JP2006512364A - ケモカイン受容体ccr5のモジュレーターとしての新規ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
ケモカインは、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を、炎症部位に引き寄せるために、また免疫系の細胞の成熟に役割を果たすために、広く種々の細胞によって放出される走化性サイトカインである。ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、および自己免疫病状(例えばリウマチ性関節炎およびアテローム硬化症)を含む、種々の疾患および障害における免疫および炎症応答に重要な役割を果たす。これらの小分泌性分子は、4つの保存されたシステイン・モチーフによって特徴付けられている8〜14kDaの蛋白質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカイン・スーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、すなわちCys−X−Cys(C−X−C、またはα)、およびCys−Cys(C−C、またはβ)ファミリーを示す2つの主要なグループに分類され得る。これらは、システイン残基のNH隣接ペアの間の1個のアミノ酸の挿入および配列の類似性に基づいて識別される。
C−Cケモカインは、単球およびリンパ球(しかし好中球のではない)の強力な走化性物質を含み、例えばヒト単球走化性蛋白質1−3(MCP−1、MCP−2、およびMCP−3)、RANTES(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性蛋白質1αおよび1β(MIP−1αおよびMIP−1β)である。
Aは、存在しないか、または(CH2)2であり;
R1は、C1−8アルキル、C(O)NR10R11、C(O)2R12、NR13C(O)R14、NR15C(O)NR16R17、NR18C(O)2R19、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり;
R10、R13、R15、R16、およびR18は、水素またはC1−6アルキルであって、
R11、R12、R14、R17、およびR19は、C1−8アルキル{所望により、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C3−6シクロアルキル(所望によりハロによって置換されている)、C5−6シクロアルケニル、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、またはアリールオキシによって置換されている}、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル{所望によりハロもしくはC1−4アルキルによって置換されている}、フェニル環に縮合しているC4−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、または複素環{それ自身、所望により、オキソ、C(O)(C1−6アルキル)、S(O)k(C1−6アルキル)、ハロ、またはC1−4アルキルによって置換されている}であるか、または
R11、R12、R14、およびR17はまた、水素であってもよく、または
R10およびR11、および/またはR16およびR17は、結合して、所望により窒素、酸素、または硫黄原子を含む、4員環、5員環、もしくは6員環を形成してもよく、該環は、所望により、C1−6アルキル、S(O)l(C1−6アルキル)、またはC(O)(C1−6アルキル)によって置換されており;
R2は、C1−6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはC3−7シクロアルキルであり;
R3は、HまたはC1−4アルキルであり;
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R5は、Hまたはアルキルであり;
Xは、CH2、(CH2)2、CH=CH、OCH2、またはS(O)nCH2であり;
nは、0、1、または2であり;
特記しない限り、アリール、フェニル、およびヘテロアリール部分は、独立して、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、OC(O)NR20R21、NR22R23、NR24C(O)R25、NR26C(O)NR27R28、S(O)2NR29R30、NR31S(O)2R32、C(O)NR33R34、CO2R36、NR37CO2R38、S(O)qR39、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルS(O)、フェニルS(O)2、フェニル(C1−4)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−4)アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール(C1−4)アルコキシによって、1個以上置換されており;
ここで、何れの直前のフェニルおよびヘテロアリール部分も、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、CF3、またはOCF3で置換されており;
別記しない限り、複素環は、所望により、C1−6アルキル[所望により、フェニル{それ自身、所望により、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自身、所望により、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、フェニル{所望により、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望により、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、S(O)2NR40R41、C(O)R42、C(O)2(C1−6アルキル)(例えばtert−ブトキシカルボニル)、C(O)2(フェニル(C1−2アルキル))(例えばベンジルオキシカルボニル)、C(O)NHR43、S(O)2R44、NHS(O)2NHR45、NHC(O)R46、NHC(O)NHR47、またはNHS(O)2R48によって置換されており、
ただし、これらの最後の4個の置換基は、環窒素に結合せず;
k、l、p、およびqは、独立して、0、1、または2であり;
R20、R22、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R37、およびR40は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
R21、R23、R25、R28、R30、R32、R34、R36、R38、R39、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、およびR48は、独立して、C1−6アルキル{所望により、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C3−6シクロアルキル、C5−6シクロアルケニル、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシ、またはフェニルオキシによって置換されている}、C3−7シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり;
ここで、何れの直前のフェニルおよびヘテロアリール部分も、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3、またはOCF3で置換されており;
R21、R23、R25、R28、R30、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R44、R45、R46、およびR47は、さらに、水素であってもよい]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在してもよく、本発明は、全てのこのような溶媒和物を含む。
フルオロアルキルは、例えば、1から6個の、例えば1から3個のフッ素原子を含み、そして例えばCF3を含む。フルオロアルキルは、例えば、CF3またはCH2CF3である。
複素環は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、またはチオモルホリンである。
アリールは、フェニルおよびナフチルを含む。本発明の1つの態様において、アリールはフェニルである。
ヘテロアリールオキシは、ピリジニルオキシおよびピリミジニルオキシを含む。
フェニル(C1−4アルキル)アルキルは、例えば、ベンジル、1−(フェニル)エタ−1−イル、または1−(フェニル)エタ−2−イルである。
フェニル(C1−4アルコキシ)は、例えば、ベンジルオキシ、またはフェニルCH(CH3)Oである。
ヘテロアリール(C1−4アルコキシ)は、例えば、ピリジニルCH2O、ピリミジニルCH2O、またはピリジニルCH(CH3)Oである。
式中、別記しない限り、アリール、フェニル、およびヘテロアリール部分が、独立して、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(C1−6アルキル)、S(O)(C1−6アルキル)、S(O)2(C1−6アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−6アルキル)、S(O)2N(C1−6アルキル)2、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1−6アルキル)、C(O)N(C1−6アルキル)2、C(O)[N結合複素環]、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、NHC(O)(C1−6アルキル)、NHC(O)O(C1−6アルキル)、NHS(O)2(C1−6アルキル)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、OCF3、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1−4アルキル)、ヘテロアリール(C1−4アルキル)、NHC(O)フェニル、NHC(O)ヘテロアリール、NHC(O)(C1−4アルキル)フェニル、NHC(O)(C1−4アルキル)ヘテロアリール、NHS(O)2フェニル、NHS(O)2ヘテロアリール、NHS(O)2(C1−4アルキル)フェニル、NHS(O)2(C1−4アルキル)ヘテロアリール、NHC(O)NH(C1−6アルキル)、NHC(O)NH(C3−7シクロアルキル)、NHC(O)NHフェニル、NHC(O)NHヘテロアリール、NHC(O)NH(C1−4アルキル)フェニル、またはNHC(O)NH(C1−4アルキル)ヘテロアリールによって、1個以上置換されており;
ここで、前述のフェニルおよびヘテロアリール基は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、CF3、またはOCF3によって置換されている、
式(I)の化合物を提供する。
式中、特記しない限り、アリール、フェニル、およびヘテロアリール部分が、独立して、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、またはOCF3によって、1個以上置換されている、
式(I)の化合物を提供する。
本発明の別の態様において、R10、R13、R15、R16、およびR18は、水素またはC1−4アルキル(例えばメチル)である。さらに別の態様において、R10、R13、R15、R16、およびR18は水素である。
kは、0、1、または2であるか、または
R10およびR11、および/またはR16およびR17は、結合して、所望により窒素、酸素、または硫黄原子を含む4員環、5員環もしくは6員環を形成してもよく、該環は、所望により、C1−6アルキルまたはC(O)(C1−6アルキル)によって置換されている。
本発明の別の態様において、R1は、NR13C(O)R14であり、R13とR14は、上記で定義した通りである。
ここで、R40、R41、R42、R43、およびR44は、独立して、水素またはC1−6アルキルである。
ここで、nは、0、1、または2、例えば0または2である。
本発明のさらに別の態様において、Aは存在しない。
さらなる態様において、XはCH2またはCH=CHである。
Yは、CHまたはNであり;
R4aは、所望により置換されたフェニル(上記)での所望の置換基で定義した通りであり;
R1aは、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル{所望により、ハロ(例えばフルオロ)、C1−4アルキル(例えばメチル)、C1−4アルコキシ(例えばメトキシ)、CF3、またはOCF3によって置換されている}、S(O)2(C1−4アルキル)(例えばS(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、もしくはS(O)2CH(CH3)2)、S(O)2(C1−4フルオロアルキル)(例えばS(O)2CF3もしくはS(O)2CH2CF3)、S(O)2フェニル{所望により、ハロ(例えばクロロ)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、S(O)2(C1−4アルキル)(例えばS(O)2CH3もしくはS(O)2CH2CH2CH3)、またはS(O)2(C1−4フルオロアルキル)(例えばS(O)2CH2CF3)によって置換されている(例えば1置換されている)}、ベンジル{所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(例えばメトキシ)、CF3、またはOCF3によって置換されている}、C(O)H、C(O)(C1−4アルキル)、ベンゾイル{所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、C1−4アルキル(例えばメチル)、C1−4アルコキシ、CF3、またはOCF3によって置換されている}、C(O)2(C1−4アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、またはC(O)NHフェニル{所望により、ハロ(例えばフルオロ)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、またはOCF3によって置換されている}によって、1置換されており;そして
R5は水素またはC1−4アルキル(例えばR5は水素である)である]の化合物を提供する。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)の化合物を、下記で示した通りに製造し得る。
あるいは、本発明の化合物を、スキーム 1〜7(下記)によって製造し得る。
(1) [呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患:
慢性閉塞性肺疾患(COPD) (例えば不可逆性COPD);喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息、または気道過剰応答)};気管支炎{例えば好酸球性気管支炎};急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;鼻腔ポリープ症;類肺繊維症(fibroid lung)、または特発性間質性肺炎;
(2) [骨および関節]
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症を含む関節炎(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症;
(3) [皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎 紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎;
(4) [胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹);
(5) [同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応;または慢性移植片対宿主病;および/または
(6) [他の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、狼瘡疾患 (例えばエリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、ハンセン病 (例えばらい腫性らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常;
の処置に使用するための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
温血動物(例えばヒト)の治療的処置、特にケモカイン受容体(例えばCCR5受容体)活性を調節するために、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用するために、該成分を、通常、標準的な製薬上の常法によって製剤化する。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射に適切なものである。
・ロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤、または5−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(FLAP)アンタゴニスト、例えばジロートン、ABT-761、フェンロイトン(fenleuton)、テポキサリン(tepoxalin)、Abbott-79175、Abbott-85761、N−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド、2,6−ジ−tert−ブチルフェノール ヒドラゾン、メトキシテトラヒドロピラン、例えば Zeneca ZD-2138、SB-210661、ピリジニル置換 2−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010;2−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530;インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、または BAY x 1005;
・フェノチアジン−3−オン、例えば L-651,392;アミジノ化合物、例えば CGS-25019c;ベンゾキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast);ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば BIIL 284/260;または、例えばザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(iralukast)(CGP 45715A)、または BAY x 7195 などの化合物;
からなる群から選択される、ロイコトリエンLTB.sub4.、LTC.sub4.、LTD.sub4.、またはLTE.sub4. における受容体アンタゴニスト
・PDE4Dのアイソフォームの阻害剤を含むPDE4阻害剤;
・抗ヒスタミン性 H.sub1.受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、またはクロルフェニラミン;
・胃保護H.sub2.受容体アンタゴニスト;
・α.sub1.−およびα.sub2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン(xylometazoline)塩酸塩、またはエチルノルエピネフリン塩酸塩;
・抗コリン作用薬、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム(tiotropium)、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、またはテレンゼピン;
・β.sub1.−からβ.sub4.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、またはピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン(methylxanthanine);クロモグリク酸ナトリウム;またはムスカリン受容体(M1、M2、およびM3)アンタゴニスト;
・インシュリン様成長因子 タイプI(IGF−1) ミメティック;
・全身性副作用の低い吸入グルココルチコイド、例えばプレドニソン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン プロピオネート、またはフランカルボン酸モメタゾン;
・マトリックス・メタロプロテイナーゼ(MMP)の、例えばストロメライシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼ、またはアグリカナーゼの;例えばコラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメライシン−1(MMP−3)、ストロメライシン−2(MMP−10)、およびストロメライシン−3(MMP−11)、またはMMP−12の阻害剤;
・例えば、CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、およびCCR11(C−Cファミリーにおける);CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、およびCXCR5(C−X−Cファミリーにおける)、およびCX3CR1(C−X3−Cファミリーにおける)のケモカイン受容体機能のモジュレーター;
・骨関節炎剤、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、またはフォサマックス(fosomax);
・免疫抑制剤、例えば FK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、またはメトトレキセート;
・AIDSおよび/またはHIV感染の処置に有用な化合物、例えばウイルス性蛋白質gp120が宿主細胞CD4に結合するのを妨げるもしくは阻害する薬剤{例えば可溶性CD4(リコンビナント);抗CD4抗体(または修飾された/リコンビナントの抗体)、例えばPRO542;抗gp120抗体(または修飾された/リコンビナントの抗体);またはgp120がCD4に結合するのを妨げる別の薬剤、例えばBMS806};HIVウイルスによって用いられるケモカイン受容体(CCR5以外)に結合するのを妨げる薬剤{例えばCXCR4アゴニストもしくはアンタゴニストまたは抗CXCR4抗体};HIVウイルスのエンベロープと細胞膜の融合を妨げる化合物{例えば抗gp41抗体;enfuvirtide(T−20)またはT−1249};DC−SIGNの阻害剤(CD209としても知られている){例えば抗DC−SIGN抗体またはDC−SIGN結合の阻害剤};ヌクレオシド/ヌクレオチド・アナログ逆転写酵素阻害剤{例えばジドブジン(AZT)、ネビラピン(nevirapine)、ジダノシン(ddI)、ザルシタビン(ddC)、スタブシン(d4T)、ラミブシン(3TC)、アバカビル、アデフォビル、またはテノホビル(例えば遊離塩基として、またはフマル酸ジソプロキシルとして)};非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤{例えばネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、またはエファビレンツ};プロテアーゼ阻害剤{例えばリトナビル、インジナビル、サキナビル(例えば遊離塩基として、またはメシレート塩として)、ネルフィナビル(例えば遊離塩基として、またはメシレート塩として)、アンプレナビル、ロピナビル、またはアタザナビル(atazanavir)(例えば遊離塩基として、または硫酸塩として)};リボヌクレオチド・リダクターゼ阻害剤{例えばヒドロキシウレア};または抗レトロウイルス剤{例えばエムトリシタビン(emtricitabine)};または
・骨関節炎の処置のための現在の治療薬、例えば非ステロイド性抗炎症剤(以降NSAIDとする)(例えばピロキシカムまたはジクロフェナク)、プロピオン酸(例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、またはイブプロフェン)、フェナメート(例えばメフェナム酸)、インドメタシン、スリンダク、またはアパゾン、ピラゾロン(例えばフェニルブタゾン)、サリチレート(例えばアスピリン)、COX−2阻害剤(例えばセレコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ロフェコキシブ、またはエトリコキシブ(etoricoxib))、鎮痛治療もしくは関節内治療(例えばコルチコステロイドまたはヒアルロン酸(例えば hyalgan または synvisc))、またはP2X7受容体アンタゴニスト;
との組み合わせに関する。
別記しない限り、
(i) 温度は摂氏温度(℃)で示す;操作は、室温もしくは環境温度で、すなわち18〜25℃の範囲の温度で行った;
(ii) 有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた;溶媒の蒸発は、浴の温度が60℃以下の、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(600〜4000Pascals;4.5〜30mmHg)で行った;
(iii) 別記しない限りは、クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し;
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲル・プレート上で行った;
ここで、“Bond Elut” column と記載した場合、これは粒子サイズ40ミクロンの10gまたは20gのシリカを含むカラムであって、該シリカは60mlの使い捨て可能なシリンジに入れられ、多孔性のディスクによって保持されており、Varian, Harbor City, California, USA から“Mega Bond Elut SI”という商品名で得られるカラムを意味する;
ここで、“Isolute(商標) SCX column”と記載した場合、これは、ベンゼンスルホン酸(エンドキャップされていない)を含むカラムであって、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK から購入されるカラムを意味する;
ここで、“Argonaut(商標) PS-tris-amine scavenger resin”と記載した場合は、これは、トリス−(2−アミノエチル)アミン ポリスチレン樹脂であって、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USA から購入される樹脂を意味する;
(iv) 通常、反応の進行は、TLCによって追い、反応時間は、例示のためにのみ示されている;
製造は、より多くの物質が必要ならば、繰り返して行った;
(vi) 記載した場合は、1H NMR データは、主要な示性プロトンにおけるδ値の形で、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示し;
別記しない限り、300MHzで、溶媒として重水素化したDMSO(CD3SOCD3)を用いて測定した;
カップリング定数(J)は、Hzで示す;
(vii) 化学記号は、通常の意味を有する;SI単位と記号を用いる;
(viii) 溶媒比は、体積%で示す;
(ix) 質量スペクトル(MS)は、70eVの電子エネルギーで、化学イオン化(APCI)モードで、直接曝露プローブで行った;
記載した場合、イオン化は、エレクトロスプレー(ES)によって行った;
m/zの値を示した場合、通常親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、マス・イオンは、正側のマス・イオン、すなわち(M+H)+である;
(x) LCMS特性決定は、Gilson 306 pumps と Gilson 233 XL sampler のペア、および Waters ZMD4000 mass spectrometer を用いて行った;
LCは、粒子サイズ5ミクロンの water symmetry 4.6x50 column C18 を含む;
溶出液は、A:0.05%の蟻酸を含む水、およびB:0.05%の蟻酸を含むアセトニトリルであった;
溶出液の濃度勾配は、95%のAから95%のBまで、6分で行った;
示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ES)によって行った;
m/zの値を示した場合、通常親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、マス・イオンは、正側のマス・イオン、すなわち(M+H)+である;そして
(xi) ACD命名データベースを用いて、実施例6および方法Dの化合物を命名した;
本実施例は、N−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−[3−フェニル−3−(N−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−4−イル)プロピル]ピペリジン−4−アセトアミド(化合物番号2, 表II)の製造を説明している。
収量90mg, MH+ 630.
NMR (CDCl3): 1.2-1.4 (m, 6H), 1.65 (m, 1H) 1.8(m, 3H) 1.9-2.2 (m, 6H) 2.3 (d, 2H) 2.4 (m, 1H) 2.8 (m, 3H) 3.0 (m, 1H) 3.05 (s, 3H) 3.8 (d, 1H) 4.0 (d, 1H) 7.1 (m, 2H) 7.2 (m, 3H) 7.75 (m, 3H) 7.9 (m, 2H).
収量2g, MH+ 598.
収量1.5g, MH+ 498.
本実施例は、N−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−[3−フェニル−3−(N−{3,5−ジフルオロフェニル}アミノ−カルボニルピペリジン−4−イル)プロピル]ピペリジン−4−アセトアミド(化合物番号4, 表I)の製造を説明している。
NMR (CDCl3): 1.3 (m, 5H) 1.7-1.9 (m, 10H) 2.0-2.1 (m, 4H) 2.4 (m, 1H) 2.8 (m, 3H) 3.0 (s, 3H) 7.1 (m,2H) 7.2-7.4 (m, 7H) 7.7 (m, 2H) 7.9 (d, 2H) 8.0 (bs, 1H).
N−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−[3−フェニル−3−(N−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)プロピル]ピペリジン−4−アセトアミドのエナンチオマー(化合物番号3および4, 表III)の分割
ラセミ体のN−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−[3−フェニル−3−(N−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)プロピル]ピペリジン−4−アセトアミド(240mg)を、Merck 50mm 20μm Chiralpak AD column (Lot AD00SC-HL001)でクロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル/メタノール(85/15)の混合物で溶出し、
より極性の低い異性体, 85mg, 化合物番号3, 表III;
より極性の高い異性体, 86mg, 化合物番号4, 表III;
を得た。
本実施例は、(R)もしくは(S)−trans−N−(4−メタンスルホニルフェニルメチル)−1−[3−フェニル−3−(N−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)プロピル]ピペリジン−4−プロパ−2−エンアミド(化合物番号1, 表V)の製造を説明している。
収量44mg, MH+ 602.
NMR (DMSO d6): 1-1.8 (m, 11H) 1.9-2.4 (m, 7H) 2.8 (s, 3H) 3.2-3.6 (m, 5H) 4.4 (d, 2H) 5.9 (d, 1H) 6.6 (m, 1H) 7.1-7.2 (m, 5H) 7.5 (d, 2H) 7.85 (d, 2H) 8.6 (t, 1H).
NMR (DMSO d6): 0.6 (d, 3H) 1-1.9 (m, 5H) 2.7 (s, 3H) 2.8 (s, 3H) 2.9-3.2 (m, 2H) 3.4-3.7 (m,3H) 3.7-3.9 (m, 2H) 5.2 (d, 1H) 6.8 (m, 2H) 7-7.4 (m, 8H).
収量4.2g。
収量5.1g。
NMR (DMSO d6): 0.5 (d, 3H) 0.8-1.1 (m.2H) 1.3 (d, 1H) 1.7 (m, 2H) 2.6 (m, 5H) 2.85-3.1 (m, 4H) 5.05 (s, 2H) 5.2 (d, 1H) 6.8 (m, 2H) 7.1-7.5 (m, 13H).
NMR (DMSO d6): 0.6 (d, 3H) 0.95 (d, 1H) 1.2 (m, 2H) 1.55 (m, 2H) 2.4 (m, 1H) 2.3 (s, 3H) 2.8 (m, 2H) 3.95 (m, 3H) 5 (s, 2H) 5.3 (d, 1H) 6.9 (m, 1H) 7.1 (m, 2H) 7.2-7.4 (m, 8H).
NMR (DMSO d6): 1.2 (m, 2H) 1.7 (m, 2H) 2.35 (m, 1H) 2.85 (m, 2H) 4 (d, 2H) 5.05 (s, 2H) 5.75 (d, 1H) 6.75 (m, 1H) 7.35 (m, 5H) 12.25 (broad peak, 1H).
この実施例は、(S)−N−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−[3−フェニル−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−プロピル]ピペリジン−4−イル アセトアミド(化合物番号1, 表IV)の製造を説明している。
この実施例は、N−(4−フルオロフェニル)−2−[1−((3S)−3−フェニル−3−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}プロピル)ピペリジン−4−イル]アセトアミド(化合物9, 表III)の製造を説明している。
1H NMR (CDCl3): 1.3 (m, 2H) 1.8 (m, 3H) 1.9 (m, 3H) 2.1 (m, 2H) 2.3 (m, 2H) 2.5 (m, 3H) 2.8-3.0 (m,3H) 3.4-3.6 (m, 6H) 7.0 (m, 2H) 7.2 (m, 2H) 7.3 (m, 4H) 7.6 (m, 2H).
NMR (CDCl3): 0.78 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.78 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.22 (m, 8H), 7.48 (d, 2H), 7.79 (d, 2H);
MS: 477(MH+).
THF(20ml)中の、(4R,5S)−1−[(S)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−フェニル−プロピオニル]−3,4−ジメチル−5−フェニル−イミダゾリジン−2−オン(846mg, 1.78mmol)の溶液に、0℃で、水素化アルミニウム リチウム(3.6ml, THF中1M, 3.6mmol)を加え、得られた混合物を15分間撹拌した。反応を2M 水酸化ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。相を分離し、有機相を Bond Elut に前もって吸着し、イソヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で溶出し、副題化合物を白色の固体として得た(285mg, 55%);
NMR (CDCl3): 1.63 (br s, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.28 (t, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.43 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
DCM(5ml)中の(S)−3−フェニル−3−(4−メタンスルホニルフェニル)プロパン−1−オール(244mg, 0.84mmol)の溶液に、Dess-Martin ペルヨージナン(392mg, 0.92mmol)を加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を2M 水酸化ナトリウム水溶液(2×10ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た。
NMR (CDCl3): 0.84 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.31 (d, 1H);
MS: 399(MH+).
段階2の油状物を、ジクロロメタン(50ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(10ml)で処理した。反応混合物を室温で1時間放置し、蒸発乾固した。得られた残渣を2M 水酸化ナトリウム(15ml)に溶解し、ジクロロメタン(3×40ml)で抽出し、乾燥し、蒸発乾固し、表題化合物を得た。収量1.92g, MH+297.
NMR (CDCl3): 1.93 (m, 4H) 2.81 (s, 3H) 2.98 (d-t, 2H) 3.40 (m, 1H) 3.77 (m, 2H) 7.43 (t, 2H) 7.57 (t, 1H) 7.89 (d, 2H).
より極性の低い NMR (CDCl3): 1.27 (t, 3H) 1.69 (m, 2H) 1.81 (d, 2h) 2.72 (s, 3H) 2.72 (t, 2H) 3.81 (d, 2H) 3.88 (m, 1H) 4.21 (q, 2H) 5.78 (s, 1H) 7.11 (m, 2H) 7.27 (m, 3H).
より極性の高い NMR (CDCl3): 1.01 (t, 3H) 1.56 (m, 2H) 1.85 (d, 2H) 2.31 (m, 1H) 2.63 (t, 2H) 2.74 (s, 3H) 3.83 (d, 2H) 3.92 (q, 3H) 5.82 (s, 1H) 7.04 (d, 2H) 7.30 (m, 3H).
収量1.57g。
NMR (CDCl3): 1.40 (m, 4H) 1.57 (m, 1H) 1.78 (m, 1H) 2.01 (m, 2H) 2.45 (m, 2H) 2.58 (t, 1H) 2.70 (m, 3H) 3.31 (m, 1H) 3.42 (m, 1H) 3.67 (d, 1H) 3.80 (d, 1H) 7.04 (d, 1H) 7.19 (t, 1H) 7.29 (q, 2H).
収量733mg, M+H 371.
塩化メタンスルホニル(0.159ml)を、トリエチルアミン(0.326ml)を含むジクロロメタン(10ml)中の2−{1−[(3S)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル]ピペリジン−4−イル}−N−[4−フルオロフェニル]アセトアミド(723mg)の溶液に加え、混合物を1時間撹拌し、次に水(20ml)で、そして塩水(20ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、表題化合物を灰白色の泡沫として得た。収量442mg, M+H 389.
化合物がRANTESの結合を阻害することができるかを、in vitro 放射性リガンド結合アッセイによって評価した。リコンビナントのヒトのCCR5受容体を発現したチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を、0.1nM ヨウ素化RANTES、シンチレーション・プロキシミティー・ビーズ(scintillation proximity beads)、および種々の濃度の本発明の化合物と共に、96ウェル・プレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素化したRANTESの量を、シンチレーション計数によって決定した。競合曲線を化合物について得て、結合したヨウ素化したRANTESを50%置換する化合物の濃度を計算した(IC50)。望ましい式(I)の化合物は、50μM未満のIC50を有する。
化合物がMIP−1αの結合を阻害することができるかを、in vitro 放射性リガンド結合アッセイによって評価した。リコンビナントのヒトのCCR5受容体を発現したチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を、0.1nM ヨウ素化MIP−1α、シンチレーション・プロキシミティー・ビーズ、および種々の濃度の本発明の化合物と共に、96ウェル・プレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素化したMIP−1αの量を、シンチレーション計数によって決定した。競合曲線を化合物について得て、結合したヨウ素化したMIP−1αを50%置換する化合物の濃度を計算した(IC50)。望ましい式(I)の化合物は、50μM未満のIC50を有する。
例えばR1がアリールまたはC結合ピペリジンである本発明の化合物の製造
ii) 接触還元 (例えばH2, 10% Pd/C)
iii) 還元 (例えば水素化アルミニウム リチウム)
iv) 酸化 (例えば Dess-Martin 酸化)
v)
例えばR1がアリールまたはC結合ピペリジンである本発明の化合物の製造
ii) MeMgCl, R3MgBr, Et2O
iii) チタニウム テトライソプロポキシドの存在下での、
例えばR1がアリール、ヘテロアリール、複素環またはNR13C(O)R14である本発明の化合物の製造
例えばR1がNR13C(O)R14である本発明の化合物の製造
ii) 脱保護 (例えばTFA)
iii) アミド結合形成 (例えば酸塩化物, 活性エステルまたはカルボジイミドが介在)
例えばR1がピペラジンである本発明の化合物の製造
ii)
iii) 塩化メシル, DCM, 0℃
iv) 1保護ピペラジン(P=保護基)との置換反応
v) R置換ピペラジンとの置換反応
vi) 脱保護(BocにおいてはTFA, Cbzにおいては水素化)
vii) Rに依存して、アシル化, スルホニル化, アルキル化, 還元的アミノ化
例えばR1がアリールまたはピペリジンである本発明の化合物の製造
ii) 有機銅(II)の1,4−付加(例えばR2MgBr, Cu(I)I, TMEDA, ジブチルホウ素 トリフレート)
iii) 還元(例えばLAH)
iv) Dibal
v) 酸化(例えば Dess-Martin 試薬)
vi) 還元的アミノ化(例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでの)
Claims (14)
- 式(I):
Aは、存在しないか、または(CH2)2であり;
R1は、C1−8アルキル、C(O)NR10R11、C(O)2R12、NR13C(O)R14、NR15C(O)NR16R17、NR18C(O)2R19、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり;
R10、R13、R15、R16、およびR18は、水素またはC1−6アルキルであり、
R11、R12、R14、R17、およびR19は、C1−8アルキル{所望により、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C3−6シクロアルキル(所望によりハロによって置換されている)、C5−6シクロアルケニル、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、またはアリールオキシによって置換されている}、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル{所望によりハロもしくはC1−4アルキルによって置換されている}、フェニル環に縮合しているC4−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、または複素環{それ自身、所望により、オキソ、C(O)(C1−6アルキル)、S(O)k(C1−6アルキル)、ハロ、またはC1−4アルキルによって置換されている}であるか、または
R11、R12、R14、およびR17はまた、水素であってもよく、または
R10およびR11、および/またはR16およびR17は、結合して、所望により窒素、酸素、または硫黄原子を含む、4員環、5員環、もしくは6員環を形成してもよく、該環は、所望により、C1−6アルキル、S(O)l(C1−6アルキル)、またはC(O)(C1−6アルキル)によって置換されており;
R2は、C1−6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはC3−7シクロアルキルであり;
R3は、HまたはC1−4アルキルであり;
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R5は、Hまたはアルキルであり;
Xは、CH2、(CH2)2、CH=CH、OCH2、またはS(O)nCH2であり;
nは、0、1、または2であり;
特記しない限り、アリール、フェニル、およびヘテロアリール部分は、独立して、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、OC(O)NR20R21、NR22R23、NR24C(O)R25、NR26C(O)NR27R28、S(O)2NR29R30、NR31S(O)2R32、C(O)NR33R34、CO2R36、NR37CO2R38、S(O)qR39、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルS(O)、フェニルS(O)2、フェニル(C1−4)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−4)アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール(C1−4)アルコキシによって、1個以上置換されており;
ここで、何れの直前のフェニルおよびヘテロアリール部分も、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、CF3、またはOCF3で置換されており;
別記しない限り、複素環は、所望により、C1−6アルキル[所望により、フェニル{それ自身、所望により、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自身、所望により、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、フェニル{所望により、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望により、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、S(O)2NR40R41、C(O)R42、C(O)2(C1−6アルキル)(例えばtert−ブトキシカルボニル)、C(O)2(フェニル(C1−2アルキル))(例えばベンジルオキシカルボニル)、C(O)NHR43、S(O)2R44、NHS(O)2NHR45、NHC(O)R46、NHC(O)NHR47、またはNHS(O)2R48によって置換されており、
ただし、これらの最後の4個の置換基は、環窒素に結合せず;
k、l、p、およびqは、独立して、0、1、または2であり;
R20、R22、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R37、およびR40は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
R21、R23、R25、R28、R30、R32、R34、R36、R38、R39、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、およびR48は、独立して、C1−6アルキル{所望により、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C3−6シクロアルキル、C5−6シクロアルケニル、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシ、またはフェニルオキシによって置換されている}、C3−7シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり;
ここで、何れの直前のフェニルおよびヘテロアリール部分も、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3、またはOCF3で置換されており;
R21、R23、R25、R28、R30、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R44、R45、R46、およびR47は、さらに、水素であってもよい]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Aが存在しない、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ピペリジニルまたはピペラジニル{ここで、S(O)2C1−4アルキル、S(O)2C1−4ハロアルキル、もしくはC(O)NH−フェニルによって置換されている}である、請求項1もしくは2に記載の化合物。
- R1がS(O)2C1−4アルキルによって置換されているフェニルである、請求項1もしくは2に記載の化合物。
- R2が、0、1もしくは2個のフッ素によって、所望により置換されているフェニルである、請求項1、2、もしくは3に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1、2、3、4、もしくは5に記載の化合物。
- R4が、フェニルまたはベンジルであり、それぞれは、所望により、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、S(O)z(C1−4アルキル)、ニトロ、シアノ、またはCF3によって置換されており;ここで、zは、0、1、または2である、請求項1から6の何れか1項に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1から7の何れか1項に記載の化合物。
- Xが、CH2またはCH=CHである、請求項1から8の何れか1項に記載の化合物。
- a. R1が所望により置換されているN結合複素環である本発明の化合物については、式(II):
b. R3が水素である本発明の化合物については、式(III):
c. 式(V):
によって製造され得る、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 治療に使用するための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- CCR5介在疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
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