KR20070091677A - Ｃｃｒ2ｂ 길항제로서의 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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KR20070091677A
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저스틴 페어필드 보우어
제프리 필립 포이저
폴 터너
데이비드 워터슨
존 윈터
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아스트라제네카 아베
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 C-C 케모카인-매개 증상의 치료에 있어 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112007053047695-PCT00500
식 중,
Q는 화학식 -N(R1)(R2)의 아민이고;
L은 알킬 또는 헤테로시클릴-알킬 링커이고;
W는 L기 및 C(=X)기에 각각 연결된 고리 원자 Y1 및 Y2를 포함하는 6원 또는 7원 지방족 고리이고, Y1 및 Y2는 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고;
X는 O, N, N-CN 또는 S이고;
Z는 NR3이고;
P는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
염증성 질환, C-C 케모카인-매개 질환, CCR2B 길항제

Description

ＣＣＲ2Ｂ 길항제로서의 헤테로시클릭 화합물 {HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS CCR2B ANTAGONISTS}
본 발명은 CCR2b 수용체 (MCP-1이 공지된 리간드들 중 하나임)에 대한 길항 메카니즘을 통해 작용하고, 따라서 상기 수용체에 의해 매개되는 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있는 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 시클릭 방향족 잔기를 함유한다. 또한, 본 발명은 상기 조성물 중의 성분으로서 사용되는 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그의 제조에 유용한 중간체, 및 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
케모카인은 류마티스성 관절염, 만성 폐색성 폐 질환, 아테롬성 동맥경화증 (atherosclerosis) 및 여타 자가면역성 증상, 예를 들어 염증성 장 질환, 당뇨병, 천식 및 알레르기성 질환을 비롯한 각종 질환 및 장애에서의 면역성 및 염증성 반응에 있어서 중요한 역할을 한다. 또한, 케모카인은 맥관형성 (angiogenesis)에 있어서 소정의 역할을 하며, 케모카인의 조절은 암 치료에 유익할 수 있다. 케모카인은, 보존된 4개의 시스테인 모티프를 특징으로 하는 8 내지 14 kDa의 단백질의 성장성 거대군 (superfamily)에 속하는 분비된 작은 분자들이다. 케모카인 거대군은, 특징적인 구조적 모티프를 나타내는 2개의 주요 군, 즉 Cys-X-Cys (C-X-C) 군 및 Cys-Cys (C-C) 군으로 구분될 수 있다. 이들은 NH-근접 시스테인 잔기쌍 사이의 단일 아미노산의 삽입 여부 및 서열의 유사성을 기준으로 구분된다.
C-C 케모카인으로는 단핵구 및 림프구에 대한 효능있는 화학유인제 (chemoattractant), 예를 들어 단핵구 화학유인성 단백질 1 내지 3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (활성화시에 조절되고, 정상 T 세포에서 발현 및 분비되는 단백질; Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 에오탁신 (eotaxin), 및 대식세포 염증성 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β)가 포함된다.
C-X-C 케모카인으로는 인터류킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2)와 같이 효능있는 여러 호중구 화학유인제 및 호중구 활성화제가 포함된다.
연구 결과, 케모카인의 작용은 G 단백질-커플링된 수용체의 아군 (subfamily), 그중에서도 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5 및 CX3CR1로 표시되는 수용체들에 의해 매개되는 것으로 밝혀졌다. 이들 수용체를 조절하는 작용제는 상기 언급된 것들과 같은 장애 및 질환의 치료에 있어서 유용할 것이므로, 상기 수용체는 약물 개발을 위한 우수한 표적에 해당한다.
US 5,712,270에는 신경계 질환의 치료에 유용한 일련의 티아졸 유도체가 기재되어 있다.
WO 03/072197 (화이자 (Pfizer))에는 심혈관 장애의 치료에 사용하기 위한 아세틸 조효소 A 카르복실라제 억제제로서 유용한 비피페리딘 유도체가 개시되어 있다.
본 출원인은 C-C 케모카인 수용체, 특히 CCR2b 수용체에 대해 유용한 길항 작용을 하는 시클릭 잔기를 함유하는 화합물류를 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112007053047695-PCT00001
식 중,
Q는 화학식 -N(R1)(R2)의 아민이고, R1 및 R2는 수소 (단, R1 및 R2가 모두 수소는 아님), C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 14개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 시클로알킬-알킬, 7개 이하의 고리 원자로 구성된 헤테로시클릴, 14개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 헤테로시클릴-알킬, 14개 이하의 고리 원자로 구성된 헤테로시클릴-시클로알킬, 20개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 헤테로시클릴-헤테로시클릴-알킬, 20개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 헤테로시클릴-아릴-알킬, 20개 이하의 고리 원자로 구성된 헤테로시클릴-아릴, 14개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 아릴-알킬, 20개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 아릴-헤테로시클릴-알킬, 14개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 아릴-옥시-알킬, 14개 이하의 고리 원자로 구성된 아릴-시클 로알킬, 또는 20개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 아릴-아릴-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
각 쇄 또는 고리는 독립적으로, 할로겐, 히드록시, C1-6 알킬, C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 시아노, C1-4 알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 카르복시, C1-4 알콕시카르보닐, C1-2 알킬옥시카르보닐페닐, 페닐, NH2, NO2, =O, C1-4 알킬카르보닐, 또는 10개 이하의 고리 원자로 구성된 C3-7 시클로알킬-헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 헤테로방향족 고리의 질소 원자는 옥시드기로 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2는 Q의 질소 원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택된 임의의 추가 헤테로원자를 포함하며 상기 열거된 치환체들로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 고리를 형성하고;
L은 C1-6 알킬, C1-6 알킬-C4-10 시클로알킬, 또는 C4-10 시클로알킬-C1-6 알킬을 포함하는 링커 (각 경우에서, 상기 알킬기 및/또는 시클로알킬기는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및/또는 =O기를 추가로 포함할 수 있음)이거나, 또는
L은 아민 Q의 질소 원자 및 R2와 함께, 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릴-C1-6 알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클릴기는 10개 이하의 고리 원자로 구성되 고, 상기 헤테로시클릴기 및/또는 알킬기는 아민 Q의 질소 원자 이외에, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자 및/또는 =O기를 임의로 포함할 수 있고, 각 쇄 또는 고리는 독립적으로, 히드록시, 할로겐 또는 C1-4 알킬로 임의로 치환되나, 단,
(i) L이 상기 정의된 바와 같은 C5-7 시클로알킬-C1 알킬기인 경우, Q는, 2개의 질소 헤테로원자를 가지며 고리 질소 헤테로원자 상에서 보호기로 치환되거나 치환되지 않은 포화 헤테로시클릭 고리가 아니고,
(ii) L이 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴-C1-6 알킬기이고, 상기 헤테로시클릴기가 추가의 헤테로원자를 포함하지 않는 경우, R1은, 1개의 질소 헤테로원자를 가지며 상기 질소 헤테로원자 상에서 보호기를 갖거나 치환되지 않은 포화 헤테로고리가 아니고;
W는 고리 원자 Y1 및 Y2를 포함하며 Y1 및 Y2에 의해 L기 및 C(=X)기에 각각 연결된 6원 또는 7원 지방족 고리이고, Y1 및 Y2는 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고, 이때 Y1 및 Y2가 모두 N 이거나 C인 경우, W는 임의의 고리 원자 상에서 1, 2 또는 3개의 R1기 (각각 독립적으로 선택됨), 또는 2개의 고리 탄소 원자 간의 C2 가교로 임의로 치환되고, Y1이 C이고, Y2가 N인 경우, Y1은 히드록시 또는 할로겐으로 임의로 치환되고;
X는 O, N, N-CN 또는 S이고;
Z는 NR3 (식 중, R3은 수소 또는 C1-4 알킬임)이거나, 또는 Y2가 N인 경우, Z는 O일 수도 있고;
P는 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, 트리플루오로메틸티오, 카르복시 C1-4 알킬 또는 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, 20개 이하의 고리 원자로 구성된 모노시클릭 또는 비시클릭의 C5-10 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나,
P는 페닐, 페녹시, 또는 10개 이하의 탄소 원자로 구성된 아르알킬옥시 (각각, 상기 P에 대해 열거된 임의의 여타 치환체 중 1개 또는 2개로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물은, 케모카인 수용체가 C-C 수용체 아군에 속하며, 보다 바람직하게는 표적 케모카인 수용체가 CCR2 수용체인 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
CCR2는 단핵구 화학유인성 단백질-1 (MCP-1)의 수용체이다. MCP-1은, 백혈구 화학주성 및 활성화를 매개하는 전구-염증성 단백질들로 구성된 케모카인 군의 한 구성원이다. MCP-1은, 효능있는 T 세포 및 단핵구 화학유인제인 C-C 케모카인 이다. MCP-1은 류마티스성 관절염, 만성 폐색성 폐 질환, 아테롬성 동맥경화증 및 염증성 장 질환을 비롯한 수많은 염증성 질환의 병리생리학에 관여해 왔다.
MCP-1은 CCR2 수용체를 통해 작용한다. 또한, MCP-2, MCP-3 및 MCP-4는 적어도 부분적으로는 상기 수용체를 통해 작용할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서, "MCP-1의 억제 또는 길항 작용" 또는 "MCP-1-매개 효과"가 언급되는 경우, MCP-2 및/또는 MCP-3 및/또는 MCP-4가 CCR2 수용체를 통해 작용한다면, 상기 언급은 MCP-2 및/또는 MCP-3 및/또는 MCP-4의 억제 또는 길항 작용을 포함한다.
또한, 본 발명자들은 특정한 화학식 I의 화합물이 CCR5 수용체의 기능을 조절한다는 점을 발견하였다. CCR5 수용체는 T 림프구, 단핵구, 대식세포, 수상 (dendritic) 세포, 소교 세포 (microglia) 및 여타 세포 유형에서 발현된다. 이들은 여러가지 케모카인, 주로 "활성화시에 조절되고, 정상 T 세포에서 발현 및 분비되는 단백질" (RANTES, CCL5), 대식세포 염증성 단백질 (MIP) MIP-1α (CCL3) 및 MIP-1β (CCL4) 및 단핵구 화학유인성 단백질-2 (MCP-2, CCL8)를 검출하고, 이들 단백질에 대해 반응한다.
그 결과, 면역계의 세포들이 질환 부위에 동원된다. 수많은 질환에 있어서, CCR5를 발현하는 세포는 조직 손상에 직접적으로 또는 간접적으로 기여한다. 따라서, 상기 세포들의 동원을 억제하는 것은 다양한 질환에 있어서 유익할 수 있다.
또한, CCR5는 HIV-1 및 여타 바이러스에 대한 공수용체 (co-receptor)이며, 이러한 바이러스가 세포 내로 유입되게 한다. 수용체를 CCR5 길항제로 차단하거나, 또는 CCR5 효능제에 의해 수용체 내재화를 유도함으로써 세포를 바이러스 감염 으로부터 보호한다.
편리하게는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에서, 각 치환체는 하기 제시된 값들 또는 이들의 임의 조합으로부터 독립적으로 선택된다:
Q는 화학식 -N(R1)(R2)의 아민이고, R1 및 R2는 수소 (단, R1 및 R2가 모두 수소는 아님), C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 10개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 시클로알킬-알킬, 6개 이하의 고리 원자로 구성된 헤테로시클릴, 10개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 헤테로시클릴-알킬, 12개 이하의 고리 원자로 구성된 헤테로시클릴-시클로알킬, 14개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 헤테로시클릴-헤테로시클릴-알킬, 14개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 헤테로시클릴-아릴-알킬, 12개 이하의 고리 원자로 구성된 헤테로시클릴-아릴, 10개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 아릴-알킬, 14개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 아릴-헤테로시클릴-알킬, 12개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 아릴-옥시-알킬, 12개 이하의 고리 원자로 구성된 아릴-시클로알킬, 또는 14개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 아릴-아릴-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
각 쇄 또는 고리는 독립적으로, 할로겐, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 (C1-2 알콕시로 임의로 치환됨), 시아노, C1-2 알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 카르복 시, 카르복시-C1-2 알킬, 카르복시-벤질, 페닐, NH2, NO2, 카르보닐-C1-2 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 6개 이하의 고리 원자로 구성된 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 헤테로방향족 고리의 질소 원자는 옥시드기로 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2는 Q의 질소 원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택된 임의의 추가 헤테로원자를 포함하며 C1-2 알킬, 할로겐 또는 히드록시로 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화 고리를 형성하고;
L은 직쇄 C1-4 알킬 또는 C4-8 시클로알킬알킬을 포함하는 링커 (각 경우에서, 상기 알킬기 또는 시클로알킬기는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 및/또는 카르보닐기를 추가로 포함할 수 있음)이거나, 또는
L은 아민 Q의 질소 원자 및 R2와 함께, 헤테로시클릴알킬기, 예를 들어 8개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 포화 헤테로시클릴기를 형성하고, 상기 헤테로사이클 및/또는 알킬기는 아민 Q의 질소 원자 이외에, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자 및/또는 카르보닐기를 포함할 수 있고, 각 쇄 또는 고리는 독립적으로, 히드록시, 할로겐 또는 C1-4 알킬로 임의로 치환되고;
W는 고리 원자 Y1 및 Y2를 포함하는 6원 또는 7원 지방족 고리이며, Y1 및 Y2 에 의해 L기 및 C(=X)기에 각각 연결되고, W는 임의의 고리 원자 상에서 C1-4 알킬, 히드록시, =O 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
Y1 및 Y2는 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고;
X는 N, O 또는 S이고;
Z는 NR3 (식 중, R3은 수소 또는 C1-2 알킬임)이거나, 또는 Y2가 N인 경우, Z는 O일 수도 있고;
P는 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 페녹시, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, 트리플루오로메틸티오, C1-3 알콕시카르보닐 또는 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, 10개 이하의 고리 원자로 구성된 모노시클릭 또는 비시클릭의 C5-10 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나,
P는 페닐, 페녹시, 또는 10개 이하의 탄소 원자로 구성된 아르알킬옥시 (각각, 할로겐, C1-3 알킬 또는 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된다.
보다 편리하게는, 화학식 I의 화합물에서,
Q는 화학식 -N(R1)(R2)의 2급 또는 3급 아민이고, R1 및 R2는 수소, 메틸, 에 틸, 프로필, 프로페닐, 프로피닐, 이소프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 부틸, t-부틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 티에닐에틸, 티에닐메틸, 푸라닐에틸, 푸라닐메틸, 피롤리디닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤릴에틸, 피롤릴메틸, 피리딜에틸, 피리딜메틸, 티아졸릴에틸, 티아졸릴메틸, 벤즈이미다졸, 이속사졸, 이속사졸릴에틸, 이미다졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 인돌릴메틸, 인돌릴에틸, 인돌리닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐, 모르폴리닐메틸, 피리다지닐, 피리다지닐메틸, 피리미디닐 또는 피리미디닐메틸 중 어느 하나 또는 이들의 조합으로부터 독립적으로 선택되고, 각 쇄 또는 고리는 독립적으로, 불소, 히드록시, 히드록시메틸, 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, 프로페닐, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 시아노 또는 메틸술포닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는 Q과 함께 피페리딘, 모르폴린 또는 피롤린을 형성하고;
L은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프로필렌 (예를 들어, 메틸렌)이거나, 또는 아민 Q의 질소 원자 및 R2와 함께, 8개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 포화 헤테로시클릴알킬기 (여기서, 상기 헤테로사이클은 아민 Q의 질소 원자 이외에, N, O 또는 S (예를 들어, N 또는 O, 예를 들어 N)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고, 상기 알킬기는 =O기를 포함할 수 있음), 예를 들어 3-피페리디닐메틸렌, 3-모르폴리닐메틸렌, 3-피페라지닐카르보닐 또는 3-피페라지닐메틸렌, 특히 3-피페라지닐카르보닐을 형성하고, 각 쇄 또는 고리는 독립적으로, 히드록시, 할로겐 또는 C1-4 알킬로 임의로 치환되고;
W는 임의의 고리 원자 상에서 C1-4 알킬, 히드록시, =O 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 (예를 들어, 히드록시, =O 또는 할로겐으로 일치환되거나 치환되지 않은) 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 피페리딘, 피페라진 또는 1,4-디아제판, 예를 들어 피페라진이고;
X는 O이고;
Z는 NR3 (식 중, R3은 수소 또는 메틸임)이거나, 또는 Y2가 N인 경우, Z는 O일 수도 있고;
P는 페닐 또는 나프틸, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 고리원이 10개 이하인 헤테로아릴기, 예를 들어 티오펜, 이속사졸, 벤즈이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라졸, 벤즈티아졸 (각각, 염소, 불소, 브롬, 메틸, 에틸, 시아노, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 페닐, 페녹시, 벤즈옥시, 티오메틸, 티오에틸, 트리플루오로메틸티오, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 NO2로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환됨)이다.
2R 입체화학을 갖는 본 발명의 화합물은 본 발명의 특정 측면이다.
본원에서 사용된 "헤테로원자"란 용어는 산소, 질소 또는 황 원자와 같이 탄 소가 아닌 원자를 나타낸다.
용어 "알킬"에는, 단독으로 또는 후행어로서 사용되는 경우, 직쇄 및 분지쇄 구조가 포함된다. 이들 기는 10개 이하, 편리하게는 6개 이하, 보다 편리하게는 4개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이와 유사하게, "알케닐" 및 "알키닐"이란 용어는 예를 들어, 2 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 6개, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 구조를 나타낸다. 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐과 같은 시클릭 잔기의 경우, 성질은 유사하나 3개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 이들은 가교될 수 있다. "알콕시" 및 "알카노일"과 같은 용어는 적절한 관능기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 포함한다.
용어 "할로"에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다. 아릴기가 언급되는 경우, 페닐 및 나프틸과 같은 방향족 카르복실산이 포함된다.
용어 "헤테로시클릴"에는 방향족 또는 비-방향족 고리, 또는 부분적으로 불포화된 고리계 (예를 들어, 4 내지 20개의 원자, 예를 들어 16개 이하, 14개 이하, 12개 이하 또는 10개 이하의 고리 원자를 함유하거나, 5 내지 10개의 원자, 예를 들어 5 내지 7개의 고리 원자 (이들 중 적어도 하나는 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로원자임)를 함유함)가 포함된다. 고리는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있다. 또한, 이들은 가교, 특히 4개 이하, 3개 이하 또는 2개 이하의 탄소 원자로 구성된 알킬 가교를 함유할 수 있다. 상기 기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸 릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로푸릴, 크로마닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 피페라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 디옥솔란, 벤조디옥솔란, 4H-1,4-벤즈옥사지닐, 4H-1,4-벤조티아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 옥세파닐, 옥사제파닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 티오모르폴리닐이 포함된다.
"헤테로아릴"은 방향족 특성을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 기를 의미한다. "아르알킬"이란 용어는 아릴-치환된 알킬기, 예를 들어 벤질을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 다른 표현으로는 탄소 원자 및 수소 원자를 포함하는 임의의 구조를 나타내는 "히드로카르빌"이 포함된다. 예를 들어, 히드로카르빌은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
경로 A 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 반응에 의 한 경로:
Figure 112007053047695-PCT00002
Figure 112007053047695-PCT00003
경로 A1 X가 O이고, Z가 NR4인 화학식 I의 화합물은, X가 O이고, Z가 NR4인 화학식 II의 이소시아네이트 화합물과, Q, L 및 W가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 적합하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 상온에서 클로로포름과 같은 유기 용매 중에서 적합하게 수행된다.
경로 A2 X가 S이고, Z가 NR4인 화학식 I의 화합물은, X가 S이고, Z가 NR4인 화학식 II의 이소티오시아네이트 화합물과, Q, L 및 W가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 적합하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 상온에서 나트륨(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기의 존재 하에 클로로포름과 같은 유기 용매 중에서 적합하게 수행된다.
경로 A3 X가 N-CN이고, Z가 NR4인 화학식 I의 화합물은, X가 S이고, Z가 NR4인 화학식 II의 이소티오시아네이트 화합물과, Q, L 및 W가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 나트륨 수소 시안아미드의 존재 하에 반응시킴으로써 적합하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 상온에서 1-(3-디메틸아미노프 로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 적합하게 수행된다.
경로 A4 X가 O이고, Z가 O인 화학식 I의 화합물은, X가 O이고, 할로겐과 같은 이탈기가 C(=X)의 탄소 원자에 부착된 화학식 II의 화합물과, Q, L 및 W가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 적합하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 상온에서 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 적합하게 수행된다.
이 경우의 화학식 II의 화합물은 적합하게 선택된 시판 출발 물질들로부터 제조될 수 있고, 이때 X 및 Z는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
경로 A5 X가 O이고, Z가 NR4인 화학식 I의 화합물은, X가 O이고, Z가 NR4인 화학식 II의 화합물과, Q, L 및 W가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같되, W가 카르보닐기를 포함하는 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 적합하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 상온에서 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드의 유기 용매계 중에서 적합하게 수행된다.
경로 A6 Y2가 C이고, X가 O이고, Z가 NR4인 화학식 I의 화합물은, X가 O이고, Z가 NR4인 화학식 II의 이소시아네이트 화합물과, Q, L 및 W가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 적합하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 상온에서 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드의 유기 용매계 중에서 적합하게 수행된다.
경로 A7 X가 O이고, Z가 NR4이고, W가 7원 고리인 화학식 I의 화합물은, X가 O이고, Z가 NR4인 화학식 II의 이소시아네이트 화합물과, Q, L 및 W가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 적합하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 상온에서 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드의 유기 용매계 중에서 적합하게 수행된다.
경로 A8 X가 O이고, Z가 NR4인 화학식 I의 화합물은, X가 O이고, Z가 NR4인 화학식 II의 이소시아네이트 화합물과, Q, L 및 W가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같되, W가 메틸 치환체를 포함하는 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 적합하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 상온에서 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드의 유기 용매계 중에서 적합하게 수행된다.
경로 A9 X가 O이고, Z가 NR4인 화학식 I의 화합물은, X가 O이고, Z가 NR4인 화학식 II의 이소시아네이트 화합물과 화학식 III의 화합물 (식 중, Q 및 W는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, L은 아민 Q의 질소 원자 및 R2와 함께, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-6 알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클릴기는 10개 이하의 고리 원자로 구성되며 아민 Q의 질소 원자 이외에 추가의 질소 헤테로원자를 포함함)을 반응시킴으로써 적합하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 상온에서 트리에틸 아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 디클로로메탄의 유기 용매계 중에서 적합하게 수행된다. 이후, 트리플루오로아세트산과 디클로로메탄의 적절한 혼합물을 사용하여 상온에서 탈보호를 수행한다.
경로 B X가 N인 화학식 I의 화합물을 위한, X가 S인 화학식 I의 화합물의 반응에 의한 경로:
경로 B1 X가 NH이고, Z가 NR4인 화학식 I의 화합물은, X가 S이고, Z가 NR4인 화학식 I의 화합물의 반응에 의해 적합하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 -30 ℃ 내지 상온에서 암모니아 및 조촉매 (예를 들어, 은 트리플레이트)의 존재 하에 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란의 유기 용매계 중에서 적합하게 수행된다.
경로 C 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물의 반응에 의한 경로
Figure 112007053047695-PCT00004
Figure 112007053047695-PCT00005
식 중, L, W, C(=X), Z 및 P는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Q는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같으나, Q의 치환체 부분인 Q'와의 반응을 위한 유리 질소기를 포함한다. 편리하게는, Q'는 Q에 있는 유리 질소와 반응하여 Q를 생성하기 위한 이탈기, 예를 들어 할로겐을 포함한다. 별법으로, Q'는 Q에 있는 유리 질소 와 반응하여 Q를 생성하기 위한 친전자성 카르보닐기를 포함한다. 이러한 반응은 하기 경로 C1에 상술되어 있다.
경로 C1 L이 5원 또는 6원 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물은, L, W, C(=X), Z 및 P가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과, 상기 정의된 바와 같은 Q'의 반응에 의해 적합하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 아세톤) 및 알칼리 금속 카르보네이트 염기 (예를 들어, 탄산칼륨) 중에서 적합하게 수행된다. 또한, 별법으로, 상기 반응은 상온에서 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에서 적합하게 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 염기 (예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민) 및 적절하게 선택된 환원제 (예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 적합하게 수행될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 적합하게 선택된 산 또는 그의 유도체와의 반응을 통해 형성되고, 후속적으로 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 적절한 환원제 (예를 들어, 보란)에 의해 환원될 수 있다.
경로 C2 L이 6원 헤테로고리인 화학식 I의 화합물은, L, W, C(=X), Z 및 P가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과, 상기 정의된 바와 같은 Q'의 반응에 의해 적합하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 상온에서 유기 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 및 알칼리 금속 카르보네이트 염기 (예를 들어, 탄산칼륨) 중에서 적합하게 수행된다.
경로 C3 L이 5원 또는 6원 헤테로고리인 화학식 I의 화합물은, L, W, C(=X), Z 및 P가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과, 상기 정의된 바와 같은 Q'의 반응에 의해 적합하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 상온에서 유기 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 및 알칼리 금속 카르보네이트 염기 (예를 들어, 탄산칼륨) 중에서 적합하게 수행된다.
경로 D 화학식 I의 화합물 및 상이한 화학식 I의 화합물의 반응에 의한 경로:
경로 D1 Y2가 C인 화학식 I의 화합물은 Y2가 C인 화학식 I의 화합물로부터 적합하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 상온에서 적합한 촉매, 예를 들어 탄소상 활성화 팔라듐의 존재 하에 에탄올과 같은 유기 용매 중에서 수소 분위기 하에 적합하게 수행된다.
경로 E 하기 화학식 X의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물의 반응에 의한 경로:
Figure 112007053047695-PCT00006
Figure 112007053047695-PCT00007
경로 E1 X가 O이고, Z가 NR4인 화학식 I의 화합물은, X가 O이고, Z가 NR4이고, W가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물과, Q 및 L이 또한 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물의 반응에 의해 적합하게 제 조될 수 있다. 상기 반응은 상온에서 적합하게 선택된 커플링 시약 (예를 들어, HATU), 카르복실산 및 유기 염기 (예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 적합하게 수행된다.
Z가 N이고, X가 O 또는 S이고, 할로겐과 같은 이탈기가 C(=X)의 탄소 원자에 부착되어 있고, P가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 (X=)C-Z-P의 중간체 II는, 예를 들어 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트이고, 상업적 공급원으로부터 얻어질 수 있다. 또는, Z가 O이고, X가 O이고, P가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 (X=)C-Z-P의 화합물은 -30 ℃ 내지 상온 범위의 온도에서 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 시판 페놀과 디포스겐의 반응을 통해 적합하게 제조될 수 있다.
화학식 Q-L-W의 중간체 III은 하기 화학식 X의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물의 반응에 의해 얻어질 수 있다.
<화학식 X>
Figure 112007053047695-PCT00008
Figure 112007053047695-PCT00009
Q, L 및 W가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물은, 통상적으로 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 카르보네이트 염기의 존재 하에 아세톤과 같은 유기 용매 중에서 승온 하에 화학식 X의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 반응을 통해 적합하게 제조된다.
화학식 X의 화합물은 3급 부틸옥시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Cbz)과 같은 아민 보호기로 적합하게 보호된 화학식 X의 화합물을 탈보호시킴으로써 적합하게 제조된다. 적합한 탈보호 조건은 당업자에게 명백할 것이나, 3급 부틸옥시카르보닐 (Boc)을 탈보호시키기 위해 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것, 또는 벤질옥시카르보닐 (Cbz)을 탈보호시키기 위해 촉매, 통상적으로는 목탄상 활성화 팔라듐의 존재 하에 수소로 처리하는 것을 포함할 수 있다.
화학식 X의 화합물의 보호된 형태는 상온에서 환원제, 통상적으로는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 화학식 V의 화합물과 화학식 VII의 화합물을 반응시킴으로써 적합하게 제조된다.
별법으로, 중간체 III은 하기 화학식 XI의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물의 반응에 의해 얻어질 수 있다.
<화학식 V>
Figure 112007053047695-PCT00010
Figure 112007053047695-PCT00011
식 중, Q'는 XI과 Q'의 반응시에 Q를 생성하는 Q의 전구물질이다. 편리하게는, Q'는 L에 있는 유리 질소와의 반응에 의해 Q를 생성하기 위한 이탈기, 예를 들어 할로겐을 포함한다.
별법으로, Q'는 L에 있는 유리 질소와의 반응에 의해 Q를 생성하기 위한 친전자성 카르보닐기를 포함한다. 이러한 반응은 상기 경로 C1에 상술되어 있다.
Q, L 및 W가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물은, 통상적으로 알칼리 금속 하이드라이드 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)의 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 상온 하에, 적합하게 보호된 화학식 V의 화합물 (여기서, 사용된 아민 보호기는 통상적으로, 3급 부톡시카르보닐임)과 화학식 XI의 화합물의 반응을 통해 제조된다. 적합한 탈보호 조건은 당업자에게 명백할 것이나, 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것을 포함할 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 통상적으로, 상온에서 술포닐화 시약 (통상적으로는 파라-톨루엔술포닐클로라이드)의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 알킬의 술포닐화를 통해 제조된다. 상기 절차에서 사용된 알콜은 통상적으로, 5 ℃ 내지 상온 범위의 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 시판 에스테르 (통상적으로는 에틸 1-벤질피페리딘-3-카르복실레이트)의 금속-보조 (통상적으로, 리튬 알루미늄 하이드라이드 이용) 환원을 통해 형성된다.
별법으로, 화학식 III의 화합물은 승온에서 알칼리 금속 카르보네이트 염기 (통상적으로는 탄산칼륨)의 존재 하에 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에서 마이크로웨이브 조사 하에, 적합하게 보호된 (통상적으로, 3급 부톡시카르보닐 이용) 화학식 V의 화합물과 화학식 XI의 화합물의 반응에 의해 제조된다.
별법으로, 화학식 III의 화합물은 -78 ℃ 내지 상온 범위의 온도에서 금속 강염기 (통상적으로는 펜탄 중 3급 부틸 리튬)의 존재 하에 디에틸 에테르와 같은 유기 용매 중에서, 적합하게 보호된 (통상적으로, 3급 부톡시카르보닐 이용) 화학 식 V의 화합물과 화학식 XI의 화합물의 반응에 의해 제조된다. 적합한 탈보호 조건은 당업자에게 명백할 것이나, 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것을 포함할 수 있다.
중간체 IV는 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물의 반응에 의해 얻어질 수 있다.
<화학식 VI>
Figure 112007053047695-PCT00012
Figure 112007053047695-PCT00013
L, W, C(X), Z 및 P가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물은, 통상적으로 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 공급원의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 상온 하에, 적합하게 보호된 화학식 VI의 화합물 (여기서, 사용된 아민 보호기는 통상적으로, 3급 부톡시카르보닐임)과 화학식 VI의 화합물의 반응을 통해 제조된다. 적합한 탈보호 조건은 당업자에게 명백할 것이나, 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것을 포함할 수 있다.
중간체 VI은 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물의 반응에 의해 얻어질 수 있다.
<화학식 II>
Figure 112007053047695-PCT00014
<화학식 IX>
Figure 112007053047695-PCT00015
W, C(X), Z 및 P가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물은 상온에서 클로로포름과 같은 유기 용매 중에서, 적합하게 보호된 화학식 IX의 화합물 (여기서, 사용된 아민 보호기는 통상적으로, 3급 부톡시카르보닐임)과 화학식 II의 화합물의 반응을 통해 제조된다. 적합한 탈보호 조건은 당업자에게 명백할 것이나, 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 질환의 치료에 사용될 수 있다.
1. (호흡관) 기도의 폐색성 질환, 예를 들어 천식, 예를 들어 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유발성, 약물-유발성 (아스피린-유발성 및 NSAID-유발성 포함) 및 먼지-유발성 천식 (간헐성 및 지속성; 모든 중증도), 및 기도 과민반응의 여타 원인들; 만성 폐색성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예를 들어 감염성 및 호산구성 기관지염; 폐기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부폐 (farmer's lung) 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예를 들어 잠복성 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항신생물 요법과 관련된 섬유증 및 만성 감염, 예를 들어 결핵 및 아스페르길루스증 (aspergillosis) 및 여타 진균 감염; 폐 이식 합병증; 폐 맥관계의 맥관성 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압; 진해 활성 (기도의 염증성 및 분비성 증상과 관련된 만성 기침 및 의원성 (iatrogenic) 기침의 치료 포함); 급성 및 만성 비염, 예를 들어 약물성 비염 및 혈관운동성 비염; 신경성 비염 (고 초열)을 비롯한 통년성 및 계절성 알레르기성 비염; 비폴립증 (nasal polyposis); 일반 감기 (common cold)를 비롯한 급성 바이러스 감염, 호흡기 세포융합 바이러스로 인한 감염, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스;
2. (골 및 관절) 골관절염과 관련된 관절염 (골관절염 포함) (예를 들어, 선천성 고관절 이형성증 (congenital hip dysplasia)에 대해 원발성 및 속발성임); 경추 및 요추 척추염, 및 요통 및 경부통; 류마티스성 관절염 및 스틸 질환 (Still's disease); 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추관절병증을 비롯한 음성혈청반응성 척추관절병증; 패혈성 관절염 및 여타 감염-관련 관절병증 및 골 장애, 예를 들어 결핵 (포츠 질환 (Potts' disease) 및 폰쳇 증후군 (Poncet's syndrome) 포함); 급성 및 만성 결정-유발성 활막염, 예를 들어 요산염 통풍 (urate gout), 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 칼슘 인회석-관련 건염, 윤활낭 및 윤활막의 염증; 베쳇 질환 (Behcet's disease); 원발성 및 속발성 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome); 전신성 경화증 및 국소 경피증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합성 결합조직 질환 및 미분화 결합조직 질환; 피부근육염 및 다발성 근육염을 비롯한 염증성 근육병증; 류마티스성 다발성 근육통; 연소성 관절염, 예를 들어 모든 관절 분포 상의 특발성 염증성 관절염 및 관련 증후군, 및 류마티스 열 및 그의 전신성 합병증; 맥관염, 예를 들어 거대 세포 동맥염, 다까야쓰 동맥염 (Takayasu's arteritis), 척-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss syndrome), 결절성 다발성 동맥염, 현미경적 다발성 동맥염, 및 바이러스 감염, 과민 반응, 한랭글로불린 (cryoglobulin) 및 파라단백질 (paraprotein)과 관련된 맥관염; 요통; 가족성 지중해열 (Familial Mediterranean fever), 먹클-웰스 증후군 (Muckle-Wells syndrome), 가족성 아일랜드열 (Familial Hibernian Fever), 기꾸찌 질환 (Kikuchi disease); 약물-유발성 관절통, 건염 및 근육병증;
3. (손상 [예를 들어, 스포츠 손상]으로 인한 근골격계 장애 또는 질환의 통증 및 결합조직 재형성) 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증), 여타 관절 질환 (예를 들어, 추간판 퇴행 또는 악관절 퇴행), 골 재형성 질환 (예를 들어, 골다공증, 파제트 질환 (Paget's disease) 또는 골괴사), 다발성 연골염, 경피증, 혼합성 결합조직 장애, 척추관절병증 또는 치주골 질환 (예를 들어, 치주염);
4. (피부) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 여타 습진성 피부질환, 및 지연형 과민 반응; 식물피부염 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 경화성 위축성 태선 (lichen sclerosus et atrophica), 괴저농피증, 피부 사르코이드증, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유사천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 맥관부종, 맥관염, 중독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형탈모증, 남성형 탈모증, 스위트 증후군 (Sweet's syndrome), 웨버-크리스찬 증후군 (Weber-Christian syndrome), 다형 홍반; 연조직염 (감염성 및 비감염성); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 여타 이형성 (dysplastic) 병변; 고정 약물 발진 (fixed drug eruption)을 비롯한 약물-유발성 장애;
5. (안구) 안검염; 결막염 (통년성 및 춘계 알레르기성 결막염 포함); 홍체염; 전부 (anterior) 및 후부 (posterior) 포도막염; 맥락막염; 망막에 영향을 미 치는 자가면역성, 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염 (교감성 안염 포함); 사르코이드증; 감염 (바이러스 감염, 진균 감염 및 박테리아 감염 포함);
6. (위장관) 설염, 치은염, 치주염; 식도염 (역류성 식도염 포함); 호산구성 위장관염, 비만세포증, 크론 질환 (Crohn's disease), 대장염 (궤양성 대장염 포함), 직장염, 항문소양증; 복강 질환 (coeliac disease), 과민성 장 증후군, 및 장으로부터 먼 부위에 작용할 수 있는 식품-관련 알레르기 (예를 들어 편두통, 비염 또는 습진);
7. (복부) 간염, 예를 들어 자가면역성, 알콜성 및 바이러스성 간염; 간섬유증 및 간경화증; 담낭염; 췌장염 (급성 및 만성);
8. (비뇨생식기) 간질성 신장염 및 사구체신염을 비롯한 신장염; 신성 (nephrotic) 증후군; 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 허너 궤양 (Hunner's ulcer)을 비롯한 방광염; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 음문질염; 페이로니 질환 (Peyronie's disease); 발기 기능 장애 (남성 및 여성);
9. (동종이식 거부증) 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식, 또는 수혈; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환 후의 급성 및 만성 동종이식 거부증;
10. (CNS) 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease) 및 여타 치매성 장애 (CJD 및 nvCJD 포함); 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 여타 탈수초성 증후군; 대뇌 아테롬성 동맥경화증 및 맥관염; 측두 동맥염; 중증 근무력증; 급성 및 만성 통증 ( 급성, 간헐성 또는 지속성, 중추 기원 또는 말초 기원), 예를 들어 내장 통증, 두통, 편두통, 삼차 신경통 (trigeminal neuralgia), 비전형 안면통 (atypical facial pain), 관절 및 골 통증, 암 및 종양 침윤으로 인한 통증, 신경병증성 통증 증후군 (당뇨병성, 헤르페스후 및 HIV-관련 신경병증 포함); 신경사르코이드증; 종양, 감염 또는 자가면역 프로세스의 중추 및 말초 신경계 합병증;
11. 여타 자가면역성 및 알레르기성 장애, 예를 들어 하시모또 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 그레이브 질환 (Grave's disease), 에디슨 질환 (Addison's disease), 당뇨병, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 호산구성 근막염, IgE-과다 증후군, 항-인지질 증후군;
12. 염증 또는 면역 요소와 관련된 여타 장애, 예를 들어 HIV 감염 및 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 (Sezary syndrome) 및 부신생물 증후군 (paraneoplastic syndrome);
13. (심혈관계) 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 아테롬성 동맥경화증; 심낭염; 심근염, 염증성 및 자가면역성 심근병증 (심근 사르코이드 포함); 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염 및 대동맥염 (감염성 (예를 들어, 매독성) 포함); 맥관염; 근접 및 말초 정맥의 장애, 예를 들어 정맥염 및 혈전증 (심정맥 혈전증 및 정맥류 합병증 포함);
14. (종양학) 통상적인 암, 예를 들어 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 소장 및 대장, 위, 피부 및 뇌의 종양, 및 골수에 영향을 미치는 악성 종양 (백혈병 포함) 및 림프세포증식성 장애 (예를 들어, 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma) 및 호지킨 림프종 이외의 림프종)의 치료 (전이성 질환 및 재발 종양, 및 부신생물성 증후군의 예방 및 치료 포함); 및
15. (위장관) 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장관염, 비만세포증, 크론 질환, 궤양성 대장염, 현미경적 대장염, 미정성 (indeterminant) 대장염, 과민성 장 장애, 과민성 장 증후군, 비-염증성 설사, 장으로부터 먼 부위에 작용할 수 있는 식품-관련 알레르기 (예를 들어, 편두통, 비염 및 습진).
또한, 본 발명은 염증성 질환과 같은 C-C-케모카인-매개 질환의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이러한 방식으로 사용되는 경우, 상기 화합물은 제약상 허용되는 담체를 추가로 함유하는 제약 조성물로 적합하게 제제화되고, 이들은 본 발명의 또다른 측면을 형성한다. 상기 화합물은 CCR2b-매개 염증성 질환 및/또는 CCR5-매개 염증성 질환의 치료에 편리하게 사용된다.
또한, 본 발명은 C-C 케모카인-매개 질환, 특히 CCR2B-매개 염증성 질환 치료용 의약의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 CCR5-매개 질환 상태 치료용 의약의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 열거된 증상들 중 하나 이상의 치료를 위해 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를 또다른 치료제(들)과 동시에 또는 순차적으로, 또는 그와의 조합 제제 로서 투여하는 조합 요법에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환 (이에 제한되지는 않음)의 치료를 위해 하기 열거된 작용제들과 조합될 수 있다:
비-스테로이드성 소염제 (이하, NSAID), 예를 들어 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (국소 또는 전신 투여됨) (예를 들어, 피록시캄 (piroxicam), 디클로페낙 (diclofenac), 프로피온산, 예를 들어 나프록센 (naproxen), 플루르비프로펜 (flurbiprofen), 페노프로펜 (fenoprofen), 케토프로펜 (ketoprofen) 및 이부프로펜 (ibuprofen), 페나메이트, 예를 들어 메페남산, 인도메타신, 술린닥 (sulindac), 아자프로파존 (azapropazone), 피라졸론, 예를 들어 페닐부타존, 살리실레이트, 예를 들어 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예를 들어, 멜록시캄 (meloxicam), 셀레콕시브 (celecoxib), 로페콕시브 (rofecoxib), 발데콕시브 (valdecoxib), 루마로콕시브 (lumarocoxib), 파레콕시브 (parecoxib) 및 에토리콕시브 (etoricoxib)); 시클로-옥시게나제 억제 산화질소 공여자 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트 (methotrexate); 레플루노미드 (leflunomide); 히드록시클로로퀸; d-페니실아민; 아우라노핀 (auranofin) 또는 여타 비경구 또는 경구용 금 제제; 진통제; 디아세레인 (diacerein); 히알루론산 유도체와 같은 관절내 투여용 치료제; 및 영양 보충제, 예를 들어 글루코스아민.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 사이토카인, 또는 사이토카인 기능의 효능제 또는 길항제 (사이토카인 신호 전달 경로 상에 작용하는 작용제 (예를 들어, SOCS 시스템 조절제) 포함), 예를 들어 알파-, 베타- 및 감마-인터페론; I형 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1); IL1 내지 IL17을 비롯한 인터류킨 (IL), 및 인터류킨 길항제 또는 억제제, 예를 들어 아나킨라 (anakinra); 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예를 들어 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어, 인플릭시맙 (infliximab), 아달리무맙 (adalimumab) 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제, 예를 들어 면역글로불린 분자 (예를 들어, 에타너셉트 (etanercept)) 및 저분자량의 작용제, 예를 들어 펜톡시필린 (pentoxyfylline)의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 모노클로날 항체를 표적으로 하는 B-림프구 (예를 들어, CD20 (리툭시맙 (rituximab)), MRA-aILl6R 및 T 림프구, CTLA4-Ig, HuMax Il-15)의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 케모카인 수용체 기능의 조절제, 예를 들어 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 군); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 군) 및 CX3CR1 (C-X3-C 군)의 길항제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제, 즉 스트로멜리신류, 콜라게나제류 및 젤라티나 제, 및 아그레카나제 (aggrecanase); 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10), 스트로멜리신-3 (MMP-11), MMP-9 및 MMP-12 (독시시클린과 같은 작용제 포함)의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예를 들어 질류톤 (zileuton); ABT-761; 펜류톤 (fenleuton); 테폭살린 (tepoxalin); 애보트 (Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예를 들어 제네카 (Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환 2-시아노나프탈렌 화합물, 예를 들어 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예를 들어 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예를 들어 MK-591, MK-886 및 BAY x 1005의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 페노티아진-3-1류 (예를 들어, L-651,392); 아미디노 화합물, 예를 들어 CGS-25019c; 벤즈옥살아민, 예를 들어 온타졸라스트 (ontazolast); 벤젠카르복스이미드아미드, 예를 들어 BIIL 284/260; 및 자피를루카스트 (zafirlukast), 아블루카스트 (ablukast), 몬텔루카스트 (montelukast), 프란루카스트 (pranlukast), 베를루카스트 (verlukast) (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트 (iralukast) (CGP 45715A) 및 BAY x 7195와 같은 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4 및 LTE4의 수용체 길항제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예를 들어 메틸크산타닌 (테오필린 및 아미노필린 포함); 선택적 PDE 동종효소 억제제, 예를 들어 PDE4 억제제, PDE4D 동형체의 억제제 또는 PDE5 억제제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 1형 히스타민 수용체 길항제, 예를 들어 세티리진 (cetirizine), 로라타딘 (loratadine), 데슬로라타딘 (desloratadine), 펙소페나딘 (fexofenadine), 아크리바스틴, 테르페나딘 (terfenadine), 아스테미졸 (astemizole), 아젤라스틴 (azelastine), 레보카바스틴 (levocabastine), 클로르페니라민 (chlorpheniramine), 프로메타진 (promethazine), 시클리진 (cyclizine) 또는 미졸라스틴 (mizolastine)의 조합 (경구, 국소 또는 비경구로 투여됨)에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 양성자 펌프 억제제 (예를 들어, 오메프라졸 (omeprazole)) 또는 위-보호성 (gastroprotective) 히스타민 (2형) 수용체 길항제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 4형 히스타민 수용체 길항제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 알파-1/알파-2 아드레날린 효능제 혈관수축성 교감신경-유사 작용제, 예를 들어 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 유사에페드린, 나파졸린 히드 로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노레피네프린 히드로클로라이드의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 아트로핀, 히오신 (hyoscine), 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 (pirenzepine) 또는 텔렌제핀 (telenzepine)과 같은 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제를 비롯한 항콜린제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 베타-아드레날린 효능제 (1 내지 4아형의 베타 수용체 포함), 예를 들어 이소프레날린 (isoprenaline), 살부타몰 (salbutamol), 포르모테롤 (formoterol), 살메테롤 (salmeterol), 테르부탈린 (terbutaline), 오르시프레날린 (orciprenaline), 비톨테롤 (bitolterol) 메실레이트 또는 피르부테롤 (pirbuterol), 또는 그의 키랄 거울상이성질체의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 크로몬, 예를 들어 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 글루코코르티코이드, 예를 들어 플루니솔리드 (flunisolide), 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드 (budesonide), 플루티카손 프로피오네 이트, 시클레소니드 (ciclesonide) 또는 모메타손 푸로에이트의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 핵 호르몬 수용체 (예를 들어, PPAR)를 조절하는 작용제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 면역글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예를 들어 항-IgE제 (예를 들어, 오말리주맙 (omalizumab))의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 또다른 전신 또는 국소 도포용 소염제, 예를 들어 탈리도미드 (thalidomide) 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 (dithranol) 또는 칼시포트리올 (calcipotriol)의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 아미노살리실레이트 및 술파피리딘, 예를 들어 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진; 및 면역조절제, 예를 들어 티오퓨린, 및 코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드의 조합과, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 항박테리아제, 예를 들어 페니실린 유도체, 테트라시클린, 마크롤라이드 (macrolide), 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸 (metronidazole), 흡입용 (inhaled) 아미노글리코시드; 아시클로비르 (acyclovir), 팜시클로비르 (famciclovir), 발라시클로비르 (valaciclovir), 간시클로비르 (ganciclovir), 시도포비르 (cidofovir), 아 만타딘 (amantadine), 리만타딘 (rimantadine), 리바비린 (ribavirin), 자나마비르 (zanamavir) 및 오셀타마비르 (oseltamavir)를 비롯한 항바이러스제; 프로테아제 억제제, 예를 들어 인디나비르 (indinavir), 넬피나비르 (nelfinavir), 리토나비르 (ritonavir) 및 사퀴나비르 (saquinavir); 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들어 디다노신 (didanosine), 라미부딘 (lamivudine), 스타부딘 (stavudine), 잘시타빈 (zalcitabine) 또는 지도부딘 (zidovudine); 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들어 네비라핀 (nevirapine) 또는 에파비렌즈 (efavirenz)의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 심혈관제, 예를 들어 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 저하제, 예를 들어 스타틴 또는 피브레이트; 혈액 세포 구조 조절제, 예를 들어 펜톡시필린 (pentoxyfylline); 혈전용해제 또는 항응혈제, 예를 들어 혈소판 응집 억제제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, CNS 작용제, 예를 들어 항우울제 (예를 들어, 세르트랄린 (sertraline)), 항-파킨슨 질환 약물 (예를 들어, 데프레닐, L-도파, 로피니롤 (ropinirole), 프라미펙솔 (pramipexole), MAOB 억제제, 셀레진 (selegine) 및 라사질린 (rasagiline), comP 억제제, 예를 들어 타스마르 (tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 또는 신경성 (neuronal) 산화질소 신타제 억제제), 또는 항-알츠하이머 질환 약물, 예를 들어 도네페질 (donepezil), 리바스 티그민 (rivastigmine), 타크린 (tacrine), COX-2 억제제, 프로펜토필린 (propentofylline) 또는 메트리포네이트 (metrifonate)의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 급성 또는 만성 통증 치료제, 예를 들어 중추신경 또는 말초신경에 작용하는 진통제 (예를 들어, 아편유사제 또는 그의 유도체), 카르바마제핀 (carbamazepine), 가바펜틴 (gabapentin), 프레가발린 (pregabalin), 페니토인 (phenytoin), 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 (amitryptiline) 또는 여타 항우울제, 파라세타몰 (paracetamol), 또는 비-스테로이드성 소염제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 비경구 또는 국소 도포용 (흡입용 포함) 부분 마취제, 예를 들어 리그노카인 (lignocaine) 또는 그의 유도체의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 호르몬제 (예를 들어, 랄록시펜 (raloxifene)) 또는 비포스포네이트 (예를 들어, 알렌드로네이트 (alendronate))를 비롯한 항골다공증제와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) 접착 분자 억제제 (VLA-4 길항제 포함); (vi) 카텝신 (cathepsin); (vii) 키나제 억제제, 예를 들어 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, Btk, Itk, Jak3 또는 MAP, 예를 들어 게피티닙 (Gefitinib) 또는 이마티닙 (Imatinib) 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제 (예를 들어, p38, JNK, 단백 질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK와 같은 MAP 키나제의 억제제), 또는 세포 사이클 조절에 관여하는 키나제 (예를 들어, 시클린-의존성 키나제)의 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B1 또는 B2-수용체 길항제; (x) 항통풍제 (anti-gout agent), 예를 들어 콜히친 (colchicine); (xi) 크산틴 (xanthine) 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀 (allopurinol); (xii) 요산배설촉진제 (uricosuric agent), 예를 들어 프로베네시드 (probenecid), 술핀피라존 (sulfinpyrazone) 또는 벤즈브로마론 (benzbromarone); (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유모세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캅사이신 (capsaicin) 크림; (xix) 타키키닌 (tachykinin) NK1 또는 NK3 수용체 길항제, 예를 들어 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트 (talnetant)) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타제 억제제, 예를 들어 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도성 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제; (xxiii) TH2 세포 상에서 발현되는 화학유인제 수용체-동종 분자 (예를 들어, CRTH2 길항제); (xxiv) P38 억제제; (xxv) 톨-유사 수용체 (TLR) 기능 조절제; (xxvi) 퓨린작동성 (purinergic) 수용체 (예를 들어, P2X7) 활성 조절제; 또는 (xxvii) 전사 인자 활성화 억제제, 예를 들어 NFkB, API 또는 STATS의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 암의 치료를 위한 기존의 치료제와 함께 사용될 수 있으며, 적합한 작용제의 예로는
(i) 종양의학에서 사용되는 항증식성/항신생물성 약물 또는 그의 조합, 예를 들어 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜파란, 클로르암부실 (chlorambucil), 부술판 (busulphan) 또는 니트로소우레아); 항대사물질 (antimetabolite) (예를 들어, 항엽산제 (antifolate), 예를 들어 5-플루오로우라실 또는 테가푸르 (tegafur), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 젬시타빈 (gemcitabine) 또는 파클리탁셀과 같은 플루오로피리미딘); 항종양성 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예를 들어 아드리아마이신 (adriamycin), 블레오마이신 (bleomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토마이신 (mitomycin)-C, 닥티노마이신 (dactinomycin) 또는 미트라마이신 (mithramycin)); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알카로이드 (vinca alkaloid), 예를 들어 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈데신 (vindesine) 또는 비노렐빈 (vinorelbine), 또는 탁소이드, 예를 들어 탁솔 또는 탁소테레); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신 (epipodophyllotoxin), 예를 들어 에토포시드 (etoposide), 테니포시드 (teniposide), 암사크린 (amsacrine), 토포테칸 (topotecan) 또는 캄프토테신 (camptothecin));
(ii) 세포증식억제제, 예를 들어 항에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜 (tamoxifen), 토레미펜 (toremifene), 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜), 에 스트로겐 수용체 하향조절제 (예를 들어, 풀베스트란트 (fulvestrant)), 항안드로겐제 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 또는 사이프로테론 (cyproterone) 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고레셀린 (goserelin), 류프로렐린 (leuprorelin) 또는 부세렐린 (buserelin)), 프로게스토겐 (progestogen) (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (letrozole), 보라졸 (vorazole) 또는 엑세메스탄 (exemestane)) 또는 5α-리덕타제 억제제, 예를 들어 피나스테리드 (finasteride);
(iii) 암 세포 침윤 억제제 (예를 들어, 마리마스타트 (marimastat) 또는 우로키나제 플라스미노겐 활성화 인자 수용체 기능의 억제제와 같은 메탈로프로테이나제 억제제);
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체인 트라스투주맙 (trastuzumab) 또는 항-erbb1 항체인 세툭시맙 (cetuximab) [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 상피 성장 인자 군 억제제 (예를 들어, EGFR 군 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙 (erlotinib), OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래 성장 인자 군 억제제 또는 간세포 성장 인자 군 억제제;
(v) 항맥관형성제 (antiangiogenic agent), 예를 들어 혈관 내피세포 성장 인자 효과 억제제 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체인 베바시주맙 (bevacizumab), WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 또는 WO 98/13354에 개시된 화합물), 또는 다른 메카니즘으로 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드 (linomide), 인테그린 αvβ3 기능 억제제 또는 안지오스타틴 (angiostatin));
(vi) 혈관손상제, 예를 들어 콤브레타스타틴 (combretastatin) A4, 또는 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 또는 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법에서 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적들 중 하나를 지향하는 작용제, 예를 들어 ISIS 2503 (항-ras 안티센스);
(viii) 유전자 요법에서 사용되는 작용제, 예를 들어 비정상 p53, 비정상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상 유전자를 치환하는 방법, GDEPT (유전자-지향 효소 전구약물 요법), 예를 들어 사이토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 이용한 방법, 및 화학요법 또는 방사선요법 (예를 들어, 다중-약물 내성 유전자 요법)에 대한 환자의 용인성을 증진시키는 방법; 또는
(ix) 면역치료요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증진시키기 위한 생체외 및 생체내 방법, 예를 들어 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인으로 형질감염시키는 방법, T 세포 아네르기를 감소시키는 방법, 형질감염 면역 세포, 예를 들어 사이토카인-형질감염 수상 세포를 이용한 방법, 사이토카인-형질감염 종양 세포주를 이용한 방법, 및 항-이디오타입 (idiotypic) 항체를 이용한 방법이 포함된다.
특정한 화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 광학이성질체 및 부분입체이성질체 뿐만 아니라 이들 형태 중 어느 한 형태의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함하고, 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명은 화학식 IA의 화합물의 모든 호변이성질체 형태 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 특정한 화학식 I의 화합물은 비-용매화물 형태 뿐만 아니라, 수화물 형태와 같은 용매화물 형태로도 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 조성물은 경구용으로 적합한 형태 (예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 오일성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용으로 적합한 형태 (예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 오일성의 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용으로 적합한 형태 (예를 들어, 미세하게 분할된 분말 또는 액체 에어로졸), 취입 (insufflation) 투여용으로 적합한 형태 (예를 들어, 미세하게 분할된 분말) 또는 비경구 투여용으로 적합한 형태 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육간 또는 근육내 투여를 위한 수성 또는 오일성 멸균 용액, 또는 직장내 투여를 위한 좌약)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 잘 알려져 있는 통상적인 제약 부형제를 사용하는 통상적인 절차에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은 예를 들어, 1종 이상의 착색제, 감미제, 착항제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제에 적합한 제약상 허용되는 부형제로는 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예를 들어 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크; 보존제, 예를 들어 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 및 항산화제, 예를 들어 아스코르브산이 포함된다. 정제는 위장관 내에서 활성 성분의 붕해 및 후속적인 흡수의 속도를 변경하기 위해, 또는 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위해 각 경우에서 당업계에 잘 알려져 있는 통상적인 코팅제 및 절차를 이용하여 코팅되거나 코딩되지 않을 수 있다.
경구용 조성물은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
일반적으로, 수성 현탁액은 미세 분말 형태의 활성 성분을 1종 이상의 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 (gum tragacanth) 및 검 아카시아; 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)과 함께 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 1종 이상의 보존제 (예를 들어, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산), 착색제, 착향제 및/또는 감미제 (예를 들어, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 함유할 수 있다.
오일성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일) 또는 미네랄 오일 (예를 들어, 액상 파라핀) 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 또한, 오일성 현탁액은 증점제, 예를 들어 비즈왁스 (beeswax), 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛좋은 (palatable) 경구 제제를 제공하기 위해 상기 제시된 바와 같은 감미제 및 착향제가 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
일반적으로, 물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는 방법에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제의 예로는 앞서 언급된 것들이 있다. 또한, 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 착향제 및 착색제가 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일 (예를 들어, 올리브 오일 또는 땅콩 오일), 미네랄 오일 (예를 들어, 액상 파라핀) 또는 이들 중 임의의 것들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 예 를 들어, 천연 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 또한, 에멀션은 감미제, 착향제 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스와 같은 감미제를 이용하여 제제화시킬 수 있고, 또한 점활제 (demulcent), 보존제, 착향제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 제약 조성물은, 상기 언급된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제 중 하나 이상을 이용하여 공지된 절차에 따라 제제화시킬 수 있는 주사용 멸균 수성 또는 오일성 현탁액의 형태일 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올의 용액일 수 있다.
좌약 제제는, 상온에서는 고체이나 직장내 온도에서는 액체이고, 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 부형제로는 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
일반적으로, 국소 제형, 예를 들어 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 오일성의 용액 또는 현탁액은 당업계에 잘 알려져 있는 통상적인 절차에 의해 활성 성분을 국소적으로 허용되는 통상적인 비히클 또는 희석제로 제제화시킴으로써 얻어질 수 있다.
취입 투여용 조성물은 평균 직경이 예를 들어, 30 μ 또는 이보다 훨씬 작은 입자를 함유하는, 미세하게 분할된 분말의 형태일 수 있고, 상기 분말 자체는 단독의 활성 성분, 또는 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체 (예를 들어, 락토스)로 희석된 활성 성분을 포함한다. 따라서, 취입용 분말은 터보-흡입 장치 (예를 들어, 공지된 작용제인 나트륨 크로모글리케이트의 취입에 사용되는 장치)를 통해 사용하기 위해, 예를 들어 1 내지 50 mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐 중에 담는 것이 편리하다.
흡입 투여용 조성물은 활성 성분을 미세하게 분할된 고상 또는 액상 소적을 함유하는 에어로졸로서 분사하도록 설계된 통상적인 가압 에어로졸 형태일 수 있다. 통상적인 에어로졸 추진제, 예를 들어 휘발성 불소화 탄화수소(들)가 사용될 수 있고, 에어로졸 장치는 편리하게는, 활성 성분을 계량된 양으로 분사하도록 설계된다.
제제에 관한 추가의 정보를 위해서는, 문헌 [Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]의 제5권 챕터 25.2를 참조한다.
물론, 단일 투여형을 제조하기 위해 1종 이상의 부형제와 조합하는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제제는 일반적으로, 예를 들어 0.5 mg 내지 2 g의 활성제를, 전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량％의 범위일 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 함께 함유할 것이다. 일반적으로, 단위 투여형은 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 투여 경로 및 투여 요법에 관한 추가의 정보를 위해서는, 문헌 [Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]의 제5권 챕터 25.3을 참조한다.
물론, 치료 또는 예방 목적을 위한 화학식 I의 화합물의 용량은 증상의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로 (잘 알려져 있는 투약 원리에 따름)에 따라 달라질 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위해 화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 상기 화합물은 일반적으로, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.5 mg 내지 75 mg 범위의 1일 용량이 전달되도록 (필요한 경우, 분할 용량으로) 투여될 것이다. 일반적으로, 비경구 경로가 이용되는 경우에는 보다 적은 용량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어 정맥내 투여의 경우, 일반적으로 예를 들어, 체중 1 kg 당 0.5 mg 내지 30 mg 범위의 용량이 사용될 것이다. 이와 유사하게, 흡입 투여의 경우, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.5 mg 내지 25 mg 범위의 용량이 사용될 것이다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여함으로써 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
하기 생물학적 분석 및 실시예 (이에 제한되지는 않음)는 본 발명을 더 예시 하며, 달리 명시되어 있지 않다면 하기 일반적인 절차를 이용하였다.
무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 테트라히드로푸란 (THF)은 알드리치 슈어씰 (SURESEAL, 상품명) 보틀로부터 얻었다. 여타 시판 시약 및 용매는, 달리 명시되어 있지 않다면 추가의 정제 없이 사용하였다. 유기 용매 추출물은 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 달리 명시되어 있지 않다면, 1H, 13C 및 19F NMR은 브루커 (Bruker) WM200, WM250, WM300 또는 WM400 기기 (Me2SO-d6 사용) 상에서 필요에 따라, Me4Si 또는 CCl3F를 내부 표준 물질로 사용하여 기록하였다. 화학적 이동은 d (ppm)로 나타냈고, 피크 다중도는 다음과 같이 표시하였다: s, 단일피크; d, 2중피크; dd, 2중피크의 2중피크; t, 3중피크; dt, 3중피크의 2중피크; q, 4중피크; m, 다중피크; br, 넓은 피크. 질량 스펙트럼은 VG 12-12 4극자 (quadrupole), VG 70-250 SE, VG ZAB 2-SE 또는 VG 변형 AEI/크라토스 (Kratos) MS9 분광계 상에서 기록하였다. TLC 분석의 경우, 머크 (Merck)의 사전 코팅된 TLC 플레이트 (실리카 겔 60 F254, d=0.25 mm)를 사용하였다. 플래시 크로마토그래피는 실리카 (머크의 키젤겔 (Kieselgel) Art.9385) 상에서 수행하였다. 융점의 측정은 코플러 (Kofler) 블록 또는 뷔치 (Buechi) 융점 장치를 이용하여 수행하였으며 보정하지 않았다. 모든 온도의 단위는 섭씨 온도이다.
생물학적 분석
hMCP-1 길항제에 대한 생물학적 분석
a) hMCP-1 수용체-결합 분석
i) hMCP-1 수용체의 클로닝 및 발현
공개된 MCP-1 수용체 서열을 기초로 하여 적합한 올리고뉴클레오티드 프라이머를 이용한 THP-1 세포 RNA로부터의 PCR에 의해 MCP-1 수용체 B (CCR2B) cDNA를 클로닝하였다 (문헌 [Charo et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752]). 생성된 PCR 생성물을 벡터 PCR-II (상품명, 미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재한 인비트로젠 (InVitrogen)) 내로 클로닝하였다. 오류가 없는 CCR2B cDNA를 Hind III-Not I 단편으로서 진핵성 발현 벡터 pCDNA3 (인비트로젠) 내로 서브클로닝하여 각각 pCDNA3/CC-CKR2A 및 pCDNA3/CCR2B를 생성하였다.
선형화 pCDNA3/CCR2B DNA를 인산칼슘 침전에 의해 CHO-K1 세포 내로 형질감염시켰다 (문헌 [Wigler et al., 1979, Cell, 16, 777]). 세포를 형질감염시킨지 24 시간 후, 제네티신 (Geneticin) 술페이트 (G418, 기브코 (Gibco) BRL)를 1 mg/mL로 첨가하여 형질감염 세포를 선별하였다. RNA의 제조 및 노던 블롯팅 (Northern blotting)을 선행 문헌에 기재된 바와 같이 수행하였다 (문헌 [Needham et al., 1995, Prot. Express. Purific., 6, 134]). CHO-K1 클론 7 (CHO-CCR2B)이 최고 수준의 MCP-1 수용체 B 발현자로 식별되었다.
ii) 막 단편의 제조
10％ 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민, 1x 비필수 아미노산, 1x 하이폭산틴 (Hypoxanthine) 및 티미딘 보충물 및 페니실린-스트렙토마이신 (50 ㎍ 스트렙토마이신/mL, 기브코 BRL)이 보강된 DMEM에서 CHO-CCR2B 세포를 배양하였다. 세포 용해 (lysis)/분별 원심분리 방법을 이용하여 선행 문헌에 기재된 바와 같이 막 단편 을 제조하였다 (문헌 [Siciliano et al., 1990, J. Biol. Chem., 265, 19658]). 사용설명서에 따라 BCA 단백질 분석 (미국 일리노이주 락포드에 소재한 피어스 (Pierce))에 의해 단백질 농도를 추정하였다.
iii) 분석
볼턴-헌터 (Bolton-Hunter) 컨쥬게이션을 이용하여 125I-표지 MCP-1을 제조하였다 (문헌 [Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529]; 아머샴 인터내셔널 피엘씨 (Amersham International plc)).
시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 분석 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 nM MgCl2, 0.03％ BSA, pH 7.2)으로 더 희석시켜, 10 μM의 최종 농도를 최상의 농도로 시작하여 소정 범위의 농도를 얻었다. 모든 배양물 (incubation)은 100 ㎕ 최종 부피 및 1％ DMSO 농도를 가졌다. 배양물은 200 pM 125I-표지 MCP-1 (아머샴 파마시아 (Amersham Pharmacia)), 2.5 mg/mL 섬광 근접 분석 비드 (아머샴 파마시아 RPNQ) 및 약 5 ㎍ CHO-CCR2B 세포 막을 함유하였다. 시험 화합물 대신에 1 μM 비-표지 MCP-1을 포함시켜 비특이적 결합을 측정하였다. 화합물 없이 1％ DMSO의 존재 하에 전체 결합을 측정하였다. 배양을 밀폐 옵티플레이트 (optiplate)에서 수행하고, 16 시간 동안 실온에서 유지시킨 후, 플레이트를 패커드 탑카운트 (Packard TopCount, 상품명) 상에서 계수하였다. 2중의 날짜 시점들로부터 용량-반응 곡선을 생성하였고, 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prizm, 등록상표) 소프트웨 어를 이용하여 IC50값을 계산하였다. 수학식 100-((화합물 결합-비특이적 결합)/(전체 결합-비특이적 결합)×100)을 이용하여 화합물의 각 농도에 대한 억제율을 계산하였다.
hMCP-1 길항제에 대한 또다른 분석법
a) hMCP-1 THP1 수용체-결합 분석
i) 막 단편의 제조
10％ 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 (기브코), 100 단위/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 (인비트로젠)이 보강된 RPMI (시그마 (Sigma))에서 THP1 세포를 배양하였다. 세포 용해/분별 원심분리 방법을 이용하여 선행 문헌에 기재된 바와 같이 막 단편을 제조하였다 (문헌 [Siciliano et al., 1990, J. Biol. Chem., 265, 19658]). 사용설명서에 따라 BCA 단백질 분석 (미국 일리노이주 락포드에 소재한 피어스)에 의해 단백질 농도를 추정하였다.
ii) 분석
볼턴-헌터 컨쥬게이션을 이용하여 125I-표지 MCP-1을 제조하였다 (문헌 [Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529]; 아머샴 인터내셔널 피엘씨).
시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 분석 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.03％ BSA, pH 7.2)으로 더 희석시켜, 10 μM의 최종 농도를 최상의 농도로 시작하여 소정 범위의 농도를 얻었다. 모든 배양물은 100 ㎕ 최종 부피 및 1％ DMSO 농도를 가졌다. 배양물은 250 pM 125I-표지 MCP-1 (아머샴 파마시아), 2.5 mg/mL 섬광 근접 분석 비드 (아머샴 파마시아 RPNQ) 및 세포 막 (등량의 0.5 × 105 세포/mL 함유)을 함유하였다. 시험 화합물 대신에 250 nM의 공지된 CCR2B 길항제를 포함시켜 비특이적 결합을 측정하였다. 화합물 없이 1％ DMSO의 존재 하에 전체 결합을 측정하였다. 배양을 밀폐 옵티플레이트에서 수행하고, 16 시간 동안 실온에서 유지시킨 후, 플레이트를 패커드 탑카운트 (상품명) 상에서 계수하였다. 용량-반응 곡선을 생성하였고, 그래프패드 프리즘 (등록상표) 소프트웨어를 이용하여 IC50값을 계산하였다. 수학식 100-((화합물 결합-비특이적 결합)/(전체 결합-비특이적 결합)×100)을 이용하여 화합물의 각 농도에 대한 억제율을 계산하였다.
하기 실시예에 제시된 각 화합물을 상기 분석법 중 하나에 의해 시험한 결과, 20 μmol보다 우수한 IC50값을 갖는 것으로 나타났다.
MIP-1α의 결합을 억제하는 화합물의 능력에 대한 생물학적 분석
이 능력은 시험관내 방사성 리간드 (radioligand) 결합 분석을 이용하여 평가하였다. 재조합 인간 CCR5 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소 세포로부터 막을 제조하였다. 96웰 플레이트에서 상기 막을 0.1 nM 요오드화 MIP-1α, 섬광 근접 비드 및 다양한 농도의 본 발명의 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 이후, 수용체에 결합된 요오드화 MIP-1α의 양을 섬광 계수에 의해 측정하였다. 화합물들 에 대한 경쟁 곡선이 얻어졌고, 결합된 요오드화 MIP-1α의 50％를 변위시키는 화합물의 농도 (IC50)를 계산하였다.
상기 분석에서, 실시예 1, 18, 19, 26, 34, 41, 42, 44, 47, 79, 84, 89, 90, 91, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 115, 118, 119, 120, 121, 122, 131, 132, 133, 134, 135, 138, 139, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 152, 153, 154, 161, 170, 171, 172, 175, 176, 180, 181, 183, 185, 186, 187, 188, 192, 197, 199, 200, 203, 205, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 273, 275, 276, 277, 279, 280, 281, 287, 288, 290, 292, 303, 304, 311, 322, 324, 325, 326, 327 및 328에 제시된 화합물은 10 μmol보다 우수한 IC50값을 나타냈다.
각 실시예 및 이들의 임의 조합은 본 발명의 개별적이고 독립적인 측면을 나타낸다. 또한, 예시된 각 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 이들의 임의 조합도 본 발명에 포함된다.
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실시예 및 특정 중간체의 제조 방법에 있어서, 이들의 합성에 이용된 화학 경로는 A 내지 E로 표시되며, 하기 제시된다.
경로 A1
Figure 112007053047695-PCT00152
실험
Figure 112007053047695-PCT00153
N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복스아미드
클로로포름 (2.5 mL) 중 1-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]피페라진 (100 mg)의 용액에 4-클로로-(3-트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (221 mg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올 (1 mL) 및 실리카 겔 (0.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 분말을 실리카 겔 (20 g) 상에서 컬럼 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 20％ 메탄올성 암모니아의 구배 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (204.4 mg)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00154
이와 유사한 방식으로 다음 화합물을 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00155
N-페닐-4-{[(3R)-1-(2-페닐에틸)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00156
경로 A1를 통해 상기 분자를 제조하는 데 사용된 1-{[(3R)-1-페닐에틸피페리딘-3-일]메틸}피페라진을 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00157
1-{[(3R)-1-페닐에틸피페리딘-3-일]메틸}피페라진
물 (5 mL), 탄소 상 10％ 팔라듐 (900 mg) 및 에탄올 (50 mL)을 벤질 4-{[(3R)-1-페닐에틸피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (950 mg)에 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소가 충전된 벌룬 하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하고, 톨루엔과 1회 공비 혼합하여 1-{[(3R)-1-페닐에틸피페리딘-3-일]메틸}피페라진을 황색 오일 (650 mg)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00158
Figure 112007053047695-PCT00159
벤질 4-{[(3R)-1-페닐에틸피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트
벤질 4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (1.5 g)를 THF (45 mL)에 현탁시키고, 실온에서 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (3.3 mL)을 첨가한 후에 페닐아세트알데히드 (0.9 mL) 및 황산마그네슘 (300 mg)을 첨가하였다. 20 분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.6 g)를 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 무기 잔류물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 실리카 상에 흡착시켜 크로마토그래피 (0-7％ 메탄올/디클로로메탄으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 그 결과, 벤질 4-{[(3R)-1-페닐에틸피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트가 연황색 검 (gum) (960 mg)으로서 얻어졌다.
Figure 112007053047695-PCT00160
벤질 4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실레이트 디히드로클로라이드를 경로 A3에 상술된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00161
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[((3R)-1-{3-[4-(메틸술포닐)페닐]프로필}피페리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복스아미드
톨루엔 (15 mL) 중 1-[((3R)-1-{3-[4-(메틸술포닐)페닐]프로필}피페리딘-3-일)메틸]피페라진 (215 mg, 0.57 mmol)의 용액에 3-클로로-4-플루오로페닐 이소시 아네이트 (107 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 추가량의 3-클로로-4-플루오로페닐 이소시아네이트 (54.0 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응물을 오일로 증발시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2 → 10％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[((3R)-1-{3-[4-(메틸술포닐)페닐]프로필}피페리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복스아미드를 백색 포말 (155 mg, 50％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00162
상기 경로 A1의 변형에서 사용된 1-[((3R)-1-{3-[4-(메틸술포닐)페닐]프로필}피페리딘-3-일)메틸]피페라진을 하기 상술된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00163
1-[((3R)-1-{3-[4-(메틸술포닐)페닐]프로필}피페리딘-3-일)메틸]피페라진
벤질 4-[((3R)-1-{3-[4-(메틸술포닐)페닐]프로필}피페리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (5.00 g, 9.70 mmol)를 3구 플라스크 중의 메탄올 (30 mL)에 용해시켰다. 공기를 감압 하에 제거하고, 아르곤으로 대체한 후에 10％ Pd/C (1.00 g)를 첨가하였다. 이후, 수소 벌룬을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 실 온에서 교반하였다. 수소를 탈기시키고, 아르곤으로 대체하였다. 이후, 나일론 와트만 오토컵 (whatman autocup)을 이용하여 촉매를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 원하는 생성물을 황색 검 (3.50 g, 95％의 조 생성물 수율)으로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00164
Figure 112007053047695-PCT00165
벤질 4-[((3R)-1-{3-[4-(메틸술포닐)페닐]프로필}피페리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트
3-[4-(메틸술포닐)페닐]프로판-1-올 (4.02 g, 18.8 mmol) 및 데스-마르틴 (Dess-Martin) 페리오데이트 (8.49 g, 20.0 mmol)를 밤새 실온에서 DCM (50 mL)과 함께 교반하였다. 반응물을 NaOH 용액 (1 N, 3 × 25 mL)으로 세척하였다. 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.28 g, 25 mmol)를 첨가한 후에 벤질 4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (3.97 g, 12.5 mmol) 및 황산마그네슘 (20.0 mg)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후에 물 (20 mL)로 세척하고, 상 분리 카트리지를 이용하여 건조시켰다. 실리카를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하여 얻은 케이크를 실리카 컬럼의 상부에 첨가하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 1-10％ MeOH:DCM)에 의해 표제 화합물을 황색 오일 (5.47 g, 85％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00166
Figure 112007053047695-PCT00167
N-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-피페리딘-1-일프로필)피페라진-1-카르복스아미드
DMF (0.5 mL)와 디클로로메탄 (5 mL)의 혼합물 중 3,4-디클로로페닐이소시아네이트 (0.3 g, 1.5 mmol)의 용액을 실온에서 1-(3-피페리디노프로필)-피페라진 (0.21 g, 1 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 역상 크로마토그래피 (물 중 25-75％ 아세토니트릴의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하였다
Figure 112007053047695-PCT00168
경로 A1의 변형으로, 다음 실시예를 하기 제시된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00169
N-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]피페 라진-1-카르복스아미드
클로로포름 (2 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (114.6 mg)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (6 mg)을 첨가하였다. 클로로포름 (2 mL) 중 4-아미노-2-클로로벤조트리플루오라이드 (98.1 mg)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분간 실온에서 교반하였다. 클로로포름 (2 mL) 중 1-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]피페라진 (98.5 mg)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 18 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (20 g) 상에서 컬럼 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 20％ 메탄올성 암모니아의 구배 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00170
경로 A1의 또다른 변형으로, 다음 실시예를 하기 제시된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00171
N-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-{[(3S)-1-시클로프로필피페리딘- 3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드
아세토니트릴 (4 mL) 중 1-{[(3S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]메틸}피페라진 (67 mg), 2,2,2-트리클로로-N-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (102 mg) 및 DBU (46 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 10 분간 150 ℃로 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축하고, 역상 정제용 HPLC (물 중 5-95％ 아세토니트릴의 혼합물로 용리시킴) 및 이후에 SCX-2 컬럼 (메탄올 및 이후에 메탄올 중 7 M NH3으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (55 mg, 41％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00172
경로 A1에 사용된 1-{[(3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]메틸}피페라진을 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00173
1-{[(3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]메틸}피페라진
벤질 4-{[(3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (45 mg)를 에탄올 (6 mL)에 용해시켰다. 탄소상 10％ 팔라듐 (데구싸 (Degussa)) (72 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 추가량의 촉매 (60 mg)를 첨가하고, 혼합물을 40 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여액을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (27.5 mg)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00174
Figure 112007053047695-PCT00175
벤질 4-{[(3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트
벤질 4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (389 mg)를 MeOH (5 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.52 mL)을 아르곤 하에 첨가하였다. 새롭게 건조된 3 Å 분자체 (413 mg)를 첨가한 후, 빙초산 (0.2 mL), 1-에톡시-1-트리메틸실릴옥시시클로프로판 (1.2 mL) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (THF 중의 1 M 용액, 4.5 mL)를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 81 ℃에서 가열하고, 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 1:1 MeOH- THF (10 mL)로 세척 및 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 M 수산화나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10％ MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (222 mg, 62％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00176
경로 A1에서 사용된 2,2,2-트리클로로-N-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00177
2,2,2-트리클로로-N-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 4-아미노-2-클로로벤조트리플루오라이드 (300 mg) 및 피리딘 (243 mg)의 용액에 디클로로메탄 (5 mL) 중 트리클로로아세틸 클로라이드 (279 mg)의 용액을 적가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-10％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (360 mg, 69％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00178
경로 A1의 또다른 변형으로, 다음 실시예를 하기 제시된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00179
N-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-4-{[(3S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 1-{[(3S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]메틸}피페라진 (60 mg), 페닐 (5-tert-부틸이속사졸-3-일)카르바메이트 (84 mg) 및 트리에틸아민 (54 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 1 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축한 후, 역상 정제용 HPLC (물 중 5-95％ 아세토니트릴의 혼합물로 용리시킴) 및 이후에 SCX-2 컬럼 (메탄올 및 이후에 메탄올 중 7 M NH3으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (55 mg, 52％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00180
Figure 112007053047695-PCT00181
N-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-{[(2R)-4-이소프로필피페라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드
페닐 [3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르바메이트 (112 mg)에 무수 THF (5 mL) 중 tert-부틸 (2R)-4-이소프로필-2-(피페라진-1-일카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 아르곤 분위기 하에 첨가한 후에 트리에틸아민 (0.052 mL)를 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 25 ℃에서 교반한 후에 2 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaOH (10 mL) 및 DCM (30 mL)에 용해시키고, 유기층을 상 분리 카트리지를 통해 분리 및 증발시켰다. 이를 1:9 EtOAc:이소헥산 (3 mL)으로 분쇄한 후, 생성된 고체를 여과하여, 보호된 중간체 화합물 (185 mg)을 백색 고체로서 얻었다. TFA/DCM (1:1, 10 mL)를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이후, 잔류물을 MeOH (10 mL)에 용해시키고, SCX-2 컬럼 상에 넣었다. 이후, 컬럼을 15 mL MeOH로 세척한 후, 생성물을 7 M NH3/MeOH (20 mL) 및 추가의 MeOH (20 mL)로 용리시켰다. 염기성 분획을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (143 mg)을 백색 포말로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00182
상기 경로 A1의 변형에서 사용된 페닐 [3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르바메이트를 하기 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00183
페닐 [3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르바메이트
THF (10 mL) 중 3-클로로-4-트리플루오로메틸 아닐린 (933 mg)의 교반 용액 (피리딘 (1.07 mL) 함유)에 페닐 클로로포르메이트 (0.86 mL)를 아르곤 분위기 하에 서서히 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트 (35 mL) 및 1 M HCl (20 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 이를 환류 온도에서 1:9 EtOAc:이소헥산 (10 mL)으로 분쇄한 후에 RT로 냉각시켜 얻은 고체를 여과하여 1.15 g의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00184
경로 A1에 따라 화합물을 생성하는 데 사용된 모든 부가적인 출발 물질들은 상업적 공급원으로부터 입수하였다 (예를 들어, 1-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]피 페라진은 독일 데-68169 만하임 막스-플랑크-스트라쎄 1에 소재한 체스 게엠베하 (CHESS Gmbh)로부터 구입할 수 있고, 모든 이소시아네이트는 시그마, 아보카도 (Avocado), 아크로스 (ACROS) 또는 랑커스터 (Lancaster)로부터 입수가능함).
경로 A2
Figure 112007053047695-PCT00185
N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르보티오아미드
클로로포름 (10 mL) 중 1-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]피페라진 (400 mg)의 용액에 THF (2.2 mL) 중 나트륨(트리메틸실릴)아미드의 2 M 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 10 분간 실온에서 교반하였다. 3,4-디클로로페닐이소티오시아네이트 (0.44 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭한 후에 진공 하에 농축한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 사이에 분리시켰다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 여과한 후, 진공 하에 실리카 겔 (1.0 g) 상으로 농축하였다. 생성된 분말을 실리카 겔 (50 g) 상에서 컬럼 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 10％ 메탄올성 암모니아의 구배 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (726 mg)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00186
상기 절차에서 사용된 3,4-디클로로페닐이소티오시아네이트는 시판중이며, 영국에 소재한 랑커스터 신세시스 리미티드 (Langcaster Synthesis Ltd.)로부터 구입하였다.
경로 A3
Figure 112007053047695-PCT00187
N'-시아노-N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스이미드아미드
3,4-디클로로페닐이소티오시아네이트 (204 mg) 및 나트륨 수소 시안아미드 (70 mg)를 3 시간 동안 에탄올 (20 mL) 중에서 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (211 mg), 1-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메틸}피페라진 (220 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (95％ 물/아세토니트릴/0.1％ TFA → 50％ 물/아 세토니트릴/0.1％ TFA의 구배 사용)로 처리하였다. 합한 생성물 분획을 진공 하에 농축한 후, 디클로로메탄 (50 mL)과 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 사이에 분리시켰다. 디클로로메탄층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 여과하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물 (159 mg)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00188
경로 A3에서 사용된 1-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메틸}피페라진을 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00189
1-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메틸}피페라진
벤질 4-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (352 mg)를 에탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 탄소상 10％ 팔라듐 (35 mg)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하여 표제 화합물 (225 mg)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00191
벤질 4-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트
벤질 4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (1.8 g), 브로모에탄 (1.3 mL) 및 탄산칼륨 (3.9 g)을 7 시간 동안 아세톤 (50 mL) 중에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 생성된 오일을 디클로로메탄 (100 mL)과 물 (100 mL) 사이에 분리시켰다. 디클로로메탄층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 여과한 후, 진공 하에 실리카 겔 (5 g) 상으로 농축하였다. 생성된 분말을 실리카 겔 (50 g) 상에서 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 20％ 메탄올성 암모니아의 구배 사용)로 처리하여 표제 화합물 (352 mg)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00192
Figure 112007053047695-PCT00193
벤질 4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실레이트
벤질 4-{[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (4.46 g)를 2 시간 동안 실온에서 트리플루오로아세트산 (20 mL)과 디클로로메탄 (200 mL)의 혼합물과 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 포화 중탄산나트륨 수용액 (500 mL) 사이에 분리시켰다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 여과한 후, 진공 하에 농축하여 표제 화합물 (3.6 g)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00194
벤질 4-{[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 (3R)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.31 g) 및 데스-마르틴 페리오디난 (5.0 g)을 2 시간 동안 실온에서 디클로로메탄 (30 mL)과 함께 교반하였다. 2 N 수성 수산화나트륨 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 디클로로메탄층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에 여과하였다. 이 용액 (tert-부틸 (3R)-3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트)을 디클로로메탄 (70 mL) 중 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (2.36 g)의 용액에 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.67 g)를 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 (500 mL). 디클로로메탄층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 여과한 후, 진공 하에 농축하여 표제 화합물 (4.46 g)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00195
상기 절차에서 사용된 tert-부틸 (3R)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트는 시판중이며, 미국 뉴저지주에 소재한 아크 케미컬 코포레이션 (Arch Chemical Corporation)으로부터 구입하였다.
경로 A4
Figure 112007053047695-PCT00196
3,4-디클로로페닐 4-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 디클로로메탄 (10 mL) 중의 3,4-디클로로페닐 클로로포르메이트 (282 mg)를 디클로로메탄 (2 mL) 중 1-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]피페라진 (246 mg)의 용액에 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.44 mL)을 첨가하고, 혼합 물을 18 시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 (5 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄층을 분리한 후에 진공 하에 실리카 겔 (0.5 g) 상으로 농축하였다. 생성된 분말을 실리카 겔 (20 g) 상에서 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 20％ 메탄올성 암모니아의 구배 사용)로 처리하여 표제 화합물 (292 mg)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00197
경로 A4에서 사용된 3,4-디클로로페닐 클로로포르메이트를 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00198
3,4-디클로로페닐 클로로포르메이트
3,4-디클로로페놀 (2.35 g)을 실온에서 아르곤 분위기 하에 무수 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 -30 ℃로 냉각시키고, 디포스겐 (3.92 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.51 mL)을 명시된 순서대로 서서히 첨가하였다. 이후, 생성된 용액을 3 시간 동안 0 ℃에서 교반한 다음, 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 최종적으로 2 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 용액의 부피를 측정하고, 이에 따라 사용하였다.
경로 A5
Figure 112007053047695-PCT00199
4-[(1-벤질피페리딘-3-일)메틸]-N-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 1-[(1-벤질피페리딘-3-일)메틸]피페라진-2-온 디히드로클로라이드 (83 mg)의 혼합물에 N,N-디-이소-프로필에틸아민 (0.1 mL)을 첨가하였다. 1 분 후, 디메틸포름아미드 (1 mL)를 첨가한 후에 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 (47 mg)를 첨가하였다. 용액을 5 분간 교반한 후, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10％ MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (92 mg, 84％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00200
경로 A5에서 사용된 1-[(1-벤질피페리딘-3-일)메틸]피페라진-2-온 디히드로클로라이드를 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00201
1-[(1-벤질피페리딘-3-일)메틸]피페라진-2-온 디히드로클로라이드
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 4-[(1-벤질피페리딘-3-일)메틸]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (95 mg)의 용액에 디옥산 중 4 M 염산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 실온에서 교반한 후에 증발시켜 표제 화합물을 점착성의 백색 고체 (89 mg, 100％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00202
Figure 112007053047695-PCT00203
tert-부틸 4-[(1-벤질피페리딘-3-일)메틸]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 tert-부틸-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (250 mg)의 용액에 수소화나트륨 (55 mg)을 실온에서 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 실온에서 교반한 후, 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (1-벤질피페리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (492 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 수소화나트륨 (60 mg)을 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 추가량의 수소화나트륨 (60 mg)을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교 반한 후, 물을 첨가함으로써 켄칭하였다. 이후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 이후, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-70％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (95 mg, 20％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00204
상기 절차에서 사용된 tert-부틸-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트는 시판중이며, 타이거 사이언티픽 인코포레이티드 (Tyger Scientifc Inc.)로부터 구입하였다.
Figure 112007053047695-PCT00205
(1-벤질피페리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 (1-벤질피페리딘-3-일)메탄올 (820 mg) 및 트리에틸아민 (0.84 mL)의 용액에 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 (846 mg)를 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.15 g, 80％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00206
Figure 112007053047695-PCT00207
(1-벤질피페리딘-3-일)메탄올
5 ℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 1-벤질피페리딘-3-카르복실레이트 (1.0 g)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1 M 용액 (4.04 mL)을 아르곤 하에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 5 ℃에서 교반한 후, 에틸 아세테이트 (5 mL)를 적가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 디클로로메탄 (150 mL)을 첨가한 후에 포화 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트 (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 강력 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조 및 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일 (0.82 g, 99％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00208
상기 절차에서 사용된 에틸 1-벤질피페리딘-3-카르복실레이트는 시판중이며, 독일 데-68169 만하임 막스-플랑크-스트라쎄 1에 소재한 체스 게엠베하로부터 구입하였다.
경로 A6
Figure 112007053047695-PCT00209
N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-에틸피페리딘-3-일)메틸]-4-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 4-[(1-에틸피페리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-올 디히드로클로라이드 (80 mg)의 혼합물에 디-이소-프로필에틸아민 (0.12 mL), 디메틸포름아미드 (1 mL) 및 3,4-디클로로페닐이소시아네이트 (55 mg)를 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10％ 7 M NH3/MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (110 mg, 100％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00210
경로 A6에서 사용된 4-[(1-에틸피페리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-올 디히드로클로라이드를 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00211
4-[(1-에틸피페리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-올 디히드로클로라이드
-78 ℃에서 디에틸 에테르 (5 mL) 중 3-(브로모메틸)-1-에틸피페리딘 (369 mg) 및 tert-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트 (375 mg)의 혼합물에 펜탄 중 tert-부틸 리튬의 1.7 M 용액 (2.11 mL)을 아르곤 하에 적가하였다. 이를 30 분간 -78 ℃에서 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, 상온으로 가온하였다. 이후, 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5％ 7 M NH3/MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 메탄올 (15 mL) 중 단리된 잔류물 (91 mg)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일 (84 mg, 16％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00212
상기 절차에서 사용된 tert-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트는 시판중이며, 알드리치 케미컬 컴퍼니, 인코포레이티드 (Aldrich Chemical Company, Inc.)로부터 구입하였다.
Figure 112007053047695-PCT00213
3-(브로모메틸)-1-에틸피페리딘
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 (1-에틸피페리딘-3-일)메탄올 (430 mg) 및 중합체 결합된 트리페닐포스핀 (2 g)의 혼합물에 사염화탄소 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 8 시간 동안 교반한 후, 중합체 결합된 트리페닐포스핀 (1 g) 및 사염화탄소 (0.5 g)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과 및 증발시키고, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5％ 7 M NH3/MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (430 mg, 69％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00214
Figure 112007053047695-PCT00215
(1-에틸피페리딘-3-일)메탄올
디메틸포름아미드 (50 mL) 중 피페리딘-3-일메탄올 (3.88 g)의 용액에 탄산칼륨 (9.3 g) 및 에틸 브로마이드 (2.52 mL)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 소형 실리카 패드 (디클로로메탄 중 10％ 7 M NH3/MeOH로 용리시킴)를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일 (4.8 g, 99％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00216
경로 A7
Figure 112007053047695-PCT00217
N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-에틸피페리딘-3-일)메틸]-1,4-디아제판-1-카르복스아미드
아세토니트릴 (3 mL) 중 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (81 mg), (1-에틸피페리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (100 mg) 및 탄산칼륨 (186 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 1 시간 15 분간 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5％ 7 M NH3/MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 메탄올 (5 mL) 중 단리된 물질 (100 mg)의 용액에 디옥산 중 4 M 염산 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반한 후에 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 디클로로메탄 (10 mL) 및 디메틸포름아미드 (1 mL) 중 상기 오일 (150 mg)의 혼합물에 디-이소-프로필에틸아민 (0.31 mL) 및 3,4-디클로로페닐이소시아네이트 (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 교반한 후에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물 중 5-95％ 아세토니트릴의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (78 mg, 56％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00218
경로 A7에서 사용된 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트는 시판중이며, 알드리치 케미컬 컴퍼니, 인코포레이티드로부터 구입하였다.
경로 A7에서 사용된 (1-에틸피페리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트는 (1-벤질피페리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트의 경우와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00219
(1-에틸피페리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure 112007053047695-PCT00220
경로 A8
Figure 112007053047695-PCT00221
(3R)-N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-에틸피페리딘-3-일)메틸]-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드
아세토니트릴 (3 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (84 mg) 및 (1-에틸피페리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (150 mg)의 용액에 탄산칼륨 (233 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 2 시간 동안 100 ℃로 가열한 후에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5％ 7 M NH3/MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 메탄올 (5 mL) 중 단리된 물질 (50 mg)의 용액에 디옥산 중 4 M 염산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 디클로로메탄 (10 mL) 중 상기 오일의 혼합물에 디-이소-프로필에틸아민 (0.11 mL) 및 3,4-디클로로페닐이소시아네이트 (35 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 교반한 후에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물 중 5-95％ 아세토니트릴의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포말 (52 mg, 30％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00222
경로 A8에서 사용된 tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트는 시판중이며, 미국 뉴 저지주에 소재한 아크 케미컬 코포레이션으로부터 구입하였다.
경로 A9
Figure 112007053047695-PCT00223
N-(4-클로로페닐)-4-{[(2R)-4-에틸피페라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드
트리에틸아민 (29 ㎕)을 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 (2R)-4-에틸-2-(피페라진-1-일카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (67.5 mg)의 용액에 첨가한 후에 4-클로로 페닐이소시아네이트 (35 mg)를 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 메탄올 (1 mL)을 첨가하고, 용매를 증발시키고, 생성물을 크로마토그래피 (3-15％ MeOH-DCM)에 의해 정제하여 정식 (homologated) 생성물 (91 mg)을 포말로서 얻었다. 이후, 포말을 TFA/DCM (1:1, 6 mL)에 용해시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 1 M 수성 수산화나트륨 (30 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 (2 × 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건 조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 표제 화합물 (70 mg)을 백색 포말로서 형성하였다.
Figure 112007053047695-PCT00224
경로 A9에서 사용된 tert-부틸 (2R)-4-에틸-2-(피페라진-1-일카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00225
tert-부틸 (2R)-4-에틸-2-(피페라진-1-일카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 히드레이트 (253 mg, 아크로스 케미컬스 (Acros chemicals))를 무수 디클로로메탄 (6 mL) 중 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-에틸피페라진-2-카르복실산 (212 mg)의 용액에 첨가한 후, 이를 N-메틸 모르폴린 (0.28 mL)에 첨가하고, 1 시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 이후, 피페라진 (234 mg)을 첨가하고, 18 시간 동안 계속 교반하였다. 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하고, 1 M NaOH (2 × 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 이를 크로마토그래피 (5-50％ MeOH:DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (135 mg)을 포말로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00226
Figure 112007053047695-PCT00227
(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-에틸피페라진-2-카르복실산
(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (1.406 g) 및 Na2CO3 (2.59 g)에 무수 EtOH (28 mL)를 첨가한 후에 에틸 요오다이드 (0.54 mL)를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류 온도에서 아르곤 하에 가열하였다. 이후, 용매를 감압 하에 제거하고, 5％ MeOH/DCM (40 mL)을 첨가하고, 밀폐된 플라스크에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 디클로로메탄 (2 × 10 mL)으로 세척하였다. 이후, 여액을 120 g-실리카 카트리지 상에 직접 넣고, 용리액 10-70％ MeOH/DCM을 이용하여 정제하였다. 증발 후, 생성물이 백색 포말 (1.00 g)로서 단리되었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007053047695-PCT00228
경로 C3에서 사용된 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산은 시판중이며, 미국 뉴 저지주에 소재한 아크 케미컬 코포레이션으로부터 구입하였다.
이와 유사한 방식으로 다음 화합물을 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00229
4-{[(2R)-4-이소프로필피페라진-2-일]카르보닐}-N-(3-페녹시페닐)피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00230
경로 A9에서 사용된 tert-부틸 (2R)-4-이소프로필-2-(피페라진-1-일카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 하기 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00231
tert-부틸 (2R)-4-이소프로필-2-(피페라진-1-일카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
에틸 아세테이트 (20 mL, 탈기됨) 중의 tert-부틸 (2R)-2-({4-[(벤질옥시)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)-4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (660 mg) 에 Pd/C (10％) (200 mg)를 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기시켰다. 반응물을 H2 분위기 하에 놓고, 16 시간 동안 강력 교반하였다. 반응물을 여과하고, 500 mg의 10％ Pd/C를 첨가하고, 수소 분위기 하에 놓고, 5 시간 더 교반하였다. 반응물을 PTFE 여과기를 통해 여과하고, 증발 및 추가로 건조시켜 표제 화합물 (462 mg)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00232
Figure 112007053047695-PCT00233
tert-부틸 (2R)-2-({4-[(벤질옥시)카르보닐]피페라진-1-일}카르보닐)-4-이소프로필 피페라진-1-카르복실레이트
무수 THF 중의 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-이소프로필피페라진-2-카르복실산 (513 mg)에 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (0.364 mL)를 첨가한 후에 1-히드록시벤조트리아졸 (289 mg), EDCI (361 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.329 mL)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 60 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 1 M NaOH (25 mL)에 용해시키고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발 건조시켰다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (5％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (624 mg)을 포말로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00234
Figure 112007053047695-PCT00235
(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-이소프로필피페라진-2-카르복실산
무수 메탄올 (10 mL) 중의 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (500 mg)에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (THF 중 1.0 M, 2.28 mL)를 첨가하고, 현탁액을 18 시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 반응물이 용액 상태가 되었다. 이후, 용매를 감압 하에 제거하고, 용리액 10-70％ MeOH/DCM을 이용하여 정제하였다. 증발 후, 생성물이 백색 포말 (513 mg)로서 단리되었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007053047695-PCT00236
1H NMR 0.45 (q(JBH), 3H)에서는 미량의 오염물로서 나트륨 시아노보로하이드라이드가 존재하였다.
Figure 112007053047695-PCT00237
4-{[(2R)-4-시클로부틸피페라진-2-일]카르보닐}-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00238
4-{[(2R)-4-시클로부틸피페라진-2-일]카르보닐}-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카르복스아미드의 제조에 사용된 tert-부틸 (2R)-4-시클로부틸-2-{[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}피페라진-1-카르복실레이트를 하기 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00239
tert-부틸 (2R)-4-시클로부틸-2-{[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 tert-부틸 (2R)-4-시클로부틸-2-(피페라진-1-일카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (350 mg)를 디클로로메탄 (15 mL)과 함께 교반하였다. 트리에틸아민 (0.14 mL)을 첨가한 후에 4-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (0.14 mL)를 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 상에 흡착시켜 크로마토그래피 (0-7.5％ 메탄올/디클로로메탄으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 그 결과, tert-부틸 (2R)-4-시클로부틸-2-{[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}피페라진-1-카르복실레이트가 백색의 유리질 물질 (370 mg)로서 얻어졌다.
Figure 112007053047695-PCT00240
상기 절차에서 사용된 tert-부틸 (2R)-4-시클로부틸-2-(피페라진-1-일카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 하기 상술된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00241
tert-부틸 (2R)-4-시클로부틸-2-(피페라진-1-일카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
탄소상 10％ 팔라듐 (900 mg)을 tert-부틸 (2R)-2-[(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐]-4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트 (5.12 g) 및 물 (10 mL)에 첨가하 였다. 아르곤 분위기 하에, 에탄올 (250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소가 충전된 벌룬 하에 교반하였다. 4 시간 후, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 소량의 불연성 용매 (디클로로메탄)로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축하고, 톨루엔과 1회 공비 혼합하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 (2R)-4-시클로부틸-2-(피페라진-1-일카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 회백색 포말 (4.08 g)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00242
Figure 112007053047695-PCT00243
tert-부틸 (2R)-2-[(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐]-4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 (2R)-2-[(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (4.5 g)를 테트라히드로푸란 (300 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. N,N-디이소프로필-에틸아민 (5.95 mL)을 첨가한 후에 시클로부타논 (3.25 g) 및 황산마그네슘 (300 mg)을 첨가하였다. 45 분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (9.78 g)를 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 여과에 의해 무기 잔류물을 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (0-10％ 메탄올/ 디클로로메탄으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 그 결과, tert-부틸 (2R)-2-[(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐]-4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트가 무색 검 (5.12 g)으로서 얻어졌다.
Figure 112007053047695-PCT00244
Figure 112007053047695-PCT00245
tert-부틸 (2R)-2-[(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트
1-벤질피페라진 (2.7 mL) 및 (2R)-1-BOC-피페라진-2-카르복실산 (3.571 g)을 DMF (150 mL)에 현탁시키고, 0 ℃에서 교반하였다. 트리에틸아민 (4.33 mL)을 첨가한 후에 PyBOP 시약 (8.08 g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고, 진공 하에 약 1/3 부피로 농축하고, 염수 (75 mL)와 에틸 아세테이트 (2 × 200 mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 (75 mL) 및 염수 (75 mL)로 처리하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공 하에 농축 (고진공 이용)하여 미량의 DMF를 제거하고, 크로마토그래피 (0-15％ 메탄올/디클로로메탄으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 그 결과, tert-부틸 (2R)-2-[(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트가 백색의 유리질 물질 (5.01 g)로서 얻어졌다.
Figure 112007053047695-PCT00246
상기 절차에서 사용된 1-벤질피페라진은 시판중이며, 알드리치 케미컬 컴퍼니, 인코포레이티드로부터 구입하였다.
경로 A9의 별법으로, 다음 화합물을 하기 상술된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00247
N-[3-(벤질옥시)페닐]-4-{[(2R)-4-이소프로필피페라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드
THF (5 mL) 중 tert-부틸 (2R)-4-이소프로필-2-(피페라진-1-일카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.59 mmol) 및 페닐 [3-(벤질옥시)페닐]카르바메이트 (0.189 g, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (91 ㎕, 0.65 mmol)을 첨가하고, 반응물을 6 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (3 mL)에 용해시키고, TFA (3 mL)을 첨가하고, 실온에서 90 분 더 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 DCM/1 M NaOH 사이에 분배시키고, 2회 추출하고, 합한 유기상을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 증발 건조시켜 황색 검을 얻었다. 이후, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 컴패니언 (Isco Companion, 상품명); 12 g 컬럼; 10％ 메탄올성 암모니아/DCM)에 의해 정제하여 생성물을 연황색 포말 (153 mg, 0.33 mmol, 56％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00248
상기 경로 A9의 별법에서 사용된 페닐 [3-(벤질옥시)페닐]카르바메이트를 하기 상술된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00249
페닐 [3-(벤질옥시)페닐]카르바메이트
DCM (10 mL) 중 3-벤질옥시아닐린 (0.999 g, 5.01 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (1.22 mL, 15.03 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트 (0.68 mL, 5.51 mmol)를 적가하였다 (발열 반응). 이후, 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 DCM과 1 M HCl 사이에 분배시키고, 2회 추출하고, 합한 유기상을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 여액을 증발 건조시켜 오렌지색 고체를 얻었다. 이후, 이를 10％ 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄시키고, 여과 및 건조시켜 생성물인 페닐 [3-(벤질옥시)페닐]카르바메이트를 베이지색 고체 (1.209 g, 3.78 mmol, 75％ 수율)로서 얻었다.
또한, 실시예 300의 경우와 유사한 방식으로, 디클로로메탄, 피리딘, 페닐 클로로포르메이트 및 상응하는 아민을 사용하여 하기 페닐 카르바메이트로부터 실시예 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 316, 317, 318 및 319를 제조하였다. 크로마토그래피, 반응 혼합물로부터의 침전물 여과, 또는 후처리 후 조 생성물의 분쇄 (1:9 EtOAc:이소헥산)에 의해 정제하였다.
Figure 112007053047695-PCT00250
페닐 (1-페닐-1H-피라졸-4-일)카르바메이트
Figure 112007053047695-PCT00251
Figure 112007053047695-PCT00252
페닐 [4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]카르바메이트
Figure 112007053047695-PCT00253
Figure 112007053047695-PCT00254
페닐 [5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]카르바메이트
Figure 112007053047695-PCT00255
Figure 112007053047695-PCT00256
페닐 [4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바메이트
Figure 112007053047695-PCT00257
Figure 112007053047695-PCT00258
페닐 [3-(디플루오로메틸)페닐]카르바메이트
Figure 112007053047695-PCT00259
Figure 112007053047695-PCT00260
페닐 (5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바메이트
Figure 112007053047695-PCT00261
Figure 112007053047695-PCT00262
페닐 (4-페닐-1,3-티아졸-2-일)카르바메이트
Figure 112007053047695-PCT00263
Figure 112007053047695-PCT00264
페닐 [5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]카르바메이트
Figure 112007053047695-PCT00265
Figure 112007053047695-PCT00266
페닐 5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아졸-2-일카르바메이트
Figure 112007053047695-PCT00267
Figure 112007053047695-PCT00268
페닐 (5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)카르바메이트
Figure 112007053047695-PCT00269
Figure 112007053047695-PCT00270
페닐 1,3-벤조티아졸-2-일카르바메이트
Figure 112007053047695-PCT00271
Figure 112007053047695-PCT00272
페닐 (3-페닐이속사졸-5-일)카르바메이트
Figure 112007053047695-PCT00273
Figure 112007053047695-PCT00274
페닐 (3-이소프로필이속사졸-5-일)카르바메이트
Figure 112007053047695-PCT00275
Figure 112007053047695-PCT00276
페닐 (3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트
Figure 112007053047695-PCT00277
Figure 112007053047695-PCT00278
페닐 (5-클로로-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)카르바메이트
Figure 112007053047695-PCT00279
상기 절차에 사용된 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산은 시판중이며, 미국 뉴 저지주에 소재한 아크 케미컬 코포레이션으로부터 구입하였다.
경로 B1
Figure 112007053047695-PCT00280
N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복스이미드아미드
N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르보티오아미드 (0.53 g)를 THF (1 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL) 중 포화 암모니아의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 -30 ℃로 냉각시킨 후, 은 트리플레이트 (0.34 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 메탄올 (4 mL)을 첨가하였다. 가용성 물질을 분리하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (95％ 물/아세토니트릴/0.1％ TFA → 50％ 물/아세토니트릴/0.1％ TFA의 구배 이용)로 처리하였다. 합한 생성물 분획을 진공 하에 농축한 후, 디클 로로메탄 (50 mL)과 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 사이에 분리시켰다. 디클로로메탄층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 여과하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물 (209.1 mg)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00281
경로 C1
Figure 112007053047695-PCT00282
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드
N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복스아미드 (0.30 g), 브로모에탄 (0.12 mL) 및 탄산칼륨 (0.56 g)을 18 시간 동안 아세톤 (70 mL) 중에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분리시켰다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 여과한 후, 진공 하에 실리카 겔 (5 g) 상으로 농축하였다. 생성된 분말을 실리카 겔 (50 g) 상에서 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 20％ 메탄올성 암모니아의 구배 사용)로 처리하여 표제 화합물 (24.9 mg)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00283
이와 유사한 방식으로 다음 화합물을 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00284
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2S)-4-에틸모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00285
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2S)-4-에틸모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드의 제조를 위해 사용된 N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]피페라진-1-카르복스아미드 (비스 TFA 염)을 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00286
N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]피페라진-1-카르복스아미드 (비스 TFA 염)
아르곤 하에 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (20 mL, 1:1)을 tert-부틸 (2S)-2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]-카르보닐}피페라진-1-일)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (2.10 g)에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 톨루엔과 공비 혼합 (2 × 20 mL)하고, 24 시간 동안 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (2.67 g)을 갈색 오일로서 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007053047695-PCT00287
Figure 112007053047695-PCT00288
tert-부틸 (2S)-2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]-모르폴린-4-카르복실레이트
0 ℃에서 데스-마르틴 페리오디난 (8.60 g)을 무수 DCM 중의 tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (4.00 g)에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 추가 2 시간 동안 교반하였다. 수성 티오황산나트륨 (10％ w/v, 50 mL)을 첨가하고, DCM층을 제거한 후에 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 조질의 알데히드를 형성하였다. 이후, 잔류물을 무수 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시킨 다음, N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 (5.72 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.17 mL) 및 NaBH(OAc)3 (9.76 g)을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 1 M NaOH (50 mL)를 첨가한 후에 강력 교반하고, 디클로로메탄층을 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 이를 크로마토그래피 (순 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.10 g)을 백색 포말로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00289
상기 절차에서 사용된 tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 문헌 [Heterocycles 35; 1; 1993; 105-109]에 상술된 바와 같이 제조하였다.
이와 유사한 방식으로 다음 화합물을 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00290
N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00291
경로 C1에서 사용된 N-(3,4-디클로로페닐)-4-(피롤리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복스아미드를 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00292
N-(3,4-디클로로페닐)-4-(피롤리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복스아미드
tert-부틸 3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (440 mg)를 1 시간 동안 실온에서 트리플루오로아세트 산 (5 mL)과 디클로로메탄 (10 mL)의 혼합물과 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 트리플루오로 아세테이트 염 (350 mg)으로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00293
Figure 112007053047695-PCT00294
tert-부틸 3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (281 mg) 및 데스-마르틴 페리오디난 (652 mg)을 1 시간 동안 실온에서 디클로로메탄 (10 mL)과 함께 교반하였다. 1 N 수성 수산화나트륨 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄층을 분리하였다. 이 용액 (tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 (369 mg)의 용액에 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (713 mg)를 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 (500 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄층을 분리한 후에 진공 하에 농축하여 표제 화합물 (444 mg)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00295
상기 절차에서 사용된 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트는 시판중이며, 미국 뉴 저지주에 소재한 아크 케미컬 코포레이션으로부터 구입하였다.
경로 C1의 변형으로, 다음 실시예를 하기 제시된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00296
N-(3,4-디클로로페닐)-4-({(3S)-1-[2-(메틸술포닐)에틸]피페리딘-3-일}메틸)피페라진-1-카르복스아미드
아세토니트릴 (10 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복스아미드 (0.15 g, 0.33 mmol)의 용액을 메틸 비닐 술폰 (0.08 g, 0.75 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 건조된 유기층을 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (물 중 25-75％ 아세토니트릴의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 해당 분획을 증발시킨 후, 순수한 생성물을 에틸 아세테이트 (0.5 mL)에 용 해시키고, 디옥산 중 HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 이를 15 분간 실온에서 방치한 후, 용매를 제거하여 히드로클로라이드 염 (0.045 g, 27％)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00297
경로 C1의 또다른 변형으로, 다음 실시예를 하기 제시된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00298
1-{[(3R)-1-벤질피페리딘-3-일]메틸}-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-4-카르복스아미드
아르곤 하에 디클로로메탄 (25 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (800 mg)의 혼합물에 N,N-디-이소-프로필에틸아민 (0.94 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분간 실온에서 교반한 후, 벤즈알데히드 (0.22 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (573 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭한 후, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬 럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10％ MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (550 mg, 66％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00299
이와 유사한 방식으로 다음 화합물을 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00300
4-[(1-벤질피롤리딘-3-일)메틸]-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00301
Figure 112007053047695-PCT00302
4-(1-벤질피롤리딘-3-일)-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00303
Figure 112007053047695-PCT00304
N-(3,4-디클로로페닐)-4-(1-에틸피롤리딘-3-일)피페라진-1-카르복스아미드
N-(3,4-디클로로페닐)-4-피롤리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드 (95.0 mg, 0.29 mmol) 및 아세트알데히드 (0.016 mL, 0.29 mmol)를 약 15 분간 실온에서 디클로로메탄 (5 mL)과 함께 교반하였다. 이 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (154 mg, 0.73 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후에 히드로매트릭스 (hydromatrix) 컬럼에 붓고, 생성물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 용리시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (20 g) 상에서 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 20％ 메탄올성 암모니아의 구배 사용)로 처리하여 순수하지 않은 생성물을 얻었다. 이를 DMSO/아세토니트릴/물 혼합물 (7:3:1, 2 mL)에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC로 처리하여 원하는 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다. 이를 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후에 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (23.5 mg)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00305
상기 제법에서 사용된 N-(3,4-디클로로페닐)-4-피롤리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드를 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00306
N-(3,4-디클로로페닐)-4-피롤리딘-3-일피페라진-1-카르복스아미드
tert-부틸 3-(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (690 mg, 1.6 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다.
Figure 112007053047695-PCT00307
Figure 112007053047695-PCT00308
tert-부틸 3-(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 (0.548 g, 2 mmol) 및 1-N-BOC-3-피롤리디논 (370 mg, 2 mmol)을 약 15 분간 실온에서 디클로로메탄 (20 mL)과 함께 교반하였다. 이 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.06 g, 5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 히드로매트릭스 컬럼에 붓고, 생성물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 용리시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (50 g) 상에서 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 10％ 메탄올성 암모니아의 구배 사용)로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (780 mg)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00309
상기 절차에서 사용된 1-N-tert-부톡시-3-피롤리디논은 시판중이며, 알드리치 케미컬 컴퍼니, 인코포레이티드로부터 구입하였다.
Figure 112007053047695-PCT00310
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[1-(4-히드록시-2-피리딘-2-일시클로헥실)피롤리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00311
출발 물질인 N-(3,4-디클로로페닐)-4-(피롤리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복스아미드를 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00312
N-(3,4-디클로로페닐)-4-(피롤리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복스아미드
THF (60 mL) 중 tert-부틸 3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.39 g, 7.19 mmol)의 교반된 용액에 THF 중 보란의 1 M 용액 (21.6 mL, 21.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 메탄올을 첨가함으로써, 냉각된 반응 혼합물을 조심스럽게 켄칭한 다음, 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고체를 얻었다. 이후, 여기에 메탄올 중 포화 HCl (150 mL)을 첨가하고, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 2 M NaOH와 DCM 사이에 분배시키고, 2회 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 이후, 이를 이스코 (상품명) 컴패니언 (40 g 컬럼: 20％ 메탄올성 암모니아/DCM) 상에서 정제하여 생성물인 N-(3,4-디클로로페닐)-4-(피롤리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복스아미드를 백색 포말 (444 mg, 1.24 mmol, 17％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00313
Figure 112007053047695-PCT00314
N-(3,4-디클로로페닐)-4-(피롤리딘-3-일카르보닐)피페라진-1-카르복스아미드
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.485 g, 7.39 mmol)의 교반된 용액에 TFA (30 mL)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM과 2 M NaOH 사이에 분배시키고, 2회 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발 건조시켜 생성물인 N- (3,4-디클로로페닐)-4-(피롤리딘-3-일카르보닐)피페라진-1-카르복스아미드를 연황색 포말 (2.745 g, 7.39 mmol, 100％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00315
Figure 112007053047695-PCT00316
tert-부틸 3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐] 피롤리딘-1-카르복실레이트
DMF (150 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 (2.00 g, 7.30 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (3.8 mL, 21.9 mmol), 3-카르복시-N-boc-프롤린 (아크 코포레이션) (1.727 g, 8.02 mmol) 및 HATU (3.051 g, 8.02 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 상온에서 교반하였다 (편의상). 이후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이후, 생성된 검을 EtOAc와 물 사이에 분배 및 추출하고, 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 증발 건조시켰다. 이후, 생성된 포말을 이스코 (상품명) 컴패니언 (40 g 컬럼: EtOAc) 상에서 정제하여 생성물인 tert-부틸 3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 연황색 포말 (3.396 g, 7.20 mmol, 99％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00317
Figure 112007053047695-PCT00318
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(3R)-1-(2-피페리딘-4-일에틸)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드
벤질 4-(2-{(3R)-3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일) 메틸]피페리딘-1-일}에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (805 mg)에 디옥산 중 4 M HCl (5 mL)을 첨가하였다. 용매를 제거한 후, 1-메틸-2-피롤리디논 (5 mL) 및 아연 브로마이드 (20 mg)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 10％ Pd/C (100 mg)를 첨가하고, 60 시간 동안 수소 하에 교반하였다. 셀라이트를 통해 촉매를 여과 제거하고, 새로운 촉매 및 아연 브로마이드를 첨가하고, 추가 48 시간 동안 수소 하에 계속 교반하였다. 여과 후, 혼합물을 SCX2 50 g 컬럼 (이소헥산, 에틸 아세테이트, 50％ 에틸 아세테이트/MeOH, MeOH 및 최종적으로 MeOH 중 10％ 암모니아로 차례로 용리시킴) 상에서 정제하여 표제 화합물 (205 mg, 34％)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00319
상기 절차에서 사용된 벤질 4-(2-{(3R)-3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노] 카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일}에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00320
벤질 4-(2-{(3R)-3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일}에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112007053047695-PCT00321
각 경우에서, 경로 C1를 통해 화합물을 제조하는 데 사용되는 N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복스아미드를 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00322
N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복스아미 드
tert-부틸 (3S)-3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g), 트리플루오로아세트산 (10 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 암갈색 오일을 얻었다. 여기에 물 (20 mL)을 첨가하여 우유빛 용액을 얻은 다음, 고체 NaHCO3을 첨가하여 pH 약 6으로 염기성화시켰다. 얻어진 우유빛 용액을 물 (약 50 mL)로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트 (3 × 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (약 100 mL)로 세척 및 분리한 다음, 건조시킨 후 (MgSO4), 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (531 mg)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00323
Figure 112007053047695-PCT00324
tert-부틸 (3S)-3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (3R)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.153 g)를 데스-마르틴 페리오디난 (4.67 g)에 첨가하고, 90 분간 실온에서 디클로로메탄 (50 mL)과 함께 교반하였다. 2 N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 여과한 후, 디클로로메탄을 이용하여 여액을 분리하고, 유기층을 건조시켰다 (MgSO4). 이를 실온에서 교반한 후, 여과하여 건조제를 제거하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 알데히드 생성물을 우유빛 액체로서 얻었다. N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 (1.99 g)를 조질의 알데히드 (2.74 g)에 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.30 g) 및 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 (500 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 여과한 후, 진공 하에 농축하여 원하는 생성물을 백색 고체 (3.05 g)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00325
상기 절차에서 사용된 tert-부틸 (3R)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트는 시판중이며, 미국 뉴 저지주에 소재한 아크 케미컬 코포레이션로부터 구입하였다.
Figure 112007053047695-PCT00326
N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드
3,4-디클로로페닐이소시아네이트 (3.43 g) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (3.40 g)를 18 시간 동안 실온에서 클로로포름 (20 mL)과 함께 교반하였 다. 트리스아민 수지 (1 g)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후에 여과하였다. 여액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 mL) 사이에 분리시켰다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 여과한 후, 진공 하에 농축하여 표제 화합물 (5.47 g)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00327
경로 C1의 또다른 변형으로, 다음 실시예를 하기 제시된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00328
N-페닐-4-[[(3R)-1-(3-페닐프로필)-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-카르복스아미드
디클로로메탄 (5 mL) 중 3-페닐프로판알 (0.75 mmol)의 용액에 N-페닐-4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복스아미드 (151 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하였다. 이후, 티타늄 테트라이소프로폭시드 (710 mg, 2.50 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (317 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 24 시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 세척하고, 상 분리 카트리지에 의해 건조시켰다. 실리카를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거한 후에 실리카 아이솔루트 (isolute) 컬럼 상에 로딩하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1-10％ 메탄올:디클로로메탄)에 의해 원하는 생성물을 검으로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00329
경로 C1에서 사용된 N-페닐-4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복스아미드를 하기 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00330
N-페닐-4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복스아미드
tert-부틸 (3S)-3-{[4-(아닐리노카르보닐)피페라진-1-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g)를 디클로로메탄 (20 mL)과 TFA (20 mL)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 이어서 염산 용액 (1 N, 20 mL)에 부었다. 탄산칼륨을 이용하여 수성층을 염기화시키고, 디클로로메탄 (3 × 15 mL)으로 추출 하였다. 유기층을 상 분리 카트리지에 의해 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 원하는 화합물을 백색 포말 (2.0 g)로서 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007053047695-PCT00331
Figure 112007053047695-PCT00332
tert-부틸 (3S)-3-{[4-(아닐리노카르보닐)피페라진-1-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (3S)-3-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.5 g) 및 페닐 이소시아네이트 (1.62 g)를 20 시간 동안 실온에서 톨루엔 (50 mL)과 함께 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 농축하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 메탄올에 용해시키고, SCX2 컬럼에 통과시켰다. 이후, SCX2 컬럼을 메탄올 중 5％ 암모니아의 용액으로 플러싱하였다. 용액을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 고체를 EtOAc 및 이소헥산에서 재결정화시켜 원하는 생성물을 백색 고체 (4 g)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00333
Figure 112007053047695-PCT00334
tert-부틸 (3S)-3-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
벤질 4-{[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (5.0 g, 12.4 mmol)를 3구 플라스크 중의 메탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 공기를 감압 하에 제거하고, 아르곤으로 대체한 후에 10％ Pd/C (1.24 g)를 첨가하였다. 이후, 수소 벌룬을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수소를 탈기시키고, 아르곤으로 대체하였다. 이후, 촉매를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 원하는 생성물을 백색 포말 (3.5 g)로서 얻었다. 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
벤질 4-{[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트의 제조를 위한 상세 내용은 앞서 경로 A3에서 제공되었다.
Figure 112007053047695-PCT00335
N-(3,4-디클로로페닐)-4-[((3R)-1-{[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸}피페리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복스아미드
디클로로메탄 (40 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복스아미드 (442 mg, 1.00 mmol)의 히드로클로라이드 염의 현탁액에 6-(2-메톡시에톡시)니코틴알데히드 (199 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고, 혼탁한 혼합물을 10 분간 실온에서 교반하였다. 중합체-지지 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (555 mg, 1.50 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물 (20 mL)로 세척하고, 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 오일로 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 아이솔루트 실리카 컬럼 (CH2Cl2 → 10％ MeOH/CH2Cl2 용리)에 의해 N-(3,4-디클로로페닐)-4-[((3R)-1-{[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸}피페리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복스아미드 (145 mg, 27％)를 백색 포말로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00336
경로 C1에서 사용된 6-(2-메톡시에톡시)니코틴알데히드를 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00337
6-(2-메톡시에톡시)니코틴알데히드
[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]메탄올 (1.83 g 10.0 mmol)을 톨루엔 (50 mL)에 용해시키고, 공기 응축기 하에 가열 환류시켰다. 미세 분말 MnO2 (4.0 g)를 2 시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 더 가열한 후, 비등물을 꺼내어 약간 냉각시킨 후에 셀라이트를 통해 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 얻은 연황색 오일을 고진공 하에 결정화시켜 조 생성물 (1.50 g)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00338
Figure 112007053047695-PCT00339
[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]메탄올
6-(2-메톡시에톡시)니코틴산 (3.94 g, 20.0 mmol)을 무수 THF (80 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 아르곤 하에 교반하면서 1 시간에 걸쳐 THF 중 1 M 보란의 용액 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 (총 20 mL)을 적은 분취량으로 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 밤새 교반하여 켄칭을 완료한 후, 진공 하에 농축 건조시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 Na2CO3 (50 mL)에 분배 및 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (50 mL)로 세척한 후에 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하여 조 생성물을 투명한 오일 (2.86 g)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00340
Figure 112007053047695-PCT00341
6-(2-메톡시에톡시)니코틴산
6-클로로니코틴산 (7.91 g, 50.2 mmol)을 무수 톨루엔 (100 mL)에 현탁시키고, 2-메톡시메탄올 (4.84 g, 5.0 mL)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 수산화나트륨 분말 (약 12 g, 300 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (1.58 g, 4.9 mmol)를 첨가한 후에 추가량의 톨루엔 (110 mL)을 첨가하였다. 이후, 진한 백색의 현탁액을 6 시간 동안 120 ℃에서 아르곤 하에 가열하면서 서서히 교반 및 스월링 (swirling)하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시킨 후에 다시 120 ℃에서 8 시간 더 가열하였다. 냉각된 혼합물을 1 M HCl (약 100 mL)로 처리하고, 수성상을 분리하였다. 혼합물이 산성이 될 때까지 추가량의 1 M HCl (약 240 mL)을 첨가한 다음, 형성된 황색 침전물을 여과에 의해 단리하고, 톨루엔으로 세척 및 건조시켜 조 생성물인 산 (9.98 g)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00342
6-클로로니코틴산은 시판중이며, 영국에 소재한 랑커스터 신세시스 리미티드로부터 구입하였다.
또한, 6-(2-메톡시 에톡시)니코틴알데히드의 경우와 동일한 방식으로 시판 6-클로로니코틴산으로부터 다음 화합물을 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00343
6-에톡시니코틴알데히드
Figure 112007053047695-PCT00344
Figure 112007053047695-PCT00345
6-이소프로폭시니코틴알데히드
Figure 112007053047695-PCT00346
상기 절차의 또다른 별법으로, 다음 화합물을 하기 상술된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00347
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(3S)-1-(2-페녹시에틸)피페리딘-3-일]메틸}피페라 진-1-카르복스아미드
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(3S)-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드 (250 mg, 0.62 mmol) 및 페놀 (58.35 mg, 0.62 mmol)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 교반한 후, P(Bu)3 (0.30 mL, 1.24 mmol) 및 1,1-아조디카르보닐 디피페리딘 (312 mg, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 진공 하에 실리카 겔 (1 g) 상으로 농축하였다. 생성된 고체를 실리카 겔 (20 g) 상에서 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 20％ 메탄올성 암모니아의 구배 사용)로 처리하여 표제 화합물 (65.4 mg)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00348
Figure 112007053047695-PCT00349
N-(3,4-디클로로페닐)-4-({(3R)-1-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]피페리딘-3-일}메틸)피페라진-1-카르복스아미드
4-{[(3R)-1-(2-아지도에틸)피페리딘-3-일]메틸}-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 (100 mg, 0.23 mmol)를 1,4-디옥산 (4 mL)에 용해시켰다. 비시클로(2.2.1)헵타-2,5-디엔 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 20 분간 180 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 본드 엘루트 (bond elut) 컬럼 (SiO2, 20 g)에 붓고, 생성물을 디클로로메탄 → 20％ 메탄올성 암모니아/디클로로메탄의 구배로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체 (80.1 mg)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00350
상기 절차에서 사용된 4-{[(3R)-1-(2-아지도에틸)피페리딘-3-일]메틸}-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드를 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00351
4-{[(3R)-1-(2-아지도에틸)피페리딘-3-일]메틸}-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드
0 ℃에서 아르곤 분위기 하에 메탄 술포닐 클로라이드 (0.4 mL)를 트리에틸아민 (0.75 mL, 5.3 mmol) 및 디클로로메탄 (50 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)-4- {[(3S)-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드 (1.85 g, 4.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 탄산마그네슘 상에서 건조 및 여과한 후, 진공 하에 농축하였다. 이후, 이 물질을 무수 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 나트륨 아지드 (435 mg, 6.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분리시켰다. 유기층을 분리하고, 탄산마그네슘 상에서 건조 및 여과한 후, 진공 하에 실리카 겔 (3 g) 상으로 농축하였다. 생성된 분말을 크로마토그래피 (SiO2, 20 g)로 처리하고, 생성물을 디클로로메탄 → 10％ 메탄올성 암모니아/디클로로메탄의 구배로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체 (105 mg)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00352
경로 C1에서 사용된 N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(3S)-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드를 하기 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00353
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(3S)-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드
N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(3R)]-피페리딘-3-일메틸피페라진-1-카르복스아미드 (1.48 g, 4 mmol) 및 글리콜알데히드 (300 mg, 5 mmol)를 약 15 분간 실온에서 디클로로메탄 (100 mL)과 함께 교반하였다. 이 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.65 g, 12.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 진공 하에 실리카 겔 (1 g) 상으로 농축하였다. 생성된 고체를 실리카 겔 (50 g) 상에서 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 20％ 메탄올성 암모니아의 구배 사용)로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (440 mg)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00354
경로 C1의 변형으로, 다음 실시예를 하기 제시된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00355
4-{[(2S)-4-시클로부틸모르폴린-2-일]메틸}-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드
아르곤 분위기 하에 THF (10 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]피페라진-1-카르복스아미드 (비스 TFA 염) (200 mg)의 교반된 용액에 MgSO4 (100 mg), 시클로부틸 케톤 (41 ㎕), N,N-디-이소프로필에틸아민 (0.34 mL), 이어서 NaBH(OAc)3 (155 mg)을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (5-20％ MeOH:DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (99 mg)을 백색 포말로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00356
이와 유사한 방법에 의해 다음 실시예를 상응하는 케톤으로부터 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00357
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2S)-4-(트랜스-4-히드록시-4-페닐시클로헥실)모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00358
또한, 동일한 반응물로부터 또다른 부분입체이성질체를 단리하였다.
Figure 112007053047695-PCT00359
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2S)-4-(시스-4-히드록시-4-페닐시클로헥실)모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00360
Figure 112007053047695-PCT00361
4-{[(2S)-4-(1-아세틸아제티딘-3-일)모르폴린-2-일]메틸}-N-(3,4-디클로로페닐)- 피페라진-1-카르복스아미드
tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (일본 공개 특허 공보 제2002255932호 (2002년 9월 11일)를 케톤 성분으로서 사용하는 표준 환원성 아민화 조건에 의해 순수하지 않은 tert-부틸 3-{(2S)-2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]모르폴린-4-일}아제티딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 70％ 순도)를 얻었다. 이후, TFA/DCM (1:3, 30 mL)을 조 물질에 첨가한 후에 18 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이후, 1 M NaOH (aq.) (10 mL) 및 DCM (15 mL)을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 얻은 조질의 4-{[(2S)-4-아제티딘-3-일모르폴린-2-일]메틸}-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
트리에틸아민 (61 ㎕)을 DCM (5 mL) 중 4-{[(2S)-4-아제티딘-3-일모르폴린-2-일]메틸}-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 (125 mg)의 교반 용액에 첨가한 후에 Ac2O (30 ㎕)를 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 1 M NaOH (aq.) (10 mL) 및 DCM (15 mL)을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (5-10％ MeOH:DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (31 mg)을 백색 포말로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00362
이와 유사한 방법에 의해, 피리딘-3-일아세트알데히드 (문헌 [J. Chem. Soc.; 1950; 1678-1681]) 및 피리딘-4-일아세트알데히드 (3-[2-메톡시비닐] 피리딘 (E/Z 1:1)의 산 가수분해 (3 M HCl/THF, 2 시간 환류)에 의해 제조됨) (문헌 [Chem. Europ. J.; 6; 11; 2000; 2053-2062])로부터 각각 하기 실시예들을 제조하였고, 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007053047695-PCT00363
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2S)-4-(2-피리딘-3-일에틸)모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00364
Figure 112007053047695-PCT00365
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2S)-4-(2-피리딘-4-일에틸)모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00366
Figure 112007053047695-PCT00367
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-({(2R)-4-[(1R)-1-메틸프로필]모르폴린-2- 일}메틸)피페라진-1-카르복스아미드
THF:DCM (1:1, 8 mL) 중 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]피페라진-1-카르복스아미드 (300 mg, 0.84 mmol) 및 2-부타논 (0.16 mL, 1.12 mmol)의 교반된 용액에 티타늄 테트라이소프로폭시드 (1.99 mL, 6.72 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 상온에서 교반하였다. 나트륨 트리스-아세톡시보로하이드라이드 (356 mg, 1.68 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이후, 2 M NaOH를 첨가하고, 혼탁한 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 이후, 여액을 EtOAc (x2)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이후, 이를 염기성 개질제를 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 황색 검 (42 mg, 0.11 mmol, 13％ 수율)으로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00368
상기 경로 C1의 변형에서 사용된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]피페라진-1-카르복스아미드를 하기 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00369
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]피페라진-1-카르복 스아미드
디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[(4-{[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노] 카르보닐}피페라진-1-일)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (9.867 g, 21.6 mmol)의 교반된 용액에 TFA (100 mL)를 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM과 2 M NaOH 사이에 분배시키고, 2회 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발 건조시켜 생성물을 회백색 고체 (7.69 g, 21.6 mmol, 100％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00370
Figure 112007053047695-PCT00371
tert-부틸 (2S)-2-[(4-{[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트
디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(피페라진-1-일메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (7.46 g, 26.1 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로-4-플루오로 페닐이소시아네이트 (3.26 mL, 26.1 mmol)를 첨가하고, 밤새 상온에서 교반하였다. 이 후, 백색 고체가 침전되었고, 이를 여과 및 건조시켜 16348-063-A (3.351 g, 7.33 mmol, 28％)를 얻었다. 이후, 여액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 이스코 (상품명) 컴패니언 (120 g 컬럼: 5％ MeOH/DCM) 상에서 정제하여 생성물을 회백색 포말 (6.59 g, 14.4 mmol, 55％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00372
Figure 112007053047695-PCT00373
tert-부틸 (2S)-2-(피페라진-1-일메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
tert-부틸 (2S)-2-({4-[(벤질옥시)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (11.16 g, 26.6 mmol)를 에탄올 (100 mL) 중의 탄소상 10％ 팔라듐 (500 mg) 상에서 수소화시켰다. 이후, 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하고, 여액을 증발 건조시켜 암황색 고체를 얻었다. 이후, 이를 이스코 (상품명) 컴패니언 (120 g 컬럼: 10％ 메탄올성 암모니아/DCM) 상에서 정제하여 생성물을 연황색 고체 (7.46 g, 26.1 mmol, 98％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00374
Figure 112007053047695-PCT00375
tert-부틸 (2S)-2-({4-[(벤질옥시)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
tert-부틸 (2R)-2-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트 (75 g, 0.25 mol), 요오드화나트륨 (11.4 g, 76 mmol), 탄산칼륨 (38 g, 0.28 mol) 및 벤질-1-피페라진 카르복실레이트 (54 mL, 0.28 mol)를 24 시간 동안 115 ℃에서 부티로니트릴 (1.5 L)과 함께 가열하였다. 물 (1.8 L)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (1 L)로 세척하고, 합한 유기상을 염수 (1 L)로 세척 및 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 조 생성물을 황색 오일로서 얻었다. 크로마토그래피 (5 kg 컬럼: 20％ 에틸 아세테이트 → 이소헥산 중 50％ 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 연황색 검 (73 g, 0.17 mol, 70％)으로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00376
경로 C1의 변형으로, 다음 실시예를 하기 제시된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00377
N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(4-에틸피페라진-2-일)메틸]피페라진-1-카르복스아미드
벤질 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]-4-에틸피페라진-1-카르복실레이트 (20 mg)에 디옥산 중 4 M HCl (1 mL)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 1-메틸-2-피롤리디논 (1 mL), 아연 브로마이드 (10 mg) 및 탄소상 10％ 팔라듐 (50 mg)을 첨가하고, 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 수소 하에 교반하였다. 이를 증발 건조시키고, 10 g SCX2 컬럼 (에틸 아세테이트, MeOH 및 1％ 암모니아/MeOH로 차례로 용리시킴) 상에서 정제하고, CH2Cl2 및 이소헥산에서 침전시켜 표제 화합물 (9 mg, 60％)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00378
상기 절차에서 사용된 벤질 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]-4-에틸피페라진-1-카르복실레이트를 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00379
벤질 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]-4-에틸피페라진-1-카르복실레이트
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2S)-4-(2-피리딘-3-일에틸)모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드의 경우와 유사한 방식으로 벤질 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노] 카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 및 아세트알데히드를 사용하였으나, 단, 잔류물을 레디셉 (Redisep, 등록상표) 실리카 컬럼 (에틸 아세테이트/MeOH (30:70)로 용리시킴) 상에서 정제한 후, CH2Cl2 및 이소헥산에서 침전시킨 다음, 고체를 SCX 컬럼 (에틸 아세테이트, MeOH 및 1％ 암모니아/MeOH로 차례로 용리시킴) 상에서 추가로 정제하여 표제 생성물 (20 mg, 18％)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00380
상기 절차에서 사용된 벤질 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노] 카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00381
벤질 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트
1-벤질 4-tert-부틸 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페라진-1,4-디카르복실레이트 (332 mg)에 디옥산 중 4 M HCl (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가한 후, CH2Cl2로 추출하고, 증발시켰다. 잔류물을 레디셉 (등록상표) SiO2 컬럼 (0-20％ MeOH/CH2Cl2로 용리시킴) 상에서 정제하고, CH2Cl2 및 이소헥산에서 침전시켜 표제 생성물을 고체 (130 mg, 47％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00382
상기 절차에서 사용된 1-벤질 4-tert-부틸 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페라진-1,4-디카르복실레이트를 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00383
1-벤질 4-tert-부틸 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페라진-1,4-디카르복실레이트
THF (20 mL) 중 1-벤질 4-tert-부틸 2-포르밀피페라진-1,4-디카르복실레이트 (227 mg)에 N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 (179 mg), DIPEA (319 ㎕), DMF (1.6 mL) 및 MgSO4 (30 mg)를 첨가하고, 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (277 mg)를 첨가하고, 16 시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 표제 화합물을 반-고체 상태의 검 (331 mg, 84％)으로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00384
상기 절차에서 사용된 1-벤질 4-tert-부틸 2-포르밀피페라진-1,4-디카르복실레이트를 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00385
1-벤질 4-tert-부틸 2-포르밀피페라진-1,4-디카르복실레이트
아르곤 하에 데스-마르틴 페리오디난 (533 mg)을 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-벤질 4-tert-부틸 2-(히드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (0.4 g)에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 1/2 부피로 증발시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 표제 화합물 (228 mg, 57％)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00386
상기 절차에서 사용된 1-벤질 4-tert-부틸 2-(히드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트를 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00387
1-벤질 4-tert-부틸 2-(히드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트
아르곤 하에 무수 THF (11 mL) 중의 1-[(벤질옥시)카르보닐]-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (1 g) (0 ℃로 냉각됨)에 THF 중 1 M 보란 (11 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이를 0 ℃로 냉각시킨 후, MeOH를 첨가하고, 72 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 표제 화합물 (0.88 g, 92％)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00388
상기 절차에서 사용된 1-[(벤질옥시)카르보닐]-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산은 시판중이며, 미국에 소재한 아스타텍, 인코포레이티드 (Astatech, Inc)로부터 구입하였다.
경로 C1의 변형으로, 다음 실시예를 하기 제시된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00389
4-{(3R)-3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일}부탄산
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 4-{(3R)-3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일}부타노에이트 (80 mg)의 용액에 1 M 수성 수산화리튬 (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 SCX-2 컬럼 (메탄올 및 이후에 메탄올 중 7 M NH3으로 용리시킴) 상에 직접 로딩하였다. 염기성 분획을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC (물 중 5-95％ 아세토니트릴의 혼합물로 용리시킴) 및 이후에 SCX-2 컬럼 (메탄올 및 이후에 메탄올 중 7 M NH3으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (60 mg, 77％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00390
메틸 4-{(3R)-3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸] 피페리딘-1-일}부타노에이트를 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00391
메틸 4-{(3R)-3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일}부타노에이트
실온에서 아르곤 하에 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 4-{(3S)-3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-4-옥소부타노에이트 (240 mg)의 용액에 THF 중 BH3의 1 M 용액 (1 mL)을 첨가하였다. 용 액을 1 시간 동안 환류 온도로 가열한 후에 상온으로 냉각시켰다. 반응물을 메탄올로 켄칭한 후에 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 메탄올 중 포화 HCl (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류 온도로 가열한 후에 상온으로 냉각시켰다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반한 후에 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (물 중 5-95％ 아세토니트릴의 혼합물로 용리시킴) 및 이후에 SCX-2 컬럼 (메탄올 및 이후에 메탄올 중 7 M NH3으로 용리시킴)에 의해 정제하여 메틸 4-{(3R)-3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일}부타노에이트 (80 mg, 34％)를 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00392
또한, 상기 반응 조건 하에 N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(3R)-1-(4-히드록시부틸)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드 (28 mg, 13％)를 단리하였다.
Figure 112007053047695-PCT00393
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(3R)-1-(4-히드록시부틸)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00394
메틸 4-{(3S)-3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-4-옥소부타노에이트를 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00395
메틸 4-{(3S)-3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-4-옥소부타노에이트
디메틸포름아미드 (5 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복스아미드 (200 mg), N,N-디-이소프로필에틸아민 (0.19 mL) 및 모노메틸 숙시네이트 (79 mg)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트를 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, SCX-2 컬럼 (메탄올 및 이후에 메탄올 중 7 M NH3으로 용리시킴) 상에 로딩하였다. 염기성 분획을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10％ 메탄올의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포말 (252 mg, 96％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00396
이와 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00397
N-(3,4-디클로로페닐)-4-({(3R)-1-[2-(2-티에닐)에틸]피페리딘-3-일}메틸)피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00398
상기 경로 C1의 변형에서 상술된 바와 같은 동일한 절차에 의해 N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(3S)-1-(2-티에닐아세틸)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드를 환원시켜 N-(3,4-디클로로페닐)-4-({(3R)-1-[2-(2-티에닐)에틸]피페리딘-3-일}메틸)피페라진-1-카르복스아미드를 제공하였다.
Figure 112007053047695-PCT00399
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(3S)-1-(2-티에닐아세틸)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드
실온에서 아르곤 하에 2-티오펜아세틸 클로라이드를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복스아미드 (150 mg) 및 트리에틸아민 (0.11 mL)의 용액에 첨가하였다. 용액을 30 분간 교반한 후에 메탄올로 켄칭하였다. 혼합물을 SCX-2 컬럼 (메탄올 및 이후에 메탄올 중 7 M NH3으로 용리시킴) 상에 로딩하였다. 염기성 분획을 농축하고, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10％ 메탄올의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (150 mg, 75％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00400
경로 C2
Figure 112007053047695-PCT00401
N-(3,4-디클로로페닐)-1-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메틸}피페리딘-4-카르복스아미드
디메틸포름아미드 (4 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페리딘-4-카르복스아미드 (100 mg), 탄산칼륨 (41 mg) 및 에틸 브로마이드 (0.022 mL)의 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10％ 7 M NH3/MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (80 mg, 74％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00402
경로 C2의 변형으로, 다음 실시예를 하기 제시된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00403
1-{[(3S)-1-벤질피페리딘-3-일]메틸}-N-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-4-카르복스아미드
디클로로메탄 중 N-(3,4-디클로로페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페리딘-4-카르복스아미드 (150 mg) 및 벤즈알데히드 (0.04 mL)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (103 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료되지 않아, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10％ MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (28 mg, 15％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00404
경로 C2에서 사용된 N-(3,4-디클로로페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페리딘-4-카르복스아미드를 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00405
N-(3,4-디클로로페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일메틸]피페리딘-4-카르복스아미드
메탄올 (50 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.3 g)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후에 증발시켰다. 이후, 잔류물을 디클로로메탄과 포화 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 추출물을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.5 g, 83％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00406
Figure 112007053047695-PCT00407
tert-부틸 (3S)-3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (100 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1.55 g)의 혼합물에 디-이소-프로필에틸아민 (1.3 mL)을 첨가하였다. 용액을 15 분간 교반한 후, tert-부틸 (3R)-3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (1.17 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.59 g)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 증발시켜 표제 화합물을 백색 포말 (2.34 g, 100％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00408
Figure 112007053047695-PCT00409
N-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후에 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.2 g, 100％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00410
Figure 112007053047695-PCT00411
tert-부틸 4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (300 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (2 g)의 용액에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 (1.84 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (1.3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 실온에서 교반한 후, 3,4-디클로로아날린 (1.55 g)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-40％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 분홍색 고체 (3.1 g, 95％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00412
상기 절차에서 사용된 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산은 시판중이며, 아폴로 사이언티픽 리미티드 (Apollo Scientifc Ltd.)로부터 구입하였다.
경로 C3
Figure 112007053047695-PCT00413
N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-에틸피페리딘-3-일)카르보닐]피페라진-1-카르복스아미드
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)-4-(피페리딘-3-일카르보닐)피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200 mg)의 용액에 탄산칼륨 (138 mg) 및 에틸 브로마이드 (0.035 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10％ MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (94 mg, 48％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00414
경로 C3에서 사용된 N-(3,4-디클로로페닐)-4-(피페리딘-3-일카르보닐)피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 하기 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00415
N-(3,4-디클로로페닐)-4-(피페리딘-3-일카르보닐)피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄 (40 mL) 중 tert-부틸 3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (6 mL) 및 메탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후에 증발시켜 표제 화합물을 백색 포말 (0.87 g, 100％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00416
Figure 112007053047695-PCT00417
tert-부틸 3-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
실온에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1.0 g)의 혼합물에 N,N-디-이소-프로필에틸아민 (0.56 mL)을 참가하였다. 10 분 후, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 (617 mg)를 첨가한 후에 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (671 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (435 mg)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-15％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포말 (1.4 g, 99％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00418
상기 절차에서 사용된 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산은 시판중이며, 알드리치 케미컬 컴퍼니, 인코포레이티드로부터 구입하였다.
경로 C3의 변형으로, 다음 실시예를 하기 제시된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00419
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[4-(2-페닐에틸)모르폴린-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드
아르곤 분위기 하에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)-4-(모르폴린-2-일카르보닐)피페라진-1-카르복스아미드 (350 mg)의 교반된 용액에 페나세 트알데히드 (0.16 mL) 및 이어서 NaBH(OAc)3 (383 mg)을 첨가하고, 반응물을 3.5 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압 하에 제거하고, 디클로로메탄 (40 mL) 및 1 M NaOH (20 mL)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (3-7％ MeOH:DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (170 mg)을 백색 포말로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00420
경로 C3에서 사용된 N-(3,4-디클로로페닐)-4-(모르폴린-2-일카르보닐)피페라진-1-카르복스아미드를 하기 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00421
N-(3,4-디클로로페닐)-4-(모르폴린-2-일카르보닐)피페라진-1-카르복스아미드
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (1:1, 10 mL)을 tert-부틸 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 (900 mg, 순수하지 않음)에 첨가한 후, 30 분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 1 M NaOH (aq.) (30 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 표제 화합물 (700 mg)을 백색 포말로서 형성하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007053047695-PCT00422
Figure 112007053047695-PCT00423
tert-부틸 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐] 모르폴린-4-카르복실레이트
N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 (467 mg) 및 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (347 mg)을 무수 THF (10 mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.52 mL) 및 HATU (628 mg)를 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후에 에틸 아세테이트 (50 mL)에 재용해시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 10％ w/v 시트르산 (aq.) (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 이를 크로마토그래피 (1:1 EtOAc:헥산 → 순수 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (900 mg)을, N,N,N',N'-테트라메틸우레아로 오염된 순수하지 않은 포말로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007053047695-PCT00424
경로 C3에서 사용된 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산은 시판중이며, 네오시스템 라보라투아르 (Neosystem Laboratoire)로부터 구입하였다.
경로 C3의 또다른 별법으로, 다음 화합물을 하기 상술된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00425
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2R)-4-(2-페닐에틸)피페라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(3R)-1-(2-피페리딘-4-일에틸)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 벤질 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]-4-(2-페닐에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (425 mg)를 N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[4-(2-페닐에틸)피페라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드로 전환시켰다 (CH2Cl2 및 이소헥산에서 침전시켜 고상 라세미체 (258 mg, 65％)를 얻었음).
라세미체 (100 mg)를 머크의 50 mm 20 ㎛ 키랄셀 (Chiralcel) OJ 컬럼 (MeOH 로 용리시킴)에 의해 분리하여 표제의 거울상이성질체 (컬럼에서 최초로 용출되었음) (30 mg, 30％)를 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00426
상기 사용된 벤질 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트를 N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2S)-4-(2-피리딘-3-일에틸)모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드의 경우와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00427
벤질 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]-4-(2-페닐에틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112007053047695-PCT00428
상기 화합물을 제조하는 데 사용된 벤질 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트를 하기 상술된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00429
벤질 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트
디에틸 에테르 (50 mL) 중의 1-벤질 4-tert-부틸 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]피페라진-1,4-디카르복실레이트 (6.61 g)에 디옥산 중 4 M HCl (17.25 mL) 및 MeOH (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 65 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 얻은 검 (4.8 g)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007053047695-PCT00430
상기 절차에서 사용된 1-벤질 4-tert-부틸 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]피페라진-1,4-디카르복실레이트를 하기 상술된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00431
1-벤질 4-tert-부틸 2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]피페라진-1,4-디카르복실레이트
DMF (30 mL) 중의 N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 (2.08 g)에 N,N-디-이소프로필에틸아민 (3.69 mL), 1-벤질 4-tert-부틸 피페라진-1,2,4-트리카르복실산 (2.76 g) 및 HATU (3.17 g)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 얻은 표제 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007053047695-PCT00432
상기 절차에서 사용된 1-벤질 4-tert-부틸 피페라진-1,2,4-트리카르복실산은 시판중이며, 미국에 소재한 아스타텍으로부터 구입하였다.
이와 유사한 방식으로 다음 화합물을 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00433
4-[(2R)(4-시클로프로필피페라진-2-일)카르보닐]-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(3R)-1-(2-피페리딘-4-일에틸)피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복스아미드에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 4-{[(1-벤질옥시카르보닐-4-시클로프로필)피페라진-2-일]카르보닐}-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 (656 mg)를 20 g SCX 컬럼 (이소헥산, 에틸 아세테이트 및 MeOH로 차례로 용리시킴) 상에서 정제한 후에 12 g 레디셉 (등록상표) SiO2 컬럼 (30-70％ MeOH/에틸 아세테이트로 용리시킴) 상에서 정제하고, 이를 증발시키고, 이소헥산으로 분쇄하여 생성물을 고상 라세미체 (63 mg)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00434
라세미체 (61 mg)를 키랄팩 (Chiralpak) AD 컬럼 (MeCN/MeOH (9:1)로 용리시킴)에 의해 분리하여 표제 거울상이성질체 (23 mg) (컬럼에서 최초로 용출되었음)를 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00435
상기 사용된 벤질 4-시클로프로필-2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트를 벤질 4-{[(3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트의 경우와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00436
4-{[(2R)-4-sec-부틸피페라진-2-일]카르보닐}-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드
tert-부틸 (2R)-4-sec-부틸-2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (75 mg)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (75 mL)과 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 진공 하에 농축하고, 실리카 상에 흡착시켜 크로마토그래피 (0-20％ 메탄올/디클로로메탄으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 그 결과, 생성물이 백색의 취성 고체 (41 mg)로서 얻어졌다.
Figure 112007053047695-PCT00437
경로 C3에서 사용된 tert-부틸 (2R)-4-sec-부틸-2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트를 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00438
tert-부틸 (2R)-4-sec-부틸-2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}피페라진-1-일)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2R)-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드 (130 mg)를 THF (10 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 (0.42 mL)을 첨가한 후에 2-부타논 (0.8 mL) 및 황산마그네슘 (75 mg)을 첨가하였다. 45 분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.82 g)를 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 무기 잔류물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하고, 실리카 상에 흡착시켜 크로마토그래피 (0-10％ 메탄올/디클로로메탄으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 그 결과, 생성물이 백색의 유리질 물질 (80 mg)로서 얻어졌다.
Figure 112007053047695-PCT00439
Figure 112007053047695-PCT00440
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2R)-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드
N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 (596 mg) 및 (2R)-1-BOC-피페라진-2-카르복실산 (500 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 교반하였다. 트리에틸아민 (0.61 mL)을 첨가한 후에 PYBOP 시약 (1.13 g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (60 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하였는데, 침전된 중탄산나트륨을 용해시키는 동안에는 소량의 물을 첨가하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 처리하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공 하에 농축하고, 실리카 상에 흡착시켜 크로마토그래피 (0-15％ 메탄올/디클로로메탄으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 그 결과, 생성물이 백색의 유리질 물질 (710 mg)로서 얻어졌다.
Figure 112007053047695-PCT00441
Figure 112007053047695-PCT00442
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[1-(4-히드록시-4-피리딘-2-일시클로헥실)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00443
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[1-(4-히드록시-4-피리딘-2-일시클로헥실)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드를 제조하는 데 사용된 출발 물질인 N-(3,4-디클로로페닐)-4-(피롤리딘-3-일카르보닐)피페라진-1-카르복스아미드의 제조를 위한 상세 내용은 경로 C1에서 제공된다.
경로 D1
Figure 112007053047695-PCT00444
N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-에틸피페리딘-3-일)메틸]피페리딘-1-카르복스아미드
에탄올 (5 mL) 중 알켄인 N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-에틸피페리딘-3-일)메틸]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복스아미드 및 N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-에틸피페리딘-3-일)메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드 (3:1) (40 mg) 및 목탄상 10％ 팔라듐 (30 mg)의 혼합물을 탈기시키고, 수소로 퍼징하였다. 혼합물을 4 시간 동안 수소 분위기 하에 방치한 후에 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에탄올로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물 중 5-95％ 아세토니트릴의 혼합물로 용리시킴) 및 이후에 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5％ 7 M NH3/MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (25 mg, 62％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00445
경로 D1에서 사용된 알켄인 N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-에틸피페리딘-3-일)메틸]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복스아미드 및 N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-에틸피페리딘-3-일)메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드 (3:1)를 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00446
N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-에틸피페리딘-3-일)메틸]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복스아미드 및 N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-에틸피페리딘-3-일)메틸렌] 피페리딘-1-카르복스아미드 (각각 3:1의 혼합물)
5 ℃에서 아르곤 하에 메탄술포닐 클로라이드 (0.02 mL)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(1-에틸피페리딘-3-일)메틸]-4-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드 (93 mg) 및 트리에틸아민 (0.08 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.01 mL) 및 트리에틸아민 (0.08 mL)을 혼합물에 첨가하고, 5 시간 동안 계속 교반하였다. 이후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5％ 7 M NH3/MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (48 mg, 54％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00447
경로 E1
Figure 112007053047695-PCT00448
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2R)-4-이소프로필피페라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드
N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 (251 mg) 및 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-이소프로필피페라진-2-카르복실산 (200 mg)을 무수 THF (10 mL)에 용해시킨 후에 N,N-디-이소프로필에틸아민 (0.26 mL) 및 HATU (335 mg)에 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 추가량 (0.26 mL)의 N,N-디-이소-프로필아민을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후에 디클로로메탄 (50 mL)에 재용해시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 상 분리 카트리지 상에서 분리 및 증발시켰다. 이를 크로마토그래피 (3-10％ 메탄올:디클로로메탄)에 의해 정제하여 조 생성물 (180 mg)을 포말로서 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 이후, 포말을 TFA/DCM (1:1, 10 mL)에 용해시키고, 30 분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 1 M 수성 수산화나트륨 (30 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 (2 × 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 상 분리 카트리지 상에서 분리 및 증발시 켰다. 이를 크로마토그래피 (5-25％ MeOH:DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (95 mg)을 백색 포말로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00449
경로 E1에서 사용된 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-이소프로필피페라진-2-카르복실산을 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00450
(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-이소프로필피페라진-2-카르복실산
(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (4.5 g) 및 Na2CO3 (8.32 g)에 무수 에탄올 (135 mL)을 첨가한 후에 이소프로필 요오다이드 (2.16 mL)를 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 환류 온도에서 아르곤 하에 가열하였다. 이후, 용매를 감압 하에 제거하고, 5％ MeOH/DCM (50 mL)을 첨가하고, 밀폐된 플라스크 중에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 디클로로메탄 (2 × 10 mL)으로 세척하였다. 이후, 여액을 120 g-실리카 카트리지 상에 직접 넣고, 용리액 10-70％ MeOH/DCM을 이용하여 정제하였다. 이를 증발시킨 후, 생성물이 백색 포말 (4.50 g)로서 단리되었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007053047695-PCT00451
하기 중간체를 실시예 303, 304 및 305의 제조시 사용하였다.
상기 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-이소프로필피페라진-2-카르복실산에 대해 기재된 절차 (단, 프로프-2-에닐 브로마이드를 사용함)를 이용하여, 경로 E1에서 사용된 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(프로프-2-엔-1-일)피페라진-2-카르복실산을 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00452
(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(프로프-2-엔-1-일)피페라진-2-카르복실산
Figure 112007053047695-PCT00453
상기 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-이소프로필피페라진-2-카르복실산에 대해 기재된 절차 (단, 2-메틸프로프-2-에닐 브로마이드를 사용함)를 이용하여, 경로 E1에서 사용된 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)피페라진-2-카르복실산을 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00454
(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)피페라진-2-카르 복실산
Figure 112007053047695-PCT00455
상기 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-이소프로필피페라진-2-카르복실산에 대해 기재된 절차 (단, 프로프-2-이닐 브로마이드를 사용함)를 이용하여, 경로 E1에서 사용된 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(프로프-2-인-1-일)피페라진-2-카르복실산을 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00456
(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(프로프-2-인-1-일)피페라진-2-카르복실산
Figure 112007053047695-PCT00457
경로 E1에서 사용된 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(프로필)피페라진-2-카르복실산을 하기 기재된 바와 같이 N-4-프로프-2-인-1-일 전구물질로부터 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00458
(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-프로필피페라진-2-카르복실산
N-프로프-2-인-1-일 화합물 (292 mg, 92％ 농도, 약 1 mM)을 무수 에탄올 (50 mL)에 용해시키고, 아르곤으로 플러싱하였다. 탄소상 10％ 팔라듐 (200 mg)을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 수소 벌룬 하에 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜 고체 (298 mg)를 얻었다. 이를 Et2O로 분쇄하여, 20％ N4-H 불순물을 함유하는 백색 고체 (036/A1) (166 mg, 61％)를 얻었으나, 에테르성 용액에서 순수한 N-프로필 생성물 (96 mg, 35％)을 백색 고체로서 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007053047695-PCT00459
이와 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00460
1-{[1,4-디메틸피페라진-3-일]카르보닐}-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-4-카 르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00461
경로 E1에서 사용된 1,4-디메틸피페라진-2-일 카르복실산을 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00462
1,4-디메틸피페라진-2-일 카르복실산
에틸 1,4-디메틸피페라진-2-일 카르복실산 (1.86 g)을 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 5 M 수성 NaOH (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류 및 냉각시키고, 10 M HCl (9.1 mL)을 첨가하여 pH를 4로 만들고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 백색 고체를 MeOH (25 mL)와 함께 교반하고, CH2Cl2 (10 mL)를 첨가하고, 여액을 증발시키고, Et2O로 분쇄한 후에 표제 화합물이 회색 고체 (761 mg, 48％)로서 얻어졌다.
상기 절차에서 사용된 에틸 1,4-디메틸피페라진-2-일 카르복실산은 시판중이며, 플루오로켐 (Fluorochem)으로부터 구입하였다.
이와 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00463
4-{[(2R)-1-아세틸-4-에틸피페라진-2-일]카르보닐}-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드
클로로포름 (1 mL) 중 N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2R)-4-에틸피페라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드 (70 mg)를 빙조 중에서 냉각시키고, 트리에틸아민 (19 ㎕)을 첨가한 후에 아세틸 클로라이드 (10 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 유기상을 건조 (MgSO4) 및 증발시키고, 잔류물을 4 g 레디셉 (등록상표) SiO2 컬럼 (0-50％ MeOH/CH2Cl2로 용리시킴) 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (35 mg, 45％)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00464
Figure 112007053047695-PCT00465
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2R)-4-에틸-1-(메틸술포닐)피페라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드
이러한 방식으로, 메탄 술포닐클로라이드 (13 ㎕)를 이용하여 N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2R)-4-에틸피페라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드 (70 mg)로부터 표제 화합물 (53 mg, 64％)을 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00466
Figure 112007053047695-PCT00467
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-4-{[(2R)-4-이소프로필피페라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00468
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-4-{[(2R)-4-이소프로필피페라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드의 합성에 사용된 출발 물질인 N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드를 하기 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00469
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드
아르곤 분위기 하에 THF (5 mL) 중 5-클로로-1,3-티아졸-2-아민 히드로클로라이드 (400 mg)의 교반 용액 (트리에틸아민 (0.98 mL) 함유)에 페닐 클로로포르메이트 (0.305 mL)를 서서히 첨가하였다. 1 시간 후, N-Boc 피페라진을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 1 M NaOH (10 mL) 및 DCM (30 mL)에 용해시키고, 유기층을 분리하고, 1 MHCl (aq.) (10 mL)로 세척하였다. 이후, DCM층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (1:4→1:1 EtOAc:이소헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (278 mg)을 백색 고체로서 얻었고, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007053047695-PCT00470
TFA/DCM (1:1, 10 mL)을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이후, 잔류물을 MeOH (10 mL)에 용해시키고, SCX-2 컬럼에 넣었다. 이후, 컬럼을 15 mL MeOH로 세척한 후, 생성물을 7 M NH3/MeOH (20 mL) 및 추가의 MeOH (20 mL)로 용리시켰다. 염기성 분획을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (220 mg)을 오일로서 얻었고, 이는 정치시에 서서히 고화되었다.
Figure 112007053047695-PCT00471
경로 E1에서 사용된 5-클로로-1,3-티아졸-2-아민 히드로클로라이드는 시판중이며, 영국에 소재한 랑커스터 신세시스 리미티드로부터 구입하였다.
이와 유사하게, 하기 기재된 절차를 이용하여, N-tert-부톡시카르보닐-보호 전구물질 (메이브릿지 (Maybridge)로부터 시판됨)로부터 실시예 337 및 338의 제조시 사용된 N-[(4-트리플루오로메틸)페닐아미노카르보닐]피페라진을 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00472
N-[(4-트리플루오로메틸)페닐아미노카르보닐]피페라진
1-tert-부톡시카르보닐-4-[(4-트리플루오로메틸)페닐아미노카르보닐]피페라진 (1.516 g, 4.06 mM)을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시키고, 실온에서 아르곤 하에 교반하고, TFA (5 mL)를 첨가하였다. 1.5 시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시키고, 0.5 M NaOH (100 mL)로 세척하였다. 염기성 수성층을 CH2Cl2 (60 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 50％ 염수 (1 × 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4, 12 g), 증발시켜 생성물을 백색 고체 (1.118 g, 약 100％)로서 얻었고, 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007053047695-PCT00473
경로 E1의 또다른 변형으로, 다음 화합물을 하기 상술된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00474
4-[(4-tert-부틸모르폴린-2-일)메틸]-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드
디클로로메탄 (20 mL) 중 4-tert-부틸모르폴린-2-카르브알데히드 (154 mg) 및 N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 (247 mg)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (381 mg)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척한 후에 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 이스코 (상품명) 컴패니언 (12 g 컬럼: DCM 중 0-11％ MeOH) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고 체 (75 mg)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00475
상기 경로 E1의 변형에서 사용된 4-tert-부틸모르폴린-2-카르브알데히드를 하기 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00476
4-tert-부틸모르폴린-2-카르브알데히드
디클로로메탄 (10 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.097 mL)의 용액을 아르곤 하에 -78 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 디메틸술폭시드 (0.201 mL)의 용액을 적가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 디클로로메탄 (3 mL) 중 (4-tert-부틸모르폴린-2-일)메탄올 (175 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 트리에틸아민 (0.845 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축하여 오렌지색 오일 (165 mg)을 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 또는 분석 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112007053047695-PCT00477
(4-tert-부틸모르폴린-2-일)메탄올
에탄올 (10 mL) 중 2-[(벤질옥시)메틸]-4-tert-부틸모르폴린 (268 mg) 및 탄소상 10％ 팔라듐 (200 mg)의 혼합물을 탈기시키고, 수소로 3회 퍼징하고, 주말에 걸쳐 실온에서 수소 분위기 하에 방치하였다. 혼합물을 소형 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 케이크를 에탄올 (10 mL)로 세척하였다. 여액에 탄소상 10％ 팔라듐 (200 mg)을 첨가하고, 혼합물을 탈기시키고, 수소로 3회 퍼징하고, 48 시간 동안 수소 분위기 하에 방치하였다. 혼합물을 소형 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일 (180 mg)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00478
Figure 112007053047695-PCT00479
2-[(벤질옥시)메틸]-4-tert-부틸모르폴린
THF (20 mL) 중 1-(벤질옥시)-3-[tert-부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로판- 2-올 (100 mg)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 수소화나트륨 (60％, 35 mg)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조 온도로 냉각시키고, 파라-톨루엔술포닐 이미다졸 (79 mg)을 첨가하였다. 30 분 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭한 후, 1:1 염수/포화 수성 탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기층을 1:1 염수/포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 이스코 (상품명) 컴패니언 (12 g 컬럼: DCM 중 0-10％ MeOH) 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (85 mg)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00480
Figure 112007053047695-PCT00481
1-(벤질옥시)-3-[tert-부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로판-2-올
에탄올 (20 mL) 중 2-[(벤질옥시)메틸]옥시란 (350 mg) 및 2-(tert-부틸아미노)에탄올 (500 mg)의 용액을 환류 온도로 가열하고, 이 온도에서 밤새 방치하였다. 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 소형 실리카 패드 (디클로로메탄 중 20％ 메탄으로 용리시킴)를 통한 여과에 의해 정제하였다. 그 결과, 표제 화합물이 무색 오일 (501 mg)로서 얻어졌다.
Figure 112007053047695-PCT00482
2-[(벤질옥시)메틸]옥시란 및 2-(tert-부틸아미노)는 시판중이며, 각각 알드리치 케미컬 컴퍼니, 인코포레이티드 및 플루카 케미 아게 (Fluka Chemie AG)로부터 구입하였다.
4-[(4-tert-부틸모르폴린-2-일)메틸]-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드를 HPLC 정제 (길슨 (Gilson), 키랄팩 AS-V, 용리액: 아세토니트릴/메탄올 (90:10), 유속 60 mL/분, 파장 254 nm, 280 nm)하여 거울상이성질체를 분리하였다.
Figure 112007053047695-PCT00483
4-{[(2S)-4-tert-부틸모르폴린-2-일]메틸}-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00484
N-(3,4-디클로로페닐)-4-{[(2R)-4-이소프로필피페라진-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복스아미드 (경로 E1)에 대해 앞서 기재된 것과 동일한 HATU 커플링 TFA 탈보호 절차를 이용하여 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-tert-부틸피페라진-2-카르복실 산으로부터 4-[(4-tert-부틸피페라진-2-일)카르보닐]-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드를 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00485
4-[(4-tert-부틸피페라진-2-일)카르보닐]-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112007053047695-PCT00486
4-[(4-tert-부틸피페라진-2-일)카르보닐]-N-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복스아미드를 제조하는 데 사용된 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-tert-부틸피페라진-2-카르복실산을 하기 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007053047695-PCT00487
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-tert-부틸피페라진-2-카르복실산
에테르 (4 mL) 중 tert-부틸 4-tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (0.467 mL)의 용액을 -78 ℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 시클로헥산 중 sec-부틸 리튬의 1.4 M 용액 (2.2 mL)을 적가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 이후, 아르곤 퍼징 주사기를 통해 이산화탄소로 반응 혼합물을 15 분간 -78 ℃에서 버블링한 후, 0 ℃로 가온하였다. 물을 첨가함으로써 반응물을 켄칭한 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 이스코 (상품명) 컴패니언 (40 g 컬럼: DCM 중 0-20％ MeOH) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (370 mg)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00488
Figure 112007053047695-PCT00489
tert-부틸 4-tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트
에탄올 (10 mL) 중 1-벤질-4-tert-부틸피페라진 (740 mg), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.48 g) 및 탄소상 10％ 팔라듐 (200 mg)의 혼합물을 탈기시키고, 수소로 3회 퍼징하고, 밤새 실온에서 수소 분위기 하에 방치하였다. 혼합물을 소형 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 이스코 (상품명) 컴패니언 (40 g 컬럼: DCM 중 0-10％ MeOH) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (667 mg)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00490
Figure 112007053047695-PCT00491
1-벤질-4-tert-부틸피페라진
테트라히드로푸란 중 1-아세틸-4-벤질피페라진 (1.2 g)의 용액을 -10 ℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 이후, 티타늄 (v) 클로라이드의 1 M 용액 (1.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 이후, 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3 M 용액 (11.3 mL)을 적가하고, 흑색의 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 30％ 수산화나트륨 수용액으로 켄칭한 후, 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 이스코 (상품명) 컴패니언 (40 g 컬럼: DCM 중 0-10％ MeOH) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (770 mg)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00492
Figure 112007053047695-PCT00493
1-아세틸-4-벤질피페라진
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 1-벤질피페라진 (1 g) 및 트리에틸아민 (1.19 mL)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (0.424 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 반응물을 여과하고, 백색 고체를 에테르 로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.2 g)로서 얻었다.
Figure 112007053047695-PCT00494
제약 조성물
본 실시예는 인간에서의 치료 또는 예방 목적을 위한, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 대표적인 제약 투여형 (활성 성분은 "화합물 X"로 지칭됨)을 예시하나, 이에 제한되지는 않는다.
실시예 A
(a)
정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토스 Ph.Eur 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트 (5％ w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b)
정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토스 Ph.Eur 223.75
크로스카르멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈 (5％ w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c)
정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토스 Ph.Eur 93.25
크로스카르멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트 (5％ w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d)
캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토스 Ph.Eur 488.5
마그네슘 1.5
(e)
주사액 I (50 mg/mL)
화합물 X 5.0％ w/v
1 M 수산화나트륨 용액 15.0％ v/v
0.1 M 염산 pH를 7.6으로 조정하기 위함
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5％ w/v
주사용수 100％까지
(f)
주사액 II (10 mg/mL)
화합물 X 1.0％ w/v
나트륨 포스페이트 BP 3.6％ w/v
0.1 M 수산화나트륨 용액 15.0％ v/v
주사용수 100％까지
(g)
주사액 III (1 mg/mL, pH 6으로 완충됨)
화합물 X 0.1％ w/v
나트륨 포스페이트 BP 2.26％ w/v
시트르산 0.38％ w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5％ w/v
주사용수 100％까지
(h)
에어로졸 I mg/mL
화합물 X 10.0
소르비탄 트리올레에이트 13.5
트리클로로플루오로메탄 910.0
디클로로디플루오로메탄 490.0
(i)
에어로졸 II mg/mL
화합물 X 0.2
소르비탄 트리올레에이트 0.27
트리클로로플루오로메탄 70.0
디클로로디플루오로메탄 280.0
디클로로테트라플루오로에탄 1094.0
(j)
에어로졸 III mg/mL
화합물 X 2.5
소르비탄 트리올레에이트 3.38
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(k)
에어로졸 IV mg/mL
화합물 X 2.5
대두 레시틴 2.7
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(l)
연고 ml
화합물 X 40 mg
에탄올 300 ㎕
물 300 ㎕
1-도데실아자시클로헵탄-2-온 50 ㎕
프로프로필렌 글리콜 1 mL까지
비고:
상기 제제 중의 화합물 X에는 본원에 제시된 바와 같은 화합물이 포함될 수 있다.
상기 제제들은 제약 분야에 잘 알려져 있는 통상적인 절차에 의해 얻어질 수 있다. 정제 (a)-(c)는 (예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 제공하기 위한) 통상적인 방법에 의해 장용성 코팅될 수 있다. 에어로졸 제제 (h)-(k)는 표준 계량 에어로졸 디스펜서와 함께 사용될 수 있고, 현탁화제인 소르비탄 트리올레에이트 및 대두 레시틴은 다른 현탁화제, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레에이트 또는 올레산으로 대체될 수 있다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112007053047695-PCT00495
    식 중,
    Q는 화학식 -N(R1)(R2)의 아민이고, R1 및 R2는 수소 (단, R1 및 R2가 모두 수소는 아님), C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 14개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 시클로알킬-알킬, 7개 이하의 고리 원자로 구성된 헤테로시클릴, 14개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 헤테로시클릴-알킬, 14개 이하의 고리 원자로 구성된 헤테로시클릴-시클로알킬, 20개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 헤테로시클릴-헤테로시클릴-알킬, 20개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 헤테로시클릴-아릴-알킬, 20개 이하의 고리 원자로 구성된 헤테로시클릴-아릴, 14개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 아릴-알킬, 20개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 아릴-헤테로시클릴-알킬, 14개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 아릴-옥시-알킬, 14개 이하의 고리 원자로 구성된 아릴-시클로알킬, 또는 20개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 아릴-아릴-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
    각 쇄 또는 고리는 독립적으로, 할로겐, 히드록시, C1-6 알킬, C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 시아노, C1-4 알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 카르복시, C1-4 알콕시카르보닐, C1-2 알킬옥시카르보닐페닐, 페닐, NH2, NO2, =O, C1-4 알킬카르보닐, 또는 10개 이하의 고리 원자로 구성된 C3-7 시클로알킬-헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 헤테로방향족 고리의 질소 원자는 옥시드기로 치환될 수 있거나, 또는
    R1 및 R2는 Q의 질소 원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택된 임의의 추가 헤테로원자를 포함하며 상기 열거된 치환체들로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 고리를 형성하고;
    L은 C1-6 알킬, C1-6 알킬-C4-10 시클로알킬, 또는 C4-10 시클로알킬-C1-6 알킬을 포함하는 링커 (각 경우에서, 상기 알킬기 및/또는 시클로알킬기는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및/또는 =O기를 추가로 포함할 수 있음)이거나, 또는
    L은 아민 Q의 질소 원자 및 R2와 함께, 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릴-C1-6 알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클릴기는 10개 이하의 고리 원자로 구성되고, 상기 헤테로시클릴기 및/또는 알킬기는 아민 Q의 질소 원자 이외에, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자 및/또는 =O기를 임의로 포함할 수 있고, 각 쇄 또는 고리는 독립적으로, 히드록시, 할로겐 또는 C1-4 알 킬로 임의로 치환되나, 단,
    (i) L이 상기 정의된 바와 같은 C5-7 시클로알킬-C1 알킬기인 경우, Q는, 2개의 질소 헤테로원자를 가지며 고리 질소 헤테로원자 상에서 보호기로 치환되거나 치환되지 않은 포화 헤테로시클릭 고리가 아니고,
    (ii) L이 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴-C1-6 알킬기이고, 상기 헤테로시클릴기가 추가의 헤테로원자를 포함하지 않는 경우, R1은, 1개의 질소 헤테로원자를 가지며 상기 질소 헤테로원자 상에서 보호기를 갖거나 치환되지 않은 포화 헤테로고리가 아니고;
    W는 고리 원자 Y1 및 Y2를 포함하며 Y1 및 Y2에 의해 L기 및 C(=X)기에 각각 연결된 6원 또는 7원 지방족 고리이고, Y1 및 Y2는 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고, 이때 Y1 및 Y2가 모두 N 이거나 C인 경우, W는 임의의 고리 원자 상에서 1, 2 또는 3개의 R1기 (각각 독립적으로 선택됨), 또는 2개의 고리 탄소 원자 간의 C2 가교로 임의로 치환되고, Y1이 C이고, Y2가 N인 경우, Y1은 히드록시 또는 할로겐으로 임의로 치환되고;
    X는 O, N, N-CN 또는 S이고;
    Z는 NR3 (식 중, R3은 수소 또는 C1-4 알킬임)이거나, 또는 Y2가 N인 경우, Z 는 O일 수도 있고;
    P는 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 카르복시 C1-4 알킬 또는 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, 20개 이하의 고리 원자로 구성된 모노시클릭 또는 비시클릭의 C5-10 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나,
    P는 페닐, 페녹시, 또는 10개 이하의 탄소 원자로 구성된 아르알킬옥시 (각각, 상기 P에 대해 열거된 임의의 여타 치환체 중 1개 또는 2개로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-알킬, 헤테로시클릴-시클로알킬, 헤테로시클릴-헤테로시클릴-알킬, 헤테로시클릴-아릴-알킬, 헤테로시클릴-아릴, 아릴-알킬, 아릴-헤테로시클릴-알킬, 아릴-옥시-알킬, 아릴-시클로알킬 또는 아릴-아릴-알킬기인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, L이 아민 Q의 질소 원자 및 R2와 함께, 8개 이하의 고리 원자 및 쇄 원자로 구성된 임의로 치환된 헤테로시클릴-알킬기 (여기서, 상기 헤테로 사이클은 아민 Q의 질소 원자 이외에, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고, 상기 알킬기는 =O기를 포함할 수 있음)인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, W가 임의의 고리 원자 상에서 C1-4 알킬, 히드록시, =O 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 피페라진 고리인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, X가 O인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, Z가 -NH-인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, P가, 할로겐, C1-2 알킬, C1-2 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-2 티오알킬, 카르복시 C1-2 알킬 또는 NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 10개 이하의 고리 원자로 구성된 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 P가, 페닐, 페녹시, 또는 10개 이하의 탄소 원자로 구성된 아르알킬옥시 (각각, 할로겐, C1-3 알킬 또는 히드록시로부 터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. 실시예 1 내지 339 중 어느 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, 알레르기성 비염, COPD, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 골관절염, 골다공증, 류마티스성 관절염 또는 건선의 치료용 의약으로 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염 또는 AIDS의 치료용 의약으로 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료용 의약으로 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  13. 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 증상의 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  14. 천식, 알레르기성 비염, COPD, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 골관절염, 골다공증, 류마티스성 관절염 또는 건선의 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  15. HIV 감염 또는 AIDS의 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  16. 암 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  18. (i) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계; 또는
    (ii) 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 반응시키는 단계
    를 포함하며, 임의로, 이후에
    i) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    ii) 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 및
    iii) 염을 형성하는 단계
    중 하나 이상을 임의의 순서로 포함하는, 제1항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007053047695-PCT00496
    <화학식 III>
    Figure 112007053047695-PCT00497
    <화학식 IV>
    Figure 112007053047695-PCT00498
    <화학식 V>
    Figure 112007053047695-PCT00499
    식 중, Q, P, Z, -C(X), W 및 L(n)은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같으나, 단, 화학식 IV에서의 Q는, Q의 치환체 부분인 Q'와의 반응을 위한 유리 아미노기를 포함한다.
  19. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화 학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를 다른 요법제 및/또는 또다른 약제와 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 조합 요법.
  20. 제19항에 있어서, 천식, 알레르기성 비염, COPD, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 골관절염, 골다공증, 류마티스성 관절염 또는 건선을 치료하기 위한 조합 요법.
  21. 제19항에 있어서, HIV 감염 또는 AIDS를 예방 또는 치료하기 위한 조합 요법.
  22. 제19항에 있어서, 암을 치료하기 위한 조합 요법.
  23. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 또다른 약제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 천식, 알레르기성 비염, COPD, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 골관절염, 골다공증, 류마티스성 관절염 또는 건선을 치료하기 위한 제약 조성물.
  25. 제23항에 있어서, HIV 감염 또는 AIDS를 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성 물.
  26. 제23항에 있어서, 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
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