DE602004006424T2 - Piperidinderivate als ccr5-rezeptormodulatoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Derivate mit pharmazeutischer Wirkung, Verfahren zur Herstellung derartiger Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Derivate enthalten, und die Verwendung derartiger Derivate als therapeutische Wirkstoffe.
  • Pharmazeutisch wirksame Piperidinderivate werden in WO01/87839 , EP-A1-101326 , WO00/08013 , WO99/38514 , WO99/04794 , WO00/76511 , WO00/76512 , WO00/76513 , WO00/76514 , WO00/76972 , US2002/0094989 und Bioorg. Med. Chem. Lett. 13(2003), 119-123, beschrieben.
  • Chemokine sind chemotaktische Cytokine, die von verschiedensten Zellen freigesetzt werden, um Makrophagen, T-Zellen, Eosinophile, Basophile und Neutrophile an Entzündungsorte zu locken, und auch eine Rolle bei der Reifung von Zellen des Immunsystems spielen. Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8-14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Die Chemokin-Superfamilie kann in zwei Hauptgruppen mit charakteristischen Strukturmotiven eingeteilt werden, nämlich die Cys-X-Cys-Familie (C-X-C- oder α-Familie) und die Cys-Cys-Familie (C-C- oder β-Familie). Diese unterscheiden sich auf der Basis des Einschubs einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten und Sequenzähnlichkeit.
  • Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
  • Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated an Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted), Eotaxin und MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
  • Bei Studien hat sich gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 und CXCR4 gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
  • Der CCR5-Rezeptor wird auf T-Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen, Mikroglia und anderen Zelltypen exprimiert. Diese detektieren und reagieren auf einige Chemokine, hauptsächlich RANTES („Regulated an Activation Normal T-cell Expressed and Secreted"), MIP-1α und MIP-1β (MIP – Macrophage Inflammatory Proteins) und MCP-2 (MCP = Monocyte Chemoattractant Protein).
  • Dies führt zur Rekrutierung von Zellen des Immunsystems an Krankheitsorten. Bei zahlreichen Krankheiten sind es die CCR5 exprimierenden Zellen, die direkt oder indirekt zu Gewebeschäden beitragen. Demzufolge ist die Inhibierung der Rekrutierung dieser Zellen bei einer breiten Palette von Krankheiten vorteilhaft.
  • CCR5 ist auch ein Corezeptor für HIV-1 und andere Viren, der den Eintritt dieser Viren in Zellen erlaubt. Die Blockade des Rezeptors mit einem CCR5-Antagonisten oder die Induktion der Rezeptorinternalisierung mit einem CCR5-Agonisten schützt Zellen vor Virusinfektion.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00030001
    worin:
    A fehlt oder für (CH2)2 steht;
    R1 für C(O)NR10R11, C(O)2R12, NR13C(O)R14, NR15C(O)NR16R17, NR18C(O)2R19, Heterocyclyl (beispielsweise Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin oder Azetidin), Aryl, Cycloalkyl oder Heteroaryl steht;
    R10, R13, R15, R16 und R18 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen;
    R11, R12, R14, R17 und R19 für C1-8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Halogenalkoxy, C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen), C5-6-Cycloalkenyl, S(C1-4-Alkyl), S(O)(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4-Alkyl), Heteroaryl, Aryl, Herteroaryloxy oder Aryloxy), Aryl, Heteroaryl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C1-4-Alkyl), an einen Phenylring anelliertes C4-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Oxo, C(O)(C1-6-Alkyl), S(O)k(C1-4-Alkyl), Halogen oder C1-4-Alkyl) steht oder R11, R12, R14 und R17 auch für Wasserstoff stehen können;
    oder R10 und R11 und/oder R16 und R17 gemeinsam einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, S(O)l(C1-6-Alkyl) oder C(O)(C1-6-Alkyl) substituiert ist;
    R2 für Phenyl, Heteroaryl oder C3-7-Cycloalkyl steht;
    R3 für H oder C1-4-Alkyl steht;
    X für S(O)2NR4R5 oder NR6S(O)2R7 steht;
    R7 für Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl oder NR8R9 steht, wobei NR8R9 zu einem 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring cyclisiert sein kann, der gegebenenfalls ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, S(O)p(C1-6-Alkyl) oder C(O)(C1-6-Alkyl) substituiert ist;
    R4 und R8 für Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder C1-6-Alkoxy), C3-7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl stehen;
    R5, R6 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen;
    n für 1, 2 oder 3 steht;
    Aryl-, Phenyl- und Heteroarylgruppen unabhängig voneinander gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, OC(O)NR20R21, NR22R23, NR24C(O)R25, NR26C(O)NR27R28, S(O)2NR29R30, NR31S(O)2R32, C(O)NR33R34, CO2R36, NR37CO2R38, S(O)qR39, OS(O)2R49, C1-6-Alkyl (gegebenenfalls einfach substituiert durch S(O)2R50 oder C(O)NR51R52), C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-10-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Halogenalkoxy, Phenyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenyl-S(O), Phenyl-S(O)2, Phenyl-C1-4-alkoxy, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl-C1-4-alkoxy substituiert sind; wobei jede der unmittelbar vorstehenden Phenyl- und Heteroarylgruppierungen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, S(C1-4-Alkyl), S(O)(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, C1-4- Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 , CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3 substituiert ist;
    sofern nicht anders vermerkt, Heterocyclyl gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch Phenyl {welches gegebenenfalls selbst durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, OCF3, (C1-4-Alkyl)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio, S(O)(C1-4-Alkyl) oder S(O)2(C1-4-Alkyl) substituiert ist} oder Heteroaryl {welches gegebenenfalls selbst durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, (C1-4-Alkyl)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio, S(O)(C1-4-Alkyl) oder S(O)2(C1-4-Alkyl) substituiert ist}], Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, OCF3, (C1-4-Alkyl)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio, S(O)(C1-4-Alkyl) oder S(O)2(C1-4-Alkyl)}, Heteroaryl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, (C1-4-Alkyl)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio, S(O)(C1-4-Alkyl) oder S(O)2(C1-4-Alkyl)}, S(O)2NR40R41, C(O)R42, C(O)2(C1-6-Alkyl) (wie tert.-Butoxycarbonyl), C(O)2(Phenyl(C1-2-alkyl)) (wie Benzyloxycarbonyl), C(O)NHR43, S(O)2R44, NHS(O)2NHR45, NHC(O)R46, NHC(O)NHR47 oder NHS(O)2R48 substituiert ist, mit der Maßgabe, daß keiner der letzten vier Substituenten an einen Ringstickstoff gebunden ist;
    k, l, p und q unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen;
    R20, R22, R24, R26, R27, R29, R31, R33, R37, R40 und R51 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen;
    R21, R23, R25, R28, R30, R32, R34, R36, R38, R39, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50 und R52 unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Halogenalkoxy, C3-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, S(C1-4-Alkyl), S(O)(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4Alkyl), Heteroaryl, Phenyl, Heteroaryloxy oder Phenyloxy), C3-7-Cycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl stehen; wobei jede der unmittelbar vorstehenden Phenyl- und Heteroarylgruppierungen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, S(C1-4-Alkyl), S(O)(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2, CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3 substituiert ist;
    R21, R23, R25, R28, R30, R34, R35, R36, R41, R42, R43, R45, R46, R47 und R52 zusätzlich auch für Wasserstoff stehen können;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen isomeren Formen (wie Enantiomeren, Diastereomeren, geometrischen Isomeren oder Tautomeren) vorliegen. Die vorliegende Erfindung deckt alle derartigen Isomere und Gemische davon in allen Anteilen ab.
  • Geeignete Salze sind u.a. Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat. Weitere Säureadditionssalze sind u.a. Succinat und Malonat.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Solvate (wie Hydrate) existieren, und die vorliegende Erfindung deckt alle derartigen Solvate ab.
  • Alkylgruppen und -teile sind gerad- oder verzweigtkettig und enthalten beispielsweise eins bis sechs (wie eins bis vier) Kohlenstoffatome. Alkyl ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl. Methyl wird im Folgenden manchmal mit Me abgekürzt.
  • Zu Halogenalkyl gehört CF3, und zu Halogenalkoxy gehört OCF3.
  • Fluoralkyl enthält beispielsweise eins bis sechs, wie eins bis drei, Fluoratome und umfaßt beispielsweise eine CF3-Gruppe. Fluoralkyl ist beispielsweise CF3 oder CH2CF3.
  • Cycloalkyl ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl (wie Cyclohexyl). Zu Cycloalkenyl gehört Cyclopentenyl.
  • Heterocyclyl ist über ein Ringkohlenstoffatom oder Ringheteroatom (wie einen Ringstickstoff) gebunden und ist beispielsweise Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Azetidin, Tetrahydrofuran, Morpholin oder Thiomorpholin.
  • Zu Aryl gehören Phenyl und Naphthyl. Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung steht Aryl für Phenyl.
  • Heteroaryl ist beispielsweise ein aromatischer 5- oder 6-gliedriger Ring, der gegebenenfalls an einen oder mehrere andere Ringe anelliert ist und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält; oder ein N-Oxid davon oder ein S-Oxid oder S-Dioxid davon. Heteroaryl ist beispielsweise Furyl, Thienyl (auch bekannt als Thiophenyl), Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, [1,2,4]-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzo[b]furyl (auch bekannt als Benzfuryl), Benz[b]thienyl (auch bekannt als Benzthienyl oder Benzthiophenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, 1,2,3-Benzothiadiazolyl, ein Imidazopyridinyl (wie Imidazo[1,2a]pyridinyl), Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, 1,2,3-Benzoxadiazolyl (auch bekannt als Benzo[1,2,3]thiadiazolyl), 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazan (auch bekannt als 2,1,3-Benzoxadiazolyl), Chinoxalinyl, ein Pyrazolopyridin (beispielsweise 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, ein Naphthyridinyl (beispielsweise [1,6]Naphthyridinyl oder [1,8]Naphthyridinyl), ein Benzothiazinyl oder Dibenzothiophenyl (auch bekannt als Dibenzothienyl); oder ein N-Oxid davon, oder ein S-Oxid oder S-Dioxid davon. Zu Heteroaryl gehört auch Tetrazolyl.
  • Zu Aryloxy gehört Phenoxy.
  • Zu Heteroaryloxy gehört Pyridinyloxy und Pyrimidinyloxy.
  • Phenyl(C1-4-alkyl)alkyl ist beispielsweise Benzyl, 1-(Phenyl)eth-1-yl oder 1-(Phenyl)eth-2-yl.
  • Heteroaryl(C1-4-alkyl)alkyl, ist beispielsweise Pyridinylmethyl, Pyrimidinylmethyl oder 1-(Pyridinyl)eth-2-yl.
  • Phenyl(C1-4-alkoxy) ist beispielsweise Benzyloxy oder Phenyl -CH(CH3)O.
  • Heteroaryl(C1-4-alkoxy) ist beispielsweise Pyridinyl-CH2O, Pyrimidinyl-CH2O, oder Pyridinyl-CH(CH3)O.
  • Heteroarylringe können verschiedene Substituenten einschließlich Sulfonylgruppen tragen. Eine Sulfonylgruppe an einem Heteroarylring kann eine gute Abgangsgruppe sein (die nukleophil substituierbar ist), und Beispiele für eine derartige Situation sind: 2-Methansulfonylpyridin und 2- oder 4-Methansulfonylpyrimidin. Die vorliegende Erfindung deckt Verbindungen mit einem eine Sulfonylgruppe tragenden Heteroarylring ab, die stabil (unreaktiv) genug sind, um unter Verwendung der beschriebenen experimentellen Arbeitsweisen isoliert zu werden.
  • Gemäß einer besonderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der (I) bereitgestellt, worin: A fehlt oder für (CH2)2 steht; R1 für C(O)NR10R11, C(O)2R12, NR13C(O)R14, NR15C(O)NR16R17, NR18C(O)2R19, Heterocyclyl (beispielsweise Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin oder Azetidin), Aryl, Cycloalkyl oder Heteroaryl steht; R10, R13, R15, R16 und R18 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen; R11, R12, R14, R17 und R19 für C1-8-Alkyl (gegebenenfalls substitutiert durch Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Halogenalkoxy, C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen), C5-6-Cycloalkenyl, S(C1-4-Alkyl), S(O)(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4-Alkyl), Heteroaryl, Aryl, Heteroaryloxy oder Aryloxy), Aryl, Heteroaryl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C1-4-Alkyl), an einen Phenylring anelliertes C4-7-Cycloalkyl, C5-7-Cyloalkenyl oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Oxo, C(O)(C1-6-Alkyl), S(O)k(C1-6-Alkyl), Halogen oder C1-4-Alkyl) stehen oder R11, R12, R14 und R17 auch für Wasserstoff stehen können; oder R10 und R11, und/oder R16 und R17 gemeinsam einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, S(O)l(C1-6-Alkyl) oder C(O)(C1-6-Alkyl) substituiert ist; R2 für Phenyl, Heteroaryl oder C3-7-Cycloalkyl steht; R3 für H oder C1-4-Alkyl steht; X für S(O)2NR4R5 oder NR6S(O)2R7 steht; R7 für Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl oder NR8R9 steht, wobei NR8R9 zu einem 4-, 5- der 6-gliedrigen Ring cyclisiert sein kann, der gegebenenfalls ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, S(O)p(C1-6-Alkyl) oder C(O)(C1-6-Alkyl) substituiert ist; R4 und R8 für Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl stehen; R5, R6 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen; n für 1, 2 der 3 steht; Aryl-, Phenyl- und Heteroarylgruppen unabhängig voneinander gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, OC(O)NR20R21, NR22R23, NR24C(O)R25, NR26C(O)NR27R28, S(O)2NR29R30, NR31S(O)2R32, C(O)NR33R34, COR2R36, NR37CO2R38, S(O)qR39, OS(O)2R49, C1-6-Alkyl (gegebenenfalls einfach substituiert durch S(O)2R50 oder C(O)NR51R52), C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-10-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl-C1-6-alkoxy, C1-6-Halogenalkoxy, Phenyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenyl-S(O), Phenyl-S(O)2, Phenyl-C1-4-alkoxy, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl-C1-4-alkoxy substituiert sind; wobei jede der unmittelbar vorstehenden Phenyl- und Heteroarylgruppierungen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, S(C1-4-Alkyl), S(O)(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2, CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3 substituiert ist; sofern nicht anders vermerkt, Heterocyclyl gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch Phenyl {welches gegebenenfalls selbst durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, OCF3, (C1-4-Alkyl)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio, S(O)(C1-4-Alkyl) oder S(O)2(C1-4-Alkyl) substituiert ist} oder Heteroaryl {welches gegebenenfalls selbst durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, (C1-4-Alkyl)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio, S(O)(C1-4-Alkyl) oder S(O)2(C1-4-Alkyl) substituiert ist}], Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, OCF3, (C1-4-Alkyl)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio, S(O)(C1-4-Alkyl) oder S(O)2(C1-4-Alkyl)}, Heteroaryl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, (C1-4-Alkyl)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio, S(O)(C1-4-Alkyl) oder S(O)2(C1-4- Alkyl)}, S(O)2NR40R41, C(O)R42, C(O)2(C1-6-Alkyl) (wie tert.-Butoxycarbonyl), C(O)2(Phenyl(C1-2-alkyl)) (wie Benzyloxycarbonyl), C(O)NHR43, S(O)2R44, NHS(O)2NHR45, NHC(O)R46, NHC(O)NHR47 oder NHS(O)2R48 substituiert ist, mit der Maßgabe, daß keiner der letzten vier Substituenten an einen Ringstickstoff gebunden ist; k, l, p und q unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen; R20, R22, R24, R26, R27, R29, R31, R33, R37, R40 und R51 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen; R21, R23, R25, R28, R30, R32, R34, R36, R38, R39, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50 und R52 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Halogenalkoxy, C3-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, S(C1-4-Alkyl), S(O)(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4-Alkyl), Heteroaryl, Phenyl, Heteroaryloxy oder Phenyloxy), C3-7-Cycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl stehen; wobei jede der unmittelbar vorstehenden Phenyl- und Heteroarylgruppierungen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, S(C1-4-Alkyl), S(O)(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2, CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3 substituiert ist; R21, R23, R25, R28, R30, R32, R34, R36, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 und R52 zusätzlich auch für Wasserstoff stehen können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereit, in der, sofern nicht anders angegeben, Aryl-, Phenyl- und Heteroarylgruppierungen unabhängig voneinander gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Nitro, S(C1-4-Alkyl), S(O)(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4- Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, OCF3 oder Tetrazolyl (gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl) substituiert sind.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung steht Heteroaryl für Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Chinolinyl.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung stehen R10, R13, R15, R16 und R18 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl). Gemäß noch einer anderen Ausgestaltung stehen R10, R13, R15, R16 und R18 für Wasserstoff.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung stehen R11, R12, R14, R17, R18 und R19 für C1-8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Halogenalkoxy, C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen), C5-6-Cycloalkenyl, S(O)2(C1-4-Alkyl), Heteroaryl, Phenyl, Heteroaryloxy oder Aryloxy (beispielsweise Phenoxy)), Phenyl, Heteroaryl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C1-4-Alkyl), an einen Phenylring anelliertes C4-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Oxo, C(O)(C1-6-Alkyl), S(O)k(C1-4-Alkyl), Halogen oder C1-4-Alkyl); k steht für 0, 1 oder 2; oder R10 und R11, und/oder R16 und R17 können gemeinsam einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, S(O)2(C1-4-Alkyl) oder C(O)(C1-6-Alkyl) substituiert ist.
  • Gemäß noch einer anderen Ausgestaltung der Erfindung stehen R11, R12, R14, R17 und R19 für C1-8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen (wie Fluor)), Phenyl (gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert), C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen (wie Fluor)) oder C-verknüpftes stickstoffhaltiges Heterocyclyl (gegebenenfalls am Ringstickstoff substituiert).
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R1 für NR13C(O)R14, worin R13 und R14 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Gemäß noch einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R14 für C1-8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen (wie Fluor, beispielsweise zur Bildung von CF3CH2)), Phenyl (gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert), C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen (wie Fluor, beispielsweise zur Bildung von 1,1-Difluorcyclohex-4-yl)) oder C-verknüpftes stickstoffhaltiges Heterocyclyl (wie Pyran oder Piperidin, gegebenenfalls am Ringstickstoff substituiert).
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung bereit, in der R14 für C1-8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen (wie Fluor, beispielsweise zur Bildung von CF3CH2)), Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen) oder C5-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen (wie Fluor, beispielsweise zur Bildung von 1,1-Difluorcyclohex-4-yl)) steht.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist Heterocyclyl gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch Phenyl {welches selbst gegebenenfalls durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, OCF3, (C1-4-Alkyl)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio oder S(O)2(C1-4-Alkyl) substituiert ist} oder Heteroaryl {welches selbst gegebenenfalls durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, (C1-4-Alkyl)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio oder S(O)2(C1-4-Alkyl) substituiert ist}], Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, OCF3, (C1-4-Alkyl) C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio oder S(O)2(C1-4-Alkyl)}, Heteroaryl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, (C1-4-Alkyl) C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio oder S(O)2(C1-4-Alkyl)}, S(O)2NR40R41, C(O)R42, C(O)NHR43 oder S(O)2R44 substituiert (wie einfach substituiert, beispielsweise an einem Ringstickstoffatom, sofern vorhanden); wobei R40, R41, R42 und R43 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen und R44 für C1-6-Alkyl steht.
  • Gemäß noch einem anderen Aspekt der Erfindung steht R1 für gegebenenfalls substituiertes Aryl (wie gegebenenfalls substituiertes Phenyl) oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wobei die fakultativen Substituenten wie oben angegeben sind.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindugng steht R1 für gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, wie gegebenenfalls substituiertes Piperidin-1-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-3-yl, Azetidin-1-yl oder Azetidin-3-yl.
  • Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist das Heterocyclyl von R1 einfach durch C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen (beispielsweise Fluor), C1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl), C1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy), CF3 oder OCF3}, S(O)2(C1-4-Alkyl) (beispielsweise S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3 oder S(O)2CH(CH3)2), S(O)2(C1-4-Fluoralkyl) (beispielsweise S(O)2CF3 oder S(O)2CH2CF3), S(O)2-Phenyl {gegebenenfalls substituiert (wie einfach substituiert) durch Halogen (beispielsweise Chlor), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, CF3, OCF3, S(O)2(C1-4-Alkyl) (beispielsweise S(O)2CH3 oder S(O)2CH2CH2CH3) oder S(O)2(C1-4-Fluoralkyl) (beispielsweise S(O)2CH2CF3)}, Benzyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen (beispielsweise Chlor oder Fluor), C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy), CF3 oder OCF3}, C(O)H, C(O)(C1-4-Alkyl), Benzoyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen (beispielsweise Chlor oder Fluor), C1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl), C1-4-Alkoxy, CF3 oder OCF3}, C(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl) oder C(O)NH-Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen (beispielsweise Fluor), C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, CF3 oder OCF3} substituiert. Das Heterocyclyl kann auch einfach durch S(O)2NH2 und S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 substituiert sein. Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung, wenn das Heterocyclyl für 4-substituiertes Piperidin-1-yl, 1-substituiertes Piperidin-4-yl, 4-substituiertes Piperazin-1-yl, 3-substituiertes Pyrrolidin-1-yl, 1-substituiertes Pyrrolidin-3-yl, 3-substituiertes Azetidin-1-yl oder 1-substituiertes Azetidin-3-yl steht (beispielsweise wobei der Substituent wie weiter oben in diesem Absatz angegeben ist). Gemäß einer anderen Ausgestaltung steht das Heterocyclyl für 1-substituiertes Piperidin-4-yl oder 4-substituiertes Piperazin-1-yl, wobei der Substituent S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4-Halogenalkyl), S(O)2(Phenyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 oder Phenyl ist.
  • Gemäß noch einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R2 für Phenyl oder Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, S(O)n(C1-4-Alkyl), Nitro, Cyano oder CF3; wobei n für 0, 1 oder 2, beispielsweise 0 oder 2 steht. Wenn R2 für Heteroaryl steht, handelt es sich beispielsweise um gegebenenfalls substituiertes Thiophenyl.
  • Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung steht R2 für gegebenenfalls substituiertes (beispielsweise unsubstituiertes oder in der 2-Position, 3-Position oder der 3- und 5-Position substituiertes) Phenyl (wie gegebenenfalls substituiert durch Halogen (wie Chlor oder Fluor), Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder CF3) oder gegebenenfalls substituiertes (beispielsweise unsubstituiertes oder einfach substituiertes) Heteroaryl (wie gegebenenfalls substituiert durch Halogen (wie Chlor oder Fluor), Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder CF3).
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung stellt die Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung bereit, in der R2 für gegebenenfalls durch Halogen (wie Chlor oder Fluor) oder CF3 substituiertes (beispielsweise unsubstituiertes oder in der 3-Position oder der 3- und 5-Position substituiertes) Phenyl steht.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung stellt die Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung bereit, in der R2 für gegebenenfalls substituiertes (beispielsweise unsubstituiertes oder in der 2-Position, 3-Position, oder 3- und 5-Position substituiertes) Phenyl (wie gegebenenfalls substituiert durch Halogen (beispielsweise Chlor oder Fluor)). Gemäß noch einer anderen Ausgestaltung stellt die Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung bereit, in der R2 für Phenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Chlor-5-fluorphenyl oder 3,5-Difluorphenyl steht. Gemäß einer weiteren Ausgestaltung stellt die Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung bereit, in der R2 für Phenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl oder 3,5-Difluorphenyl steht.
  • Gemäß noch einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R3 für Wasserstoff oder Methyl. Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung, wenn R3 für C1-4-Alkyl (wie Methyl) steht und der Kohlenstoff, an den R3 gebunden ist, die absolute R-Konfiguration aufweist. Gemäß noch einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R3 für Wasserstoff.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht X für NR6S(O)2R7.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung steht X für S(O)2NR4R5.
  • Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung bereit, in der R4, R7 und R8 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl (wobei die fakultativen Substituenten aus den oben angegebenen ausgewählt sind), gegebenenfalls substituiertes Benzyl (wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert ist, wobei die Substituenten unter den oben angegebenen ausgewählt sind) und ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl (wie Pyridyl, Imidazolyl oder 1,3,4-Thiadiazolyl) (wobei die fakultativen Substituenten aus den oben angegebenen ausgewählt sind).
  • Nach noch einer anderen Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung bereit, in der R4, R7 und R8 für Phenyl oder Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch OS(O)2R49 oder C1-6-Alkyl (einfach substituiert durch S(O)2R50 oder C(O)NR51R52), stehen; wobei R49, R50, R51 und R52 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Phenyl auch durch Tetrazolyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl) substituiert sein kann.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung bereit, in der R4 für Phenyl (gegebenenfalls substituiert, beispielsweise in para-Position, durch Halogen (wie Chlor oder Fluor), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, S(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl) oder Carboxamid), C3-7-Cycloalkyl (wie Cyclohexyl), Pyridyl (gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl), Imidazolyl (gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl) oder 1,3,4-Thiadiazolyl (gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl) steht.
  • Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung stellt die Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung. bereit, in der A fehlt.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung stellt die Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung bereit, in der n für 1 oder 2 steht.
  • Gemäß noch einer anderen Ausgestaltung stellt die Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung bereit, in der n für 1 steht.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung stellt die Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung bereit, in der n für 2 steht.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung stellt die Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung bereit, in der p für 0 steht.
  • Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (Ia) bereit:
    Figure 00180001
    worin Y für CH oder N steht; R1a einfach durch C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen (beispielsweise Fluor), C1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl), C1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy), CF3 oder OCF3}, S(O)2(C1-4- Alkyl) (beispielsweise S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3 oder S(O)2CH(CH3)2), S(O)2(C1-4-Fluoralkyl) (beispielsweise S(O)2CF3 oder S(O)2CH2CF3), S(O)2-Phenyl {gegebenenfalls substituiert (wie einfach substituiert) durch Halogen (beispielsweise Chlor), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, CF3, OCF3, S(O)2(C1-4-Alkyl) (beispielsweise S(O)2CH3 oder S(O)2CH2CH3) oder S(O)2(C1-4-Fluoralkyl) (beispielsweise S(O)2CH2CF3)}, Benzyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen (beispielsweise Chlor oder Fluor), C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy), CF3 oder OCF3}, C(O)H, C(O)(C1-4-Alkyl), Benzoyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen (beispielsweise Chlor oder Fluor), C1-4-Alkyl, (beispielsweise Methyl), C1-4-Alkoxy, CF3 oder OCF3}, C(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)NH-Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen (beispielsweise Fluor), C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, CF3 oder OCF3} oder S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 substituiert ist; R2a und R2b unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen (beispielsweise Fluor) stehen; und R7 für Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen (beispielsweise Fluor und Chlor), C1-4-Alkyl, (beispielsweise Methyl), C1-4-Alkoxy, (beispielsweise Methoxy), S(O)2(C1-4-Alkyl) (beispielsweise S(O)2CH3, S(O)2(C1-4-Fluoralkyl) (beispielsweise S(O)2CF3), NH(CO)(C1-4-Alkyl) (beispielsweise NH(C(O))Me), NH(S(O)2)(C1-4-Alkyl) (beispielsweise NH(S(O)2)Me), NH(S(O)2)(C1-4-Fluoralkyl) (beispielsweise NH(S(O)2)CF3), 4-Nitrophenyl oder 4-Cyanophenyl steht.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (Ib) bereit:
    Figure 00190001
    worin R2a, R2b, R14 und R7 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (Ic) bereit:
    Figure 00200001
    worin R1b für Halogen, Hydroxy, Nitro, S(C1-4-Alkyl), S(O)(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl) NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 oder OCF3 steht und R2a, R2b und R7 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (Id) bereit:
    Figure 00200002
    worin R1b, R2a, R2b und R7 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (Ie) bereit:
    Figure 00210001
    worin R1a, R2a, R2b, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (If) bereit:
    Figure 00210002
    worin R1b, R2a, R2b, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Gemäß noch einer anderen Ausgestaltung der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (If) [wie eine Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic) oder (Id) {beispielsweise eine Verbindung der Formel (Ia), (Ib) oder (Ic)}] bereitgestellt, in der R2a und R2b unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen (wie Chlor oder Fluor) oder CF3 stehen.
  • Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) bereitgestellt, in der R7 für durch S(O)2(C1-4-Alkyl) (beispielsweise CH3S(O)2), CN, NH2, (C1-4-Alkyl)S(O)2NH (beispielsweise CH3S(O)2NH), (C1-4-Alkyl)C(O)NH (beispielsweise CH3C(O)NH), C1-4-Alkoxy (beispielsweise CH3O), (C1-4-Alkyl)S(O)2O (beispielsweise CH3S(O)2O) oder durch C1-4-Alkyl substituiertes Tetrazolyl (beispielsweise 1-Methyltetrazol-5-yl oder 2-Methyltetrazol-5-yl) substituiertes Phenyl steht.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic) bereitgestellt, in der R7 für C1-4-Alkyl (wie Methyl), Di(C1-4-alkyl)amino (wie Dimethylamino) oder Phenyl {wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist durch: Halogen (wie Chlor oder Fluor), Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl (wie Methyl), S(O)2(C1-4-Alkyl) (beispielsweise CH3S(O)2), (C1-4-Alkyl)S(O)2NH (beispielsweise CH3S(O)2NH) oder (C1-4-Halogenalkyl)S(O)2NH (beispielsweise CF3S(O)2NH)) steht.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) oder (Id) bereitgestellt, in der R7 für C1-4-Alkyl (wie Methyl), Heteroaryl (wie Thienyl oder Pyridyl) gegebenenfalls substituiert durch Heteroaryl (wie Pyridyl), Di(C1-4-alkyl)amino (wie Dimethylamino) oder Phenyl {wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist durch: Halogen (wie Chlor oder Fluor), Nitro, Cyano, Amino, Phenoxy, C1-4-Alkyl (wie Methyl), CF3, C1-4-Alkoxy (wie Methoxy), S(O)2(C1-4-Alkyl) (beispielsweise CH3S(O)2), (C1-4-Alkyl)S(O)2NH (beispielsweise CH3S(O)2NH), (C1-4-Halogenalkyl)S(O)2NH (beispielsweise CF3S(O)2NH), Tetrazolyl oder (C1-4-Alkyl)C(O)NH (beispielsweise CH3C(O)NH oder (CH3)2CHC(O)NH)} steht.
  • Gemäß noch einer anderen. Ausgestaltung der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I), (Ie) oder (If) bereitgestellt, in der R4 für C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder C1-4-Alkoxy) oder C3-6-Cycloalkyl steht und R5 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (Ia) oder (Ie) bereitgestellt, in der R1a für S(O)2(C1-4-Alkyl) steht.
  • Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (Ic), (Id) oder (If) bereitgestellt, in der R1b für S(O)2(C1-4-Alkyl) steht.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, in der n für 1 oder 2 steht; A fehlt; R1 für Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch S(O)2(C1-4-Alkyl) (beispielsweise CH3S(O)2)} oder Piperidin-4-yl {gegebenenfalls substituiert, beispielsweise in der 1-Position, durch S(O)2(C1-4-Alkyl) (beispielsweise CH3S(O)2)} steht; R2 für gegebenenfalls durch Halogen (beispielsweise Fluor, wie 3-Fluor oder 3,5-Difluor) substituiertes Phenyl steht; R3 für Wasserstoff steht; X für NHS(O)2R7 steht; und R7 für C1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl), Di(C1-4-alkyl)amino (beispielsweise Dimethylamino), Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch: Halogen (wie Chlor oder Fluor), Nitro, Cyano, Amino, C1-4-Alkyl (wie Methyl), C1-4-Halogenalkyl (beispielsweise CF3), C1-4-Alkoxy (wie Methoxy), Phenoxy, S(O)2(C1-4-Alkyl) (beispielsweise CH3S(O)2), (C1-4-Alkyl)S(O)2NH (beispielsweise CH3S(O)2NH, (CH3)2CHS(O)2NH oder (CH3)3CS(O)2NH), (C1-4-Halogenalkyl) S(O)2NH (beispielsweise CF3S(O)2NH), (C1-4-Alkyl)C(O)NH (beispielsweise CH3C(O)NH) oder Tetrazolyl}, Thienyl {gegebenenfalls substituiert durch Pyridinyl} oder Pyridinyl steht.
  • Die in den Tabellen I, II, III, IV und V aufgeführten Verbindungen illustrieren die Erfindung.
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Tabelle V
    Figure 00310001
  • Gemäß noch einer anderen Ausgestaltung stellt die Erfindung jede einzelne in den obigen Tabellen aufgeführte Verbindung bereit.
  • Die Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) und (If) sind alle erfindungsgemäße Verbindungen, die wie nachstehend gezeigt hergestellt werden können.
  • Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, in der R1 für einen N-verknüpften gegebenenfalls substituierten Heterocyclus steht, kann man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00310002
    worin R2, R3, n, A und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise eines Tri(C1-6-alkyl)amins wie Triethylamin oder Hunig-Base) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie einem chlorierten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan) und beispielsweise bei Raumtemperatur (beispielsweise 10-30°C) und gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumiodid mit einer Verbindung R1H (worin sich das H an einem Ringstickstoffatom eines Heterocyclus befindet), worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen.
  • Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R3 für Wasserstoff steht, kann man eine Verbindung der Formel (III):
    Figure 00320001
    worin n, A und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von NaBH(OAc)3 (worin Ac für C(O)CH3) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie einem chlorierten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan) bei Raumtemperatur (beispielsweise 10-30°C) mit einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00320002
    worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, kuppeln.
  • Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, in der R3 für Wasserstoff steht, kann man eine Verbindung der Formel (III):
    Figure 00330001
    worin n, A und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Dioxan, Acetonitril oder Isopropanol) bei einer Temperatur von 60°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00330002
    worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und L für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat steht, kuppeln.
  • Alternativ dazu können erfindungsgemäße Verbindungen gemäß den Schemata 1-7 (unten) hergestellt werden.
  • Alternativ dazu können erfindungsgemäße Verbindungen nach Verfahren gemäß WO01/87839 , EP-A1-1013276 , WO00/08013 , WO99/38514 , WO99/04794 , WO00/76511 , WO00/76512 , WO00/76513 , WO00/76514 , WO00/76972 oder US 2002/0094989 oder in Anlehnung daran hergestellt werden.
  • Die Ausgangsstoffe für diese Verfahren sind entweder im Handel erhältlich oder nach Literaturverfahren, in Anlehnung an Literaturverfahren oder nach den hier beschriebenen Methoden oder in Anlehnung daran zugänglich.
  • Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung stellt die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) und (If) bereit. Viele der Zwischenprodukte dieser Verfahren sind neu und werden daher als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren (wie Agonisten, Partialagonisten, inverse Agonisten oder Antagonisten) der Aktivität von Chemokinrezeptoren (insbesondere CCR5) und können bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, proliferativen oder hyperproliferativen Erkrankungen oder immunologisch vermittelten Krankheiten (einschließlich Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und erworbener Immunschwäche (Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)) verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch von Wert bei der Inhibierung des Eintritts von Viren (wie HIV (Human Immunodeficiency Virus) in Zielzellen und damit von Wert bei der Prävention der Infektion durch Viren (wie HIV), der Behandlung von Infektionen durch Viren (wie HIV) und der Prävention und/oder Behandlung von AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome).
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (If) (wie eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic)) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung eines Warmblüters (wie des Menschen) durch Therapie (einschließlich Prophylaxe) bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität (insbesondere der CCR5- Rezeptoraktivität) bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines Solvats davon verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (If) (wie einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic)) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines Solvats davon als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Transplantatabstoßung, Atemwegserkrankungen, Psoriasis oder rheumatoider Arthritis (insbesondere rheumatoider Arthritis), bereit. [Atemwegserkrankungen sind beispielsweise COPD, Asthma {wie Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma oder stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion der Atemwege)} oder Rhinitis {akute, allergische, atrophische Rhinitis oder chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca oder Rhinitis medicamentosa; Rhinitis membranosa, einschließlich kruppöser, fibrinöser, pseudomembranöser Rhinitis oder skrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis, einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) oder vasomotorischer Rhinitis; und insbesondere Asthma oder Rhinitis].
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (If) (wie einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic)) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie (beispielsweise bei der Modulierung der chemokinen Rezeptoraktivität (insbesondere der CCR5-Rezeptoraktivität (insbesondere rheumatoider Arthritis)) bei einem Warmblüter, wie dem Menschen) bereit.
  • Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (If) (wie eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic)) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, bereit.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (If) (wie einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic)) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie (beispielsweise bei der Modulierung der chemokinen Rezeptoraktivität (insbesondere der CCR5-Rezeptoraktivität (insbesondere rheumatoider Arthritis)) bei einem Warmblüter, wie dem Menschen) bereit.
  • Die Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (If) (wie einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic)) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von:
    • (1) (Atemwege) obstruktiven Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (wie irreversibler COPD); Asthma {wie Bronchialasthma, allergischem Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma oder stauballergischem Asthma, insbesondere chronischem oder inveteriertem Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion der Atemwege)}; Bronchitis {wie eosinophiler Bronchitis}; akuter, allergischer, atrophischer Rhinitis oder chronischer Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca oder Rhinitis medicamentosa; membranöser Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis; saisonaler Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) oder vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose; Drescherkrankheit und verwandten Krankheiten; Nasenpolyposis; Lungenfibrose, idiopathischer interstitieller Pneumonie;
    • (2) (Knochen und Gelenke) Arthriden, u.a. rheumatischer Arthritis, infektiöser Arthritis, Autoimmunarthritis, seronegativen Spondyloarthropathien (wie Spondylitis ankylosa, Arthritis psoriatica oder Reiter-Krankheit), Behçet-Krankheit, Sjögren-Syndrom oder systemischer Sklerose;
    • (3) (Haut und Augen) Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis oder anderen ekzematösen Dermatiden, seborrhoischer Dermatitis, Lichen planus, Phemphigus, bullösem Phemphigus, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödemen, Gefäßentzündungen, Erythemen, kutanen Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata oder Frühjahrskonjunktivitis;
    • (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proktitis, eosinophiler Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Reizkolon oder nahrungsbedingten Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen (beispielsweise Migräne, Rhinitis oder Ekzem);
    • (5) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut oder Hornhaut; oder chronischer Graft-versus-Rost-Reaktion; und/oder
    • (6) (andere Gewebe oder Erkrankungen) Alzheimer-Krankheit, Multipler Sklerose, Atherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus-Erkrankungen (wie Lupus erythematodes oder systemischem Lupus), Erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotischem Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, Lepra (wie lepromatöse Lepra), peridontalen Erkrankungen, Sezary-Syndrom, idiopathischer thrombocytopenischer Purpura, oder Störungen des Menstruationszyklus; bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung eines chemokinvermittelten Krankheitszustands (insbesondere eines durch CCR5 vermittelten Krankheitszustands) bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, bereit, bei dem man einem Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (If) (wie einer Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic)) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder Solvats davon verabreicht.
  • Zur Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder Solvats davon für die therapeutische Behandlung eines Warmblüters, wie des Menschen, insbesondere zur Modulierung der Aktivität von Chemokinrezeptoren (beispielsweise CCR5-Rezeptoren) wird der Bestandteil normalerweise gemäß pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (If) (beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic)) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon (Wirkstoff) und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Gemäß einer weiteren Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung bereit, bei dem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt. Je nach Verabreichungsmodus enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf die für den zu behandelnden Krankheitszustand standardmäßige Art und Weise verabreicht werden, beispielsweise topisch (wie in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut), oral, rektal oder parenteral. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Formulierungen auf an sich bekannten Wegen beispielsweise in Form von Aerosolen, Trockenpulverformulierungen, Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern, Granulaten, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, (Lipid-)Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Suppositorien, Salben, Cremes, Tropfen und sterilen wäßrigen oder öligen Injektionslösungen oder -suspensionen formuliert werden.
  • Eine geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist eine zur oralen Verabreichung in Dosiseinheitsform geeignete Zusammensetzung, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 0,1 mg und 1 g Wirkstoff enthält.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung ist eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung eine zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion geeignete Zusammensetzung.
  • Jeder Patient kann beispielsweise eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,01 mgkg-1 bis 100 mgkg-1 der Verbindung, vorzugsweise im Bereich von 0,1 mgkg-1 bis 20 mgkg-1 der vorliegenden Erfindung erhalten, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4 mal pro Tag verabreicht wird. Die intravenöse, subkutane und intramuskuläre Dosis kann als Bolusinjektion verabreicht werden. Alternativ dazu kann die intravenöse Dosis durch kontinuierliche Infusion über einen Zeitraum erfolgen. Alternativ dazu kann jeder Patient eine orale Tagesdosis erhalten, die ungefähr der parenteralen Tagesdosis entspricht, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4 mal täglich verabreicht wird.
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosisformen, die die Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (If) (wie eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic)) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen erläutert:
    (a)
    Tablette I mg/Tablette
    Verbindung X 100
    Lactose Ph. Eur. 179
    Croscarmellose-Natrium 12,0
    Polyvinylpyrrolidon 6
    Magnesiumstearat 3,0
    (b)
    Tablette II mg/Tablette
    Verbindung X 50
    Lactose Ph. Eur. 229
    Croscarmellose-Natrium 12,0
    Polyvinylpyrrolidon 6
    Magnesiumstearat 3,0
    (c)
    Tablette III mg/Tablette
    Verbindung X 1,0
    Lactose Ph. Eur. 92
    Croscarmellose-Natrium 4,0
    Polyvinylpyrrolidon 2,0
    Magnesiumstearat 1,0
    (d)
    Kapsel mg/Kapsel
    Verbindung X 10
    Lactose Ph. Eur. 389
    Croscarmellose-Natrium 100
    Magnesiumstearat 1,0
    (e)
    Injektion I (50 mg/ml)
    Verbindung X 5,0% w/v
    Isotonische wäßrige Lösung ad 100%
  • Als Formulierungshilfsmittel können Puffer, pharmazeutisch annehmbare Cosolventien, wie Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glycerin oder Ethanol, oder Komplexbildner, wie Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, verwendet werden.
  • Die obigen Formulierungen sind nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Verfahrensweisen erhältlich. Die Tabletten (a)-(c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise zur Bereitstellung eines Überzugs aus Celluloseacetatphthalat.
  • Die Erfindung betrifft ferner Kombinationstherapien oder Zusammensetzungen, bei denen eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (If) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat oder ein Solvat eines Salzes davon oder eine eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (If) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat oder ein Solvat eines Salzes davon enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung gleichzeitig (möglicherweise in der gleichen Zusammensetzung) oder nacheinander mit einem Mittel zur Behandlung eines der obigen Krankheitszustände verabreicht wird.
  • Insbesondere kann für die Behandlung der entzündlichen Erkrankungen rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Reizkolon, COPD, Asthma und allergische Rhinitis eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem TNF-α-Inhibitor (wie einem monoklonalen anti-TNF-Antikörper (wie Remicade, CDP-870 und D2E7) oder einem TNF-Rezeptor-Immunglobulinmolekül (wie EnbrelTM)), einem nichtselektiven COX-1/COX-2-Inhibitor (wie Piroxicam oder Diclofenac; einer Propionsäure wie Naproxen, Flubiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen oder Ibuprofen; einem Fenamat, wie Mefenaminsäure, Indomethacin, Sulindac oder Apazon; einem Pyrazolon, wie Phenylbutazon; oder einem Salicylat wie Aspirin), einem COX-2-Inhibitor (wie Meloxicam, Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib oder Etoricoxib), niedrig dosiertem Methotrexat, Lefunomid; Ciclesonid; Hydroxychloroquin, d-Penicillamin oder Auradofin oder parenteralem oder oralem Gold kombiniert werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren die Kombination einer erfindungsgemäßen Verbindung mit:
    • • einem Leukotrienbiosynthese-Inhibitor, einem 5-Lipoxygenase-Inhibitor (5-LO-Inhibitor) oder einem FLAP-Antagonisten (FLAP = 5-lipoxygenase activating Protein), wie Zileuton, ABT-761, Fenleuton, Tepoxalin, Abbott-79175, Abbott-85761, einem N-(5-subst.)-Thiophen-2-alkylsulfonamid, einem 2,6-Di-tert.-butylphenolhydrazon, einem Methoxytetrahydropyran, wie Zeneca ZD-2138, SB-210661, einer pyridinylsubstituierten 2-Cyanonaphthalinverbindung, wie L-739,010; einer 2-Cyanochinolinverbindung, wie L-746,530; einer Indol- oder Chinolinverbindung, wie MK-591, MK-886 oder BAY × 1005;
    • • einem Rezeptorantagonisten für ein Leukotrien LTB4, LTC4, LTD4 oder LTE4 aus der Gruppe bestehend aus einem Phenothiazin-3-on, wie L-651,392; einer Amidinoverbindung, wie CGS-25019c; einem Benzoxalamin, wie Ontazolast; einem Benzolcarboximidamid, wie BIIL 284/260; oder einer Verbindung wie Zafirlukast, Ablukast, Montelukast, Pranlukast, Verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, Iralukast (CGP 45715A) oder BAY × 7195;
    • • einem PDE4-Inhibitor einschließlich eines Inhibitors der Isoform PDE4D;
    • • einem Antihistaminergen H1-Rezeptorantagonisten, wie Cetirizin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, Astemizol, Azelastin oder Chlorpheniramin;
    • • einem gastroprotektiven H2-Rezeptorantagonisten;
    • • einem α1- und α2-adrenorezeptoragonistischen vasokonstriktorischen Sympathomimetikum, wie Propylhexedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Naphazolinhydrochiorid, Oxymetazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Xylometazolinhydrochlorid oder Ethylnorepinephrinhydrochlorid;
    • • einem Anticholinergikum, wie Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin oder Telenzepin;
    • • einem β1- bis β4-Adrenorezeptoragonisten, wie Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenalin, Bitolterolmesylat oder Pirbuterol oder einem Methylxanthanin einschließlich Theophyllin und Aminophyllin; Natriumchromoglycat; oder einem Muscarinrezeptorantagonisten (M1-, M2- und M3-Antagonisten);
    • • einem IGF-1-Mimetikum (IGF-1 = insulin-like growth factor type I);
    • • einem inhalierten Glucocorticoid mit verringerten systemischen Nebenwirkungen, wie Prednison, Prednisolon, Flunisolid, Triamcinolonacetonid, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat oder Mometasonfuroat;
    • • einem Inhibitor einer Matrixmetalloprotease (MMP), wie Stromelysin, einer Collagenase, oder einer Gelatinase oder Aggrecanase; wie Collagenase-1 (MMP-1), Collagenase-2 (MMP-8), Collagenase-3 (MMP-13), Stromelysin-1 (MMP-3), Stromelysin-2 (MMP-10) und Stromelysin-3 (MMP-11) oder MMP-12;
    • • einem Modulator der Chemokinrezeptorfunktion, wie CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 und CCR11 (für die C-C-Familie); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 und CXCR5 (für die C-X-C-Familie) und CX3CR1 für die C-X3-C-Familie;
    • • einem Osteoporosemittel, wie Roloxifen, Droloxifen, Lasofoxifen oder Fosomax;
    • • einem Immunsuppressivum, wie FK-506, Rapamyzin, Cyclosporin, Azathioprin oder Methotrexat; oder
    • • einem existierenden therapeutischen Mittel für die Behandlung von Osteoarthritis, beispielsweise einem nichtsteroidalen Antiflogistikum (im folgenden NSAID's), wie Piroxicam oder Diclofenac, einer Propionsäure, wie Naproxen, Flubiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen oder Ibuprofen, einem Fenamat, wie Mefenaminsäure, Indomethacin, Sulindac oder Apazon, einem Pyrazolon, wie Phenylbutazon, einem Salicylat, wie Aspirin, einem COX-2-Inhibitor, wie Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib oder Etoricoxib, einem Analgetikum oder einer intraartikulären Therapie, wie einem Corticosteroid oder einer Hyaluronsäure, wie Hyalgan oder Synvisc, oder einem P2X7-Rezeptorantagonisten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft überdies die Kombination einer erfindungsgemäßen Verbindung mit: (i) einem Tryptaseinhibitor; (ii) einem Antagonisten des plättchenaktivierenden Faktors (PAF); (iii) einem ICE-Inhibitor (ICE = interleukin converting enzyme); (iv) einem IMPDH-Inhibitor; (v) einem Adhäsionsmolekülinhibitor einschließlich eines VLS-4-Antagonisten; (vi) einem Cathepsin; (vii) einem MAP-Kinaseinhibitor; (viii) einem Glucose-6-phosphatdehydrogenaseinhibitor; (ix) einem Kinin-B1- und Kinin-B2-Rezeptorantagonisten; (x) einem Antigichtmittel, z.B. Colchicin; (xi) einem Xanthinoxidaseinhibitor, z.B. Allopurinol; (xii) einem Uricosurikum, z.B. Probenecid, Sulfinpyrazon oder Benzbromaron; (xiii) einem Wachstumshormon-Sekretagogum; (xiv) einem transforming growth factor (TGFβ); (xv) einem PDGF (platelet-derived growth factor); (xvi) einem Fibroblasten-Wachstumsfaktor, z.B. basischem Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF); (xvii) einem GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor); (xviii) einer Capsaicincreme; (xix) einem Tachykinin-NK1- und Tachykinin-NK3-Rezeptorantagonisten aus der Gruppe bestehend aus NKP-608C; SB-233412 (Talnetant) und D-4418; (xx) einem Elastaseinhibitor aus der Gruppe bestehend aus UT-77 und ZD-0892; (xxi) einem TACE (TNFα converting enzyme inhibitor); (xxii) einem Inhibitor der induzierbaren Stickoxidsynthase (iNOS) oder (xxiii) einem auf TH2-Zellen exprimierten, zum chemoattraktiven Rezeptor homologen Molekül (einem CRTH2-Antagonisten).
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt, wobei, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Temperaturen in Grad Celcius (°C) angegeben sind; bei Raum- oder Umgebungstemperatur gearbeitet wurde, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-25°C;
    • (ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; die Abdampfung von Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600 bis 4000 Pascal; 4,5-30 mm Hg) mit einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt wurde;
    • (iii) Chromatographie Flash-Chromatographie an Kieselgel bedeutet, sofern nicht anders vermerkt; Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgelplatten durchgeführt wurde; wo Bezug auf eine „Bond-Elut"-Säule genommen wird, bedeutet dies eine Säule mit 10 g oder 20 g Siliciumdioxid mit einer Teilchengröße von 40 Mikron, welches in einer 60-ml-Einwegspritze enthalten und durch eine poröse Scheibe getragen wird, die von Varian, Harbor City, Californien, USA, unter der Bezeichnung „Mega Bond Elut SI" erhältlich ist. Bei Bezugnahme auf eine „IsoluteTM-SCX-Säule" bedeutet dies eine Säule mit nicht in Gruppen verschlossener Benzolsulfonsäure von International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industrial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK. Bei Bezugnahme auf „ArgonautTM-PS-Tris-amin-Scavengerharz" bedeutet dies ein Tris-(2-aminoethyl)amin-Polystyrolharz von Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USA.
    • (iv) der Verlauf von Reaktionen im allgemeinen mittels DC verfolgt wurde und Reaktionszeiten nur zur Erläuterung angegeben sind;
    • (v) Ausbeuten, sofern angegeben, nur zur Erläuterung dienen und nicht unbedingt die durch sorgfältige Verfahrensentwicklung erhaltenen Ausbeuten darstellen; Präparationen wiederholt wurden, wenn mehr Material benötigt wurde;
    • (vi) 1H-NMR-Daten, sofern angegeben, in Form von delta-Werten für diagnostische Hauptprotonen in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben sind, die bei 300 MHz unter Verwendung von perdeuteriertem DMSO (CD3SOCD3) als Lösungsmittel bestimmt wurden, sofern nicht anders vermerkt; Kopplungskonstanten (J) in Hz angegeben sind;
    • (vii) Chemische Symbole ihre üblichen Bedeutungen besitzen; SI-Einheiten und -Symbole verwendet werden;
    • (viii) Lösungsmittelverhältnisse in Volumenprozent angegeben sind;
    • (ix) Massenspektren (MS) mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im Modus der chemischen Ionisation (APCI) unter Verwendung einer Direktexpositionssonde gefahren wurden; wo angegeben, wurde die Ionisation durch Elektrospray (ES) herbeigeführt; wo Werte für m/z angegeben sind, im allgemeinen nur Ionen, die die Molekülmasse anzeigen, angegeben sind, und das angegebene Massenion das positive Massenion – (M + H)+ – ist, sofern nicht anders vermerkt;
    • (x) die LCMS-Charakterisierung mit zwei Gilson-306-Pumpen mit Gilson-233 XL-Sampler und Waters-ZMD4000-Massenspektrometer durchgeführt wurde. Die LC umfaßte eine Waters-Symmetry-4,6 × 50-C18-Säule mit einer Teilchengröße von 5 Mikron. Als Elutionsmittel dienten: A: Wasser mit 0,05% Ameisensäure und B: Acetonitril mit 0,05% Ameisensäure. Der Elutionsgradient bewegte sich in 6 min von 95% A nach 95% B. Wo angegeben, wurde die Ionisation durch Elektrospray (ES) herbeigeführt; wo Werte für m/z angegeben sind, sind im allgemeinen nur Ionen, die die Molekülmasse anzeigen, angegeben, und das angegebene Massenion ist das positive Massenion – (M + H)+, sofern nicht anders vermerkt;
    • (xi) PS-NCO-Harz ein Isocyanatharz ist, das von Argonaut erhältlich ist; und
    • (xii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
    THF
    Tetrahydrofuran
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    Boc
    tert.-Butoxycarbonyl
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    DCM
    Dichlormethan
    DIPEA
    N,N-Diisopropylethylamin
    R-BINAP
    R-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl
  • Beispiel 1
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von N-[(1-(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]-4-(methylsulfonyl)benzolsulfonamid (Verbindung 1, Tabelle III)
  • Figure 00480001
  • Eine Lösung von N-[(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methylamin-dihydrochlorid (250 mg) und Triethylamin (162 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 4-Methansulfonylbenzolsulfonylchlorid (135 mg) versetzt, wonach die Mischung 16 Stunden bei 20°C gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Bond-Elut-Säule geführt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten (Essigsäureethylester-30% Methanol/Essigsäureethylester) eluiert wurde, was die Titelverbindung ergab, Ausbeute 176 mg, MH+ 641. NMR (DMSOd6): 1,02 (q, 2H), 1,29 (m, 1H), 1,55 (d, 2H), 1,73 (t, 2H), 2,03-2,27 (m, 3H), 2,6-2,78 (m, 3H), 3,27 (s, 6H), 4,17 (t, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,80 (m, 3H), 8,0 (d, 2H), 8,13 (d, 2H).
  • [(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]amin-dihydrochlorid
    Figure 00490001
  • [(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]carbamidsäure-tert.-butylester (1,6 g) wurde in 4 M HCl/Dioxan (20 ml) gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von Diethylether (100 ml) wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert und getrocknet, Ausbeute 1,4 g. NMR (DMSOd6): 1,58 (m, 1H), 1,70-2,12 (m, 2H), 2,56-2,75 (m, 4H), 2,76-2,96 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,5 (d), 3,85 (bs, 6H), 4,28 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,08 (bs, 2H). [(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]carbamidsäure-tert.-butylester
    Figure 00490002
  • Eine Lösung von (3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-(4-methansulfonyl)propionaldehyd (1 g in 30 ml Dichlormethan, hergestellt gemäß Methode C) und Natriumtriacetoxyborhydrid (671 mg) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit (Piperidin-4-ylmethyl)carbamidsäure- tert.-butylester (680 mg) [im Handel erhältlich] versetzt, wonach die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2 M NaOH (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde über eine Bond-Elut-Säule geführt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten (Essigsäureethylester-20% Methanol/Essigsäureethylester) eluiert wurde, was die Titelverbindung ergab, Ausbeute 1,6 g, MH+ 523. NMR (DMSOd6): 1,35 (s, 9H), 1,52 (d, 2H), 1,73 (d, 2H), 2,05-2,25 (m, 4H), 2,68-2,80 (m, 4H), 3,27 (s, 1H), 4,17 (t, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,81 (d, 2H).
  • Beispiel 2
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von N-[2-(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)ethyl]-4-nitrobenzolsulfonamid (Verbindung 3 von Tabelle III):
    Figure 00500001
  • Eine Lösung von [2-(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)ethyl]amin (1,2 g) (Methode F) und Pyridin (210 mg) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (0,6 g) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden gerührt, mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen und getrocknet wurde. Der nach Abtrennung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Essigsäureethylester:10% Methanol/Essigsäureethylester eluiert wurde, was die Titelverbindung ergab, Ausbeute 1,6 g, MH+ 622, NMR (CDCl3): 1,1-1,9 (m, 13H), 2,8 (m, 2H), 3,03 (m, 5H), 4,1 (m, 1H), 4,6 (br, 1H), 6,6-6,8 (m, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,35 (d, 2H).
  • Nach dieser Methode, aber unter Verwendung von [(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]amin als Ausgangsstoff, wird N-[(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]-4-nitrobenzolsulfonamid (Verbindung 5, Tabelle II) erhalten, MH+ 608, NMR (CDCl3): 1,1-1,9 (m, 11H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,1 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 6,6-6,8 (m, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,4 (d, 2H).
  • Beispiel 3
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-Amino-N-[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)ethyl]benzolsulfonamid (Verbindung 4 in Tabelle III)
    Figure 00510001
  • Eine Lösung von N-[2-(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)ethyl]-4-nitrobenzolsulfonamid (1,4 g; Beispiel 2) in einer Mischung von Ethanol (100 ml) und THF (50 ml) mit 10% Pd/C (200 mg) als Katalysator wurde bei Normaldruck hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft, was die Titelverbindung ergab, Ausbeute 1,01 g, MH+ 592, NMR (CDCl3): 1,05-1,95 (m, 13H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,1 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 6,6-6,8 (m, 5H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H).
  • Nach dieser Methode, aber unter Verwendung von N-[(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]-4-nitrobenzolsulfonamid als Ausgangsstoff, wird 4-Amino-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]benzolsulfonamid (Verbindung 14 in Tabelle II) erhalten, MH+ 578.
  • Beispiel 4
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von N-[2-(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)ethyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]benzolsulfonamid (Verbindung 5 in Tabelle III).
  • Figure 00520001
  • Eine Lösung von 4-Amino-N-[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)ethyl]benzolsulfonamid (0,4 g; Beispiel 3) und Triethylamin (53 mg) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (77 mg) versetzt, wonach die Mischung 16 Stunden gerührt wurde, wonach sich ein Öl abgeschieden hatte. Nach Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) wurde die Mischung 20 Minuten gerührt. Dann wurde die Wasser/Dichlormethan-Mischung dekantiert und der Rückstand mit Wasser (25 ml) gerührt, welches wiederum dekantiert wurde. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst und auf eine 20-g-SCX2-Patrone gegossen, die mit Methanol (5 × 20 ml) und 1 M Ammoniak in Methanol (5 × 20 ml) eluiert wurde. Die methanolischen Ammoniakwaschlösungen wurden bis zur Trockne eingedampft, wonach das erhaltene Glas mit Diethylether trituriert wurde, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs ergab, Ausbeute 176 mg, MH+ 670, NMR (CDCl3): 1,1-1,9 (m, 13H), 2,75 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 4,1 (t, 1H), 4,6 (m, 1H), 6,6-6,8 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,8-7,9 (m, 4H).
  • Nach dieser Methode, aber unter Verwendung von 4-Amino-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]benzolsulfonamid als Ausgangsstoff wird N-[(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]benzolsulfonamid (Verbindung 15 in Tabelle II) erhalten. MH+ 656, NMR (DMSOd6): 1,3-1,9 (m, 11H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,2 (t, 1H), 7-7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,6-7,9 (m, 6H).
  • Beispiel 5
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von N-[(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]-4-((trifluormethyl)sulfonyl]amino}benzolsulfonamid (Verbindung 16 in Tabelle II):
    Figure 00540001
  • Eine Lösung von 4-Amino-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]benzolsulfonamid (200 mg) in Pyridin (5 ml) wurde mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (97 mg) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden gerührt wurde. Nach Zugabe eines weiteren Aliquots Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurde noch 16 Stunden weitergerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Öl mit Wasser (25 ml) gerührt. Nach Abdekantieren des Wassers wurde das Öl in Methanol (20 ml) gelöst und auf eine 20-g-SCX2-Patrone gegossen und mit Methanol (6 × 20 ml) und 1 M Ammoniak in Methanol (8 × 20 ml) eluiert. Die methanolischen Ammoniakwaschlösungen wurden bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand 20 Minuten mit Dichlormethan (20 ml) gerührt wurde. Das feste Produkt wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, Ausbeute 40 mg, MH+ 7,10, NMR (DMSOd6): 1,3-1,9 (m, 11H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 4,2 (t, 1H), 7-7,2 (m, 5H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (m, 2H).
  • Beispiel 6
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von N-[(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]-4-nitrobenzolsulfonamid (Verbindung 2 in Tabelle I):
    Figure 00550001
  • Eine gerührte Lösung von [(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]amin (1,2 g; Methode G) und Triethylamin (282 mg) in Dichlormethan (75 ml) wurde mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (0,61 g) versetzt, wonach noch 4 Stunden weitergerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der nach Abtrennung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von Essigsäureethylester:20% Methanol/Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung, Ausbeute 1,2 g, MH+ 615, NMR (CDCl3): 1,1-2,7 (m, 21H), 2,75 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,6 (m, 3H), 8,0 (d, 2H), 8,4 (d, 2H).
  • Beispiel 7
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-Amino-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorphenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]benzolsulfonamid (Verbindung 3 in Tabelle I):
    Figure 00560001
  • Eine Lösung von N-[(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]-4-nitrobenzolsulfonamid (1 g) (Beispiel 5) in THF (100 ml) mit 20% Pd(OH)2/C als Katalysator wurde unter einem mit Wasserstoff gefüllten Ballon hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat auf eine 20-g-SCX2-Patrone gegossen und mit Methanol (6 × 20 ml) und 1 M Ammoniak in Methanol (6 × 20 ml) eluiert. Die vereinigten methanolischen Ammoniakwaschlösungen wurden bis zur Trockne eingedampft, was die Titelverbindung ergab, Ausbeute 1 g, MH+ 584, NMR (CDCl3): 1,1-2,7 (m, 21H), 2,75 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (s, 2H), 4,4 (t, 1H), 6,6 (m, 5H), 7,6 (d, 2H).
  • Beispiel 8
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von N-[4-({[1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]amino}sulfonyl)phenyl]acetamid (Verbindung 4 in Tabelle I):
    Figure 00560002
  • Eine Lösung von 4-Amino-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorphenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]benzolsulfonamid (0,5 g; Beispiel 6) und Pyridin (67 mg) in Dichlormethan (25 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (86 mg) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden gerührt wurde. Nach Zugabe eines zusätzlichen Aliquots Essigsäureanhydrid wurde noch 16 Stunden weitergerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von Essigsäureethylester:30% Methanol/Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, und nach Triturieren mit Diethylether wurde das Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten, Ausbeute 146 mg, MH+ 626, NMR (CDCl3): 1,1-2,1 (m, 17H), 2,2 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 6,6 (m, 3H), 7,6-7,8 (q, 4H), 7,9 (s, 1H).
  • Beispiel 9
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von N-[(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]benzolsulfonamid (Verbindung 5 in Tabelle I):
    Figure 00570001
  • Eine Lösung von 4-Amino-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluor phenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]benzolsulfonamid (0,5 g; Beispiel 6) und Pyridin (67 mg) in Dichlormethan (25 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (90 mg) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden gerührt wurde. Nach Zugabe einer zusätzlichen Portion Methansulfonylchlorid (30 mg) wurde noch 16 Stunden weitergerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie an einer 40 g Biotage-Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von Essigsäureethylester:25% Methanol/Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, was ein Öl ergab, das beim Triturieren mit Diethylether fest wurde, Ausbeute 421 mg, MH+ 663, NMR (CDCl3): 1,1-2,2 (m, 12H), 2,8 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,4 (m, 3H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (d, 2H).
  • Beispiel 10
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von N-[(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]-3-(1H-tetrazol-5-yl)benzolsulfonamid (Verbindung 18 in Tabelle II):
    Figure 00580001
  • Eine Lösung von 3-Cyano-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]benzolsulfonamid (400 mg) in DMF (20 ml) wurde mit Natriumazid (88 mg) und Ammoniumchlorid (72 mg) versetzt, wonach die Mischung unter Rühren 8 Stunden auf 100°C erhitzt, bis zur Trockne eingedampft und mit Wasser (25 ml) verdünnt wurde. Das feste Produkt wurde unter Vakuum getrocknet, Ausbeute 300 mg, MH+ 631, NMR (DMSO-d6): 1,1-1,9 (m, 5H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 3H), 3,1 (s, 3H), 4,2 (t, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,6-8 (m, 7H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (s, 1H).
  • Beispiel 11
  • Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von {(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]-4-(1H-tetrazol-5-yl)benzolsulfonamid (Verbindung 19 in Tabelle II):
    Figure 00590001
  • Eine Lösung von 4-Cyano-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]benzolsulfonamid (700 mg) in DMF (20 ml) wurde mit Natriumazid (154 mg) und Ammoniumchlorid (127 mg) versetzt, wonach die Mischung unter Rühren 8 Stunden auf 100°C erhitzt, bis zur Trockne eingedampft und mit Wasser (25 ml) verdünnt wurde. Das feste Produkt wurde unter Vakuum bei 60°C getrocknet, Ausbeute 520 mg, MH+ 631.
  • Methode A
  • (S)-3-Phenyl-3-(4-methansulfonylphenyl)propionaldehyd
    Figure 00600001
  • Schritt 1: Herstellung von (4S,5R)-1-[(S)-3-(4-Methansulfonylphenyl)-3-phenylpropionyl]-3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-on
    Figure 00600002
  • Eine Mischung aus Kupfer(I)-iodid (960 mg, 5,0 mmol) und THF (20 ml) wurde mit N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (0,83 ml, 5,5 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 10 Min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf –78°C abgekühlt wurde. Nach Zugabe von Phenylmagnesiumbromid (5,0 ml, 1 M in THF, 5,0 mmol) wurde die erhaltene Mischung 15 Min bei –78°C gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von Di-n-butylbortriflat (3,0 ml, 1 M in Diethylether, 3,0 mmol) und (E)-(4S,5R)-1-(3-[4-Methansulfonylphenyl]acryloyl)-3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-on (1,0 g, 2,51 mmol) (hergestellt gemäß Schritt 4) in THF (15 ml) wurde die erhaltene Mischung 18 h gerührt und dabei auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Elution über eine 20-g-Bond-Elut-Säule mit einem Gradienten von Isohexan zu Essigsäureethylester gereinigt, was die Untertitelverbindung (1,49 g, 100%) ergab; NMR (CDCl3): 0,78 (d, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,72 (m, 1H), 5,19 (d, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,22 (m, 8H), 7,48 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), MS: 477 (MH+).
  • Schritt 2: Herstellung von (S)-3-Phenyl-3-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-ol
  • Eine Lösung von (4S,5R)-1-[(S)-3-(4-Methansulfonylphenyl)-3-phenylpropionyl]-3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-on (846 mg, 1,78 mmol) in THF (20 ml) wurde bei 0°C mit Lithiumaluminiumhydrid (3,6 ml, 1 M in THF, 3,6 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 15 Min gerührt wurde. Dann wurde der Ansatz durch Zugabe von 2 M Natronlauge gequencht. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase auf eine Bond-Elut-Säule vorabsorbiert und mit einem Gradienten von Isohexan zu Essigsäureethylester eluiert, was die Untertitelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (285 mg, 55%) ergab; NMR (CDCl3): 1,63 (br s, 1H), 2,33 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 4,28 (t, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,43 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
  • Schritt 3: Herstellung der Titelverbindung
  • Eine Lösung von (S)-3-Phenyl-3-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-ol (244 mg, 0,84 mmol) in DCM (5 ml) wurde mit Dess-Martin-Periodinan (392 mg, 0,92 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit 2 M Natronlauge (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, was die Titelverbindung ergab. Schritt 4: Herstellung von E-(4S,5R)-1-(3-[4-Methansulfonylphenyl]acryloyl)-3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-on
    Figure 00620001
  • Eine gerührte Lösung von 3-(4-Methansulfonylphenyl)acrylsäure (7,14 g, 31,5 mmol) in DCM (10 ml) wurde tropfenweise mit Thionylchlorid (3 ml, 34,7 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 18 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit DIPEA (5,04 ml, 28,9 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde zu einer gerührten Lösung von (4R,5S)-1,5-Dimethyl-4-phenylimidazolidin-2-on (5,0 g, 26,3 mmol) in DCM (20 ml) und DIPEA (4,58 ml, 26,9 mmol) gegeben, wonach die erhaltene Mischung 4 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, auf eine Bond-Flut-Säule vorabsorbiert und mit einem Gradienten von Isohexan zu Essigsäureethylester eluiert, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (7,61 g, 73%) ergab; NMR (CDCl3): 0,84 (d, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,31 (d, 1H); MS: 399 (MH+).
  • Methode B
  • 3-Phenyl-3-(N-methansulfonylpiperidin-4-yl)propionaldehyd
    Figure 00620002
  • Schritt 1: Herstellung von 4-Benzoyl-1-methansulfonylpiperidin
    Figure 00630001
  • Eine gerührte Aufschlämmung von 4-Benzoylpiperidinhydrochlorid (4,51 g) und Triethylamin (8,35 ml) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei 0°C mit Methansulfonylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und 16 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Ammoniumchloridlösung (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, was 4-Benzoyl-1-methansulfonylpiperidin in Form eines weißen Feststoffs ergab, Ausbeute 3,98 g. NMR (CDCl3): 1,93 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,98 (d-t, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,89 (d, 2H)
  • Schritt 2: Herstellung von 3-Phenyl-3-(N-methansulfonylpiperidin-4-yl)acrylsäureethylester.
    Figure 00630002
  • Eine Lösung von Triethylphosphonoacetat (2,93 ml) in THF wurde unter Argonatmosphäre bei 0°C tropfenweise mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (16,3 ml einer 1 M Lösung in THF) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten gerührt wurde. Nach Zugabe einer Aufschlämmung von 4-Benzoyl-1-methansulfonylpiperidin (3,96 g) in THF (30 ml) wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und noch 24 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (80 ml) und Wasser (80 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, wonach die vereinigten wäßrigen Extrakte wiederum mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert wurden. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer 90-g-Biotage-Säule chromatographiert, die mit einem Lösungsmittelgradienten (30-5% Essigsäureethylester/Isohexan) eluiert wurde, was eine weniger polare Fraktion (1,62 g) und eine polarere Fraktion (0,53 g) ergab. Die beiden Fraktionen (cis/trans-Isomere) wurden vereinigt und für den nächsten Schritt verwendet.
    Weniger polar: NMR (CDCl3): 1,27 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,81 (d, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,81 (d, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,21 (q, 2H), 5,78 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,27 (m, 3H).
    Polarer: NMR (CDCl3): 1,01 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,55 (d, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 3,92 (q, 3H), 5,82 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,30 (m, 3H).
  • Schritt 3: Herstellung von 3-Phenyl-3-(N-methansulfonylpiperidin-4-yl)propionsäureethylester
    Figure 00640001
  • Eine Lösung von 3-Phenyl-3-(N-methansulfonylpiperidin-4-yl)acrylsäureethylester (2,06 g) in Ethanol (30 ml) wurde über einen Zeitraum von 24 Stunden unter einem mit Wasserstoff gefüllten Ballon mit 20% Palladiumhydroxid als Katalysator hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet. MH+ 340.
  • Schritt 4: 3-Phenyl-3-(N-methansulfonylpiperidin-4-yl)propan-1-ol
    Figure 00650001
  • Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (232 mg) in THF (20 ml) wurde unter Argon bei 0°C über einen Zeitraum von 30 Minuten mit einer Lösung von 3-Phenyl-3-(N-methansulfonylpiperidin-4-yl)propionsäureethylester (2 g) in THF (10 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und 2 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser (10 ml) gefolgt von Magnesiumsulfat (10 g) zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft, was das Produkt in Form eines weißen Schaums ergab, Ausbeute 1,57 g. NMR (CDCl3): 1,40 (m, 4H), 4,57 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,58 (t, 1H), 2,70 (m, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,29 (q, 2H).
  • Schritt 5: Herstellung der Titelverbindung
    Figure 00650002
  • Eine gerührte Lösung von 3-Phenyl-3-(N-methansulfonyl piperidin-4-yl)propan-1-ol (454 mg) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit Dess-Martin-Periodinan (739 mg) versetzt, wonach noch 2 Stunden gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit 2 M Natriumhydroxid (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet. Das nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Produkt wurde ohne Reinigung in nachfolgenden Schritten verwendet.
  • Methode C
  • (R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-(4-methansulfonylphenyl)propionaldehyd
    Figure 00660001
  • Diese Verbindung wurde in Anlehnung an die zur Herstellung von (S)-3-Phenyl-3-(4-methansulfonylphenyl)propionaldehyd aus Phenylmagnesiumbromid verwendete Methode (Methode A) aus (4S,5R)-1-(3-[4-Methansulfonylphenyl]acryloyl)-3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-on und 3,5-Difluorphenylmagnesiumbromid hergestellt; NMR (CDCl3): 3,05 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 4,72 (t, 1H), 6,75 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 9,75 (s, 1H).
  • Methode D
  • (R)-3-(1-Methansulfonylpiperidin-4-yl)-3-[3,5-difluorphenyl)propionaldehyd
    Figure 00660002
  • Schritt 1 3-[N-(Benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)]propensäure
    Figure 00670001
  • Eine Mischung aus N-Benzyloxycarbonyl-4-formylpiperidin (10 g), Malonsäure (4,2), Pyridin (4 ml) und Piperidin (0,4 ml) wurde 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abkühlen gelassen und mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit 2 M HCl (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Isohexan trituriert, was die Titelverbindung ergab, Ausbeute 13,5 g. NMR (DMSOd6): 1,2 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 4 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,35 (m, 5H), 12,25 (breites Signal, 1H).
  • Schritt 2 N-(Benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)propensäureisopropylester
    Figure 00670002
  • Eine Lösung von N-(Benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)propensäure (52 g) in Isopropanol (500 ml) mit konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) wurde 32 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Essigsäureethylester (250 ml) gelöst. Die Essigsäureethylesterlösung wurde mit Wasser (2 × 250 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (2 × 25 ml) gewaschen und getrocknet. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde an einer Bond-Flut-Patrone, die mit einem Lösungsmittelgradienten (Isohexan-25% Essigsäureethylester/Isohexan) eluiert wurde, chromatographiert, was die Titelverbindung ergab, Ausbeute 54 g.
  • Schritt 3 Herstellung von (R)-3-(N-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-3-(3,5-difluorphenyl)propansureisopropylester
    Figure 00680001
  • Dioxan (100 ml) wurde in einen 500-ml-Dreihalskolben gegeben und 10 Minuten mit Argon gespült. Nach Zugabe von Acetylacetonatobis[ethylen]rhodium (I) (620 mg) und R-BINAP wurde die Mischung 10 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 3,5-Difluorphenylboronsäure (19 g) wurde die Mischung 10 Minuten mit Argon gespült. Nach Zugabe von N-(Benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)propensäureisopropylester (8 g) und Ethandiol (20 ml) in Dioxan (100 ml) wurde die Mischung 10 Minuten mit Argon gespült. Dann wurde die Mischung 18 Stunden auf 100°C erhitzt, abkühlen gelassen und durch gründlich mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) gewaschenes aktiviertes Aluminiumoxid (200 g) geführt. Die vereinigten Waschlösungen wurden bis zur Trockne eingedampft, wonach der erhaltene Rückstand in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst und nacheinander mit gesättigtem wäßrigem Natirumhydrogencarbonat (2 × 100 ml) und 2 M HCl (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft wurde. Das erhaltene Produkt (12 g) enthielt gemäß NMR 40% der gewünschten Substanz und wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
  • Schritt 4 Herstellung von (R)-3-(Piperidin-4-yl)-3-(3,5-difluorphenyl)propansäureisopropylester
    Figure 00690001
  • Eine Lösung von (R)-3-(N-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-3-(3,5-difluorphenyl)propansureisopropylester (12 g) in Ethanol (300 ml) mit 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (2 g) wurde unter einem mit Wasserstoff gefüllten Ballon hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat bis zur Trockne eingedampft, was die Titelverbindung (10 g) ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 5 Herstellung von (R)-3-(N-Methansulfonylpiperidin-4-yl)-3-(3,5-difluorphenyl)propansureisopropylester
    Figure 00700001
  • Eine Lösung von (R)-3-(Piperidin-4-yl)-3-(3,5-difluorphenyl)propansäureisopropylester (10 g) und Triethylamin (3,89 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei 0°C mit Methansulfonylchlorid (3,7 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit 2 M HCl (2 × 50 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, was die Titelverbindung (10 g) ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 6 Herstellung von (R)-3-(N-Methansulfonylpiperidin-4-yl)-3-(3,5-difluorphenyl)propanol
    Figure 00700002
  • Eine Lösung von (R)-3-(N-Methansulfonylpiperidin-4-yl)-3-(3,5-difluorphenyl)propansäureisopropylester (10 g) in THF (150 ml) wurde bei –10°C über einen Zeitraum von 15 Minuten tropfenweise mit Lithiumaluminiumhydrid (25 ml einer 1 M Lösung in THF) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei –10°C gerührt, mit 2 M NaOH (25 ml) versetzt und filtriert, wonach das Filtrat bis zur Trockne eingedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit 2 M HCl (2 × 100 ml) gewaschen und getrocknet. Der nach Abtrennung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde an einer Bond-Elut-Säule unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten (80% Essigsäureethylester/Isohexan-Essigsäureethylester) als Elutionsmittel chromatographiert, was die Titelverbindung ergab, Ausbeute 2,2 g. NMR (Dimethylsulfoxid-d6): 0,95-1,2 (m, 2H), 1,3 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 6,8-7 (m, 3).
  • Schritt 7 Herstellung von (R)-3-(N-Methansulfonylpiperidin-4-yl)-3-(3,5-difluorphenyl)propionaldehyd
    Figure 00710001
  • Eine Lösung von (R)-3-(N-Methansulfonylpiperidin-4-yl)-3-(3,5-difluorphenyl)propanol (0,8 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde mit Dess-Martin-Periodinan (1 g) versetzt, wonach die Mischung 1,5 Stunden gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 2 M NaOH (2 × 20 ml) gewaschen und getrocknet. Die Lösung der Titelverbindung in Dichlormethan wurde bei nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
  • Methode E
  • (R)-3-(N-Methansulfonylpiperidin-4-yl)-3-phenylpropanol
    Figure 00720001
  • Schritt 1 Herstellung von 3-(N-Methansulfonylpiperidin-4-yl)propensäurechlorid
    Figure 00720002
  • Eine Suspension von 3-(N-Methansulfonylpiperidin-4-yl)propensäure (1,86 g, hergestellt aus N-Methansulfonylpiperidin-4-carboxaldehyd [CAS 241134-3 5-0] gemäß Schritt 1 von Methode C) in THF (20 ml) wurde unter Argonatmosphäre über einen Zeitraum von 10 Minuten tropfenweise mit 1-Chlor-N,N,2-trimethylpropenylamin (1,06 ml) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden gerührt und direkt im Schritt 2 verwendet wurde. Schritt 2 Herstellung von 1-[3-(N-Methansulfonylpiperidin-4-yl)propenyl]-(4S,5R)-3,4-dimethyl-4-phenylimidazolidin-2-on
    Figure 00730001
  • Eine Suspension von (4R,5S)-1,5-Dimethyl-4-phenyl-2-imidazolidinon (1,52 g) in THF (20 ml) wurde unter Argon bei –10°C tropfenweise mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (8 ml einer 1 M Lösung in THF) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei –10°C gerührt, auf 0°C kommen gelassen, 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und dann wieder auf –10°C abgekühlt. Nach Zutropfen der in Schritt 1 hergestellten Lösung des Säurechlorids wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Das wäßrige Extrakt wurde mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert, wonach die Essigsäureethylesterextrakte getrocknet wurden und der Rückstand über eine 90-g-Biotage-Säule geführt wurde, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten (50% Essigsäureethylester/Isohexan-70% Essigsäureethylester/Isohexan) eluiert wurde. Ausbeute 1,89 g. LC-MS MH+ 406, NMR (CDCl3): 0,8 (d, 3H), 1,5-1,6 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,85 (d-d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,35 (m, 3H), 7,45 (d, 1H). Schritt 3 Herstellung von (R)-1-[3-Phenyl-3-(methansulfonylpiperidin-4-yl)propionyl]-(4S,SR)-3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-on
    Figure 00740001
  • Eine Mischung aus Kupfer(I)-iodid (1,78 g) und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (1,41 ml) in THF (50 ml) wurde 1 Stunde unter Argon gerührt und dann auf –78°C abgekühlt und mit Phenylmagnesiumbromid (5,4 ml einer 1 M Lösung in THF) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten bei –78°C gerührt wurde. Nach Zugabe einer Lösung von 1-[3-(N-Methansulfonylpiperidin-4-yl)propenyl]-(4S,5R)-3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-on (1,89 g) und Dibutylbortriflat (4,67 ml einer 1 M Lösung in Diethylether in THF (50 ml) über einen Zeitraum von 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert und über eine Siliciumdioxidschicht (50 g) filtriert, wonach mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) gewaschen wurde und die Essigsäureethylesterwaschlösungen mit 2 M HCl (2 × 150 ml) gewaschen und getrocknet wurden. Der nach Abtrennung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde über eine 90-g-Biotage-Säule geführt, wobei mit Lösungsmittelgradienten (50% Essigsäureethylester/Isohexan-70% Essigsäureethylester/Isohexan) eluiert wurde, was das Produkt in Form eines gelben Feststoffs ergab, Ausbeute 1,34 g, MH+ 484. NMR (CDCl3): 0,7 (d, 3H), 1,2 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (d-d, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,75-3,9 (m, 3H), 5,2 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,05-7,25 (m, 8H).
  • Schritt 4
  • Herstellung der Titelverbindung
  • Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (2,77 ml einer 1 M Lösung in THF) in THF (10 ml) wurde bei 0°C mit einer Lösung von (R)-1-[3-Phenyl-3-(methansulfonylpiperidin-4-yl)propionyl]-(4S,5R)-3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-on (1,34 g) in THF (14 ml) versetzt, wonach die Mischung über einen Zeitraum von 1 Stunde auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde vorsichtig Wasser (5 ml) gefolgt von THF (15 ml) und festem Magnesiumsulfat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, wonach das Filtrat über eine 40-g-Biotage-Säule, die mit einem Lösungsmittelgradienten (50% Essigsäureethylester/Isohexan-70% Essigsäureethylester/Isohexan) eluiert wurde, geführt wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab, Ausbeute 338 mg. NMR (CDCl3): 1,15-1,25 (m, 2H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 3H).
  • Methode F
  • (S)-3-Phenyl-3-(tert.-butoxycarbonylamino)propionaldehyd
    Figure 00750001
  • Eine Lösung von (S)-3-Phenyl-3-(tert.-butoxycarbonylamino)propionsäure (5,01 g) in THF (50 ml) wurde bei 0°C mit Lithiumaluminiumhydrid (19 ml 1 M Lösung in THF) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt und mit Essigsäureethylester (20 ml) gefolgt von Wasser (0,5 ml), 6 M Natriumhydroxid (0,5 ml) und Wasser (5 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung über Celite filtriert und bis zur Trockne eingedampft, was (S)-3-Phenyl-3-(tert.-butoxycarbonylamino)propanol ergab, Ausbeute 2,89 g. Diese Substanz wurde in Dichlormethan (40 ml) gelöst und mit Dess-Martin-Periodinan (2,12 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt und dann mit 2 M Natriumhydroxid (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet. Die Dichlormethanlösung wurde auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt und direkt in der nächsten Stufe verwendet.
  • Methode G
  • Herstellung von 1-(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl}piperidin-4-yl)methanamin
    Figure 00760001
  • Schritt 1 Herstellung von [(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl}piperidin-4-yl)methyl]carbamidsäure-tert.-butylester
    Figure 00760002
  • Eine Lösung von (3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propanal (2,0 g) und (Piperidin-4-ylmethyl)carbamidsäure-tert.-butylester (1,26 g) in Dichlormethan (75 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1,26 g) versetzt, wonach die Mischung 4 Stunden gerührt und dann mit 2 M NaOH (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft wurde. Der nach Abtrennung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von Essigsäureethylester:20% Methanol/Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. Das erhaltene ölige Produkt ergab beim Triturieren mit Diethylether einen Feststoff, Ausbeute 3 g, MH+ 530.
  • Schritt 2
  • Herstellung der Titelverbindung
  • Eine Lösung von (Piperidin-4-ylmethyl)carbamidsäuretert.-butylester (3 g) in 4 M HCl in Dioxan (25 ml) und Methanol (5 ml) wurde 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Diethylether (100 ml) wurde der nach Abfiltrieren erhaltene Feststoff in Wasser (50 ml) gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit 2M NaOH basisch gestellt und mit Dichlormethan (5 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet, wonach die nach Abtrennung des Lösungsmittels erhaltene gummiartige Substanz mit Diethylether gerührt wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab, Ausbeute 2,1 g, MH+ 429. NMR (CDCl3): 1,1-2,7 (m, 21H), 2,75 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,6-3,9 (m, 4H), 6,6 (m, 3H).
  • Methode H
  • Herstellung von [2-(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)ethyl]amin
    Figure 00780001
  • Schritt 1 Herstellung von [2-(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester
    Figure 00780002
  • Eine Lösung von (3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propanal (4,2 g) und 4-Piperidin-4-ylbutansäure-tert.-butylester (3 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (2,78 g) versetzt, wonach die Mischung 16 Stunden gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 2 M NaOH (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet und auf eine 50-g-SCX2-Patrone gegossen und mit Methanol (5 × 20 ml) und 1 M Ammoniak in Methanol (6 × 20 ml) eluiert. Die methanolischen Ammoniakwaschlösungen wurden bis zur Trockne eingedampft, was [2-(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester ergab, Ausbeute 5,6 g, MH+ 537, NMR (CDCl3): 1,3 (m, 3H), 1,4 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,7 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,4 (br m, 1H), 6,6-6,8 (m, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 2H).
  • Schritt 2
  • Herstellung der Titelverbindung
  • Eine Paste von [2-(1-{(3R)-3-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propyl}piperidin-4-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester (5,6 g) in Dioxan (5 ml) wurde mit 4 M HCl in Dioxan (40 ml) versetzt, wonach die Mischung 1,5 Stunden gerührt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und in Wasser (50 ml) gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit 2 M NaOH basisch gestellt und mit Dichlormethan (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, was die Titelverbindung ergab, Ausbeute 4,2 g, MH+ 437, NMR (CDCl3): 1,1-1,5 (m, 9H), 1,7 (d, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 6,6-8 (m, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 2H).
  • Beispiel 12
  • Die Fähigkeit von Verbindungen zur Inhibierung der Bindung von MIP-1α wurde durch einen in-vitro-Radioligandenbindungsassay beurteilt. Aus Ovarialzellen chinesischer Hamster, die den rekombinanten humanen CCR5-Rezeptor exprimierten, wurden Membranen hergestellt. Diese Membranen wurden mit 0,1 nM iodiniertem MIP-1α, Scintillation-Proximity-Beads und verschiedenen Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Platten mit 96 Vertiefungen inkubiert. Die Menge des an den Rezeptor gebundenen iodinierten MIP-1α wurde durch Szintillationszählung bestimmt. Dann wurden für Verbindungen Konkurrenzkurven erhalten, und es wurde die Konzentration an Verbindung berechnet, die 50% gebundenes iodiniertes MIP-1α verdrängte (IC50). Bestimmte Verbindungen der Formel (I) haben einen IC50-Wert von weniger als 50 μM.
  • Die Ergebnisse dieser Prüfung für bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind in Tabelle VI wiedergegeben. In Tabelle VI sind die Ergebnisse als Pic50-Werte angegeben. Ein Pic50-Wert ist der negative log (zur Basis 10) des IC50-Ergebnisses, so daß ein IC50-Wert von 1 μM (d.h. 1 × 10–6 M) einen Pic50-Wert von 6 ergibt. Wenn eine Verbindung mehr als einmal geprüft wurde, handelt es sich bei den nachstehenden Daten um einen Durchschnittswert der Prüfergebnisse. TABELLE VI
    Tabellennummer Verbindung Nummer Pic50
    I 1 9,3
    I 4 8,1
    I 7 8,3
    II 6 6,8
    II 12 7,7
    II 13 8,0
    II 16 7,3
    II 19 8,1
    III 2 6,8
  • Schema 1
  • Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise worin R1 für Aryl oder C-verknüpftes Piperidin steht und R3 für Wasserstoff steht.
    Figure 00800001
    i Wittig-Reaktion (z.B. LHDMS, Triethylphosphonoacetat)
    ii Katalytische Hydrierung (z.B. H2, 10% Pd/C)
    iii Reduktion (z.B. LAH)
    iv Oxidation (z.B., Dess-Martin-Oxidation)
    v Reduktive Aminierung mit
    Figure 00810001
    (z.B. unter Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid)
  • Schema 2
  • Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise worin R1 für Aryl oder C-verknüpftes Piperidin steht.
    Figure 00810002
    i Basenhydrolyse (z.B. LiOH, MeOH/H2O)
    ii MeMgCl, R3MgBr, EtO
    iii Reduktive Aminierung
    Figure 00810003
    in Gegenwart von Titantetraisopropoxid (z.B. unter Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid)
  • Schema 3
  • Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise worin R1 für Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder NR13C(O)R14 steht.
    Figure 00820001
    worin L für eine aktivierte Gruppe, wie Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat, steht.
  • Schema 4
  • Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise worin R1 für Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder NR13C(O)R14 steht.
    Figure 00820002
    worin L1 für ein Halogen, einen aktivierten Ester oder einen mit einem Carbodiimid gebildeten Komplex steht.
  • Schema 5
  • Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise worin R1 für NR13C(O)R14 steht.
    Figure 00830001
    i Reduktive Aminierung (wenn R3 für H steht, kann man Natriumtriacetoxyborhydrid verwenden; wenn R3 für Alkyl steht, kann man Titantetraisopropoxid und Natriumtriacetoxyborhydrid verwenden)
    ii Entschützung (z.B. TFA)
    iii Amidbindungsbildung (z.B. säurechlorid-, aktivester- oder carbodiimidvermittelt)
  • Schema 6
  • Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise worin R1 für Piperazin steht.
    Figure 00840001
    i Umwandlung von OH in eine Abgangsgruppe (z.B. Tosylchlorid (L2 steht für Tosylat) oder Mesylchlorid (L2 steht für Mesylat))
    ii Substitutionsreaktion mit
    Figure 00840002
    (z.B. in Gegenwart von Triethylamin)
    iii Mesylchlorid, DCM, 0°C
    iv Substitutionsreaktion mit einfach geschütztem Piperazin (P steht für eine Schutzgruppe)
    v Substitutionsreaktion mit R-substituiertem Piperazin
    vi Entschützung (TFA für BOC, Hydrierung für Cbz)
    vii Je nach R, Acylierung, Sulfonylierung, reduktive Aminierung.
  • Schema 7
  • Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise worin R1 für Aryl oder Piperidin steht.
    Figure 00850001
    i Aktivierung der Säuregruppe und Kupplung mit chiralem Auxiliar (z.B. SOCl2,
    Figure 00850002

    ii 1,4-Addition von Organocuprat (z.B. R2MgBr, Cu(I)I, TMEDA, Dibutylbortriflat)
    iii Reduktion (z.B. Lithiumaluminiumhydrid)
    iv Dibal
    v Oxidation (z.B. Dess-Martin-Reagens)
    vi Reduktive Aminierung (z.B. mit Natriumtriacetoxyborhydrid)
  • Schema 8
  • Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, worin X für S(O)2NR4R5 steht.
    Figure 00860001
    i Aktivierung über Halogenid, Tosylat, Mesylat, Triflat
    ii Thiolessigsäure, Base
    iii Natriumsulfit, Natriumiodid
    iv Chlor, Essigsäure
    v Chlorierungsmittel (z.B. PCl5)
    vi NHR4R5, Base, geeignetes Lösungsmittel
  • Schema 9
  • Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, worin X für NR6S(O)2NR7 steht.
    Figure 00870001
    i R7S(O)2Cl, Base, geeignetes Lösungsmittel

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00880001
    worin: A fehlt oder für (CH2)2 steht; R1 für C(O)NR10R11, C(O)2R12, NR13C(O)R14, NR15C(O)NR16R17, NR18C(O)2R19, Heterocyclyl (beispielsweise Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin oder Azetidin), Aryl, Cycloalkyl oder Heteroaryl steht; R10, R13, R15, R16 und R18 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen; R11, R12, R14, R17 und R19 für C1-8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Halogenalkoxy, C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen), C5-6-Cycloalkenyl, S(C1-4-Alkyl), S(O)(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4-Alkyl), Heteroaryl, Aryl, Herteroaryloxy oder Aryloxy), Aryl, Heteroaryl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C1-4-Alkyl), an einen Phenylring anelliertes C4-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Oxo, C(O)(C1-6-Alkyl), S(O)k(C1-4-Alkyl), Halogen oder C1-4-Alkyl) steht oder R11, R12, R14 und R17 auch für Wasserstoff stehen können; oder R11 und/oder R16 und R17 gemeinsam einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, S(O)l(C1-6-Alkyl) oder C(O)(C1-6-Alkyl) substituiert ist; R2 für Phenyl, Heteroaryl oder C3-7-Cycloalkyl steht; R3 für H oder C1-4-Alkyl steht; X für S(O)2NR4R5 oder NR6S(O)2R7 steht; R7 für Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl oder NR8R9 steht, wobei NR8R9 zu einem 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring cyclisiert sein kann, der gegebenenfalls ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, S(O)p(C1-6-Alkyl) oder C(O)(C1-6-Alkyl) substituiert ist; R4 und R8 für Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder C1-6-Alkoxy), C3-7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl stehen; R5, R6 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen; n für 1, 2 oder 3 steht; Aryl-, Phenyl- und Heteroarylgruppen unabhängig voneinander gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, OC(O)NR20R21, NR22R23, NR24C(O)R25, NR26C(O)NR27R28, S(O)2NR29R30, NR31S(O)2R32, C(O)NR33R34, CO2R36, NR37CO2R38, S(O)qR39, OS(O)2R49, C1-6-Alkyl (gegebenenfalls einfach substituiert durch S(O)2R50 oder C(O)NR51R52), C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-10-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Halogenalkoxy, Phenyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenyl-S(O), Phenyl-S(O)2, Phenyl-C1-4-alkoxy, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl-C1-4-alkoxy substituiert sind; wobei jede der unmittelbar vorstehenden Phenyl- und Heteroarylgruppierungen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, S(C1-4-Alkyl), S(O)(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 , CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3 substituiert ist; sofern nicht anders vermerkt, Heterocyclyl gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch Phenyl {welches gegebenenfalls selbst durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, OCF3, (C1-4-Alkyl)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio, S(O)(C1-4-Alkyl) oder S(O)2(C1-4-Alkyl) substituiert ist} oder Heteroaryl {welches gegebenenfalls selbst durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, (C1-4-Alkyl)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio, S(O)(C1-4-Alkyl) oder S(O)2(C1-4-Alkyl) substituiert ist}], Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, OCF3, (C1-4-Alkyl)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio, S(O)(C1-4-Alkyl) oder S(O)2(C1-4-Alkyl)}, Heteroaryl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Nitro, CF3, (C1-4-Alkyl)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4-Alkylthio, S(O)(C1-4-Alkyl) oder S(O)2(C1-4-Alkyl)}, S(O)2NR40R41, C(O)R42, C(O)2(C1-6-Alkyl) (wie tert.-Butoxycarbonyl), C(O)2(Phenyl(C1-2-alkyl)) (wie Benzyloxycarbonyl), C(O)NHR43, S(O)2R44, NHS(O)2NHR45, NHC(O)R46, NHC(O)NHR47 oder NHS(O)2R48 substituiert ist, mit der Maßgabe, daß keiner der letzten vier Substituenten an einen Ringstickstoff gebunden ist; k, l, p und q unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen; R20, R22, R24, R26, R27, R29, R31, R33, R37, R40 und R51 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen; R21, R23, R25, R28, R30, R32, R34, R36, R38, R39, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50 und R52 unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Halogenalkoxy, C3-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, S(C1-4-Alkyl), S(O)(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4Alkyl), Heteroaryl, Phenyl, Heteroaryloxy oder Phenyloxy), C3-7-Cycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl stehen; wobei jede der unmittelbar vorstehenden Phenyl- und Heteroarylgruppierungen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, S(C1-4-Alkyl), S(O)(C1-4-Alkyl), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2, CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3 substituiert ist; R21, R23, R25, R28, R30, R32, R34, R36, R38, R39, R41, R42, R43, R45, R46, R47 und R52 zusätzlich auch für Wasserstoff stehen können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der A fehlt.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der n für 1 oder 2 steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, in der R3 für Wasserstoff steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, in der R1 für NR13C(O)R14 steht, wobei R13 und R14 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, in der R1 für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl steht, wobei die fakultativen Substituenten den Angaben in Anspruch 1 entsprechen.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, in der R1 für gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl steht.
  8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R2 für gegebenenfalls durch Halogen oder CF3 substituiertes Phenyl steht.
  9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der X für NR6S(O)2R7 steht, wobei R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  10. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der X für S(O)2NR4R5 steht, wobei R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, bei dem man: a. wenn R1 für einen N-verknüpften gegebenenfalls substituierten Heterocyclus steht, eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00920001
    worin R2, R3, n, A und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumiodid mit einer Verbindung R1H (worin sich das H an einem Ringstickstoffatom eines Heterocyclus befindet), worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; b. wenn R3 für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel (III):
    Figure 00920002
    worin n, A und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von NaBH(OAc)3 in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einer Verbindung der Formel (IV) :
    Figure 00930001
    worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, kuppelt; c. wenn R3 für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel (III):
    Figure 00930002
    worin n, A und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 60°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00930003
    worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und L für eine Abgangsgruppe steht, kuppelt; d. wenn X für S(O)2NR4R5 steht, eine Verbindung:
    Figure 00930004
    worin R1, R2, R3, A und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer geeigneten Base und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit NHR4R5, worin worin R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder e. wenn X für NR6S(O)2NR7 steht, eine Verbindung:
    Figure 00940001
    worin R1, R2, R3, A und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer geeigneten Base und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit R7S(O)2Cl umsetzt.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  13. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder Solvat davon zur Verwendung als Arzneimittel.
  14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines durch CCR5 vermittelten Krankheitszustands.
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