JP2007500694A - Ｃｃｒ５受容体モジュレーターとしてのピペリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

式(Ｉ)：
【化１】
Figure 2007500694

(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよびｎは定義した通りであり；ＸはＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５またはＮＲ６Ｓ(Ｏ)２Ｒ７である)の化合物、それらを含む組成物、それらの製造方法、および医学的治療(例えば、温血動物におけるＣＣＲ５受容体活性の調節)におけるそれらの使用。

Description

本発明は、薬理活性を有する複素環式誘導体、該誘導体を製造するための方法、該誘導体を含む医薬組成物、および有効治療薬としての該誘導体の使用に関する。
医薬上有効なピペリジン誘導体は、ＷＯ０１／８７８３９、ＥＰ−Ａ１−１０１３２７６、ＷＯ００／０８０１３、ＷＯ９９／３８５１４、ＷＯ９９／０４７９４、ＷＯ００／７６５１１、ＷＯ００／７６５１２、ＷＯ００／７６５１３、ＷＯ００／７６５１４、ＷＯ００／７６９７２、ＵＳ２００２／００９４９８９およびBioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 119-123に開示されている。
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に誘引する多様な細胞によって放出される走化性サイトカインであり、また、免疫系細胞の成熟に役割を果たしている。ケモカインは、様々な疾病および疾患において、喘息およびアレルギー性疾患、ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫性病態において、免疫応答および炎症応答において重要な役割を果たしている。これらの分泌性小分子は、保存された４つのシステインモチーフによって特徴付けられる８〜１４ｋＤａタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)ファミリーおよびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーを示す２つの主要なグループに分類することができる。これらは、ＮＨに隣接するシステイン残基対の間への１個のアミノ酸の挿入、および配列類似性に基づいて識別される。
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)などの、いくつかの強力な好中球の化学誘引物質およびアクチベーターを含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒト単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)などの、単球およびリンパ球の、しかし好中球のものではない、強力な化学誘引物質を含む。
研究は、ケモカインの作用がＧタンパク共役受容体のサブファミリーによって媒介されることを示し、その中にはＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と呼ばれる受容体がある。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が、上記のもののような疾病および疾患の処置に有用であることから、薬物開発の良い標的となる。
ＣＣＲ５受容体は、Ｔリンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、小膠細胞、および他の細胞種で発現される。これらはいくつかのケモカイン、主に、“regulated on activation normal T-cell expressed and secreted”(RANTES)、マクロファージ、炎症性タンパク質(ＭＩＰ) ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β、および単球化学誘引タンパク質−２(ＭＣＰ−２)を検出し、応答する。
これらは、免疫系の細胞の、罹患部位への集積をもたらす。多くの疾病において、組織の損傷に直接的または間接的に関与するのはＣＣＲ５発現細胞である。従って、これらの細胞の集積を阻害することは、広い範囲の疾病に有益である。
ＣＣＲ５はまた、ＨＩＶ−１および他のウイルスの補助受容体であり、これらのウイルスを細胞に侵入させる。ＣＣＲ５アンタゴニストによる受容体のブロック、またはＣＣＲ５アゴニストによる受容体インターナリゼーションの誘導はウイルス感染から細胞を保護する。
本発明は、式(Ｉ)：
Figure 2007500694
 [式中、
Ａは存在しないか、または(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１はＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ヘテロシクリル(例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンまたはアゼチジン)、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９はＣ１−８アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(ハロにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシまたはアリールオキシにより任意に置換されていてもよい)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル(ハロまたはＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)、フェニル環と縮合したＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、または、ヘテロシクリル(それ自体オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、ハロまたはＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)であるか；またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７はまた水素であってもよく；
あるいは、Ｒ１０とＲ１１、および／またはＲ１６とＲ１７は一緒になって、窒素、酸素または硫黄原子を任意に含んでもよい４、５または６員環を形成していてもよく、この環はＣ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)により任意に置換されていてもよく；
Ｒ２はフェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ＸはＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５またはＮＲ６Ｓ(Ｏ)２Ｒ７であり；
Ｒ７はアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＮＲ８Ｒ９であり、ここで、ＮＲ８Ｒ９は環化して、窒素、酸素または硫黄原子を任意に含んでもよい４、５または６員環を形成することができ、この環はＣ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)により任意に置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ８はアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル(ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｎは１、２または３であり；
アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１−６アルキル(Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０またはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２により一置換されている)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシの１以上により任意に置換されていてもよく；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分はいずれもハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよく；
特に断りのない限り、ヘテロシクリルはＣ１−６アルキル[フェニル{それ自体、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}またはヘテロアリール{それ自体、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}により任意に置換されていてもよい]、フェニル{ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))(ベンジルオキシカルボニルなど)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７またはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８ (ただし、これら最後の４つの置換基はいずれも環の窒素とは結合していない)により任意に置換されていてもよく；
ｋ、ｌ、ｐおよびｑは独立に、０、１または２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０およびＲ５１は独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０およびＲ５２は独立に、Ｃ１−６アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシまたはフェニルオキシにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分はいずれもハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ５２はさらに水素であってもよい]
の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
本発明の特定の化合物は、種々の異性体の形態(鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、または互変異性体など)で存在し得る。本発明は、全てのこのような異性体およびあらゆる割合でのそれらの混合物を含む。
好適な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩が挙げられる。さらなる酸付加塩としては、コハク酸塩およびまたはマロン酸塩が挙げられる。
本発明の化合物は、溶媒和物(水和物など)として存在することがあり、本発明は、このような溶媒和物を全て包含する。
アルキル基およびアルキル部分は直鎖または分枝鎖であり、例えば、１〜６個(１〜４個など)の炭素原子を含む。アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。メチルは、以下、Ｍｅと略される場合もある。
ハロアルキルはＣＦ３を含み、ハロアルコキシはＯＣＦ３を含む。
フルオロアルキルは、例えば、１〜６個、例えば１〜３個のフッ素原子を含み、例えば、ＣＦ３基を含む。フルオロアルキルは、例えば、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３である。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル(シクロヘキシルなど)である。シクロアルケニルはシクロペンテニルを含む。
ヘテロシクリルは環炭素または環ヘテロ原子(環窒素)によって結合され、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、モルホリンまたはチオモルホリンである。
アリールはフェニルおよびナフチルを含む。本発明の一態様では、アリールはフェニルである。
ヘテロアリールは、例えば、１以上の他の環と任意に縮合していてもよく、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族５員または６員環、またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンズフリルとしても知られる)、ベンズ[ｂ]チエニル(ベンズチエニルまたはベンズチオフェニルとしても知られる)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(イミダゾ[１,２ａ]ピリジニルなど)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンズオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンズオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば、[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、ベンゾチアジニルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られる)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。
アリールオキシはフェノキシを含む。
ヘテロアリールオキシはピリジニルオキシおよびピリミジニルオキシを含む。
フェニル(Ｃ１−４アルキル)アルキルは、例えば、ベンジル、１−(フェニル)エト−１−イルまたは１−(フェニル)エト−２−イルである。
ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)アルキルは、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチルまたは１−(ピリジニル)エト−２−イルである。
フェニル(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、ベンジルオキシまたはフェニルＣＨ(ＣＨ３)Ｏである。
ヘテロアリール(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、ピリジニルＣＨ２Ｏ、ピリミジニルＣＨ２ＯまたはピリジニルＣＨ(ＣＨ３)Ｏである。
ヘテロアリール環はスルホニルを含む種々の置換基を有することができる。ヘテロアリール環上のスルホニル基は良好な脱離基(求核置換を受けやすい)であり得、このような場合の例としては、２−メタンスルホニル−ピリジンおよび２−または４−メタンスルホニル−ピリミジンが挙げられる。本発明は、記載の実験手順を用いて単離するのに十分安定な(非反応性の)スルホニルを有するヘテロアリール環を含む化合物を包含する。
特定の一態様では、Ａが存在しないか、または(ＣＨ２)２であり；Ｒ１がＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ヘテロシクリル(例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンまたはアゼチジン)、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８が水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９がＣ１−８アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(ハロにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシまたはアリールオキシにより任意に置換されていてもよい)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル(ハロまたはＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)、フェニル環と縮合したＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、または、ヘテロシクリル(それ自体オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、ハロまたはＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)であるか；またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７がまた水素であってもよく；あるいは、Ｒ１０とＲ１１、および／またはＲ１６とＲ１７が一緒になって、窒素、酸素または硫黄原子を任意に含んでもよい４、５または６員環を形成していてもよく、この環はＣ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)により任意に置換されていてもよく；Ｒ２がフェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルであり；Ｒ３がＨまたはＣ１−４アルキルであり；ＸがＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５またはＮＲ６Ｓ(Ｏ)２Ｒ７であり；Ｒ７がアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＮＲ８Ｒ９であり、ここで、ＮＲ８Ｒ９は環化して、窒素、酸素または硫黄原子を任意に含んでもよい４、５または６員環を形成することができ、この環はＣ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)により任意に置換されていてもよく；Ｒ４およびＲ８がアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ９が独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；ｎが１、２または３であり；アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１−６アルキル(Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０またはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２により一置換されている)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシの１以上により任意に置換されていてもよく；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分はいずれもハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよく；特に断りのない限り、ヘテロシクリルはＣ１−６アルキル[フェニル{それ自体、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}またはヘテロアリール{それ自体、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}により任意に置換されていてもよい]、フェニル{ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))(ベンジルオキシカルボニルなど)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７またはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８(ただし、これら最後の４つの置換基はいずれも環の窒素とは結合していない)により任意に置換されていてもよく；ｋ、ｌ、ｐおよびｑが独立に、０、１または２であり；Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０およびＲ５１が独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０およびＲ５２が独立に、Ｃ１−６アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシまたはフェニルオキシにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分はいずれもハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で任意に置換されていてもよく；Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ５２がさらに水素であってもよい式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、特に断りのない限り、アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分が独立に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３またはテトラゾリル(Ｃ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)の１以上により任意に置換されていてもよい化合物を提供する。
本発明のさらなる態様において、ヘテロアリールはピロリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはキノリニルである。
本発明の別の態様では、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は水素またはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である。さらにもう１つの態様では、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は水素である。
本発明のさらなる態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はＣ１−８アルキル(ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(ハロにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシまたはアリールオキシ(例えば、フェノキシ)により任意に置換されていてもよい)、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル(ハロまたはＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)、フェニル環と縮合したＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、またはヘテロシクリル(それ自体、オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)、ハロまたはＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)であり；ｋが０、１または２であるか；またはＲ１０とＲ１１、および／またはＲ１６とＲ１７が一緒になって、窒素、酸素または硫黄原子を任意に含んでもよい４、５または６員環を形成していてもよく、この環はＣ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)により任意に置換されていてもよい。
本発明のさらに別の態様では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９はＣ１−８アルキル(ハロ(フルオロなど)により任意に置換されていてもよい)、フェニル(上記で列挙したように任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−６シクロアルキル(ハロ(フルオロなど)により任意に置換されていてもよい)またはＣ−結合窒素含有ヘテロシクリル(環窒素上で任意に置換されていてもよい)である。
本発明の別の態様では、Ｒ１はＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４(ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記で定義した通り)である。
本発明のさらにもう１つの態様では、Ｒ１４はＣ１−８アルキル(ハロ(例えば、ＣＦ３ＣＨ２の形成のためのフルオロなど)により任意に置換されていてもよい)、フェニル(上記で列挙したように任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−６シクロアルキル(ハロ(例えば、１,１−ジフルオロシクロヘキサ−４−イルの形成のためのフルオロなど)により任意に置換されていてもよい)またはＣ−結合窒素含有ヘテロシクリル(ピランまたはピペリジンなど、環窒素上で任意に置換されていてもよい)である。
別の態様において、本発明は、Ｒ１４がＣ１−８アルキル(ハロ(例えば、ＣＦ３ＣＨ２の形成のためのフルオロなど)により任意に置換されていてもよい)、フェニル(ハロにより任意に置換されていてもよい)またはＣ５−６シクロアルキル(ハロ(例えば、１,１−ジフルオロシクロヘキサ−４−イルの形成のためのフルオロなど)により任意に置換されていてもよい)である本発明の化合物を提供する。
本発明のさらなる態様において、ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル[フェニル{それ自体、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}またはヘテロアリール{それ自体、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}により任意に置換されていてもよい]、フェニル{ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３またはＳ(Ｏ)２Ｒ４４(ここで、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ４４はＣ１−６アルキルである)により任意に置換(例えば、例えば存在する場合には環窒素原子上で一置換)されていてもよい。
本発明のさらにもう１つの態様では、Ｒ１は任意に置換されていてもよいアリール(任意に置換されていてもよいフェニルなど)または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここで、これらの任意の置換基は上記で列挙した通りである。
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−１−イルまたはアゼチジン−３−イルである。
本発明のなおさらなる態様では、Ｒ１のヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル{ハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよい}、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル{ハロ(例えば、クロロ)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)により任意に置換(例えば、一置換)されていてもよい}、ベンジル{ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよい}、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾイル{ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよい}、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)ＮＨフェニル{ハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよい}により一置換されている。該ヘテロシクリルはまた、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２およびＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２により一置換されていてもよい。なおさらなる態様では、前記ヘテロシクリルが４−置換ピペリジン−１−イル、１−置換ピペリジン−４−イル、４−置換ピペラジン−１−イル、３−置換ピロリジン−１−イル、１−置換ピロリジン−３−イル、３−置換アゼチジン−１−イルまたは１−置換アゼチジン−３−イル(例えば、前記置換基が本段落の最初に挙げたようなものである場合)である。別の態様では、前記ヘテロシクリルは１−置換ピペリジン−４−イルまたは４−置換ピペラジン−１−イルであり、この場合、その置換基はＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４ハロアルキル)、Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２またはフェニルである。
本発明のさらに別の態様では、Ｒ２はフェニルまたはヘテロアリールであり、そのいずれかがハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノまたはＣＦ３により任意に置換されていてもよく、ここで、ｎは０、１または２、例えば、０または２である。Ｒ２がヘテロアリールである場合、それは例えば任意に置換されていてもよいチオフェニルである。
なおさらなる態様では、Ｒ２は任意に置換されていてもよい(例えば、非置換または２位、３位、もしくは３位と５位で置換されている)フェニル(例えば、ハロ(クロロまたはフルオロなど)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはＣＦ３により任意に置換されていてもよい)、または任意に置換されていてもよい(例えば、非置換または一置換されている)ヘテロアリール(例えば、ハロ(クロロまたはフルオロなど)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはＣＦ３により任意に置換されていてもよい)である。
さらなる態様において、本発明は、Ｒ２がハロ(クロロまたはフルオロなど)またはＣＦ３により任意に置換されていてもよい(例えば、非置換または３位、もしくは３位と５位で置換されている)フェニルである本発明の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ２が任意に置換されていてもよい(例えば、非置換または２位、３位、もしくは３位と５位で置換されている)フェニル(例えば、ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)により任意に置換されていてもよい)である本発明の化合物を提供する。さらに別の態様において、本発明は、Ｒ２がフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニルまたは３,５−ジフルオロフェニルである本発明の化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、Ｒ２がフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは３,５−ジフルオロフェニルである本発明の化合物を提供する。
本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は水素またはメチルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ３がＣ１−４アルキル(メチルなど)である場合、そのＲ３に結合している炭素はＲ絶対配置を有する。本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は水素である。
本発明の別の態様では、ＸはＮＲ６Ｓ(Ｏ)２Ｒ７である。
本発明のさらなる態様では、ＸはＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５である。
なおさらなる態様において、本発明は、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８が任意に置換されていてもよいフェニル(これら任意の置換基は上記で列挙したものから選択される)、任意に置換されていてもよいベンジル(このフェニル環は任意に置換されていてもよく、それらの置換基は上記で列挙したものから選択される)または任意に置換されていてもよいヘテロアリール(ピリジル、イミダゾリルまたは１,３,４−チアジアゾリルなど)(これら任意の置換基は上記で列挙したものから選択される)である本発明の化合物を提供する。
さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８が、各々ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９またはＣ１−６アルキル(Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０またはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２により一置換されている)により任意に置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールである本発明の化合物を提供し、ここで、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は上記で定義した通りであり、フェニルはまたテトラゾリル(それ自体、Ｃ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)により置換されていてもよい。
さらなる態様において、本発明は、Ｒ４がフェニル(例えば、パラ位において、ハロゲン(クロロまたはフルオロなど)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはカルボキサミドにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−７シクロアルキル(シクロヘキシルなど)、ピリジル(Ｃ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)、イミダゾリル(Ｃ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)または１,３,４−チアジアゾリル(Ｃ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)である本発明の化合物を提供する。
なおさらなる態様において、本発明は、Ａが存在しない本発明の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、ｎが１または２である本発明の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、ｎが１である本発明の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、ｎが２である本発明の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ｐが０である本発明の化合物を提供する。
なおさらなる態様において、本発明は、式(Ｉａ)：
Figure 2007500694
 [式中、ＹはＣＨまたはＮであり；Ｒ１ａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル{ハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよい}、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル{ハロ(例えば、クロロ)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)により任意に置換されていてもよい(例えば、一置換されている)}、ベンジル{ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよい}、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾイル{ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよい}、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨフェニル{ハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよい}またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２により一置換されており；Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立に、水素またはハロ(例えば、フルオロ)であり；かつ、Ｒ７はフェニル{ハロ(例えば、フルオロおよびクロロ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３)、ＮＨ(ＣＯ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＮＨ(Ｃ(Ｏ))Ｍｅ)、ＮＨ(Ｓ(Ｏ)２)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＮＨ(Ｓ(Ｏ)２)Ｍｅ)、ＮＨ(Ｓ(Ｏ)２)(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えば、ＮＨ(Ｓ(Ｏ)２)ＣＦ３)、４−ニトロフェニルまたは４−シアノフェニルにより任意に置換されていてもよい}である]
の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉｂ)：
Figure 2007500694
 (式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１４およびＲ７は上記で定義した通り)
の化合物を提供する。
なおさらなる態様において、本発明は、式(Ｉｃ)：
Figure 2007500694
 [式中、Ｒ１ｂはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；かつ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ７は上記で定義した通りである]
の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、式(Ｉｄ)：
Figure 2007500694
 (式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ７は上記で定義した通り)
の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉｅ)：
Figure 2007500694
 (式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通り)
の化合物を提供する。
なおさらなる態様において、本発明は、式(Ｉｆ)：
Figure 2007500694
 (式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通り)
の化合物を提供する。
本発明のさらに別の態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立に、水素、ハロ(クロロまたはフルオロなど)またはＣＦ３である式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)または(Ｉｆ)の化合物[式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物{例えば、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物}など]が提供される。
本発明のなおさらなる態様では、Ｒ７がＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＣＨ３Ｓ(Ｏ)２)、ＣＮ、ＮＨ２、(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(例えば、ＣＨ３Ｓ(Ｏ)２ＮＨ)、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(例えば、ＣＨ３Ｃ(Ｏ)ＮＨ)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、ＣＨ３Ｏ)、(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２Ｏ(例えば、ＣＨ３Ｓ(Ｏ)２Ｏ)により置換されたフェニル、またはＣ１−４アルキルにより置換されたテトラゾリル(例えば、１−メチルテトラゾリル−５−イルまたは２−メチルテトラゾリル−５−イル)である、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物が提供される。
本発明の別の態様では、Ｒ７がＣ１−４アルキル(メチルなど)、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ(ジメチルアミノなど)またはフェニル(このフェニルはハロゲン(クロロまたはフルオロなど)、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(メチルなど)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＣＨ３Ｓ(Ｏ)２)、(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(例えば、ＣＨ３Ｓ(Ｏ)２ＮＨ)または(Ｃ１−４ハロアルキル)Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(例えば、ＣＦ３Ｓ(Ｏ)２ＮＨ)により任意に置換されていてもよい)である式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物が提供される。
本発明のさらなる態様では、Ｒ７がＣ１−４アルキル(メチルなど)であるか、ヘテロアリール(ピリジルなど)、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ(ジメチルアミノなど)またはフェニル{このフェニルはハロゲン(クロロまたはフルオロなど)、ニトロ、シアノ、アミノ、フェノキシ、Ｃ１−４アルキル(メチルなど)、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ(メトキシなど)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＣＨ３Ｓ(Ｏ)２)、(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(例えば、ＣＨ３Ｓ(Ｏ)２ＮＨ)、(Ｃ１−４ハロアルキル)Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(例えば、ＣＦ３Ｓ(Ｏ)２ＮＨ)、テトラゾリルまたは(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(例えば、ＣＨ３Ｃ(Ｏ)ＮＨまたは(ＣＨ３)２ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨ)により任意に置換されていてもよい}により任意に置換されていてもよいヘテロアリール(チエニルまたはピリジルなど)である、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物が提供される。
本発明のさらにもう１つの態様では、Ｒ４がＣ１−４アルキル(ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシにより任意に置換されていてもよい)またはＣ３−６シクロアルキルであり；かつ、Ｒ５が水素またはＣ１−４アルキルである、式(Ｉ)、(Ｉｅ)または(Ｉｆ)の化合物が提供される。
本発明のさらなる態様では、Ｒ１ａがＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)である式(Ｉａ)または(Ｉｅ)の化合物が提供される。
本発明のなおさらなる態様では、Ｒ１ｂがＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)である式(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、または(Ｉｆ)の化合物が提供される。
別の態様において、本発明は、ｎが１または２であり；Ａが存在せず；Ｒ１がフェニル{Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＣＨ３Ｓ(Ｏ)２)により任意に置換されていてもよい}またはピペリジン−４−イル{例えば１位において、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＣＨ３Ｓ(Ｏ)２)により任意に置換されていてもよい}であり；Ｒ２がハロゲン(例えば３−フルオロまたは３,５−ジフルオロなどのフルオロ)により任意に置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ３が水素であり；ＸがＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７であり；かつ、Ｒ７がＣ１−４アルキル(例えば、メチル)、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ(例えば、ジメチルアミノ)、フェニル{ハロゲン(クロロまたはフルオロなど)、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(メチルなど)、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、Ｃ１−４アルコキシ(メトキシなど)、フェノキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＣＨ３Ｓ(Ｏ)２)、(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(例えば、ＣＨ３Ｓ(Ｏ)２ＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＳ(Ｏ)２ＮＨまたは(ＣＨ３)３ＣＳ(Ｏ)２ＮＨ)、(Ｃ１−４ハロアルキル)Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(例えば、ＣＦ３Ｓ(Ｏ)２ＮＨ)、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(例えば、ＣＨ３Ｃ(Ｏ)ＮＨ)またはテトラゾリルにより任意に置換されていてもよい}、チエニル{ピリジニルにより任意に置換されていてもよい}またはピリジニルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶに挙げた化合物は本発明を例示するものである。
表Ｉ
表Ｉは式(Ｉａ)：
Figure 2007500694
 の化合物を含む。
Figure 2007500694
表ＩＩ
表ＩＩは式(Ｉｃ)：
Figure 2007500694
 の化合物を含む。
Figure 2007500694
表ＩＩＩ
表ＩＩＩは式(Ｉｄ)：
Figure 2007500694
 の化合物を含む。
Figure 2007500694
表ＩＶ
表ＩＶは式(Ｉｅ)：
Figure 2007500694
 の化合物を含む。
Figure 2007500694
表Ｖ
表Ｖは式(Ｉｆ)：
Figure 2007500694
 の化合物を含む。
Figure 2007500694
さらにもう１つの態様において、本発明は、上記の表に挙げた個々の各化合物を提供する。
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)および(Ｉｆ)の化合物は、以下に示すように製造できる本発明の化合物の全てである。
Ｒ１が、Ｎ結合した、任意に置換されていてもよい複素環である本発明の化合物は、式(ＩＩ)：
Figure 2007500694
 (式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＡおよびＸは上記で定義した通り)の化合物と化合物Ｒ１Ｈ(式中、Ｈは複素環窒素原子上にあり、Ｒ１は上記で定義した通りである)を、例えば室温(例えば１０〜３０℃)で、好適な溶媒(塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタンなど)中、好適な塩基(例えば、トリエチルアミンなどのトリ(Ｃ１−６アルキル)アミンまたはＨｕｎｉｇの塩基)の存在下、所望により、ヨウ化ナトリウムの存在下で反応させることにより製造することができる。
Ｒ３が水素である本発明の化合物は式(ＩＩＩ)：
Figure 2007500694
 (式中、ｎ、ＡおよびＸは上記で定義した通り)の化合物と式(ＩＶ)：
Figure 2007500694
 (式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義した通り)の化合物を、室温(例えば、１０〜３０℃)で、好適な溶媒(塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタンなど)中、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(式中、ＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３)である)の存在下でカップリングさせることにより製造することができる。
Ｒ３が水素である本発明の化合物は、式(ＩＩＩ)：
Figure 2007500694
 (式中、ｎ、ＡおよびＸは上記で定義した通り)の化合物と式(Ｖ)：
Figure 2007500694
 (式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義した通りであり、Ｌはハロゲン、トシラート、メシラートまたはトリフラートなどの脱離基である)の化合物を、６０℃から溶媒の沸点までの温度で、好適な溶媒(ジオキサン、アセトニトリルまたはイソプロパノールなど)中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でカップリングさせることにより製造することができる。
あるいは、本発明の化合物は、スキーム１〜７(下記)に従って製造することもできる。
あるいは、本発明の化合物は、ＷＯ０１／８７８３９、ＥＰ−Ａ１−１０１３２７６、ＷＯ００／０８０１３、ＷＯ９９／３８５１４、ＷＯ９９／０４７９４、ＷＯ００／７６５１１、ＷＯ００／７６５１２、ＷＯ００／７６５１３、ＷＯ００／７６５１４、ＷＯ００／７６９７２またはＵＳ２００２／００９４９８９に記載の方法を使用または応用することで製造することもできる。
これらの方法のための出発物質は市販されているか、文献の方法により、または文献の方法を応用して、または本明細書に記載の方法に従うか、応用することによって製造することができる。
なおさらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)および(Ｉｆ)の化合物を製造するための方法を提供する。本方法における多くの中間体は新規であり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(ＣＣＲ５など)活性のモジュレーター(アゴニスト、部分的アゴニスト、インバース・アゴニスト、またはアンタゴニストなど)として活性を有し、自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、もしくは過増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植器官または組織の拒絶反応、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に用いることができる。
本発明の化合物はまた、標的細胞へのウイルス(ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)など)の侵入の阻害において有益であり、従って、ウイルス(ＨＩＶなど)による感染の予防、ウイルス(ＨＩＶなど)による感染の処置、ならびに後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防および／または処置に有益である。
本発明のさらなる特徴によれば、治療(予防を含む)による温血動物(ヒトなど)の処置法に用いるための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)または(Ｉｆ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物)、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、そのような処置を必要とする、ヒトなどの温血動物においてケモカイン受容体活性(ＣＣＲ５受容体活性など)を調節するための方法が提供され、その方法はその動物に有効量の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む。
本発明はまた、薬剤、例えば、移植拒絶、呼吸器疾患、乾癬または慢性関節リウマチ(慢性関節リウマチなど)の処置のための薬剤としての、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)または(Ｉｆ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物)、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する[呼吸器疾患としては、例えば、ＣＯＰＤ、喘息{例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵肺、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息または気道過敏)}または鼻炎{急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎(乾絡性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む)；膜性鼻炎(クループ性鼻炎、繊維素性鼻炎または偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎を含む)；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動性鼻炎を含む)}であり；特に、喘息または鼻炎である。]
別の態様において、本発明は、治療に用いるための(例えば、ヒトなどの温血動物において、ケモカイン受容体活性(例えば、ＣＣＲ５受容体活性(例えば、慢性関節リウマチの場合)を調節する)薬剤の製造における、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)または(Ｉｆ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物)、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する。
本発明はまた、薬剤、例えば、慢性関節リウマチの処置のための薬剤として用いるための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)または(Ｉｆ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物)、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療に用いるための(例えば、ヒトなどの温血動物において、ケモカイン受容体活性(例えば、ＣＣＲ５受容体活性(特に、慢性関節リウマチの場合)を調節する)薬剤の製造における、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)または(Ｉｆ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物)、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する。
本発明はさらに、ヒトなどの温血動物における
(１)(気道) 慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(非可逆性ＣＯＰＤなど)を含む閉塞性気道疾患；喘息{気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵肺、特に慢性喘息または難治性喘息(例えば、遅発性喘息または気道過敏)など}；気管支炎(好酸性気管支炎など)；急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、もしくは薬物性鼻炎を含む)；膜性鼻炎(クループ性鼻炎、線維性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む)、または腺病性鼻炎；季節性鼻炎{神経性鼻炎(枯草熱)、または血管運動性鼻炎を含む}；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ；類線維肺、または特発性間質性肺炎；
(２)(骨および関節) 関節炎{リウマチ性椎骨関節症、感染性椎骨関節症、自己免疫性椎骨関節症、血清反応陰性椎骨関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病など)を含む}；ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)(皮膚および眼) 乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎紅斑、皮膚の好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季カタル；
(４)(消化管) セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸疾患、または腸から離れて作用する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５)(同種移植拒絶) 例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の、急性および慢性の拒絶；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)(他の組織または疾病) アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡(紅斑性狼瘡または全身性狼瘡など)、紅斑、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、らい病(らい腫性らい病など)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑または月経周期異常；
の処置に用いるための薬剤の製造における、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)または(Ｉｆ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物)、またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明はさらに、ヒトなどの温血動物においてケモカインにより媒介される病態(ＣＣＲ５により媒介される病態など)を処置する方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする哺乳類に有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)または(Ｉｆ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物)、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む。
本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、ヒトなどの温血動物の治療処置に、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５受容体)活性の調節に使用するために、該成分は、通常、標準的製薬手法に従って医薬組成物として製剤する。
従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)または(Ｉｆ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物)、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物(有効成分)と、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、有効成分を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与様式に応じて、医薬組成物は、０.０５〜９９重量％、０.０５〜８０重量％など、例えば、０.１０〜７０重量％、０.１０〜５０重量％などの有効成分を含む。なお、全て、全組成物に対する重量％である。
本発明の医薬組成物は、例えば局所投与(肺および／または気道、または皮膚に対するものなど)、経口投与、直腸投与、または非経腸投与により処置するのが望ましい病態に標準的な方法で投与することができる。これらの目的のために、本発明の化合物は、当技術分野で公知の手段によって、例えばエアゾール、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末、顆粒、水性または油性の溶液または懸濁液、(脂質)エマルション、分散粉末、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤、および無菌注射用水性または油性溶液または懸濁液などの形態に製剤することができる。
本発明の好適な医薬組成物は、０.１mg〜１ｇの間の有効成分を含む単位投与形、例えば錠剤またはカプセル剤での経口投与に好適なものである。
別の態様では、本発明の医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、もしくは筋肉注射に好適なものである。
各患者には、例えば、本発明の化合物０.０１mg/kg〜１００mg/kg、例えば０.１mg/kg〜２０mg/kgの範囲の静脈用量、皮下用量、または筋肉用量を施せばよく、該組成物は、１日１〜４回投与する。この静脈、皮下、および筋肉用量は、ボーラス注射によって与えてもよい。あるいは、この静脈用量は、一定時間にわたる連続注入によって与えてもよい。あるいは、各患者に、１日非経腸用量とほぼ当量の１日経口用量を施してもよく、該組成物は、１日１〜４回投与する。
下記に、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)または(Ｉｆ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物)、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物(以下、化合物Ｘ)を含む、代表的な医薬投与形を示す。
Figure 2007500694
Figure 2007500694
Figure 2007500694
Figure 2007500694
Figure 2007500694
バッファー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールもしくはエタノールなどの医薬上許容される補助溶媒、またはヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンなどの錯化剤を製剤の補助に用いることができる。
上記の製剤は、製薬分野で周知の常法により得られる。錠剤(ａ)〜(ｃ)は、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供するための常法により腸溶コーティングを施してもよい。
本発明はさらに、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)または(Ｉｆ)の化合物、または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物、あるいは式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)または(Ｉｆ)の化合物、または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物が、上記病態のいずれかの処置のための薬剤と同時に(同じ組成物であってもよい)、または逐次に投与される、組合せ療法または組成物に関する。
特に、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のため、本発明の化合物をＴＮＦ−α阻害剤(抗ＴＮＦモノクローナル抗体(Ｒｅｍｉｃａｄｅ、ＣＤＰ−８７０およびＤ２Ｅ７など)、またはＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(Ｅｎｂｒｅ.ｒｅｇ.など)など)、非選択性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(ピロキシカムまたはジクロフェナク；プロピオン酸類、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンまたはイブプロフェン；フェナメート類、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダクまたはアパゾン；ピラゾロン類、例えば、フェニルブタゾン；またはサリチレート類、例えば、アスピリンなど)、ＣＯＸ−２阻害剤(メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはエトリコキシブなど)、低用量メトトレキサート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミンまたはオーラノフィン、または非経腸もしくは経口用金製剤と組み合わせることができる。
本発明はさらに、本発明の化合物と
・ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば、ジロートン、ＡＢＴ−７６１、フェンレウトン、テポキサリン、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１、Ｎ−(５置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類、メトキシテトラヒドロピラン類、例えば、Ｚｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８、ＳＢ−２１０６６１、ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えば、Ｌ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えば、Ｌ−７４６,５３０；インドールまたはキノリン化合物、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６またはＢＡＹ ｘ １００５；
・フェノチアジン−３−オン類、例えば、Ｌ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えば、ＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンズオキサラミン類、例えば、オンタゾラスト；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば、ＢＩＩＬ ２８４／２６０；またはザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ ４５７１５Ａ)もしくはＢＡＹ ｘ ７１９５などの化合物からなる群から選択されるロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、またはＬＴＥ４の受容体アンタゴニスト；
・ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・アンチヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンまたはクロロフェニラミン；
・胃保護性Ｈ２受容体アンタゴニスト；
・α１〜α２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経作用薬、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリン；
・抗コリン作用薬、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピン；
・β１〜β４−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールもしくはピルブテロール、またはメチルキサンタニン類(テオフィリンおよびアミノフィリンを含む)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン性受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニスト；
・インスリン様増殖因子Ｉ(ＩＧＦ−１)ミメティック；
・全身性副作用を減じた吸入グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンまたはフランカルボン酸モメタゾン；
・マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤、例えば、ストロメライシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼまたはアグリカナーゼ；例えば、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)またはＭＭＰ−１２；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに対するもの)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに対するもの)およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーに対するもの)；
・骨粗鬆症薬、例えば、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックス；
・免疫抑制薬、例えば、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンまたはメトトレキサート；
・変形性関節症の処置のための既存の治療薬、例えば、非ステロイド系抗炎症薬(以下、ＮＳＡＩＤ)、例えば、ピロキシカムまたはジクロフェナクなど、プロピオン酸類、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンまたはイブプロフェンなど、フェナメート類、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダクまたはアパゾンなど、ピラゾロン類、例えば、フェニルブタゾンなど、サリチレート類、例えば、アスピリンなど、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブまたはエトリコキシブなど、鎮痛または関節内治療薬、例えば、コルチコステロイドなど、またはヒアルロン酸類、例えば、ヒアルガンまたはシンビスクなど、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト
との組合せに関する。
本発明はさらに、本発明の化合物と、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストをはじめとする接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風薬剤、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進薬；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)、およびＤ−４４１８からなる群から選択されるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型硝酸オキシドシンターゼ阻害剤(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞で発現された化学誘因物質受容体同族分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)の組合せに関する。
以下、本発明を非限定的実施例により示すが、特に断りのない限り以下の通りである。
(i) 温度は、摂氏(℃)で示し、操作は室温もしくは周囲温度、すなわち１８〜２５℃の温度で行った。
(ii) 有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用い、減圧下(６００〜４０００パスカル；４.５〜３０ｍｍＨｇ)、浴温６０℃までで行った。
(iii) クロマトグラフィーは、特に断りのない限り、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、シリカゲルプレートで行った；「Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ」カラムと示されている場合、これは、粒径４０ミクロンのシリカ１０ｇまたは２０ｇを含むカラムであって、該シリカが６０mlの使い捨てシリンジに充填され、多孔性のディスクによって支持されているカラムであって、Varian, Harbor City, California, USA から、商品名「Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＩ」で入手できるカラムを意味する。「Ｉｓｏｌｕｔｅ(商標)ＳＣＸカラム」と示されている場合、これは、ベンゼンスルホン酸を含むカラム(エンドキャップされていない)であって、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK から入手できるカラムを意味する。「Ａｒｇｏｎａｕｔ(商標)ＰＳ−トリス−アミンスカベンジャー樹脂」と示されている場合、これは、トリス−(２−アミノエチル)アミンポリスチレン樹脂カラムであって、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USA から入手し得るカラムを意味する。
(iv) 一般的に、反応経過はＴＬＣにより追跡し、反応時間は単に例示として示すものである。
(v) 示されている収率は単に例示のためのものであって、必ずしも周到な工程開発によって得ることができるものではなく；物質が多く必要な場合はその製法を繰り返した。
(vi) 示されている１Ｈ−ＮＭＲデータは、主要な判定プロトンのδ値の形態で、内部標準として、テトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対して、百万分の一(ｐｐｍ)で示し、特に断りのない限り、重水素化ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を溶媒として用い、３００ＭＨｚで測定し；結合定数(Ｊ)は、Ｈｚで示す。
(vii) 化学記号は、それらの通常の意味を有し；ＳＩ単位系および記号を用いている。
(viii) 溶媒比は、体積％で示す。
(ix) 質量スペクトル(ＭＳ)は、電子エネルギー７０ｅＶで、化学的イオン化(ＡＰＣＩ)モードにおいて、ダイレクト・エクスポージャー・プローブを用いて行い；示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ＥＳ)により行い；ｍ／ｚ値が得られる場合には、一般的に、親マスを示すイオンのみ記載し、特に断りのない限り、引用された質量イオンは、正の質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である。
(x) ＬＣＭＳの同定は、Ｇｉｌｓｏｎ ２３３ ＸＬサンプラーを備えたＧｉｌｓｏｎ ３０６ポンプおよびＷａｔｅｒｓ ＺＭＤ４０００質量分析計の組合せを用いて行った。ＬＣは、粒径５ミクロンのｗａｔｅｒ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ４.６×５０カラムＣ１８を含む。溶出液は、Ａ,０.０５％蟻酸を含む水、およびＢ,０.０５％蟻酸を含むアセトニトリルであった。溶出勾配は、６分間で９５％のＡ〜９５％のＢにて行った。示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ＥＳ)によって行い；ｍ／ｚの値が得られる場合には、通常、親マスを示すイオンのみ報告し、特に断りのない限り、引用された質量イオンは、正の質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である。
(xi) ＰＳ−ＮＣＯはイソシアネート樹脂であり、Ａｒｇｏｎａｕｔから入手できる。
(xii) 以下の略号を用いる。
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｒ−ＢＩＮＡＰ Ｒ２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル
実施例１
本実施例はＮ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物１、表ＩＩＩ)の製法を示す。
Figure 2007500694
 ジクロロメタン(１０ml)中、Ｎ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチルアミン二塩酸塩(２５０mg)およびトリエチルアミン(１６２mg)の溶液に４−メタンスルホニルベンゼンスルホニルクロリド(１３５mg)を加え、この混合物を２０℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を水(２×１０ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、溶媒勾配(酢酸エチル〜３０％メタノール／酢酸エチル)で溶出するＢｏｎｄ Ｅｌｕｔカラムに通し、標題化合物を得た(収量１７６mg)。
MH+ 641.
NMR (DMSO-d6): 1.02 (q, 2H), 1.29 (m, 1H), 1.55 (d, 2H), 1.73 (t, 2H), 2.03-2.27 (m, 3H), 2.6-2.78 (m, 3H), 3.27 (s, 6H), 4.17 (t, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.80 (m, 3H), 8.0 (d,2H), 8.13 (d, 2H)。
[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]アミン二塩酸塩
Figure 2007500694
 [(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−ピペリジン−４−イル)メチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.６ｇ)を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(２０ml)に溶解し室温で２時間静置した。ジエチルエーテル(１００ml)を加え、得られた固体を濾過し、乾燥させた(収量１.４ｇ)。
NMR (DMSO-d6): 1.58 (m, 1H), 1.70-2.12 (m, 2H), 2.56-2.75 (m, 4H), 2.76-2.96 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.5 (d), 3.85 (bs, 6H), 4.28 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.08 (bs, 2H)。
[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2007500694
 ジクロロメタン(２０ml)中、(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)−プロピオンアルデヒド(ジクロロメタン３０ml中１ｇ、方法Ｃに従って製造)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６７１mg)の溶液に、(ピペリジン−４−イルメチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６８０mg)[市販品]を加え、この混合物を室温で３時間攪拌した後、２Ｍ ＮａＯＨ(２×５０ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、溶媒勾配(酢酸エチル〜２０％メタノール／酢酸エチル)で溶出するＢｏｎｄ Ｅｌｕｔカラムに通し、標題化合物を得た(収量１.６ｇ)。
MH+ 523.
NMR (DMSO-d6): 1.35 (s, 9H), 1.52 (d, 2H), 1.73 (d, 2H), 2.05-2.25 (m, 4H), 2.68-2.80 (m, 4H), 3.27 (s, 1H), 4.17 (t, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.62 (d,2H), 7.81 (d, 2H)。
実施例２
本実施例はＮ−[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(表ＩＩＩの化合物３)の製法を示す。
Figure 2007500694
 ジクロロメタン(５０ml)中、[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]アミン(１.２ｇ)(方法Ｆ)およびピリジン(２１０mg)の溶液に４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(０.６ｇ)を加え、この混合物を２時間攪拌し、水(２×２５ml)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去して得られた残渣を、酢酸エチル：１０％メタノール／酢酸エチルの溶媒勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(収量１.６ｇ)。
MH+ 622,
NMR (CDCl3): 1.1-1.9 (m, 13H), 2.8 (m, 2H), 3.03 (m, 5H), 4.1 (m, 1H), 4.6 (Br, 1H), 6.6-6.8 (m, 3H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.35 (d, 2H)。
出発物質として[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]アミンを用いたこと以外はこの方法に従って、Ｎ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(表ＩＩの化合物５)を得た。
MH+ 608,
NMR (CDCl3): 1.1-1.9 (m, 11H), 2.8 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 4.1(t, 1H), 4.7 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 3H), 7.4 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.4 (d, 2H)。
実施例３
本実施例は４−アミノ−Ｎ−[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド(表ＩＩＩの化合物４)の製法を示す。
Figure 2007500694
 触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ(２００mg)を含むエタノール(１００ml)とＴＨＦ(５０ml)の混合物中、Ｎ−[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−ピペリジン−４−イル)エチル]−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(１.４ｇ；実施例２)の溶液を大気圧下で水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、標題化合物を得た(収量１.０１ｇ)。
MH+ 592,
NMR (CDCl3): 1.05- 1.95 (m, 13H), 2.8 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.05 (s, 3H), 4.1 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 6.6-6.8 (m 5H), 7.4 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.9 (d, 2H)。
出発物質としてＮ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]−４−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いたこと以外はこの方法に従って、４−アミノ−Ｎ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド(表ＩＩの化合物１４)を得た。
MH+ 578。
実施例４
本実施例はＮ−[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−ベンゼンスルホンアミド(表ＩＩＩの化合物５)の製法を示す。
Figure 2007500694
 ジクロロメタン(３０ml)中、４−アミノ−Ｎ−[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド(０.４ｇ；実施例３)およびトリエチルアミン(５３mg)の溶液に塩化メタンスルホニル(７７mg)を加え、この混合物を１６時間攪拌したところ、この時には油状物が沈殿していた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１００ml)を加え、この混合物を２０分間攪拌した。水性／ジクロロメタン混合物をデカントし、残渣を水(２５ml)とともに攪拌し、その後、これをデカントした。残渣をメタノール(１０ml)に溶解し、２０ｇ ＳＣＸ２カートリッジに注ぎ、メタノール(５×２０ml)およびメタノール中１Ｍのアンモニア(５×２０ml)で溶出した。このメタノール性アンモニア洗液を蒸発乾固させ、得られたガラス状物質をジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物を固体として得た(収量１７６mg)。
MH+ 670,
NMR(CDCl3):1.1-1.9 (m, 13H), 2.75 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 4.1 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 3H), 7.3-7.5 (m, 4H), 7.8-7.9 (m, 4H).
出発物質として４−アミノ−Ｎ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミドを用いたこと以外はこの方法に従って、Ｎ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−４−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(表ＩＩの化合物１５)を得た。
MH+ 656,
NMR (DMSO-d6): 1.3-1.9 (m, 11H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.2 (t, 1H), 7-7.2 (m, 3H), 7.3 (d, 2H), 7.6-7.9 (m, 6H)。
実施例５
本実施例はＮ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]−４−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}−ベンゼンスルホンアミド(表ＩＩの化合物１６)の製法を示す。
Figure 2007500694
 ピリジン(５ml)中、４−アミノ−Ｎ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド(２００mg)の溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸(９７mg)を加え、この混合物を２時間攪拌した。無水トリフルオロメタンスルホン酸のさらなるアリコートを加え、攪拌を１６時間続けた。溶媒を蒸発させ、得られた油状物を水(２５ml)とともに攪拌した。水をデカントし、油状物をメタノール(２０ml)に溶解し、２０ｇ ＳＣＸ２カートリッジに注ぎ、メタノール(６×２０ml)およびメタノール中１Ｍのアンモニア(８×２０ml)で溶出した。このメタノール性アンモニア洗液を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン(２０ml)とともに２０分間攪拌した。固体生成物を濾過し、真空乾燥させた(収量４０mg)。
MH+ 710,
NMR (DMSO-d6): 1.3-1.9 (m, 11H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 4.2 (t, 1H), 7-7.2 (m, 5H), 7.3 (t, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.9 (m, 2H)。
実施例６
本実施例はＮ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(表Ｉの化合物２)の製法を示す。
Figure 2007500694
 ジクロロメタン(７５ml)中、[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]アミン(１.２ｇ；方法Ｇ)およびトリエチルアミン(２８２mg)の攪拌溶液に４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(０.６１ｇ)を加え、攪拌を４時間続けた。この反応混合物を水(２×２５ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。溶媒を除去して得られた残渣を、酢酸エチル：２０％メタノール／酢酸エチルの溶媒勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(収量１.２ｇ)。
MH+ 615,
NMR (CDCl3): 1.1-2.7 (m, 21H), 2.75 (s, 3H), 2.9 (t, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 6.6 (m, 3H), 8.0 (d, 2H), 8.4 (d, 2H)。
実施例７
本実施例は４−アミノ−Ｎ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド(表Ｉの化合物３)の製法を示す。
Figure 2007500694
 触媒として２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃを含むＴＨＦ(１００ml)中、Ｎ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(１ｇ)(実施例５)の溶液を、水素を充填した風船下で水素化した。触媒を濾過し、濾液を２０ｇ ＳＣＸ２カートリッジに注ぎ、メタノール(６×２０ml)およびメタノール中１Ｍのアンモニア(６×２０ml)で溶出した。合わせたメタノール性アンモニア洗液を蒸発乾固させ、標題化合物を得た(収量１ｇ)。
MH+ 584,
NMR (CDCl3): 1.1-2.7 (m, 21H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 4.4 (t, 1H), 6.6 (m, 5H), 7.6 (d, 2H)。
実施例８
本実施例はＮ−[４−({[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}スルホニル)フェニル]−アセトアミド(表Ｉの化合物４)の製法を示す。
Figure 2007500694
 ジクロロメタン(２５ml)中、４−アミノ−Ｎ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.５ｇ；実施例６)およびピリジン(６７mg)の溶液に、無水酢酸(８６mg)を加え、この混合物を２時間攪拌した。無水酢酸のさらなるアリコートを加え、攪拌を１６時間続けた。この反応混合物を水(２５ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。このようにして得られた残渣を、酢酸エチル：３０％メタノール／酢酸エチルの溶媒勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルを用いたトリチュレーション後、生成物を白色固体として得た(収量１４６mg)。
MH+ 626,
NMR (CDCl3): 1.1-2.1 (m, 17H), 2.2 (s, 3H), 2.3-2.6 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 6.6 (m, 3H), 7.6-7.8 (q, 4H), 7.9 (s, 1H)。
実施例９
本実施例はＮ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−ベンゼンスルホンアミド(表Ｉの化合物５)の製法を示す。
Figure 2007500694
 ジクロロメタン(２５ml)中、４−アミノ−Ｎ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.５ｇ；実施例６)およびピリジン(６７mg)の溶液に塩化メタンスルホニル(９０mg)を加え、この混合物を２時間攪拌した。さらなるメタンスルホニルクロリド(３０mg)を加え、攪拌を１６時間続けた。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル：２５％メタノール／酢酸エチルの溶媒勾配で溶出する４０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製して油状物を得、これはジエチルエーテルを用いたトリチュレーション後に固化した(収量４２１mg)。
MH+ 663,
NMR (CDCl3): 1.1-2.2 (m, 12H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.4 (m, 3H), 6.9-7.1 (m, 3H), 7.3(d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.7 (d, 2H)。
実施例１０
本実施例はＮ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]−３−(１Ｈ−テトラゾリル−５−イル)−ベンゼンスルホンアミド(表ＩＩの化合物１８)の製法を示す。
Figure 2007500694
 ＤＭＦ(２０ml)中、３−シアノ−Ｎ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド(４００mg)の溶液にアジ化ナトリウム(８８mg)および塩化アンモニウム(７２mg)を加え、この混合物を攪拌し、１００℃で８時間加熱し、蒸発乾固させ、水(２５ml)で希釈した。この固体生成物を真空乾燥させた(収量３００mg)。
MH+ 631,
NMR (DMSO-d6): 1.1-1.9 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 2.9 (m, 3H), 3.1 (s, 3H), 4.2 (t, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.6-8 (m, 7H), 8.2 (m, 1H), 8.4 (s, 1H)。
実施例１１
本実施例はＮ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]−４−(１Ｈ−テトラゾリル−５−イル)−ベンゼンスルホンアミド(表ＩＩの化合物１９)の製法を示す。
Figure 2007500694
 ＤＭＦ(２０ml)中、４−シアノ−Ｎ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド(７００mg)の溶液にアジ化ナトリウム(１５４mg)および塩化アンモニウム(１２７mg)を加え、この混合物を攪拌し、１００℃で８時間加熱し、蒸発乾固させ、水(２５ml)で希釈した。この固体生成物を６０℃で真空乾燥させた(収量５２０mg)。
MH+ 631。
方法Ａ
(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
Figure 2007500694
ステップ１：(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製法
Figure 2007500694
 ヨウ化銅(I)(９６０mg、５.０mmol)およびＴＨＦ(２０ml)の混合物にＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(０.８３ml、５.５mmol)を加え、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した後、−７８℃まで冷却した。臭化フェニルマグネシウム(５.０ml、ＴＨＦ中１Ｍ、５.０mmol)を加え、得られた混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ(１５ml)中、ジ−ｎ−ブチルホウ素トリフラート(３.０ml、ジエチルエーテル中１Ｍ、３.０mmol)および(Ｅ)−(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(下記ステップ４)、１.０ｇ、２.５１mmol)の溶液を加え、得られた混合物を、室温で１８時間温めながら攪拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、２０ｇ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔを通し、イソヘキサン〜酢酸エチルの勾配で溶出することにより精製し、副題化合物を得た(１.４９ｇ、１００％)。
NMR (CDCl3): 0.78 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.78 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.22 (m, 8H), 7.48 (d, 2H), 7.79 (d, 2H);
MS: 477 (MH+)。
ステップ２：(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オールの製法
０℃で、ＴＨＦ(２０ml)中、(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(８４６mg、１.７８mmol)の溶液に水素化リチウムアルミニウム(３.６ml、ＴＨＦ中１Ｍ、３.６mmol)を加え、得られた混合物を１５分間攪拌した。この反応物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。層を分離し、有機相をＢｏｎｄ Ｅｌｕｔに予め吸着させ、イソヘキサン〜酢酸エチルの勾配で溶出させ、副題化合物を白色固体として得た(２８５mg、５５％)。
NMR (CDCl3): 1.63 (br s, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.28 (t, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.43 (d, 2H), 7.82 (d, 2H)。
ステップ３：標題化合物の製法
ＤＣＭ(５ml)中、(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オール(２４４mg、０.８４mmol)の溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン(３９２mg、０.９２mmol)を加え、得られた混合物を室温で１.５時間攪拌した。この混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２×１０ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を得た。
ステップ４：Ｅ−(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製法
Figure 2007500694
 ＤＣＭ(１０ml)中、３−(４−メタンスルホニルフェニル)アクリル酸(７.１４ｇ、３１.５mmol)の攪拌溶液に塩化チオニル(３ml、３４.７mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。この溶液にＤＩＰＥＡ(５.０４ml、２８.９mmol)を室温で滴下した。得られた溶液をＤＣＭ(２０ml)およびＤＩＰＥＡ(４.５８ml、２６.９mmol)中、(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(５.０ｇ、２６.３mmol)の攪拌溶液に加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物を水およびブラインで洗浄し、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔに予め吸着させ、イソヘキサン〜酢酸エチルの勾配で溶出させ、標題化合物を固体として得た(７.６１ｇ、７３％)。
NMR (CDCl3): 0.84 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.31 (d, 1H);
MS: 399 (MH+)。
方法Ｂ
３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒド
Figure 2007500694
ステップ１：４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジンの製法
Figure 2007500694
 ０℃で、ジクロロメタン(１００ml)中、４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩(４.５１ｇ)およびトリエチルアミン(８.３５ml)の攪拌スラリーに塩化メタンスルホニルを加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン(５０ml)で希釈し、塩化アンモニウム溶液(２×２５ml)およびブライン(２５ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ、４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジンを白色固体として得た(収量３.９８ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.93 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.98 (d-t, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.89 (d, 2H)。
ステップ２：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチルの製法
Figure 2007500694
 アルゴン雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ中、ホスホノ酢酸トリエチル(２.９３ml)の溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中１Ｍ溶液１６.３ml)を滴下し、この混合物を３０分間攪拌した。ＴＨＦ(３０ml)中の４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジン(３.９６ｇ)のスラリーを加え、この反応混合物を室温まで温め、攪拌を２４時間続けた。この反応混合物をジクロロメタン(８０ml)および水(８０ml)で希釈した。この有機層を水で洗浄し、次に、合わせた水性抽出物をジクロロメタン(５０ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液をブライン(２５ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、溶媒勾配(３０〜５−％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出する９０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカラムでのクロマトグラフィーに付し、極性の低い画分(１.６２ｇ)と極性の高い画分(０.５３ｇ)を得た。両方の画分(シス／トランス異性体)を合わせ、次のステップに用いた。
低極性 NMR (CDCl3): 1.27 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.81 (d, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 5.78 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.27 (m, 3H)。
高極性 NMR (CDCl3): 1.01 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.85 (d, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.83 (d, 2H), 3.92 (q, 3H), 5.82 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.30 (m, 3H)。
ステップ３：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチルの製法
Figure 2007500694
 エタノール(３０ml)中、３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチル(２.０６ｇ)の溶液を、触媒として２０％水酸化パラジウムを用い、水素を充填した風船下で２４時間にわたって水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた生成物をさらなる精製を行わずに次のステップに用いた。
MH+ 340。
ステップ４：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール
Figure 2007500694
 アルゴン下、０℃で、ＴＨＦ(２０ml)中、水素化リチウムアルミニウム(２３２mg)の懸濁液に、ＴＨＦ(１０ml)中、３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチル(２ｇ)の溶液を３０分にわたって加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。水(１０ml)、次いで硫酸マグネシウム(１０ｇ)を加えた。この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、生成物を白色泡沫として得た(収量１.５７ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.40 (m, 4H), 1.57 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.58 (t, 1H), 2.70 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.29 (q, 2H)。
ステップ５：標題化合物の製法
Figure 2007500694
 ジクロロメタン(８ml)中、３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール(４５４mg)の攪拌溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン(７３９mg)を加え、攪拌を２時間続けた。この反応混合物をジクロロメタン(１００ml)で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム(２×５０ml)、ブライン(５０ml)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去して得られた生成物を、精製を行わずに次のステップで用いた。
方法Ｃ
(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
Figure 2007500694
 これは、臭化フェニルマグネシウムから(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを製造するのに用いたもの(方法Ａ)と同様の方法を用い、(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンおよび３,５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドから製造した。
NMR (CDCl3): 3.05 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 4.72 (t, 1H), 6.75 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 9.75 (s, 1H)。
方法Ｄ
(Ｒ)−３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−[３,５−ジフルオロフェニル]プロピオンアルデヒド
Figure 2007500694
ステップ１：３−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)]プロペン酸
Figure 2007500694
 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン(１０ｇ)、マロン酸(４.２)、ピリジン(４ml)およびピペリジン(０.４ml)の混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル(１００ml)で希釈した。この溶液を２Ｍ ＨＣｌ(２×１００ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、標題化合物を得た(収量１３.５ｇ)。
NMR (DMSO-d6) : 1.2 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 4 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 12.25 (broad peak, 1H).
ステップ２：Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸イソプロピルエステル
Figure 2007500694
 濃硫酸(２０ml)を含むイソプロパノール(５００ml)中、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸(５２ｇ)の溶液を３２時間還流下で加熱した。この溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(２５０ml)に溶解した。この酢酸エチル溶液を水(２×２５０ml)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×２５ml)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させて得られた残渣を、溶媒勾配(イソヘキサン−２５％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出するＢｏｎｄ Ｅｌｕｔカートリッジでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た(収量５４ｇ)。
ステップ３：(Ｒ)−３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステルの製法
Figure 2007500694
 ５００mlの三口フラスコにジオキサン(１００ml)を入れ、アルゴンで１０分間パージした。アセチルアセトナトビス[エチレン]ロジウム(Ｉ)(６２０mg)およびＲ−ＢＩＮＡＰを加え、混合物を１０分間攪拌した。３,５−ジフルオロフェニルボロン酸(１９ｇ)を加え、この混合物をアルゴンで１０分間パージした。ジオキサン(１００ml)中、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸イソプロピルエステル(８ｇ)およびエタンジオール(２０ml)を加え、この混合物をアルゴンで１０分間パージした。この混合物を１００℃で１８時間加熱し、冷却し、活性化アルミナ(２００ｇ)を通し、酢酸エチル(３×１００ml)で十分洗浄した。合わせた溶液を蒸発乾固させ、得られた残渣を酢酸エチル(１００ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×１００ml)および２Ｍ ＨＣｌ(２×１００ml)で連続的に洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた生成物(１２ｇ)はＮＭＲにより必要材料の４０％であることが示され、さらなる精製を行わずに次の反応で用いた。
ステップ４：(Ｒ)−３−(ピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステルの製法
Figure 2007500694
 ２０％水酸化パラジウム／炭(２ｇ)を含むエタノール(３００ml)中、(Ｒ)−３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステル(１２ｇ)の溶液を、水素を充填した風船下で水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発乾固させて標題化合物を得(１０ｇ)、これをさらなる精製を行わずに用いた。
ステップ５：(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−プロパン酸イソプロピルエステルの製法
Figure 2007500694
 ０℃で、ジクロロメタン(１００ml)中、(Ｒ)−３−(ピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステル(１０ｇ)およびトリエチルアミン(３.８９ｇ)の溶液に塩化メタンスルホニル(３.７ｇ)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、２Ｍ ＨＣｌ(２×５０ml)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×５０ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて標題化合物を得(１０ｇ)、これをさらなる精製を行わずに用いた。
ステップ６：(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパノールの製法
Figure 2007500694
 −１０℃で、ＴＨＦ(１５０ml)中、(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステル(１０ｇ)の溶液に水素化リチウムアルミニウム(ＴＨＦ中１Ｍの溶液２５ml)を１５分かけて滴下した。この反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌し、２Ｍ ＮａＯＨ(２５ml)を加え、この混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ(２×１００ml)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去して得られた残渣を、溶媒勾配(８０％酢酸エチル／イソヘキサン〜酢酸エチル)で溶出するＢｏｎｄ Ｅｌｕｔカラムでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た(収量２.２ｇ)。
NMR (ジメチルスルホキシド−ｄ６): 0.95-1.2 (m, 2H), 1.3 (m, 1H), 1.6 (m.2H), 1.9 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 6.8-7 (m, 3)。
ステップ７：(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロピオンアルデヒドの製法
Figure 2007500694
 ジクロロメタン(４０ml)中、(Ｒ)３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパノール(０.８ｇ)の溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン(１ｇ)を加え、この混合物を１.５時間攪拌した。この反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ(２×２０ml)で洗浄し、乾燥させた。この標題化合物のジクロロメタン溶液を次の反応で用いた。
方法Ｅ
(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−フェニルプロパノール
Figure 2007500694
ステップ１：３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペン酸酸塩化物の製法
Figure 2007500694
 アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ(２０ml)中、３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペン酸(１.８６ｇ、方法Ｃのステップ１に従い、Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−カルボキシアルデヒド[ＣＡＳ ２４１１３４−３５−０]から製造)の懸濁液に、１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン(１.０６ml)を１０分かけて滴下し、この混合物を２時間攪拌し、そのままステップ２で用いた。
ステップ２：１−[３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製法
Figure 2007500694
 アルゴン下、−１０℃で、ＴＨＦ(２０ml)中、(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(１.５２ｇ)の懸濁液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中１Ｍの溶液８ml)を滴下した。この反応混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、０℃まで温め、この温度で１０分間維持した後、再び−１０℃まで冷却した。ステップ１で調節した酸塩化物の溶液を滴下し、この反応混合物を室温まで温め、水(１００ml)で洗浄した。この水性抽出液を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、酢酸エチル抽出液を乾燥させ、残渣を、溶媒勾配(５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出する９０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカラムを通した。収量１.８９ｇ。
LC-MS MH+ 406,
NMR (CDCl3) : 0.8 (d, 3H), 1.5-1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.85 (d-d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.35 (m, 3H), 7.45 (d, 1H)。
ステップ３：(Ｒ)−１−[３−フェニル−３−(メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製法
Figure 2007500694
 ＴＨＦ(５０ml)中、ヨウ化銅(I)(１.７８ｇ)およびＮ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(１.４１ml)の混合物をアルゴン下で１時間攪拌した後、−７８℃まで冷却し、臭化フェニルマグネシウム(ＴＨＦ中１Ｍの溶液５.４ml)を加え、この混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ(５０ml)中、１−[３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(１.８９ｇ)およびジブチルホウ素トリフラート(ジエチルエーテル中１Ｍの溶液４.６７ml)の溶液を１０分かけて加え、この反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、室温まで温めた。この反応混合物を濃縮し、濾過し、シリカ(５０ｇ)パッドを通し、酢酸エチル(２×５０ml)で洗浄し、この酢酸エチル洗液を２Ｍ ＨＣｌ(２×１５０ml)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去して得られた残渣を、溶媒勾配(５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出する９０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカラムを通し、生成物を黄色固体として得た(収量１.３４ｇ)。
MH+ 484.
NMR (CDCl3) : 0.7 (d, 3H), 1.2 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (d-d, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75-3.9 (m, 3H), 5.2 (d, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.05-7.25 (m, 8H)。
ステップ４：標題化合物の製法
０℃で、ＴＨＦ(１０ml)中、水素化リチウムアルミニウム(ＴＨＦ中１Ｍの溶液２.７７ml)の溶液に、ＴＨＦ(１４ml)中、(Ｒ)１−[３−フェニル−３−(メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(１.３４ｇ)の溶液を加え、この混合物を１時間かけて室温まで温めた。水(５ml)を注意深く加えた後、ＴＨＦ(１５ml)および固形硫酸マグネシウムを加えた。この反応混合物を濾過し、濾液を、溶媒勾配(５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出する４０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカラムに通し、標題化合物を白色固体として得た(収量３３８mg)。
NMR (CDCl3) : 1.15-1.25 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 3H)。
方法Ｆ
(Ｓ)−３−フェニル−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオンアルデヒド
Figure 2007500694
 ０℃で、ＴＨＦ(５０ml)中、(Ｓ)３−フェニル−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸(５.０１ｇ)の溶液に水素化リチウムアルミニウム(ＴＨＦ中１Ｍの溶液１９ml)を加えた。この反応混合物を１時間攪拌し、酢酸エチル(２０ml)、次いで水(０.５ml)、６Ｍ水酸化ナトリウム(０.５ml)および水(５ml)を加えた。この混合物を濾過し、セライトで濾過し、蒸発乾固させ、(Ｓ)３−フェニル−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノールを得た(収量２.８９ｇ)。この物質をジクロロメタン(４０ml)に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(２.１２ｇ)を加えた。この反応混合物を１時間攪拌した後、２Ｍ水酸化ナトリウム(２×２０ml)およびブライン(１０ml)で洗浄し、乾燥させた。このジクロロメタン溶液を約２０ml容まで濃縮し、そのまま次の段階で用いた。
方法Ｇ
１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メタンアミンの製法
Figure 2007500694
ステップ１：[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)−ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007500694
 ジクロロメタン(７５ml)中、(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナール(２.０ｇ)および(ピペリジン−４−イルメチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.２６ｇ)の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.２６ｇ)を加え、この混合物を４時間攪拌した後、２Ｍ ＮａＯＨ(２×５０ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。溶媒を除去して得られた残渣を、酢酸エチル：２０％メタノール／酢酸エチルの溶媒勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。得られた油性生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして固体を得た(収量３ｇ)。
MH+ 530。
ステップ２：標題化合物の製法
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ(２５ml)およびメタノール(５ml)中、(ピペリジン−４−イルメチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３ｇ)の溶液を２時間攪拌した。ジエチルエーテル(１００ml)を加え、濾過して得られた固体を水(５０ml)に溶解した。この水溶液を２Ｍ ＮａＯＨで塩基性とし、ジクロロメタン(５×２５ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液を乾燥させ、溶媒を除去して得られたゴム状物質をジエチルエーテルとともに攪拌し、標題化合物を白色固体として得た(収量２.１ｇ)。
MH+ 429.
NMR (CDCl3): 1.1-2.7 (m, 21H), 2.75 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 3.6-3.9 (m, 4H), 6.6 (m, 3H)。
方法Ｈ
[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−ピペリジン−４−イル)エチル]アミンの製法
Figure 2007500694
ステップ１：[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)−フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
Figure 2007500694
 ジクロロメタン(１００ml)中、(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパナール(４.２ｇ)および４−ピペリジン−４−イル酪酸ｔｅｒｔ−ブチル(３ｇ)の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２.７８ｇ)を加え、この混合物を１６時間攪拌した。この反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ(２×５０ml)で洗浄し、乾燥させ、５０ｇ ＳＣＸ２カートリッジに注ぎ、メタノール(５×２０ml)およびメタノール中１Ｍのアンモニア(６×２０ml)で溶出した。このメタノール性アンモニア洗液を蒸発乾固させ、[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(収量５.６ｇ)。
MH+ 537,
NMR (CDCl3): 1.3 (m, 3H), 1.4 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.7 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.4 (br m, 1H), 6.6-6.8 (m, 3H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d, 2H)。
ステップ２：標題化合物の製法
ジオキサン(５ml)中、[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５.６ｇ)のペーストに、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ(４０ml)を加え、混合物を１.５時間攪拌した。固体を濾過し、水(５０ml)に溶解した。この水溶液を２Ｍ ＮａＯＨで塩基性とし、ジクロロメタン(５×５０ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発乾固させ、標題化合物を得た(収量４.２ｇ)。
MH+ 437,
NMR (CDCl3): 1.1-1.5 (m, 9H), 1.7 (d, 2H), 1.9 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 6.6-8 (m, 3H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d, 2H)。
実施例１２
ＭＩＰ−１αの結合を阻害する化合物の能力を、in vitro放射性リガンド結合アッセイにより評価した。組換えヒトＣＣＲ５受容体を発現させたチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を、０.１ｎＭのヨウ素化ＭＩＰ−１αと、シンチレーション近接ビーズと、様々な濃度の本発明の化合物とともに、９６ウェルプレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素化ＭＩＰ−１αの量は、シンチレーションを測定することにより決定した。化合物に関する競合曲線を得、結合したヨウ素化ＭＩＰ−１αの５０％が置き換えられた化合物の濃度を算出した(ＩＣ５０)。特定の式(Ｉ)の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
本発明の特定の化合物に関する試験からの結果を表ＶＩに示す。表ＶＩでは、結果はＰｉｃ５０値として表されている。Ｐｉｃ５０値はＩＣ５０結果の負のｌｏｇ(１０を底とする)であり、従って、ＩＣ５０が１μＭ(すなわち、１×１０−６Ｍ)というのは、Ｐｉｃ５０で６を示す。化合物を２回以上試験した場合には、以下のデータはその検証試験結果の平均値である。
Figure 2007500694
スキーム１
例えば、Ｒ１がアリールまたはＣ−結合ピペリジンであって、Ｒ３が水素である本発明の化合物を製造するため。
Figure 2007500694
 i Ｗｉｔｔｉｇ反応(例えば、ＬＨＤＭＳ、ホスホノ酢酸トリエチル)
ii 触媒的水素化(例えば、Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ)
iii 還元(例えば、ＬＡＨ)
iv 酸化(例えば、デス・マーチン酸化)
v
Figure 2007500694
 での還元的アミノ化(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる)
スキーム２
例えば、Ｒ１がアリールまたはＣ−結合ピペリジンである本発明の化合物を製造するため。
Figure 2007500694
 i 塩基加水分解(例えば、ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ)
ii ＭｅＭｇＣｌ、Ｒ３ＭｇＢｒ、Ｅｔ２Ｏ
iii チタンテトラ−イソプロポキシドの存在下、
Figure 2007500694
 での還元的アミノ化(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる)
スキーム３
例えば、Ｒ１がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４である本発明の化合物を製造するため。
Figure 2007500694
 式中、Ｌはハロゲン、メシラート、トシラートまたはトリフラートなどの活性化基である。
スキーム４
例えば、Ｒ１がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４である、本発明の化合物の製造のため。
Figure 2007500694
 式中、Ｌ１はハロゲン、活性化エステルまたはカルボジイミドと形成された複合体である。
スキーム５
例えば、Ｒ１がＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４である本発明の化合物の製造のため。
Figure 2007500694
 i 還元的アミノ化(Ｒ３がＨである場合、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが使用でき；Ｒ３がアルキルである場合、チタンテトラ−イソプロポキシドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが使用できる)
ii 脱保護(例えば、ＴＦＡ)
iii アミド結合の形成(例えば、酸塩化物、活性エステルまたはカルボジイミドにより媒介される)
スキーム６
例えば、Ｒ１がピペラジンである本発明の化合物を製造するため。
Figure 2007500694
 i ＯＨの脱離基(例えば、塩化トシル(Ｌ２はトシラートである)または塩化メシル(Ｌ２はメシラートである))への変換
ii
Figure 2007500694
 との置換反応(例えば、トリエチルアミンの存在下)
iii 塩化メシル、ＤＣＭ、０℃
iv 一保護ピペラジンとの置換反応(Ｐは保護基である)
v Ｒ置換ピペラジンとの置換反応
vi 脱保護(Ｂｏｃに対してはＴＦＡ、Ｃｂｚに対しては水素化)
vii Ｒに応じて、アシル化、スルホニル化、還元的アミノ化
スキーム７
例えば、Ｒ１がアリールまたはピペリジンである本発明の化合物を製造するため。
Figure 2007500694
 i 酸基の活性化およびキラル補助基とのカップリング(例えば、ＳＯＣｌ２、
Figure 2007500694
 )
ii 有機クプレートの１,４−付加(例えば、Ｒ２ＭｇＢｒ、Ｃｕ(I)Ｉ、ＴＭＥＤＡ、ジ−ブチルホウ素トリフラート)
iii 還元(例えば、水素化リチウムアルミニウム)
iv ＤＩＢＡＬ
v 酸化(例えば、デス・マーチン試薬)
vi 還元的アミノ化(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)
スキーム８
ＸがＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５である本発明の化合物の製造のため。
Figure 2007500694
 i ハライド、トシラート、メシラート、トリフラートによる活性化
ii チオール酢酸、塩基
iii 亜硫酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム
iv 塩素、酢酸
v 塩素化剤(例えば、ＰＣｌ５)
vi ＮＨＲ４Ｒ５、塩基、好適な溶媒
スキーム９
ＸがＮＲ６Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７である本発明の化合物の製造のため。
Figure 2007500694
 i Ｒ７Ｓ(Ｏ)２Ｃｌ、塩基、好適な溶媒

Claims (15)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2007500694
     [式中、
    Ａは存在しないか、または(ＣＨ２)２であり；
    Ｒ１はＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ヘテロシクリル(例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンまたはアゼチジン)、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９はＣ１−８アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(ハロにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシまたはアリールオキシにより任意に置換されていてもよい)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル(ハロまたはＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)、フェニル環と縮合したＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、または、ヘテロシクリル(それ自体オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、ハロまたはＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)であるか；またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７はまた水素であってもよく；
    あるいは、Ｒ１０とＲ１１、および／またはＲ１６とＲ１７は一緒になって、窒素、酸素または硫黄原子を任意に含んでもよい４、５または６員環を形成していてもよく、この環はＣ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)により任意に置換されていてもよく；
    Ｒ２はフェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
    Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    ＸはＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５またはＮＲ６Ｓ(Ｏ)２Ｒ７であり；
    Ｒ７はアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＮＲ８Ｒ９であり、ここで、ＮＲ８Ｒ９は環化して、窒素、酸素または硫黄原子を任意に含んでもよい４、５または６員環を形成することができ、この環はＣ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)により任意に置換されていてもよく；
    Ｒ４およびＲ８はアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル(ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
    ｎは１、２または３であり；
    アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１−６アルキル(Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０またはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２により一置換されている)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシの１以上により任意に置換されていてもよく；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分はいずれもハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよく；
    特に断りのない限り、ヘテロシクリルはＣ１−６アルキル[フェニル{それ自体、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}またはヘテロアリール{それ自体、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}により任意に置換されていてもよい]、フェニル{ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))(ベンジルオキシカルボニルなど)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７またはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８(ただし、これら最後の４つの置換基はいずれも環の窒素とは結合していない)により任意に置換されていてもよく；
    ｋ、ｌ、ｐおよびｑは独立に、０、１または２であり；
    Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０およびＲ５１は独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０およびＲ５２は独立に、Ｃ１−６アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシまたはフェニルオキシにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分はいずれもハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で任意に置換されていてもよく；
    Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ５２はさらに水素であってもよい]
    の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物。
  2. Ａが存在しない、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが１または２である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ３が水素である、請求項１、２または３に記載の化合物。
  5. Ｒ１がＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４(ここで、Ｒ１３およびＲ１４は請求項１で定義した通り)である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり、任意の置換基が請求項１で列挙した通りである、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
  7. Ｒ１が任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
  8. Ｒ２がハロまたはＣＦ３により任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ＸがＮＲ６Ｓ(Ｏ)２Ｒ７(ここで、Ｒ６およびＲ７は請求項１で定義した通り)である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ＸがＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５(ここで、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義した通り)である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 請求項１に記載の化合物を製造するための方法であって、
    ａ. Ｒ１がＮ結合した、任意に置換されていてもよい複素環である場合、式(ＩＩ)：
    Figure 2007500694
     (式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＡおよびＸは請求項１で定義した通り)の化合物と化合物Ｒ１Ｈ(式中、Ｈは複素環窒素原子であり、Ｒ１は上記で定義した通りである)を、好適な溶媒中、好適な塩基の存在下、所望によりヨウ化ナトリウムの存在下で反応させること；
    ｂ. Ｒ３が水素である場合、式(ＩＩＩ)：
    Figure 2007500694
     (式中、ｎ、ＡおよびＸは請求項１で定義した通り)の化合物と式(ＩＶ)：
    Figure 2007500694
     (式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通り)の化合物を、室温で、好適な溶媒中、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３の存在下でカップリングさせること；
    ｃ. Ｒ３が水素である場合、式(ＩＩＩ)：
    Figure 2007500694
     (式中、ｎ、ＡおよびＸは請求項１で定義した通り)の化合物と式(Ｖ)：
    Figure 2007500694
     (式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通りであり、Ｌは脱離基である)の化合物を、６０℃から溶媒の沸点までの温度で、好適な溶媒中、塩基の存在下でカップリングさせること；
    ｄ. ＸがＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５である場合、化合物：
    Figure 2007500694
     (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよびｎは請求項１で定義した通り)とＮＨＲ４Ｒ５(式中、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義した通り)を、好適な溶媒の存在下、好適な塩基の存在下で反応させること；または
    ｅ. ＸがＮＲ６Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７である場合、化合物：
    Figure 2007500694
     (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよびｎは請求項１で定義した通り)とＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｃｌを、好適な溶媒の存在下、好適な塩基の存在下で反応させること；
    を含む、方法。
  12. 請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物と、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
  13. 薬剤として用いるための、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物。
  14. 治療に用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物。
  15. ＣＣＲ５により媒介される病態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む、方法。
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