ES2285485T3 - Derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5. - Google Patents
Derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2285485T3 ES2285485T3 ES04749185T ES04749185T ES2285485T3 ES 2285485 T3 ES2285485 T3 ES 2285485T3 ES 04749185 T ES04749185 T ES 04749185T ES 04749185 T ES04749185 T ES 04749185T ES 2285485 T3 ES2285485 T3 ES 2285485T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- optionally substituted
- baselineskip
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
- C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
- C04B35/632—Organic additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
- C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en donde A está ausente o es (CH2)2; R1 es C(O)NR10R11, C(O)2R12, NR13C(O)R14, NR15C(O)NR16R17, NR18C(O)2R19, heterociclilo (por ejemplo piperidina, piperazina, pirrolidina o azetidina), arilo, cicloalquilo o heteroarilo; R10, R13, R15, R16 y R18 son hidrógeno o alquilo C1-6; R11, R12, R14, R17 y R19 son alquilo C1-8 (sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6 (sustituido opcionalmente con halo), cicloalquenilo C5-6, S(alquilo C1-4), S(O)(alquilo C1-4), S(O)2(alquilo C1-4), heteroarilo, arilo, heteroariloxi o ariloxi), arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 (sustituido opcionalmente con halo o alquilo C1-4), cicloalquilo C4-7 fusionado a un anillo fenilo, cicloalquenilo C5-7, o heterociclilo (sustituido opcionalmente a su vez con oxo, C(O)(alquilo C1-6), S(O)k(alquilo C1-6), halo o alquilo C1-4); o R11, R12, R14 y R17 pueden ser también hidrógeno; o R10 y R11, y/o R16 y R17 pueden estar unidos para formar un anillode 4, 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, S(O)l(alquilo C1-6) o C(O)(alquilo C1-6); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
Description
Derivados de piperidina como moduladores del
receptor CCR5.
La presente invención se refiere a derivados
heterocíclicos que tienen actividad farmacéutica, a procesos para
preparar tales derivados, a composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos derivados y al uso de de dichos derivados como
agentes terapéuticos activos.
Derivados de piperidina farmacéuticamente
activos se describen en WO01/87839,
EP-A1-1013276, WO00/08013,
WO99/38514, WO99/04794, WP00/76511, WO00/76512, WO00/76513,
WO00/76514, WO00/76972, US 2002/
0094989 y Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 119-123.
0094989 y Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 119-123.
Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas
que son liberadas por una gran diversidad de células para atraer
macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, y neutrófilos a
sitios de inflamación y juegan también un papel en la maduración de
las células del sistema inmunitario. Las quimioquinas juegan un
papel importante en las respuestas inmunitaria e inflamatoria en
diversas enfermedades y trastornos, con inclusión del asma y
enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunológicas tales
como artritis reumatoide y ateroesclerosis. Estas pequeñas
moléculas secretadas son una superfamilia en crecimiento de
proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un motivo
conservado de 4 cisteínas. La superfamilia de las quimioquinas puede
dividirse en dos grupos principales que exhiben motivos
estructurales característicos, las familias
Cys-X-Cys
(C-X-C, o \alpha) y
Cys-Cys (C-C, o \beta). Éstas se
distinguen sobre la base de la inserción de un solo aminoácido entre
el par proximal NH de residuos cisteína y semejanza de
secuencias.
Las quimioquinas
C-X-C incluyen varios
quimioatrayentes y activadores potentes de neutrófilos tales como
interleuquina-8 (IL-8) y el péptido
2 activador de los neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen
quimioatrayentes potentes de monocitos y linfocitos, pero no de
neutrófilos, tales como las proteínas quimiotácticas de los
monocitos humanos 1-3 (MCP-1,
MCP-2 y MCP-3), RANTES (Regulada en
Activación, Expresada por Células T Normales y Secretada), eotaxina
y las proteínas 1\alpha y 1\beta inflamatorias de los
macrófagos (MIP-1\alpha y
MIP-1\beta).
Estudios realizados han demostrado que las
acciones de las quimioquinas están mediadas por subfamilias de
receptores acoplados a proteínas G, entre los cuales se encuentran
los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4,
CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CGR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4.
Estos receptores representan dianas satisfactorias para desarrollo
de fármacos, dado que los agentes que modulan estos receptores
podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades
tales como las arriba mencionadas.
El receptor CCR5 se expresa en linfocitos T,
monocitos, macrófagos, células dendríticas, microglía y otros tipos
de células. Éstos detectan y responden a varias quimioquinas,
principalmente "regulada en activación, expresada por células T
normales y secretada" (RANTES), proteínas inflamatorias de
macrófagos (MIP) MIP-1\alpha y
MIP-1\beta y la proteína-2
quimioatrayente de los monocitos (MCP-2).
Esto da como resultado el reclutamiento de
células del sistema inmunitario a sitios de enfermedad. En muchas
enfermedades, son las células que expresan CCR5 las que contribuyen,
directamente o indirectamente, al deterioro de los tejidos. Por
consiguiente, la inhibición del reclutamiento de estas células es
beneficiosa en una extensa gama de enfermedades.
CCR5 es también un co-receptor
para HIV-1 y otros virus, permitiendo que estos
virus entren en las células. El bloqueo del receptor con un
antagonista de CCR5 o la inducción de internalización del receptor
con un agonista de CCR5 protege las células contra la infección
viral.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula (I):
en
donde
- \quad
- A está ausente o es (CH_{2})_{2};
- \quad
- R^{1} es C(O)NR^{10}R^{11}, C(O)_{2}R^{12}, NR^{13}C(O)R^{14}, NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17}, NR^{18}C(O)_{2}R^{19}, heterociclilo (por ejemplo piperidina, piperazina, pirrolidina o azetidina), arilo, cicloalquilo o heteroarilo; R^{10}, R^{13}, R^{15}, R^{16} y R^{18} son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{17} y R^{19} son alquilo C_{1-8} (sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} (sustituido opcionalmente con halo), cicloalquenilo C_{5-6}, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), heteroarilo, arilo, heteroariloxi o ariloxi), arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7} (sustituido opcionalmente con halo o alquilo C_{1-4}), cicloalquilo C_{4-7} fusionado a un anillo fenilo, cicloalquenilo C_{5-7}, o heterociclilo (sustituido opcionalmente a su vez con oxo, C(O)(alquilo C_{1-6}), S(O)_{k}(alquilo C_{1-6}), halo o alquilo C_{1-4}); o R^{11}, R^{12}, R^{14} y R^{17} pueden ser también hidrógeno;
- \quad
- o R^{10} y R^{11}, y/o R^{16} y R^{17} pueden estar unidos para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6}, S(O)_{l}(alquilo C_{1-6}) o C(O)(alquilo C_{1-6});
- \quad
- R^{2} es fenilo, heteroarilo o cicloalquilo C_{3-7};
- \quad
- R^{3} es H o alquilo C_{1-4};
- \quad
- X es S(O)_{2}NR^{4}R^{5} o NR^{6}S(O)_{2}R^{7};
- \quad
- R^{7} es arilo, heteroarilo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo o NR^{8}R^{9} en donde NR^{8}R^{9} puede estar ciclado para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6}, S(O)_{p}(alquilo C_{1-6}) o C(O)(alquilo C_{1-6});
- \quad
- R^{4} y R^{8} son arilo, heteroarilo, alquilo C_{1-6} (sustituido opcionalmente con hidroxi o alcoxi C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-7} o heterociclilo;
- \quad
- R^{5}, R^{6} y R^{9} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- n es 1, 2 ó 3;
- \quad
- los restos arilo, fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente de modo independiente con uno o más de halo, ciano, nitro, hidroxi, OC(O)NR^{20}R^{21}, NR^{22}R^{23}, NR^{24}C(O)R^{25}, NR^{26}C(O)NR^{27}R^{28}, S(O)_{2}NR^{29}R^{30}, NR^{31} S(O)_{2}R^{32}, C(O)NR^{33}R^{34}, CO_{2}R^{36}, NR^{37}CO_{2}R^{38}, S(O)_{q}R^{39}, OS(O)_{2}R^{49}, alquilo C_{1-6} (opcionalmente monosustituido con S(O)_{2}R^{50} o C(O)NR^{51}R^{52}), alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-10}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, fenilo, fenil-alquilo C_{1-4}, fenoxi, feniltio, fenil-S(O), fenil-S(O)_{2}, fenil-alcoxi C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heteroariloxi o heteroaril-alcoxi C_{1-4};
- \quad
- en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3};
- \quad
- a no ser que se indique otra cosa, heterociclilo está sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6} [sustituido opcionalmente con fenilo {que está sustituido a su vez opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})} o heteroarilo {que está sustituido a su vez opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}], fenilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, heteroarilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, S(O)_{2}NR^{40}R^{41}, C(O)R^{42}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-6}) (tal como \underline{terc}-butoxicarbonilo), C(O)_{2}(fenil(alquilo C_{1-2})) (tal como benciloxicarbonilo), C(O)NHR^{43}, S(O)_{2}R^{44}, NHS(O)_{2}NHR^{45}, NHC(O)R^{46}, NHC(O)NHR^{47} o NHS(O)_{2}R^{48}, con la condición de que ninguno de estos cuatro últimos sustituyentes está enlazado a un nitrógeno de anillo;
- \quad
- k, l, p y q son, independientemente, 0, 1 ó 2;
- \quad
- R^{20}, R^{22}, R^{24}, R^{26}, R^{27}, R^{29}, R^{31}, R^{33}, R^{37}, R^{40} y R^{51} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28}, R^{30}, R^{32}, R^{34}, R^{36}, R^{38}, R^{39}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50} y R^{52} son, independientemente, alquilo C_{1-6} (sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6}, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o feniloxi), cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o heteroarilo; en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores está(n) sustituido(s) opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3};
- \quad
- R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28}, R^{30}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{52} pueden ser adicionalmente hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un solvato del
mismo.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir en formas isómeras diferentes (tales como
enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos o
tautómeros). La presente invención abarca la totalidad de dichos
isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones.
Sales adecuadas incluyen sales de adición de
ácido tales como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato,
fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato. Sales de adición de ácido adicionales
incluyen succinato y malonato.
Los compuestos de la invención pueden existir
como solvatos (tales como hidratos) y la presente invención abarca
la totalidad de dichos solvatos.
Los grupos y restos alquilo son lineales o de
cadena ramificada y, por ejemplo, comprenden 1 a 6 (tales como 1 a
4) átomos de carbono. Alquilo es, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
sec-butilo o terc-butilo. Metilo se abrevia a veces
como Me en lo sucesivo.
Haloalquilo incluye CF_{3}, y haloalcoxi
incluye OCF_{3}.
Fluoroalquilo incluye, por ejemplo, 1 a 6, tal
como 1 a 3, átomos de flúor, y comprende, por ejemplo, un grupo
CF_{3}. Fluoroalquilo es, por ejemplo, CF_{3} o
CH_{2}CF_{3}.
Cicloalquilo es, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo (tal como ciclohexilo). Cicloalquenilo
incluye ciclopentenilo.
Heterociclilo está unido por un carbono del
anillo o heteroátomo del anillo (tal como un nitrógeno del anillo),
y es, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, azetidina,
tetrahidrofurano, morfolina o tiomorfolina.
Arilo incluye fenilo y naftilo. En un aspecto de
la invención, arilo es fenilo.
Heteroarilo es, por ejemplo, un anillo aromático
de 5 ó 6 miembros, condensado opcionalmente con uno o más de otros
anillos, que comprenden al menos un heteroátomo seleccionado del
grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre; o un N-óxido del
mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo.
Heteroarilo es, por ejemplo, furilo, tienilo (conocido también como
tiofenilo), pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo,
[1,2,4]-triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzo[b]furilo
(conocido también como benzofurilo), benzo[b]tienilo
(conocido también como benzotienilo o benzotiofenilo), indazolilo,
bencimidazolilo, benztriazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo,
1,2,3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo (tal
como imidazo[1,2a]piridinilo),
tieno[3,2-b]piridin-6-ilo,
1,2,3-benzoxadiazolilo (conocido también como
benzo[1,2,3]tiadiazolilo),
2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazano (conocido
también como 2,1,3-benzoxadiazolilo),
quinoxalinilo, una pirazolopiridina (por ejemplo
1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, un naftiridinilo (por ejemplo
[1,6]naftiridinilo o [1,8]naftiridinilo, un
benzotiazinilo o dibenzotiofenilo (conocido también como
dibenzotienilo; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o
S-dióxido del mismo. Heteroarilo incluye también
tetrazolilo.
Ariloxi incluye fenoxi.
Heteroariloxi incluye piridiniloxi y
pirimidiniloxi.
Fenil(alquilo
C_{1-4})alquilo es, por ejemplo bencilo,
1-(fenil)et-1-ilo o
1-(fenil)et-2-ilo.
Heteroaril(alquilo
C_{1-4})alquilo es, por ejemplo,
piridinilmetilo, pirimidinilmetilo o
1-(piridinil)et-2-ilo.
Fenil(alcoxi C_{1-4})
es, por ejemplo, benciloxi o plienilCH(CH_{3})O.
Heteroaril(alcoxi
C_{1-4}) es, por ejemplo
piridinil-CH_{2}O,
pirimidinil-CH_{2}O, o
piridinil-CH(CH_{3})O.
Los anillos heteroarilo pueden llevar diversos
sustituyentes, con inclusión de grupos sulfonilo. Un grupo
sulfonilo en un anillo heteroarilo puede ser un grupo lábil
satisfactorio (susceptible de desplazamiento nucleófilo) y ejemplos
de dicha situación son:
2-metanosulfonil-piridina y 2- o
4-metanosulfonil-pirimidina. La
presente invención abarca compuestos que incluyen un anillo
heteroarilo que lleva un grupo sulfonilo, que son suficientemente
estables (no reactivos) para ser aislados utilizando los
procedimientos experimentales descritos.
En un aspecto particular, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde: A está ausente o
es (CH_{2})_{2}; R^{1} es
C(O)NR^{10}R^{11},
C(O)_{2}R^{12},
NR^{13}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17},
NR^{18}C(O)_{2}R^{19}, heterociclilo (por
ejemplo piperidina, piperazina, pirrolidina o azetidina), arilo,
cicloalquilo o heteroarilo; R^{10}, R^{13}, R^{15}, R^{16} y
R^{18} son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{17} y R^{19} son alquilo
C_{1-8} (sustituido opcionalmente con halo,
hidroxi, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}
(sustituido opcionalmente con halo), cicloalquenilo
C_{5-6}, S(alquilo
C_{1-4}), S(O)(alquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}), heteroarilo, arilo, heteroariloxi o
ariloxi), arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7}
(sustituido opcionalmente con halo o alquilo
C_{1-4}), cicloalquilo C_{4-7}
condensado a un anillo fenilo, cicloalquenilo
C_{5-7}, o heterociclilo (sustituido
opcionalmente a su vez con oxo, C(O)(alquilo
C_{1-6}), S(O)_{k}(alquilo
C_{1-6}), halo o alquilo
C_{1-4}); o R^{11}, R^{12}, R^{14} y
R^{17} pueden ser también hidrógeno; o R^{10} y R^{11}, y/o
R^{16} y R^{17} pueden estar unidos para formar un anillo de 4,
5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con
alquilo C_{1-6},
S(O)_{l}(alquilo C_{1-6}) o
C(O)(alquilo C_{1-6}); R^{2} es fenilo,
heteroarilo o cicloalquilo C_{3-7}; R^{3} es H
o alquilo C_{1-4}; X es
S(O)_{2}NR^{4}R^{5} o
NR^{6}S(O)_{2}R^{7}; R^{7} es arilo,
heteroarilo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, heterociclilo o NR^{8}R^{9} en donde
NR^{8}R^{9} puede estar ciclado para formar un anillo de 4, 5 ó
6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno
o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-6}, S(O)_{p} (alquilo
C_{1-6}) o C(O)(alquilo
C_{1-6}); R^{4} y R^{8} son arilo,
heteroarilo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, o heterociclilo; R^{5}, R^{6} y
R^{9} son, independientemente, hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; n es 1, 2 ó 3; los restos arilo, fenilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente de modo independiente
con uno o más de halo, ciano, nitro, hidroxi,
OC(O)NR^{20}R^{21}, NR^{22}R^{23},
NR^{24}C(O)R^{25},
NR^{26}C(O)NR^{27}R^{28},
S(O)_{2}NR^{29}R^{30},
NR^{31}S(O)_{2}R^{32},
C(O)NR^{33}R^{34}, COR_{2}R^{36},
NR^{37}CO_{2}R^{38}, S(O)_{q}R^{39},
OS(O)_{2}R^{49}, alquilo
C_{1-6} (opcionalmente monosustituido con
S(O)_{2}R^{50} o
C(O)NR^{51}R^{52}), alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-10}, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
haloalcoxi C_{1-6}, fenilo,
fenil-alquilo C_{1-4}, fenoxi,
feniltio, fenil-S(O),
fenil-S(O)_{2},
fenil-alcoxi C_{1-4}, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1-4},
heteroariloxi o heteroaril-alcoxi
C_{1-4}; en donde cualquiera de los restos fenilo
y heteroarilo inmediatamente anteriores están sustituidos
opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo
C_{1-4}), S(O)(alquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2},
S(O)_{2}NH(alquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo
C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo
C_{1-4}), C(O)N(alquilo
C_{1-4})_{2}, CO_{2}H,
CO_{2}(alquilo C_{1-4}),
NHC(O)(alquilo C_{1-4}),
NHS(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3}; a no ser que se
indique otra cosa, heterociclilo está sustituido opcionalmente con
alquilo C_{1-6} [sustituido opcionalmente con
fenilo {que está sustituido opcionalmente a su vez con halo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano,
nitro, CF_{3}, OCF_{3}, (alquilo
C_{1-4})C(O)NH,
S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio
C_{1-4}, S(O)(alquilo
C_{1-4}) o
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}
o heteroarilo {que está sustituido opcionalmente a su vez con halo,
alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo
C_{1-4})C(O)NH,
S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}], fenilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, heteroarilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, S(O)_{2}NR^{40}R^{41}, C(O)R^{42}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-6}) (tal como terc-butoxicarbonilo), C(O)_{2}(fenil(alquilo C_{1-2})) (tal como benciloxicarbonilo), C(O)NHR^{43}, S(O)_{2}R^{44}, NHS(O)_{2}NHR^{45}, NHC(O)R^{46}, NHC(O)NHR^{47} o NHS(O)_{2}R^{48}, con la condición de que ninguno de estos cuatro últimos sustituyentes está enlazado a un nitrógeno de anillo; k, l, p y q son, independientemente, 0, 1 ó 2; R^{20}, R^{22}, R^{24}, R^{26}, R^{27}, R^{29}, R^{31}, R^{33}, R^{37}, R^{40} y R^{51} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28}, R^{30}, R^{32}, R^{34}, R^{36}, R^{38}, R^{39}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50} y R^{52} son, independientemente, alquilo C_{1-6} (sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6}, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o feniloxi), cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o heteroarilo; en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3}; R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28}, R^{30}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{52} pueden ser adicionalmente hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}], fenilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, heteroarilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, S(O)_{2}NR^{40}R^{41}, C(O)R^{42}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-6}) (tal como terc-butoxicarbonilo), C(O)_{2}(fenil(alquilo C_{1-2})) (tal como benciloxicarbonilo), C(O)NHR^{43}, S(O)_{2}R^{44}, NHS(O)_{2}NHR^{45}, NHC(O)R^{46}, NHC(O)NHR^{47} o NHS(O)_{2}R^{48}, con la condición de que ninguno de estos cuatro últimos sustituyentes está enlazado a un nitrógeno de anillo; k, l, p y q son, independientemente, 0, 1 ó 2; R^{20}, R^{22}, R^{24}, R^{26}, R^{27}, R^{29}, R^{31}, R^{33}, R^{37}, R^{40} y R^{51} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28}, R^{30}, R^{32}, R^{34}, R^{36}, R^{38}, R^{39}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50} y R^{52} son, independientemente, alquilo C_{1-6} (sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6}, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o feniloxi), cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o heteroarilo; en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3}; R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28}, R^{30}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{52} pueden ser adicionalmente hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto en el cual, a no ser que se especifique
otra cosa, los restos arilo, fenilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente de manera independiente con uno o más de halo,
hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}),
S(O)(alquilo C_{1-4}),
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}),
S(O)_{2}NH_{2},
S(O)_{2}NH(alquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo
C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo
C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo
C_{1-4}),
NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}, OCF_{3} o tetrazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}).
NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}, OCF_{3} o tetrazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}).
En un aspecto adicional de la invención,
heteroarilo es pirrolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo,
isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o
quinolinilo.
En otro aspecto de la invención R^{10},
R^{13}, R^{15}, R^{16} y R^{18} son hidrógeno o alquilo
C_{1-4} (por ejemplo metilo). En otro aspecto
adicional, R^{10}, R^{13}, R^{15}, R^{16} y R^{18} son
hidrógeno.
En un aspecto adicional de la invención,
R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son
alquilo C_{1-8} (sustituido opcionalmente con
halo, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}
(sustituido opcionalmente con halo), cicloalquenilo
C_{5-6},
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o ariloxi (por ejemplo fenoxi)), fenilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7} (sustituido opcionalmente con halo o alquilo C_{1-4}), cicloalquilo C_{4-7} condensado con un anillo fenilo, cicloalquenilo C_{5-7}, o heterociclilo (sustituido a su vez opcionalmente con oxo, C(O)(alquilo C_{1-6}), S(O)_{k}(alquilo C_{1-4}), halo o alquilo C_{1-4}); k es 0, 1 ó 2; R^{10} y R^{11}, y/o R^{16} y R^{17} pueden estar unidos para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) o C(O)(alquilo C_{1-6}).
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o ariloxi (por ejemplo fenoxi)), fenilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7} (sustituido opcionalmente con halo o alquilo C_{1-4}), cicloalquilo C_{4-7} condensado con un anillo fenilo, cicloalquenilo C_{5-7}, o heterociclilo (sustituido a su vez opcionalmente con oxo, C(O)(alquilo C_{1-6}), S(O)_{k}(alquilo C_{1-4}), halo o alquilo C_{1-4}); k es 0, 1 ó 2; R^{10} y R^{11}, y/o R^{16} y R^{17} pueden estar unidos para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) o C(O)(alquilo C_{1-6}).
En otro aspecto adicional de la invención,
R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{17} y R^{18} son alquilo
C_{1-8} (sustituido opcionalmente con halo (tal
como fluoro)), fenilo (sustituido opcionalmente como se ha indicado
arriba), cicloalquilo C_{3-6} (sustituido
opcionalmente con halo (tal como fluoro)) o heterociclilo que
contiene nitrógeno unido a C (sustituido opcionalmente en el
nitrógeno del anillo).
En otro aspecto de la invención, R^{1} es
NR^{13}C(O)R^{14}, en donde R^{13} y R^{14}
son como se define arriba.
\newpage
En otro aspecto adicional de la invención,
R^{14} es alquilo C_{1-8} (sustituido
opcionalmente con halo (tal como fluoro, por ejemplo para formar
CF_{3}CH_{2})), fenilo (sustituido opcionalmente como se ha
indicado arriba), cicloalquilo C_{3-6} (sustituido
opcionalmente con halo (tal como fluoro, por ejemplo para formar
1,1-difluorociclohex-4-ilo))
o heterociclilo que contiene nitrógeno unido a C (tal como pirano
o piperidina, sustituido opcionalmente en el nitrógeno del
anillo).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la invención en el cual R^{14} es
alquilo C_{1-8} (sustituido opcionalmente con
halo (tal como fluoro, por ejemplo para formar CF_{3}CH_{2})),
fenilo (sustituido opcionalmente con halo) o cicloalquilo
C_{5-6} (sustituido opcionalmente con halo (tal
como fluoro, por ejemplo para formar
1,1-difluorociclohex-4-ilo)).
En un aspecto adicional de la invención,
heterociclilo está sustituido opcionalmente (tal como
monosustituido, por ejemplo en un átomo de nitrógeno del anillo
cuando está presente) con alquilo C_{1-6}
[sustituido opcionalmente con fenilo {que está sustituido a su vez
opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3},
(alquilo C_{1-4})C(O)NH,
S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio
C_{1-4} o S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4})} o heteroarilo {que está sustituido a su
vez opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo
C_{1-4}C(O)NH,
S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio
C_{1-4} o
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})]}, fenilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4} o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, heteroarilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4} o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, S(O)_{2}NR^{40}R^{41}, C(O)R^{42}, C(O)NHR^{43} o S(O)_{2}R^{44}; en donde R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y R^{44} es alquilo C_{1-6}.
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})]}, fenilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4} o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, heteroarilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4} o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, S(O)_{2}NR^{40}R^{41}, C(O)R^{42}, C(O)NHR^{43} o S(O)_{2}R^{44}; en donde R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y R^{44} es alquilo C_{1-6}.
En otro aspecto de la invención, R^{1} es
arilo opcionalmente sustituido (tal como fenilo opcionalmente
sustituido) o heteroarilo opcionalmente sustituido, en el cual los
sustituyentes opcionales son como se ha indicado arriba.
En un aspecto adicional de la invención, R^{1}
es heterociclilo opcionalmente sustituido, tal como:
piperidin-1-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
azetidin-1-ilo o
azetidin-3-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otro aspecto adicional de la invención, el
heterociclilo de R^{1} está mono-sustituido con
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, fenilo [sustituido opcionalmente con halo
(por ejemplo fluoro), alquilo C_{1-4} (por
ejemplo metilo), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo
metoxi), CF_{3} u OCF_{3}],
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})
(por ejemplo S(O)_{2}CH_{3},
S(O)_{2}CH_{2}CH_{3} o
S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2}),
S(O)_{2}(fluoroalquilo
C_{1-4}) (por ejemplo
S(O)_{2}CF_{3} o
S(O)_{2}CH_{2}CF_{3}),
S(O)_{2}fenilo {sustituido opcionalmente (tal como
mono-sustituido) por halo (por ejemplo cloro),
ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3},
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})
(por ejemplo S(O)_{2}CH_{3} o
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}) o
S(O)_{2}(fluoroalquilo
C_{1-4}) (por ejemplo
S(O)_{2}CH_{2}CF_{3})}, bencilo {sustituido
opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} (por
ejemplo metoxi), CF_{3} u OCF_{3}},
C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-4}), benzoílo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}) o C(O)NH-fenilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}. Dicho heterociclilo puede estar también mono-sustituido con S(O)_{2}NH_{2} y S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}. En otro aspecto adicional, cuando dicho heterociclilo es un piperidin-1-ilo sustituido en posición 4, un piperidin-4-ilo sustituido en posición 1, un piperazin-1-ilo sustituido en posición 4, un pirrolidin-1-ilo sustituido en posición 3, un pirrolidin-3-ilo sustituido en posición 1, un azetidin-1-ilo sustituido en posición 3 o un azetidin-3-ilo sustituido en posición 1 (por ejemplo donde dicho sustituyente es como se ha indicado arriba en este párrafo). En otro aspecto, dicho heterociclilo es un piperidin-4-ilo sustituido en posición 1 o un piperazin-1-ilo sustituido en posición 4, en donde el sustituyente es S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(haloalquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(fenilo), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, o fenilo.
C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-4}), benzoílo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}) o C(O)NH-fenilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}. Dicho heterociclilo puede estar también mono-sustituido con S(O)_{2}NH_{2} y S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}. En otro aspecto adicional, cuando dicho heterociclilo es un piperidin-1-ilo sustituido en posición 4, un piperidin-4-ilo sustituido en posición 1, un piperazin-1-ilo sustituido en posición 4, un pirrolidin-1-ilo sustituido en posición 3, un pirrolidin-3-ilo sustituido en posición 1, un azetidin-1-ilo sustituido en posición 3 o un azetidin-3-ilo sustituido en posición 1 (por ejemplo donde dicho sustituyente es como se ha indicado arriba en este párrafo). En otro aspecto, dicho heterociclilo es un piperidin-4-ilo sustituido en posición 1 o un piperazin-1-ilo sustituido en posición 4, en donde el sustituyente es S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(haloalquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(fenilo), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, o fenilo.
En otro aspecto adicional de la invención,
R^{2} es fenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está
sustituido opcionalmente con halo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
S(O)_{n}(alquilo C_{1-4}),
nitro, ciano o CF_{3}; en donde n es 0, 1 ó 2, por ejemplo 0 ó 2.
Cuando R^{2} es heteroarilo, el mismo es, por ejemplo un
tiofenilo opcionalmente sustituido.
En otro aspecto adicional, R^{2} es fenilo
opcionalmente sustituido (por ejemplo insustituido o sustituido en
las posiciones 2, 3 ó 3 y 5) (tal como sustituido opcionalmente con
halo (tal como cloro o fluoro), ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi
o CF_{3}), o heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo
insustituido o mono-sustituido) (tal como
sustituido opcionalmente con halo (tal como cloro o fluoro), ciano,
metilo, etilo, metoxi, etoxi o CF_{3}).
En un aspecto adicional, la invención
proporciona un compuesto de la invención en el cual R^{2} es
fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo insustituido o
sustituido en las posiciones 3, ó 3 y 5) con halo (tal como cloro o
fluoro) o CF_{3}.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de la invención en el cual R^{2} es fenilo opcionalmente
sustituido (por ejemplo insustituido o sustituido en las posiciones
2, 3, ó 3 y 5) (tal como sustituido opcionalmente con halo (por
ejemplo cloro o fluoro)). En otro aspecto adicional, la invención
proporciona un compuesto de la invención en el cual R^{2} es
fenilo, 3-fluorofenilo,
3-clorofenilo,
3-trifluorometilfenilo,
3-cloro-5-fluorofenilo
o 3,5-difluorofenilo. En un aspecto adicional, la
invención proporciona un compuesto de la invención en el cual
R^{2} es fenilo, 3-fluorofenilo,
3-clorofenilo,
3-trifluorometilfenilo o
3,5-difluorofenilo.
\newpage
En otro aspecto de la invención, R^{3} es
hidrógeno o metilo. En un aspecto adicional de la invención, cuando
R^{3} es alquilo C_{1-4} (tal como metilo) y el
carbono al cual está unido R^{3} tiene la configuración absoluta
R. En otro aspecto adicional de la invención, R^{3} es
hidrógeno.
En otro aspecto de la invención X es
NR^{6}S(O)_{2}R^{7}.
En un aspecto adicional de la invención, X es
S(O)_{2}NR^{4}R^{5}.
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de la invención en el cual R^{4},
R^{7} y R^{8} son fenilo opcionalmente sustituido
(seleccionándose los sustituyentes opcionales de los arriba
indicados), bencilo opcionalmente sustituido (estando el anillo
fenilo sustituido opcionalmente, y seleccionándose los
sustituyentes de los arriba indicados) o heteroarilo opcionalmente
sustituido (tal como piridilo, imidazolilo o
1,3,4-tiadiazolilo) (seleccionándose los
sustituyentes opcionales de los arriba indicados).
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de la invención en el cual R^{4},
R^{7} y R^{8} son fenilo o heteroarilo, estando cada uno
sustituido opcionalmente con OS(O)_{2}R^{49} o
alquilo C_{1-6} (mono-sustituido
con S(O)_{2}R^{50} o
C(O)NR^{51}R^{52}); en donde R^{49}, R^{50},
R^{51} y R^{52} son como se define arriba, y fenilo puede estar
sustituido también con tetrazolilo (sustituido opcionalmente a su
vez con alquilo C_{1-4}).
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de la invención en el cual R^{4} es
fenilo (sustituido opcionalmente, por ejemplo en la posición para,
con halógeno, tal como cloro o fluoro), ciano, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
S(alquilo C_{1-4}),
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}),
OS(O)_{2}(alquilo C_{1-4})
o carboxamida), cicloalquilo C_{3-7} (tal como
ciclohexilo), piridilo (sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-4}), imidazolilo (sustituido opcionalmente
con alquilo C_{1-4}) o
1,3,4-tiadiazolilo (sustituido opcionalmente con
alquilo C_{1-4}).
En otro aspecto adicional, la invención
proporciona un compuesto de la invención en el cual A está
ausente.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de la invención en el cual n es 1 ó 2.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de la invención en el cual n es 1.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de la invención en el cual n es 2.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de la invención en el cual p es 0.
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (Ia):
en donde Y es CH o N; R^{1a} está
mono-sustituido con alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro),
alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi
C_{1-4} (por ejemplo metoxi), CF_{3} u
OCF_{3}}
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3} o S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2}), S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo
S(O)_{2}CF_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CF_{3}), S(O)_{2}fenilo {sustituido opcionalmente (tal como mono-sustituido) con halo (por ejemplo cloro), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}) o S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{2}CF_{3})}, bencilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi), CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-4}), benzoílo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)NH-fenilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}} o S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}; R^{2a} y R^{2b} son, independientemente, hidrógeno o halo (por ejemplo fluoro); y R^{7} es fenilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro y cloro), alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo
S(O)_{2}CH_{3}, S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CF_{3}), NH(CO)(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo NH(C(O))Me),
NH(S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo NH(S(O)_{2})Me), NH(S(O)_{2})(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo NH(S(O)_{2})CF_{3}), 4-nitrofenilo o 4-cianofenilo.
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3} o S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2}), S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo
S(O)_{2}CF_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CF_{3}), S(O)_{2}fenilo {sustituido opcionalmente (tal como mono-sustituido) con halo (por ejemplo cloro), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}) o S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{2}CF_{3})}, bencilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi), CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-4}), benzoílo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)NH-fenilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}} o S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}; R^{2a} y R^{2b} son, independientemente, hidrógeno o halo (por ejemplo fluoro); y R^{7} es fenilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro y cloro), alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo
S(O)_{2}CH_{3}, S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CF_{3}), NH(CO)(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo NH(C(O))Me),
NH(S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo NH(S(O)_{2})Me), NH(S(O)_{2})(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo NH(S(O)_{2})CF_{3}), 4-nitrofenilo o 4-cianofenilo.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2a}, R^{2b},
R^{14} y R^{7} son como se define
arriba.
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1b} es halo, hidroxi,
nitro, S(alquilo C_{1-4}),
S(O)(alquilo C_{1-4}),
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}),
S(O)_{2}NH_{2},
S(O)_{2}NH(alquilo
C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo
C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo
C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo
C_{1-4}), NHC(O)(alquilo
C_{1-4}),
NHS(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}), CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F,
CH_{2}CF_{3} u OCF_{3}; y R^{2a}, R^{2b} y R^{7} son
como se define
arriba.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (Id):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1b}, R^{2a},
R^{2b} y R^{7} son como se define
arriba.
\newpage
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (Ie):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1a}, R^{2a},
R^{2b}, R^{4} y R^{5} son como se define
arriba.
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (If):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1b}, R^{2a},
R^{2b}, R^{4} y R^{5} son como se define
arriba.
En otro aspecto adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o
(If) [tal como un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) {por
ejemplo un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic)}]) en donde
R^{2a} y R^{2b} son, independientemente, hidrógeno, halo (tal
como cloro o fluoro) o CF_{3}.
En otro aspecto adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) en donde
R^{7} es fenilo sustituido con
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})
(por ejemplo CH_{3}S(O)_{2}), CN, NH_{2},
(alquilo C_{1-4})S(O)_{2}NH
(por ejemplo CH_{3}S(O)_{2}NH), (alquilo
C_{1-4})C(O)NH (por ejemplo
CH_{3}C(O)NH), alcoxi C_{1-4} (por
ejemplo CH_{3}O), (alquilo
C_{1-4}S(O)_{2}O (por ejemplo
CH_{3}S(O)_{2}O) o tetrazolilo sustituido con
alquilo C_{1-4} (por ejemplo
1-metiltetrazol-5-ilo
o
2-metiltetrazol-5-ilo).
En otro aspecto de la invención se proporciona
un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) en donde R^{7} es
alquilo C_{1-4} (tal como metilo),
di(alquilo C_{1-4})amino (tal como
dimetilamino) o fenilo (estando el fenilo sustituido opcionalmente
con: halógeno (tal como cloro o fluoro), nitro, ciano, alquilo
C_{1-4} (tal como metilo),
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})
(por ejemplo CH_{3}S(O)_{2}), (alquilo
C_{1-4})S(O)_{2}NH (por
ejemplo CH_{3}S(O)_{2}NH) o (haloalquilo
C_{1-4})S(O)_{2}NH (por
ejemplo CF_{3}S(O)_{2}NH)).
En un aspecto adicional de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) en
donde R^{7} es alquilo C_{1-4} (tal como
metilo), heteroarilo (tal como tienilo o piridilo) sustituido
opcionalmente con heteroarilo (tal como piridilo), di(alquilo
C_{1-4})amino (tal como dimetilamino) o
fenilo {estando el fenilo sustituido opcionalmente con: halógeno
(tal como cloro o fluoro), nitro, ciano, amino, fenoxi, alquilo
C_{1-4} (tal como etilo), CF_{3}, alcoxi
C_{1-4} (tal como metoxi),
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})
(por ejemplo CH_{3}S(O)_{2}), (alquilo
C_{1-4})S(O)_{2}NH (por
ejemplo CH_{3}S(O)_{2}NH), (haloalquilo
C_{1-4})S(O)_{2}NH (por
ejemplo CF_{3}S(O)_{2}NH), tetrazolilo o (alquilo
C_{1-4})C(O)NH (por ejemplo
CH_{3}C(O)NH o
(CH_{3})_{2}CHC(O)NH)}.
En otro aspecto adicional de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ie) o (If), en donde
R^{4} es alquilo C_{1-4}) (sustituido
opcionalmente con hidroxi o alcoxi C_{1-4}) o
cicloalquilo C_{3-6}; y R^{5} es hidrógeno o
alquilo C_{1-4}.
En un aspecto adicional de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (Ia) o (Ie) en donde R^{1a}
es S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}).
En otro aspecto adicional de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (Ic), (Id) o (If) en donde
R^{1b} es S(O)_{2}(alquilo
C_{1-4}).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde n es 1 ó 2; A está
ausente; R^{1} es fenilo {sustituido opcionalmente con
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})
(por ejemplo CH_{3}S(O)_{2})} o
piperidin-4-ilo {sustituido
opcionalmente, por ejemplo en la posición 1, con
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})
(por ejemplo CH_{3}S(O)_{2})}; R^{2} es fenilo
sustituido opcionalmente con halógeno (por ejemplo fluoro, tal como
3-fluoro o 3,5-difluoro); R^{3} es
hidrógeno; X es NHS(O)_{2}R^{7}; y R^{7} es
alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo),
di(alquilo C_{1-4})amino (por
ejemplo dimetilamino), fenilo {sustituido opcionalmente con:
halógeno (tal como cloro o fluoro), nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-4} (tal como metilo), haloalquilo
C_{1-4} (por ejemplo CF_{3}), alcoxi
C_{1-4} (tal como metoxi), fenoxi,
S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})
(por ejemplo
CH_{3}S(O)_{2}), (alquilo C_{1-4})S(O)_{2}NH (por ejemplo CH_{3}S(O)_{2}NH, (CH_{3})_{2}CHS(O)_{2}NH o (CH_{3})_{3}CS(O)_{2}NH), (haloalquilo
C_{1-4})S(O)_{2}NH (por ejemplo CF_{3}S(O)_{2}NH), (alquilo C_{1-4})C(O)NH (por ejemplo CH_{3}C(O)NH) o tetrazolilo}, tienilo {sustituido opcionalmente con piridinilo} o piridinilo.
CH_{3}S(O)_{2}), (alquilo C_{1-4})S(O)_{2}NH (por ejemplo CH_{3}S(O)_{2}NH, (CH_{3})_{2}CHS(O)_{2}NH o (CH_{3})_{3}CS(O)_{2}NH), (haloalquilo
C_{1-4})S(O)_{2}NH (por ejemplo CF_{3}S(O)_{2}NH), (alquilo C_{1-4})C(O)NH (por ejemplo CH_{3}C(O)NH) o tetrazolilo}, tienilo {sustituido opcionalmente con piridinilo} o piridinilo.
Los compuestos enumerados en las Tablas I, II,
III, IV, y V ilustran la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En otro aspecto adicional, la invención
proporciona cada uno de los compuestos individuales enumerados en
las tablas anteriores.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic),
(Id), (Ie) y (If) son todos ellos compuestos de la invención y
pueden prepararse como se indica a continuación.
Un compuesto de la invención en el que R^{1}
es un heterociclo opcionalmente sustituido enlazado a N puede
prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (II):
en donde R^{2}, R^{3}, n, A y X
son como se define arriba, con un compuesto R^{1}H (en donde el H
se encuentra en un átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico) en
donde R^{1} es como se define arriba, en presencia de una base
adecuada (por ejemplo una tri(alquilo
C_{1-6})amina tal como
trietil-amina o base de Hunig), en un disolvente
adecuado (tal como un disolvente clorado, por ejemplo diclorometano)
y, por ejemplo, a la temperatura ambiente (por ejemplo
10-30ºC), aproximadamente en presencia de yoduro de
sodio.
Un compuesto de la invención, en el cual R^{3}
es hidrógeno, se puede preparar por acoplamiento de un compuesto de
fórmula (III):
en donde n, A y X son como se ha
definido arriba, con un compuesto de fórmula
(IV):
en donde R^{1} y R^{2} son como
se define arriba, en presencia de NaBH(OAc)_{3} (en
donde Ac es C(O)CH_{3}) en un disolvente adecuado
(tal como un disolvente clorado), por ejemplo diclorometano) a la
temperatura ambiente (por ejemplo
10-30ºC).
Un compuesto de la invención, en el cual R^{3}
es hidrógeno, se puede preparar por acoplamiento de un compuesto de
fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n, A y X son como se
define arriba, con un compuesto de fórmula
(V):
en donde R^{1} y R^{2} son como
se define arriba y L es un grupo lábil tal como halógeno, tosilato,
mesilato, o triflato, en presencia de una base, tal como carbonato
de potasio, en un disolvente adecuado (como dioxano, acetonitrilo o
isopropanol) a una temperatura de 60ºC hasta el punto de ebullición
del
disolvente.
Alternativamente, los compuestos de la invención
se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas 1-7
(más adelante).
Alternativamente, los compuestos de la invención
se pueden preparar utilizando o adaptando métodos descritos en
WO01/87839, EP-A1-1013276;
WO00/08013, WO99/38514, WO99/04794, WO00/76511, WO00/76512,
WO00/
76513, WO00/76514, WO00/76972 o US 2002/0094989.
76513, WO00/76514, WO00/76972 o US 2002/0094989.
Los materiales de partida para estos procesos, o
bien están disponibles comercialmente, o se pueden preparar por
métodos de la bibliografía, adaptación de los métodos de la
bibliografía o siguiendo o adaptando métodos descritos en esta
memoria.
En otro aspecto adicional, la invención
proporciona procesos para preparar los compuestos de fórmula (I),
(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) y (If). Muchos de los compuestos
intermedios en los procesos son nuevos y éstos se proporcionan como
características adicionales de la invención.
Los compuestos de la invención tienen actividad
como productos farmacéuticos, en particular como moduladores (tales
como agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o
antagonistas) de la actividad de los receptores de quimioquinas
(tales como CCR5), y pueden utilizarse en el tratamiento de
enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas o
hiperproliferativas, o enfermedades mediadas inmunológicamente (con
inclusión del rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el
Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)).
Los compuestos de la presente invención son
valiosos también en la inhibición de la entrada de virus (tales
como el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV)) en células diana
y, por esta razón, son valiosos en la prevención de la infección
por virus (tales como HIV), en el tratamiento de infecciones por
virus (tales como HIV) y la prevención y/o el tratamiento del
Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
De acuerdo con una característica adicional de
la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (Ia),
(Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If) (tal como un compuesto de fórmula (I),
(Ia), (Ib) o (Ic)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
o un solvato del mismo, para uso en un método de tratamiento de un
animal de sangre caliente (tal como el hombre) por terapia (con
inclusión de profilaxis).
\global\parskip0.900000\baselineskip
De acuerdo con una característica adicional de
la presente invención, se proporciona un método para modular la
actividad de los receptores de quimioquinas (tal como la actividad
del receptor CCR5) en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre, que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un solvato del mismo.
La presente invención proporciona también el uso
de un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o
(If) (tal como un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic)), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del
mismo, como medicamento, tal como un medicamento para el tratamiento
del rechazo de trasplantes, enfermedad respiratoria, psoriasis o
artritis reumatoide (tal como artritis reumatoide). [La enfermedad
respiratoria es, por ejemplo, COPD, asma (tal como asma bronquial,
alérgica, intrínseca o extrínseca o producida por el polvo,
particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o
hiper-sensibilidad de las vías aéreas)) o rinitis
{rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica con inclusión
de rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta,
rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa con
inclusión de rinitis cruposa, fibrinosa o pseudomembranosa, o
rinitis escrofulosa; rinitis estacional, con inclusión de rinitis
nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora}; y particularmente
es asma o rinitis].
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib),
(Ic), (Id), (Ie) o (If) (tal como un compuesto de fórmula (I),
(Ia), (Ib) o (Ic)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso
en terapia (por ejemplo modulación de la actividad receptora de
quimioquinas (tal como actividad receptora de CCR5 (tal como
artritis reumatoide)) en un animal de sangre caliente, tal como un
humano.
La invención proporciona también un compuesto de
la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If) (tal como un
compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic)), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, para
uso como medicamento, tal como un medicamento para el tratamiento de
la artritis reumatoide.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib),
(Ic), (Id), (Ie) o (If) (tal como un compuesto de fórmula (I),
(Ia), (Ib) o (Ic)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para
uso en terapia (por ejemplo modulación de la actividad de los
receptores de quimioquinas (tal como la actividad del receptor CCR5
(tal como artritis reumatoide)) en un animal de sangre caliente,
tal como un humano).
La invención proporciona adicionalmente el uso
de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If)
(tal como un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic)), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de:
- (1)
- (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías aéreas que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o causada por el polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hiper-sensibilidad de las vías aéreas)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinofílica}; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica con inclusión de rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa con inclusión de rinitis cruposa, fibrinosa o pseudomembranosa, o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, con inclusión de rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades afines; poliposis nasal; pulmón fibroideo o neumonía intersticial idiopática;
- (2)
- (huesos y articulaciones) artritis, con inclusión de espondiloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behçet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
- (3)
- (piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis bulosa, urticaria, angiodermas, eritemas por vasculitis, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata o conjuntivitis primaveral;
- (4)
- (tracto gastrointestinal) enfermedad celiaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de colon irritable o alérgicas relacionadas con los alimentos que tienen efectos lejos del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eccema);
- (5)
- (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico después de, por ejemplo, trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad de rechazo inverso; y/o
- (6)
- (otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico), tiroiditis eritematosa de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, ascitis por eosinofilia, síndrome de hiper IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad periodontal, síndrome de Sezary, púrpura trombocitopénica idiopática o trastornos del ciclo menstrual;
en un animal de sangre caliente,
tal como un
humano.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona adicionalmente
un método de tratamiento de un estado de enfermedad mediado por
quimioquinas (tal como un estado de enfermedad mediado por CCR5) en
un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que comprende
administrar a un mamífero que se encuentra en necesidad de dicho
tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I),
(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If) (tal como un compuesto de
fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic)), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un solvato del mismo.
A fin de utilizar un compuesto de la invención,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del
mismo, para el tratamiento terapéutico de un animal de sangre
caliente, tal como un humano, en particular la modulación de la
actividad de un receptor de quimioquinas (por ejemplo el receptor
CCR5), dicho ingrediente se formula normalmente de acuerdo con la
práctica farmacéutica estándar como una composición
farmacéutica.
Por consiguiente, en otro aspecto la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If)
(tal como un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic)), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo
(ingrediente activo), y un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente
invención proporciona un proceso para la preparación de dicha
composición, que comprende mezclar el ingrediente activo con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica
comprenderá, por ejemplo, desde 0,05 a 99% p (porcentaje en peso),
tal como desde 0,05 a 80% p, por ejemplo desde 0,10 a 70% p, tal
como desde 0,10 a 50% p, de ingrediente activo, expresándose todos
los porcentajes en peso sobre la base de la composición total.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar de manera estándar para la condición
de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo por administración
tópica (tal como al pulmón y/o las vías aéreas o a la piel), oral,
rectal o parenteral. Para estos propósitos, los compuestos de esta
invención pueden formularse por medios conocidos en la técnica en
la forma de, por ejemplo aerosoles, formulaciones de polvo seco,
tabletas, cápsulas, jarabes, polvos, gránulos, soluciones o
suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones (lipídicas), polvos
dispersables, supositorios, ungüentos, cremas, gotas y soluciones o
suspensiones inyectables estériles acuosas o aceitosas.
Una composición farmacéutica adecuada de esta
invención es una que es adecuada para administración oral en forma
de dosificación unitaria, por ejemplo una tableta o cápsula que
contiene entre 0,1 mg y 1 g de ingrediente activo.
En otro aspecto, una composición farmacéutica de
la invención es una adecuada para inyección intravenosa, subcutánea
o intramuscular.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una
dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0,01 mgkg^{-1} a
100 mgkg^{-1} del compuesto, por ejemplo en el intervalo de 0,1
mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1} de esta invención, administrándose la
composición 1 a 4 veces al día. La dosis intravenosa, subcutánea e
intramuscular puede administrarse por medio de una inyección de
tipo bolus. Alternativamente, la dosis intravenosa puede
administrarse por infusión continua a lo largo de un periodo de
tiempo. Alternativamente, cada paciente recibirá una dosis diaria
oral que es aproximadamente equivalente a la dosis diaria
parenteral, administrándose la composición 1 a 4 veces al día.
Lo que sigue ilustra formas de dosificación
farmacéutica representativas que contienen el compuesto de fórmula
(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If) (tal como un compuesto de
fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic)), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un solvato del mismo (en lo sucesivo Compuesto
X), para uso terapéutico o profiláctico en humanos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para favorecer la formulación, pueden utilizarse
tampones, co-disolventes farmacéuticamente
aceptables tales como polietilen-glicol,
polipropilen-glicol, glicerol o etanol, o agentes
complejantes tales como
hidroxi-propil-\beta-ciclodextrina.
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse
por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Las tabletas (a)-(d) pueden estar provistas de
recubrimiento entérico por medios convencionales, por ejemplo para
proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de
celulosa.
La invención se refiere adicionalmente a
terapias o composiciones de combinación en las cuales un compuesto
de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal,
solvato, o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal,
solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
se administra simultáneamente (posiblemente en la misma
composición) o secuencialmente con un agente para el tratamiento de
uno cualquiera de los estados de enfermedad arriba indicados.
En particular, para el tratamiento de las
enfermedades inflamatorias artritis reumatoide, psoriasis,
enfermedad intestinal inflamatoria, COPD, asma y rinitis alérgica,
un compuesto de la invención puede combinarse con un inhibidor de
TNF-\alpha (tal como un anticuerpo monoclonal
anti-TNF (tal como Remicade, CDP-870
y D.sub2. E.sub7.), o una molécula de inmunoglobulina receptora de
TNF (tal como Enbrel. reg.)), un inhibidor
COX-1/COX-2 no selectivo (tal como
piroxicam o diclofenaco; un ácido propiónico tal como naproxeno,
flubiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno, o ibuprofeno; un fenamato,
tal como ácido mefenámico, indometacina, sulindac o apazona; una
pirazolona, tal como fenilbutazona; o un salicilato, tal como
aspirina), un inhibidor de COX-2 (tal como
meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib o etoricoxib),
metotrexato en dosis bajas, lefunomida; ciclesonida;
hidroxicloroquina, d-penicilamina o auranofín, o
oro por vía parenteral u oral.
La presente invención se refiere todavía
adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención
junto con:
- \bullet
- un inhibidor de la síntesis de leucotrienos, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), tal como zileutón, ABT-761, fenleutón, tepoxalín, Abbott-79175, Abbott-85761, una N-(sustituida en posición 5)-tiofeno-2-alquilsulfonamida, una 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazona, un metoxitetrahidropirano tal como Zeneca ZD-2138, SB-210661, un compuesto de 2-cianonaftaleno sustituido por piridinilo, tal como L-739.010; un compuesto de 2-cianoquinolina tal como L-746.530; un compuesto de indol o quinolina tal como MK-591, MK-886 o BAY x 1005;
- \bullet
- un antagonista de receptores para un leucotrieno LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4., o LTE.sub4. seleccionado del grupo constituido por una fenotiazin-3-ona tal como L-651.392; un compuesto de amidino tal como CGS-25019c; una benzoxalamina tal como ontazolast; una bencenocarboximidamida tal como BIIL, 284/260; o un compuesto tal como zafirlukast, ablukast, montelukast, tranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) o BAY x 7195;
- \bullet
- un inhibidor de PDE4 con inclusión de un inhibidor de la isoforma PDE4D;
- \bullet
- un antagonista del receptor antihistamínico H.sub1. tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina o clorfeniramina;
- \bullet
- un antagonista del receptor gastroprotector H.sub2.;
- \bullet
- un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista de los adrenoceptores \alpha.sub1.- y \alpha.sub2., tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina o hidrocloruro de etilnorepinefrina;
- \bullet
- un agente anticolinérgico tal como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina;
- \bullet
- un agonista de los adrenoceptores \beta.sub1. a \beta.sub4. tal como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol o pirbuterol, o una metil-xantanina con inclusión de teofilina y aminofilina; cromoglicato de sodio; o un antagonista de receptores muscarínicos (M1, M2, y M3);
- \bullet
- un factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I (IGF-1) mimético;
- \bullet
- un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, tal como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona o furoato de mometasona;
- \bullet
- un inhibidor de una metaloproteasa de la matriz (MMP), tal como estromelisina, una colagenasa, o gelatinasa o agrecanasa; tal como colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11) o MMP-12;
- \bullet
- un modulador de la función receptora de quimioquinas tal como CCR1, CCR2, CCR2a, CCR2b, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C;
- \bullet
- un agente de osteoporosis tal como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax;
- \bullet
- un agente inmunosupresor tal como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina, o metotrexato; o,
- \bullet
- un agente terapéutico existente para el tratamiento de osteoartritis, por ejemplo un agente anti-inflamatorio no esteroidal (en lo sucesivo NSAID's) tal como uroxicam o diclofenaco, un ácido propiónico tal como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno o ibuprofeno, un fenamato tal como ácido mefenámico, indometacina, sulindac o apazona, una pirazolona tal como fenilbutazona, un salicilato tal como aspirina, un inhibidor de COX-2 tal como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib o etoricoxib, un analgésico o terapia intra-articular tal como un corticosteroide o un ácido hialurónico tal como hyalgan o synvisc, o un antagonista del receptor P2X7.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con: (i) un
inhibidor de triptasa; (ii) un antagonista factor de activación de
las plaquetas (PAF); (iii) un inhibidor de la enzima convertidora
de interleuquinas (ICE); (iv) un inhibidor de IMPDH; (v) un
inhibidor de moléculas de adhesión que incluye un antagonista de
VLA-4; (vi) una catepsina; (vii) un inhibidor de la
quinasa MAP; (viii) un inhibidor de la
glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa;
(ix) un antagonista del receptor de quinina-B.sub1,
y -B.sub2; (x) un agente anti-gota, v.g.,
colchicina; (xi) un inhibidor de la xantina-oxidasa,
v.g., alopurinol; (xii) un agente uricosúrico, v.g., probenecid,
sulfinpirazona o benzbromarona; (xiii) un secretagogo de la hormona
del crecimiento; (xiv) un factor de crecimiento transformante
(TGF\beta); (xv) un factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF); (xvi) un factor de crecimiento de los
fibroblastos, v.g., factor de crecimiento fibroblástico básico
(bFGF); (xvii) un factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF);
(xviii) una crema de capsaicina; (xix) un antagonista del receptor
de taquiquinina NK.sub1, y NK.sub3. seleccionado del grupo
constituido por NKP-608C; SB-233412
(talnetant); y D-4418; (xx) un inhibidor de la
elastasa seleccionado del grupo constituido por
UT-77 y ZD-0892; (xxi) un inhibidor
de la enzima convertidora de TNF\alpha (TACE); (xxii) un
inhibidor inducido de la sintasa de óxido nítrico (iNOS) o (xxiii)
una molécula homóloga al receptor quimioatrayente expresada en
células TH2 (un antagonista
CTRH2).
CTRH2).
La invención se ilustrará a continuación por los
ejemplos no limitantes que siguen, en los cuales, a no ser que se
indique otra cosa:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius
(ºC); las operaciones se realizaron a la temperatura de la sala o
del ambiente, es decir, a una temperatura comprendida en el
intervalo de 18-25ºC;
(ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se
realizó utilizando un evaporador rotativo a presión reducida
(600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con
una temperatura de baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía, a no ser que se indique
otra cosa, significa cromatografía súbita sobre gel de sílice; la
cromatografía en capa delgada (TLC) se realizó sobre placas de gel
de sílice; donde se hace referencia a una columna
"Bond-Elut", esto significa una columna que
contiene 10 g o 20 g de sílice de tamaño de partícula 40
micrómetros, estando contenida la sílice en un a jeringa desechable
de 60 ml y soportada por un disco poroso, obtenido de Varian,
Harbor City, California, EE.UU. bajo el nombre "Mega Bond Elut
SI". Cuando se hace referencia a una "columna Isolute^{TM}
SCX", esto significa una columna que contiene ácido
bencenosulfónico (sin protección terminal) obtenido de
International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffrin Industrial
Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, Reino Unido. Cuando
se hace referencia a la "resina de liberación de
PS-tris-amina Argonaut^{TM}", esto significa una resina
de
tris-(2-aminoetil)amino-poliestireno
obtenida de Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite
G, San Carlos, California, EE.UU.);
(iv) en general, el curso de las reacciones se
siguió por TLC y los tiempos de reacción se dan únicamente para
ilustración;
(v) los rendimientos, cuando se dan, se
presentan únicamente a fines de ilustración y no son necesariamente
los que pueden obtenerse por un desarrollo diligente del proceso;
las preparaciones se repitieron en caso de requerirse más
material;
(vi) cuando se proporcionan, los datos de
^{1}H NMR se citan y se dan en la forma de valores delta para los
protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón
(ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno,
determinado a 300 MHz utilizando perdeuterio DMSO
(CD_{3}SOCD_{3}), como disolvente, a no ser que se indique otra
cosa; las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz;
(vii) los símbolos químicos tienen sus
significados usuales; se utilizan unidades y símbolos S.I.;
(viii) las relaciones de disolvente se dan en
porcentajes en volumen;
(ix) los espectros de masas (MS) se determinaron
con una energía electrónica de 70 electron-voltios
en el modo de ionización química (APCI) utilizando una sonda de
exposición directa; en los casos indicados la ionización se efectuó
por pulverización electrónica (ES); en los casos en que se dan
valores para m/z, generalmente se consignan sólo los iones que
indican la masa originaria, y a no ser que se indique otra cosa, el
ion másico expuesto es el ion másico positivo -
(M+H)^{+};
(x) la caracterización LCMS se realizó
utilizando un par de bombas Gilson 306 con tomamuestras Gilson 233
XL y espectrómetro de masas Waters ZMD4000. La LC comprendía una
columna C18 con simetría de agua de 4,6 x 50, con tamaño de
partícula 5 micrómetros. Los eluyentes eran: A, agua, con 0,05% de
ácido fórmico y B, acetonitrilo con 0,05% de ácido fórmico. El
gradiente del eluyente iba desde 95% A a 95% B en 6 minutos. En los
casos indicados la ionización se efectuó por electropulverización
(ES); en los casos en que se dan valores para m/z, generalmente se
consignan sólo iones que indican la masa originaria, y a no ser que
se indique otra cosa, el ion másico propuesto es el ion másico
positivo - (M+H)^{+};
(xi) la resina PS-NCO es una
resina de isocianato y está disponible de Argonaut; y,
(xii) se utilizan las abreviaturas
siguientes:
Ejemplo
1
Este ejemplo ilustra la preparación de
N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-piperidin-4-il)metil]-4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida
(Compuesto 1, Tabla III)
Se añadió cloruro de
4-metanosulfonilbenceno-sulfonilo
(135 mg) a una solución de dihidrocloruro de
N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-propil}piperidin-4-il)metilamina
(250 mg) y trietilamina (162 mg) en diclorometano (10 ml), y la
mezcla se agitó a 20ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se
lavó con agua (2 x 10 ml), se secó y se evaporó a sequedad. El
residuo se paso a través de una columna Bond Elut, eluyendo con un
gradiente de disolvente (acetato de etilo-30%
metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del título,
rendimiento 176 mg, MH^{+} 641. NMR (DMSOd6): 1,02 (q, 2H), 1,29
(m, 1H), 1,55 (d, 2H), 1,73 (t, 2H), 2,03-2,27 (m,
3H), 2,6-2,78 (m, 3H), 3,27 (s, 6H), 4,17 (t, 1H),
7,0 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,80 (m, 3H), 8,0 (d, 2H),
8,13 (d, 2H).
Se disolvió
[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}piperidin-4-il)metil]carbamato
de terc-butilo (1,6 g) en HCl 4M/dioxano (20 ml) y se dejó
en reposo a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió
dietil-éter (100 ml) y el sólido obtenido se filtró y se secó,
obteniéndose 1,4 g. NMR (DMSOd6): 1,58 (m, 1H),
1,70-2,12 (m, 2H), 2,56-2,75 (m,
4H), 2,76-2,96 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,5 (d), 3,85
(bs, 6H), 4,28 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,65 (d, 2H),
7,86 (d, 2H), 8,08 (bs, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
(piperidin-4-ilmetil)carbamato
de terc-butilo (680 mg) [disponible comercialmente] a una
solución de
(3R)-3(3,5-difluorofenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-propionaldehído
(1 g en 30 ml de diclorometano preparado de acuerdo con el Método
C) y triacetoxiborohidruro de sodio (671 mg) en diclorometano (20
ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas
después de lo cual se lavó con NaOH 2N (2 x 50 ml), se secó y se
evaporó a sequedad. El residuo se pasó a través de una columna Bond
Elut eluyendo con un gradiente de disolvente (acetato de
etilo-20% metanol/acetato de etilo) para dar el
compuesto del título, rendimiento 1,6 g, MH^{+} 523. NMR
(DMSOd6): 1,35 (s, 9H), 1,52 (d, 2H), 1,73 (d, 2H),
2,05-2,25 (m, 4H), 2,68-2,80 (m,
4H), 3,27 (s, 1H), 4,17 (t, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,11 (d,
2H), 7,62 (d, 2H), 7,81 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Este ejemplo ilustra la preparación de
N-[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[(4-(metilsulfonil)fenil]-propil}pipe-
ridin-4-il)etil]-4-nitrobencenosulfonamida (compuesto 3 de la Tabla III):
ridin-4-il)etil]-4-nitrobencenosulfonamida (compuesto 3 de la Tabla III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (0,6 g) a una solución de
[2-1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}piperidin-4-il)etil]amina
(1,2 g) (Método F) y piridina (210 mg) en diclorometano (50 ml) y
la mezcla se agitó durante 2 horas, se lavó con agua (2 x 25 ml) y
se secó. El residuo obtenido por la eliminación del disolvente se
purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente
de disolvente acetato de etilo:10% metanol/acetato de etilo para dar
el compuesto del título, rendimiento 1,6 g, MH^{+} 622, NMR
(CDCl_{3}): 1,1-1,9 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,03
(m, 5H), 4,1 (m, 1H), 4,6 (br, 1H), 6,6-6,8 (m, 3H),
7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,35 (d, 2H).
Siguiendo este método, pero utilizando
[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-piperidin-4-il)metil]amina
como material de partida, se obtiene
N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}piperidin-4-il)metil]-4-nitrobenceno-sulfonamida
(Compuesto 5, Tabla II), MH^{+} 608, NMR (CDCl_{3}):
1,1-1,9 (m, 11H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,05
(s, 3H), 4,1 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 6,6-6,8 (m, 3H),
7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,4 (d, 2H).
\newpage
Ejemplo
3
Este ejemplo ilustra la preparación de
4-amino-N-[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)-fenil]
propil}piperidin-4-il)etil]bencenosulfonamida (Compuesto 4 de la Tabla III)
propil}piperidin-4-il)etil]bencenosulfonamida (Compuesto 4 de la Tabla III)
Una solución de
N-[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}piperidin-4-il)etil]-4-nitro-
bencenosulfonamida (1,4 g; Ejemplo 2) en una mezcla de etanol (100 ml) y THF (50 ml) que contenía 10% Pd/C (200 mg) como catalizador se hidrogenó a la presión atmosférica. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título, rendimiento 1,01 g, MH^{+} 592, NMR (CDCl_{3}): 1,05-1,95 (m, 13H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,1 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 6,6-6,8 (m, 5H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H).
bencenosulfonamida (1,4 g; Ejemplo 2) en una mezcla de etanol (100 ml) y THF (50 ml) que contenía 10% Pd/C (200 mg) como catalizador se hidrogenó a la presión atmosférica. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título, rendimiento 1,01 g, MH^{+} 592, NMR (CDCl_{3}): 1,05-1,95 (m, 13H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,1 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 6,6-6,8 (m, 5H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H).
Siguiendo este método pero utilizando
N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-piperi-
din-4-il)metil]-4-nitrobencenosulfonamida como material de partida, se obtiene 4-amino-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}piperidin-4-il)metil]bencenosulfonamida (Compuesto 14 de la Tabla II), MH^{+} 578.
din-4-il)metil]-4-nitrobencenosulfonamida como material de partida, se obtiene 4-amino-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}piperidin-4-il)metil]bencenosulfonamida (Compuesto 14 de la Tabla II), MH^{+} 578.
Ejemplo
4
Este ejemplo ilustra la preparación de
N-[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-propil}piperi-
din-4-il)etil]-4-[(metilsulfonil)amino]-bencenosulfonamida (Compuesto 5 en la Tabla III).
din-4-il)etil]-4-[(metilsulfonil)amino]-bencenosulfonamida (Compuesto 5 en la Tabla III).
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (77 mg) a
una solución de
4-amino-N-[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}piperidin-4-il)etil]bencenosulfonamida
(0,4 g; Ejemplo 3) y trietilamina (53 mg) en diclorometano (30 ml)
y la mezcla se agitó durante 16 horas transcurrido cuyo tiempo
había precipitado un aceite. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso
saturado (100 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La
mezcla agua/diclorometano se decantó y el residuo se agitó con agua
(25 ml) que se decantó a su vez. El residuo se disolvió en metanol
(10 ml) y se vertió sobre un cartucho SCX2 de 20 g que se eluyó con
metanol (5 x 20 ml) y amoniaco 1M en metanol (5 x 20 ml). Los
lavados amoniaco metanólico se evaporaron a sequedad y el vidrio
resultante se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del
título como un sólido, rendimiento 176 mg, MH^{+} 670, NMR
(CDCl_{3}): 1,1-1,9 (m, 13H), 2,75 (m, 2H), 2,95
(m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 4,1 (t, 1H), 4,6 (m, 1H),
6,6-6,8 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 4H),
7,8-7,9 (m, 4H).
Siguiendo este método pero utilizando
4-amino-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-diclorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-propil}
piperidin-4-il)metil]bencenosulfonamida como material de partida, se obtiene N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluoro-fenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}piridin-4-il)-metil]-4-[(metilsulfonil)amino]bencenosulfonamida (Compuesto 15 en la Tabla II). MH^{+} 656, NMR (DMSOd_{6}): 1,3-1,9 (m, 11H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,2 (t, 1H), 7-7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,6-7,9 (m, 6H).
piperidin-4-il)metil]bencenosulfonamida como material de partida, se obtiene N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluoro-fenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}piridin-4-il)-metil]-4-[(metilsulfonil)amino]bencenosulfonamida (Compuesto 15 en la Tabla II). MH^{+} 656, NMR (DMSOd_{6}): 1,3-1,9 (m, 11H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,2 (t, 1H), 7-7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,6-7,9 (m, 6H).
Ejemplo
5
Este ejemplo ilustra la preparación de
N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-piperidin-4-il)metil]-4-((trifluorometil)sulfonilamino}-bencenosulfonamida
(Compuesto 16 en la Tabla II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (97
mg) a una solución de
4-amino-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluoro-fenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-piperidin-4-il)-metil]bencenosulfonamida
(200 mg) en piridina (5 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas.
Se añadió una parte alícuota adicional de anhídrido
trifluorometanosulfónico y se continuó la agitación durante 16
horas. Se evaporó el disolvente y el aceite obtenido se agitó con
agua (25 ml). Se separó el agua por decantación y el aceite se
disolvió en metanol (20 ml), se vertió en un cartucho SCX2 de 20 g
y se eluyó con metanol (6 x 20 ml) y amoniaco 1M en metanol (8 x 20
ml). Los lavados de amoniaco metanólico se evaporaron a sequedad y
el residuo se agitó con diclorometano (20 ml) durante 20 minutos.
El producto sólido se filtró y se secó a vacío, obteniéndose 40 mg
de MH^{+} 7,10, NMR (DMSOd_{6}): 1,3-1,9 (m,
11H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 4,2 (t, 1H),
7-7,2 (m, 5H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d,
2H), 7,9 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra la preparación de
N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}
piperidin-4-il)metil]-4-nitrobencenosulfonamida (Compuesto 2 en la Tabla I):
piperidin-4-il)metil]-4-nitrobencenosulfonamida (Compuesto 2 en la Tabla I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (0,61 g) a una solución
agitada de
[(1-{(3R)-3-(3,5-difluoro-fenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)metilamina
(1,2 g; Método G) y trietilamina (282 mg) en diclorometano (75 ml)
y se continuó la agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción
se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó y se evaporó a sequedad. El
residuo obtenido por eliminación del disolvente se purificó por
cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de disolvente
acetato de etilo:20% metanol/acetato de etilo y dio el compuesto del
título, rendimiento 1,2 g, MH^{+} 615, NMR (CDCl_{3}):
1,1-2,7 (m, 21H), 2,75 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,7 (m,
1H), 3,85 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,6 (m, 3H), 8,0 (d, 2H), 8,4 (d,
2H).
\newpage
Ejemplo
7
Este ejemplo ilustra la preparación de
4-amino-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)metil]bencenosulfonamida
(Compuesto 3 en la Tabla I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-metil]-4-nitrobencenosulfonamida
(1 g) (Ejemplo 5) en THF (100 ml) que contenía 20% de
Pd(OH)_{2}/C como catalizador se hidrogenó bajo un
balón lleno de hidrógeno. Se separó el catalizador por filtración y
el filtrado se vertió en un cartucho SCX2 de 20 g y se eluyó con
metanol (6 x 20 ml) y amoniaco 1M en metanol (6 x 20 ml). Los
lavados de amoniaco metanólico reunidos se evaporaron a sequedad
para dar el compuesto del título, rendimiento 1 g, MH^{+} 584, NMR
(CDCl_{3}): 1,1-2,7 (m, 21H), 2,75 (s, 3H), 2,8
(m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (s, 2H), 4,4 (t, 1H), 6,6 (m,
5H), 7,6 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Este ejemplo ilustra la preparación de
N-[4-({[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)metil]amino}sulfonil)-fenil]-acetamida
(Compuesto 4 en la Tabla I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido acético (86 mg) a una
solución de
4-amino-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfo-
nil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)metil]bencenosulfonamida (0,5 g; Ejemplo 6) y piridina (67 mg) en diclorometano (25 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió una parte alícuota adicional de anhídrido acético y se continuó agitando durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (25 ml), se secó y se evaporó a sequedad. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de disolvente acetato de etilo:30% metanol/acetato de etilo y el producto se obtuvo como un sólido blanco de trituración con dietil-éter, rendimiento 146 mg, MH^{+} 626, NMR (CDCl_{3}): 1,1-2,1 (m, 17H), 2,2 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 6,6 (m, 3H), 7,6-7,8 (q, 4H), 7,9 (s, 1H).
nil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)metil]bencenosulfonamida (0,5 g; Ejemplo 6) y piridina (67 mg) en diclorometano (25 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió una parte alícuota adicional de anhídrido acético y se continuó agitando durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (25 ml), se secó y se evaporó a sequedad. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de disolvente acetato de etilo:30% metanol/acetato de etilo y el producto se obtuvo como un sólido blanco de trituración con dietil-éter, rendimiento 146 mg, MH^{+} 626, NMR (CDCl_{3}): 1,1-2,1 (m, 17H), 2,2 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 6,6 (m, 3H), 7,6-7,8 (q, 4H), 7,9 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo
9
Este ejemplo ilustra la preparación de
N-[1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-propil}
piperidin-4-il)metil]-4-[(metilsulfonil)amino]-bencenosulfonamida (Compuesto 5 en la Tabla I):
piperidin-4-il)metil]-4-[(metilsulfonil)amino]-bencenosulfonamida (Compuesto 5 en la Tabla I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (90 mg) a
una solución de
4-amino-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-metil]bencenosulfonamida
(0,5 g; Ejemplo 6) y piridina (67 mg) en diclorometano (25 ml) y la
mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió una porción adicional de
cloruro de metanosulfonilo (30 mg) y se siguió agitando durante 16
horas. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó por
cromatografía en una columna de sílice Biotage de 40 g eluyendo con
un gradiente de disolvente acetato de etilo:25% metanol/acetato de
etilo para dar un aceite que solidificó por trituración con
dietil-éter, rendimiento 421 mg, MH^{+} 663, NMR (CDCl_{3}):
1,1-2,2 (m, 12H), 2,8 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,4 (m,
3H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,7
(d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Este ejemplo ilustra la preparación de
N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-piperidin-4-il)metil]-3-(1H-tetrazol-5-il)-bencensulfonamida
(Compuesto 18 en la Tabla II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron azida de sodio (88 mg) y cloruro de
amonio (72 mg) a una solución de
3-ciano-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-piperidin-4-il)metil]bencenosulfonamida
(400 mg) en DMF (20 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 100ºC
durante 8 horas, se evaporó a sequedad y se diluyó con agua (25
ml). El producto sólido se secó a vacío, rendimiento 300 mg,
MH^{+} 631, NMR (DMSO-d_{6}):
1,1-1,9 (m, 5H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 3H), 3,1 (s,
3H), 4,2 (t, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H),
7,6-8 (m, 7H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo
11
Este ejemplo describe la preparación de
N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-piperi-
din-4-il)metil]-4-(1H-tetrazol-5-il)-bencenosulfonamida (Compuesto 19 en la Tabla II):
din-4-il)metil]-4-(1H-tetrazol-5-il)-bencenosulfonamida (Compuesto 19 en la Tabla II):
Se añadieron azida de sodio (154 mg) y cloruro
de amonio (127 mg) a una solución de
4-ciano-N-[(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-piperidin-4-il)metil]bencenosulfonamida
(700 mg) en DMF (20 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 100ºC
durante 8 horas, se evaporó a sequedad y se diluyó con agua (25
ml). El producto sólido se secó a vacío a 60ºC, rendimiento 520 mg,
MH^{+} 631.
Método
A
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una mezcla de yoduro de cobre (I) (960 mg, 5,0
mmol) y THF (20 ml) se añadió
N,N,N',N'-tetrametil-etilenodiamina
(0,83 ml, 5,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 10 min, y se enfrió luego a -78ºC. Se añadió
bromuro de fenilmagnesio (5,0 ml, 1M en THF, 5,0 mmol) y la mezcla
resultante se agitó a -78ºC durante 15 min. Se añadió una solución
de triflato de di-n-butilboro (3,0
ml, 1M en dietil-éter, 3,0 mmol) y
(E)-(4S,5R)-1-(3-[4-metanosulfonilfenil]-acriloil)-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona
(paso 4 siguiente), 1,0 g, 2,51 mmol) en THF (15 ml) y la mezcla
resultante se agitó mientras se dejaba calentar a la temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con cloruro de
amonio acuoso saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó. El residuo se purificó por elución a través de una columna
Bond Elut de 20 g con gradiente de isohexano a acetato de etilo,
dando el compuesto del subtítulo (1,49 g, 100%); NMR (CDCl_{3}):
0,78 (d, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,80 (m,
1H), 3,98 (dd, 1H), 4,72 (m, 1H), 5,19 (d, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,22
(m, 8H), 7,48 (d, 2H), 7,79 (d, 2H); MS: 477 (MH+).
Paso
2
A una solución de
(4S,5R)-1-[(S)-3-(4-metano-sulfonil-fenil)-3-fenil-propionil]-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona
(846 mg, 1,78 \mumol) en THF (20 ml) a 0ºC se añadió hidruro de
litio y aluminio (3,6 ml, 1M en THF, 3,6 mmol) y la mezcla
resultante se agitó durante 15 min. La reacción se extinguió por
adición de hidróxido de sodio acuoso 2M. Se separaron las fases y
la fase orgánica se pre-absorbió en una columna Bond
Elut y se eluyó con un gradiente de isohexano a acetato de etilo,
dando el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (285 mg,
55%); NMR (GDCl_{3}): 1,63 (br s, 1H), 2,33 (m, 2H), 3,00 (s, 3H),
3,59 (t, 2H), 4,28 (t, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,43 (d, 2H), 7,82 (d,
2H).
Paso
3
A una solución de
(S)-3-fenil-3-(4-metanosulfonil-fenil)propan-1-ol
(244 mg, 0,84 mmol) en DCM (5 ml) se añadió peryodinano
Dess-Martin (392 mg, 0,92 mmol) y la mezcla
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h. La
mezcla se lavó con hidróxido de sodio acuoso 2M (2 x 10 ml), se secó
y se evaporó para dar el compuesto del título.
Paso
4
A una solución agitada de ácido
3-(4-metanosulfonil-fenil)acrílico
(7,14 g, 31,5 mmol) en DCM (10 ml) se añadió cloruro de tionilo (3
ml, 34,7 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió a esta solución DIPEA
(5,04 ml, 28,9 mmol) gota a gota a la temperatura ambiente. Se
añadió la solución resultante a una solución agitada de
(4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-imidazolidin-2-ona
(5,0 g, 26,3 mmol) en DCM (20 ml) y DIPEA (4,58 ml, 26,9 mmol) y la
mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h.
La mezcla se lavó con agua y salmuera, se
pre-absorbió en una columna Bond Elut y se eluyó
con un gradiente de isohexano a acetato de etilo dando el compuesto
del título como un sólido (7,61 g, 73%); NMR (CDCl_{3}): 0,84 (d,
3H), 2,89 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 7,20
(m, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,93 (d, 2H),
8,31 (d, 1H); MS: 399 (MH+).
Método
B
\newpage
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo a una
suspensión agitada de hidrocloruro de
4-benzoilpiperidina (4,51 g) y trietilamina (8,35
ml) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó
calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se
diluyó la mezcla con diclorometano (50 ml) y se lavó con solución
de cloruro de amonio (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó y se
evaporó a sequedad para dar
4-benzoil-1-metanosulfonilpiperidina
como un sólido blanco, rendimiento 3,98 g. NMR (CDCl_{3}): 1,93
(m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,98 (d-t, 2H), 3,40 (m,
1H), 3,77 (m, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,89 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
bis(trimetilsilil)amiduro de litio (16,3 ml de una
solución 1M en THF) a una solución de fosfonoacetato de trietilo
(2,93 ml) en THF a 0ºC en atmósfera de argón y la mezcla se agitó
durante 30 minutos. Se añadió una suspensión de
4-benzoil-1-metanosulfonilpiperidina
(3,96 g) en THF (30 ml), se dejó calentar la mezcla de reacción a
la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 24 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (80 ml) y agua
(80 ml). Se lavó la capa orgánica con agua y los sustratos acuosos
reunidos se extrajeron a su vez sucesivamente con diclorometano (50
ml). Los extractos de diclorometano reunidos se lavaron con
salmuera (25 ml), se secaron y se evaporaron a sequedad. El residuo
se cromatografió en una columna Biotage de 90 g eluida con un
gradiente de disolvente (30-5% acetato de
etilo/isohexano para dar una fracción menos polar (1,62 g) y una
fracción más polar (0,53 g). Ambas fracciones (isómeros cis/trans)
se reunieron y se utilizaron para el paso
siguiente.
siguiente.
NMR menos polar (CDCl_{3}): 1,27 (t, 3H), 1,69
(m, 2H), 1,81 (d, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,81 (d, 2H),
3,88 (m, 1H), 4,21 (q, 2H), 5,78 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,27 (m,
3H).
NMR más polar (CDCl_{3}): 1,01 (t, 3H), 1,56
(m, 2H), 1,55 (d, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,74 (s, 3H),
3,83 (d, 2H), 3,92 (q, 3H), 5,82 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,30 (m,
3H).
\newpage
Paso
3
Una solución de
3-fenil-3-(N-metanosulfonil-piperidin-4-il)acrilato
de etilo (2,06 g) en etanol (30 ml) se hidrogenó durante 24 horas
bajo un matraz lleno de hidrógeno utilizando como catalizador
hidróxido de paladio al 20%. La mezcla de reacción se filtró a
través de Celita y el filtrado se evaporó a sequedad. El producto
obtenido se utilizó para el paso siguiente sin purificación
ulterior. MH^{+} 340.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se añadió una solución de
3-fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propionato
de etilo (2 g) en THF (10 ml) a una suspensión de hidruro de litio
y aluminio (232 mg) en THF (20 ml) a 0ºC bajo argón durante 30
minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura
ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (10 ml) seguido
por sulfato de magnesio (10 g). La mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se evaporó a sequedad para dar el producto como una espuma
blanca, rendimiento 1,57 g. NMR (CDCl_{3}): 1,40 (m, 4H), 1,57
(m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,58 (t, 1H),
2,70 (m, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,80 (d,
1H), 7,04 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,29 (q, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
Se añadió peryodinano
Dess-Martin (739 mg) a una solución agitada de
3-fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propan-1-ol
(454 mg) en diclorometano (8 ml) y se continuó la agitación durante
2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml)
y se lavó con hidróxido de sodio 2M (2 x 50 ml), salmuera (50 ml) y
se secó. El producto obtenido por separación del disolvente se
utilizó en los pasos subsiguientes sin purificación.
\newpage
Método
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto a partir de
(4S,5R)-1-(3-[4-metanosulfonilfenil]acriloil)-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona
y bromuro de 3,5-difluorofenilmagnesio utilizando
un método similar al empleado para preparar
(S)-3-fenil-3-(4-metanosulfonilfenil)propionaldehído
a partir de bromuro de fenilmagnesio (Método A); NMR (CDCl_{3}):
3,05 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 4,72 (t, 1H), 6,75 (m, 3H), 7,35 (d,
2H), 7,88 (d, 2H), 9,75 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-benciloxicarbonil-4-formilpiperidina
(10 g), ácido malónico (4,2), piridina (4 ml) y piperidina (0,4 ml)
se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La solución se
lavó con HCl 2M (2 x 100 ml), se secó y se evaporó a sequedad. El
residuo se trituró con isohexano para dar el compuesto del título,
rendimiento 13,5 g. NMR (DMSOd6): 1,2 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,35
(m, 1H), 2,85 (m, 2H), 4 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,75
(m, 1H), 7,35 (m, 5H), 12,25 (pico ancho, 1H).
\newpage
Paso
2
Una solución de ácido
N-(benciloxicarbonilpiperidin-4-il)propenoico
(52 g) en isopropanol (500 ml) que contenía ácido sulfúrico
concentrado (20 ml) se calentó a reflujo durante 32 horas. Se
evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo
(250 ml). La solución en acetato de etilo se lavó con agua (2 x 250
ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 25 ml) y se secó.
El residuo obtenido en la evaporación del disolvente se
cromatografió sobre un cartucho Bond Elut con un gradiente de
disolvente (isohexano-25% acetato de
etilo/isohexano) para dar el compuesto del título, rendimiento 54
g.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se cargó dioxano (100 ml) en un matraz de 500 ml
con 3 bocas y se purgó con argón durante 10 minutos. Se añadieron
acetilacetonato-bis[etileno]rodio (I)
(620 mg) y R-BINAP y la mezcla se agitó durante 10
minutos. Se añadió ácido 3,5-difluorofenilborónico
(19 g) y la mezcla se purgó con argón durante 10 minutos. Se
añadieron
N-(benciloxicarbonilpiperidin-4-il)propenoico,
éster isopropílico (8 g) y etanodiol (20 ml) en dioxano (100 ml) y
la mezcla se purgó con argón durante 10 minutos. se calentó la
mezcla a 100ºC durante 18 horas, se dejó enfriar y se pasó a través
de alúmina activada (200 g) lavada concienzudamente con acetato de
etilo (3 x 100 ml). Los lavados reunidos se evaporaron a sequedad y
el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se
lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x
100 ml) y HCl 2M (2 x 100 ml), se secó y se evaporó a sequedad. Se
demostró que el producto obtenido (12 g) era 40% del material
requerido por NMR y se utilizó sin purificación ulterior en las
realizaciones subsiguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Una solución de éster isopropílico del ácido (R)
3-(N-benciloxicarbonilpiperidin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)-propanoico
(12 g) en etanol (300 ml) que contenía 20% de hidróxido de paladio
sobre carbón vegetal (2 g) se hidrogenó bajo un matraz lleno de
hidrógeno. Se separó el catalizador por filtración y se evaporó el
filtrado a sequedad para dar el compuesto del título (10 g), que se
utilizó sin purificación ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,7 g) a
una solución de éster isopropílico del ácido
(R)-3-(piperidin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico
(10 g) y trietilamina (3,89 g) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. La
mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se
lavó con HCl 2M (2 x 50 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado
(2 x 50 ml), se secó y se evaporó a sequedad para dar el compuesto
del título (10 g) que se utilizó sin purificación ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota hidruro de litio y
aluminio (25 ml de una solución 1M en THF) durante 15 minutos a una
solución de éster isopropílico del ácido
(R)-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico
(10 g) en THF (150 ml) a -10ºC. La mezcla de reacción se agitó a
-10ºC durante 30 minutos, se añadió NaOH 2M (25 ml), se filtró la
mezcla y se evaporó el filtrado a sequedad. El residuo obtenido se
disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 2M (2 x 100 ml) y se
secó. El residuo obtenido al separar el disolvente se cromatografió
en una columna Bond Elut eluyendo con un gradiente de disolvente
(80% acetato de etilo/isohexano-acetato de etilo)
para dar el compuesto del título, rendimiento 2,2 g. NMR
(dimetilsulfóxido-d6): 0,95-1,2 (m,
2H), 1,3 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (s,
3H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,5 (m, 1H),
6,8-7 (m, 3).
\newpage
Paso
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió peryodinano
Dess-Martin (1 g) a una solución de
(R)-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)propanol
(0,8 g) en diclorometano (40 ml) y la mezcla se agitó durante 1,5
horas. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 2M (2 x 20 ml) y se
secó. La solución del compuesto del título en diclorometano se
utilizó en las reacciones subsiguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
1-cloro-N,N,2-trimetil-propenilamina
(1,06 ml) durante 10 minutos a una suspensión de ácido
3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)-propenoico
(1,86 g, preparado a partir de
N-metanosulfonilpiperidina-4-carboxaldehído
[CAS 241134-3 5-0] de acuerdo con
el paso 1 del Método C) en THF (20 ml) en atmósfera de argón y la
mezcla se agitó durante 2 horas y se utilizó directamente en el
paso 2.
\newpage
Paso
2
Se añadió gota a gota
bis(trimetilsilil)amiduro de litio (8 ml) de una
solución 1M en THF) a una suspensión de
(4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona
(1,52 g) en THF (20 ml) bajo argón a -10ºC. La mezcla de reacción
se agitó a -10ºC durante 10 minutos, se dejó calentar a 0ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos después de lo cual se
enfrió de nuevo a -10ºC. Se añadió gota a gota la solución del
cloruro de ácido preparado en el Paso 1 y se dejó calentar la
mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se lavó con agua
(100 ml). El extracto acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 50
ml) y los extractos de acetato de etilo se secaron y el residuo se
pasó a través de una columna Biotage de 90 g eluyendo con un
gradiente de disolvente (50% acetato de
etilo/isohexano-70% acetato de etilo/isohexano).
Rendimiento 1,89 g. LC-MS MH^{+} 406, NMR
(CDCl_{3}): 0,8 (d, 3H), 1,5-1,6 (m, 3H), 1,9 (m,
2H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,75 (m,
2H), 3,9 (m, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,85 (d-d, 1H), 7,1
(d, 1H), 7,2-7,35 (m, 3H), 7,45 (d, 1H).
Paso
3
Una mezcla de yoduro de cobre(I) (1,78 g)
y N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (1,41 ml) en THF (50 ml)
se agitó bajo argón durante 1 hora, se enfrió luego a -78ºC y se
añadió bromuro de fenilmagnesio (5,4 ml de una solución 1M en THF),
y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió durante
10 minutos una solución de
1-[3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propenil]-(4S,5R)-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona
(1,89 g) y triflato de dibutilboro (4,67 ml de una solución 1M en
dietiléter en THF (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 1 hora y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró y se filtró a través de un
pequeño bloque de sílice (50 g), se lavó con acetato de etilo (2 x
50 ml) y los lavados en acetato de etilo se lavaron con HCl 2M (2 x
150 ml) y se secaron. El residuo obtenido al separar el disolvente
se pasó a través de una columna Biotage de 90 g eluyendo con un
gradiente de disolvente (50% acetato de
etilo/isohexano-70% acetato de etilo/isohexano) para
dar el producto como un sólido amarillo, rendimiento 1,34 g,
MH^{+} 484. NMR (CDCl_{3}): 0,7 (d, 3H), 1,2 (m, 1H), 1,35 (m,
1H), 1,5 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (s,
3H), 2,8 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (d-d, 1H), 3,4
(m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,75-3,9 (m, 3H), 5,2 (d,
1H), 6,7 (d, 2H), 7,05-7,25 (m, 8H).
Paso
4
Una solución de
(R)-1-[3-fenil-3-(metanosulfonilpiperidin-4-il)propionil]-(4S,5R)-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona
(1,34 g) en THF (14 ml) se añadió a una solución de hidruro de
litio y aluminio (2,77 ml) de una solución 1M en THF) en THF (10
ml) a 0ºC y la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió cuidadosamente agua (5 ml), y a
continuación THF (15 ml) y sulfato de magnesio sólido. Se filtró la
mezcla de reacción y el filtrado se pasó a través de una columna
Biotage de 40 g eluida con un gradiente de disolvente (50% acetato
de etilo/isohexano-70% acetato de etilo/isohexano)
para dar el compuesto del título como un sólido blanco, rendimiento
338 mg. NMR (CDCl_{3}): 1,15-1,25 (m, 2H),
1,3-1,5 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,75 (m, 1H),
1,95-2,10 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,7 (s,
3H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,7 (m, 1H),
3,85 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 3H).
Método
F
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de litio y aluminio (19 ml de
solución 1M en THF) a una solución de ácido
(S)-3-fenil-3-(terc-butoxicarbonilamino)propiónico
(5,01 g) en THF (50 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora y se añadió acetato de etilo (20 ml) seguido por
agua (0,5 ml), hidróxido de sodio 6M (0,5 ml) y agua (5 ml). La
mezcla se filtró a través de Celita y se evaporó a sequedad para
dar
(S)-3-fenil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-propanol,
rendimiento 2,89 g. Este material se disolvió en diclorometano (40
ml) y se añadió peryodinano Dess-Martin (2,12 g). La
mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se lavó luego con
hidróxido de sodio 2M (2 x 20 ml) y salmuera (10 ml), y se secó. La
solución en diclorometano se concentró a un volumen de
aproximadamente 20 ml y se utilizó directamente en la etapa
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
G
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,26
g) a una solución de
(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il]propanal
(2,0 g) y
(piperidin-4-ilmetil)carbamato
de terc-butilo (1,26 g) en diclorometano (75 ml) y la mezcla
se agitó durante 4 horas y se lavó luego con NaOH 2M (2 x 50 ml), se
secó y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido al eliminar el
disolvente se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con
un gradiente de disolvente constituido por acetato de etilo:20%
metanol/acetato de etilo. El producto aceitoso obtenido dio un
sólido por trituración con dietil-éter, rendimiento 3 g, MH^{+}
530.
\newpage
Paso
2
Una solución de
(piperidin-4-ilmetil)carbamato
de terc-butilo (3 g) en HCl 4M en dioxano (25 ml) y metanol
(5 ml) se agitó durante 2 horas. Se añadió dietil-éter (100 ml) y el
sólido obtenido por filtración se disolvió en agua (50 ml). La
solución acuosa se basificó con NaOH 2M y se extrajo con
diclorometano (5 x 25 ml). Los extractos en diclorometano reunidos
se secaron y la goma obtenida al eliminar el disolvente se agitó con
dietil-éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco,
rendimiento 2,1 g, MH^{+} 429. NMR (CDCl_{3}):
1,1-2,7 (m, 21H), 2,75 (s, 3H), 2,9 (m, 2H),
3,6-3,9 (m, 4H), 6,6 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
H
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,78
g) a una solución de
(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metil-sulfonil)fenil]propanal
(4,2 g) y
4-piperidin-4-ilbutanoato
de terc-butilo (3 g) en diclorometano (100 ml) y la mezcla se
agitó durante 16 horas. Se lavó la mezcla de reacción con NaOH 2M
(2 x 50 ml), se secó y se vertió en un cartucho SCX2 de 50 g y se
eluyó con metanol (5 x 20 ml) y amoniaco 1M en metanol (6 x 20 ml).
Los lavados de amoniaco metanólico se evaporaron a sequedad para
dar
[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}piperidin-4-il)etil]carbamato
de terc-butilo, rendimiento 5,6 g, MH^{+} 537, NMR
(CDCl_{3}): 1,3 (m, 3H), 1,4 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,7 (m, 3H),
1,85 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 4,1 (m, 1H),
4,4 (br m, 1H), 6,6-6,8 (m, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,9
(d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se añadió HCl 4M en dioxano (40 ml) a una pasta
de
[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)-fenil]propil}piperidin-4-il)etil]carbamato
de terc-butilo (5,6 g) en dioxano (5 ml) y la mezcla se
agitó durante 1,5 horas. Se filtró el sólido y se disolvió en agua
(50 ml). La solución acuosa se basificó con NaOH 2M y se extrajo con
diclorometano (5 x 50 ml). Los extractos reunidos se secaron y se
evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título, rendimiento
4,2 g, MH^{+} 437, NMR (CDCl_{3}): 1,1-1,5 (m,
9H), 1,7 (d, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,05 (s,
3H), 4,1 (m, 1H), 6,6-8 (m, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,9
(d, 2H).
Ejemplo
12
La aptitud de los compuestos para inhibir la
fijación de MIP-1\alpha se evaluó por un ensayo de
fijación de radioligandos in vitro. Se prepararon membranas
de células de ovario de hámster chino que expresaban el receptor
CCR5 humano recombinante. Estas membranas se incubaron con cuentas
de centelleo por proximidad de MIP-1\alpha yodada
0,1 nM y diversas concentraciones de los compuestos de la invención
en placas de 96 pocillos. La cantidad de
MIP-1\alpha yodada fijada al receptor se determinó
por recuento de centelleo. Se obtuvieron curvas de competición para
los compuestos y se calculó la concentración del compuesto que
desplazaba 50% de la MIP-1\alpha yodada fijada
(CI_{50}). Ciertos compuestos de fórmula (I) tienen un valor
CI_{50} menor que 50 \mum.
Los resultados de este ensayo para ciertos
compuestos de la invención se presentan en la Tabla VI. En la Tabla
VI, los resultados se presentan como valores Pic50. Un valor Pic50
es el logaritmo negativo (en base 10) del resultado de CI_{50},
por lo que un valor CI_{50} de 1 \muM (es decir 1 x 10^{-6}M)
da un valor Pic50 de 6. Si un compuesto se ensayó más de una vez,
los datos que siguen son el valor medio de los resultados de los
ensayos de prueba.
Esquema
1
Para preparar compuestos de la invención, por
ejemplo en los cuales R^{1} es arilo o piperidina unida a C, y
R^{3} es hidrógeno.
- i
- Reacción de Wittig (v.g. LHDMS, trietilfosfonoacetato)
- ii
- Hidrogenación catalítica (v.g. H_{2}, 10% Pd/C)
- iii
- Reducción (v.g. LAH)
- iv
- Oxidación (v.g., oxidación Dess-Martin)
- v
-
Aminación reductora con
67 (v.g. utilizando triacetoxiborohidruro de sodio)
Esquema
2
Para preparar compuestos de la invención, por
ejemplo en los cuales R^{1} es arilo o piperidina unida a C:
\vskip1.000000\baselineskip
- i
- Hidrólisis con base (v.g. LiOH, MeOH/H_{2}O)
- ii
- MeMgCl, R^{3}MgBr, Et_{2}O
- iii
-
Aminación reductora con
69 en presencia de tetraisopropóxido de titanio (v.g. utilizando triacetoxiborohidruro de sodio)
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Para preparar compuestos de la invención, por
ejemplo en los cuales R^{1} es arilo, heteroarilo, heterociclilo,
o NR^{13}C(O)R^{14}:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L es un grupo activado,
tal como halógeno, mesilato, tosilato o
triflato.
Esquema
4
Para preparar compuestos de la invención, por
ejemplo en los cuales R^{1} es arilo, heteroarilo, heterociclilo,
o NR^{13}C(O)R^{14}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L^{1} es un halógeno, un
éster activado o un complejo formado con una
carbodiimida.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Para preparar compuestos de la invención, por
ejemplo en los cuales R^{1} es
NR^{13}C(O)R^{14}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- i
- Aminación reductora (si R^{3} es H puede utilizarse triacetoxiborohidruro de sodio; si R^{3} es alquilo se puede utilizar tetra-isopropóxido de titanio y triacetoxiborohidruro de sodio)
- ii
- Desprotección (v.g. TFA)
- iii
- Formación de enlace amida (v.g., mediada por cloruro de ácido, éster activo o carbodiimida)
\newpage
Esquema
6
Para preparar compuestos de la invención, por
ejemplo en los cuales R^{1} es piperazina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- i
- Conversión de un OH en un grupo lábil (v.g. cloruro de tosilo (L^{2} es tosilato) o cloruro de mesilo (L^{2} es mesilato))
- ii
-
Reacción de desplazamiento con
74 (v.g. en presencia de trietilamina)
- iii
- Cloruro de mesilo, DCM, 0ºC
- iv
- Reacción de desplazamiento con piperazina mono-protegida (P es un grupo protector)
- v
- Reacción de desplazamiento con piperazina sustituida en R
- vi
- Desprotección (TFA para Boc, hidrogenación para Cbz)
- vii
- Dependiendo de R, acilación, sulfonilación, aminación reductora.
\newpage
Esquema
7
Para preparar compuestos de la invención, por
ejemplo en los cuales R^{1} es arilo o piperidina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- i
- Activación del grupo ácido y
acoplamiento con un adyuvante quiral (v.g. SOCl_{2}, con
76 )
- ii
- Adición 1,4 de organocuprato (v.g. R^{2}MgBr, Cu(I)I, TMEDA, triflato de di-butilboro)
- iii
- Reducción (v.g. hidruro de litio y aluminio)
- iv
- Dibal
- v
- Oxidación (v.g. reactivo Dess-Martin)
- vi
- Aminación reductora (v.g. con triacetoxiborohidruro de sodio)
\newpage
Esquema
8
Para preparar compuestos de la invención en los
cuales X es S(O)_{2}NR^{4}R^{5}:
- i
- Activación por haluro, tosilato, mesilato, triflato
- ii
- Ácido tiol-acético, base
- iii
- Sulfito de sodio, yoduro de sodio
- iv
- Cloro, ácido acético
- v
- Agente de cloración (v.g., PCl_{5}))
- vi
- NHR^{4}R^{5}, base, disolvente adecuado
Esquema
9
Para preparar compuestos de la invención en los
cuales X es NR^{6}S(O)_{2}NR^{7}:
- i
- R^{7}S(O)_{2}Cl, base, disolvente apropiado.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- A está ausente o es (CH_{2})_{2};
- \quad
- R^{1} es C(O)NR^{10}R^{11}, C(O)_{2}R^{12}, NR^{13}C(O)R^{14}, NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17}, NR^{18}C(O)_{2}R^{19}, heterociclilo (por ejemplo piperidina, piperazina, pirrolidina o azetidina), arilo, cicloalquilo o heteroarilo;
- \quad
- R^{10}, R^{13}, R^{15}, R^{16} y R^{18} son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{17} y R^{19} son alquilo C_{1-8} (sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} (sustituido opcionalmente con halo), cicloalquenilo C_{5-6}, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), heteroarilo, arilo, heteroariloxi o ariloxi), arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7} (sustituido opcionalmente con halo o alquilo C_{1-4}), cicloalquilo C_{4-7} fusionado a un anillo fenilo, cicloalquenilo C_{5-7}, o heterociclilo (sustituido opcionalmente a su vez con oxo, C(O)(alquilo C_{1-6}), S(O)_{k}(alquilo C_{1-6}), halo o alquilo C_{1-4}); o R^{11}, R^{12}, R^{14} y R^{17} pueden ser también hidrógeno;
- \quad
- o R^{10} y R^{11}, y/o R^{16} y R^{17} pueden estar unidos para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6}, S(O)_{l}(alquilo C_{1-6}) o C(O)(alquilo C_{1-6});
- \quad
- R^{2} es fenilo, heteroarilo o cicloalquilo C_{3-7};
- \quad
- R^{3} es H o alquilo C_{1-4};
- \quad
- X es S(O)_{2}NR^{4}R^{5} o NR^{6}S(O)_{2}R^{7};
- \quad
- R^{7} es arilo, heteroarilo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo o NR^{8}R^{9} en donde NR^{8}R^{9} puede estar ciclado para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6}, S(O)_{p}(alquilo C_{1-6}) o C(O)(alquilo C_{1-6});
- \quad
- R^{4} y R^{8} son arilo, heteroarilo, alquilo C_{1-6} (sustituido opcionalmente con hidroxi o alcoxi C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-7} o heterociclilo;
- \quad
- R^{5}, R^{6} y R^{9} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- n es 1, 2 ó 3;
- \quad
- los restos arilo, fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente de modo independiente con uno o más de halo, ciano, nitro, hidroxi, OC(O)NR^{20}R^{21}, NR^{22}R^{23}, NR^{24}C(O)R^{25}, NR^{26}C(O)NR^{27}R^{28}, S(O)_{2}NR^{29}R^{30}, NR^{31}S(O)_{2} R^{32}, C(O)NR^{33}R^{34}, CO_{2}R^{36}, NR^{37}CO_{2}R^{38}, S(O)_{q}R^{39}, OS(O)_{2}R^{49}, alquilo C_{1-6} (opcionalmente monosustituido con S(O)_{2}R^{50} o C(O)NR^{51}R^{52}), alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-10}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, fenilo, fenil-alquilo C_{1-4}, fenoxi, feniltio, fenil-S(O), fenil-S(O)_{2}, fenil-alcoxi C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heteroariloxi o heteroaril-alcoxi C_{1-4};
- \quad
- en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3};
- \quad
- a no ser que se indique otra cosa, heterociclilo está sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6} [sustituido opcionalmente con fenilo {que está sustituido a su vez opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})} o heteroarilo {que está sustituido a su vez opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}], fenilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, heteroarilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, S(O)_{2}NR^{40}R^{41}, C(O)R^{42}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-6}) (tal como \underline{terc}-butoxicarbonilo), C(O)_{2}(fenil(alquilo C_{1-2})) (tal como benciloxicarbonilo), C(O)NHR^{43}, S(O)_{2}R^{44}, NHS(O)_{2}NHR^{45}, NHC(O)R^{46}, NHC(O)NHR^{47} o NHS(O)_{2}R^{48}, con la condición de que ninguno de estos cuatro últimos sustituyentes está enlazado a un nitrógeno de anillo;
- \quad
- k, l, p y q son, independientemente, 0, 1 ó 2;
- \quad
- R^{20}, R^{22}, R^{24}, R^{26}, R^{27}, R^{29}, R^{31}, R^{33}, R^{37}, R^{40} y R^{51} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28}, R^{30}, R^{32}, R^{34}, R^{36}, R^{38}, R^{39}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50} y R^{52} son, independientemente, alquilo C_{1-6} (sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6}, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o feniloxi), cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o heteroarilo; en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores está(n) sustituido(s) opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3};
- \quad
- R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28}, R^{30}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{52} pueden ser adicionalmente hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un solvato del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde A está ausente.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en donde n es 1 ó 2.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, 2 ó 3 en donde R^{3} es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, 2, 3 ó 4, en donde R^{1} es
NR^{13}C(O)R^{14}; en donde R^{13} y R^{14}
son como se define en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, 2, 3 ó 4, en donde R^{1} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes
opcionales son como se indica en la reivindicación 1.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, 2, 3 ó 4, en donde R^{1} es heterociclilo opcionalmente
sustituido.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde R^{2} es fenilo
sustituido opcionalmente con halo o GF_{3}.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde X es
NR^{6}S(O)_{2}R^{7}; en donde R^{6} y R^{7}
son como se define en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en donde X es
S(O)_{2}NR^{4}R^{5}; en donde R^{4} y R^{5}
son como se define en la reivindicación 1.
11. Un proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el proceso:
- a.
- cuando R^{1} es un heterociclo opcionalmente sustituido enlazado a N, la reacción de un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde R^{2}, R^{3}, n, A y X son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto R^{1}H (en donde el H se encuentra en un átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico) en donde R^{1} es como se define arriba, en presencia de una base adecuada, en un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de yoduro de sodio;
- b.
- cuando R^{3} es hidrógeno, acoplamiento de un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde n, A y X son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde R^{1} y R^{2} son como se define en la reivindicación 1, en presencia de NaBH(OAc)_{3} en un disolvente adecuado a la temperatura ambiente;
- c.
- cuando R^{3} es hidrógeno, acoplamiento de un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde n, A y X son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde R^{1} y R^{2} son como se define en la reivindicación 1 y L es un grupo lábil; en presencia de una base, en un disolvente adecuado a una temperatura de 60ºC hasta el punto de ebullición del disolvente;
- d.
- cuando X es S(O)_{2}NR_{4}R_{5}, reacción de un compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y n son como se define en la reivindicación 1, con NHR^{4}R^{5}, en donde R^{4} y R^{5} son como se define en la reivindicación 1, en presencia de una base adecuada y en presencia de un disolvente adecuado; o,
- e.
- cuando X es NR^{6}S(O)_{2}NR^{7}, reacción de un compuesto:
- en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y n son como se define en la reivindicación 1, con R^{7}S(O)_{2}Cl, en presencia de una base adecuada y en presencia de un disolvente adecuado.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del
mismo o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente
aceptable, para uso como medicamento.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente
aceptable, en la fabricación de un medicamento para uso en
terapia.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para la fabricación de un medicamento para tratar un estado de
enfermedad mediado por CCR5.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0302155A SE0302155D0 (sv) | 2003-07-31 | 2003-07-31 | Chemical compounds |
SE0302155 | 2003-07-31 | ||
SE0401420 | 2004-06-03 | ||
SE0401420A SE0401420D0 (sv) | 2004-06-03 | 2004-06-03 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2285485T3 true ES2285485T3 (es) | 2007-11-16 |
Family
ID=34107042
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04749185T Active ES2285485T3 (es) | 2003-07-31 | 2004-07-26 | Derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070112022A1 (es) |
EP (1) | EP1654229B1 (es) |
JP (1) | JP2007500694A (es) |
AR (1) | AR045183A1 (es) |
AT (1) | ATE361911T1 (es) |
DE (1) | DE602004006424T2 (es) |
ES (1) | ES2285485T3 (es) |
TW (1) | TW200510307A (es) |
UY (1) | UY28447A1 (es) |
WO (1) | WO2005009959A1 (es) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE529056C2 (sv) | 2005-07-08 | 2007-04-17 | Plasma Surgical Invest Ltd | Plasmaalstrande anordning, plasmakirurgisk anordning och användning av en plasmakirurgisk anordning |
SE529053C2 (sv) | 2005-07-08 | 2007-04-17 | Plasma Surgical Invest Ltd | Plasmaalstrande anordning, plasmakirurgisk anordning och användning av en plasmakirurgisk anordning |
SE529058C2 (sv) | 2005-07-08 | 2007-04-17 | Plasma Surgical Invest Ltd | Plasmaalstrande anordning, plasmakirurgisk anordning, användning av en plasmakirurgisk anordning och förfarande för att bilda ett plasma |
EP2066674B1 (en) | 2006-09-18 | 2010-06-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole derivatives and their use as antiviral agents |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20001420A1 (es) * | 1998-12-23 | 2000-12-18 | Pfizer | Moduladores de ccr5 |
AU5600100A (en) * | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
SE0103819D0 (sv) * | 2001-11-15 | 2001-11-15 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
SE0103818D0 (sv) * | 2001-11-15 | 2001-11-15 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0127547D0 (en) * | 2001-11-16 | 2002-01-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AR042628A1 (es) * | 2002-12-20 | 2005-06-29 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5 |
-
2004
- 2004-07-26 AT AT04749185T patent/ATE361911T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-26 JP JP2006521803A patent/JP2007500694A/ja active Pending
- 2004-07-26 WO PCT/SE2004/001149 patent/WO2005009959A1/en active IP Right Grant
- 2004-07-26 ES ES04749185T patent/ES2285485T3/es active Active
- 2004-07-26 DE DE602004006424T patent/DE602004006424T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-26 EP EP04749185A patent/EP1654229B1/en not_active Not-in-force
- 2004-07-26 US US10/566,799 patent/US20070112022A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-27 TW TW093122417A patent/TW200510307A/zh unknown
- 2004-07-30 UY UY28447A patent/UY28447A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-30 AR ARP040102732A patent/AR045183A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW200510307A (en) | 2005-03-16 |
DE602004006424T2 (de) | 2008-05-15 |
US20070112022A1 (en) | 2007-05-17 |
DE602004006424D1 (de) | 2007-06-21 |
ATE361911T1 (de) | 2007-06-15 |
EP1654229B1 (en) | 2007-05-09 |
JP2007500694A (ja) | 2007-01-18 |
EP1654229A1 (en) | 2006-05-10 |
UY28447A1 (es) | 2005-02-28 |
AR045183A1 (es) | 2005-10-19 |
WO2005009959A1 (en) | 2005-02-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20060167048A1 (en) | N-4-piperidinyl compounds as ccr5 modulators | |
JP2007533735A (ja) | ケモカイン受容体ccr5のモジュレーターとしてのピペリジン誘導体 | |
JP2008503573A (ja) | ケモカイン・レセプターccr5のモジュレーターとしての新規ピペリジン/8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン誘導体 | |
AU2003288856B2 (en) | Novel piperidine derivatives as modulators of chemokine receptor CCR5 | |
RU2381216C2 (ru) | Химические соединения i | |
ES2274295T3 (es) | Nuevos derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5 de la quimioquina. | |
US20060052413A1 (en) | Novel piperidine derivatives as modulators of chemokine receptor ccr5 | |
JP2006525999A (ja) | 化学化合物 | |
ES2285485T3 (es) | Derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5. | |
ES2293301T3 (es) | Derivados de piperidina o 8-aza-biciclo(3.2.1)oct-3-ilo utiles como moduladores de la actividad receptora de quimioquinas. | |
US20080200460A1 (en) | Chemical Compounds | |
WO2005058881A1 (en) | Chemical compounds | |
ZA200504616B (en) | Novel piperidine derivatives as modulators of chemokine receptor CCR5 | |
BRPI0720291A2 (pt) | Derivados de piperidina usado para tratar doenças mediadas por receptor 5 da quimiocina |