ES2274295T3 - Nuevos derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5 de la quimioquina. - Google Patents

Nuevos derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5 de la quimioquina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que A está ausente o es (CH2)2; R1 es heterociclilo, en el que el grupo heterociclilo se selecciona de pirano, piperidina, piperazina, pirrolidina o azetidina, y R1 está opcionalmente mono-sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo {opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3 u OCF3}, S(O)2(alquilo C1-4), S(O)2(fluoroalquilo C1-4), S(O)2fenilo {opcionalmente sustituido con halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3, OCF3, S(O)2(alquilo C1-4) o S(O)2(fluoroalquilo C1-4)}, bencilo {opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3 u OCF3}, C(O)H, C(O)(alquilo C1-4), benzoilo {opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3 u OCF3}, C(O)2(alquilo C1-4), C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-4) o C(O)NHfenilo {opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3 u OCF3}, o R1 es fenilo opcionalmente sustituido con S(O)2-alquilo C1-4; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, S(O)n(alquilo C1-4), nitro, ciano o CF3; en el que n es 0, 1 ó 2; R3 es H; R4 es fenilo o bencilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, S(O)z(alquilo C1-4), nitro, ciano o CF3; en el que z es 0, 1 ó 2; R5 es H; X es CH2, (CH2)2, CH=CH, OCH2 o S(O)nCH2; n es 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

Description

Nuevos derivados de piperidina como moduladores del receptor CCR5 de la quimioquina.
La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos que tienen actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar tales derivados, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados, y al uso de tales derivados como agentes terapéuticos activos.
Los derivados de piperidina farmacéuticamente activos se describen en los documentos WO 01/87839, EP-A1-1013276, WO 00/08013, WO 99/38514, WO 99/04794 y WO 00/53600.
Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer a los macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos, a sitios de inflamación, y también desempeñan un papel en la maduración de células del sistema inmunitario. Las quimioquinas desempeñan un papel importante en las respuestas inmunitaria e inflamatoria en diversas enfermedades y trastornos, incluyendo el asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un motivo conservado de cuatro cisteínas. La superfamilia de las quimioquinas se puede dividir en dos grupos principales que muestran motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, o \alpha) y Cys-Cys (C-C, o \beta). Éstas se distinguen en base a una inserción de un solo aminoácido entre el par NH-próximo de restos de cisteína, y a la semejanza de secuencias.
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes y activadores potentes de los neutrófilos, tales como la interleuquina-8 (IL-8) y el péptido 2 activador de los neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen quimioatrayentes potentes de monocitos y linfocitos, pero no de los neutrófilos, tales como las proteínas quimiotácticas 1-3 de los monocitos humanos (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Reguladas por Activación, Expresadas y Segregadas por las Células T Normales), eotaxina y las proteínas inflamatorias 1\alpha y 1\beta de los macrófagos (MIP-1\alpha y MIP-1\beta).
Estudios realizados han demostrado que las acciones de las quimioquinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados a las proteínas G, entre los cuales se encuentran los receptores denominados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan dianas satisfactorias para el desarrollo de fármacos, dado que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como las mencionadas anteriormente.
El receptor CCR5 se expresa en linfocitos T, monocitos, macrófagos, células dendríticas, microglías, y otros tipos celulares. Estos detectan y responden a varias quimioquinas, principalmente las "Reguladas por Activación, Expresadas y Segregadas por las Células T Normales" (RANTES), proteínas inflamatorias MIP-1\alpha y MIP-1\beta de los macrófagos (MIP), y proteína 2 quimioatrayente de monocitos (MCP-2).
Esto da como resultado el reclutamiento de células del sistema inmunitario hacia los sitios de la enfermedad. En muchas enfermedades, son las células que expresan CCR5 las que contribuyen, directa o indirectamente, al daño del tejido. En consecuencia, la inhibición del reclutamiento de estas células es beneficiosa en un amplio intervalo de enfermedades.
El CCR5 es también un correceptor para VIH-1 y otros virus, permitiendo que estos virus entren en las células. El bloqueo del receptor con un antagonista de CCR5, o la inducción de la internalización del receptor con un agonista del CCR5, protege a las células frente a la infección vírica.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A está ausente o es (CH_{2})_{2};
R^{1} es heterociclilo, en el que el grupo heterociclilo se selecciona de pirano, piperidina, piperazina, pirrolidina o azetidina, y R^{1} está opcionalmente mono-sustituido con alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo {opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}), S(O)_{2}fenilo {opcionalmente sustituido con halo, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4})}, bencilo {opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-4}), benzoilo {opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}) o C(O)NHfenilo {opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, o R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con S(O)_{2}-alquilo C_{1-4};
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, S(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), nitro, ciano o CF_{3}; en el que n es 0, 1 ó 2;
R^{3} es H;
R^{4} es fenilo o bencilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, S(O)_{z}(alquilo C_{1-4}), nitro, ciano o CF_{3}; en el que z es 0, 1 ó 2;
R^{5} es H;
X es CH_{2}, (CH_{2})_{2}, CH=CH, OCH_{2} o S(O)_{n}CH_{2};
n es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas, a saber, como enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos o tautómeros. La presente invención abarca a todos estos isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones.
Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácidos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Los compuestos de la invención pueden existir como solvatos (tales como hidratos), y la presente invención abarca a todos estos solvatos.
Los grupos y restos alquilo son de cadena lineal o ramificada, y comprenden, por ejemplo, uno a seis (tales como uno a cuatro) átomos de carbono. Alquilo es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo. Más abajo, metilo se abrevia algunas veces como Me.
Fluoroalquilo incluye, por ejemplo, uno a seis, tal como uno a tres, átomos de flúor, y comprende, por ejemplo, un grupo CF_{3}. Fluoroalquilo es, por ejemplo, CF_{3} o CH_{2}CF_{3}.
Cicloalquilo es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
En un aspecto de la invención, R^{1} es heterociclilo opcionalmente sustituido, tal como piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-1-ilo o azetidin-3-ilo. Dichos anillos heterociclílicos están opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente.
En un aspecto adicional de la invención, el heterociclilo de R^{1} está monosustituido con alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo {opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, fluoro), alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi), CF_{3} o OCF_{3}}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo, S(O)_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3} o S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2}),
S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo, S(O)_{2}CF_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CF_{3}), S(O)_{2}fenilo {opcionalmente sustituido (tal como monosustituido) con halo (por ejemplo, cloro), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo, S(O)_{2}CH_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}) o S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo, S(O)_{2}CH_{2}CF_{3})}, bencilo {opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, cloro o fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} (por ejemplo, metoxi), CF_{3} o OCF_{3}}, C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-4}), benzoilo {opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, cloro o fluoro), alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo), alcoxi C_{1-4}, CF_{3} o OCF_{3}}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}) o C(O)NHfenilo {opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} o OCF_{3}}. En aún otro aspecto, cuando dicho heterociclilo es un piperidin-1-ilo sustituido en 4, piperidin-4-ilo sustituido en 1, piperazin-1-ilo sustituido en 1, pirrolidin-1-ilo sustituido en 3, pirrolidin-3-ilo sustituido en 1, azetidin-1-ilo sustituido en 3 o azetidin-3-ilo sustituido en 1.
En otro aspecto de la invención, R^{1} es piperidinilo (tal como piperidin-4-ilo) o piperazinilo (tal como piperazin-1-ilo) sustituido (tal como N-sustituido) con S(O)_{2}-alquilo C_{1-4} (tal como S(O)_{2}CH_{3}), S(O)_{2}-fluoroalquilo C_{1-4} (tal como S(O)_{2}CF_{3}) o C(O)NH-fenilo (en el que fenilo está opcionalmente sustituido con halo, por ejemplo fluoro). En otro aspecto de la invención, R^{1} es fenilo sustituido con S(O)_{2}-alquilo C_{1-4} (tal como S(O)_{2}CH_{3}).
En aún un aspecto adicional, R^{2} está opcionalmente sustituido (por ejemplo, no sustituido o sustituido en las posiciones 2, 3, ó 3 y 5) con fenilo (tal como opcionalmente sustituido con halo (tal como cloro o fluoro), ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi o CF_{3}).
En otro aspecto de la invención, R^{2} está opcionalmente sustituido (por ejemplo, no sustituido o sustituido en las posiciones 2, 3, ó 3 y 5) con fenilo (tal como opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, cloro o fluoro)). En un aspecto adicional de la invención, R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 átomos de flúor. Por ejemplo, R^{2} es fenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3,5-difluorofenilo. En un aspecto adicional de la invención, R^{2} es fenilo.
En aún otro aspecto de la invención, R^{4} es fenilo o bencilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, fluoro) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo, S(O)_{2}CH_{3}).
En aún otro aspecto de la invención, A está ausente.
En un aspecto adicional, X es CH_{2} o CH=CH.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es CH o N; R^{4a} es tal como se define para un sustituyente opcional sobre un fenilo opcionalmente sustituido (más arriba); R^{1a} está monosustituido con alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo {opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, fluoro), alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo, metoxi), CF_{3} u OCF_{3}}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo, S(O)_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3} o S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2}), S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo, S(O)_{2}CF_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CF_{3}), S(O)_{2}fenilo {opcionalmente sustituido (tal como monosustituido) con halo (por ejemplo, cloro), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo, S(O)_{2}CH_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}) o S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo, S(O)_{2}CH_{2}CF_{3})}, bencilo {opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, cloro o fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} (por ejemplo, metoxi), CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-4}), benzoilo {opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, cloro o fluoro), alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo), alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}) o C(O)NHfenilo {opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}; y R^{5} es hidrógeno.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1a}, R^{4a} e Y son como se definen anteriormente; n es 1 ó 2; y m es 0 ó 1.
\newpage
En un aspecto aún adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1a}, R^{4a} e Y son como se definen anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Id):
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4a} es como se define anteriormente.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ie):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es como se define anteriormente; y X^{1} es CH_{2} o está ausente.
Los compuestos enumerados en las Tablas I a V ilustran la invención.
\newpage
TABLA I
La Tabla I comprende compuestos de fórmula (Ia):
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7 
\newpage
TABLA II
La Tabla II comprende compuestos de fórmula (Ib):
8 
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TABLA III
La Tabla III comprende compuestos de fórmula (Ic):
9
10 
\newpage
TABLA IV
La Tabla IV comprende compuestos de fórmula (Id):
11 
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TABLA V
La Tabla V comprende compuestos de fórmula (Ie):
12
En aún otro aspecto, la invención proporciona cada compuesto individual enumerado en las tablas anteriores.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) se pueden preparar como se muestra más abajo.
Un compuesto de la invención, en el que R^{1} es un heterociclo opcionalmente sustituido enlazado a N, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):
13
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A y X son como se definen anteriormente, con un compuesto R^{1}H (en el que el H está sobre un átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico), en el que R^{1} es como se define anteriormente, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, una tri(alquil C_{1-6})amina, tal como trietilamina o la base de Hunig), en un disolvente adecuado (tal como un disolvente clorado, por ejemplo diclorometano) y, por ejemplo, a temperatura ambiente (por ejemplo, 10-30ºC), opcionalmente en presencia de yoduro de sodio.
Un compuesto de la invención, en el que R^{3} es hidrógeno, se puede preparar acoplando un compuesto de fórmula (III):
14
en la que R^{4}, R^{5}, A y X son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula (IV):
15
en la que R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente, en presencia de NaBH(OAc)_{3} (en el que Ac es C(O)CH_{3}), en un disolvente adecuado (tal como un disolvente clorado, por ejemplo diclorometano), a temperatura ambiente (por ejemplo, a temperatura ambiente (por ejemplo, 10-30ºC).
Como alternativa, los compuestos de la invención se pueden preparar según los Esquemas 1-3, y 5-7 (más abajo).
Como alternativa, los compuestos de la invención se pueden preparar usando o adaptando métodos descritos en los documentos WO 01/87839, EP-A1-1013276, WO 00/08013, WO 99/38514, WO 99/04794, WO 00/76511, WO 00/76512, WO 00/76513, WO 00/76514, WO 00/76972 o US 2002/0094989.
Los materiales de partida para estos procedimientos están comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante métodos de la bibliografía, adaptando método de la bibliografía, o siguiendo o adaptando métodos descritos aquí.
En aun un aspecto adicional, la invención proporciona procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), y (Ie). Muchos de los intermedios en los procedimientos son nuevos, y se proporcionan como características adicionales de la invención.
Los compuestos de la invención tienen actividad como fármacos, en particular como moduladores (tales como agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas) de la actividad del receptor de quimioquina (especialmente CCR5), y se pueden usar en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas, o de enfermedades mediadas inmunológicamente (incluyendo rechazo de órganos transplantados o de tejidos, y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)).
Los compuestos de la presente invención también son valiosos inhibiendo la entrada de virus (tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)) en células diana, y, por lo tanto, son valiosos en la prevención de la infección por virus (tales como el VIH), en el tratamiento de una infección por virus (tales como el VIH), y en la prevención y/o tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Según una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), o (Ie), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para uso en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente (tal como el hombre) mediante terapia (incluyendo la profilaxis).
Según una característica adicional de la presente invención, se proporciona un método para modular la actividad del receptor de quimioquina (especialmente la actividad del receptor de CCR5), en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), o (Ie), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, como un medicamento, especialmente un medicamento para el tratamiento de rechazo de transplantes, enfermedad respiratoria, psoriasis o artritis reumatoide (especialmente artritis reumatoide). [Enfermedad respiratoria es, por ejemplo, COPD, asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o debida al polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo, asma tardía o hipersensibilidad de las vías respiratorias)}, o rinitis {aguda, alérgica, rinitis atrófica o rinitis crónica, incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa o pseudomembranosa, o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluyendo rinitis nerviosa (rinitis primaveral) o rinitis vasomotora}; y es particularmente asma o rinitis].
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), o (Ie), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia (por ejemplo, para modular la actividad del receptor de quimioquina (especialmente la actividad del receptor de CCR5 (especialmente artritis reumatoide)), en un animal de sangre caliente, tal como el hombre).
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), o (Ie), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para uso como un medicamento, especialmente un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), o (Ie), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia (por ejemplo, para modular la actividad del receptor de quimioquina (especialmente la actividad del receptor de CCR5 (especialmente artritis reumatoide)), en un animal de sangre caliente, tal como el hombre).
La invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), o (Ie), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de:
(1)
(el aparato respiratorio): enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinofílica)}; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica, incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa o pseudomembranosa, o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluyendo rinitis nerviosa (rinitis primaveral) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades afines; poliposis nasal; pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática;
(2)
(huesos y articulaciones) artritis que incluyen reumática, infecciosa, autoinmunitaria, espondiloartropatías seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o la enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
(3)
(piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata, o conjuntivitis primaveral;
(4)
(aparato gastrointestinal) celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de intestino irritable, o alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos lejos del intestino (por ejemplo, migraña, rinitis o eccema);
(5)
(rechazo de aloinjertos) agudo y crónico tras, por ejemplo, un trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o síndrome crónico de rechazo inverso; y/o
(6)
(otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso, o lupus eritematoso sistémico), tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper-IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad peridontal, síndrome de Sézary, púrpura trombocitopénica idiopática, o trastornos del ciclo menstrual;
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
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La presente invención proporciona además un método para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas (especialmente una enfermedad mediada por CCR5) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que comprende administrar a un mamífero, que necesita de tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), o (Ie), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.
A fin de usar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en particular para modular la actividad del receptor de quimioquina (por ejemplo, el receptor de CCR5), dicho ingrediente se formula normalmente, según la práctica farmacéutica estándar, como una composición farmacéutica.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), o (Ie), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo (ingrediente activo), y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dicha composición, que comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de manera estándar para la enfermedad que se desea tratar, por ejemplo mediante administración tópica (tal como al pulmón y/o a las vías respiratorias, o a la piel), oral, rectal o parenteral. Para estos fines, los compuestos de esta invención se pueden formular, por medios conocidos en la técnica, en forma de, por ejemplo, aerosoles, formulaciones de polvo secas, comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones (lípidos), polvos dispersables, supositorios, ungüentos, cremas, gotas y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles.
Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es aquella adecuada para la administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido o cápsula que contiene entre 0,1 mg y 1 g de ingrediente activo.
En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención es aquella adecuada para la inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0,01 mgkg^{-1} a 100 mgkg^{-1} del compuesto, preferiblemente en el intervalo de 0,1 mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1}, de esta invención, administrándose la composición 1 a 4 veces al día. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular se puede administrar por medio de una inyección de bolo. Como alternativa, la dosis intravenosa se puede administrar mediante infusión continua durante un período de tiempo. Como alternativa, cada paciente recibirá una dosis oral diaria que es aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, administrándose la composición 1 a 4 veces por día.
Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéutica representativas que contienen el compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), o (Ie), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en lo sucesivo Compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a)
Comprimido I mg/comprimido
Compuesto X 100
Lactosa Ph.Eur. 179
Croscarmelosa sódica 12,0
Polivinilpirrolidona 6
Estearato de magnesio 3,0 
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(b)
Comprimido II mg/comprimido
Compuesto X 50
Lactosa Ph.Eur. 229
Croscarmelosa sódica 12,0
Polivinilpirrolidona 6
Estearato de magnesio 3,0
(c)
Comprimido III mg/comprimido
Compuesto X 1,0
Lactosa Ph.Eur. 92
Croscarmelosa sódica 4,0
Polivinilpirrolidona 2,0
Estearato de magnesio 1,0 
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(d)
Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10
Lactosa Ph.Eur. 389
Croscarmelosa sódica 100
Estearato de magnesio 1,0 
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(e)
Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 5,0% p/v
Disolución acuosa isotónica Hasta 100%
Para ayudar a la formulación, se pueden usar tampones, codisolventes farmacéuticamente aceptables, tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerina o etanol, o agentes complejantes tales como hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa.
La invención se refiere además a terapias o composiciones de combinación en las que un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato, o un solvato de una sal del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato, o un solvato de una sal del mismo, se administra concurrente (posiblemente en la misma composición) o secuencialmente con un agente para el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades anteriores.
En particular, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, COPD, asma y rinitis alérgica, se puede combinar un compuesto de la invención con un inhibidor de TNF-\alpha (tal como un anticuerpo monoclonal anti-TNF (tal como Remicade, CDP-870 y D.sub2.E.sub7), o con una molécula inmunoglobulínica del receptor de TNF (tal como Enbrel.reg)), con un inhibidor no selectivo de COX-1/COX-2 (tal como piroxicam o diclofenaco; un ácido propiónico tal como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno o ibuprofeno; un fenamato, tal como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco o apazona; una pirazolona, tal como fenilbutazona; o un salicilato, tal como aspirina), con un inhibidor de COX-2 (tal como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, o etoricoxib), metotrexato de dosis baja, lefunomida; ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina o auranofina, u oro parenteral u oral.
La presente invención se aún refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con:
\bullet
un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, un inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), tal como zileutón, ABT-761, fenleutón, tepoxalina, Abbott-79175, Abbott-85761, una N-(sustituida en 5)-tiofen-2-alquilsulfonamida, una hidrazona de 2,6-di-terc-butilfenol, un metoxitetrahidropirano tal como ZD-2138 de Zeneca, SB-210661, un compuesto 2-cianonaftalénico sustituido con piridinilo, tal como L-739.010; un compuesto 2-cianoquinolínico tal como L-746.530; un compuesto indólico o quinolínico, tal como MK-591, MK-886 o BAY x 1005;
\bullet
un antagonista de receptor para un LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4. o LTE.sub4. leucotriénico, seleccionado del grupo que consiste en una fenotiazin-3-ona, tal como L-651.392; un compuesto amidínico, tal como CGS-25019c; una benzoxalamina, tal como ontazolast; una bencenocarboximidamida, tal como BIIL 284/260; o un compuesto tal como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CPG 45715A) o BAY x 7195;
\bullet
un inhibidor de PDE4, incluyendo un inhibidor de la isoforma PDE4D;
\bullet
un antagonista del receptor de H.sub1. antihistamínico, tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina o clorfeniramina;
\bullet
un antagonista del receptor de H.sub2. gastroprotector;
\bullet
un agente simpatomimético vasocronstrictor agonista del adrenorreceptor \alpha-sub1. y \alpha-sub2., tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, o hidrocloruro de etilnorepinefrina;
\bullet
un agente anticolinérgico, tal como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina, o telenzepina;
\bullet
un agonista del adrenorreceptor de \beta-sub1. hasta \beta-sub4., tal como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, o pirbuterol, o una metilxantina, incluyendo teofilina y aminofilina; cromoglicato sódico; o un antagonista de un receptor muscarínico (M1, M2, y M3);
\bullet
un mimético del factor de crecimiento tipo 1 similar a insulina (IGF-1);
\bullet
un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, tal como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, o furoato de mometasona;
\bullet
un inhibidor de una metaloproteasa de la matriz (MMP), tal como estromelisina, una colagenasa, o una gelatinasa o agrecanasa; tal como colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3) estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11) o MMP-12;
\bullet
un modulador de la función del receptor de quimioquinas, tal como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C); y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C;
\bullet
un agente contra la osteoporosis, tal como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax;
\bullet
un agente inmunosupresor, tal como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina o metotrexato;
\bullet
un compuesto útil en el tratamiento de SIDA y/o una infección por VIH, por ejemplo: un agente que evite o inhiba que la proteína vírica gp120 se acople a CD4 de una célula hospedante {tal como CD4 soluble (recombinante); un anticuerpo anti-CD4 (o anticuerpo modificado/recombinante), por ejemplo PRO542; un anticuerpo anti-grupo 120 (o anticuerpo modificado/recombinante); u otro agente que interfiera con la unión del grupo 120 a CD4, por ejemplo BMS806}; un agente que evite la unión a un receptor de quimioquinas, distinto de CCR5, usado por el virus del VIH {tal como un agonista o antagonista de CXCR4, o un anticuerpo anti-CXCR4}; un compuesto que interfiera en la fusión entre la cubierta vírica del VIH y una membrana celular {tal como un anticuerpo anti-grupo 41; enfuvirtida (T-20) o T-1249}; un inhibidor de DC-SIGN (también conocido como CD209) {tal como un anticuerpo anti-DC-SIGN, o un inhibidor de la unión de DC-SIGN}; un inhibidor de la transcriptasa inversa de tipo análogo de nucleósido/nucleótido {por ejemplo, zidovudina (AZT), nevirapina, didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC), abacavir, adefovir o tenofovir (por ejemplo, como base libre o como fumarato de disoproxilo)}; un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico {por ejemplo, nevirapina, delavirdina o efavirenz}; un inhibidor de proteasas {por ejemplo, ritonavir, indinavir, saquinavir (por ejemplo, como base libre o como sal de mesilato), nelfinavir (por ejemplo, como base libre o como sal de mesilato), amprenavir, lopinavir o atazanavir (por ejemplo, como base libre o como sal de sulfato)}; un inhibidor de ribonucleótido reductasa {por ejemplo, hidroxiurea}; o un antirretroviral {por ejemplo, emtricitabina}; o
\bullet
un agente terapéutico existente para el tratamiento de osteoartritis, por ejemplo un agente antiinflamatorio no esteroideo (en lo sucesivo NSAID), tal como piroxicam o diclofenaco, un ácido propiónico tal como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno o ibuprofeno, un fenamato, tal como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco o apazona, una pirazolona, tal como fenilbutazona, un salicilato, tal como aspirina, un inhibidor de COX-2, tal como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, o etoricoxib, un analgésico o una terapia intraarticular, tal como corticosteroide, o un ácido hialurónico, tal como hialgán o sinvisc, o un antagonista del receptor de P2X7.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con: (i) un inhibidor de triptasa; (ii) un antagonista del factor activador de plaquetas (PAF); (iii) un inhibidor de la enzima conversora de interleuquina (ICE); (iv) un inhibidor de IMPDH; (v) un inhibidor de la molécula de adhesión, incluyendo un antagonista de VLA-4; (vi) una catepsina; (vii) un inhibidor de MAP quinasa; (viii) un inhibidor de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (ix) un antagonista del receptor de B.sub1. y B.sub2. de quinina; (x) un agente contra la gota, por ejemplo colquicina; (xi) un inhibidor de xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol; (xii) un agente uricosúrico, por ejemplo, probenecida, sulfinpirazona o benzbromarona; (xiii) un secretagogo de la hormona del crecimiento; (xiv) un factor de crecimiento transformante (TGF\beta); (xv) un factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) un factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (xvii) un factor estimulante de colonias de macrófagos/granulocitos (GM-CSF); (xviii) una crema de capsaicina; (xix) un antagonista del receptor de NK.sub1. y NK.sub3. de taquiquinina, seleccionado del grupo que consiste en NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; (xxi) un inhibidor de la enzima conversora de TNF\alpha (TACE); (xxii) un inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS); o (xxiii) una molécula homóloga del receptor quimioatrayente, expresada sobre células TH2 (un antagonista de CRTH2).
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes Ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio, a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mm Hg), con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) la cromatografía, excepto que se establezca de otro modo, significa cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; cuando se cita una columna "Bond Elut", esto significa una columna que contiene 10 g ó 20 g de sílice de 40 micrómetros de tamaño de partículas, estando contenida la sílice en una jeringuilla desechable de 60 ml y soportada por un disco poroso, obtenida de Varian, Harbor City, California, USA, con el nombre "Mega Bond Elut SI". Cuando se cita una "columna Isolute^{TM} SCX", esto significa una columna que contiene ácido bencenosulfónico (no tapado en los extremos), obtenido de International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industrial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK. Cuando se cita una "resina depuradora de PS-tris-amina Argonaut^{TM}", esto significa una resina poliestirénica tris-(2-aminoetil)amínica, obtenida de Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USA.
(iv) en general, el transcurso de las reacciones se siguió mediante TLC, y los tiempos de reacción se dan con fines ilustrativos;
(v) los rendimientos, cuando se dan, son sólo con fines ilustrativos, y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante el desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repitieron si se necesitó más material;
(vi) cuando se dan, los datos de RMN se proporcionan y están en forma de valores de la escala delta para los principales protones de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz usando DMSO perdeuterado (CD_{3}SOCD_{3}) como el disolvente, excepto que se establezca de otro modo; las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz;
(vii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan las unidades y símbolos del SI;
(viii) las relaciones de disolventes se dan en porcentaje en volumen;
(ix) los espectros de masas (MS) se realizaron con una energía electrónica de 70 electrón-voltios, en el modo de ionización química (APCI), usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó mediante electropulverización (ES); cuando se dan los valores de m/z, generalmente sólo se dan los iones que indican la masa progenitora, y, excepto que se establezca de otro modo, el ión másico dado es el ión másico positivo - 
\hbox{(M+H) ^{+} ;}
(x) la caracterización mediante LCMS se realizó usando un par de bombas Gilson 306, con un aparato para tomar muestras Gilson 233 XL y un espectrómetro de masas ZMD4000. La LC constaba de una columna C18 de 4,6x50 Symmetry de Water, con un tamaño de partículas de 5 micrómetros. Los eluyentes fueron: A, agua con 0,05% de ácido fórmico, y B, acetonitrilo con 0,05% de ácido fórmico. El gradiente de eluyente varió desde 95% de A hasta 95% de B, en 6 minutos. Cuando se indica, la ionización se efectuó mediante electropulverización (ES); cuando se dan los valores de m/z, generalmente sólo se dan los iones que indican la masa progenitora, y, excepto que se establezca de otro modo, el ión másico dado es el ión másico positivo - (M+H)^{+};
(xi) se usó la base de datos de nombres ACD, para nombrar los compuestos del Ejemplo 6 y del Método D; y
(xii) se usaron las siguientes abreviaturas:
DMSO
Dimetilsulfóxido
DMF
N-dimetilformamida
THF
Tetrahidrofurano; y
HBTU
Hexaflurofosfato de O-(7-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
Ejemplo 1
Este Ejemplo ilustra la preparación de N-(4-metano-sulfonilfenil)-1-[3-fenil-3-(N-trifluorometanosulfonil-piperidin-4-il)propil]piperidin-4-acetamida (Compuesto nº 2, Tabla II).
16
Se añadió anhídrido trifluoroacético (51 \mul) a una disolución de N-(4-metanosulfonilfenil)-1-[(3-fenil-3-piperidin-4-il)propil]piperidin-4-acetamida (150 mg) y trietilamina (42 \mul) en diclorometano (10 ml), a -70°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 48 horas, después se lavó con hidróxido sódico 2 M (15 ml) y con salmuera (15 ml), y se secó. La disolución de diclorometano se vertió sobre una columna Bond Elut con 20 g de sílice, y se eluyó con un gradiente de disolventes (acetato de etilo-20% de metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del título, rendimiento 90 mg, MH^{+} 630. RMN (CDCl_{3}): 1,2-1,4 (m, 6H), 1,65 (m, 1H) 1,8 (m, 3H) 1,9-2,2 (m, 6H) 2,3 (d, 2H) 2,4 (m, 1H) 2,8 (m, 3H) 3,0 (m, 1H) 3,05 (s, 3H) 3,8 (d, 1H) 4,0 (d, 1H) 7,1 (m, 2H) 7,2 (m, 3H) 7,75 (m, 3H) 7,9 (m, 2H).
N-(4-Metanosulfonilfenil)-1-[(3-fenil-3-piperidin-4-il)-propil]piperidin-4-acetamida
17
Se añadió N-(4-metanosulfonilfenil)piperidin-4-acetamida (1 g) a una disolución de 3-fenil-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)propionaldehído (0,92 g) en diclorometano (20 ml) que contiene 2 gotas de ácido acético. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,074 g) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con hidróxido sódico 2 M (10 ml), con agua (20 ml) y con salmuera (20 ml), y se secó. La eliminación del disolvente dio N-(4-metanosulfonilfenil)-1-[(3-fenil-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)propil]piperidin-4-acetamida, rendimiento 2g, MH^{+} 598.
Este material se disolvió en diclorometano (20 ml), y se añadió anhídrido trifluoroacético (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se diluyó con hidróxido sódico 2 M (10 ml), y se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Los extractos combinados de diclorometano se secaron y se evaporaron hasta sequedad para dar N-(4-metanosulfonil-fenil)-1-[(3-fenil-3-piperidin-4-il)propil]piperidin-4-acetamida, rendimiento 1,5 g, MH^{+} 498.
Ejemplo 2
Este Ejemplo ilustra la preparación de N-(4-metanosulfonilfenil)-1-[3-fenil-3-(N-{3,5-difluorofenil}-aminocarbo-
nilpiperidin-4-il)propil]piperidin-4-acetamida.(Compuesto nº. 4, Tabla I).
18
Se añadió isocianato de 3,5-difluorofenilo (47 \mul) a una disolución de N-(4-metanosulfonilfenil)-1-[(3-fenil-3-piperidin-4-il)propil]piperidin-4-acetamida (200 mg, Ejemplo 1) en diclorometano (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una columna Bond Elut con 20 g de sílice, que se eluyó con un gradiente de disolventes (acetato de etilo-40% de metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del título como una espuma blanca, rendimiento 150 mg, MH^{+} 653. RMN (CDCl_{3}): 1,3 (m, 5H) 1,7-1,9 (m, 10H) 2,0-2,1 (m, 4H) 2,4 (m, 1H) 2,8 (m, 3H) 3,0 (s, 3H) 7,1 (m, 2H) 7,2-7,4 (m, 7H) 7,7 (m, 2H) 7,9 (d, 2H) 8,0 (bs, 1H).
Ejemplo 3
Separación de los enantiómeros de N-(4-metano-sulfonilfenil)-1-[3-fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propil]piperidin-4-acetamida (Compuesto n^{os} 3 y 4, Tabla III).
La N-(4-metanosulfonilfenil)-1-[3-fenil-3-(N-metano-sulfonilpiperidin-4-il)propil]piperidin-4-acetamida racémica (240 mg) se cromatografió en una columna Chiralpak AD de 50 mm 20 \mum de Merck (lote AD00SC-HL001), eluída con una mezcla de acetonitrilo/metanol (85/15), para dar:
isómero menos polar, 85 mg, Compuesto nº 3 de la Tabla III.
Isómero más polar, 86 mg, Compuesto nº 4 de la Tabla III.
Ejemplo 4
Este Ejemplo ilustra la preparación de (R) o (S) trans-N-(4-metanosulfonilfenilmetil)-1-[3-fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propil]piperidin-4-prop-2-enamida (Compuesto nº 1, Tabla V).
19
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (172 mg) a una disolución de 3R-3-[1-hidroxi-3-fenil-3-(N-metano-sulfonilpiperidin-4-il)propil]-(4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona (400 mg) y 3-(piperidin-4-il)-N-(4-metanosulfonilfenilmetil)-acrilamida (242 mg), en diclorometano (25 ml) que contiene 2 gotas de ácido acético, y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se secó y se vertió sobre un cartucho SCX3 de 20 g, y se eluyó con metanol (4 x 20 ml) y con disolución de amoníaco 1 M (4 x 20 ml). Los lavados de amoníaco combinados se evaporaron hasta sequedad, y el residuo se cromatografió sobre una columna Bond Elut, eluyendo con 20% de metanol en acetato de etilo, para dar el compuesto del título, rendimiento 44 mg. MH^{+} 602. RMN (DMSO d_{6}): 1-1,8 (m, 11H) 1,9-2,4 (m, 7H) 2,8 (s, 3H) 3,2-3,6 (m, 5H) 4,4 (d, 2H) 5,9 (d, 1H) 6,6 (m, 1H) 7,1-7,2 (m, 5H) 7,5 (d, 2H) 7,85 (d, 2H) 8,6 (t, 1H).
(3R)-3-[1-Hidroxi-3-fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propil]-(4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona
20
Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (8,2 ml), durante 15 minutos, a una disolución de 3R-3-[3-fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propionil]-(4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona (2 g) en diclorometano (75 ml) a -78°C, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió disolución saturada de sulfato de sodio (10 ml), y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó. Para la siguiente etapa, se usó una parte alícuota de la disolución de diclorometano.
(3R)-3-[3-Fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)-propionil]-(4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona
21
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,2 g) a una disolución de (3R)-3-[3-fenil-3-(piperidin-4-il)propionil]-(4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona (4,2 g) y trietilamina (1,05 g) en diclorometano (100 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, después se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó. El residuo obtenido con la eliminación del disolvente se trituró con éter dietílico (50 ml), y el sólido obtenido se filtró y se secó a vacío a 40°C. Rendimiento 3,2 g. RMN (DMSO d_{6}): 0,6 (d, 3H) 1-1,9 (m, 5H) 2,7 (s, 3H) 2,8 (s, 3H) 2,9-3,2 (m, 2H) 3,4-3,7 (m, 3H) 3,7-3,9 (m, 2H) 5,2 (d, 1H) 6,8 (m, 2H) 7-7,4 (m, 8H).
(3R)-3-[3-Fenil-3-(piperidin-4-il)propionil]-(4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona
22
Se hidrogenó una mezcla de (3R)-3-[3-fenil-3-(N-benciloxicarbonilpiperidin-4-il)propionil]-(4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona (5 g) y catalizador de Pd al 20%/C en etanol (250 ml), usando un balón lleno de hidrógeno. El catalizador se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, rendimiento 4,2 g.
(3R)-[3-Fenil-3-(benciloxicarbonilpiperidin-4-il)propionil]-(4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (2,4 g) a una suspensión de yoduro cuproso (4,02 g) en THF (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta -7ºC y se añadió bromuro de fenilmagnesio (11,69 ml de una disolución 1 M en THF), y la mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se añadió triflato de dibutilboro (11,69 ml, disolución 1 M en éter dietílico) a una disolución de 3-[3-(benciloxicarbonilpiperidin-4-il)acriloil]-(4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona (4,9 g) en THF (50 ml), y esta mezcla se añadió gota a gota, durante 10 minutos, a la disolución del reactivo de cuprato. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo, y se filtró a través de sílice (100 g). La disolución de acetato de etilo se lavó con HCl 2 M (1 x 100 ml), se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se hizo pasar a través de una columna Bond-Elut, eluída con una mezcla de acetato de etilo e isohexano (1:1), para dar el compuesto del título como un único diastereoisómero mediante RMN. Rendimiento 5,1 g. RMN (DMSOd_{6}): 0,5 (d, 3H) 0,8-1,1 (m, 2H) 1,3 (d, 1H) 1,7 (m, 2H) 2,6 (m, 5H) 2,85-3,1 (m, 4H) 5,05 (s, 2H) 5,2 (d, 1H) 6,8 (m, 2H) 7,1-7,5
(m, 13H).
3-[3-(Benciloxicarbonilpiperidin-4-il)acriloil]-(4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona 
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24 
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Se añadió gota a gota 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (1,37 g), durante 10 minutos, a una disolución de ácido 3-(benciloxicarbonilpiperidin-4-il)propenoico (2,5 g) en THF (20 ml), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (8,65 ml) a una disolución de (4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona (1,64 g) en THF (20 ml) a -10°C, y la mezcla se agitó a -10°C durante 10 minutos, se dejó calentar hasta 0ºC, y después se enfrió nuevamente hasta -10ºC. Se añadió gota a gota la disolución de cloruro de ácido (preparada más arriba), y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron, se evaporaron hasta sequedad, y el residuo se cromatografió en una columna Bond-elut, eluída con una mezcla de acetato de etilo/isohexano (1:1), para dar el compuesto del título, rendimiento 3,6 g. RMN (DMSOd_{6}): 0,6 (d, 3H) 0,95 (d, 1H) 1,2 (m, 2H) 1,55 (m, 2H) 2,4 (m, 1H) 2,3 (s, 3H) 2,8 (m, 2H) 3,95 (m, 3H) 5 (s, 2H) 5,3 (d, 1H) 6,9 (m, 1H) 7,1 (m, 2H) 7,2-7,4
(m, 8H).
Ácido 3-(benciloxicarbonilpiperidin-4-il)propenoico
25
Una mezcla de N-benciloxicarbonil-4-formilpiperidina (10 g), ácido malónico (4,2 g), piridina (4 ml) y piperidina (0,4 ml), se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La disolución se lavó con HCl 2 M (2 x 100 ml), se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con isohexano para dar el compuesto del título, rendimiento 13,5 g. RMN (DMSOd_{6}): 1,2 (m, 2H) 1,7 (m, 2H) 2,35 (m, 1H) 2,85 (m, 2H) 4 (d, 2H) 5,05 (s, 2H) 5,75 (d, 1H) 6,75 (m, 1H) 7,35 (m, 5H) 12,25 (pico ancho, 1H).
Ejemplo 5
Este Ejemplo ilustra la preparación de (S)-N-(4-metanosulfonilfenil)-1-[3-fenil-3-(4-metanosulfonilfenil)-propil]piperidin-4-ilacetamida (Compuesto nº 1, Tabla IV).
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (112 mg) a una mezcla de N-(4-metanosulfonilfenil)piperidin-4-il-acetamida (103 mg) y (S)-3-fenil-3-(4-metanosulfonil-fenil)propionaldehído (100 mg), en diclorometano (20 ml) que contiene 2 gotas de ácido acético, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con hidróxido sódico 2 M (15 ml) y con salmuera (15 ml), y se secó. El disolvente se eliminó, y el residuo se cromatografió en una columna Bond Elut de 20 g, eluyendo con un gradiente de disolventes de acetato de etilo-20% de metanol/acetato de etilo, para dar el compuesto del título, rendimiento 150 mg, MH^{+} 569.
Ejemplo 6
Este Ejemplo ilustra la preparación de N-(4-fluorofenil)-2-[1-((3S)-3-fenil-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]-piperazin-1-il}propil)piperidin-4-il]acetamida (Compuesto 9, Tabla III)
27
Se añadieron trietilamina (0,16 ml) e hidrocloruro de trifluorometanosulfonilpiperazina (114 mg) a una disolución de 2-{1-[(3R)-3-cloro-3-fenilpropil]piperidin-4-il}-N-[4-fluorofenil]acetamida (221 mg) en diclorometano (15 ml), y la mezcla se dejó reposar durante 72 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (20 ml) y con salmuera (20 ml), y se vertió sobre una columna Bond-elut con 20 g de sílice, y se eluyó con un gradiente de disolventes de acetato de etilo-20% de metanol/acetato de etilo, para dar el compuesto del título, rendimiento 152 mg, M+H 571.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):1,3 (m, 2H) 1,8 (m, 3H) 1,9 (m, 3H) 2,1 (m, 2H) 2,3 (m, 2H) 2,5 (m, 3H) 2,8-3,0 (m,3H) 3,4-3,6 (m, 6H) 7,0 (m, 2H) 7,2 (m, 2H) 7,3 (m, 4H) 7,6 (m, 2H).
Método A
(S)-3-Fenil-3-(4-metanosulfonilfenil)propionaldehído
28
Etapa 1
Preparación de (4R,5S)-1-[(S)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3-fenil-propionil]-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2- ona
29
A una mezcla de yoduro de cobre (I) (960 mg, 5,0 mmol) y THF (20 ml) se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilen-diamina (0,83 ml, 5,5 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min., y después se enfrió hasta -78°C. Se añadió bromuro de fenilmagnesio (5,0 ml, 1 M en THF, 5,0 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 15 min. Se añadió una disolución de triflato de di-n-butilboro (3,0 ml, 1 M en éter dietílico, 3,0 mmoles) y (E)-(4R,5S)-1-(3-[4-metanosulfonilfenil]-acriloil)-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona (1,0 g, 2,51 mmoles)(preparada según la Etapa 4), en THF (15 ml), y la mezcla resultante se agitó mientras se dejaba calentar hasta la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó eluyendo a través de una columna Bond Elut con 20 g de sílice, con un gradiente de isohexano hasta acetato de etilo, dando el compuesto del subtítulo (1,49 g, 100%); RMN (CDCl_{3}): 0,78 (d, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,72 (m, 1H), 5,19 (d, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,22 (m, 8H), 7,48 (d, 2H), 7,79 (d, 2H); MS: 477 (MH+).
Etapa 2
Preparación de (S)-3-fenil-3-(4-metanosulfonil-fenil)propan-1-ol
A una disolución de (4R,5S)-1-[(S)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3-fenil-propionil]-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona (846 mg, 1,78 mmoles), en THF (20 ml) a 0°C, se añadió hidruro de litio y aluminio (3,6 ml, 1 M en THF, 3,6 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 15 min. La reacción se paralizó añadiendo hidróxido sódico acuoso 2 M. Las fases se separaron, y la fase orgánica se preabsorbió sobre una columna Bond Elut y se eluyó con un gradiente de isohexano hasta acetato de etilo, dando el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (285 mg, 55%); RMN (CDCl_{3}): 1,63 (br s, 1H), 2,33 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 4,28 (t, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,43 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
\newpage
Etapa 3
Preparación del compuesto del título
A una disolución de (S)-3-fenil-3-(4-metanosulfonil-fenil)propan-1-ol (244 mg, 0,84 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (392 mg, 0,92 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se lavó con hidróxido sódico acuoso 2 M (2 x 10 ml), se secó y se evaporó para dar el compuesto del título.
Etapa 4
Preparación de E-(4R,5S)-1-(3-[4-metanosulfonil-fenil]acriloil)-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona
30
A una disolución agitada de ácido 3-(4-metanosulfonilfenil)acrílico (7,14 g, 31,5 mmoles) en DCM (10 ml) se añadió cloruro de tionilo (3 ml, 34,7 mmoles) gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A esta disolución se añadió DIPEA (5,04 ml, 28,9 mmoles), gota a gota a temperatura ambiente. La disolución resultante se añadió a una disolución agitada de (4R,5S)-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona (5,0 g, 26,3 mmoles) en DCM (20 ml) y DIPEA (4,58 ml, 26,9 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4h. La mezcla se lavó con agua y con salmuera, se preabsorbió sobre una columna Bond Elut, y se eluyó con un gradiente de isohexano hasta acetato de etilo, dando el compuesto del título como un sólido (7,61 g, 73%); RMN (CDCl_{3}): 0,84 (d, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,31 (d, 1H); MS: 399 (MH+).
Método B
N-(4-Metanosulfonilfenil)-piperidin-4-ilacetamida
31
Etapa 1
Preparación de N-(4-metiltiofenil)-1-terc-butoxi-carbonilpiperidin-4-ilacetamida
32
Se añadió HATU (6,25 g) a una disolución de ácido N-terc-butoxicarbonil-4-piperidinacético (4 g) y N,N-diisopropiletilamina (5,72 ml) en diclorometano (50 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió 4-metiltioanilina (2,05 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora y se lavó sucesivamente con 20 ml de cada uno de HCl 1 M, bicarbonato sódico saturado, agua, salmuera, y se secó. El residuo obtenido con la eliminación del disolvente se cromatografió en una columna Bond Elut con 70 g de sílice, eluyendo con un gradiente de disolventes de isohexano-30% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento 4,5 g, MH^{+} 265.
\newpage
Etapa 2
Preparación de N-(4-metilsulfonilfenil)-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilacetamida
33
Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (6,4 g) a una disolución agitada de N-(4-metiltiofenil)-1-terc-butoxi-carbonilpiperidin-4-ilacetamida (4,7 g) en diclorometano (50 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas, después se lavó con hidróxido sódico 2 M (15 ml) y con salmuera (15 ml), y se secó. El aceite obtenido con la eliminación del disolvente se usó para la siguiente etapa.
Etapa 3
Preparación del compuesto del título
El aceite procedente de la Etapa 2 se disolvió en diclorometano (50 ml), y se trató con anhídrido trifluoroacético (10 ml). La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora, y se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se disolvió en hidróxido sódico 2 M (15 ml), y se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml), se secó y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, rendimiento 1,92g, MH^{+} 297.
Se prepararon los siguientes análogos usando las etapas 1 y 3 descritas anteriormente y las anilinas apropiadas:
34 
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35 
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Método C
3-Fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propionaldehído
36 
\newpage
Etapa 1
Preparación de 4-benzoil-1-metanosulfonil-piperidina 
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37 
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Se añadió cloruro de metanosulfonilo a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-benzoilpiperidina (4,51 g) y trietilamina (8,35 ml) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 ml), y se lavó con disolución de cloruro amónico (2 x 25 ml) y con salmuera (25 ml), se secó y se evaporó hasta sequedad para dar 4-benzoil-1-metanosulfonilpiperidina como un sólido blanco, rendimiento 3,98 g. RMN (CDCl_{3}): 1,93 (m, 4H) 2,81 (s, 3H) 2,98 (d-t, 2H) 3,40 (m, 1H) 3,77 (m, 2H) 7,43 (t, 2H) 7,57 (t, 1H) 7,89 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Preparación de 3-fenil-3-(N-metanosulfonil-piperidin-4-il)acrilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amiduro de litio (16,3 ml de una disolución 1 M en THF) a una disolución de fosfonoacetato de trietilo (2,93 ml) en THF a 0°C, en una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió una suspensión de 4-benzoil-1-metanosulfonilpiperidina (3,96 g) en THF (30 ml), la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se continuó la agitación durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (80 ml) y con agua (80 ml). La capa orgánica se lavó con agua, y los extractos acuosos combinados se extrajeron por turnos con diclorometano (50 ml). Los extractos combinados diclorometánicos se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cromatografió en una columna Biotage con 90 g (disponible de Biotage UK Ltd., Foxhole business Park, Hertford), eluída con un gradiente de disolventes (30-5% de acetato de etilo/isohexano), para dar una fracción menos polar (1,62 g) y una fracción más polar (0,53 g). Ambas fracciones (isómeros cis/trans) se combinaron y se usaron para la siguiente etapa.
RMN de la fracción menos polar (CDCl_{3}): 1,27 (t, 3H) 1,69 (m, 2H) 1,81 (d, 2H) 2,72 (s, 3H) 2,72 (t, 2H) 3,81 (d, 2H) 3,88 (m, 1H) 4,21 (q, 2H) 5,78 (s, 1H) 7,11 (m, 2H) 7,27 (m, 3H).
RMN de la fracción más polar (CDCl_{3}): 1,01 (t, 3H) 1,56 (m, 2H) 1,85 (d, 2H) 2,31 (m, 1H) 2,63 (t, 2H) 2,74 (s, 3H) 3,83 (d, 2H) 3,92 (q, 3H) 5,82 (s, 1H) 7,04 (d, 2H) 7,30 (m, 3H).
\newpage
Etapa 3
Preparación de 3-fenil-3-(N-metanosulfonil-piperidin-4-il)propionato de etilo
39
Una disolución de 3-fenil-3-(N-metanosulfonil-piperidin-4-il)acrilato de etilo (2,06 g) en etanol (30 ml), se hidrogenó durante 24 horas con un balón lleno de hidrógeno, usando hidróxido de paladio (20%) como catalizador. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El producto obtenido se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. MH^{+} 340.
Etapa 4
3-Fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propan-1-ol
40
Se añadió una disolución de 3-fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propionato de etilo (2 g) en THF (10 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (232 mg) en THF (20 ml) a 0ºC en argón, durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (10 ml), seguido de sulfato de magnesio (10 g). La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar el producto como una espuma blanca, rendimiento 1,57 g. RMN (CDCl_{3}): 1,40 (m, 4H) 1,57 (m, 1H) 1,78 (m, 1H) 2,01 (m, 2H) 2,45 (m, 2H) 2,58 (t, 1H) 2,70 (m, 3H) 3,31 (m, 1H) 3,42 (m, 1H) 3,67 (d, 1H) 3,80 (d, 1H) 7,04 (d, 1H) 7,19 (t, 1H) 7,29 (q, 2H).
Etapa 5
Preparación del compuesto del título
41
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (739 mg) a una disolución agitada de 3-fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propan-1-ol (454 mg) en diclorometano (8 ml), y la agitación se continuó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml), y se lavó con hidróxido sódico 2 M (2 x 50 ml), con salmuera (50 ml), y se secó. El producto obtenido con la eliminación del disolvente se usó en etapas subsiguientes sin purificación.
\newpage
Método D
Preparación de 2-{1-[(3R)-3-cloro-3-fenilpropil]piperidin-4-il}-N-[4-fluorofenil]acetamida
42
Etapa 1
Preparación de 2-{1-[(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil]piperidin-4-il}-N-[4-fluorofenil]acetamida
43
Se añadió una disolución de 4-metilbencenosulfonato de (3S)-3-hidroxi-3-fenilpropilo (844 mg, CAS nº 156453-52-0), en 1,4-dioxano (5 ml), a una mezcla de hidrocloruro de N-(4-fluorofenil)-2-piperidin-4-ilacetamida (750 mg, preparada según el Método B, M+H 237), trietilamina (0,38 ml) y carbonato potásico (572 mg) en 1,4-dioxano (15 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a 90ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (20 ml) y con salmuera (20 ml), y se secó. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Bond-Elut con 20 g de sílice, usando un gradiente de disolventes de acetato de etilo-20% de metanol/acetato de etilo. Rendimiento 733 mg, M+H 371.
Etapa 2
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,159 ml) a una disolución de 2-{1-[(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil]piperidin-4-il}-N-[4-fluorofenil]acetamida (723 mg) en diclorometano (10 ml), que contiene trietilamina (0,326 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora, después se lavó con agua (20 ml) y con salmuera (20 ml), y se secó. La eliminación del disolvente dio el compuesto del título como una espuma blanquecina, rendimiento 442 mg, M+H 389.
Ejemplo 7
La capacidad de los compuestos para inhibir la unión de RANTES se evaluó mediante un ensayo de unión in vitro a radioligando. Las membranas se prepararon a partir de células de ovario de hámster chino, que expresan el receptor de CCR5 humano recombinante. Estas membranas se incubaron con 0,1 nM de RANTES yodada, con perlas de proximidad de centelleo, y con diversas concentraciones de los compuestos de la invención, en placas de 96 pocillos. La cantidad de RANTES yodada unida al receptor se determinó mediante recuento por centelleo. Se obtuvieron curvas de competición para los compuestos, y se calculó la concentración de compuesto que desplaza el 50% de RANTES yodada unida (IC_{50}). Los compuestos preferido de fórmula (I) tienen una IC_{50} menor que 50 \muM.
Ejemplo 8
La capacidad de los compuestos para inhibir la unión de MIP-1\alpha se evaluó mediante un ensayo de unión in vitro a radioligando. Las membranas se prepararon a partir de células de ovario de hámster chino, que expresan el receptor de CCR5 humano recombinante. Estas membranas se incubaron con 0,1 nM de MIP-1\alpha yodada, con perlas de proximidad de centelleo, y con diversas concentraciones de los compuestos de la invención, en placas de 96 pocillos. La cantidad de MIP-1\alpha yodada unida al receptor se determinó mediante recuento por centelleo. Se obtuvieron curvas de competición para los compuestos, y se calculó la concentración de compuesto que desplaza el 50% de MIP-1\alpha yodada unida (IC_{50}). Los compuestos preferido de fórmula (I) tienen una IC_{50} menor que 50 \muM.
En la Tabla IV se presentan los resultados a partir de este ensayo, para ciertos compuestos de la invención. En la Tabla IV, los resultados se presentan como valores de pIC_{50}. Un valor de pIC_{50} es el logaritmo negativo (en base 10) del resultado de IC_{50}, de forma que una IC50 de 1 \muM (esto es, 1 x 10^{-6} M) da un pIC50 de 6. Si un compuesto se ensaya más de una vez, entonces los datos a continuación son la media de los resultados de los ensayos probados.
44 
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Esquema 1
Para preparar los compuestos de la invención, por ejemplo en los que R^{1} es arilo o piperidina enlazada a C.
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
i
Reacción de Wittig (por ejemplo, LHDMS, fosfonoacetato de trietilo)
ii
hidrogenación catalítica (por ejemplo, H_{2}, 10% Pd/C)
iii
reducción (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio)
iv
oxidación (por ejemplo, oxidación de Dess-Martin)
v
aminación reductora con
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
(por ejemplo, usando triacetoxiborohidruro de sodio)
\newpage
Esquema 2
Para preparar compuestos de la invención, por ejemplo en los que R^{1} es arilo o piperidina enlazada a C.
47
i
Hidrólisis básica (por ejemplo, LiOH, MeOH/H_{2}O)
ii
MeMgCl, R^{3}MgBr, Et_{2}O
iii
aminación reductora con
48
\quad
en presencia de tetraisopropóxido de titanio (por ejemplo, usando triacetoxiborohidruro de sodio)
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
Para preparar compuestos de la invención, por ejemplo en los que R^{1} es arilo o heterociclilo.
49
en los que L es un grupo activado tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato.
\newpage
Esquema 5
Para preparar compuestos de la invención, por ejemplo en los que R^{1} es piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
i
Conversión de un OH en un grupo saliente (por ejemplo, cloruro de tosilo (L^{2} es tosilato), o cloruro de mesilo (L^{2} es mesilato))
ii
reacción de sustitución con
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51 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
(por ejemplo, en presencia de trietilamina)
iii
cloruro de mesilo, DCM 0ºC
iv
reacción de sustitución con piperazina monoprotegida (P = grupo protector)
v
reacción de sustitución con piperazina sustituida con R
vi
desprotección (TFA para Boc, hidrogenación para Cbz)
vii
dependiendo de R, acilación, sulfonilación, alquilación, aminación reductora
\newpage
Esquema 6
Para preparar compuestos de la invención, por ejemplo en los que R^{1} es arilo o piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
i
Activación de un grupo ácido, y acoplamiento con un auxiliar quiral (por ejemplo, SOCl_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
ii
adición 1,4 de organocuprato (por ejemplo, R^{2}MgBr, Cu(I)I, TMEDA, triflato de di-butilboro)
iii
reducción (por ejemplo, LAH)
iv
Dibal
v
oxidación (por ejemplo, reactivo de Dess-Martin)
vi
aminación reductora (por ejemplo, con triacetoxiborohidruro de sodio)
\newpage
Esquema 7
Para preparar compuestos de la invención
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54 
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activación del grupo ácido, y acoplamiento con R^{4}R^{5}NH.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I):
55
en la que
A está ausente o es (CH_{2})_{2};
R^{1} es heterociclilo, en el que el grupo heterociclilo se selecciona de pirano, piperidina, piperazina, pirrolidina o azetidina, y R^{1} está opcionalmente mono-sustituido con alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo {opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}), S(O)_{2}fenilo {opcionalmente sustituido con halo, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4})}, bencilo {opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-4}), benzoilo {opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}) o C(O)NHfenilo {opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, o R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con S(O)_{2}-alquilo C_{1-4};
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, S(O)_{n}(alquilo C_{1-4}), nitro, ciano o CF_{3}; en el que n es 0, 1 ó 2;
R^{3} es H;
R^{4} es fenilo o bencilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, S(O)_{z}(alquilo C_{1-4}), nitro, ciano o CF_{3}; en el que z es 0, 1 ó 2;
R^{5} es H;
X es CH_{2}, (CH_{2})_{2}, CH=CH, OCH_{2} o S(O)_{n}CH_{2};
n es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A está ausente.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es piperidinilo o piperazinilo, sustituido con S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}), o C(O)NH-fenilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es fenilo sustituido con S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}).
5. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 átomos de flúor.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es CH_{2} o CH=CH.
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:
a.
para un compuesto de la invención, en el que R^{1} es un heterociclo opcionalmente sustituido enlazado a N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
56
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A y X son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto R^{1}H (en el que el H está sobre un átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico), en el que R^{1} es como se define en la reivindicación 1, en presencia de una base adecuada, en un disolvente adecuado;
b.
para un compuesto de la invención, en el que R^{3} es hidrógeno, acoplar un compuesto de fórmula (III):
57
en la que R^{4}, R^{5}, A y X son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (IV):
58
en la que R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1, en presencia de NaBH(OAc)_{3} (en el que Ac es C(O)CH_{3}), en un disolvente adecuado, a temperatura ambiente;
c.
activar el grupo ácido de un compuesto de fórmula (V)
59
en la que X, A, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la reivindicación 1, y acoplar el producto así formado con una amina R^{4}R^{5}NH (en la que R^{4} y R^{5} son como se definen en la reivindicación 1).
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, para uso como un medicamento.
10. Uso de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de rechazo de transplantes, enfermedad respiratoria, psoriasis o artritis reumatoide.
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