JP4782239B2 - 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、Aは、
(a)4〜7員カルボシクリル、
(b)4〜7員ヘテロシクリル、
(c)フェニル、および
(d)5〜6員ヘテロアリール環
からなる群から選択される環部分であり、
前記A基の前記4〜7員カルボシクリルおよび4〜7員ヘテロシクリルはそれぞれ、1または2個のオレフィン結合を含んでいてもよく、前記A基の前記4〜7員カルボシクリルおよび4〜7員複素環それぞれの1または2個の炭素環原子は、−C(O)−、−C(S)−、および−C(=NR4)−からなる群からそれぞれ独立に選択される1または2個の部分とそれぞれ独立に交換されていてもよく、
Bは、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、
Kは、CH、C(NH2)、またはNであり、
各R1は、−H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−NR7R8、−NR7C(NR7R8)(=CR9)、−CR7(NR7R8)(=NR7)、−NR7C(NR7R8)(=NR7)、−NR7C(O)R9、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)C(O)R9、−C(O)OR10、−OC(O)R9、−OR10、−OC(O)OR10、−S(O)jR11、−S(O)(=NR7)R8、−(C1−C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R1の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R2およびR3は、−H、−ハロ、−OR10、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R2およびR3の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、−H、−NR7R8、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R4およびR5の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
R6は、−ハロ、−NR7R8、−OR10、−C(O)R9、−CO2R10、−CONR7R8、−S(O)jR11、−NR7CONR7R8、−NR8SO2R11、−NO2、−CN、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)過フッ素化アルキル、−(C2〜C6)過フッ素化アルケニル、−(C3〜C6)過フッ素化アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C1〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C6〜C10)過フッ素化アリール、および−(C1〜C9)過フッ素化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記R6の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C1〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
R7およびR8は、−H、−OR10、−S(O)jR11、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R7およびR8の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R9は、−H、−ハロ、−NR13R14、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R9の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R10の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R11は、−H、−NR13R14、−C(O)R13、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R11の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R12は、−H、−OR13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−NR13R14、−NR13C(NR13R14)(=NR13)、−NR13C(NR13R14)(=N−C(O)R13)、−NR13C(O)R14、−NR13S(O)jR13、−S(O)jR13、−CF3、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R12の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)R15、−C(O)NR15R16、−S(O)jR15、−S(O)jNR15R16、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R13およびR14は、−H、−NR15C(O)R16、−CF3、−CN、−S(O)jR15、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R13およびR14の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R15およびR16は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R15およびR16の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
前記R1〜R14基の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、および−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニルのそれぞれにある1または2個の炭素環原子は、それぞれ独立に−C(O)−または−C(S)−と交換されていてもよく、
前記R1〜R14基の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、および−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニルのそれぞれにある同じ四価の炭素原子に結合している2個の基は、一緒になって、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、および−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成していてもよく、
jは、0〜2の整数であり、
nは、1〜3の整数であり、
mは、0〜3の整数である。]
式中、Aはフェニルであり、
Bは、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、
Kは、CH、C(NH2)、またはNであり、
各R1は、−H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−NR7R8、−NR7C(NR7R8)(=CR9)、−CR7(NR7R8)(=NR7)、−NR7C(NR7R8)(=NR7)、−NR7C(O)R9、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)C(O)R9、−C(O)OR10、−OC(O)R9、−OR10、−OC(O)OR10、−S(O)jR11、−S(O)(=NR7)R8、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C1〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記のR1の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R2およびR3は、−H、−ハロ、−OR10、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R2およびR3の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、−H、−NR7R8、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R4およびR5の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
R6は、−ハロ、−NR7R8、−OR10、−C(O)R9、−CO2R10、−CONR7R8、−S(O)jR11、−NR7CONR7R8、−NR8SO2R11、−NO2、−CN、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)過フッ素化アルキル、−(C2〜C6)過フッ素化アルケニル、−(C3〜C6)過フッ素化アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C1〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C6〜C10)過フッ素化アリール、および−(C1〜C9)過フッ素化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記R6の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C1〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
R7およびR8は、−H、−OR10、−S(O)jR11、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R7およびR8の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R9は、−H、−ハロ、−NR13R14、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R9の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R10の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R11は、−H、−NR13R14、−C(O)R13、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R11の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R12は、−H、−OR13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−NR13R14、−NR13C(NR13R14)(=NR13)、−NR13C(NR13R14)(=N−C(O)R13)、−NR13C(O)R14、−NR13S(O)jR13、−S(O)jR13、−CF3、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R12の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)R15、−C(O)NR15R16、−S(O)jR15、−S(O)jNR15R16、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R13およびR14は、−H、−NR15C(O)R16、−CF3、−CN、−S(O)jR15、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R13およびR14の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R15およびR16は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R15およびR16の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
前記R1〜R14基の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、および−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニルのそれぞれにある1または2個の炭素環原子は、−C(O)−または−C(S)−でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
前記R1〜R14基の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、および−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニルのそれぞれにある同じ四価の炭素原子に結合している2個の基は、一緒になって、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、および−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成していてもよく、
jは、0〜2の整数であり、
nは、1〜3の整数であり、
mは、0〜3の整数である。
式中、Aはフェニルであり、
Bは、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、
Kは、CH、C(NH2)、またはNであり、
少なくとも1個のR1は、1〜3個のR12基でそれぞれ独立に置換されていてもよい−(C1〜C6)アルキルであり、
R2およびR3は、−H、−ハロ、−OR10、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R2およびR3の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、−H、−NR7R8、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R4およびR5の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
R6は、−ハロ、−NR7R8、−OR10、−C(O)R9、−CO2R10、−CONR7R8、−S(O)jR11、−NR7CONR7R8、−NR8SO2R11、−NO2、−CN、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)過フッ素化アルキル、−(C2〜C6)過フッ素化アルケニル、−(C3〜C6)過フッ素化アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C1〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C6〜C10)過フッ素化アリール、および−(C1〜C9)過フッ素化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記R6の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C1〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
R7およびR8は、−H、−OR10、−S(O)jR11、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R7およびR8の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R9は、−H、−ハロ、−NR13R14、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R9の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分は、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R10の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R11は、−H、−NR13R14、−C(O)R13、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R11の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R12は、−H、−OR13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−NR13R14、−NR13C(NR13R14)(=NR13)、−NR13C(NR13R14)(=N−C(O)R13)、−NR13C(O)R14、−NR13S(O)jR13、−S(O)jR13、−CF3、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R12の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)R15、−C(O)NR15R16、−S(O)jR15、−S(O)jNR15R16、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R13およびR14は、−H、−NR15C(O)R16、−CF3、−CN、−S(O)jR15、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R13およびR14の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R15およびR16は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R15およびR16の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
前記R1〜R14基の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、および−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニルそれぞれにある1または2個の炭素環原子は、それぞれ独立に−C(O)−または−C(S)−と交換されていてもよく、
前記R1〜R14基の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、および−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニルそれぞれにある同じ四価の炭素原子に結合している2個の基は、一緒になって、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、および−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成していてもよく、
jは、0〜2の整数であり、
nは、1〜3の整数であり、
mは、0〜3の整数である。
(a)4〜7員カルボシクリル、
(b)4〜7員ヘテロシクリル、
(c)フェニル、および
(d)5〜6員ヘテロアリール環
からなる群から選択される環部分であり、
前記A基の前記4〜7員カルボシクリルおよび4〜7員ヘテロシクリルはそれぞれ、1または2個のオレフィン結合を含んでいてもよく、前記A基の前記4〜7員カルボシクリルおよび4〜7員複素環のそれぞれにある1または2個の炭素環原子は、−C(O)−、−C(S)−、および−C(=NR4)−からなる群からそれぞれ独立に選択される1または2個の部分とそれぞれ独立に交換されていてもよく、
Kは、CH、C(NH2)、またはNであり、
各R1は、−H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−NR7R8、−NR7C(NR7R8)(=CR9)、−CR7(NR7R8)(=NR7)、−NR7C(NR7R8)(=NR7)、−NR7C(O)R9、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)C(O)R9、−C(O)OR10、−OC(O)R9、−OR10、−OC(O)OR10、−S(O)jR11、−S(O)(=NR7)R8、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R1の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R6は、−ハロ、−NR7R8、−OR10、−C(O)R9、−CO2R10、−CONR7R8、−S(O)jR11、−NR7CONR7R8、−NR8SO2R11、−NO2、−CN、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)過フッ素化アルキル、−(C2〜C6)過フッ素化アルケニル、−(C3〜C6)過フッ素化アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C1〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C6〜C10)過フッ素化アリール、および−(C1〜C9)過フッ素化ヘテロアリールからなる群から選択され、前記R6の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C1〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
R7およびR8は、−H、−OR10、−S(O)jR11、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R7およびR8の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R9は、−H、−ハロ、−NR13R14、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R9の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R10の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R11は、−H、−NR13R14、−C(O)R13、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R11の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R12は、−H、−OR13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−NR13R14、−NR13C(NR13R14)(=NR13)、−NR13C(NR13R14)(=N−C(O)R13)、−NR13C(O)R14、−NR13S(O)jR13、−S(O)jR13、−CF3、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R12の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)R15、−C(O)NR15R16、−S(O)jR15、−S(O)jNR15R16、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R13およびR14は、−H、−NR15C(O)R16、−CF3、−CN、−S(O)jR15、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R13およびR14の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R15およびR16は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R15およびR16の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
前記R1およびR6〜R14基の前述の−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、および−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニルそれぞれにある1または2個の炭素環原子は、それぞれ独立に−C(O)−または−C(S)−と交換されていてもよく、
前記R1およびR6〜R14基の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、および−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニルそれぞれにある同じ四価の炭素原子に結合している2個の基は、一緒になって、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、および−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成していてもよく、
jは、0〜2の整数であり、
mは、0〜3の整数である。
式中、Aは、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、
Bは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択され、
各R1は、−H、ハロ、−CF3、−CN、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−OR10、および−(C1〜C6)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R1の−(C1〜C6)アルキル部分は、1〜3個のR12基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R2およびR3は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4およびR5は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R7およびR8は、−H、−OR10、−S(O)jR11、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R7およびR8の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R9は、−H、−ハロ、−NR13R14、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R9の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R10の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R11は、−H、−NR13R14、−C(O)R13、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R11の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R12は、−H、−OR13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−NR13R14、−NR13C(NR13R14)(=NR13)、−NR13C(NR13R14)(=N−C(O)R13)、−NR13C(O)R14、−NR13S(O)jR13、−S(O)jR13、−CF3、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R12の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)R15、−C(O)NR15R16、−S(O)jR15、−S(O)jNR15R16、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R13およびR14は、−H、−NR15C(O)R16、−CF3、−CN、−S(O)jR15、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R13およびR14の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R15およびR16は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R15およびR16の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
jは、0〜2の整数であり、
mは、1〜3の整数である。
4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
4−{[4−({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド、
3−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
4−メトキシ−3−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
N−メチル−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
N−メチル−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
2−フルオロ−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
2−フルオロ−4−{[4−({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド、
2−メチル−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
2−メチル−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
2−メチル−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
3−メチル−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
3−メチル−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
3−メチル−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
2−クロロ−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
2−クロロ−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
2−クロロ−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
3−フルオロ−N−メチル−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−メチル−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
N,2−ジメチル−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
N,3−ジメチル−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、および
N,3−ジメチル−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、またはこれらの薬学的に許容できる塩。
(R)−N−(3−((2−(4−(1−アミノエチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタン−スルホンアミド、
N−(3−((2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタン−スルホンアミド、
N−[4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]アセトアミド、
N−(3−((2−(4−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタン−スルホンアミド、
N−(3−((2−(4−(クロロメチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタン−スルホンアミド、
N−(3−((2−(4−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)メチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタン−スルホンアミド、
3−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)安息香酸t−ブチル、
3−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)安息香酸、
N−シクロプロピル−3−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
N−(3−((2−(4−(1−ヒドロキシエチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
2−フルオロ−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、および
N−メチル−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、またはこれらの薬学的に許容できる塩。
2−フルオロ−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、および
N−メチル−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、またはこれらの薬学的に許容できる塩。
2−フルオロ−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミドギ酸塩、
3−フルオロ−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミドギ酸塩、および
N−メチル−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド塩酸塩。
(i)本発明の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、式(I)の化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1〜C6)アルキルと交換されている化合物、
(ii)本発明の化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、本発明の化合物のアルコール官能基の水素が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルと交換されている化合物、および
(iii)本発明の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR(R≠H))を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、本発明の化合物のアミノ官能基の、場合により一方または両方の水素原子が(C1〜C6)アルカノイルと交換されている化合物。
(i)本発明の化合物がメチル基を含んでいる場合、そのヒドロキシメチル誘導体(たとえば、−CH3→−CH2OH)、
(ii)本発明の化合物がアルコキシ基を含んでいる場合、そのヒドロキシ誘導体(たとえば、−OR7→−OH)、
(iii)本発明の化合物が第三級アミノ基を含んでいる場合、その第二級アミノ誘導体(たとえば、−NR3R4→−NHR3または−NHR4)、
(iv)本発明の化合物が第二級アミノ基を含んでいる場合、その第一級誘導体(たとえば、−NHR3→−NH2)、
(v)本発明の化合物がフェニル部分を含んでいる場合、そのフェノール誘導体(たとえば、−Ph→−PhOH)、および
(vi)本発明の化合物がアミド基を含んでいる場合、そのカルボン酸誘導体(たとえば、−CONH2→COOH)。
本発明の化合物は、以下の一般法、および実験の項で詳述する方法によって調製することができる。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸、
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
・ 代謝拮抗薬には、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独またはロイコボリンと組み合わせた5−フルオロウラシル(5−FU)、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビン オクホスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロールニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、TS−1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、プレメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン(triapine)、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン、またはたとえば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸などの、欧州特許出願第239362号で開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの1つが含まれるがこの限りでない。
・ 抗生物質には、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アンナマイシン(annamycin)、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、またはジノスタチンが含まれるがこの限りでない。
・ ホルモン療法剤、たとえば、エキセメスタン(Aromasin)、Lupron、アナストロゾール(Arimidex)、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン;タモキシフェンクエン酸塩(Nolvadex)およびフルベストラント、Trelstar、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール(Femara)などの抗エストロゲン剤;またはビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Casodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)などの抗アンドロゲン剤;ならびにこれらの組合せ。
・ 植物由来の抗腫瘍物質には、たとえば、有糸分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン、ドセタキセル(Taxotere)、およびパクリタキセルから選択されるものが含まれる。
・ 細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン(belotecan)、カンプトセシン、10−ヒドロキシカンプトセシン、9−アミノカンプトセシン、ジフロモテカン(diflomotecan)、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、エピルビシン(Ellence)、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン(gimatecan)、ルルトテカン(lurtotecan)、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン(pixantrone)、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド(tafluposide)、およびトポテカン、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の薬剤が含まれる。
・ 免疫剤には、インターフェロンおよび数多くの他の免疫強化剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、またはインターフェロンγ−n1が含まれる。他の薬剤としては、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、TheraCys、ウベニメクス、WF−10、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、OncoVAX−CL、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン(tecleukin)、サイマラシン(thymalasin)、トシツモマブ、Virulizin、Z−100、エピラツズマブ、ミツモマブ(mitumomab)、オレゴボマブ、ペムツモマブ(pemtumomab)、およびProvengeが挙げられる。
・ 生物学的応答調節物質は、生物の防御機構、または組織細胞の生存、増殖、分化などの生物学的応答を変更して、抗腫瘍作用を有するように仕向ける薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが含まれる。
・ 他の抗癌剤としては、アリトレチノイン、アンプリゲン(ampligen)、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド(exisulind)、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロトン(tazarotne)、TLK−286、Velcade、Tarceva、またはトレチノインが挙げられる。
・ 他の抗血管新生化合物としては、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン、シレングチド(cilengtide)、コンブレタスタチン A−4、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット、レモバブ(removab)、Revlimid、スクアラミン、ウクライン(ukrain)、およびVitaxinが挙げられる。
・ 白金錯体化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが含まれるがこの限りでない。
・ カンプトセシン誘導体には、カンプトセシン、10−ヒドロキシカンプトセシン、9−アミノカンプトセシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリン、およびトポテカンが含まれるがこの限りでない。
・ チロシンキナーゼ阻害剤は、IressaまたはSU5416である。
・ 抗体としては、ハーセプチン、Erbitux、Avastin、またはリツキシマブが挙げられる。
・ インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、またはインターフェロンγ−n1が含まれる。
上述のように、本発明の化合物は、たとえばFAK、Aurora−1、Aurora−2、HgK、およびPykなどの受容体チロシンキナーゼの阻害剤として有用である。これら受容体チロシンキナーゼ化合物阻害剤のインビトロ活性およびインビボ活性を測定する方法を以下で述べる。
本発明の化合物のインビトロ活性は、以下の手順によって求めることができる。より詳細には、以下のアッセイは、本発明の化合物の化合物が触媒構築物FAK(410〜689)のチロシンキナーゼ活性を阻害するかどうかを判定する方法となる。このアッセイは、FAK(410〜689)によるポリglu−tyrリン酸化の阻害を測定する、ELISAに基づく形式である。アッセイプロトコルは、以下の3部からなる。
I. His−FAK(410〜689)の精製および切断
II. FAK410〜689(a.k.a.FAKcd)の活性化
III. FAKcdキナーゼELISA
− Ni−NTAアガロース(Qiagen)
− XK−16カラム(Amersham−Pharmacia)
− 300mM Imidizole
− Superdex 200 HiLoad 16/60分取グレードカラム(Amersham Biotech.)
− 抗体:Anti−Phosphotyrosine HRP−Conjugated Py20(Transduction labs)
− FAKcd:社内で精製および活性化した
− TMB Microwell Peroxidase Substrate(Oncogene Research Products #CL07)
− BSA:Sigma #A3294
− Tween−20:Sigma #P1379
− DMSO:Sigma #D−5879
− D−PBS:Gibco #14190−037
− 緩衝液A:50mM HEPES pH7.0
500mM NaCl
0.1mM TCEP
Complete(商標)プロテアーゼ阻害剤カクテル錠(Roche)
− 緩衝液B:25mM HEPES pH7.0
400mM NaCl
0.1mM TCEP
− 緩衝液C:10mM HEPES pH7.5
200mM硫酸アンモニウム
0.1mM TCEP
− FAK(410〜689):1.48mg/mlで150μl/管、合計450μl(660μg)の3本の凍結させた等分試料
− His−Src(249〜524):10mMのHEPES、200mMの(NH4)2SO4中約0.74mg/mlの保存液
− Src反応緩衝液(Upstate Biotech):
100mM Tris−HCl pH7.2
125mM MgCl2
25mM MnCl2
2mM EDTA
250μM Na3VO4
2mM DTT
− Mn2+/ATPカクテル(Upstate Biotech)
75mM MnCl2
500μM ATP
20mM MOPS pH7.2
1mM Na3VO4
25mM−グリセロールリン酸
5mM EGTA
1mM DTT
− ATP:150mM保存液
− MgCl2:1M保存液
− DTT:1M保存液
− リン酸化緩衝液:
50mM HEPES、pH7.5
125mM NaCl
48mM MgCl2
− 洗浄緩衝液:TBS+0.1% Tween−20
− ブロッキング緩衝液:
トリス緩衝液食塩水
3%BSA
0.05%Tween−20、濾過したもの
− プレートコーティング緩衝液:
50mg/mlのリン酸緩衝液(DPBS)中Poly−Glu−Tyr(Sigma #P0275)
− ATP:0.1MのH2OまたはHEPES中ATP、pH7
注:ATPアッセイ緩衝液:
120μlの反応体積中80μl=50μMの最終ATP濃度になるようにPBS中75uMのATPとして調製
1. 過剰発現されたHis−FAKcd410−689組換えタンパク質を含有する130gのバキュロウイルス細胞ペーストを3体積(400ml)の緩衝液Aに再懸濁する。
2. 細胞をマイクロフルイダイザーに一度通して溶解させる。
3. Sorval SLA−1500ローターにて4℃で35分間、14,000rpmで遠心分離して、壊死組織片を除去する。
4. 上清をきれいな管に移し、6.0mlのNi−NTAアガロース(Qiagen)を加える。
5. 懸濁液を穏やかに揺り動かしながら4℃で1時間インキュベートする。
6. 懸濁液をスイングバケットローターにて700×gで遠心分離した。
7. 上清を廃棄し、アガロースビーズを20.0mlの緩衝液Aに再懸濁する。
8. アガロースビーズをFPLCTMに連結されたXK−16カラム(Amersham−Pharmacia)に移す。
9. アガロースビーズを5カラム体積の緩衝液Aで洗浄し、300mMのImidizoleを含有する緩衝液Aの段階勾配でカラムから溶出する。
10. 溶出された画分の緩衝液を緩衝液Bに交換する。
11. 緩衝液を交換した後、画分をプールし、1:300(w/w)の比でトロンビンを加え、13℃で終夜インキュベートして、N末端のHisタグ(His−FAK410−698 a FAK410−689(a.k.a.FAKcd))を除去する。
12. 反応混合物を、緩衝液Aで平衡にしたNi−NTAカラムに再び加え、流出液(flow−through)を収集した。
13. 流出液を1.7mlに濃縮し、緩衝液Cで平衡にしたSuperdex 200 HiLoad 16/60分取グレードカラムにそのままかける。所望のタンパク質が85ml〜95mlの間で溶出する。
14. FAKcdタンパク質を等分し、−80℃で冷凍保存する。
1. 1.48mg/mlのFAK(410〜689)450ul(660μg)に以下のものを加える。
0.037mg/ml(1μM)のHis−Src(249〜524)30μl
7.5mMのATP 30μl
20mMのMgCl2 12μl
Mn2+/ATPカクテル 10μl(UpState Biotech.)
6.7mMのDTT 4μl
Src反応緩衝液 60μl(UpState Biotech.)
2. 反応液を室温で少なくとも3時間インキュベートする。
t0の時点で、FAK(410〜689)はほとんどすべてが一リン酸化される。次のリン酸化は緩徐である。t120(t=120分)の時点で150mMのATP 10μlを加える。
T0=(開始)90%が一リン酸化されたFAK(410〜689)(1PO4)
T43=(43分)65%が一リン酸化(1PO4)、35%が二リン酸化(2PO4)
T90=(90分)45%が1PO4、55%が2PO4
T150=15%が1PO4、85%が2PO4
T210=<10%が1PO4、>90%が2PO4脱塩サンプル
3. 脱塩した材料の180μlの等分試料をNiNTAスピンカラムに加え、スピンカラムでインキュベートする。
4. 10krpm(微量遠心管)で5分間回転させて、流出液(活性化したFAK(410〜689))を単離および収集し、His−Src(カラムに捕捉される)を除去する。
1. 96ウェルNunc MaxiSorpプレートを、10μg/ウェルのポリglu−tyr(pGT)でコートする。すなわち、PBS中に10μg/mlのpGTを調製し、100μl/ウェルに等分する。プレートを37℃で終夜インキュベートし、上清を吸引し、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、振り動かして乾燥させた後4℃で保存する。
2. 100%DMSO中に2.5mMの化合物保存液を調製する。引き続いてこの保存液を100%DMSOで最終濃度の60倍に希釈し、キナーゼリン酸化緩衝液で1:5希釈する。
3. キナーゼリン酸化緩衝液中に75μMの作用ATP溶液を調製する。各ウェルに80μlを加えて、最終ATP濃度を50μMとする。
4. 10μlの希釈した化合物(0.5log段階希釈)を、各化合物を同じプレートに3通りに加えながら、pGTアッセイプレートの各ウェルに移す。
5. FAKcdタンパク質を氷上でキナーゼリン酸化緩衝液中に1:1000希釈する。1ウェルあたり30μlで分注する。
6. 注:直線性および適切な希釈度は、タンパク質の各処理単位について予め決定しなければならない。選択される酵素濃度は、アッセイシグナルの定量化がOD450で約0.8〜1.0となり、また反応速度の直線性範囲にあるべきである。
7. 無ATP対照(ノイズ)と無化合物対照(シグナル)を調製する。
8. (ノイズ)ウェルの空の1列に、DMSO中に1:5希釈した化合物10μl、リン酸化緩衝液(ATP抜き)80μl、およびFAKcd溶液30μlを加える。
9. (シグナル)対照ウェルに、キナーゼリン酸化緩衝液中に1:5希釈したDMSO(化合物抜き)10μl、75uMのATP 80μl、および1:1000 FAKcd 酵素30μlを加える。
10. 反応液を、プレートシェーカーで穏やかに振盪しながら室温で15分間インキュベートする。
11. 反応混合物を吸引し、洗浄緩衝液で3回洗浄して、反応を終了する。
12. ホスホチロシンHRP−結合(pY20HRP)抗体をブロッキング緩衝液中に希釈して0.250μg/mlとする(1:1000保存液)。1ウェルあたり100μlで分注し、25度で30分間振盪しながらインキュベートする。
13. 上清を吸引し、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄する。
14. 1ウェルあたり100μlの室温のTMB溶液を加えて、発色を起こす。1ウェルあたり100μlの0.09M H2SO4を加えて、発色を約15〜30秒後に終結させる。
15. BioRadマイクロプレートリーダー、またはOD450で読むことのできるマイクロプレートリーダーにおいて450nmで吸光度を測定して、シグナルを定量化する。
16. チロシンキナーゼ活性が阻害されると、吸光度シグナルは減少するはずである。シグナルは通常、0.8〜1.0 OD単位である。値は、IC50、μM濃度として報告する。
材料:
Reacti−Bind Goat Anti−Rabbit Plates 96ウェル(Pierce製品番号15135ZZ、単価115.00米ドル)
FAKpY397ウサギポリクローナル抗体(Biosource#44624、単価315.00米ドル)
ChromePure Rabbit IgG、全分子(Jackson Laboratories#001−000−003、単価60/25mg米ドル)
UBI aFAKクローン2A7マウスモノクローナル抗体(Upstate#05−182、単価289.00米ドル)
Peroxidase−conjugated AffiniPure Goat Anti−Mouse IgG(Jackson Labs #115−035−146、単価95/1.5ml米ドル)
SuperBlock TBS(Pierce製品番号37535ZZ、単価99米ドル)
Bovine Serum Albumin(Sigma#A−9647、単価117.95/100g米ドル)
TMB Peroxidase基質(Oncogene Research製品番号CL07−100ml、単価40.00米ドル)
Na3VO4 Sodium Orthovanadate(Sigma#S6508、単価43.95/50g米ドル)
MTT基質(Sigma#M−2128、単価25.95/500mg米ドル)
増殖培地:DMEM+10%FBS、P/S、Glu、750μg/mlのZeocin、および50μg/mlのHygromycin(Zeocin、InVitrogen#R250−05、単価725米ドル、Hygromycon、InVitrogen#R220−05、単価150米ドル)
Mifepristone、InVitrogen#H110−01、単価125米ドル
Complete(商標)EDTA−free Protease Inhibitorペレット、Boehringer Mannheim#1873580
手順:
化学物質のスクリーニングによってチロシンキナーゼ特異的な阻害剤を同定するELISA形式の誘導性FAK細胞アッセイを開発した。この細胞アッセイは、GeneSwitch(商標)システム(InVitrogen)の機序を利用して、FAKおよび残基Y397にあるキナーゼ依存性自己リン酸化部位の発現およびリン酸化を外因的に制御するものである。
HPLC:
以下の調製例および実施例でHPLCクロマトグラフィーに言及する場合、使用した一般条件は、別段の指摘がない限り、以下のとおりである。使用したカラムは、長さ150mm内径4.6mmのZORBAX(商標)RXC18カラム(Hewlett Packard製)である。試料は、Hewlett Packard−1100システムで流す。10分かけて100パーセントの酢酸アンモニウム/酢酸緩衝液(0.2M)から100パーセントアセトニトリルへと進める勾配溶媒法を使用する。このシステムは次いで、100パーセントのアセトニトリルで1.5分間、次いで100パーセントの緩衝液で3分間の洗浄サイクルを進む。この期間の流速は、一定して3mL/分である。
以下で化合物B1〜B19について述べる方法によって、ピリジン核の4位に結合している基を調製した。
(R)−1−(4−(4−((2−(N−メチルメタン−5−イルスルホンアミド)ピリジン−3−イル)メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)エチルカルバミン酸t−ブチル(1)
(R)−N−(3−((2−(4−(1−アミノエチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩(2)の調製
4−(4−((2−(N−メチルメタン−5−イルスルホンアミド)ピリジン−3−イル)メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンジルカルバミン酸t−ブチル(3)の調製
N−(3−((2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(4)の調製
N−(4−(4−((2−(N−メチルメタン−5−イルスルホンアミド)ピリジン−3−イル)メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンジル)アセトアミド(5)の調製
N−(3−((2−(4−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(6)の調製
N−(3−((2−(4−(クロロメチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(7)の調製
N−(3−((2−(4−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)メチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(8)の調製
3−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)安息香酸t−ブチル(9)の調製
3−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)安息香酸トリフルオロ酢酸塩(10)の調製
N−シクロプロピル−3−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド(11)の調製
N−(3−((2−(4−(1−ヒドロキシエチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(12)の調製
2−フルオロ−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミドギ酸塩(13)の調製
3−フルオロ−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミドギ酸塩(14)の調製
4−(4−{[(3−メタンスルホニル−メチル−アミノ)−ピラジン−2−イルメチル]−アミノ}−5−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(15)の調製
4−(4−{[(3−メタンスルホニル−メチル−アミノ)−ピラジン−2−イルメチル]−アミノ}−5−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド塩酸塩(15A)の調製
実施例16〜415の化合物16〜415(表1を参照されたい)は、発明の詳細な説明で上述した方法によって、また実施例1〜15Aに記載したとおりに調製した。それらの反応で使用したアミンは、市販品として入手して標準とされるとおりに使用するか、化合物B1−B20について、もしくは上の実施例1〜15Aで上述したとおりに調製するか、または当業者に知られているアミンの通常の合成法によって調製した。別段の注釈がない限り、キラル中心を有する化合物は、ラセミ混合物として調製した。
Claims (24)
- 式Iの化合物
[式中、Aは、
(a)4〜7員カルボシクリル、
(b)4〜7員ヘテロシクリル、
(c)フェニル、および
(d)5〜6員ヘテロアリール環
からなる群から選択される環部分であり、
前記A基の前記4〜7員カルボシクリルおよび4〜7員ヘテロシクリルはそれぞれ、1または2個のオレフィン結合を含んでいてもよく、前記A基の前記4〜7員カルボシクリルおよび4〜7員複素環それぞれの1または2個の炭素環原子は、−C(O)−、−C(S)−、および−C(=NR4)−からなる群からそれぞれ独立に選択される1または2個の部分とそれぞれ独立に交換されていてもよく、
Bは、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、
Kは、CHであり、
各R1は、−H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−NR7R8、−NR7C(NR7R8)(=CR9)、−CR7(NR7R8)(=NR7)、−NR7C(NR7R8)(=NR7)、−NR7C(O)R9、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)C(O)R9、−C(O)OR10、−OC(O)R9、−OR10、−OC(O)OR10、−S(O)jR11、−S(O)(=NR7)R8、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C1〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R1の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R2およびR3は、−H、−ハロ、−OR10、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R2およびR3の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、−H、−NR7R8、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R4およびR5の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
R6は、−CF3であり、
R7およびR8は、−H、−OR10、−S(O)jR11、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R7およびR8の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R9は、−H、−ハロ、−NR13R14、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R9の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R10は、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R10の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R11は、−H、−NR13R14、−C(O)R13、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R11の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール部分はそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、
各R12は、−H、−OR13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−OC(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−NR13R14、−NR13C(NR13R14)(=NR13)、−NR13C(NR13R14)(=N−C(O)R13)、−NR13C(O)R14、−NR13S(O)jR13、−S(O)jR13、−CF3、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R12の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)R15、−C(O)NR15R16、−S(O)jR15、−S(O)jNR15R16、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R13およびR14はそれぞれ、−H、−NR15C(O)R16、−CF3、−CN、−S(O)jR15、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R13およびR14の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
R15およびR16はそれぞれ、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R15およびR16の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
前記R1〜R14基の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、および−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニルのそれぞれにある1または2個の炭素環原子は、−C(O)−または−C(S)−とそれぞれ独立に交換されていてもよく、
前記R1〜R14基の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、および−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニルのそれぞれにある同じ四価の炭素原子に結合している2個の基は、一緒になって、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、および−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成していてもよく、
jは、0〜2の整数であり、
nは、1〜3の整数であり、
mは、0〜3の整数である。] - Aがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが5〜6員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 各R1が、−H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−NR7R8、−NR7C(NR7R8)(=CR9)、−CR7(NR7R8)(=NR7)、−NR7C(NR7R8)(=NR7)、−NR7C(O)R9、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)C(O)R9、−C(O)OR10、−OC(O)R9、−OR10、−OC(O)OR10、−S(O)jR11、および−S(O)(=NR7)R8からなる群からそれぞれ独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−C(O)R9である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−C(O)R9であり、R9が、−NR13R14、−(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C10)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R9基の前記−(C1〜C6)アルキルおよび−(C3〜C10)シクロアルキルがそれぞれ、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、前記R9の前記−(C1〜C6)アルキルおよび−(C3〜C10)シクロアルキルの同じ四価の炭素原子に結合している2個の基が、一緒になって、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、および−(C4〜C9)ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成していてもよい、請求項5に記載の化合物。
- R1が−C(O)R9であり、R9が−NR13R14である、請求項6に記載の化合物。
- R1が−C(O)R9であり、R9が−NR13R14であり、R13およびR14が、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R13およびR14基の前記−(C1〜C6)アルキルが、−ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、−SH、−S((C1〜C6)アルキル)、−NH2、−NH((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)2からなる群から選択される1〜3個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物。
- R2およびR3が、−H、−ハロ、および−OR10からなる群からそれぞれ独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、および−(C2〜C6)アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R2およびR3の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、および−(C2〜C6)アルキニル部分がそれぞれ、1〜3個のR12基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR5が、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、および−(C2〜C6)アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記R4およびR5の前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、および−(C2〜C6)アルキニル部分がそれぞれ、1〜3個のR12基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1であり、nが1である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- (R)−N−(3−((2−(4−(1−アミノエチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタン−スルホンアミド、
N−(3−((2−(4−(アミノメチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタン−スルホンアミド、
N−[4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]アセトアミド、
N−(3−((2−(4−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタン−スルホンアミド、および
N−(3−((2−(4−(クロロメチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタン−スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - N−(3−((2−(4−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)メチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタン−スルホンアミド、
3−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)安息香酸t−ブチル、
3−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)安息香酸、
N−シクロプロピル−3−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、および
N−(3−((2−(4−(1−ヒドロキシエチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 2−フルオロ−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、
3−フルオロ−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、および
N−メチル−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド、または薬学的に許容できるその塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 2−フルオロ−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミドギ酸塩、
3−フルオロ−4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミドギ酸塩、および
N−メチル−4−({4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド塩酸塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物を含む、癌の治療用医薬組成物。
- 前記癌が、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前記癌の1種または複数の組合せからなる群から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 請求項21の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 請求項23の化合物の塩酸塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
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