ES2293301T3 - Derivados de piperidina o 8-aza-biciclo(3.2.1)oct-3-ilo utiles como moduladores de la actividad receptora de quimioquinas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): en la cual: A está ausente o es (CH2)2; R1 es C(O)NR10R11, C(O)2R12, NR13C(O)R14, NR15C(O)NR16R17, NR18C(O)2R19, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R10, R13, R15, R16 y R18 son hidrógeno o alquilo C1-6; R11, R12, R14, R17 y R19 son alquilo C1-8 (sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6 (sustituido opcionalmente con halo), cicloalquenilo C5-6, S(alquilo C1-4), S(O)(alquilo C1-4), S(O)2(alquilo C1-4), heteroarilo, arilo, heteroariloxi o ariloxi), arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 (sustituido opcionalmente con halo o alquilo C1-4), cicloalquilo C4-7 condensado con un anillo de fenilo, cicloalquenilo C5-7 o heterociclilo (sustituido a su vez opcionalmente con oxo, C(O)(alquilo C1-6), S(O)k(alquilo C1-6), halo o alquilo C1-4); o R11, R12, R14 y R17 pueden ser también hidrógeno; o R10 y R11, y/o R16 y R17 pueden estar unidos para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, S(O)l(alquilo C1-6) o C(O)(alquilo C1-6); R2 es fenilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-7; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
Description
Derivados de piperidina o
8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo
útiles como moduladores de la actividad receptora de
quimioquinas.
La presente invención se refiere a derivados
heterocíclicos que tienen actividad farmacéutica, a procesos para
preparar tales derivados, a composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos derivados y al uso de dichos derivados como
agentes terapéuticos activos.
Derivados de piperidina farmacéuticamente
activos se describen en los documentos WO01/87839,
EP-A1-1013276, WO00/08013,
WO99/38514, WO99/04794, WO03/042205, WO03/042177 y WO04/056773.
Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas
que son liberadas por una gran diversidad de células para atraer
macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a sitios
de inflamación y juegan también un papel en la maduración de las
células del sistema inmunitario. Las quimioquinas juegan un papel
importante en las respuestas inmunitaria e inflamatoria en
diversas(os) enfermedades y trastornos, con inclusión del
asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes
tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis. Estas pequeñas
moléculas secretadas constituyen una superfamilia en crecimiento de
proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un motivo
conservado de cuatro cisteínas. La superfamilia de las quimioquinas
puede dividirse en dos grupos principales que exhiben motivos
estructurales característicos, las familias
Cys-X-Cys
(C-X-C, o \alpha) y
Cys-Cys (C-C, o \beta). Éstas se
diferencian sobe la base de la inserción de un solo aminoácido entre
el par NH-proximal de residuos cisteína y similitud
de secuencia.
Las quimioquinas
C-X-C incluyen varios
quimioatrayentes y activadores potentes de neutrófilos tales como la
interleuquina-8 (IL-8) y el péptido
2 activador de los neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen
quimioatrayentes potentes de monocitos y linfocitos pero no de
neutrófilos, tales como las proteínas quimiotácticas
1-3 de los monocitos humanos (MCP-1,
MCP-2 y MCP-3), RANTES (Regulada en
Activación, Expresada y Secretada por las células T Normales),
eotaxina y las proteínas inflamatorias 1\alpha y 1\beta de los
macrófagos (MIP-1\alpha y
MIP-1\beta).
Estudios realizados han demostrado que las
acciones de las quimioquinas están mediadas por subfamilias de
receptores acoplados a proteína G, entre los cuales se encuentran
los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4,
CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4.
Estos receptores representan dianas satisfactorias para el
desarrollo de fármacos, dado que los agentes que modulan estos
receptores podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos y
enfermedades tales como los arriba mencionados.
El receptor CCR5 se expresa en linfocitos T,
monocitos, macrófagos, células dendríticas, microglia y otros tipos
de células. Éstas detectan y responden a varias quimioquinas,
principalmente "regulada en activación, expresada y secretada por
las células T normales" (RANTES), proteínas inflamatorias de
macrófagos (MIP) MIP-1\alpha y
MIP-1\beta y proteína-2
quimioatrayente de los monocitos (MCP-2).
Esto da como resultado el reclutamiento de
células del sistema inmunitario a sitios de enfermedad. En muchas
enfermedades, son las células que expresan CCR5 las que contribuyen,
directa o indirectamente, al deterioro de los tejidos. Por
consiguiente, la inhibición del reclutamiento de estas células es
beneficiosa en una extensa gama de propiedades.
CCR5 es también un co-receptor
para HIV-1 y otros virus, permitiendo que estos
virus entren en las células. El bloqueo del receptor con un
antagonista de CCR5 o la inducción de la internalización del
receptor con un agonista de CCR5 protege las células contra la
infección viral.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula (I):
en la
cual:
A está ausente o es (CH_{2})_{2};
R^{1} es C(O)NR^{10}R^{11},
C(O)_{2}R^{12},
NR^{13}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17},
NR^{18}C(O)_{2}R^{19}, heterociclilo (por
ejemplo piperidina, piperazina, pirrolidina o azetidina), arilo o
heteroarilo;
R^{10}, R^{13}, R^{15}, R^{16} y
R^{18} son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{17} y
R^{19} son alquilo C_{1-8} (sustituido
opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6},
haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6} (sustituido opcionalmente con halo),
cicloalquenilo C_{5-6}, S(alquilo
C_{1-4}), S(O)(alquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}), heteroarilo, arilo, heteroariloxi o
ariloxi), arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7}
(sustituido opcionalmente con halo o alquilo
C_{1-4}), cicloalquilo C_{4-7}
condensado con un anillo de fenilo, cicloalquenilo
C_{5-7} o heterociclilo (sustituido a su vez
opcionalmente con oxo, C(O)(alquilo
C_{1-6}), S(O)_{k}(alquilo
C_{1-6}), halo o alquilo
C_{1-4}); o R^{11}, R^{12}, R^{14} y
R^{17} pueden ser también hidrógeno;
o R^{10} y R^{11}, y/o R^{16} y R^{17}
pueden estar unidos para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que
incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre,
estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-6}, S(O)_{l}(alquilo
C_{1-6}) o C(O)(alquilo
C_{1-6});
R^{2} es fenilo, heteroarilo o cicloalquilo
C_{3-7};
R^{3} es H o alquilo
C_{1-4};
R^{4} es heterociclilo;
n es 1, 2 ó 3;
los restos arilo, fenilo y heteroarilo están
sustituidos opcionalmente de modo independiente con uno o más de
halo, ciano, nitro, hidroxi, OC(O)NR^{20}R^{21},
NR^{22}R^{23}, NR^{24}C(O)R^{25},
NR^{26}C(O)NR^{27}R^{28},
S(O)_{2}NR^{29}R^{30},
NR^{31}S(O)_{2}R^{32},
C(O)NR^{33}R^{34}, CO_{2}R^{36},
NR^{37}CO_{2}R^{38}, S(O)_{q}R^{39},
OS(O)_{2}R^{49}, alquilo C_{1-6}
(opcionalmente monosustituido con S(O)_{2}
R^{50} o C(O)NR^{51}R^{52}), alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-10}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, fenilo, fenil-alquilo(C_{1-4}), fenoxi, feniltio, fenil-S(O), fenil-S(O)_{2}, fenil-(alcoxi (C_{1-4}), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C_{1-4}), heteroariloxi o heteroaril-alcoxi (C_{1-4}); en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3};
R^{50} o C(O)NR^{51}R^{52}), alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-10}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, fenilo, fenil-alquilo(C_{1-4}), fenoxi, feniltio, fenil-S(O), fenil-S(O)_{2}, fenil-(alcoxi (C_{1-4}), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C_{1-4}), heteroariloxi o heteroaril-alcoxi (C_{1-4}); en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3};
a no ser que se indique otra cosa, heterociclilo
está sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6}
[sustituido opcionalmente con fenilo {que está sustituido
opcionalmente a su vez con halo, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3},
OCF_{3}, (alquilo
C_{1-4})C(O)NH,
S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio
C_{1-4}, S(O)(alquilo
C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4})} o heteroarilo {que está sustituido
opcionalmente a su vez con halo, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo
C_{1-4})C(O)NH,
S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio
C_{1-4}, S(O)(alquilo
C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4})}], fenilo {sustituido opcionalmente con
halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3},
(alquilo C_{1-4})C(O)NH,
S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio
C_{1-4}, S(O)(alquilo
C_{1-4}) o S(O)_{2}
(alquilo C_{1-4})}, heteroarilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, S(O)_{2}NR^{40}R^{41}, C(O)R^{42}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-6}) (tal como terc-butoxicarbonilo), C(O)_{2}(fenil(alquilo C_{1-2})) (tal como benciloxicarbonilo), C(O)NHR^{43}, S(O)_{2}R^{44}, NHS(O)_{2}NHR^{45}, NHC(O)R^{46}, NHC(O)NHR^{47} o NHS(O)_{2}R^{48}, con la condición de que ninguno de estos cuatro sustituyentes está enlazado a un nitrógeno de anillo;
(alquilo C_{1-4})}, heteroarilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, S(O)_{2}NR^{40}R^{41}, C(O)R^{42}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-6}) (tal como terc-butoxicarbonilo), C(O)_{2}(fenil(alquilo C_{1-2})) (tal como benciloxicarbonilo), C(O)NHR^{43}, S(O)_{2}R^{44}, NHS(O)_{2}NHR^{45}, NHC(O)R^{46}, NHC(O)NHR^{47} o NHS(O)_{2}R^{48}, con la condición de que ninguno de estos cuatro sustituyentes está enlazado a un nitrógeno de anillo;
k, l y q son, independientemente, 0, 1 ó 2;
R^{20}, R^{22}, R^{24}, R^{26},
R^{27}, R^{31}, R^{33}, R^{33,} R^{37}, R^{40}, y
R^{51} son, independientemente, hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28},
R^{30}, R^{32}, R^{34}, R^{36}, R^{38}, R^{39},
R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46},
R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, y R^{52} son,
independientemente, alquilo C_{1-6} (sustituido
opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6},
haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6},
S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}), heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o
feniloxi), cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o
heteroarilo; en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo
que preceden inmediatamente están sustituidos opcionalmente con
halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}),
S(O)(alquilo C_{1-4}),
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}),
S(O)_{2}NH_{2},
S(O)_{2}NH(alquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo
C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo
C_{1-4}), C(O)N(alquilo
C_{1-4})_{2}, CO_{2}H,
CO_{2}(alquilo C_{1-4}),
NHC(O)(alquilo C_{1-4}),
NHS(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}), C(O)(alquilo
C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3};
R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28},
R^{30}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{41}, R^{42},
R^{43}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{52} pueden ser
adicionalmente hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos o un solvato de los
mismos.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir en formas isómeras diferentes (tales como
enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos o
tautómeros). La presente invención abarca la totalidad de dichos
isómeros y mezclas de los mismos en todas proporciones.
Sales adecuadas incluyen sales de adición de
ácido tales como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato,
fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato.
Los compuestos de la invención pueden existir
como solvatos (tales como hidratos), y la presente invención abarca
la totalidad de dichos solvatos.
Los grupos y restos alquilo son lineales o de
cadena ramificada y, por ejemplo, comprenden 1 a 6 (tal como 1 a 4)
átomos de carbono. Alquilo es, por ejemplo metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
sec-butilo o terc-butilo. Metilo se abrevia algunas
veces Me en lo sucesivo.
Haloalquilo incluye CF_{3}, y haloalcoxi
incluye OCF_{3}.
Fluoroalquilo incluye, por ejemplo, 1 a 6, tal
como 1 a 3, átomos de flúor, y comprende, por ejemplo, un grupo
CF_{3}. Fluoroalquilo es, por ejemplo, CF_{3} o
CH_{2}CF_{3}.
Cicloalquilo es, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo (tal como ciclohexilo). Cicloalquenilo
incluye ciclopentenilo.
Heterociclilo es no aromático y está enlazado
por un carbono del anillo o heteroátomo del anillo (tal como un
nitrógeno del anillo), y es, por ejemplo, un anillo de
3-7 miembros que comprende al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre. En una realización de la invención,
heterociclilo tiene un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un
átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre. Heterociclilo es, por ejemplo, piperidina, piperazina,
pirrolidina, azetidina, tetrahidrofurano, morfolina o tiomorfolina.
En un aspecto de la invención, heterociclilo es piperidinilo,
homopiperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, morfolinilo,
2,5-dihidro-pirrolilo, azetidinilo,
1,4-oxepanilo,
3-azabiciclo-[3.2.1]octan-3-ilo,
8-azaspiro[4.5]decanilo o
3-azabi-ciclo[3.1.0]hex-3-ilo.
Arilo incluye fenilo y naftilo. En un aspecto de
la invención, arilo es fenilo.
Heteroarilo es, por ejemplo, un anillo aromático
de 5 ó 6 miembros, condensado opcionalmente con uno o más anillos
adicionales, que comprenden al menos un heteroátomo seleccionado del
grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre; o un N-óxido de
los mismos, o un S-óxido o S-dióxido de los mismos.
Heteroarilo es, por ejemplo, furilo, tienilo (conocido también como
tiofenilo), pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo,
[1.2.4]-triazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzo[b]furilo (conocido
también como benzfurilo), benz[b]tienilo (conocido
también como benztienilo o benztiofenilo), indazolilo,
bencimidazolilo, benztriazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo,
1,2,3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo (tal
como imidazo[1,2a]piridinilo),
tieno[3,2-b]piridin-6-ilo,
1,2,3-benzoxadiazolilo (conocido también como
benzo[1,2,3]tiadiazolilo),
2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazano (conocido
también como 2,1,3-benzoxadiazolilo),
quinoxalinilo, una pirazolopiridina (por ejemplo
1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo),
quinolinilo, isoquinolinilo, un naftiridinilo (por ejemplo
[1,6]naftiridinilo o [1,8]naftiridinilo), un
benzotiazinilo o dibenzotiofenilo (conocido también como
dibenzotienilo);
o un N-óxido de los mismos, o un
S-óxido o S-dióxido de los
mismos.
Ariloxi incluye fenoxi.
Heteroariloxi incluye piridiniloxi y
pirimidiniloxi.
Fenil(alquilo
C_{1-4})alquilo es, por ejemplo, bencilo,
1-(fenil)et-1-ilo o
1-(fenil)et-2-ilo.
Heteroaril(alquilo
C_{1-4})alquilo es, por ejemplo,
piridinilmetilo, pirimidinilmetilo o
1-(piridinil)et-2-ilo.
Fenil(alcoxi C_{1-4})
es, por ejemplo, benciloxi o
fenil-CH(CH_{3})O.
Heteroaril(alcoxi
C_{1-4}) es, por ejemplo,
piridinil-CH_{2}O,
pirimidinil-CH_{2}O o
piridinil-CH(CH_{3})O.
Los anillos heteroarilo pueden llevar diversos
sustituyentes con inclusión de grupos sulfonilo. Un grupo sulfonilo
en un anillo heteroarilo puede ser un grupo lábil satisfactorio
(susceptible de desplazamiento nucleófilo) y ejemplos de dicha
situación son
2-metanosulfonil-piridina y 2- o
4-metanosulfonil)pirimidina. La presente
invención abarca compuestos que incluyen un anillo heteroarilo que
lleva un grupo sulfonilo que son suficientemente estables (no
reactivos) para ser aislados utilizando los procedimientos
experimentales descritos.
En un aspecto particular, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) en la cual: R^{4} es
heterociclilo sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-6}, C(O)H, C(O)(alquilo
C_{1-6}) o S(O)_{2}(alquilo
C_{1-6}); y un átomo de carbono de un anillo
heterociclilo puede estar sustituido también con halo (por ejemplo
fluoro) o hidroxi.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) en la cual, a no ser que se
especifique otra cosa, los restos arilo, fenilo y heteroarilo están
sustituidos con independencia opcionalmente con uno o más de halo,
hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}),
S(O)(alquilo C_{1-4}),
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}),
S(O)_{2}NH_{2},
S(O)_{2}NH(alquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo
C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo
C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo
C_{1-4}), NHC(O)(alquilo
C_{1-4}),
NHS(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}), CF_{3} CHF_{2}, CH_{2}F,
CH_{2}CF_{3} u OCF_{3}.
En un aspecto adicional de la invención,
heteroarilo es pirrolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo,
isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o
quinolinilo.
En otro aspecto de la invención, R^{10},
R^{13}, R^{15}, R^{16} y R^{18} son hidrógeno o alquilo
C_{1-4} (por ejemplo metilo). En otro aspecto
adicional, R^{10}, R^{13}, R^{15}, R^{16} y R^{18} son
hidrógeno.
En un aspecto adicional de la invención,
R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son
alquilo C_{1-8} (sustituido opcionalmente con
halo, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}
(sustituido opcionalmente con halo), cicloalquenilo
C_{5-6} (S(O)_{2}
(alquilo C_{1-4}), heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o ariloxi (por ejemplo fenoxi), fenilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7} (sustituido opcionalmente con halo o alquilo C_{1-4}), cicloalquilo C_{4-7} condensado a un anillo de fenilo, cicloalquenilo C_{5-7}, o heterociclilo (sustituido opcionalmente a su vez con oxo, C(O)(alquilo C_{1-6}), S(O)_{k}(alquilo C_{1-4}), halo o alquilo C_{1-4}); k es 0, 1 ó 2; o R^{10} y R^{11}, y/o R^{16} y R^{17} pueden estar unidos para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6} o C(O)(alquilo C_{1-6}).
(alquilo C_{1-4}), heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o ariloxi (por ejemplo fenoxi), fenilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7} (sustituido opcionalmente con halo o alquilo C_{1-4}), cicloalquilo C_{4-7} condensado a un anillo de fenilo, cicloalquenilo C_{5-7}, o heterociclilo (sustituido opcionalmente a su vez con oxo, C(O)(alquilo C_{1-6}), S(O)_{k}(alquilo C_{1-4}), halo o alquilo C_{1-4}); k es 0, 1 ó 2; o R^{10} y R^{11}, y/o R^{16} y R^{17} pueden estar unidos para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6} o C(O)(alquilo C_{1-6}).
En otro aspecto adicional de la invención,
R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{17} y R^{19} son alquilo
C_{1-8} (sustituido opcionalmente con halo, (tal
como fluoro)), fenilo (sustituido opcionalmente como se ha indicado
arriba), cicloalquilo C_{3-6} (sustituido
opcionalmente con halo (tal como fluoro)) o heterociclilo que
contiene nitrógeno enlazado a C (sustituido opcionalmente en el
nitrógeno del anillo).
En otro aspecto de la invención, R^{1} es
NR^{13}C(O)R^{14}, en donde R^{13} y R^{14}
son como se ha definido arriba.
En otro aspecto adicional de la invención,
R^{14} es alquilo C_{1-8} (sustituido
opcionalmente con halo (tal como fluoro, por ejemplo para formar
CF_{3}CH_{2})), fenilo (sustituido opcionalmente como se ha
indicado arriba), cicloalquilo C_{3-6} (sustituido
opcionalmente con halo (tal como fluoro, por ejemplo para formar
1,1-difluorociclohex-4-ilo))
o heterociclilo que contiene nitrógeno enlazado a C (tal como pirano
o piperidina, sustituido opcionalmente en el nitrógeno del
anillo).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la invención en el cual R^{14} es
alquilo C_{1-8} (sustituido opcionalmente con
halo (tal como fluoro, por ejemplo para formar CF_{3}CH_{2})),
fenilo (sustituido opcionalmente con halo) o cicloalquilo
C_{5-6} (sustituido opcionalmente con halo (tal
como fluoro, por ejemplo para formar
1,1-difluorociclohex-4-ilo)).
En un aspecto adicional de la invención,
heterociclilo está sustituido opcionalmente (tal como monosustituido
por ejemplo en un átomo de nitrógeno del anillo cuando está
presente) con alquilo C_{1-6} [sustituido
opcionalmente con fenilo {que está sustituido opcionalmente a su
vez con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3},
(alquilo C_{1-4})C(O)NH,
S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio
C_{1-4} o S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4})} o heteroarilo {que está sustituido a su
vez opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo
C_{1-4})C(O)NH,
S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio
C_{1-4} o S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4})}], fenilo {sustituido opcionalmente con
halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3},
(alquilo C_{1-4})C(O)NH,
S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio
C_{1-4} o S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4})}, heteroarilo {sustituido opcionalmente
con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo
C_{1-4})C(O)NH,
S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio
C_{1-4} o S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4})},
S(O)_{2}NR^{40}R^{41},
C(O)R^{42}, C(O)NHR^{43} o
S(O)_{2}R^{44}; en donde R^{40}, R^{41},
R^{42}, R^{43}, y R^{44} son, independientemente, hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
En otro aspecto adicional de la invención,
R^{1} es arilo opcionalmente sustituido (tal como fenilo
opcionalmente sustituido) o heteroarilo opcionalmente sustituido,
en donde los sustituyentes opcionales son como se ha indicado
arriba.
En otro aspecto de la invención, R^{1} es
fenilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes
opcionales son como se ha indicado arriba.
En un aspecto adicional de la invención, R^{1}
es heterociclilo opcionalmente sustituido, tal como:
piperidin-1-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
azetidin-1-ilo o
azetidin-3-ilo, opcionalmente
sustituidos.
En otro aspecto adicional de la invención, el
heterociclilo de R^{1} está monosustituido con alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro),
alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi
C_{1-4} (por ejemplo metoxi), CF_{3} u
OCF_{3}}, S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}) (por ejemplo
S(O)_{2}CH_{3},
S(O)_{2}CH_{2}CH_{3} o
S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2}),
S(O)_{2}(fluoroalquilo
C_{1-4}) (por ejemplo
S(O)_{2}CF_{3} o
S(O)_{2}CH_{2}CF_{3}),
S(O)_{2}fenilo {sustituido opcionalmente (tal como
monosustituido) con halo (por ejemplo cloro), ciano, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
CF_{3}, OCF_{3}, S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}) (por ejemplo
S(O)_{2}CH_{3} o
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}) o
S(O)_{2}(fluoroalquilo
C_{1-4}) (por ejemplo
S(O)_{2}CH_{2}CF_{3})}, bencilo {sustituido
opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} (por
ejemplo metoxi), CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)H,
C(O)(alquilo C_{1-4}), benzoílo {sustituido
opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo
C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi
C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}},
C(O)_{2}(alquilo C_{1-4}),
C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo
C_{1-4}) o
C(O)NH-fenilo {sustituido
opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro), alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
CF_{3} u OCF_{3}}. Dicho heterociclilo puede estar también
monosustituido con S(O)_{2}N(alquilo
C_{1-4})_{2}. En otro aspecto adicional,
cuando dicho heterociclilo es un
piperidin-1-ilo sustituido en
posición 4, un piperidin-4-ilo
sustituido en posición 1, un
piperazin-1-ilo sustituido en
posición 4, un pirrolidin-1-ilo
sustituido en posición 3, un
pirrolidin-3-ilo sustituido en
posición 1, un azetidin-1-ilo
sustituido en posición 3 o un
azetidin-3-ilo sustituido en
posición 1 (por ejemplo cuando dicho sustituyente es como se ha
indicado anteriormente en este párrafo). En otro aspecto, dicho
heterociclilo es un piperidin-4-ilo
sustituido en posición 1 o un
piperazin-1-ilo sustituido en
posición 4, en donde el sustituyente es
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}),
S(O)_{2}(haloalquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}(fenilo),
S(O)_{2}N(alquilo
C_{1-4})_{2} o fenilo.
En un aspecto adicional de la invención, R^{1}
es fenilo monosustituido con S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}), o
piperidin-4-ilo sustituido en
posición 1 con S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}). El grupo
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})
es, por ejemplo S(O)_{2}CH_{3}.
En otro aspecto adicional de la invención,
R^{2} es fenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está
sustituido opcionalmente con halo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
S(O)_{p}(alquilo C_{1-4}),
nitro, ciano o CF_{3}; en donde p es 0, 1 ó 2, por ejemplo 0 ó 2.
Cuando R^{2} es heteroarilo, el mismo es, por ejemplo, un
tiofenilo opcionalmente sustituido.
En un aspecto adicional de la invención, R^{2}
es fenilo sustituido opcionalmente con halo {tal como fluoro o
cloro (por ejemplo uno o dos fluoros)} o CF_{3}.
En otro aspecto adicional, R^{2} es fenilo
opcionalmente sustituido (por ejemplo insustituido o sustituido en
las posiciones 2, 3, o 3 y 5) (tal como sustituido opcionalmente con
halo (tal como cloro o fluoro), ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi
o CF_{3}), o heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo
insustituido o monosustituido) (tal como sustituido opcionalmente
con halo (tal como cloro o fluoro), ciano, metilo, etilo, metoxi,
etoxi o CF_{3}).
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de la invención en el cual R^{2} es fenilo opcionalmente
sustituido (por ejemplo insustituido o sustituido en las posiciones
2, 3, o 3 y 5) (tal como sustituido opcionalmente con halo (por
ejemplo cloro o fluoro)). En otro aspecto adicional, la invención
proporciona un compuesto de la invención en el cual R^{2} es
fenilo, 3-fluorofenilo,
3-clorofenilo,
3-trifluorometilfenilo,
3-cloro-5-fluoro-fenilo
o 3,5-difluorofenilo. En un aspecto adicional, la
invención proporciona un compuesto de la invención en el cual
R^{2} es fenilo, 3-fluorofenilo,
3-clorofenilo o 3,5-difluorofenilo.
En otro aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de
la invención en donde R^{2} es
3,5-difluorofenilo.
En otro aspecto adicional de la invención,
R^{3} es hidrógeno o metilo. En un aspecto adicional de la
invención, cuando R^{3} es alquilo C_{1-4} (tal
como metilo, y el carbono al que está unido R^{3} tiene la
configuración absoluta R. En otro aspecto adicional de la
invención, R^{3} es hidrógeno.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de la invención en donde n es 2.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona un compuesto de la invención en el cual A está
ausente.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Y es CH o N; R^{1a}
está monosustituido con alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, fenilo {sustituido
opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro), alquilo
C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi
C_{1-4} (por ejemplo metoxi), CF_{3} u
OCF_{3}}, S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}) (por ejemplo
S(O)_{2}CH_{3},
S(O)_{2}CH_{2}CH_{3} o
S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2}),
S(O)_{2}(fluoroalquilo
C_{1-4}) (por ejemplo
S(O)_{2}
CF_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CF_{3}), S(O)_{2}fenilo {sustituido opcionalmente (tal como monosustituido) con halo (por ejemplo cloro), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}) o S(O)_{2}
(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{2}CF_{3})}, bencilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi), CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-4}), benzoílo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)NH-fenilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}} o S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}; R^{2a} y R^{2b} son, independientemente, hidrógeno o halo (por ejemplo fluoro); y R^{4} es heterociclilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6}, C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-6}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}); y un átomo de carbono de un anillo heterociclilo puede estar sustituido también con halo (por ejemplo fluoro) o hidroxi. En otro aspecto de la invención, R^{1a} es S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}). En otro aspecto adicional de la invención, Y es CH.
CF_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CF_{3}), S(O)_{2}fenilo {sustituido opcionalmente (tal como monosustituido) con halo (por ejemplo cloro), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}) o S(O)_{2}
(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{2}CF_{3})}, bencilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi), CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-4}), benzoílo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)NH-fenilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}} o S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}; R^{2a} y R^{2b} son, independientemente, hidrógeno o halo (por ejemplo fluoro); y R^{4} es heterociclilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6}, C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-6}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}); y un átomo de carbono de un anillo heterociclilo puede estar sustituido también con halo (por ejemplo fluoro) o hidroxi. En otro aspecto de la invención, R^{1a} es S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}). En otro aspecto adicional de la invención, Y es CH.
\newpage
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{2a}, R^{2b},
R^{14} y R^{4} son como se ha definido
arriba.
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1b} es halo,
hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}),
S(O)(alquilo C_{1-4}),
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}),
S(O)_{2}NH_{2},
S(O)_{2}NH(alquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo
C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo
C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo
C_{1-4}), NHC(O)(alquilo
C_{1-4}),
NHS(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}), CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F,
CH_{2}CF_{3} u OCF_{3}; y R^{2a}, R^{2b} y R^{4} son
como se ha definido arriba. En otro aspecto de la invención,
R^{1b} es S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}).
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) en donde
R^{2a}, R^{2b} son, independientemente, hidrógeno, halo (tal
como cloro o fluoro) o CF_{3}.
En un aspecto adicional de la invención, R^{4}
es heterociclilo sustituido opcionalmente con oxo, halógeno, ciano,
hidroxi, alquilo C_{1-6} (sustituido opcionalmente
a su vez con halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi
C_{1-4}), alquenilo C_{2-4},
CO_{2}(alquilo C_{1-4}),
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}),
CH(O), S(O)_{2}(haloalquilo
C_{1-4}), C(O)(alquilo
C_{1-4}), C(O)(cicloalquilo
C_{3-6}), N(alquilo
C_{1-4})_{2}, C(O)NH_{2},
C(O)N(alquilo
C_{1-4})_{2} o NHC(O)(alquilo
C_{1-4}). Heterociclilo es, por ejemplo,
piperidinilo, homopiperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo,
morfolinilo, 2,5-dihidropirrolilo, azetidinilo,
1,4-oxepanilo,
3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo,
8-azaspiro[4,5]decanilo o
3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo.
Los compuestos enumerados en las Tablas I, II y
III ilustran la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
La Tabla I comprende compuestos de fórmula
(Ia)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla II comprende compuestos de fórmula
(Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La Tabla III comprende compuestos de fórmula
(Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto adicional, la invención
proporciona cada compuesto individual enumerado en las tablas
anterio-
res.
res.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib) y (Ic)
son todos ellos compuestos de la invención que pueden prepararse
como se indica a continuación. En los procesos y Esquemas
presentados será evidente para una persona experta en la técnica
que si un grupo reactivo (tal como un grupo NH) está presente,
entonces, para ciertas reacciones, dicho grupo precisará ser
protegido y desprotegido posteriormente. Asimismo, puede ser
necesario proteger dos grupos reactivos y desprotegerlos luego
selectivamente. El uso de grupos protectores se describe en
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W.
Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience
(1991).
Un compuesto de la invención en el que R^{1}
es un heterociclo enlazado a N opcionalmente sustituido se puede
preparar por reacción de un compuesto de fórmula (II):
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
n, A y X son como se define arriba, con un compuesto R^{1}H, (en
donde el H se encuentra en un átomo de nitrógeno del anillo
heterocíclico) en donde R^{1} es como se define arriba, en
presencia de una base adecuada (por ejemplo una tri(alquilo
C_{1-6})amina tal como trietilamina o base
de Hunig), en un disolvente adecuado (tal como un disolvente
clorado, por ejemplo diclorometano) y, por ejemplo, a la
temperatura ambiente (por ejemplo 10-30ºC),
opcionalmente en presencia de yoduro de
sodio.
Un compuesto de la invención, en donde R^{3}
es hidrógeno, se puede preparar por acoplamiento de un compuesto de
fórmula (III)
en donde R^{4}, n, A y X son como
se define arriba, con un compuesto de fórmula
(IV):
en donde R^{1} y R^{2} son como
se define arriba, en presencia de NaBH(OAc)_{3} (en
donde Ac es C(O)CH_{3}) en un disolvente adecuado
(tal como un disolvente clorado, por ejemplo diclorometano) a la
temperatura ambiente (por ejemplo
10-30ºC).
Un compuesto de la invención, en donde R^{3}
es hidrógeno, se puede preparar por acoplamiento de un compuesto de
fórmula (III):
en donde R^{4}, n, A y X son como
se define arriba, con un compuesto de fórmula
(V):
en donde R^{1} y R^{2} son como
se define arriba y L es un grupo lábil activado tal como halógeno,
tosilato, mesilato o triflato, en presencia de una base, tal como
carbonato de potasio, en un disolvente adecuado (tal como dioxano,
acetonitrilo o isopropanol), a una temperatura de 60ºC hasta el
punto de ebullición del
disolvente.
Alternativamente, los compuestos de la invención
pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas 1-7
(más adelante). Obsérvese que en el Esquema 6 el uso de un diol
homoquiral dará como resultado la síntesis de un producto
homoquiral.
Alternativamente, los compuestos de la invención
pueden prepararse utilizando o adaptando métodos descritos en los
documentos WO 01/87839,
EP-A1-1013276, WO00/08013,
WO99/38514, WO99/04794, WO00/76511, WO00/76512, WO00/76513,
WO00/76514, WO00/76972 o US2002/0094989.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los materiales de partida para estos procesos, o
bien están disponibles comercialmente, o pueden prepararse por
métodos de la bibliografía, adaptando métodos de la bibliografía o
siguiendo o adaptando métodos descritos en esta memoria.
En otro aspecto adicional, la invención
proporciona procesos para preparar los compuestos de fórmula (I),
(Ia), (Ib) y (Ic). Muchos de los compuestos intermedios empleados en
los procesos son nuevos y éstos se proporcionan como
características adicionales de la invención.
Los compuestos de la invención tienen actividad
como productos farmacéuticos, en particular como moduladores (tales
como agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o
antagonistas) de la actividad de los receptores de quimioquinas
(tales como CCR5) y pueden utilizarse en el tratamiento de
enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas o
hiperproliferativas, o enfermedades mediadas inmunológicamente (con
inclusión del rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el
Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)).
Los compuestos de la presente invención son
también valiosos en la inhibición de la entrada de virus (tales
como el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)) en las células
diana y, por tanto, son valiosos en la prevención de infecciones
por virus (tales como HIV), el tratamiento de la infección por virus
(tales como HIV), y la prevención y/o tratamiento del Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
De acuerdo con una característica adicional de
la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (Ia),
(Ib) y (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o
un solvato de los mismos, para uso en un método de tratamiento de
un animal de sangre caliente (tal como el hombre) por terapia (con
inclusión de profilaxis).
Se describe un método para modular la actividad
de los receptores de quimioquinas (tal como la actividad del
receptor CCR5) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre,
que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la
presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
o un solvato del mismo.
El uso de un compuesto de la fórmula (I), (Ia),
(Ib) o (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un
solvato del mismo, como medicamento, se describe, tal como un
medicamento para el tratamiento del rechazo de trasplantes,
enfermedad respiratoria, psoriasis o artritis reumatoide (tal como
artritis reumatoide). [Enfermedad respiratoria es, por ejemplo,
COPD, asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca,
extrínseca, o producida por polvo, particularmente asma crónica o
inveterada (por ejemplo asma tardía o
hiper-sensibilidad de las vías aéreas)} o rinitis
{rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica con inclusión
de rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta,
rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa con
inclusión de rinitis cruposa, fibrinosa o pseudomembranosa, o
rinitis escrofulosa; rinitis estacional con inclusión de rinitis
nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora}; y es
particularmente asma o rinitis].
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib) o
(Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia
(por ejemplo, modulación de la actividad de los receptores de
quimioquinas (tal como la actividad del receptor CCR5 (tal como
artritis reumatoide)) en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre).
La invención proporciona también un compuesto de
la fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un solvato del mismo, para uso como
medicamento, tal como un medicamento para el tratamiento de la
artritis reumatoide.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (Ia, (Ib) o
(Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia
(por ejemplo modulación de la actividad de los receptores de
quimioquinas (tal como la actividad del receptor CCR5 (tal como
artritis reumatoide) en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre).
La invención proporciona adicionalmente el uso
de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento para uso en el tratamiento
de los estados de enfermedad siguientes:
- (1)
- (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías aéreas con inclusión de: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o asma por el polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hiper-sensibilidad de las vías aéreas)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinofílica}; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica con inclusión de rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa con inclusión de rinitis cruposa, fibrosa o psudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional con inclusión de rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades afines; poliposis nasal; pulmón fibroideo o neumonía intersticial idiopática;
- (2)
- (huesos y articulaciones) artritis con inclusión de espondiloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behçet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (3)
- (piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis bulosa, urticaria, angiodermas, eritemas por vasculitis, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata, o conjuntivitis primaveral;
- (4)
- (tracto gastrointestinal) enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de intestino irritable o alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos alejados del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eccema);
- (5)
- (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico después, por ejemplo, de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad de rechazo inverso; y/o
- (6)
- (otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), trastornos por lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico), eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, hiper-síndrome IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad periodontal, síndrome de Sezary, trombocitopenia idiopática púrpura o trastornos del ciclo menstrual;
en un animal de sangre caliente,
tal como el
hombre.
Se describe un método de tratamiento de un
estado de enfermedad mediado por quimioquinas (tal como estado de
enfermedad mediado por CCR5) en un animal de sangre caliente, tal
como el hombre, que comprende administrar a un mamífero en
necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un solvato del mismo.
A fin de utilizar un compuesto de la invención,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del
mismo, para el tratamiento terapéutico de un animal de sangre
caliente, tal como el hombre, en particular la modulación de la
actividad de los receptores de quimioquinas (por ejemplo el receptor
CCR5), dicho ingrediente se formula normalmente de acuerdo con la
práctica farmacéutica estándar como una composición
farmacéutica.
Por esta razón, en otro aspecto la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo (ingrediente
activo), y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de dicha composición, que
comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de
administración, la composición farmacéutica comprenderá, por
ejemplo, desde 0,05 a 99%p (porcentaje en peso), tal como desde
0,05 a 80%p, por ejemplo desde 0,10 a 70%p, tal como desde 0,10 a
50%p, de ingrediente activo, expresándose todos los porcentajes en
peso en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden administrarse de manera estándar para la afección
o enfermedad que se desee tratar, por ejemplo por administración
tópica (tal como al pulmón y/o las vías aéreas o a la piel), oral,
rectal o parenteral. Para estos fines, los compuestos de esta
invención pueden formularse por medios conocidos en la técnica en
forma de, por ejemplo, aerosoles, formulaciones de polvo seco,
tabletas, cápsulas, jarabes, polvos, gránulos, soluciones o
suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones (lipídicas), polvos
dispersables, supositorios, ungüentos, cremas, gotas y soluciones o
suspensiones inyectables estériles acuosas o aceitosas.
Una composición farmacéutica adecuada de esta
invención es una que es apropiada para administración oral en forma
de dosis unitaria, por ejemplo una tableta o cápsula que contiene
entre 0,1 mg y 1 g de ingrediente activo.
En otro aspecto, una composición farmacéutica de
la invención es una adecuada para inyección intravenosa, subcutánea
o intramuscular.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una
dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0,01 mgkg^{-1} a
100 mgkg^{-1} del compuesto, por ejemplo en el intervalo de 0,1
mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1} de esta invención, administrándose la
composición 1 a 4 veces al día. La dosis intravenosa, subcutánea e
intramuscular puede administrarse por medio de una inyección de
bolus. Alternativamente, la dosis intravenosa puede administrarse
por infusión continua a lo largo de un periodo de tiempo.
Alternativamente, cada paciente recibirá una dosis oral diaria que
es aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria,
administrándose la composición 1 a 4 veces al día.
A continuación se ilustran formas de
dosificación farmacéutica representativas que contienen el compuesto
de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable o un disolvente del mismo (en lo
sucesivo Compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en
humanos:
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Tampones, codisolventes farmacéuticamente
aceptables tales como polietilen-glicol,
polipropilen-glicol, glicerol o etanol o agentes
complejantes tales como
hidroxi-propil-\beta-ciclodextrina
pueden utilizarse para favorecer la formulación.
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse
por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden estar provistas de un
recubrimiento entérico por medios convenciones, por ejemplo para
proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de
celulosa.
La invención se refiere adicionalmente a
terapias o composiciones de combinación en las cuales un compuesto
de fórmula (I), o una sal, solvato o solvato de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal,
solvato o solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
se administra simultáneamente (a ser posible en la misma
composición) o secuencialmente con un agente para el tratamiento de
uno cualquiera de los estados de enfermedad anteriores.
En particular, para el tratamiento de las
enfermedades inflamatorias artritis reumatoide, psoriasis,
enfermedad inflamatoria intestinal, COPD, asma y rinitis alérgica,
puede combinarse un compuesto de la invención con un inhibidor de
TNF-\alpha (tal como un anticuerpo monoclonal
anti-TNF (tal como Remicade, CDP-870
y D. sub2.E.sub7.), o una molécula de inmunoglobulina receptora de
TNF (tal como Embrel.reg.)), un inhibidor no selectivo de
COX-1/COX-2 (tal como piroxicam o
diclofenaco; un ácido propiónico tal como naproxeno, flubiprofeno,
fenoprofeno, ketoprofeno, o ibuprofeno; un fenamato, tal como ácido
mefenámico, indometacina, sulindac o apazona; una pirazolona tal
como fenilbutazona; o un salicilato tal como aspirina), un inhibidor
de COX-2 (tal como meloxicam, celecoxib, rofecoxib,
valdecoxib o etoricoxib) metotrexato en dosis baja, lefunomida;
ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina o
auranofina, u oro parenteral u oral.
La presente invención se refiere adicionalmente
además a la combinación de un compuesto de la invención junto
con:
- \bullet
- un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, un inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la proteína de activación de 5-lipoxigenasa (FLAP), tal como zileutón, ABT-761, fenleutón, tepoxalina, Abbott-79175, Abbott-85761, una N-tiofeno-2-alquilsulfonamida sustituida en posición 5, una 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazona, un metoxitetrahidropirano tal como Zeneca ZD-2138, SB-210661, un compuesto de 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo, tal como L-739.010; un compuesto de 2-cianoquinolina tal como L-746.530; un compuesto de indol o quinolina tal como MK-591, MK-886 o BAY x 1005;
- \bullet
- un antagonista de los receptores para un leucotrieno LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4. o LTE.sub4., seleccionado del grupo constituido por una fenotiazin-3-ona tal como L-651.392; un compuesto de amidino tal como CGS-25019c; una benzoxalamina tal como ontazolast, una bencenocarboximidamida tal como BIIL 284/260; o un compuesto tal como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913), iralukast (CGP 45715A) o BAY x 7195;
- \bullet
- un inhibidor de PDE4 que incluye un inhibidor de la isoforma PDE4D;
- \bullet
- un antagonista del receptor antihistamínico H. sub1. tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina, o clorfeniramina;
- \bullet
- un antagonista del receptor gastroprotector H. sub2.;
- \bullet
- un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista de los adrenoceptores \alpha.sub1. y \alpha.sub2., tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina o hidrocloruro de etilnorepinefrina;
- \bullet
- un agente anticolinérgico tal como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina;
- \bullet
- un agonista de los adrenoceptores \beta.sub1. a \beta.sub4. tal como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol o pirbuterol, o una metilxantanina con inclusión de teofilina y aminofilina; cromoglicato de sodio; o un antagonista de los receptores muscarínicos (M1, M2, y M3);
- \bullet
- un mimético de tipo I del factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-1);
- \bullet
- un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, tal como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona o furoato de mometasona;
- \bullet
- un inhibidor de una metaloproteasa de la matriz (MMP), tal como estromelisina, una colagenasa, o una gelatinasa o agrecanasa; tal como colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) o MMP-12;
- \bullet
- un modulador de la función de los receptores de quimioquinas tal como CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10 y CCR-11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C;
- \bullet
- un agente de osteoporosis tal como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax;
- \bullet
- un agente inmunosupresor tal como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina o metotrexato; o
- \bullet
- un agente terapéutico existente para el tratamiento de la osteoartritis, por ejemplo un agente anti-inflamatorio no esteroidal (en lo sucesivo NSAID's) tal como piroxicam o diclofenaco, un ácido propiónico tal como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno o ibuprofeno, un fenamato tal como ácido mefenámico, indometacina, sulindac o apazona, una pirazolona tal como fenilbutazona, un salicilato tal como aspirina, un inhibidor de COX-2 tal como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, o etoricoxib, un analgésico o terapia intra-articular tal como un corticosteroide o un ácido hialurónico tal como hyalgán o synvisc, o un antagonista del receptor P2X7.
La presente invención se refiere adicionalmente
a la combinación de un compuesto de la invención junto con: (i) un
inhibidor de triptasa; (ii) un antagonista del factor de activación
de las plaquetas (PAF); (iii) un inhibidor de la enzima
convertidora de las interleuquinas (ICE); (iv) un inhibidor de
IMPDH; (v) un inhibidor de moléculas de adhesión que incluye un
antagonista de VLA-4; (vi) una catepsina; (vii) un
inhibidor de la quinasa MAP; (viii) un inhibidor de la
glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa;
(ix) un antagonista del receptor quinina-B.sub1. y
B.sub2.; (x) un agente anti-gota, v.g., colchicina;
(xi) un inhibidor de la xantina-oxidasa, v.g.,
alopurinol; (xii) un agente uricosúrico, v.g., probenecid,
sulfinpirazona o benzbromarona; (xiii) un secretagogo de la hormona
del crecimiento; (xiv) un factor del crecimiento transformante
(TGF\beta); (xv) un factor del crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF); (xvi) un factor del crecimiento de fibroblastos,
v.g., factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (xvii) un
factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF);
(xviii) una crema de capsaicina; (xix) un antagonista de los
receptores de taquiquinina NK.sub1. y NK.sub3., seleccionado del
grupo constituido por NKP-608C,
SB-233412 (talnetant); y D-4418;
(xx) un inhibidor de la elastasa seleccionado del grupo constituido
por UT-77 y ZD-0892; (xxi) un
inhibidor de la enzima convertidora de TNF\alpha (TACE); (xxii)
un inhibidor de la sintasa inducida por óxido nítrico (iNOS); o
(xxiii) una molécula homóloga de receptores quimioatrayentes
expresada en las células TH2 (un antagonista CRTH2).
La invención se ilustrará a continuación por los
ejemplos no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se
indique otra cosa:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius
(ºC); las operaciones se llevaron a cabo a la temperatura de la
sala o del ambiente, es decir, a una temperatura comprendida en el
intervalo de 18-25ºC;
(ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó
a cabo utilizando un evaporador rotativo a presión reducida
(600-4000 Pascales; 4,5-30 mm Hg)
con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía, a no ser que se indique
otra cosa, significa cromatografía súbita en gel de sílice; la
cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel
de sílice; donde se hace referencia a una columna "Bond Elut",
esto significa una columna que contiene 10 g o 20 g de sílice de
tamaño de partícula 40 micrómetros, estando contenida la sílice en
una jeringuilla desechable de 60 ml y soportadaza por un disco
poroso, obtenida de Varian, Harbor City, California, EE.UU. bajo el
nombre "Mega Bond Elut SI". Donde se hace referencia a una
"columna Isolute^{TM} SCX" esto significa una columna que
contiene ácido bencenosulfónico (sin protección terminal) obtenida
de Internacional Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn
Industrial Estate Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, Reino
Unido. Donde se hace referencia a "resina de eliminación de
PS-tris-amina Argonaut^{TM}", esto significa una resina
de
tris-(2-aminoetil)amina-poliestireno
obtenida de Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite
G, San Carlos, California, EE.UU.
(iv) En general, el curso de las reacciones fue
seguido por TLC y los tiempos de reacción se dan únicamente para
ilustración;
(v) los rendimientos, cuando se dan, tienen
únicamente por objeto servir de ilustración y no son necesariamente
aquéllos que pueden obtenerse por un desarrollo diligente del
proceso; en caso de requerirse más material, se repitieron las
preparaciones;
(vi) cuando se dan, los datos ^{1}H NMR se
expresan en forma de valores delta para los protones de diagnóstico
principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a
tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz
utilizando perdeuterio-DMSO (CD_{3}SOCD_{3})
como el disolvente a no ser que se indique otra cosa; las
constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz;
(vii) los símbolos químicos tienen sus
significados usuales; se utilizan unidades y símbolos SI;
(viii) las relaciones de disolvente se dan en
porcentaje en volumen;
(ix) los espectros de masas (MS) se realizaron
con una energía electrónica de 70 electron-voltios
en el modo de ionización química (APCI) utilizando una sonda de
exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó por
elec-
tropulverización (ES); donde se dan valores para m/z, se consignan por regla general únicamente los iones que indican la masa originaria, y a no ser que se indique otra cosa, el ion másico citado es el ion másico positivo - (M+H)^{+};
tropulverización (ES); donde se dan valores para m/z, se consignan por regla general únicamente los iones que indican la masa originaria, y a no ser que se indique otra cosa, el ion másico citado es el ion másico positivo - (M+H)^{+};
(x) la caracterización LCMS se realizó
utilizando un par de bombas Gilson 306 con tomamuestras Gilson 233
XL y espectrómetro de masas Waters ZMD4000. La LC comprendía una
columna C18 con simetría de agua 4,6 x 50 con tamaño de partícula 5
micrómetros. Los eluyentes fueron: A, agua con 0,05% de ácido
fórmico y B, acetonitrilo con ácido fórmico al 0,05%. El gradiente
de eluyente iba desde 95% A a 95% B en 6 minutos. Como se indica,
la ionización se efectuó por electropulverización (ES); cuando se
dan valores para m/z, generalmente se consignan sólo los iones que
indican la masa originaria, y a no ser que se indique otra cosa, el
ion másico citado es el ion másico positivo
-(M+H)^{+};
(xi) la resina PS-NCO es una
resina de isocianato y está disponible de Argonaut; y
(xii) se utilizan las abreviaturas
siguientes:
- THF
- tetrahidrofurano
- Boc
- \underline{terc}-butoxicarbonilo
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DCM
- diclorometano
- DIPEA
- N,N-diisopropiletilamina
- R-BINAP
- R 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Este ejemplo ilustra la preparación de
hidrocloruro de
(R)-1-{3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)-fenil]pro-
pil}-4-[2-(piperidin-1-ilsulfonil)etil]piperidina (Compuesto No. 1 de la Tabla III).
pil}-4-[2-(piperidin-1-ilsulfonil)etil]piperidina (Compuesto No. 1 de la Tabla III).
Una mezcla de hidrocloruro de
1-[(2-piperidin-4-iletil)sulfonil]piperidina
(Método B, 400 mg, 1,35 mmol),
4-metilbencenosulfonato de
(R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propilo
(Método C, 600 mg, 1,25 mmol) y carbonato de potasio (500 mg, 3,62
mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. La
mezcla se dejó enfriar, se evaporó luego y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se evaporó y el
residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice. El
producto se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en
metanol para dar el compuesto del título como un sólido (330 mg);
NMR: 1,4-1,6 (m, 11H), 1,85 (m, 2H), 2,6 (m, 2H),
2,8 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,1 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 3,5 (m, 2H),
4,25 (dd, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d,
2H); LC-MS: 569.
Este ejemplo describe la preparación de
1-{[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-propil}pi-
peridin-4-il)etil]sulfonil}-4-etilpiperazina (Compuesto 28, Tabla III).
peridin-4-il)etil]sulfonil}-4-etilpiperazina (Compuesto 28, Tabla III).
Se añadió N-etilpiperazina (0,2
g) a una solución agitada de cloruro de
2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-4-piperidinil(etanosulfo-nilo)
(0,26 g) (método I) en diclorometano (20 ml) a la temperatura
ambiente en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó
agitar a la temperatura ambiente durante 16 horas antes de lavado
con salmuera (20 ml), secado sobre sulfato de magnesio, filtración
y evaporación para dar un aceite amarillo. Este residuo se purificó
por cromatografía sobre un cartucho Isolute de sílice de 20 g,
eluyendo con 0-10%
metanol-diclorometano. El material recuperado se
purificó luego adicionalmente por cromatografía en un cartucho
Isolute de NH_{2} de 10 g utilizando como eluyente diclorometano.
La evaporación del disolvente dio el compuesto del título como una
espuma blanca, rendimiento (0,115 g).
NMR (CDCl_{3}): 1,08 (t, 3H), 1,3 (m, 3H),
1,633 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,885 (m, 2H), 2,2 (m, 4H), 2,46 (m,
2H), 2,5 (t, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,30 (t,
4H), 4,11 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,875
(d, 2H); MS: 598,25 (MH)^{+}.
Este ejemplo describe la preparación de
1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-4-[2-(pipe-
ridin-4-ilsulfonil)etil]piperidina (Compuesto 4, Tabla III).
ridin-4-ilsulfonil)etil]piperidina (Compuesto 4, Tabla III).
Se hidrogenó una solución de
4-{[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}piperidin-4-il)etil]sulfonil}piperidina-1-carboxilato
de bencilo (1,52 g) en etanol (22 ml) que contenía 20% de
Pd(OH)_{2} (152 mg) sobre carbono como catalizador.
La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y la torta del
filtro se lavó con metanol (100 ml). Las materias orgánicas
reunidas se evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título,
LC-MS MH^{+} 569. NMR
(DMSO-d_{6}): 1,17 (2H, m), 1,32 (1H, m),
1,60-1,81 (6H, m), 1,91 (2H, m), 2,10 (2H, d), 2,24
(4H, m), 2,81 (4H, m), 3,07 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,31 (3H, m),
4,18 (1H, t), 7,02 (1H, t), 7,12 (2H, d), 7,63 (2H, d), 7,84 (2H,
d).
Utilizando el método descrito anteriormente pero
con
4-{[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfon-il)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)etil]sulfonil}-piperidina-1-carboxilato
de bencilo como material de partida [preparado utilizando
(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propanal
como material de partida de acuerdo con el Método G, seguido por
oxidación Dess-Martin como se describe en el Método
F, paso 7] se obtiene
1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)etil]piperidina
(Compuesto 2, Tabla I), LC-MS MH^{+} 576. NMR
(CDCl_{3}) (descrita parte del espectro) 1,18-2,96
(31H, m), 2,72 (3H, s), 3,22 (2H, d), 3,70 (2H, m), 3,82 (1H, d),
6,64 (3H, m).
Este ejemplo describe la preparación de
1-acetil-4-{[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)-fenil]propil}piperidin-4-il)etil]sulfonil}piperidina
(Compuesto 2, tabla III).
Se añadió anhídrido acético (50 \mul) a una
mezcla de
1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-propil}-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)etil]piperidina
(200 mg) (Ejemplo 3) y MP-carbonato (514 mg) en
diclorometano (3,5 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón, con
agitación. La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se
agitó durante 18 horas. Se filtró la resina y se lavó con metanol
al 10% en diclorometano (10 ml). Las materias orgánicas reunidas se
evaporaron a sequedad y se pasaron a través de una columna de
sílice Isolute de 20 g eluyendo con una mezcla de metanol y acetato
de etilo (1:9). El compuesto del título se obtuvo como una espuma
blanca, rendimiento 79 mg, LC-MS MH^{+} 611.
LC-MS MH^{+} 611. NMR (CDCl_{3}):
1,21-1,43 (3H, m), 1,64-1,93 (8H,
m), 2,03-2,26 (5H, m), 2,10 (3H, s), 2,61 (1H, t),
2,81-2,96 (5H, m), 3,07 (3H, s), 3,11 (2H, m), 3,98
(1H, m), 4,09 (1H, m), 4,77 (1H, m), 6,65 (1H, m), 6,72 (2H, d),
7,38 (2H, d), 7,86 (2H, d).
Siguiendo el método arriba descrito y utilizando
1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)etil]piperidina
como material de partida, se obtiene
1-acetil-4-{[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)etil]sulfonil}piperidina
(Compuesto 4, Tabla I) como una espuma blanca,
LC-MS MH^{+} 618. NMR (CDCl_{3})
1,14-2,20 (22H, m), 2,08 (3H, s), 2,40 (1H, t),
2,54 (1H, t), 2,62 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,88 (4H, m), 3,08 (2H,
m), 3,70 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,78 (1H, m), 6,64
(3H, m).
Este ejemplo describe la preparación de
1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-propil}-4-[2-({1-[(trifluorometil)sulfonil]piridin-4-il}-sulfonil)etil]piperidina
(Compuesto 3, Tabla I).
A una solución agitada de
1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)etil]piperidina
(173 mg, 0,30 mmol) en diclorometano (3 ml) en atmósfera de argón a
0ºC se añadió trietilamina (83 \mul, 0,6 mmol) y luego anhídrido
trifluorometanosulfónico (66 \mul, 0,39 mmol). La mezcla se dejó
calentar a la temperatura ambiente y se agitó luego durante 2
horas, se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con solución
de cloruro de amonio (2 x 25 ml), salmuera (25 ml), se secó y se
evaporó luego a sequedad. El residuo se pasó a través de una
columna de sílice Isolute 20g eluyendo con un gradiente de
disolvente constituido por 5% metanol/acetato de etilo hasta 8%
metanol/acetato de etilo. El producto se obtuvo como una espuma
blanca, obteniéndose 63 mg. LC-MS MH^{+} 708. NMR
(CDCl_{3}) 1,18-2,32 (22H, m), 2,42 (1H, t), 2,50
(1H, t), 2,62 (1H, t), 2,74 (3H, s), 2,90-3,20 (7H,
m), 3,70 (1H, d), 3,82 (1H, d), 4,08 (2H, d), 6,64 (3H, m).
Siguiendo el método arriba descrito y utilizando
1-[{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-propil}-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)etil]piperidina
(Ejemplo 2) como material de partida, se obtiene
1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-4-[2-({1-[(trifluorometil)sulfonil]piperidin-4-il}sulfonil)etil]piperidina
(Com-
puesto 3, Tabla III) como una espuma blanca, 75 mg. LC-MS MH^{+} 701. NMR (CDCl_{3}) 1,56-2,60 (17H, m), 2,92-3,20 (7H, m), 3,02 (3H, s), 4,10 (3H, m), 6,68 (1H, t), 6,76 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,86 (2H, d).
puesto 3, Tabla III) como una espuma blanca, 75 mg. LC-MS MH^{+} 701. NMR (CDCl_{3}) 1,56-2,60 (17H, m), 2,92-3,20 (7H, m), 3,02 (3H, s), 4,10 (3H, m), 6,68 (1H, t), 6,76 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,86 (2H, d).
Este ejemplo describe la preparación de
1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-propil}-4-(2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]sulfonil}-etil)piperidina
(Compuesto 5, Tabla I).
A una solución agitada de
1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)etil]piperidina
(173 mg, 0,30 mmol) en diclorometano (3 ml) en una atmósfera de
argón a 0ºC se añadió trietilamina (83 \mul, 0,6 mmol) y a
continuación cloruro de metanosulfonilo (36 \mul, 0,45 mmol). La
mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó luego
durante 2 horas, se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con
solución de cloruro de amonio (2 x 25 ml), salmuera (25 ml), se secó
y se evaporó luego a sequedad. El residuo se hizo pasar a través de
una columna de sílice de Isolute, 20 g, eluyendo con una mezcla de
metanol y acetato de etilo (1:4). El producto se obtuvo como una
espuma blanca, rendimiento 88 mg. LC-MS MH^{+}
654. NMR (CDCl_{3}) 1,14-2,58 (26 H, m), 2,60
(1H, t), 2,74 (3H, s), 2,80 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,94 (3H, m),
3,72 (1H, d), 3,84 (1H, d), 3,96 (2H, d), 6,68 (3H, m).
Siguiendo el método arriba descrito y utilizando
1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-propil}-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)etil]piperidina
(Ejemplo 2) como material de partida, se obtiene
1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-4-(2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]sulfonil}etil)-piperidina
(Compuesto 5, Tabla III) como una espuma blanda, 75 mg.
LC-MS MH^{+}, 649. NMR (CDCl_{3})
1,22-1,44 (3H, m), 1,68 (2H, d), 1,80 (2H, m),
1,86-2,02 (5H, m), 2,22 (5H, m),
2,78-2,98 (7H, m), 2,82 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,94
(2H, m), 4,10 (1H, m), 6,66 (1H, t), 6,74 (2H, d), 7,42 (2H, d),
7,86 (2H, d).
Paso
1
A una solución agitada de ácido
3-(4-metanosulfonilfenil)acrílico (7,14 g,
31,5 mmol) en DCM (10 ml) se añadió cloruro de tionilo (3 ml, 34,7
mmol) gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 h. Se añadió a esta solución DIPEA (5,04 ml,
28,9 mmol) gota a gota a la temperatura ambiente. La solución
resultante se añadió a una solución agitada de
(4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-imidazoldin-2-ona
(5,0 g, 26,3 mmol) en DCM (20 ml) y DIPEA (4,58 ml, 26,9 mmol) y la
mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h.
La mezcla se lavó con agua y salmuera, se
pre-absorbió en una columna
Bond-Elut y se eluyó con un gradiente de isohexano
a acetato de etilo dando el compuesto del título como un sólido
(7,61 g, 73%); NMR (CDCl_{3}): 0,84 (d, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,04
(s, 3H), 3,98 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,32 (m, 3H),
7,69 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,31 (d, 1H); MS: 399.
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de yoduro de cobre (I) (960 mg, 5,0
mmol) y THF (20 ml) se añadió
N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (0,83 ml, 5,5
mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante 10 min, y se enfrió luego a -78ºC. Se añadió bromuro de
fenilmagnesio (5,0 ml, 1M en THF, 5,0 mmol) y la mixtura resultante
se agitó a -78ºC durante 15 min. Se añadió una solución de triflato
de di-n-butilboro (3,0 ml, 1M en
dietil-éter, 3,0 mmol) y
(E)-(4S,5R)-1-(3-[4-metano-sulfonilfenil]acriloil)-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona
(1,0 g, 2,51 mmol) en THF (15 ml) y la mezcla resultante se agitó
mientras se dejaba calentar a la temperatura ambiente durante 18 h.
La mixtura de reacción se lavó con cloruro de amonio acuoso
saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
residuo se purificó por elución a través de una columna
Bond-Elut de 20 g con gradiente de isohexano a
acetato de etilo, dando el compuesto del subtítulo (1,49 g, 100%);
NMR (CDCl_{3}): 0,78 (d, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,78
(dd, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,72 (m, 1H), 5,19 (d, 1H),
6,99 (m, 2H), 7,22 (m, 8H), 7,48 (d, 2H), 7,79 (d, 2H); MS: 477.
Paso
3
A una solución de
(4S,5R)-1-[(S)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3-fenil-propionil]-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona
(846 mg, 1,78 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC se añadió hidruro de litio
y aluminio (3,6 ml, 1M en THF, 3,6 mmol) y la mixtura resultante se
agitó durante 15 min. La reacción se extinguió bruscamente por la
adición de hidróxido de sodio acuoso 2M. Se separaron las fases y
la fase orgánica se pre-absorbió en una columna
Bond-Elut y se eluyó con un gradiente de isohexano
a acetato de etilo dando el compuesto del subtítulo como un sólido
blanco (285 mg, 55%); NMR (CDCl_{3}): 1,63 (br s, 1H), 2,33 (m,
2H), 3,00 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 4,28 (t, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,43
(d, 2H), 7,82 (d, 2H).
Paso
4
A una solución de
(S)-3-fenil-3-(4-metanosulfonil-fenil)propan-1-ol
(244 mg, 0,84 mmol) en DCM (5 ml) se añadió peryodinano
Dess-Martin (392 mg, 0,92 mmol) y la mixtura
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h. La
mixtura se lavó con hidróxido de sodio acuoso 2M (2 x 10 ml), se
secó y se evaporó para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
A ácido
2-piridin-4-iletanosulfónico
(20,0 g, 107 mmol) en agua (200 ml) se añadió solución concentrada
de amoniaco (12 ml) y rodio al 5% p/p sobre alúmina (5 g). La
mezcla resultante se hidrogenó a presión de 5 atmósferas de
hidrógeno a 30ºC. La mezcla se filtró y se añadieron al filtrado
pelets de hidróxido de sodio (15 g). La mezcla resultante se
concentró a 120 ml, y se enfrió luego a 0ºC. Se añadió gota a gota
cloroformiato de bencilo (20 ml, 140 mmol) con agitación. La
mixtura resultante se agitó durante 1 hora con calentamiento a la
temperatura ambiente. La mixtura se lavó con dietil-éter y luego se
ajustó el pH a 1 con ácido clorhídrico concentrado. La mixtura se
extrajo tres veces con una mixtura de DCM y metanol (9:1). Los
extractos reunidos se secaron y se concentraron para dar el
compuesto del sub-título como un sólido (6,5 g);
NMR: 0,9 (m, 2H), 1,5 (m, 3H), 1,6 (d, 2H), 2,2 (dd, 2H), 2,7 (m,
2H), 3,95 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,3 (m, 5H), LC-MS:
326 (M-H)^{-}.
Paso
2
Una mezcla de ácido
2-{1-[(benciloxi)carbonil]-piperidin-4-il}etanosulfónico
(6 g) y cloruro de tionilo (50 ml) se calentó a reflujo durante 4
h. La mixtura se dejó enfriar y el líquido se decantó y se
concentró. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno dando
el compuesto del subtítulo como un sólido (5,9 g); NMR
(CDCl_{3}): 1,2 (m, 2H), 1,7 (m, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,8 (dd, 2H),
3,7 (dd, 2H), 4,2 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,3 (m, 5H).
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada (5ºC) de cloruro de
2-{1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-4-il}etanosulfonilo
(5,5 g) en DCM (100 ml) se añadió piperidina (5,0 ml) gota a gota.
La mezcla resultante se agitó durante 2 h con calentamiento hasta
la temperatura ambiente. La mixtura se lavó con ácido clorhídrico
2M, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto bruto se
purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto
del subtítulo (3,4 g); NMR (CDCl_{3}): 1,15 (m, 2H), 1,6 (m, 9M),
1,75 (m, 2H), 2,80 (dd, 2H), 2,9 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 4,2 (m,
2H), 5,1 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS: 395.
Paso
4
A una solución de
4-[2-(piperidin-1-ilsulfonil)-etil]piperidina-1-carboxilato
de bencilo (3,0 g, 7,6 mmol) en etanol caliente (30 ml) se añadió
ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml) y paladio al 5% sobre carbono
(300 mg). La mixtura resultante se agitó en una atmósfera de
hidrógeno a la temperatura ambiente durante 24 h. La mixtura se
filtró a través de Celite® lavando con etanol acuoso al 10%. Los
filtrados reunidos se concentraron. El residuo se trituró con
acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido;
MS: 261.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de yoduro de cobre (I) (5,01 g,
26,3 mmol) y THF (90 ml) se añadió
N,N,N',N'-tetrametiletilenodi-
amina (4,2 ml, 27,6 mmol) y la mixtura resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y se enfrió luego a -78ºC. Se añadió bromuro de 3,5-difluorofenilmagnesio (52 ml, 0,5M en THF, 26,3 mmol) y la mixtura resultante se agitó a -78ºC durante 30 min. Se añadió gradualmente una solución de triflato de di-n-butilboro (15,8 ml, 1M en dietil-éter, 15,8 mmol) y (E)-(4S,5R)-1-(3-[4-metanosulfonilfenil]acriloil)-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona (5,2 g, 13,1 mmol) en THF (90 ml), y la mixtura resultante se agitó mientras se dejaba calentar hasta la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y luego con una solución concentrada de EDTA tetrasódico, y se evaporó para dar un sólido amarillo. Se trituró éste con dietil-éter dando el compuesto del subtítulo (4,04 g, 60%) como un polvo blanco; NMR: 0,78 (d, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,75 (dd, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,80 (t, 1H), 5,35 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), LC-MS: 513.
amina (4,2 ml, 27,6 mmol) y la mixtura resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y se enfrió luego a -78ºC. Se añadió bromuro de 3,5-difluorofenilmagnesio (52 ml, 0,5M en THF, 26,3 mmol) y la mixtura resultante se agitó a -78ºC durante 30 min. Se añadió gradualmente una solución de triflato de di-n-butilboro (15,8 ml, 1M en dietil-éter, 15,8 mmol) y (E)-(4S,5R)-1-(3-[4-metanosulfonilfenil]acriloil)-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona (5,2 g, 13,1 mmol) en THF (90 ml), y la mixtura resultante se agitó mientras se dejaba calentar hasta la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y luego con una solución concentrada de EDTA tetrasódico, y se evaporó para dar un sólido amarillo. Se trituró éste con dietil-éter dando el compuesto del subtítulo (4,04 g, 60%) como un polvo blanco; NMR: 0,78 (d, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,75 (dd, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,80 (t, 1H), 5,35 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), LC-MS: 513.
Paso
2
A una mixtura de
(4S,5R)-1-[(R)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3-(3,5-difluorofenil)-propionil]-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolin-2-ona
(57 g, 111 mmol) y THF (500 ml) a 20ºC se añadió gradualmente
borohidruro de litio (2M en THF, 80 ml, 160 mmol). La mixtura
resultante se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió a 5ºC y la
reacción se extinguió por adición gradual de ácido clorhídrico 2M
(200 ml). La mixtura se extrajo con dietil-éter y los extractos se
secaron y concentraron. El residuo se trituró con acetato de etilo
(200 ml) y la mixtura resultante se filtró. El filtrado se
concentró y se purificó por cromatografía en columna de sílice
(eluyendo con acetato de etilo) para dar el compuesto del subtítulo
como un aceite (25,5 g); NMR (CDCl_{3}): 1,65 (br s, 1H), 2,3 (m,
2H), 3,55 (m, 2H), 4,3 (t, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,25 (d,
2H), 7,9 (d, 2H).
Paso
3
A una solución de
(R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propanol
(6,0 g, 18,4 mmol) en piridina (50 ml) se añadió cloruro de tosilo
(3,9 g, 20 mmol). La mixtura resultante se agitó a 20ºC durante 16
h. La mixtura se vertió sobre una mezcla de hielo y ácido
clorhídrico, y la mixtura resultante se extrajo con
di-etil-éter. Los extractos se lavaron con ácido
clorhídrico 2M, con agua y con carbonato de potasio acuoso, se
secaron luego (MgSO_{4}) y se concentraron para dar el compuesto
del título (6,6 g); NMR (CDCl_{3}): 2,4 (m, 2H), 2,5 (s, 3H),
3,05 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,15 (d, 1H), 6,65 (m, 3H), 7,35 (m,
4H), 7,7 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
Paso
1
Se añadió cloruro de metanosulfonilo a una
suspensión agitada de hidrocloruro de
4-benzoilpiperidina (4,51 g) y trietilamina (8,35
ml) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. La mixtura de reacción se dejó
calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se
diluyó la mixtura con diclorometano (50 ml) y se lavó con solución
de cloruro de amonio (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó y se
evaporó a sequedad para dar
4-benzoil-1-metanosulfonilpiperidina
como un sólido blanco, rendimiento 3,98 g. NMR (CDCl_{3}): 1,93
(m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,98 (dt, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,77 (m, 2H),
7,43 (t, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,89 (d, 2H).
Paso
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
bis(trimetilsilil)amiduro de litio (16,3 ml de una
solución 1M en THF) a una solución de fosfonoacetato de trietilo
(2,93 ml) en THF a 0ºC en atmósfera de argón y la mixtura se agitó
durante 30 minutos. Se añadió un lodo de
4-benzoil-1-metanosulfonil-piperidina
(3,96 g) en THF (30 ml), se dejó calentar la mixtura de reacción a
la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 24 horas.
La mixtura de reacción se diluyó con diclorometano (80 ml) y agua
(80 ml). La capa orgánica se lavó con agua y los extractos acuosos
reunidos se extrajeron a su vez con diclorometano (50 ml). Los
extractos de diclorometano reunidos se lavaron con salmuera (25
ml), se secaron y se evaporaron a sequedad. El residuo se
cromatografió en una columna Biotage de 90 g eluida con un
gradiente de disolvente (30-5% acetato de
etilo/isohexano) para dar una fracción menos polar (1,62 g) y una
fracción más polar (0,53 g). Ambas fracciones (isómeros cis/trans)
se reunieron y se utilizaron para el paso siguiente.
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)acrilato
de etilo (2,06 g) en etanol (30 ml) se hidrogenó durante 24 horas
bajo un balón lleno de hidrógeno utilizando hidróxido de paladio al
20% como catalizador. La mixtura de reacción se filtró a través de
Celite® y el filtrado se evaporó a sequedad. El producto obtenido
se utilizó para el paso siguiente sin purificación ulterior. MS:
340.
Paso
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propionato
de etilo (2 g) en THF (10 ml) se añadió a una suspensión de hidruro
de litio y aluminio (232 mg) en THF (20 ml) a 0ºC bajo argón durante
30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura
ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (10 ml) seguida
por sulfato de magnesio (10 g). La mixtura de reacción se filtró y
el filtrado se evaporó a sequedad para dar el producto como una
espuma blanca, rendimiento 1,57 g. NMR (CDCl_{3}): 1,40 (m, 4H),
1,57 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,58 (t,
1H), 2,70 (m, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,80
(d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,29 (q, 2H).
Paso
5
Se añadió peryodinano
Dess-Martin (739 mg) a una solución agitada de
3-fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propan-1-ol
(454 mg) en diclorometano (8 ml) y se continuó la agitación durante
2 horas. La mixtura de reacción se diluyó con diclorometano (100
ml) y se lavó con hidróxido de sodio 2M (2 x 50 ml), salmuera (50
ml), y se secó. El producto obtenido por eliminación del disolvente
se utilizó en los pasos subsiguientes sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
(4S,5R)-1-[(R)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3-(3,5-difluorofenil)-propionil]-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolin-2-ona
utilizando un método similar al utilizado para preparar
(S)-3-fenil-3-(4-metanosulfonil-fenil)propionaldehído
a partir de
(4S,5R)-1-[(S)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3-fenil-propionil]-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona
(Método A); NMR (CDCl_{3}): 3,05 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 4,72 (t,
1H), 6,75 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 9,75 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mixtura de
N-benciloxicarbonil-4-formilpiperidina
(10 g), ácido malónico (4,2), piridina (4 ml) y piperidina (0,4 ml)
se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mixtura de reacción se dejó
enfriar y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La solución se
lavó con HCl 2M (2 x 100 ml), se secó y se evaporó a sequedad. El
residuo se trituró con isohexano para dar el compuesto del título,
rendimiento 13,5 g; NMR (d6-DMSO): 1,2 (m, 2H), 1,7
(m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 4 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,75
(d, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,35 (m, 5H); 12,25 (br, 1H).
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
N-(benciloxicarbonilpiperidin-4-il)propenoico
(52 g) en isopropanol (500 ml) que contenía ácido sulfúrico
concentrado (20 ml) se calentó a reflujo durante 32 horas. Se
evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo
(250 ml). La solución de acetato de etilo se lavó con agua (2 x 250
ml), y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 25 ml) y se secó.
El residuo obtenido por la evaporación del disolvente se
cromatografió en un cartucho Bond-Elut, eluido con
un gradiente de disolvente (isohexano-25% acetato de
etilo/isohexano) para dar el compuesto del título, rendimiento 54
g.
\newpage
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó dioxano (100 ml) en un matraz de 500 ml
con 3 bocas y se purgó con argón durante 10 minutos. Se añadieron
acetilacetonatobis[etileno]rodio (I) (620 mg) y
R-BINAP y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se
añadió ácido 3,5-difluorofenilborónico (19 g) y la
mixtura se purgó con argón durante 10 minutos. Se añadieron éster
isopropílico del ácido
N-(benciloxicarbonilpiperidin-4-il)propenoico
(8 g) y etanodiol (20 ml) en dioxano (100 ml), y la mixtura se
purgó con argón durante 10 minutos. La mixtura se calentó a 100ºC
durante 18 horas, se dejó enfriar y se pasó a través de alúmina
activada (200 g) lavada a fondo con acetato de etilo (3 x 100 ml).
Los lavados reunidos se evaporaron a sequedad y el residuo obtenido
se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó sucesivamente
con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 ml) y HCl 2M (2 x
100 ml), se secó y se evaporó a sequedad. Se demostró que el
producto obtenido (12 g) era 40% del material requerido por NMR y
se utilizó sin purificación ulterior en las reacciones
subsiguientes.
Paso
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster isopropílico del ácido
(R)-3-(N-benciloxicarbonilpiperidin-4-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)propanoico
(12 g) en etanol (300 ml) que contenía 20% de hidróxido de paladio
sobre carbón vegetal (2 g) se hidrogenó en un matraz lleno de
hidrógeno. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó a
sequedad para dar el compuesto del título (10 g) que se utilizó sin
purificación ulterior.
\newpage
Paso
5
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,7 g) a
una solución de éster isopropílico del ácido
(R)-3-(piperidin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico
(10 g) y trietilamina (3,89 g) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. La
mixtura de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se
lavó luego con HCl 2M (2 x 50 ml) y bicarbonato de sodio acuoso
saturado (2 x 50 ml), se secó y se evaporó a sequedad para dar el
compuesto del título (10 g) que se utilizó sin purificación
ulterior.
Paso
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de litio y aluminio (25 ml de
una solución 1M en THF) gota a gota durante 15 minutos a una
solución de éster isopropílico del ácido
(R)-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)-propanoico
(10 g) en THF (150 ml) a -10ºC. La mixtura de reacción se agitó a
-10ºC durante 30 minutos, se añadió NaOH 2M (25 ml), se filtró la
mixtura y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se
disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 2M (2 x 100 ml) y se
secó. El residuo obtenido por la eliminación del disolvente se
cromatografió en una columna Bond-Elut eluyendo con
un gradiente de disolvente (80% acetato de
etilo/isohexano-acetato de etilo) para dar el
compuesto del título, rendimiento 2,2 g; NMR
(d_{6}-DMSO): 0,95-1,2 (m, 2H),
1,3 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (s, 3H),
3,1 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,5 (m, 1H),
6,8-7,0 (m, 3H).
Paso
7
Se añadió peryodinano
Dess-Martin (1 g) a una solución de
(R)-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)propanol
(0,8 g) en diclorometano (40 ml) y la mixtura se agitó durante 1,5
horas. Se lavó la mixtura de reacción con NaOH 2M (2 x 20 ml) y se
secó. La solución del compuesto del título en diclorometano se
utilizó en las reacciones subsiguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
1-cloro-N,N,2-trimetil-propenilamina
(1,06 ml) durante 10 minutos a una suspensión de ácido
3-(N-metanosulfonilpìperidin-4-il)propenoico
(1,86 g) preparado a partir de
N-metanosulfonilpiperidina-4-carboxaldehído
[CAS 241134-35-0] de acuerdo con el
paso 1 del Método F) en THF (20 ml) en una atmósfera de argón, y la
mixtura se agitó durante 2 horas y se utilizó directamente en el
paso 2.
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
bis(trimetilsilil)amiduro de litio (8 ml de una
solución 1M en THF) a una suspensión de
(4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona
(1,52 g) en THF (20 ml) bajo argón a -10ºC. La mezcla de reacción
se agitó a -10ºC durante 10 minutos, se dejó calentar a 0ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos, después de lo cual
se enfrió de nuevo a -10ºC. La solución del cloruro de ácido
preparada en el paso 1 se añadió gota a gota y la mixtura de
reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se lavó con
agua (100 ml). El extracto acuoso se extrajo con acetato de etilo (3
x 50 ml), se secaron los extractos de acetato de etilo y el residuo
se pasó a través de una columna Biotage de 90 g, eluyendo con un
gradiente de disolvente (50% acetato de
etilo/isohexano-70% acetato de etilo/isohexano).
Rendimiento 1,89 g; NMR (CDCl_{3}): 0,8 (d, 3H),
1,5-1,6 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (m,
2H), 2,75 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 5,3 (d,
1H), 6,85 (d-d, 1H), 7,1 (d, 1H),
7,2-7,35 (m, 3H), 7,45 (d, 1H).
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
Una mixtura de yoduro de cobre(I) (1,78
g) y
N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina
(1,41 ml) en THF (50 ml) se agitó bajo argón durante 1 hora, se
enfrió luego a -78ºC y se añadió bromuro de fenilmagnesio (5,4 ml
de una solución 1M en THF), y la mixtura se agitó a -78ºC durante 30
minutos. Se añadió una solución de
1-[3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propenil]-(4S,5R)-3,4-di-metil-5-fenil-imidazolidin-2-ona
(1,89 g) y triflato de dibutilboro (4,67 ml de una solución 1M en
dietiléter) en THF (50 ml) durante 10 minutos y la mixtura de
reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora y se dejó calentar luego a
la temperatura ambiente. La mixtura de reacción se concentró y se
filtró a través de un taco de sílice (50 g), se lavó con acetato de
etilo (2 x 50 ml) y los lavados en acetato de etilo se lavaron con
HCl 2M (2 x 150 ml) y se secaron. El residuo obtenido después de
eliminar el disolvente se pasó a través de una columna Biotage 90 g
eluyendo con un gradiente de disolvente (50% acetato de
etilo/isohexano-70% acetato de etilo/isohexano) para
dar el producto como un sólido amarillo, rendimiento 1,34 g; NMR
(CDCl_{3}): 0,7 (d, 3H), 1,2 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,5 (m, 1H),
1,9 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (s, 3H),
3,1 (m, 1H), 3,2 (d-d, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,65 (m,
1H), 3,75-3,9 (m, 3H), 5,2 (d, 1H), 6,7 (d, 2H),
7,05-7,25 (m, 8H). MS: 484.
Paso
4
Una solución de
(R)-1-[3-fenil-3-(metanosulfonil-piperidin-4-il)propionil]-(4S,5R)-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona
(1,34 g) en THF (14 ml) se añadió a una solución de hidruro de
litio y aluminio (2,77 ml de una solución 1M en THF) en THF (10 ml)
a 0ºC, y la mixtura se dejó calentar a la temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió agua (5 ml) cuidadosamente, y se
añadieron luego THF (15 ml) y sulfato de magnesio sólido. La mixtura
de reacción se filtró y el filtrado se pasó a través de una columna
Biotage de 40 g eluida con un gradiente de disolvente (50% acetato
de etilo/isohexano-70% acetato de etilo/isohexano)
para dar el compuesto del título como un sólido blanco, rendimiento
338 mg; NMR (CDCl_{3}): 1,15-1,25 (m, 2H),
1,3-1,5 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,75 (m, 1H);
1,95-2,10 (m,2H), 2,5 (m,2H), 2,6 (m, 1H), 2,7 (s,
3H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,7 (m, 1H),
3,85 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,47 ml) a
una solución de
4-hidroxipiperidina-1-carboxilato
de bencilo (9,4 g) en diclorometano (140 ml) que contenía
trietil-amina (11,2 ml) a 0ºC bajo argón, y la
mixtura se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó
durante 48 horas, se diluyó con diclorometano (200 ml) y se lavó
con solución de cloruro de amonio (2 x 200 ml) y se secó. Se evaporó
el disolvente a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en
diclorometano (200 ml) y se añadió tioacetato de potasio (9,14 g).
La mixtura se calentó a 90ºC durante 3 horas, se dejó enfriar y se
evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200
ml) y se lavó con agua (300 ml), con salmuera (200 ml), y se secó.
El residuo obtenido después de eliminación del disolvente se
purificó en una columna de sílice Biotage de 350 g eluyendo con un
gradiente de disolvente de isohexano:20% acetato de etilo/isohexano
para dar el producto, rendimiento 8,07 g, LC-MS
M^{+}-Acetil 250. NMR (CDCl_{3}): 1,58 (2H, m),
1,92 (2H, m), 2,32 (3H, s), 3,14 (2H, m), 3,62 (1H, m), 3,94 (2H,
d), 5,12 (3H, s), 7,32 (5H, m).
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió borohidruro de sodio (2,08 g) en
porciones a una solución de
4-(acetiltio)piperidina-1-carboxilato
de bencilo (8,07 g) en metanol (135 ml) a 0ºC. La mixtura de
reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó
durante 1 hora. Se añadió borohidruro de sodio adicional (1,04 g) y
se continuó la agitación durante 30 minutos. La mixtura de reacción
se evaporó a un volumen pequeño y el residuo se repartió entre
diclorometano (50 ml) y solución de ácido cítrico al 10% (50 ml).
La capa de diclorometano se recogió y se lavó con solución de ácido
cítrico al 10% (25 ml) y salmuera (25 ml), y se secó. El residuo
obtenido al eliminar el disolvente se purificó por cromatografía
sobre sílice eluyendo con una mixtura de acetato de etilo e
isohexano (1:5) para dar el producto como un aceite amarillo,
rendimiento 5,09 g, LC-MS MH^{+} 252. NMR
(CDCl_{3}): 1,56 (3H, m), 1,98 (2H, d), 2,96 (3H, m), 4,04 (2H,
d), 3,94 (2H, d), 5,12 (3H, s), 7,34 (5H, m).
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-mercaptopiperidina-1-carboxilato
de bencilo (2,51 g) en DMF (10 ml) se añadió a una suspensión de
hidruro de sodio (440 mg de una dispersión al 50% en aceite mineral)
en DMF (10 ml) a 0ºC en atmósfera de argón y se dejó calentar a la
temperatura ambiente, después de lo cual se agitó durante 30
minutos. Se añadió una solución de
4-(2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-etil)piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (3,82 g) en DMF (10 ml) y la mixtura se agitó
durante 16 horas y se evaporó luego a sequedad. El residuo obtenido
después de eliminar el disolvente se disolvió en diclorometano (50
ml) y se enfrió a 0ºC, después de lo cual se añadió ácido
meta-cloroperbenzoico sólido en porciones. La
mixtura se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó
durante 48 horas. Se añadió diclorometano (200 ml) y la mixtura se
lavó con NaOH 2M (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó. El
residuo obtenido después de eliminar el disolvente se purificó por
cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de disolvente
constituido por 50% acetato de etilo/isohexano hasta 70% acetato de
etilo/isohexano. El producto se obtuvo como un aceite incoloro,
rendimiento 2,02 g, LC-MS MH^{+} 395.
Paso
4
Una solución de
4-[2-({1-[(benciloxi)carbonil]-piperidin-4-il}sulfonil)etil]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (2,02 g) en HCl 4M en dioxano (41 ml) se
agitó durante 1 hora y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió
en NaOH 2M (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Se
recogieron los componentes orgánicos y se secaron, y después de
evaporación a sequedad dieron el compuesto del título como un sólido
blanquecino, rendimiento 1,41 g, LC-MS MH^{+}
395. NMR (CDCl_{3}): 1,31 (3H, m), 1,57-1,96 (6H,
m), 2,09 (2H, d), 2,68 (2H, t), 2,78-3,01 (6H, m),
3,22 (1H, d), 4,36 (2H, br m), 5,11 (2H, s), 7,33 (5H, m).
Paso
5
Se añadió
MP-triacetoxiborohidruro (3,58 g) a una mixtura de
(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propanal
(1,3 g) (Método A) y
4-[(2-piperidin-4-iletil)sulfonil]piperidina-1-carboxilato
de bencilo (1,41 g) (Paso 4) en diclorometano (36 ml) y la mixtura
se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. La resina se
separó por filtración y se lavó con metanol al 10% en diclorometano
(20 ml), y las fases orgánicas reunidas se evaporaron a sequedad.
El residuo se purificó en la ISCO asociada [sic] (sílice, 120 g)
utilizando un gradiente de disolvente acetato de etilo:20%
metanol/acetato de etilo para dar el compuesto de título como una
espuma blanca, rendimiento 1,52 g, LC-MS MH^{+}
703. NMR (CDCl_{3}) 1,30 (3H, m), 1,62-3,34 (15H,
m), 2,78-3,00 (9H, m), 3,02 (3H, s), 4,08 (1H, m),
4,36 (2H, m), 5,14 (2H, s), 6,62-6,78 (3H, m), 7,34
(5H, m), 7,40 (2H, d), 7,84 (2H, d).
Utilizando el método descrito en el paso 5 con
(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propanal
como materia prima (Método G, seguido por oxidación
Dess-Martin como se describe en el método F, paso 7)
se obtiene
4-{[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-etil]sulfonil}piperidina-1-carboxilato
de bencilo, LC-MS MH^{+} 710. NMR (CDCl_{3})
1,16-2,24 (22H, m), 2,38 (1H, t), 2,50 (1H, m), 2,61
(1H, m), 2,74 (3H, s), 2,74-3,04 (7H, m), 3,72 (1H,
m), 3,84 (1H, m), 4,36 (2H, m), 5,16 (2H, s), 6,62 (3H, m), 7,36
(5H, m).
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-(2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-etil)-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (15,34 g, 40 mmol) en THF seco (100 ml), bajo
argón se añadió tioacetato de potasio (4,57 g, 40 mmol) y la mixtura
se calentó a 50ºC durante 2 horas, con formación de un precipitado
blanco. Se añadió MTBE (100 ml), se filtró la suspensión y la torta
del filtro se lavó con MTBE adicional. Los filtrados reunidos se
purificaron por cromatografía sobre sílice (50 g,
0-20% EtOAc/iso-hexano como
eluyente) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo
móvil, 8,91 g, rendimiento 78%. NMR (CDCl_{3}) 1,04 (m, 2H), 1,38
(s, 9H), 1,45 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,62 (d, 2H), 2,25 (s, 3H),
2,62 (t, 2H), 2,82 (m, 2H), 4,01 (m, 2H); MS: 188
(M+H-BOC)^{+}.
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-[2-(acetilsulfanil)etil]-1-piperidina-carboxilato
de terc-butilo (8,91 g, 31,00 mmol) en HCl al 10%/
metanol (25 ml) y la solución se calentó a 60ºC durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (100 ml) para dar el compuesto del título como un polvo amarillo, 6,10 g, rendimiento 88%; NMR (400 MHz, CDCl_{3}), \delta/ppm: 1,81 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,82 (q, 4H), 3,43 (d, 4H), 4,30 (br s, 1H), 9,18 (br s, 1H), 9,41 (br s, 1H). MS: 188 (MH^{+}).
metanol (25 ml) y la solución se calentó a 60ºC durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (100 ml) para dar el compuesto del título como un polvo amarillo, 6,10 g, rendimiento 88%; NMR (400 MHz, CDCl_{3}), \delta/ppm: 1,81 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,82 (q, 4H), 3,43 (d, 4H), 4,30 (br s, 1H), 9,18 (br s, 1H), 9,41 (br s, 1H). MS: 188 (MH^{+}).
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
4-[2-(acetilsulfanil)-etil]piperidinio (3,39
g, 15,2 mmol) y
(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propanal
(4,90 g, 15,2 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió
NaBH(OAc)_{3} (3,22 g, 15,2 mmol) y la suspensión
se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió
bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y la mixtura se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron anhídrido
acético (10 ml) y trietilamina (10 ml), se agitó durante 30
minutos, se separó después la capa orgánica y se lavó con
bicarbonato de sodio saturado (3 x 100 ml), se secó y se purificó
por cromatografía sobre sílice (90 g, 0-20%
EtOH/EtOAC como eluyente) para dar el compuesto del título como un
aceite amarillo, 3,66 g, rendimiento 49%; NMR (400 Mz, CDCl_{3}),
\delta/ppm: 1,26 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,52 (q, 2H), 1,70 (d,
2H), 1,96 (m, 2H), 2,28 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,88 (t, 2H), 2,91
(m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 4,09 (t, 1H), 6,59 (t, 1H),
6,67 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,80 (d, 2H); MS: 496
(MH)^{+}.
Paso
3
Una solución de etanotioato de
S-[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-propil}-4-piperidinil)etilo]
(539 mg, 1,09 mmol) en AcOH (5 ml)/agua (0,5 ml) se enfrió a 0ºC y
se borboteó cloro a través de la solución durante 5 minutos,
seguido por argón. Se evaporaron los disolventes y el residuo se
destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 50 ml), se redisolvió en
diclorometano (100 ml)/isohexano (100 ml) y se evaporó para dar el
compuesto del título como una espuma blanca, 553 mg, rendimiento
97%; MS: 520, 522 (MH)^{+} (isótopos de Cl).
La capacidad de los compuestos para inhibir la
fijación de MIP-1\alpha se evaluó por un ensayo de
fijación de radioligandos in Vitro. Se prepararon membranas
a partir de células de ovario de hámster chino que expresaban el
receptor CCR5 humano recombinante. Estas membranas se incubaron con
MIP-1\alpha yodado 0,1 nM, perlas de centelleo
por proximidad y diversas concentraciones de los compuestos de la
invención en placas de 96 pocillos. La cantidad de
MIP-1\alpha yodado fijada al receptor se determinó
por recuento de centelleo. Se obtuvieron curvas de competición para
los compuestos y se calculó la concentración del compuesto que
desplazaba el 50% del MIP-1\alpha yodado fijado
(CI_{50}). Ciertos compuestos de fórmula (I) tienen un valor
CI_{50} menor que 50 \muM.
Los resultados de este ensayo para ciertos
compuestos de la invención se presentan en la Tabla IV. En la Tabla
IV se presentan los resultados como valores Pci50. Un valor Pci50 es
el logaritmo negativo (en base 10) del resultado CI_{50}, por lo
que un valor CI50 de 1 \muM (es decir 1 x 10^{-6}M) da un valor
Pci50 de 6. Si un compuesto se ensayó más de una vez, entonces los
datos presentados a continuación son la media de los resultados de
los ensayos de prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
1
Para preparar compuestos de la invención, por
ejemplo en los que R^{1} es arilo o heterociclilo enlazado a
C.
- i
- Reacción de Wittig (v.g. LHDMS, fosfonoacetato de trietilo)
- ii
- Hidrogenación catalítica (v.g. H_{2}, Pd/C al 10%)
- iii
- Reducción (v.g. LAH)
- iv
- Oxidación (v.g. oxidación Dess-Martin)
v \hskip0,65cm Aminación reductora con
67 (v.g. utilizando triacetoxiborohidruro de
sodio).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Para preparar compuestos de la invención, por
ejemplo en los que R^{1} es arilo o heterociclilo enlazado a
C.
- i
- Hidrólisis con base (v.g. LiOH, MeOH/H_{2}O)
- ii
- MeMgCl, R^{3}MgBr, Et_{2}O
iii \hskip0,45cm Aminación reductora
69 en presencia de tetraisopropóxido de titanio
(v.g. utili-
{}\hskip1,4cm zando triacetoxiborohidruro de sodio)
{}\hskip1,4cm zando triacetoxiborohidruro de sodio)
Esquema
3
Para preparar compuestos de la invención, por
ejemplo en los que R^{1} es arilo, heteroarilo, heterociclilo o
NR^{13}C(O)R^{14}.
en donde L es un grupo activado,
tal como halógeno, mesilato, tosilato o
triflato.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Para preparar compuestos de la invención, por
ejemplo en los que R^{1} es arilo, heteroarilo, o
heterociclilo.
en donde L^{1} es un halógeno, un
éster activado o un complejo formado con una
carbodiimida.
\newpage
Esquema
5
Para preparar compuestos de la invención, por
ejemplo en los que R^{1} es
NR^{13}C(O)R^{14}
- i
- Aminación reductora (si R^{3} es H puede utilizarse triacetoxiborohidruro de sodio; si R^{3} es alquilo puede utilizarse tetra-isopropóxido de titanio y triacetoxiborohidruro de sodio)
- ii
- Desprotección (v.g. TFA)
- iii
- Formación de enlace amida (v.g. mediada por cloruro de ácido, éster activo o carbodiimida)
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
Para preparar compuestos de la invención, por
ejemplo en los que R^{1} es piperazina.
- i
- Conversión de un OH en un grupo lábil (v.g. cloruro de tosilo (L^{2} es tosilato) o cloruro de mesilo (L^{2} es mesilato))
ii \hskip0,55cm Reacción de desplazamiento
con 74 (v.g. en presencia de trietilamina)
- iii
- Cloruro de mesilo, DCM 0ºC
- iv
- Reacción de desplazamiento con piperazina mono-protegida (P es un grupo protector)
- v
- Reacción de desplazamiento con piperazina sustituida en R
- vi
- Desprotección (TFA para BOC, hidrogenación para Cbz)
- vii
- Dependiendo de R, acilación, sulfonilación, alquilación, aminación reductora
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
Para preparar compuestos de la invención, por
ejemplo en los que R^{1} es arilo o piperidina.
i \hskip0,67cm Activación del
grupo ácido y acoplamiento con adyuvante quiral (v.g. SOCl_{2},
76
- ii
- Adición en 1,4 de organocuprato (v.g. R^{2}MgBr, Cu(I)I, TMEDA, triflato de di-butilboro)
- iii
- Reducción (v.g. hidruro de litio y aluminio)
- iv
- Dibal
- v
- Oxidación (v.g., reactivo Dess-Martin)
- vi
- Aminación reductora (v.g. con triacetoxiborohidruro de sodio)
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
cual:
A está ausente o es (CH_{2})_{2};
R^{1} es C(O)NR^{10}R^{11},
C(O)_{2}R^{12},
NR^{13}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17},
NR^{18}C(O)_{2}R^{19}, heterociclilo, arilo o
heteroarilo;
R^{10}, R^{13}, R^{15}, R^{16} y
R^{18} son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{17} y
R^{19} son alquilo C_{1-8} (sustituido
opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6},
haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6} (sustituido opcionalmente con halo),
cicloalquenilo C_{5-6}, S(alquilo
C_{1-4}), S(O)(alquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}), heteroarilo, arilo, heteroariloxi o
ariloxi), arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7}
(sustituido opcionalmente con halo o alquilo
C_{1-4}), cicloalquilo C_{4-7}
condensado con un anillo de fenilo, cicloalquenilo
C_{5-7} o heterociclilo (sustituido a su vez
opcionalmente con oxo, C(O)(alquilo
C_{1-6}), S(O)_{k}(alquilo
C_{1-6}), halo o alquilo
C_{1-4}); o R^{11}, R^{12}, R^{14} y
R^{17} pueden ser también hidrógeno;
o R^{10} y R^{11}, y/o R^{16} y R^{17}
pueden estar unidos para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que
incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre,
estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-6}, S(O)_{l}(alquilo
C_{1-6}) o C(O)(alquilo
C_{1-6});
R^{2} es fenilo, heteroarilo o cicloalquilo
C_{3-7};
R^{3} es H o alquilo
C_{1-4};
R^{4} es heterociclilo;
n es 1, 2 ó 3;
los restos arilo, fenilo y heteroarilo están
sustituidos opcionalmente de modo independiente con uno o más de
halo, ciano, nitro, hidroxi, OC(O)NR^{20}R^{21},
NR^{22}R^{23}, NR^{24}C(O)R^{25},
NR^{26}C(O)NR^{27}R^{28},
S(O)_{2}NR^{29}R^{30},
NR^{31}S(O)_{2}R^{32},
C(O)NR^{33}R^{34}, CO_{2}R^{36},
NR^{37}CO_{2}R^{38}, S(O)_{q}R^{39},
OS(O)_{2}R^{49}, alquilo C_{1-6}
(opcionalmente monosustituido con S(O)_{2}
R^{50} o C(O)NR^{51}R^{52}), alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-10}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, fenilo, fenil-alquilo(C_{1-4}), fenoxi, feniltio, fenil-S(O), fenil-S(O)_{2}, fenil-(alcoxi (C_{1-4}), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C_{1-4}), heteroariloxi o heteroaril-alcoxi (C_{1-4}); en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3};
R^{50} o C(O)NR^{51}R^{52}), alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-10}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, fenilo, fenil-alquilo(C_{1-4}), fenoxi, feniltio, fenil-S(O), fenil-S(O)_{2}, fenil-(alcoxi (C_{1-4}), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C_{1-4}), heteroariloxi o heteroaril-alcoxi (C_{1-4}); en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3};
a no ser que se indique otra cosa, heterociclilo
está sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6}
[sustituido opcionalmente con fenilo {que está sustituido
opcionalmente a su vez con halo, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3},
OCF_{3}, (alquilo
C_{1-4})C(O)NH,
S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio
C_{1-4}, S(O)(alquilo
C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4})} o heteroarilo {que está sustituido
opcionalmente a su vez con halo, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo
C_{1-4})C(O)NH,
S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio
C_{1-4}, S(O)(alquilo
C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4})}], fenilo {sustituido opcionalmente con
halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3},
(alquilo C_{1-4})C(O)NH,
S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio
C_{1-4}, S(O)(alquilo
C_{1-4}) o S(O)_{2}
(alquilo C_{1-4})}, heteroarilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, S(O)_{2}NR^{40}R^{41}, C(O)R^{42}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-6}) (tal como terc-butoxicarbonilo), C(O)_{2}(fenil(alquilo C_{1-2})) (tal como benciloxicarbonilo), C(O)NHR^{43}, S(O)_{2}R^{44}, NHS(O)_{2}NHR^{45}, NHC(O)R^{46}, NHC(O)NHR^{47} o NHS(O)_{2}R^{48}, con la condición de que ninguno de estos cuatro sustituyentes está enlazado a un nitrógeno de anillo;
(alquilo C_{1-4})}, heteroarilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, S(O)_{2}NR^{40}R^{41}, C(O)R^{42}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-6}) (tal como terc-butoxicarbonilo), C(O)_{2}(fenil(alquilo C_{1-2})) (tal como benciloxicarbonilo), C(O)NHR^{43}, S(O)_{2}R^{44}, NHS(O)_{2}NHR^{45}, NHC(O)R^{46}, NHC(O)NHR^{47} o NHS(O)_{2}R^{48}, con la condición de que ninguno de estos cuatro sustituyentes está enlazado a un nitrógeno de anillo;
k, l y q son, independientemente, 0, 1 ó 2;
R^{20}, R^{22}, R^{24}, R^{26},
R^{27}, R^{29}, R^{31}, R^{33}, R^{37}, R^{40}, y
R^{51} son, independientemente, hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28},
R^{30}, R^{32}, R^{34}, R^{36}, R^{38}, R^{39},
R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46},
R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, y R^{52} son,
independientemente, alquilo C_{1-6} (sustituido
opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6},
haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6},
S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}), heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o
feniloxi), cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o
heteroarilo; en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo
que preceden inmediatamente están sustituidos opcionalmente con
halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}),
S(O)(alquilo C_{1-4}),
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}),
S(O)_{2}NH_{2},
S(O)_{2}NH(alquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo
C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo
C_{1-4}), C(O)N(alquilo
C_{1-4})_{2}, CO_{2}H,
CO_{2}(alquilo C_{1-4}),
NHC(O)(alquilo C_{1-4}),
NHS(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}), C(O)(alquilo
C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3};
R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28},
R^{30}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{41}, R^{42},
R^{43}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{52} pueden ser
adicionalmente hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos o un solvato de los
mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{1} es NR^{13}C(O)R^{14}, en
donde R^{13} y R^{14} son como se define en la reivindicación
1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el cual R^{1} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes
opcionales son como se indica en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, 2 ó 3, en el cual R^{1} es heterociclilo opcionalmente
sustituido.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{2} es fenilo
sustituido opcionalmente con halo o CF_{3}.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{3} es
hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{4} es heterociclilo
sustituido opcionalmente con oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo
C_{1-6} (sustituido a su vez opcionalmente con
halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi C_{1-4}),
alquenilo C_{2-4}, CO_{2}(alquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}), CH(O),
S(O)_{2}(haloalquilo
C_{1-4}), C(O)(alquilo
C_{1-4}), C(O)(cicloalquilo
C_{3-6}), N(alquilo
C_{1-4})_{2}, C(O)NH_{2},
C(O)N(alquilo
C_{1-4})_{2} o NHC(O)(alquilo
C_{1-4}).
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual heterociclilo es
piperidinilo, homopiperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo,
morfolinilo, 2,5-dihidropirrolilo, azetidinilo,
1,4-oxePanilo,
3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo,
8-azaspiro-[4.5]decanilo o
3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual A está ausente.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en el cual n es 2.
11. Un proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el proceso:
- i.
- Cuando R^{1} es un heterociclo enlazado a N opcionalmente sustituido, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, n, A y X son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto R^{1}H (en el cual el H se encuentra en un átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico) en donde R^{1} es como se define en la reivindicación 1, en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado;
- ii.
- cuando R^{3} es hidrógeno, acoplar un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R^{4}, n, A y X son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (IV):
- \quad
- en donde R^{1} y R^{2} son como se define en la reivindicación 1, en presencia de NaBH(OAc)_{3} (en donde Ac es C(O)CH_{3}) en un disolvente adecuado a la temperatura ambiente; o,
- iii.
- cuando R^{3} es hidrógeno, acoplar un compuesto de fórmula (III):
- \quad
- en donde R^{4}, n, A y X son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (V):
- \quad
- en donde R^{1} y R^{2} son como se define en la reivindicación 1 y L es un grupo lábil activado, en presencia de una base, en un disolvente adecuado a una temperatura de 60ºC hasta el punto de ebullición del disolvente.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo, y un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
solvato del mismo, para uso como medicamento.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en
terapia.
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