틸 2-((1S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00179
NMP (200 μL) 중 중간체 4 (0.1 g) 및 2-메틸-1H-이미다졸 (0.086 g)의 용액을 마이크로파에서 5 분 동안 150℃에서 가열하였다. 150℃에서 35 분 동안 계속 가열하였다. 추가의 2-메틸-1H-이미다졸 (0.02 g)을 첨가하고, 150℃에서 40 분 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 이소헥산 중 80％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.116 g).
Figure pct00180
b) (2S)-N-((1S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
실시예 53(d)와 유사한 방법으로 (2S)-tert-부틸 2-((1S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00181
실시예 63: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노-4'-(메틸티오)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00182
a) 5-요오도-2-(메틸티오)벤조니트릴
Figure pct00183
나트륨 티오메톡시드 (0.142 g)를 DMSO (1 mL) 중 2-플루오로-5-요오도벤조니트릴 (0.5 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 발열이 기록되었다. 90 분 동안 교반한 후에, 물을 첨가하고, 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜 소표제 화합물을 회백색 고체로서 남겼다 (0.52 g).
b) (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노-4'-(메틸티오)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
5-요오도-2-(메틸티오)벤조니트릴을 사용하여 실시예 53과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00185
실시예 64: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노-4'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00186
a) 5-요오도-2-(메틸술포닐)벤조니트릴
Figure pct00187
DCM (10 mL) 중 5-요오도-2-(메틸티오)벤조니트릴 (0.3 g)의 용액을 0℃에서 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.733 g)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 나트륨 메타바이술파이트 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 소표제 화합물을 무색 고체로서 남겼다 (0.27 g).
Figure pct00188
b) (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노-4'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
5-요오도-2-(메틸술포닐)벤조니트릴을 사용하여 실시예 53과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00189
실시예 65: (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노-4'-(프로필술포닐)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00190
a) 5-요오도-2-(프로필티오)벤조니트릴
Figure pct00191
실시예 63(a)의 방법으로 제조하였다.
Figure pct00192
b) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(3'-시아노-4'-(프로필티오)바이페닐-4-일)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00193
실시예 53(b)의 방법으로 제조하였다.
Figure pct00194
c) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노-4'-(프로필티오)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00195
실시예 53(c)의 방법으로 제조하였다.
Figure pct00196
d) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노-4'-(프로필술포닐)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00197
3-클로로퍼옥시벤조산 (0.171 g)을 빙조에서 교반된 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노-4'-(프로필티오)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트) (0.123 g)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 후 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액, 나트륨 메타바이술파이트 용액 및 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 이소헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 무색 필름으로서 수득하였다 (101 mg).
Figure pct00198
e) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노-4'-(프로필술포닐)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 53(d)의 방법으로 제조하였다.
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
실시예 70: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-에틸바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00203
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-에틸페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00204
실시예 71: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(N-메틸술파모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00205
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-(N-메틸술파모일)페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00206
실시예 72: (S)-N-((S)-2-(4'-(아제티딘-1-일술포닐)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00207
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-(N-메틸술파모일)페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00208
실시예 73: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(N-(2-히드록시에틸)술파모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00209
(S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.15 g) 및 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0) (2.80 mg, 3.10 μmol)을 디옥산 (3 mL)에 첨가하고, 4-(N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)술파모일)-페닐보론산 (0.167 g)을 혼합물에 첨가하고, 이 후 이것을 질소하에 10 분 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (2 M 용액) (0.310 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아이솔루트 HM-N 카트리지에 붓고, 생성물을 DCM으로 용리하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 빙조에서 냉각시키고, TBAF (THF 중 1 M 용액, 0.626 mL)를 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 포름산 (5 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 50℃에서 10 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 메탄올 중에 용해시키고, SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 비-염기성 불순물을 메탄올로 세척해 낸 후, 바람직한 화합물을 메탄올 중 10％ 암모니아로 용리하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.025 g).
Figure pct00210
실시예 74: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(메틸카르바모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00211
DMF (3 mL) 중 4'-((S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미도)-2-시아노에틸)바이페닐-4-카르복실산 (0.08 g), 메틸아민 히드로클로라이드 (0.011 g) 및 트리에틸아민 (0.140 mL)을 질소하에 0℃에서 교반하였다. 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스오리난-2,4,6-트리옥시드 (0.128 g)를 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 포름산 (3 mL) 중에 용해시키고, 용액을 50℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 조 생성물을 중 수성 0.1％ TFA의 95→5％ 구배를 용리액으로서 사용하여 선파이어 컬럼 아세토니트릴 상에서 정제용 HPLC로 정제하였다. 바람직한 화합물을 함유한 분획을 증발 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.012 g).
Figure pct00212
실시예 75: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(피롤리딘-1-카르보닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00213
실시예 74에 기재된 바와 유사한 방법으로 4'-((S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미도)-2-시아노에틸)바이페닐-4-카르복실산, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스오리난-2,4,6-트리옥시드, 트리에틸아민 및 피롤리딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00214
실시예 76: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00215
실시예 74에 기재된 바와 유사한 방법으로 4'-((S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미도)-2-시아노에틸)바이페닐-4-카르복실산, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스오리난-2,4,6-트리옥시드, 트리에틸아민 및 1-메틸피페라진을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00216
실시예 77: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(6-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00217
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-1-시아노에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 5) 및 4-시아노페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00218
실시예 78: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(6-(3-시아노페닐)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00219
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-1-시아노에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-시아노페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00220
실시예 79: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(6-(2-히드록시페닐)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00221
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-1-시아노에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-히드록시페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00222
실시예 80: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(6-(4-(N,N-디메틸술파모일)페닐)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00223
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-1-시아노에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00224
실시예 81: (S)-N-((S)-2-(6-(3-클로로-5-(디메틸카르바모일)페닐)피리딘-3-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00225
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-1-시아노에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-클로로-5-(디메틸카르바모일)페닐보론산을 사용하여 제조하였다. 생성물을 아미노니트릴 메틴에서 부분입체이성질체의 7:3 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00226
실시예 82: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00227
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00228
실시예 83: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(피페리딘-1-카르보닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00229
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-(피페리딘-1-카르보닐)페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00230
실시예 84: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(티아졸-2-일카르바모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00231
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-(티아졸-2-일카르바모일)페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00232
실시예 85: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(2-시아노에틸카르바모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00233
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-(2-시아노에틸카르바모일)페닐보론산을 사용하여 제조하였다. NMR은 생성물이 유리 염기를 나타냄을 보여준다.
Figure pct00234
실시예 86: (S)-N-((S)-2-(3'-(2-아미노-2-옥소에틸)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00235
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00236
실시예 87: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(N,N-디메틸술파모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00237
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-(N,N-디메틸술파모일)페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00238
실시예 88: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(피롤리딘-1-일술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00239
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00240
실시예 89: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(메틸술폰아미도메틸)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00241
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-(메틸술폰아미도메틸)페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00242
실시예 90: (S)-N-((S)-2-(3'-(아세트아미도메틸)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)-피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00243
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-(아세트아미도메틸)페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00244
실시예 91: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(4-시아노피페리딘-1-일술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00245
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-(4-시아노피페리딘-1-일술포닐)페닐보론산 (차례로 특허 WO2004/041833호의 방법에 따라 2-(4-브로모페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸으로부터 제조됨)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00246
실시예 94: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(모르폴리노술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00247
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-(모르폴리노술포닐)페닐보론산을 사용하여 아미노니트릴 메틴에서 부분입체이성질체의 7:3 (S)/(R) 혼합물로서 제조하였다.
Figure pct00248
실시예 95: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00249
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐술포닐)피페라진을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00250
실시예 96: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00251
a) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00252
아세토니트릴 (0.7 mL) 및 물 (0.35 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-1-옥소-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (113 mg), 5-브로모-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (51.4 mg), [1,1'-비스[비스(1,1-디메틸에틸)포스피노-κP]페로센]디클로로 팔라듐 (7.34 mg) 및 탄산칼륨 (93 mg)의 혼합물을 75℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 1:1 이소헥산/아세톤으로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 얻었다 (112 mg).
Figure pct00253
b) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00254
(메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드로클로라이드, 내부 염 (137 mg)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg) 및 트리에틸아민 (0.128 ml)의 용액에 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (3회). 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시키고, 아세톤 1:2 이소헥산/아세톤으로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 수득하였다 (87 mg).
Figure pct00255
c) (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00256
포름산 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (87 mg)의 용액을 50℃에서 15 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 메탄올/DCM 중 1:29 암모니아로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻고, 이것을 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (46 mg).
Figure pct00257
실시예 97: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]-옥사졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00258
a) 5-브로모-3-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00259
아세토니트릴 (15 mL) 중 5-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (2.06 g), 1-브로모-2-메톡시에탄 (1.085 mL) 및 탄산칼륨 (3.99 g)의 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시키고, 5:1 이소헥산/아세톤으로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 수득하였다 (1.359 g).
Figure pct00260
b) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4-(3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00261
소표제 화합물을 실시예 96, 단계 (a)의 방법으로 5-브로모-3-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 및 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-1-옥소-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00262
c) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00263
소표제 화합물을 실시예 96, 단계 (b)의 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4-(3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00264
d) (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00265
포름산 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (38 mg)의 용액을 50℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 메탄올/DCM 중 1:24의 2 M 암모니아로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 디에틸 에테르로 연화처리한 후에, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (27 mg).
Figure pct00266
실시예 98: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00267
a) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00268
소표제 화합물을 실시예 96, 단계 (a)의 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-1-옥소-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 6-브로모-3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00269
b) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00270
소표제 화합물을 실시예 96, 단계 (b)의 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00271
c) (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00272
표제 화합물을 실시예 96, 단계 (c)의 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00273
실시예 99: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00274
a) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4-(3-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00275
소표제 화합물을 실시예 96, 단계 (a)의 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-1-옥소-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 6-브로모-3-(2-히드록시에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00276
b) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4-(3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00277
DMF (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4-(3-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (138 mg), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (40.2 mg) 및 이미다졸 (41.3 mg)의 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 추가로, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (40.2 mg) 및 이미다졸 (41.3 mg)을 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시키고, 1:2 아세톤/이소헥산으로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다 (130 mg).
Figure pct00278
c) (S)-tert-부틸 2-((S)-2-(4-(3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)-1-시아노에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00279
소표제 화합물을 실시예 96, 단계 (c)의 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4-(3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00280
d) (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00281
포름산 (1 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-2-(4-(3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)-1-시아노에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (103 mg)의 용액을 50℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 메탄올/DCM 중 1:14의 2 M 암모니아로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 디에틸 에테르로 연화처리한 후에, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (60 mg).
Figure pct00282
실시예 100: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노바이페닐-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00283
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(3-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-시아노페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00284
실시예 101: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(시아노메틸)-3'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)-피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00285
a) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4'-(시아노메틸)-3'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00286
디옥산 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-1-옥소-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (92 mg), 2-(4-브로모-2-(메틸술포닐)페닐)아세토니트릴 (75 mg), 비스(1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)-팔라듐(0) (8.29 mg, 9.17 μmol) 및 2 N 수성 탄산칼륨 (0.229 mL)의 혼합물을 75℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM로 용리하는 아이솔루트 HM-N 카트리지 상에 붓고, 약 100 mL의 용리액을 수집하였다. 용리액을 진공하에 농축하여 갈색 오일을 남겼다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (80 mg).
Figure pct00287
b) (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(시아노메틸)-3'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00288
DCM (2 mL) 중 트리에틸아민 (0.125 mL)을 질소하에 냉수조에서 교반하고, 메틸 클로로술포닐카르바메이트 (61 mg)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 냉수조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. DCM (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-3-(4'-(시아노메틸)-3'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)-1-옥소프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (80 mg)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 갈색 오일을 포름산 (5 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 15 분 동안 가열한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 선파이어® 30×100 mm 컬럼 상의 RPHPLC (95→50％ 0.1％ TFA(aq)/MeCN)로 정제하여 반투명 검을 얻고, 이것을 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 남겼다 (27 mg).
Figure pct00289
실시예 102: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(페닐술포닐)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00290
a) (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(페닐술포닐)페닐)프로파노에이트
Figure pct00291
아연 분진 (<10 마이크로미터 입도) (0.271 g) 및 요오드 (0.016 g)를 자석 교반기가 장착된 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 칭량하였다. 플라스크를 힛 건(heat gun)으로 10 분 동안 가열한 후, 배출시키고, 질소로 3회 플러슁하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 무수 DMF (0.5 mL) 및 이어서 DMF (7 mL) 중 (R)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-요오도프로파노에이트 (1.05 g)의 용액을 시린지를 통해 잘-교반된 아연 분진 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켜 30 분 동안 교반하였다. 빙조를 제거한 후, 1-브로모-4-(페닐술포닐)벤젠 (0.948 g) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.090 g)을 첨가하고, 그 후 혼합물을 65℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 2％ w/v 시트르산 용액에 붓고, 이것을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 오렌지색 오일을 남겼다. 이것을 1:4→1:3 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 담갈색 검으로서 얻었다 (0.72 g).
Figure pct00292
b) (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(페닐술포닐)페닐)프로판산
Figure pct00293
THF (15 mL) 및 물 (10 mL) 중 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(페닐술포닐)페닐)프로파노에이트 (700 mg)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (140 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.1 N HCl(aq) 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 소표제 화합물을 백색 고체로서 남겼다 (675 mg).
Figure pct00294
c) (S)-tert-부틸 1-아미노-1-옥소-3-(4-(페닐술포닐)페닐)프로판-2-일카르바메이트
Figure pct00295
(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(페닐술포닐)페닐)프로판산 (675 mg)을 DMF (8 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 N-에틸모르폴린 (0.316 mL) 및 이어서 TBTU (802 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 이것을 0℃로 냉각시켰다. 수성 암모니아 (0.379 mL)를 첨가하고, 혼합물이 1 시간에 걸쳐 실온에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물이 추가 2 시간 동안 교반되도록 두었다. LCMS는 거의 변화를 나타내지 않았고, 따라서 추가의 TBTU (400 mg) 및 암모니아 (0.3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 묽은 염수에 분배하고, 수성상을 에틸 아세테이트 내로 2회 더 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 담색 검을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다 (450 mg).
Figure pct00296
d) (S)-2-아미노-3-(4-(페닐술포닐)페닐)프로판아미드
Figure pct00297
DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-아미노-1-옥소-3-(4-(페닐술포닐)페닐)프로판-2-일카르바메이트 (440 mg)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (2.51 mL)를 첨가하였다. 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 소표제 화합물을 백색 고체로서 남겼다 (175 mg).
Figure pct00298
e) (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-1-옥소-3-(4-(페닐술포닐)페닐)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00299
DMF (226 mg) 중 1-프로필포스폰산 시클릭 무수물의 50％ 용액을 DMF (2 mL) 중 (S)-(-)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피페리딘카르복실산 (81 mg), (S)-2-아미노-3-(4-(페닐술포닐)페닐)프로판아미드 (90 mg) 및 트리에틸아민 (0.206 mL)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후에 실온으로 가온시키고, 추가 30 분 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 포화 염수 (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 1:1 물/포화 염수 (2×50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고. 여과물을 진공하에 농축하여 DMF로 오염된 어두운 오일을 수득하였다. 이것을 1:2→2:1 에틸 아세테이트/이소헥산, 이어서 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다 (125 mg).
Figure pct00300
f) (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(페닐술포닐)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00301
DCM (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-1-옥소-3-(4-(페닐술포닐)페닐)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg) 및 트리에틸아민 (0.130 mL)의 용액에 부르게스 시약 (139 mg)을 소량씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 1:1 물/ 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 이것을 포름산 (5 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 15 분 동안 가열한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 선파이어® 30×100 mm 컬럼을 사용하는 RPHPLC (95→50％ 0.1％ TFA(aq)/MeCN)로 정제하여 반투명 검을 얻고, 이것을 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 남겼다 (72 mg).
Figure pct00302
실시예 103: (S)-N-((1R,2R)-1-시아노-2-(4'-시아노바이페닐-4-일)시클로프로필)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00303
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((1R,2R)-2-(4-브로모페닐)-1-시아노시클로프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 10) 및 4-시아노페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00304
실시예 104: (S)-N-((1R,2R)-2-(4'-(아제티딘-1-일술포닐)바이페닐-4-일)-1-시아노시클로프로필)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00305
방법 2, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((1R,2R)-2-(4-브로모페닐)-1-시아노시클로프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 10) 및 4-(아제티딘-1-일술포닐)페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00306
실시예 105: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00307
(S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.2 g), 디클로로[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) (8.09 mg), 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (0.128 g) 및 탄산칼륨 (0.114 g)을 교반하고, 20 시간 동안 75℃에서 디옥산 (15 mL) 중 질소 분위기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 이소헥산 중 30％ 디에틸 에테르로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하였다 (200 mg). 상기 오일을 포름산 (1 mL) 중에 용해시키고, 대략 10분 동안 가열하면서 용액을 60℃로 가열하였다. 냉각된 용액을 물 (20 mL)로 희석하고, 0.880 수성 암모니아를 사용하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 디에틸 에테르 (2×50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 농축하여 고체를 얻었다. 조 물질을 아세톤으로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다 (88 mg).
Figure pct00308
실시예 106: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00309
디옥산 (10 mL) 및 물 (0.75 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-아미노-1-옥소-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg), 탄산칼륨 (207 mg), 디클로로[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) (6.50 mg) 및 1-브로모-4-(메틸술포닐)벤젠 (117 mg)을 질소 분위기하에 75℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 발포체를 수득하였다 (100 mg). 상기 발포체를 디클로로메탄 (10 mL) 및 부르게스 시약 (135 mg)의 혼합물 중에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다 (100 mg). 상기 검을 포름산 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 교반하고 50℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 용액을 0.880 수성 암모니아를 사용하여 염기성으로 만들었다. 유리된 염기를 에틸 아세테이트 (2×25 mL) 내로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (26 mg).
Figure pct00310
실시예 107: ((2S)-N-(1-시아노-2-(4'-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00311
(S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.2 g), 디클로로[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) (8.45 mg), 4-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)페닐보론산 (0.190 g) 및 탄산칼륨 (0.114 g)을 교반하고, 20 시간 동안 80℃에서 디옥산 (15 mL) 및 물 (0.2 mL) 중에 질소 분위기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하였다 (100 mg). 상기 오일을 포름산 (1 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 약 5 분 동안 50℃로 가열하였다. 냉각된 용액을 물 (15 mL)로 희석하고, '880' 수성 암모니아를 사용하여 조심스럽게 염기성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 내로 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 아세톤으로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 검을 수득하였다 (40 mg). 조 생성물을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ TFA를 용리액으로서 사용하여 선파이어 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하였다. 바람직한 화합물을 함유한 분획을 증발 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (30 mg).
Figure pct00312
실시예 108: (2S)-N-(1-시아노-2-(4'-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00313
실시예 107에 기재된 바와 유사한 방법으로 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00314
실시예 109: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(모르폴리노메틸)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00315
디옥산 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(4-요오도페닐)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg) 및 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (2.70 mg)를 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린 (188 mg)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 질소하에 교반하였다. 탄산칼륨 수용액 (2 M, 0.414 mL)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 75℃에서 교반하였다. 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드를 4회 더 첨가한 후에, 혼합물을 총 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 어두운 갈색 혼합물을 이소헥산 중 20％ 에틸 아세테이트 및 이어서 0.5％ 트리에틸아민을 함유한 이소헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 포름산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 12 분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 0.880 수성 암모니아를 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 아세토니트릴 중수성 0.1％ TFA의 95→5％ 구배를 용리액으로서 사용하여 워터스 엑스-브릿지 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하였다. 바람직한 화합물을 함유한 분획을 증발 건조시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.054 g).
Figure pct00316
실시예 110: (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00317
실시예 109에 기재된 바와 유사한 방법으로 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득함으로써 제조하였다 (0.01 g).
Figure pct00318
생물학적 검정
재조합 인간 ( rh ) DPP1 에 대한 형광 검정법
DPP1의 활성은 펩티드 기질 (H-Gly-Arg-AMC)로부터의 아미노메틸 코우마린 (AMC)의 효소적 방출 (λex = 350 nm 및 λem = 450 nm에서의 형광 세기 증가를 초래함)을 측정함으로써 결정하였다. 상기 검정법은 22℃에서 최종 부피 50 μl로 흑색 384웰 플레이트에서 수행하였다. 검정 조건은 하기를 함유하였다: 25 mM 피페라진 완충액 (pH 5.0); 50 mM NaCl, 5 mM DTT; 0.01％ (v/v) 트리톤(Triton) X-100; 100 μM H-Gly-Arg-AMC 및 rhDPP1 (약 50 pM). 잠재적인 억제제를 DMSO 중에서 제조한 다음, 검정 시 희석하여 1％ (v/v) DMSO의 최종 농도를 얻었다. 억제제의 12-점 하프-로그(half-log) 희석액 (최고 농도 10 μM)을 시험하고, pIC50은 비-선형 곡선 적합화 절차에서 4-파라미터 로지스틱 방정식(logistic equation)을 이용하여 측정하였다. 표준 DPP1 억제제 (비닐 술폰, 하기 참조)를 검정 시에 양성 대조군으로 사용하였다. 통상적으로, 억제제를 30분 동안 rhDPP1과 함께 미리 인큐베이션시킨 후, 펩티드 기질을 첨가하여 22℃에서 추가 60분 동안 반응을 개시하였다. 그 후에, 플레이트를 상기 여기 및 방출 파장을 이용하는 형광 플레이트 판독기에서 즉시 판독하였다 (문헌 [Kam, CM, Gotz, MG, Koot, G, McGuire, MJ, Thiele, DL, Hudig, D & Powers, JC (2004). Arch Biochem Biophys, 427, 123-134] & [McGuire, MJ, Lipsky, PE & Thiele, DL (1992). Arch Biochem Biophys, 295, 280-288]로부터 변형함). 얻어진 결과를 하기 표 1에 나타냈다.
Figure pct00319
<표 1>
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00324

    상기 식 중,
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
    X1은 메틸렌 기를 나타내고;
    y는 0, 1 또는 2를 나타내고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, NR6R7, C(O)NR6R7, NR6aC(O)R7a, SO2NR6R7, NR6aSO2R7a 또는 S(O)mR8을 나타내고, R1은 히드록시, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
    R2는 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, NR9R10, C(O)NR11R12, NR13C(O)R14, SO2NR15R16, NR17SO2R18 및 S(O)pR19로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
    R3은 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, NR20R21, C(O)NR22R23, NR24C(O)R25, SO2NR26R27, NR28SO2R29 및 S(O)qR30으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내거나,
    R4는 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, NR31R32, C(O)NR33R34, NR35C(O)R36, SO2NR37R38, NR39SO2R40 및 S(O)rR41로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내거나,
    R5는 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, NR42R43, C(O)NR44R45, NR46C(O)R47, SO2NR48R49, NR50SO2R51 및 S(O)tR52로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내거나, 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 나타내거나, 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 포화 또는 불포화 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 할로겐, 히드록실, 카르복실 및 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    A 및 B는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 10원 방향족 고리계를 나타내고, 상기 고리계는 할로겐, 카르복실, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 머캅토, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 트리플루오로메틸, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐옥시, C1-C6 알콕시카르보닐, -NR53R54, -C(O)NR55R56, NR57C(O)R58, SO2NR59R60, NR61SO2R62, S(O)vR63, 포화 4원 내지 7원 헤테로시클릴옥시, 벤질옥시, C1-C6 알킬피페라지닐 및 C1-C6 알킬 기 (그 자체가 히드록실, C1-C6 알콕시, NR64R65, 페닐 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    m, p, q, r, t 및 v는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
    X2는 결합, 산소 또는 황 원자, SO, SO2, NR66, C(O)NR66, NR66C(O), SO2NR66, NR66SO2, C1-C3 알킬, 에테닐 또는 에티닐을 나타내고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R22 및 R23은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R26 및 R27은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R33 및 R34는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R33 및 R34는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R37 및 R38은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R42 및 R43은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R42 및 R43은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R44 및 R45는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R44 및 R45는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R48 및 R49는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R48 및 R49는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R53 및 R54는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R53 및 R54는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R55 및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R55 및 R56은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R59 및 R60은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R59 및 R60은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R64 및 R65는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R64 및 R65는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 기 R6a, R7a, R8, R13, R14, R17, R18, R19, R24, R25, R28, R29, R30, R35, R36, R39, R40, R41, R46, R47, R50, R51, R52, R57, R58, R61, R62 및 R63은 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 기를 나타내고;
    R66은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, n이 2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1이 메틸렌인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5가 각각 수소 원자를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐을 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, B가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 10원 방향족 고리계이고, 상기 고리계는 할로겐, 카르복실, 히드록실, 시아노, C1-C6 알콕시, -NR53R54, -C(O)NR55R56, NR57C(O)R58, SO2NR59R60, S(O)vR63, 피롤리디닐옥시, 벤질옥시, 메틸피페라지닐 및 C1-C6 알킬 (그 자체가 히드록실, C1-C6 알콕시, NR64R65, 페닐 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, B에서의 방향족 고리계가 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 옥사졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐 및 티에닐로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 결합인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    (S)-N-((S)-2-(3'-클로로바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(피페리딘-1-일메틸)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-2-(바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-2-(4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-시아노에틸)-피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-2-(4'-카르바모일바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-2-(3'-(아미노메틸)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-2-(3'-아세트아미도바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(모르폴리노메틸)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-히드록시-2'-메틸바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    4'-((S)-2-시아노-2-((S)-피페리딘-2-카르복스아미도)에틸)바이페닐-3-카르복실산,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(2'-((R)-피롤리딘-3-일옥시)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-2-(4-(1H-인돌-2-일)페닐)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(3'-메톡시바이페닐-4-일)에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    피페리딘-2-카르복실산 (2-바이페닐-4-일-1-시아노-에틸)-아미드,
    (2S,4R)-N-((S)-2-(바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드,
    (R)-N-((S)-2-(바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)티아졸리딘-4-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노바이페닐-4-일)에틸)아제티딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-[4-(디메틸술파모일)페닐]페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4-1,2-옥사졸-4-일페닐)에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸술파닐페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(4-히드록시페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(4-시아노페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메톡시페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-[4-(3-히드록시프로필)페닐]페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-2-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일페닐)-1-시아노-에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(3,4-디플루오로페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(4-플루오로-2-페닐메톡시-페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(3,4-디메톡시페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2,4-디메톡시페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-2-[4-(3-카르바모일페닐)페닐]-1-시아노-에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2,5-디옥사바이시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-8-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-2-[4-[4-(아미노메틸)페닐]페닐]-1-시아노-에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-디메틸아미노피리미딘-5-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸티오펜-3-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(3-플루오로-4-프로폭시-페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-메톡시피리딘-3-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-메틸피라졸-3-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-[3-(디메틸카르바모일)페닐]페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(4-에틸술포닐-2-메틸-페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-[3-(히드록시메틸)페닐]페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-메톡시피리미딘-5-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-히드록시페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4-퀴놀린-8-일페닐)에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-메틸페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-페닐메톡시페닐)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸]피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-플루오로바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸티오)바이페닐-4-일)에틸)-피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(에틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(프로필술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-((1S)-2-(4'-카르바모일-3'-(메틸술피닐)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-((1S)-1-시아노-2-(4'-시아노-3'-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노-4'-(메틸티오)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노-4'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-tert-부틸 2-((S)-1-시아노-2-(3'-시아노-4'-(프로필술포닐)바이페닐-4-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)페닐]에틸}피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(2-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)페닐]에틸}피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-에틸바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(N-메틸술파모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-2-(4'-(아제티딘-1-일술포닐)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(N-(2-히드록시에틸)술파모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(메틸카르바모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(피롤리딘-1-카르보닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(6-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(6-(3-시아노페닐)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(6-(2-히드록시페닐)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(6-(4-(N,N-디메틸술파모일)페닐)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-2-(6-(3-클로로-5-(디메틸카르바모일)페닐)피리딘-3-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(피페리딘-1-카르보닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(티아졸-2-일카르바모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(2-시아노에틸카르바모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-2-(3'-(2-아미노-2-옥소에틸)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(N,N-디메틸술파모일)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(피롤리딘-1-일술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(메틸술폰아미도메틸)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-2-(3'-(아세트아미도메틸)바이페닐-4-일)-1-시아노에틸)-피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(4-시아노피페리딘-1-일술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(모르폴리노술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]-옥사졸-5-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(3-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-시아노바이페닐-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(시아노메틸)-3'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)-피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(페닐술포닐)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((1R,2R)-1-시아노-2-(4'-시아노바이페닐-4-일)시클로프로필)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((1R,2R)-2-(4'-(아제티딘-1-일술포닐)바이페닐-4-일)-1-시아노시클로프로필)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4'-(메틸술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
    ((2S)-N-(1-시아노-2-(4'-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트,
    (2S)-N-(1-시아노-2-(4'-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트,
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(3'-(모르폴리노메틸)바이페닐-4-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트, 또는
    (S)-N-((S)-1-시아노-2-(4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 그 후 임의로
    ● 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시키는 절차
    ● 임의의 보호기를 제거하는 절차
    ● 제약상 허용되는 염을 형성하는 절차
    중 하나 이상을 수행하는 것을 포함하는, 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00325

    (식 중, R3, R4, R5, A, X2 및 B는 화학식 I에 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure pct00326

    (식 중, PG1은 보호기를 나타내고, n, X1, y, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같음)
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 알레르기성 비염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 알레르기성 비염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  15. 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 폐쇄성 기도 질환에 걸리거나 또는 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
    ㆍ 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제;
    ㆍ 선택적 β2 아드레날린 수용체 효능제;
    ㆍ 포스포디에스테라제 억제제;
    ㆍ 프로테아제 억제제;
    ㆍ 글루코코르티코이드;
    ㆍ 항콜린작용제;
    ㆍ 케모카인 수용체 기능 조절제; 및
    ㆍ 키나제 기능 억제제
    로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용제를 포함하는 조합물.
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