JP2007537230A - 異常細胞増殖の処置用のピリミジン誘導体 - Google Patents
異常細胞増殖の処置用のピリミジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007537230A JP2007537230A JP2007512551A JP2007512551A JP2007537230A JP 2007537230 A JP2007537230 A JP 2007537230A JP 2007512551 A JP2007512551 A JP 2007512551A JP 2007512551 A JP2007512551 A JP 2007512551A JP 2007537230 A JP2007537230 A JP 2007537230A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ylamino
- methyl
- trifluoromethylpyrimidin
- dihydro
- indol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C(*)(c(cccc1*)c1N1)C1=O Chemical compound *C(*)(c(cccc1*)c1N1)C1=O 0.000 description 2
- IEUZNPXZJNKJPS-UHFFFAOYSA-N N#Cc1cc(N=C(c2ccccc2)c2ccccc2)cnc1 Chemical compound N#Cc1cc(N=C(c2ccccc2)c2ccccc2)cnc1 IEUZNPXZJNKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N N=C(c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound N=C(c1ccccc1)c1ccccc1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
発明の背景
本発明は、哺乳動物の癌のような異常細胞増殖の処置に有用である新規なピリミジン誘導体に関する。本発明は、更に、哺乳動物、特に、ヒトの異常細胞増殖の処置においてこのような化合物を用いる方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明は、哺乳動物の癌のような異常細胞増殖の処置に有用である新規なピリミジン誘導体に関する。本発明は、更に、哺乳動物、特に、ヒトの異常細胞増殖の処置においてこのような化合物を用いる方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
細胞は、そのDNAの一部分の癌遺伝子(すなわち、活性化で、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子)へのトランスフォーメーションによって癌状態になることがありうるということが知られている。多数の癌遺伝子は、細胞トランスフォーメーションを引き起こすことが可能な異常チロシンキナーゼであるタンパク質をコードしている。或いは、正常な癌原遺伝子性(proto-oncogenic)チロシンキナーゼの過発現も、増殖性障害を引き起こして、時々、悪性表現型を生じることがありうる。
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜に広がる酵素であり、上皮増殖因子などの増殖因子のための細胞外結合ドメイン;膜貫通ドメイン;およびキナーゼとして機能して、タンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、それによって、細胞増殖に影響を与える細胞内部分を有する。他の受容体チロシンキナーゼには、c−erbB−2、c−met、tie−2、PDGFr、FGFrおよびVEGFRが含まれる。このようなキナーゼは、乳癌;結腸癌、直腸癌または胃癌などの消化器癌;白血病;および卵巣、気管支または膵臓の癌のような一般的なヒト癌において、頻繁に異常発現されるということが知られている。更に、チロシンキナーゼ活性を有する上皮増殖因子受容体(EGFR)は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳房、頭頸部、食道、婦人科的および甲状腺の腫瘍のような多数のヒト癌において突然変異するおよび/または過発現されるということが分かった。
したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であるということが確認された。例えば、チロシンキナーゼ阻害剤であるエルブスタチン(erbstatin)は、無胸腺ヌードマウスにおいて、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(EGFR)を発現する移植されたヒト乳癌の増殖を選択的に減衰させるが、EGF受容体を発現しない別の癌の増殖への作用を伴わない。したがって、ある種の受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤は、哺乳動物の異常細胞増殖、具体的には、癌の処置に有用である。受容体チロシンキナーゼに加えて、FAK(フォーカルアドヒージョンキナーゼ)、lck、src、ablまたはセリン/トレオニンキナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ)のようなある種の非受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤は、哺乳動物の異常細胞増殖、具体的には、癌の処置に有用である。FAKは、プロテインチロシンキナーゼ2、PTK2としても知られている。
納得のいく証拠は、細胞質の非受容体チロシンキナーゼであるFAKが、細胞−マトリックスシグナル伝達経路において不可欠な役割を果たし(Clark and Brugge 1995, Science 268: 233-239)、その異常な活性化が、腫瘍の転移可能性の増加に関連している(Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755)ということを示唆している。FAKは、最初は、v−Srcでトランスフォーメーションされた細胞中においてチロシンで高リン酸化された125kDaタンパク質として識別された。その後、FAKは、培養細胞とそれらの基層との間の接触点であり且つ強いチロシンリン酸化部位であるフォーカルアドヒージョンに局在するチロシンキナーゼであることが判明した。FAKは、リン酸化され、それによって、インテグリンへの細胞外マトリックス(ECM)結合に応答して活性化される。最近の研究は、腫瘍の浸潤性トランスフォーメーションおよびFAKの発現の(アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用による)減衰に伴うFAK mRNAレベルの増加が、腫瘍細胞においてアポトーシスを引き起こすということを証明した(Xu et al. 1996, Cell Growth and Diff. 7: 413-418)。大部分の組織タイプにおいて発現されることに加えて、FAKは、大部分のヒト癌において、具体的には、高浸潤性転移において高レベルで見出される。
スチレン誘導体などのいろいろな化合物も、チロシンキナーゼ阻害性を有することが分かった。5件の欧州特許公報、すなわち、EP0566226A1号(1993年10月20日公開)、EP0602851A1号(1994年6月22日公開)、EP0635507A1号(1995年1月25日公開)、EP0635498A1号(1995年1月25日公開)およびEP0520722A1号(1992年12月30日公開)は、チロシンキナーゼ阻害性に起因する抗癌性を有するとして、ある種の二環式誘導体、具体的には、キナゾリン誘導体に言及している。
更に、世界特許出願WO92/20642号(1992年11月26日公開)は、異常細胞増殖を阻害するのに有用であるチロシンキナーゼ阻害剤としてのある種のビスモノおよび二環式のアリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。世界特許出願WO96/16960号(1996年6月6日公開)、WO96/09294号(1996年3月6日公開)、WO97/30034号(1997年8月21日公開)、WO98/02434号(1998年1月22日公開)、WO98/02437号(1998年1月22日公開)およびWO98/02438号(1998年1月22日公開)も、同じ目的に有用であるチロシンキナーゼ阻害剤としての置換された二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及している。更に、次のリストの公報は、チロシンキナーゼ阻害剤として用いることもできるビスモノおよび二環式のアリールおよびヘテロアリール化合物に関する。WO03/030909号、WO03/032997号、米国特許出願第2003/0181474号、米国特許出願第2003/0162802号、米国特許出願第5,863,924号、WO03/078404号、米国特許第4,507146号、WO99/41253号、WO01/72744号、WO02/48133号、米国特許出願第2002/156087号、WO02/102783号およびWO03/063794号。
2003年12月11日出願の米国特許出願第10/734,039号(代理人事件整理番号PC25339A)は、キナーゼ阻害剤、より具体的には、FAKの阻害剤である新規なピリミジン誘導体の広範なクラスに関する。更に、2003年12月11日出願の米国特許出願第10/733,215号(代理人事件整理番号PC25937A)は、より具体的に、チロシンキナーゼ阻害剤、より具体的には、FAK阻害剤である一部のピリミジン誘導体、すなわち、5−アミノオキシインドールを有する誘導体に関する。これらのような化合物は、異常細胞増殖の処置に有用である。
したがって、哺乳動物の癌のような異常細胞増殖の処置に有用なある種の受容体チロシンキナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤が更に要求されている。本発明は、キナーゼ阻害剤および非受容体チロシンキナーゼFAKの阻害剤であり、しかも異常細胞増殖の処置に有用である新規なピリミジン誘導体を提供する。
発明の要旨
したがって、本発明は、式1
したがって、本発明は、式1
[式中、Arは、
より選択され、そして
環Bは、
環Bは、
であり、ここにおいて、
mは、0〜2の整数であり;
Raは、置換可能ないずれかの芳香族炭素に結合した置換基であり、ここにおいて、Raは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8から成る群より選択され;
Rbは、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6から成る群より選択される置換基であり;
Rcは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8から成る群より選択される置換基であり;または
2個のRc置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−(C3−C10)−シクロアルキルおよび−(C2−C9)−ヘテロシクリルから成る群より選択される環状基を形成してよく;
但し、Arは、
mは、0〜2の整数であり;
Raは、置換可能ないずれかの芳香族炭素に結合した置換基であり、ここにおいて、Raは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8から成る群より選択され;
Rbは、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6から成る群より選択される置換基であり;
Rcは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8から成る群より選択される置換基であり;または
2個のRc置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−(C3−C10)−シクロアルキルおよび−(C2−C9)−ヘテロシクリルから成る群より選択される環状基を形成してよく;
但し、Arは、
ではあり得ないという条件付きであり;ここにおいて、
nは、1〜3の整数であり;
R1は各々、水素、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7から成る群より独立して選択される置換基であり;ここにおいて、このR1置換基である−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;
R2は各々、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6から成る群より独立して選択される置換基であり;ここにおいて、このR2置換基である−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく、ここにおいて、このR2部分である−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニルは、1〜3個のR12基で置換されていてもよく;
R1およびR2は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって、環状基である−(C3−C10)シクロアルキルまたは−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく、ここにおいて、この環状基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく、ここにおいて、この環状基のこの−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル部分は、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、そしてこの環状基は、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよく;
R3は、
(a) 水素;
(b) −(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい、−(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリール;
(c) −(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリル;
(d) −(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい、−(C1−C6)アルキル
から成る群より選択される置換基であり;そしてここにおいて、
(b)〜(d)のR3置換基、部分または要素は各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリール、−(C1−C9)ヘテロアリール、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−C=N−OH、−C=N−O(C1−C6アルキル)、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR5、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7から成る群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよく;そしてここにおいて、この−CONR5R6、−SO2NR5R6および−NR12CONR5R6基のR5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルから成る群より独立して選択される置換基であり;ここにおいて、このR4置換基である(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−(C1−C6)アルキル、−CN、−NR5R6、−OR5、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−SO2NR5R6、NR12SO2R7、−SO2R7および−CONR5R8から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;ここにおいて、この−CONR5R8基のR5およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく;
R5およびR6は各々、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリール、−(C1−C9)ヘテロアリール、COR12および−SO2R12から成る群より独立して選択される置換基であり;ここにおいて、このR5またはR6置換基である−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリール、−(C1−C9)ヘテロアリール、COR12および−SO2R12は、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2 、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、SO2NR5R6、NR12SO2R7、−SO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;ここにおいて、この−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく;
R5およびR6は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく、ここにおいて、この−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR7R8、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR7R8、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−NHCOR12、−NR12CONR7R8および−NR12SO2R7から成る群より選択される1〜3個の部分で置換されていてよく、ここにおいて、この−(C2−C9)ヘテロシクリル基のこの−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル部分は、1〜3個のR7基で置換されていてもよく、そしてこの−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよく;
R7は、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールから成る群より選択される置換基であり;ここにおいて、このR7置換基である−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR12 2および−O(C1−C6)アルキルから成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;
R8は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールから成る群より独立して選択される置換基であり;ここにおいて、このR8基である−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH2、−NHR9、−NR9 2、OR9、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R10、−CONH2、−CONHR10および−CONR10R11から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;ここにおいて、−CONR10R11のR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく;
R9およびR10は各々、−(C1−C6)アルキルであり;
R11は、水素または−(C1−C6)アルキルであり;そして
R12は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールから成る群より選択される置換基であり;ここにおいて、このR12置換基である−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2 、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;ここにおいて、この−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよい]
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
nは、1〜3の整数であり;
R1は各々、水素、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7から成る群より独立して選択される置換基であり;ここにおいて、このR1置換基である−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;
R2は各々、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6から成る群より独立して選択される置換基であり;ここにおいて、このR2置換基である−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく、ここにおいて、このR2部分である−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニルは、1〜3個のR12基で置換されていてもよく;
R1およびR2は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって、環状基である−(C3−C10)シクロアルキルまたは−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく、ここにおいて、この環状基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく、ここにおいて、この環状基のこの−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル部分は、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、そしてこの環状基は、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよく;
R3は、
(a) 水素;
(b) −(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい、−(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリール;
(c) −(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリル;
(d) −(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい、−(C1−C6)アルキル
から成る群より選択される置換基であり;そしてここにおいて、
(b)〜(d)のR3置換基、部分または要素は各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリール、−(C1−C9)ヘテロアリール、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−C=N−OH、−C=N−O(C1−C6アルキル)、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR5、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7から成る群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよく;そしてここにおいて、この−CONR5R6、−SO2NR5R6および−NR12CONR5R6基のR5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルから成る群より独立して選択される置換基であり;ここにおいて、このR4置換基である(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−(C1−C6)アルキル、−CN、−NR5R6、−OR5、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−SO2NR5R6、NR12SO2R7、−SO2R7および−CONR5R8から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;ここにおいて、この−CONR5R8基のR5およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく;
R5およびR6は各々、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリール、−(C1−C9)ヘテロアリール、COR12および−SO2R12から成る群より独立して選択される置換基であり;ここにおいて、このR5またはR6置換基である−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリール、−(C1−C9)ヘテロアリール、COR12および−SO2R12は、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2 、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、SO2NR5R6、NR12SO2R7、−SO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;ここにおいて、この−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく;
R5およびR6は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく、ここにおいて、この−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR7R8、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR7R8、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−NHCOR12、−NR12CONR7R8および−NR12SO2R7から成る群より選択される1〜3個の部分で置換されていてよく、ここにおいて、この−(C2−C9)ヘテロシクリル基のこの−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル部分は、1〜3個のR7基で置換されていてもよく、そしてこの−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよく;
R7は、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールから成る群より選択される置換基であり;ここにおいて、このR7置換基である−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR12 2および−O(C1−C6)アルキルから成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;
R8は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールから成る群より独立して選択される置換基であり;ここにおいて、このR8基である−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH2、−NHR9、−NR9 2、OR9、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R10、−CONH2、−CONHR10および−CONR10R11から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;ここにおいて、−CONR10R11のR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく;
R9およびR10は各々、−(C1−C6)アルキルであり;
R11は、水素または−(C1−C6)アルキルであり;そして
R12は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールから成る群より選択される置換基であり;ここにおいて、このR12置換基である−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2 、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;ここにおいて、この−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよい]
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
本発明は、更に、同位体標識された化合物であって、一つまたはそれを超える原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられるということを除いて、式1に挙げられたものと同一である化合物を包含する。本発明の化合物中に包含されうる同位体の例には、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、およびこれら化合物またはこれらプロドラッグの薬学的に許容しうる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、3Hまたは14Cなどの放射性同位体が包含されているものは、薬物および/または基質の組織分布検定において有用である。トリチウム化された、すなわち、3Hおよび炭素−14、すなわち、14Cの同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能について、特に好適である。更に、重水素、すなわち、2Hなどの一層重い同位体での置換は、一層大きい代謝的安定性によって生じるある種の治療的利点、例えば、増加した in vivo 半減期または減少した投薬要件を与えることができるので、ある状況において好適でありうる。本発明の式1の同位体標識された化合物およびそれらのプロドラッグは、概して、下のスキームにおよび/または実施例および製造例に開示された手順を行うことにより、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに置き換えることによって製造することができる。
本発明は、更に、式1の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いられる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモエート[すなわち、1,1’−メチレンビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]塩のような、薬理学的に許容しうる陰イオンを含有する塩を形成するものである。
本発明は、更に、式1を有する塩基付加塩に関する。天然において酸性である式1の化合物の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するのに試薬として用いることができる化学塩基は、このような化合物と無毒性塩基塩を形成するものである。このような無毒性塩基塩には、アルカリ金属陽イオン(例えば、カリウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属陽イオン(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)のような薬学的に許容しうる陽イオンから誘導されるもの;N−メチルグルカミン−(メグルミン)のような、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩;および低級アルカノールアンモニウムおよび他の薬学的に許容しうる有機アミンの塩基塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。
本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる塩」という句は、特に断らない限り、本発明の化合物中に存在してよい酸性基または塩基性基の塩を包含する。天然において塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸および有機酸と広範囲の塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いることができる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモエート[すなわち、1,1’−メチレンビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]塩のような、薬理学的に許容しうる陰イオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を包含する本発明の化合物は、上述の酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容しうる塩を形成することができる。
本発明は、更に、式1の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する。フリーのアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基を有する式1の化合物は、プロドラッグへと変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基が、またはペプチドによって共有結合している2個またはそれを超える(例えば、2個、3個または4個の)アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式1の化合物のフリーのアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に結合している化合物が含まれる。それらアミノ酸残基には、三文字記号で一般的に表示される20種類の天然に存在するアミノ酸が含まれ、そして更に、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン(demosine)、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。プロドラッグには、更に、カーボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルが、式1の上の置換基に、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖によって共有結合している化合物が含まれる。
本発明は、更に、保護基を含有する式1の化合物を包含する。当業者は、本発明の化合物が、精製または貯蔵に有用であり且つ患者への投与前に除去することができるある種の保護基を伴って製造することができるということを理解するであろう。官能基の保護および脱保護は、J.W.F. McOmie 監修の“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press (1973) および “Protective Groups in Organic Synthesis”, 第3版, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) に記載されている。
本発明の化合物には、式1の化合物の全ての立体異性体(例えば、シス・トランス異性体)および全ての光学異性体(例えば、R・S鏡像異性体)、更には、このような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および他の混合物が含まれる。
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノール・イミン形およびケト・エナミン形を含めたいくつかの互変異性体および幾何異性体およびそれらの混合物で存在しうる。このような互変異性体は全て、本発明の範囲内に包含される。互変異性体は、溶液中に一組の互変異性混合物として存在する。固体の場合、通常は、一方の互変異性体が優先的に存在する。一方の互変異性体が記載されるかもしれないが、本発明は、本化合物の全ての互変異性体を包含する。
本発明は、更に、本発明のアトロプ異性体を包含する。アトロプ異性体とは、回転が制限された異性体へと分離することができる式1の化合物を意味する。
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有してよい。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シス・トランス立体配置としておよびそれらの混合物として存在する。
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有してよい。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シス・トランス立体配置としておよびそれらの混合物として存在する。
「で中断され」という用語は、環炭素原子が、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される要素で置き換えられている化合物を意味する。例えば、ある置換基が
のような−(C6−C10)アリールである場合、その環は、環炭素がヘテロ原子窒素で置き換えられるように、窒素ヘテロ原子で中断されまたは置き換えられて、次の環:
を形成してよい。本発明の化合物は、3個までのこのような置換または中断に適応することができる。
本発明の化合物は、
本発明の化合物は、
によって表されるAr基を含有してよい。
この包括的式によって表される化合物は、環Bに隣接した芳香環が、その環中に1個またはそれを超える窒素原子を有する縮合した二環式環系を意味する。例えば、このような構造は、次の一つまたはそれを超える環系を意味することができる。
この包括的式によって表される化合物は、環Bに隣接した芳香環が、その環中に1個またはそれを超える窒素原子を有する縮合した二環式環系を意味する。例えば、このような構造は、次の一つまたはそれを超える環系を意味することができる。
「適する置換基」は、化学的におよび薬学的に許容しうる官能基、すなわち、本発明の化合物の生物学的活性を無効にしない部分を意味するものである。このような適する置換基は、当業者が常套手段で選択することができる。適する置換基の代表的な例には、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、HO−(C=O)−基、アミノ基、アルキル−およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が含まれるが、これに制限されるわけではない。当業者は、多数の置換基が、更に別の置換基で置換されうるということを理解するであろう。適する置換基の追加の例には、本明細書中の上に定義のRa、Rb、RcおよびR1〜R12を含めた、式1の化合物の定義に挙げられたものが含まれる。
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語、更には、本明細書中に挙げられた他の基のアルキル部分(例えば、アルコキシ)は、直鎖または分岐状であってよく(メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチルなど);上に定義のような、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルなどの1〜3個の適する置換基で置換されていてよい。本明細書中で用いられる「このアルキル各々」という句は、このようなアルコキシ基、アルケニル基またはアルキルアミノ基中の前記アルキル部分のいずれかを意味する。好ましいアルキルには、(C1−C6)アルキルが含まれ、より好ましいのは、(C1−C4)アルキルであり、そして最も好ましいのは、メチルおよびエチルである。
本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、モノ、二環式または三環式の炭素環式環(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニルおよびビシクロ[5.2.0]ノナニル等)であって;1個または2個の二重結合を含有してよいし且つ上に定義のような、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルが含まれるがこれに制限されるわけではない1〜3個の適する置換基で置換されていてよい環を意味する。
本明細書中で用いられる「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、またはフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物を包含する。
本明細書中で用いられる「アルケニル」という用語は、2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐状鎖の不飽和基であって、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル等が含まれるが、これに制限されるわけではなく;上に定義のような、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルが含まれるがこれに制限されるわけではない1〜3個の適する置換基で置換されていてよい基を意味する。
本明細書中で用いられる「アルケニル」という用語は、2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐状鎖の不飽和基であって、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル等が含まれるが、これに制限されるわけではなく;上に定義のような、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルが含まれるがこれに制限されるわけではない1〜3個の適する置換基で置換されていてよい基を意味する。
本明細書中で用いられる「アルキニル」という用語は、本明細書中において、1個の三重結合を有する直鎖または分岐状の炭化水素鎖基であって、エチニル、プロピニル、ブチニル等が含まれるが、これに制限されるわけではなく;上に定義のような、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルが含まれるがこれに制限されるわけではない1〜3個の適する置換基で置換されていてよい基を意味するのに用いられる。
本明細書中で用いられる「カルボニル」または「(C=O)」という用語(アルキルカルボニル、アルキル−(C=O)−またはアルコキシカルボニルなどの句で用いられる)は、アルキル基またはアミノ基(すなわち、アミド基)のような第二部分への>C=O部分の結合を意味する。アルコキシカルボニルアミノ(すなわち、アルコキシ(C=O)−NH−)は、アルキルカルバメート基を意味する。カルボニル基は、更に、本明細書中において(C=O)として同等に定義される。アルキルカルボニルアミノは、アセトアミドのような基を意味する。
本明細書中で用いられる「アリール」という用語は、芳香族基であって、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル等が含まれるが、これに制限されるわけではなく;上に定義のような1〜3個の適する置換基で置換されていてよい基を意味する。
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、通常は、O、SおよびNより選択される1個のヘテロ原子を環中に有する芳香族複素環式基を意味する。このヘテロ原子に加えて、芳香族基は、4個までのN原子を環中に有していてもよい。例えば、ヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル(例えば、1,3−オキサゾリル、1,2−オキサゾリル)、チアゾリル(例えば、1,2−チアゾリル、1,3−チアゾリル)、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、1,2,3−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,3,4−チアジアゾリル)、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル等であって;上に定義のような、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルが含まれるがこれに制限されるわけではない1〜3個の適する置換基で置換されていてよいものが含まれる。
本明細書中で用いられる「複素環式」という用語は、1〜9個の炭素原子と、N、O、S(O)nまたはNRより選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する環状基を意味する。このような環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル等が含まれる。この単環式飽和または部分飽和環系の例は、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン、1,3−チアゾリジン−3−イル、1,2−ピラゾリジン−2−イル、1,3−ピラゾリジン−1−イル、チオモルホリニル、1,2−テトラヒドロチアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロジアジン−1−イル、1,4−オキサジン−2−イル、1,2,5−オキサチアジン−4−イル等であって;1個または2個の二重結合を含有してよいし且つ上に定義のような、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルが含まれるがこれに制限されるわけではない1〜3個の適する置換基で置換されていてよい環系である。
本明細書中で用いられる窒素ヘテロ原子は、N=、>Nおよび−NHを意味し;ここにおいて、−N=は、窒素二重結合を意味し;>Nは、2個の結合連結部を含有する窒素を意味し、そして−Nは、1個の結合を含有する窒素を意味する。
本明細書中で用いられる「態様」は、化合物または使用を別々の亜属へと具体的に分類することを意味する。このような亜属は、具体的なR1基またはR3基のような一つの特定の置換基によって認識することができる。他の亜属は、R2が水素であり且つR1が(C1−C6)アルキルである全ての化合物のような、いろいろな置換基の組合せによって認識しうる。
したがって、本発明は、Arが、
である式1の化合物を提供する。
更に提供されるのは、Arが、
更に提供されるのは、Arが、
から成る群より選択される縮合環系であり、但し、式IIIのRbは、水素ではあり得ないという条件付きである式1の化合物である。
また更に、本発明は、Arが、
また更に、本発明は、Arが、
である式1の化合物を提供する。
更に、本発明は、Arが、
更に、本発明は、Arが、
であり、但し、Rbは水素ではないという条件付きである式1の化合物を提供する。
本発明のもう一つの態様は、Arが、
本発明のもう一つの態様は、Arが、
である式1の化合物である。
また更に、本発明の態様は、Arが、
また更に、本発明の態様は、Arが、
である式1の化合物である。
本発明の別の態様は、Arが、
本発明の別の態様は、Arが、
である式1の化合物である。
更に提供されるのは、Arが、
更に提供されるのは、Arが、
より選択される複素環式縮合環系である式1の化合物である。
本発明の別の態様は、R3が水素である式1の化合物である。
本発明のもう一つの態様は、R3が、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい−(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールから成る群より選択される式1の化合物である。
本発明の別の態様は、R3が水素である式1の化合物である。
本発明のもう一つの態様は、R3が、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい−(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールから成る群より選択される式1の化合物である。
本発明の別の態様は、R3が、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルから成る群より選択される式1の化合物である。
本発明のもう一つの態様は、R3が、−(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい−(C1−C6)アルキルである式1の化合物である。
更に、本発明は、Raが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3および−CNから成る群より選択される式1の化合物を提供する。
本発明は、更に、Rbが、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルから成る群より選択される式1の化合物を考えている。
本発明は、更に、Rbが、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルから成る群より選択される式1の化合物を考えている。
本発明は、更に、Rcが、各々独立して、水素、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルから成る群より選択される置換基であり、または2個のRc置換基が、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって、環状基である−(C3−C10)−シクロアルキルまたは−(C2−C9)−ヘテロシクリルを形成してよい式1の化合物を提供する。
次は、本発明による化合物の非制限リストである。
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−(3−メタンスルホニルアミノ−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−エチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(5,6−ジメチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−アミド;
N−エチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
4−{4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−エチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
4−{4−[((R)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{3−[({メチル−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]−アミノ})−メチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{4−メチル−3−[({メチル−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]−アミノ})−メチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−フルオロ−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
4−[4−(3−メタンスルホニルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
4−{4−[2−((S)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−エチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
4−[4−(3−メタンスルホニルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(2−フルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−(4−フルオロ−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド;
4−{4−[(1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{2−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;および
N−メチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド。
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−(3−メタンスルホニルアミノ−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−エチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(5,6−ジメチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−アミド;
N−エチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
4−{4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−エチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
4−{4−[((R)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{3−[({メチル−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]−アミノ})−メチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{4−メチル−3−[({メチル−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]−アミノ})−メチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−フルオロ−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
4−[4−(3−メタンスルホニルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
4−{4−[2−((S)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−エチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
4−[4−(3−メタンスルホニルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(2−フルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−(4−フルオロ−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド;
4−{4−[(1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{2−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;および
N−メチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド。
更に提供されるのは、次から成る群より選択される式1の化合物である。
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−(3−メタンスルホニルアミノ−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−エチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(5,6−ジメチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−アミド;
N−エチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
6−{4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−エチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
6−{4−[((R)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−{3−[({メチル−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]−アミノ})−メチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−エチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−フルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−シクロプロピル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド;
6−{4−[(1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{2−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
6−{4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
6−{4−[(4−メタンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(4−メトキシ−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(4−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−アミド;
N−(4−フルオロ−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
6−[4−(3−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
プロパン−1−スルホン酸 メチル−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−アミド;
N−メチル−N−(4−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
6−{4−[(6−メタンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
6−{4−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
6−{4−[(5−メタンスルホニルピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−イソプロピル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(4−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
6−[4−(2−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−(3−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;および
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド。
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−(3−メタンスルホニルアミノ−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−エチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(5,6−ジメチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−アミド;
N−エチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
6−{4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−エチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
6−{4−[((R)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−{3−[({メチル−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]−アミノ})−メチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−エチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−フルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−シクロプロピル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド;
6−{4−[(1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{2−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
6−{4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
6−{4−[(4−メタンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(4−メトキシ−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(4−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−アミド;
N−(4−フルオロ−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
6−[4−(3−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
プロパン−1−スルホン酸 メチル−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−アミド;
N−メチル−N−(4−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
6−{4−[(6−メタンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
6−{4−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
6−{4−[(5−メタンスルホニルピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−イソプロピル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(4−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
6−[4−(2−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−(3−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;および
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド。
更に提供されるのは、次から成る群より選択される式1の化合物である。
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−(3−メタンスルホニルアミノ−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−エチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(5,6−ジメチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−アミド;
N−エチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
7−{4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−エチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−{4−[((R)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{3−[({メチル−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]−アミノ})−メチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{4−メチル−3−[({メチル−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]−アミノ})−メチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−フルオロ−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
7−[4−(3−メタンスルホニルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
7−{4−[2−((S)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−エチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−[4−(3−メタンスルホニルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(2−フルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−(4−フルオロ−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド;
7−{4−[(1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{2−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸 3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−{4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(4−フルオロ−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−{4−[(4−メタンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(4−メトキシ−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(4−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−アミド;
N−(4−フルオロ−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
7−[4−(3−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
プロパン−1−スルホン酸 メチル−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−アミド;
7−{4−[((S)−1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−(4−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−{4−[(6−メタンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
7−{4−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
7−{4−[(5−メタンスルホニルピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−イソプロピル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(4−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4,6−ジメチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−[4−(2−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−(3−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−5−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−5−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−5−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;および
N−メチル−N−(6−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド。
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−(3−メタンスルホニルアミノ−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−エチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(5,6−ジメチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−アミド;
N−エチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
7−{4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−エチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−{4−[((R)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{3−[({メチル−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]−アミノ})−メチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{4−メチル−3−[({メチル−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]−アミノ})−メチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−フルオロ−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
7−[4−(3−メタンスルホニルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
7−{4−[2−((S)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−エチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−[4−(3−メタンスルホニルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(2−フルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−(4−フルオロ−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド;
7−{4−[(1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{2−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸 3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−{4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(4−フルオロ−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−{4−[(4−メタンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(4−メトキシ−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(4−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−アミド;
N−(4−フルオロ−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
7−[4−(3−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
プロパン−1−スルホン酸 メチル−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−アミド;
7−{4−[((S)−1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−(4−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−{4−[(6−メタンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
7−{4−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
7−{4−[(5−メタンスルホニルピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−イソプロピル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(4−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4,6−ジメチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−[4−(2−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−(3−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−5−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−5−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−5−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;および
N−メチル−N−(6−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド。
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物の異常細胞増殖の処置方法であって、その哺乳動物に、異常細胞増殖を処置するのに有効である量の上に定義の式1の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。本方法の一つの態様において、異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の一つまたはそれを超える癌の組合せが含まれるがこれに制限されるわけではない癌である。一つの態様において、その方法は、哺乳動物に、その癌充実性腫瘍を処置するのに有効である量の式1の化合物を投与することを含む。一つの好ましい態様において、充実性腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚(黒色腫)、内分泌、子宮、精巣および膀胱の癌である。
この方法の別の態様において、この異常細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄(restinosis)が含まれるがこれに制限されるわけではない良性増殖性疾患である。
本発明は、更に、哺乳動物の異常細胞増殖の処置方法であって、その哺乳動物に、異常細胞増殖を処置するのに有効である量の式1の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを、有糸分裂阻止薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞傷害性薬、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬から成る群より選択される抗腫瘍薬との組合せで投与することを含む方法に関する。
本発明は、更に、哺乳動物の異常細胞増殖の処置方法であって、その哺乳動物に、異常細胞増殖を処置するのに有効である量の式1の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを、有糸分裂阻止薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞傷害性薬、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬から成る群より選択される抗腫瘍薬との組合せで投与することを含む方法に関する。
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物の異常細胞増殖の処置用の医薬組成物であって、異常細胞増殖を処置するのに有効である量の上に定義の式1の化合物またはその薬学的に許容しうる、溶媒和物またはプロドラッグと、薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。この組成物の一つの態様において、その異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の一つまたはそれを超える癌の組合せが含まれるがこれに制限されるわけではない癌である。この医薬組成物の別の態様において、その異常細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄が含まれるがこれに制限されるわけではない良性増殖性疾患である。
本発明は、更に、哺乳動物の異常細胞増殖の処置方法であって、その哺乳動物に、異常細胞増殖を処置するのに有効である量の式1の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを、有糸分裂阻止薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞傷害性薬、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬から成る群より選択される別の抗腫瘍薬との組合せで投与することを含む方法に関する。本発明は、更に、異常細胞増殖を処置するための医薬組成物であって、異常細胞増殖を処置するのに有効である上に定義の式1の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグと、有糸分裂阻止薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞傷害性薬、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬から成る群より選択される別の抗腫瘍薬を包含する組成物を考えている。
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物の血管新生に関連した障害の処置方法であって、その哺乳動物に、その障害を処置するのに有効である量の上に定義の式1の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを、上に挙げた一つまたはそれを超える抗腫瘍薬との組合せで投与することを含む方法に関する。このような障害には、黒色腫などの癌性腫瘍;加齢性黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病性網膜症による網膜新生血管形成などの眼障害;関節リウマチ;骨粗鬆症、パジェット病、悪性体液性高カルシウム血症、骨への腫瘍転移による高カルシウム血症、およびグルココルチコイド処置で誘発される骨粗鬆症などの骨減少障害;冠状動脈再狭窄;およびアデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドフェリ(Borrelia burgdorferi)、エルジニア属種(Yersinia spp.)、百日咳菌(Bordetella pertussis)およびA群連鎖球菌(Streptococcus)より選択される微生物病原体に関連したものを含めたある種の微生物感染が含まれる。
本発明は、更に、哺乳動物の異常細胞増殖を処置する方法(および処置するための医薬組成物)であって、一定量の式1の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを、抗血管新生薬、シグナル伝達阻害剤および抗増殖薬より選択される一つまたはそれを超える一定量の物質との組合せで含み、それら量が、その異常細胞増殖を処置するのに互いに有効である方法に関する。
MMP−2(マトリックスメタロプロテアーゼ(matrix-metalloprotienase)2)阻害剤、MMP−9(マトリックスメタロプロテアーゼ9)阻害剤およびCOX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤などの抗血管新生薬は、本明細書中に記載の方法および医薬組成物において、式1の化合物と一緒に用いることができる。有用なCOX−II阻害剤の例には、CELEBREXTM(セレコキシブ(celecoxib))、Bextra(バルデコキシブ(valdecoxib))、パラコキシブ(paracoxib)、Vioxx(ロフェコキシブ(rofecoxib))および Arcoxia(エトリコキシブ(etoricoxib))が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、WO96/33172号(1996年10月24日公開)、WO96/27583号(1996年3月7日公開)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年7月8日出願)、欧州特許出願第99308617.2号(1999年10月29日出願)、WO98/07697号(1998年2月26日公開)、WO98/03516号(1998年1月29日公開)、WO98/34918号(1998年8月13日公開)、WO98/34915号(1998年8月13日公開)、WO98/33768号(1998年8月6日公開)、WO98/30566号(1998年7月16日公開)、欧州特許公開第606,046号(1994年7月13日公開)、欧州特許公開第931,788号(1999年7月28日公開)、WO90/05719号(1990年5月331日公開)、WO99/52910号(1999年10月21日公開)、WO99/52889号(1999年10月21日公開)、WO99/29667号(1999年6月17日公開)、PCT国際出願PCT/IB98/01113号(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号(1999年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日出願)、米国仮出願第60/148,464号(1999年8月12日出願)、米国特許第5,863,949号(1999年1月26日発行)、米国特許第5,861,510号(1999年1月19日発行)および欧州特許公開第780,386号(1997年6月25日公開)に記載されているが、これらは全て、本明細書中にそのまま援用される。好ましいMMP−2阻害剤およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性をほとんどまたは全く有していないものである。より好ましいのは、MMP−2および/またはMMP−9を、他のマトリックスメタロプロテアーゼ(すなわち、MMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12およびMMP−13)に相対して選択的に阻害するものである。
本発明の化合物との組合せに有用なMMP阻害剤の若干の具体的な例は、AG−3340、RO32−3555、RS13−0830、および次のリストに挙げられる化合物である。
3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイルシクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチルエチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−クロロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−エンド−3−[4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロフラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
およびこれら化合物の薬学的に許容しうる塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
3−エキソ−3−[4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイルシクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチルエチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−クロロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−エンド−3−[4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロフラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
およびこれら化合物の薬学的に許容しうる塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
VEGF阻害剤、例えば、SU−11248、SU−5416およびSU−6668(Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA)も、式1の化合物と組み合わせることができる。VEGF阻害剤は、例えば、WO99/24440号(1999年5月20日公開)、PCT国際出願PCT/IB99/00797号(1999年5月3日出願)、WO95/21613号(1995年8月17日公開)、WO99/61422号(1999年12月2日公開)、米国特許第5,834,504号(1998年11月10日発行)、WO98/50356号(1998年11月12日公開)、米国特許第5,883,113号(1999年3月16日発行)、米国特許第5,886,020号(1999年3月23日発行)、米国特許第5,792,783号(1998年8月11日発行)、米国特許US6,653,308号(2003年11月25日発行)、WO99/10349号(1999年3月4日公開)、WO97/32856号(1997年9月12日公開)、WO97/22596号(1997年6月26日公開)、WO98/54093号(1998年12月3日公開)、WO98/02438号(1998年1月22日公開)、WO99/16755号(1999年4月8日公開)およびWO98/02437号(1998年1月22日公開)に記載されているが、これらは全て、本明細書中にそのまま援用される。若干の具体的なVEGF阻害剤の他の例は、IM862(Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA);Genentech, Inc. of South San Francisco, California の抗VEGF単クローン性抗体である Avastin;および Ribozyme(Boulder, Colorado)および Chiron(Emeryville, California)製の合成リボザイムであるアンギオザイム(angiozyme)である。
GW−282974(Glaxo Wellcome plc)などのerbB2受容体阻害剤および単クローン性抗体AR−209(Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA)および2B−1(Chiron)は、式1の化合物との組合せで投与することができる。このようなerbB2阻害剤には、Herceptin、2C4およびペルツズマブ(pertuzumab)が含まれる。このようなerbB2阻害剤には、本明細書中に各々そのまま援用されるWO98/02434号(1998年1月22日公開)、WO99/35146号(1999年7月15日公開)、WO99/35132号(1999年7月15日公開)、WO98/02437号(1998年1月22日公開)、WO97/13760号(1997年4月17日公開)、WO95/19970号(1995年7月27日公開)、米国特許第5,587,458号(1996年12月24日発行)および米国特許第5,877,305号(1999年3月2日発行)に記載のものが含まれる。本発明において有用なerbB2受容体阻害剤は、1999年1月27日出願の米国仮出願第60/117,341号に、および1999年1月27日出願の米国仮出願第60/117,346号にも記載されているが、これらは双方とも、本明細書中の各々そのまま援用される。他のerbb2受容体阻害剤には、TAK−165(Takeda)およびGW−572016(Glaxo-Wellcome)が含まれる。
スチレン誘導体のようないろいろな他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害性を有することが分かったが、若干のチロシンキナーゼ阻害剤は、erbB2受容体阻害剤として識別された。より最近になって、5件の欧州特許公報、すなわち、EP0566226A1号(1993年10月20日公開)、EP0602851A1号(1994年6月22日公開)、EP0635507A1号(1995年1月25日公開)、EP0635498A1号(1995年1月25日公開)およびEP0520722A1号(1992年12月30日公開)は、チロシンキナーゼ阻害性に起因する抗癌性を有するとして、ある種の二環式誘導体、具体的には、キナゾリン誘導体に言及している。更に、世界特許出願WO92/20642号(1992年11月26日公開)は、異常細胞増殖を阻害するのに有用であるチロシンキナーゼ阻害剤としてのある種のビスモノおよび二環式のアリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。世界特許出願WO96/16960号(1996年6月6日公開)、WO96/09294号(1996年3月6日公開)、WO97/30034号(1997年8月21日公開)、WO98/02434号(1998年1月22日公開)、WO98/02437号(1998年1月22日公開)およびWO98/02438号(1998年1月22日公開)も、同じ目的に有用であるチロシンキナーゼ阻害剤としての置換された二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及している。抗癌化合物に言及している他の特許出願は、世界特許出願WO00/44728号(2000年8月2日公開)、EP1029853A1号(2000年8月23日公開)およびWO01/98277号(2001年12月12日公開)であり、これらは全て、本明細書中にそのまま援用される。
本発明の化合物と一緒に用いることができる他の抗増殖薬には、次の米国特許出願:09/221946号(1998年12月28日出願);09/454058号(1999年12月2日出願);09/501163号(2000年2月9日出願);09/539930号(2000年3月31日出願);09/202796号(1997年5月22日出願);09/384339号(1999年8月26日出願);および09/383755号(1999年8月26日出願)の請求の範囲に記載され且つ開示された化合物;および次の米国仮特許出願:60/168207号(1999年11月30日出願);60/170119号(1999年12月10日出願);60/177718号(2000年1月21日出願);60/168217号(1999年11月30日出願)および60/200834号(2000年5月1日出願)の請求の範囲に記載され且つ開示された化合物を含めた、酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼPDGFrの阻害剤が含まれる。前述の特許出願および仮特許出願は各々、本明細書中にそのまま援用される。
式1の化合物は、癌の異常細胞増殖を処置するのに有用な他の試剤であって、CTLA4(細胞傷害性リンパ球抗原4)抗体のような、抗腫瘍免疫応答を促進することが可能な試剤およびCTLA4をブロックすることが可能な他の試剤;および他のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、例えば、上記「背景」の項に引用された参考文献に記載のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤のような抗増殖薬が含まれるがこれに制限されるわけではない試剤と一緒に用いることもできる。本発明において用いることができる具体的なCTLA4抗体には、本明細書中にそのまま援用される米国仮出願第60/113,647号(1998年12月23日出願)に記載されたものが含まれる。
式1の化合物は、単独療法として適用されてよいし、または例えば、一つまたはそれを超える他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻止薬、例えば、ビンブラスチン;アルキル化剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン(oxaliplatin)、カルボプラチンおよびシクロホスファミド;代謝拮抗薬、例えば、5−フルオロウラシル、カペシタビン(capecitabine)、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル(thenoyl))−L−グルタミン酸のような、欧州特許出願第239362号に開示された好ましい代謝拮抗薬の一つ;増殖因子阻害剤;細胞周期阻害剤;インターカレート抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、例えば、インターフェロン;および抗ホルモン薬、例えば、Nolvadex(タモキシフェン)などの抗エストロゲン薬、または例えば、Casodex(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)などの抗アンドロゲン薬より選択されるものを伴ってよい。
本発明の化合物は、単独で、または一つまたはそれを超える種々の抗癌薬または支持療法薬(supportive care agents)との組合せで用いることができる。例えば、本発明の化合物は、細胞傷害性薬、例えば、カンプトテシン、イリノテカン(irinotecan)HCl(Camptosar)、エドテカリン(edotecarin)、SU−11248、エピルビシン(epirubicin)(Ellence)、ドセタキセル(docetaxel)(Taxotere)、パクリタキセル、リタキシマブ(Rituxan)、ベヴァシズマブ(bevacizumab)(Avastin)、イマチニブメシラート(imatinib mesylate)(Gleevac)、Erbitux、ゲフィチニブ(gefitinib)(Iressa)およびそれらの組合せから成る群より選択される一つまたはそれを超えるものと一緒に用いることができる。本発明は、更に、ホルモン療法、例えば、エクセメスタン(exemestane)(Aromasin)、Lupron、アナストロゾール(anastrozole)(Arimidex)、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex)、Trelstar およびそれらの組合せと一緒の、本発明の化合物の使用を考えている。更に、本発明は、本発明の化合物を単独で、または一つまたはそれを超える支持療法製品、例えば、Filgrastim(Neupogen)、オンダンセトロン(Zofran)、Fragmin、Procrit、Aloxi、Emend またはそれらの組合せから成る群より選択される製品との組合せで提供する。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。
本発明の化合物は、抗腫瘍薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来抗腫瘍薬、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび/または生物学的応答調節剤と一緒に用いることができる。これに関して、次は、本発明の化合物と一緒に用いることができる第二試剤の例の非制限リストである。
・アルキル化剤には、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン(ranimustine)、ニムスチン、テモゾロミド(temozolomide)、AMD−473、アルトレタミン(altretamine)、AP−5280、アパジコン(apaziquone)、ブロスタリシン(brostallicin)、ベンダムスチン(bendamustine)、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン(fotemustine)、グルホスファミド(glufosfamide)、イホスファミド、KW−2170、マホスファミド(mafosfamide)およびミトラクトール(mitolactol)が含まれるが、これに制限されるわけではない;白金配位アルキル化化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン(nedaplatin)、オキサリプラチンまたはサトルプラチン(satrplatin)が含まれるが、これに制限されるわけではない;
・代謝拮抗薬には、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル(5−FU)単独またはロイコボリンとの組合せ、テガフル、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスフェート(cytarabine ocfosfate)、エノシタビン、S−1、ジェムシタビン(gemcitabine)、フルダラビン(fludarabin)、5−アザシチジン、カペシタビン(capecitabine)、クラドリビン(cladribine)、クロファラビン(clofarabine)、デシタビン(decitabine)、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS−1、メルファラン、ネララビン(nelarabine)、ノラトレキセド(nolatrexed)、オクホスフェート、プレメトレキセド二ナトリウム(disodium premetrexed)、ペントスタチン、ペリトレキソール(pelitrexol)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、トリアピン(triapine)、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン(vinorelbine);または例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル(thenoyl))−L−グルタミン酸のような、欧州特許出願第239362号に開示された好ましい代謝拮抗薬の一つが含まれるが、これに制限されるわけではない;
・抗生物質には、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン(amrubicin)、アナマイシン(annamycin)、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン(elsamitrucin)、エピルビシン、ガラルビシン(galarubicin)、イダルビシン(idarubicin)、マイトマイシンC、ネモルビシン(nemorubicin)、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン(pirarubicin)、レベッカマイシン(rebeccamycin)、スチマラマー(stimalamer)、ストレプトゾシン、バルルビシン(valrubicin)またはチノスタチン(zinostatin)が含まれるが、これに制限されるわけではない;
・ホルモン療法薬、例えば、エクセメスタン(Aromasin)、Lupron、アナストロゾール(Arimidex)、ドキセルカルシフェロール(doxercalciferol)、ファドロゾール(fadrozole)、ホルメスタン(formestane)、抗エストロゲン薬であって、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex)およびフルヴェストラント(fulvestrant)など、Trelstar、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ラソホキシフェン(lasofoxifene)、レトロゾール(letrozole)(Femara)、または抗アンドロゲン薬であって、ビカルタミド(bicalutamide)、フルタミド、ミフェプリストン(mifepristone)、ニルタミド(nilutamide)、Casodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)など、およびそれらの組合せ;
・植物由来抗腫瘍物質には、例えば、有糸分裂阻止薬、例えば、ビンブラスチン、ドセタキセル(Taxotere)およびパクリタキセルより選択されるものが含まれる;
・細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン(aclarubicn)、アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン(diflomotecan)、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、エピルビシン(Ellence)、エトポシド、エキサテカン(exatecan)、ギマテカン(gimatecan)、ルルトテカン(lurtotecan)、ミトザントロン、ピラルビシン、ピキサントロン(pixantrone)、ルビテカン(rubitecan)、ソブゾキサン(sobuzoxane)、SN−38、タフルポシド(tafluposide)およびトポテカン(topotecan)、およびそれらの組合せから成る群より選択される一つまたはそれを超える試剤が含まれる;
・免疫薬には、インターフェロンおよび多数の他の免疫促進薬が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1aまたはインターフェロンγ−n1が含まれる。他の試剤には、フィルグラスチム(filgrastim)、レンチナン(lentinan)、シゾフィラン(sizofilan)、TheraCys、ユベニメクス(ubenimex)、WF−10、アルデスロイキン(aldesleukin)、アレムツズマブ(alemtuzumab)、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ(daclizumab)、デニロイキン(denileukin)、ゲムツズマブ(gemtuzumab)オゾガミシン(ozogamicin)、イブリツモマブ(ibritumomab)、イミキモド(imiquimod)、レノグラスチン(lenograstim)、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチン(molgramostim)、OncoVAX−CL、サルグラモスチン、タソネルミン(tasonermin)、テクロイキン(tecleukin)、チマラシン(thymalasin)、トシツモマブ(tositumomab)、Virulizin、Z−100、エプラツズマブ(epratuzumab)、ミツモマブ(mitumomab)、オレゴボマブ(oregovomab)、ペムツモマブ(pemtumomab)、Provenge が含まれる;
・生物学的応答調節剤は、生きている生物の生存、成長、または組織細胞を抗腫瘍活性を有するものにさせる分化のような生物学的応答または防御機構を変更する試剤である。このような試剤には、クレスチン(krestin)、レンチナン、シゾフィラン(sizofiran)、ピシバニル(picibanil)またはユベニメクスが含まれる;
・他の抗癌薬には、アリトレチノイン(alitretinoin)、アンプリゲン(ampligen)、アトラセンタン(atrasentan)ベキサロテン(bexarotene)、ボルテゾミブ(bortezomib)、Bosentan、カルシトリオール、エクシスリンド(exisulind)、フィナステリド、フォテムスチン(fotemustine)、イバンドロン酸(ibandronic acid)、ミルテホシン(miltefosine)、ミトザントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ(pegaspargase)、ペントスタチン、タザロトン(tazarotne)、TLK−286、Velcade、Tarceva またはトレチノインが含まれる;
・他の抗血管新生化合物には、アシトレチン(acitretin)、フェンレチニド(fenretinide)、サリドマイド、ゾレドロン酸(zoledronic acid)、アンギオスタチン(angiostatin)、アプリジン(aplidine)、シレングチド(cilengtide)、コンブレタスタチン(combretastatin)A−4、エンドスタチン(endostatin)、ハロフジノン(halofuginone)、レビマスタト(rebimastat)、レモバブ(removab)、Revlimid、スクアラミン(squalamine)、ウクレイン(ukrain)および Vitaxin が含まれる;
・白金配位化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンが含まれるが、これに制限されるわけではない;
・カンプトテシン誘導体には、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリンおよびトポテカンが含まれるが、これに制限されるわけではない;
・チロシンキナーゼ阻害剤は、イレッサ(Iressa)またはSU5416である;
・抗体には、Herceptin、Erbitux、Avastin または Rituximab が含まれる;
・インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1aまたはインターフェロンγ−n1が含まれる;
・生物学的応答調節剤は、生きている生物の生存、成長、または組織細胞を抗腫瘍活性を有するものにさせる分化のような生物学的応答または防御機構を変更する試剤である。このような試剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニルまたはユベニメクスが含まれる;
・他の抗腫瘍薬には、ミトザントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチンまたはトレチノインが含まれる。
・代謝拮抗薬には、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル(5−FU)単独またはロイコボリンとの組合せ、テガフル、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスフェート(cytarabine ocfosfate)、エノシタビン、S−1、ジェムシタビン(gemcitabine)、フルダラビン(fludarabin)、5−アザシチジン、カペシタビン(capecitabine)、クラドリビン(cladribine)、クロファラビン(clofarabine)、デシタビン(decitabine)、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS−1、メルファラン、ネララビン(nelarabine)、ノラトレキセド(nolatrexed)、オクホスフェート、プレメトレキセド二ナトリウム(disodium premetrexed)、ペントスタチン、ペリトレキソール(pelitrexol)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、トリアピン(triapine)、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン(vinorelbine);または例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル(thenoyl))−L−グルタミン酸のような、欧州特許出願第239362号に開示された好ましい代謝拮抗薬の一つが含まれるが、これに制限されるわけではない;
・抗生物質には、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン(amrubicin)、アナマイシン(annamycin)、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン(elsamitrucin)、エピルビシン、ガラルビシン(galarubicin)、イダルビシン(idarubicin)、マイトマイシンC、ネモルビシン(nemorubicin)、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン(pirarubicin)、レベッカマイシン(rebeccamycin)、スチマラマー(stimalamer)、ストレプトゾシン、バルルビシン(valrubicin)またはチノスタチン(zinostatin)が含まれるが、これに制限されるわけではない;
・ホルモン療法薬、例えば、エクセメスタン(Aromasin)、Lupron、アナストロゾール(Arimidex)、ドキセルカルシフェロール(doxercalciferol)、ファドロゾール(fadrozole)、ホルメスタン(formestane)、抗エストロゲン薬であって、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex)およびフルヴェストラント(fulvestrant)など、Trelstar、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ラソホキシフェン(lasofoxifene)、レトロゾール(letrozole)(Femara)、または抗アンドロゲン薬であって、ビカルタミド(bicalutamide)、フルタミド、ミフェプリストン(mifepristone)、ニルタミド(nilutamide)、Casodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)など、およびそれらの組合せ;
・植物由来抗腫瘍物質には、例えば、有糸分裂阻止薬、例えば、ビンブラスチン、ドセタキセル(Taxotere)およびパクリタキセルより選択されるものが含まれる;
・細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン(aclarubicn)、アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン(diflomotecan)、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、エピルビシン(Ellence)、エトポシド、エキサテカン(exatecan)、ギマテカン(gimatecan)、ルルトテカン(lurtotecan)、ミトザントロン、ピラルビシン、ピキサントロン(pixantrone)、ルビテカン(rubitecan)、ソブゾキサン(sobuzoxane)、SN−38、タフルポシド(tafluposide)およびトポテカン(topotecan)、およびそれらの組合せから成る群より選択される一つまたはそれを超える試剤が含まれる;
・免疫薬には、インターフェロンおよび多数の他の免疫促進薬が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1aまたはインターフェロンγ−n1が含まれる。他の試剤には、フィルグラスチム(filgrastim)、レンチナン(lentinan)、シゾフィラン(sizofilan)、TheraCys、ユベニメクス(ubenimex)、WF−10、アルデスロイキン(aldesleukin)、アレムツズマブ(alemtuzumab)、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ(daclizumab)、デニロイキン(denileukin)、ゲムツズマブ(gemtuzumab)オゾガミシン(ozogamicin)、イブリツモマブ(ibritumomab)、イミキモド(imiquimod)、レノグラスチン(lenograstim)、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチン(molgramostim)、OncoVAX−CL、サルグラモスチン、タソネルミン(tasonermin)、テクロイキン(tecleukin)、チマラシン(thymalasin)、トシツモマブ(tositumomab)、Virulizin、Z−100、エプラツズマブ(epratuzumab)、ミツモマブ(mitumomab)、オレゴボマブ(oregovomab)、ペムツモマブ(pemtumomab)、Provenge が含まれる;
・生物学的応答調節剤は、生きている生物の生存、成長、または組織細胞を抗腫瘍活性を有するものにさせる分化のような生物学的応答または防御機構を変更する試剤である。このような試剤には、クレスチン(krestin)、レンチナン、シゾフィラン(sizofiran)、ピシバニル(picibanil)またはユベニメクスが含まれる;
・他の抗癌薬には、アリトレチノイン(alitretinoin)、アンプリゲン(ampligen)、アトラセンタン(atrasentan)ベキサロテン(bexarotene)、ボルテゾミブ(bortezomib)、Bosentan、カルシトリオール、エクシスリンド(exisulind)、フィナステリド、フォテムスチン(fotemustine)、イバンドロン酸(ibandronic acid)、ミルテホシン(miltefosine)、ミトザントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ(pegaspargase)、ペントスタチン、タザロトン(tazarotne)、TLK−286、Velcade、Tarceva またはトレチノインが含まれる;
・他の抗血管新生化合物には、アシトレチン(acitretin)、フェンレチニド(fenretinide)、サリドマイド、ゾレドロン酸(zoledronic acid)、アンギオスタチン(angiostatin)、アプリジン(aplidine)、シレングチド(cilengtide)、コンブレタスタチン(combretastatin)A−4、エンドスタチン(endostatin)、ハロフジノン(halofuginone)、レビマスタト(rebimastat)、レモバブ(removab)、Revlimid、スクアラミン(squalamine)、ウクレイン(ukrain)および Vitaxin が含まれる;
・白金配位化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンが含まれるが、これに制限されるわけではない;
・カンプトテシン誘導体には、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリンおよびトポテカンが含まれるが、これに制限されるわけではない;
・チロシンキナーゼ阻害剤は、イレッサ(Iressa)またはSU5416である;
・抗体には、Herceptin、Erbitux、Avastin または Rituximab が含まれる;
・インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1aまたはインターフェロンγ−n1が含まれる;
・生物学的応答調節剤は、生きている生物の生存、成長、または組織細胞を抗腫瘍活性を有するものにさせる分化のような生物学的応答または防御機構を変更する試剤である。このような試剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニルまたはユベニメクスが含まれる;
・他の抗腫瘍薬には、ミトザントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチンまたはトレチノインが含まれる。
本明細書中で用いられる「異常細胞増殖」は、特に断らない限り、正常な調節機構とは無関係である細胞増殖(例えば、接触阻止の喪失)を意味する。これには、(1)突然変異したチロシンキナーゼを発現することによってまたは受容体チロシンキナーゼの過発現によって増殖する腫瘍細胞(腫瘍);(2)異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞;(4)受容体チロシンキナーゼによって増殖するいずれかの腫瘍;(5)異常なセリン/トレオニンキナーゼ活性化によって増殖するいずれかの腫瘍;および(6)異常なセリン/トレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞の異常増殖が含まれる。
本発明の化合物は、FAKプロテインチロシンキナーゼの強力な阻害剤であり、したがって、全て、哺乳動物、具体的には、ヒトにおいて、抗増殖薬(例えば、抗癌)、抗腫瘍(例えば、充実性腫瘍に対して有効な)、抗血管新生(例えば、血管の増殖を停止するまたは予防する)としての治療的使用に適応される。具体的には、本発明の化合物は、肝、腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝癌、肉腫、グリア芽細胞腫、頭頸部の悪性および良性の腫瘍、および皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)および前立腺の良性過形成(例えば、BPH)などの他の過形成状態のような種々のヒト高増殖性障害の予防および処置に有用である。更に、本発明の化合物は、一定範囲の白血病およびリンパ性悪性疾患に対して活性を有することがありうると考えられる。
本発明の一つの好ましい態様において、癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、胃癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科的癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、扁平上皮癌、前立腺癌、慢性または急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳、下垂体腺腫、または前述の一つまたはそれを超える癌の組合せより選択される。
より好ましい態様において、癌は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚(黒色腫)、内分泌、子宮、精巣および膀胱などであるがこれに制限されるわけではない充実性腫瘍より選択される。
本発明は、更に、種々のプロテインチロシンキナーゼに関連した異常な発現リガンド/受容体相互作用または活性化またはシグナリングイベントが関与している更に別の障害の処置に有用でありうる。このような障害には、erbBチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化またはシグナリングが関与しているニューロン、グリア、アストロサイト、視床下部および他の腺、マクロファージ、上皮、間質および胞胚腔の性質を有するものが含まれうる。更に、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される確認済みおよび未確認双方のチロシンキナーゼが関与している炎症性障害、血管新生障害および免疫障害に治療的有用性を有することがありうる。
本発明の具体的な側面は、哺乳動物(ヒトを含めた)の低骨質量を示す状態を処置するまたは予防する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、低骨質量を示す状態を処置する量の式1の化合物またはその化合物の薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
本発明は、具体的には、低骨質量を示す状態が、骨粗鬆症、虚弱、骨粗鬆症性骨折、骨欠損、小児特発性骨減少、歯槽骨減少、下顎骨減少、骨折、骨切り術、歯周炎または内生プロテーゼであるこのような方法に関する。
本発明の具体的な側面は、哺乳動物(ヒトを含めた)の骨粗鬆症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、骨粗鬆症処置量の式1の化合物またはその化合物の薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
本発明の別の側面は、哺乳動物の骨折または骨粗鬆症性骨折を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、骨折処置量または骨粗鬆症性骨折処置量の式1の化合物またはその化合物の薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
「骨粗鬆症」という用語は、老人性、閉経後および若年性の骨粗鬆症などの原発性骨粗鬆症、更には、甲状腺機能亢進症またはクッシング症候群(コルチコステロイド使用による)、先端巨大症、性腺機能低下症、骨形成不全および低ホスファターゼ血症(hypophospatasemia)による骨粗鬆症などの続発性骨粗鬆症が含まれる。
本明細書中で用いられる「処置すること」という用語は、特に断らない限り、このような用語が用いられている障害または状態、またはこのような障害または状態の一つまたはそれを超える症状を逆転させること、軽減すること、進行を抑制すること、または予防することを意味する。本明細書中で用いられる「処置」という用語は、特に断らない限り、「処置すること」が直ぐ上に定義されているように、処置する行為を意味する。
本発明は、更に、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明は、更に、本発明の医薬組成物の製造方法であって、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む方法を提供する。
上述の治療的使用について、投与される用量は、当然ながら、用いられる化合物、投与様式、所望の処置および指摘された障害で異なるであろう。式(I)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)の1日用量は、1mg〜1グラム、好ましくは、1mg〜250mg、より好ましくは、10mg〜100mgの範囲内であってよい。
本発明は、更に、徐放性組成物を包含する。
発明の詳しい説明
式1の化合物は、スキーム1に概説される合成経路を用いて製造することができる。スキーム1中の置換基は、式1について定義された置換基と同じ意味を有する。
発明の詳しい説明
式1の化合物は、スキーム1に概説される合成経路を用いて製造することができる。スキーム1中の置換基は、式1について定義された置換基と同じ意味を有する。
式1の化合物は、アミン(2)およびピリミジン(3)から出発して製造することができる。ルイス酸と3を、不活性溶媒(または溶媒混合物)中において−15〜45℃の温度で10〜60分間混合後、2および適する塩基を加えて、1〜24時間後、中間体4−クロロピリミジン(4)を高収率で与える。不活性溶媒の例には、THF、1,4−ジオキサン、n−BuOH、i−PrOH、ジクロロメタンおよび1,2−ジクロロエタンが含まれるが、これに制限されるわけではない。用いられる適する塩基の例には、(i)非求核有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、(ii)炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの無機塩基、または(iii)MP−カーボネートなどの樹脂結合塩基が含まれうるが、これに制限されるわけではない。
ルイス酸の例には、マグネシウム、銅、亜鉛、スズまたはチタンのハロゲン化物塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。次の反応で、中間体4を、式5のアミンとそのままでかまたは不活性溶媒(または溶媒混合物)中において0〜150℃の温度で反応させて、式1の化合物を与える。場合により、この反応は、適する塩基の存在下で行うことができる。この反応に適する溶媒の例には、THF、1,4−ジオキサン、DMF、N−メチルピロリジノン、EtOH、n−BuOH、i−PrOH、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、DMSOまたはアセトニトリルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
本発明の化合物は、当業者に知られている技法により、本発明の他の化合物へと合成的に転換することができる。詳しく説明する目的で、制限されることなく簡単にいうと、このような方法には、次が含まれる。
(a)T. W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991 に概説される方法による保護基の除去;例えば、HClまたはトリフルオロ酢酸などの酸源でのBOC保護基の除去;
(b)脱離基(ハロゲン化物、メシラート、トシラート等)を、第一級または第二級アミン、チオールまたはアルコールなどであるがこれに制限されるわけではない官能基で置換して、それぞれ、第二級または第三級アミン、チオエーテルまたはエーテルを形成すること;
(c)フェニル(または置換フェニル)カルバメートを、Thavonekham, B et. al. Synthesis (1997), 10, p1189 の場合のように、第一級または第二級アミンで処理して、該当する尿素を形成すること;
(d)プロパルギルアルコールまたはホモプロパルギルアルコール、またはN−BOC保護された第一級アミンを、Denmark, S. E.; Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 または van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368-370 の場合のように、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Red−Al)での処理によって、該当するE−アリルまたはE−ホモアリル誘導体へと還元すること;
(e)アルキンを、Tomassy, B. et. al. Synth. Commun. (1998), 28, p1201 の場合のように、水素ガスおよびPd触媒の処理によって、該当するZ−アルケン誘導体へと還元すること;
(f)第一級および第二級アミンを、イソシアネート、酸塩化物(または他の活性カルボン酸誘導体)、クロロギ酸アルキル/アリールまたはスルホニルクロリドで処理して、該当する尿素、アミド、カルバメートまたはスルホンアミドを与えること;
(g)アルデヒドまたはケトンおよび適当な還元剤を用いた第一級または第二級アミンの還元的アミノ化;および
(h)アルコールを、イソシアネート、酸塩化物(または他の活性カルボン酸誘導体)、クロロギ酸アルキル/アリールまたはスルホニルクロリドで処理して、該当するカルバメート、エステル、カーボネートまたはスルホン酸エステルを与えること。
(b)脱離基(ハロゲン化物、メシラート、トシラート等)を、第一級または第二級アミン、チオールまたはアルコールなどであるがこれに制限されるわけではない官能基で置換して、それぞれ、第二級または第三級アミン、チオエーテルまたはエーテルを形成すること;
(c)フェニル(または置換フェニル)カルバメートを、Thavonekham, B et. al. Synthesis (1997), 10, p1189 の場合のように、第一級または第二級アミンで処理して、該当する尿素を形成すること;
(d)プロパルギルアルコールまたはホモプロパルギルアルコール、またはN−BOC保護された第一級アミンを、Denmark, S. E.; Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 または van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368-370 の場合のように、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Red−Al)での処理によって、該当するE−アリルまたはE−ホモアリル誘導体へと還元すること;
(e)アルキンを、Tomassy, B. et. al. Synth. Commun. (1998), 28, p1201 の場合のように、水素ガスおよびPd触媒の処理によって、該当するZ−アルケン誘導体へと還元すること;
(f)第一級および第二級アミンを、イソシアネート、酸塩化物(または他の活性カルボン酸誘導体)、クロロギ酸アルキル/アリールまたはスルホニルクロリドで処理して、該当する尿素、アミド、カルバメートまたはスルホンアミドを与えること;
(g)アルデヒドまたはケトンおよび適当な還元剤を用いた第一級または第二級アミンの還元的アミノ化;および
(h)アルコールを、イソシアネート、酸塩化物(または他の活性カルボン酸誘導体)、クロロギ酸アルキル/アリールまたはスルホニルクロリドで処理して、該当するカルバメート、エステル、カーボネートまたはスルホン酸エステルを与えること。
式5のアミンは、購入し且つ直接的に用いることができるし、または或いは、当業者が通常の化学的転換(transformation)を用いて製造することができる。例えば、アリールアルキルアミンまたはヘテロアリールアルキルアミンは、該当するニトリルから、Pd/Cまたはラネーニッケルなどの触媒を用いた接触水素化によってまたは水素化アルミニウムリチウム還元によって製造することができる(Rylander, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979 を参照されたい)。
ニトリル出発物質は、購入するかまたは、該当するアリール/ヘテロアリール臭化物、ヨウ化物またはトリフラートおよびZn(CN)2から、Tschaen, D. M., et. al., Synthetic Communications (1994), 24, 6, pp 887-890 に見出されるPdカップリング条件を用いて製造することができる。
ヘテロアリールニトリルは、不活性溶媒中において22〜100℃の温度で、アルキルスルホニル化ヘテロ芳香族系へのアルカリ金属シアン化物の求核付加によって製造することができる。
或いは、ニトリルは、無水トリフルオロ酢酸およびピリジンを不活性溶媒中で用いて、該当する第一級アミド誘導体の脱水によって製造することができる。
ベンジルまたはヘテロアリールメチルアミンは、適当なアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルハロゲン化物および(BOC)2NHのカリウム塩を反応させた後、BOC基を酸で除去することによって製造することができる。
式5を有するアミン、保護された形のアミン、アミンへの前駆体、および保護された形のアミンへの前駆体は、適当なアルキン、またはアルケニルスタンナン、アルケニルボラン、アルケニルホウ素酸、ホウ素酸エステルと、適当なアリールまたはヘテロアリール臭化物、ヨウ化物またはトリフラートとを、Tsuji, J.; Palladium Reagents and Catalysis, John Wiley and Sons 1999 およびそこに引用された参考文献に見出されるようなPdカップリング条件を用いて混合することによって製造することができる。
式5を有する適当に保護されたアミンは、例えば、次があるがこれに制限されるわけではない当業者に公知の方法にしたがって、式5を有する異なったアミンへと変換することができる。
(a)チオエーテルのスルホキシドまたはスルホンへの酸化。
(b)スルホアニリドのN−アルキル化は、Brehme, R. “Synthesis”, (1976), pp113-114 によって記載の条件を用いて相間移動下で達成することができる。
N−アリールスルホンアミドは、適当に置換された2−フルオロベンジルニトリルとスルホンアミドとの反応により、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを不活性溶媒中において22〜100℃の温度で用いて製造することができる。
N−ヘテロアリールスルホンアミドは、適当に置換されたハロゲン化ピリジン、ピリミジンまたはピラジンとスルホンアミドとの反応により、炭酸セシウムを不活性溶媒中において22〜100℃の温度で用いて製造することができる。
或いは、N−ヘテロアリールスルホンアミドは、ヘテロ芳香族N−オキシドから、スルホンアミド陰イオンでのハロゲンの置換により、炭酸セシウムを密封管中の不活性溶媒中において70℃の温度で用いて製造することができる。
当業者によって理解されるように、アリールハロゲン化物またはトリフラートまたはヘテロアリールハロゲン化物またはトリフラートを、芳香族またはヘテロ芳香族アミンへと変換する化学的転換は、Hartwig, J. F.: “Angew. Chem. Int. Ed.” (1998), 37, pp. 2046-2067, Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S.L.; “Acc. Chem. Res.”, (1998), 31, pp 805-818, Wolfe, J. P.; Buchwald, S.L.; “J. Org. Chem.”, (2000), 65, pp 1144-1157, Muci, A. R.; Buchwald, S. L.; “Topics in Current Chemistry” (2002), pp131-209 を参照されたい参考文献およびそこに引用された参考文献に広く概説される条件を用いて行うことができる。更に、当業者によって理解されるように、これら同じアリールまたはヘテロアリールアミノ化(aminatiion)の化学的転換は、或いは、ニトリル(またはアミド)還元後に式5のアミンを与えるニトリル(または第一級アミド)前駆体で行うことができる。式5を有する保護されたアミンは、更に、当業者に公知の方法にしたがって、式5を有する異なったアミンへと変換することができる。
式1の化合物の in vitro 活性は、次の手順によって決定することができる。より具体的には、次の検定は、式1の化合物が、触媒コンストラクトFAK(410−689)のチロシンキナーゼ活性を阻害するか否かを決定する方法を与える。その検定は、ELISAに基づく形式であり、FAK(410−689)によるポリ−glu−tyrリン酸化の阻害を測定する。
その検定プロトコールは、次の三つの部分を有する。
I. His−FAK(410−689)の精製および開裂
II. FAK410−689(a.k.a.FAKcd)活性化
III. FAKcdキナーゼELISA
材料:
−Ni−NTAアガロース(Qiagen)
−XK−16カラム(Amersham-Pharmacia)
−300mM Imidizole
−Superdex 200 HiLoad 16/60分取等級カラム(Amersham Biotech.)
−抗体:Anti-Phosphotyrosine HRP−Conjugated Py20(Transduction labs)
−FAKcd:工場内で精製および活性化済み
−TMB Microwell Peroxidase Substrate(Oncogene Research Products #CL07)
−BSA:Sigma #A3294
−Tween−20:Sigma #P1379
−DMSO:Sigma #D−5879
−D−PBS:Gibco #14190−037。
I. His−FAK(410−689)の精製および開裂
II. FAK410−689(a.k.a.FAKcd)活性化
III. FAKcdキナーゼELISA
材料:
−Ni−NTAアガロース(Qiagen)
−XK−16カラム(Amersham-Pharmacia)
−300mM Imidizole
−Superdex 200 HiLoad 16/60分取等級カラム(Amersham Biotech.)
−抗体:Anti-Phosphotyrosine HRP−Conjugated Py20(Transduction labs)
−FAKcd:工場内で精製および活性化済み
−TMB Microwell Peroxidase Substrate(Oncogene Research Products #CL07)
−BSA:Sigma #A3294
−Tween−20:Sigma #P1379
−DMSO:Sigma #D−5879
−D−PBS:Gibco #14190−037。
精製用の試薬:
−緩衝液A:50mM HEPES pH7.0、
500mM NaCl、
0.1mM TCEP、
CompleteTMプロテアーゼインヒビターカクテル錠剤(Roche)。
−緩衝液A:50mM HEPES pH7.0、
500mM NaCl、
0.1mM TCEP、
CompleteTMプロテアーゼインヒビターカクテル錠剤(Roche)。
−緩衝液B:25mM HEPES pH7.0、
400mM NaCl、
0.1mM TCEP。
400mM NaCl、
0.1mM TCEP。
−緩衝液C:10mM HEPES pH7.5、
200mM硫酸アンモニウム、
0.1mM TCEP。
200mM硫酸アンモニウム、
0.1mM TCEP。
活性化用の試薬
−FAK(410−689):1.48mg/ml(660ug)で全450ulについて、150ul/管の凍結アリコート3管
−His−Src(249−524):10mM HEPES、200mM(NH4)2SO4中の約0.74mg/ml原液。
−FAK(410−689):1.48mg/ml(660ug)で全450ulについて、150ul/管の凍結アリコート3管
−His−Src(249−524):10mM HEPES、200mM(NH4)2SO4中の約0.74mg/ml原液。
−Src反応緩衝液(Upstate Biotech):
100mM トリス−HCl pH7.2、
125mM MgCl2、
25mM MnCl2、
2mM EDTA、
250uM Na3VO4、
2mM DTT。
100mM トリス−HCl pH7.2、
125mM MgCl2、
25mM MnCl2、
2mM EDTA、
250uM Na3VO4、
2mM DTT。
−Mn2+/ATPカクテル(Upstate Biotech):
75mM MnCl2、
500uM ATP、
20mM MOPS pH7.2、
1mM Na3VO4、
25mM □−グリセロールホスフェート、
5mM EGTA、
1mM DTT。
75mM MnCl2、
500uM ATP、
20mM MOPS pH7.2、
1mM Na3VO4、
25mM □−グリセロールホスフェート、
5mM EGTA、
1mM DTT。
−ATP:150mM原液。
−MgCl2:1M原液。
−DTT:1M原液。
−MgCl2:1M原液。
−DTT:1M原液。
FAKcdキナーゼELISA用の試薬
−リン酸化緩衝液:
50mM HEPES,pH7.5、
125mM NaCl、
48mM MgCl2。
−リン酸化緩衝液:
50mM HEPES,pH7.5、
125mM NaCl、
48mM MgCl2。
−洗浄緩衝液:TBS+0.1% Tween−20。
−ブロッキング緩衝液:
トリス緩衝生理食塩水、
3%BSA、
0.05% Tween−20、濾過済み。
−ブロッキング緩衝液:
トリス緩衝生理食塩水、
3%BSA、
0.05% Tween−20、濾過済み。
−プレートコーティング緩衝液:
リン酸緩衝生理食塩水中の50mg/mlポリ−Glu−Tyr(Sigma #P0275)(DPBS)。
リン酸緩衝生理食塩水中の50mg/mlポリ−Glu−Tyr(Sigma #P0275)(DPBS)。
−ATP:H2OまたはHEPES,pH7中の0.1M ATP。
注記:ATP検定緩衝液:
PBS中の75uM ATPとして調製するので、120ul反応容量中に80ul=50uMの最終ATP濃度。
注記:ATP検定緩衝液:
PBS中の75uM ATPとして調製するので、120ul反応容量中に80ul=50uMの最終ATP濃度。
I. His−FAKcd(410−689)の精製
1. 過発現されたHis−FAKcd410−689リコンビナントタンパク質を含有する130gのバキュロウイルス細胞を、3容量(400ml)の緩衝液A中に再懸濁させる。
1. 過発現されたHis−FAKcd410−689リコンビナントタンパク質を含有する130gのバキュロウイルス細胞を、3容量(400ml)の緩衝液A中に再懸濁させる。
2. 細胞を、ミクロ流動化装置上の1回通過で溶解させる。
3. 細胞破片を、Sorval SLA−1500ローター中、4OCにおいて14,000rpmで35分間の遠心分離によって除去する。
3. 細胞破片を、Sorval SLA−1500ローター中、4OCにおいて14,000rpmで35分間の遠心分離によって除去する。
4. 上澄みを、清浄な試験管に移し、6.0mlのNi−NTAアガロース(Qiagen)を加える。
5. 懸濁液を、穏やかに揺動しながら4OCで1時間インキュベートする。
5. 懸濁液を、穏やかに揺動しながら4OCで1時間インキュベートする。
6. 懸濁液を、スイングバケットローター中、700xgで遠心分離する。
7. 上澄みを捨て、そしてアガロースビーズを20.0mlの緩衝液A中に再懸濁させる。
7. 上澄みを捨て、そしてアガロースビーズを20.0mlの緩衝液A中に再懸濁させる。
8. それらビーズを、FPLCTMに連通したXK−16カラム(Amersham-Pharmacia)に移す。
9. アガロース−ビーズを、5カラム容量の緩衝液Aで洗浄し、そして300mM Imidizole を含有する緩衝液Aの段階勾配でカラムから溶出する。
9. アガロース−ビーズを、5カラム容量の緩衝液Aで洗浄し、そして300mM Imidizole を含有する緩衝液Aの段階勾配でカラムから溶出する。
10. 溶出した画分の緩衝液B中への緩衝液交換を行う。
11. 緩衝液交換後、それら画分をプールし、トロンビンを1:300(w/w)の比率で加え、13℃で一晩インキュベートして、N末端His−tag(His−FAK410−698→FAK410−689(a.k.a. FAKcd))を取り出す。
11. 緩衝液交換後、それら画分をプールし、トロンビンを1:300(w/w)の比率で加え、13℃で一晩インキュベートして、N末端His−tag(His−FAK410−698→FAK410−689(a.k.a. FAKcd))を取り出す。
12. その反応混合物を、緩衝液Aで平衡させたNi−NTAカラム上に戻し、フロースルー(flow-through)を集める。
13. フロースルーを濃縮して1.7mlとし、そして緩衝液Cで平衡させた Superdex 200 HiLoad 16/60分取等級カラム上に直接的に充填する。所望のタンパク質は、85〜95mlのところで溶離する。
13. フロースルーを濃縮して1.7mlとし、そして緩衝液Cで平衡させた Superdex 200 HiLoad 16/60分取等級カラム上に直接的に充填する。所望のタンパク質は、85〜95mlのところで溶離する。
14. FAKcdタンパク質を小分けし、−80℃で凍結貯蔵する。
II. FAK活性化
1. 1.48mg/ml(660ug)で450ulのFAK(410−689)に、次を加える。
II. FAK活性化
1. 1.48mg/ml(660ug)で450ulのFAK(410−689)に、次を加える。
30ulの0.037mg/ml(1uM)のHis−Src(249−524)、
30ulの7.5mM ATP、
12ulの20mM MgCl2、
10ulのMn2+/ATPカクテル(UpState Biotech.)、
4ulの6.7mM DTT、
60ulのSrc反応緩衝液(UpState Biotech.)。
30ulの7.5mM ATP、
12ulの20mM MgCl2、
10ulのMn2+/ATPカクテル(UpState Biotech.)、
4ulの6.7mM DTT、
60ulのSrc反応緩衝液(UpState Biotech.)。
2. 反応を室温で少なくとも3時間インキュベートする。
時間t0において、ほとんど全てのFAK(410−689)が単独にリン酸化する。二次リン酸化は遅い。t120(t=120分)に、10ulの150mM ATPを加える。
時間t0において、ほとんど全てのFAK(410−689)が単独にリン酸化する。二次リン酸化は遅い。t120(t=120分)に、10ulの150mM ATPを加える。
T0=(開始)90%の単独にリン酸化されたFAK(410−689)(1 PO4)
T43=(43分)65%の単独にリン酸化された(1 PO4)、35%の二重にリン酸化された(2 PO4)
T90=(90分)45%の1 PO4、55%の2 PO4
T150=15%の1 PO4、85%の2 PO4
T210=<10%の1 PO4、>90%の2 PO4脱塩試料
3. 脱塩物質の180ulアリコートを、NiNTAスピンカラムに加え、スピンカラム上でインキュベートする。
T43=(43分)65%の単独にリン酸化された(1 PO4)、35%の二重にリン酸化された(2 PO4)
T90=(90分)45%の1 PO4、55%の2 PO4
T150=15%の1 PO4、85%の2 PO4
T210=<10%の1 PO4、>90%の2 PO4脱塩試料
3. 脱塩物質の180ulアリコートを、NiNTAスピンカラムに加え、スピンカラム上でインキュベートする。
4. 10k rpm(ミクロ遠心機)で5分間回転して、フロースルー(活性FAK(410−689))を単離し且つ集め、(カラム上に捕捉された)His−Srcを取り出す。
III. FAKcdキナーゼELISA
1. 96ウェル Nunc MaxiSorp プレートに、ポリ−glu−tyr(pGT)を10ug/ウェルで被覆する:PBS中に10ug/mlのpGTを調製し、100ul/ウェルに小分けする。それらプレートを37℃で一晩インキュベートし、上澄みを吸引し、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、そして振り払って乾燥後、4℃で貯蔵する。
1. 96ウェル Nunc MaxiSorp プレートに、ポリ−glu−tyr(pGT)を10ug/ウェルで被覆する:PBS中に10ug/mlのpGTを調製し、100ul/ウェルに小分けする。それらプレートを37℃で一晩インキュベートし、上澄みを吸引し、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、そして振り払って乾燥後、4℃で貯蔵する。
2. 化合物原液を100%DMSO中2.5mMに調製する。それら原液を、引き続き希釈して、100%DMSO中の60Xの最終濃度とし、キナーゼリン酸化緩衝液中で1:5に希釈する。
3. キナーゼリン酸化緩衝液中の75uM ATP使用液を調製する。50uMの最終ATP濃度のために、80ulを各々のウェルに加える。
4. 10ulの希釈済み化合物(0.5対数連続希釈)を、pGT検定プレートの各ウェルに移し、各々の化合物を同じプレート上で三重に実験する。
4. 10ulの希釈済み化合物(0.5対数連続希釈)を、pGT検定プレートの各ウェルに移し、各々の化合物を同じプレート上で三重に実験する。
5. 氷上において、FAKcdタンパク質をキナーゼリン酸化緩衝液中で1:1000に希釈する。30ul/ウェルに分配する。
6. 注記:直線性および適当な希釈は、各々のバッチのタンパク質について予め決定すべきである。選択される酵素濃度は、検定シグナルの定量が、OD450でおよび直線範囲の反応速度において約0.8〜1.0であるようにあるべきである。
6. 注記:直線性および適当な希釈は、各々のバッチのタンパク質について予め決定すべきである。選択される酵素濃度は、検定シグナルの定量が、OD450でおよび直線範囲の反応速度において約0.8〜1.0であるようにあるべきである。
7. ATP不含対照(ノイズ)および化合物不含対照(シグナル)双方を調製する。
8. (ノイズ)一つのブランク列のウェルに、10ulのDMSO中1:5希釈化合物、80ulのリン酸化緩衝液(ATP不含)、および30ulのFAKcd溶液を入れる。
8. (ノイズ)一つのブランク列のウェルに、10ulのDMSO中1:5希釈化合物、80ulのリン酸化緩衝液(ATP不含)、および30ulのFAKcd溶液を入れる。
9. (シグナル(Siganl))対照ウェルに、10ulのキナーゼリン酸化緩衝液中1:5希釈DMSO(化合物不含)、80ulの75uM ATP、および30ulの1:1000FAKcd酵素を入れる。
10. 反応を、プレートシェーカー上で穏やかに振とうしながら室温で15分間インキュベートする。
11. その反応混合物を吸引除去し且つ洗浄緩衝液で3回洗浄することによって、反応を停止する。
11. その反応混合物を吸引除去し且つ洗浄緩衝液で3回洗浄することによって、反応を停止する。
12. ホスホチロシンHRP結合(pY20HRP)抗体を、ブロッキング緩衝液中で0.250ug/mlに希釈する(1:1000の原液)。100ul/ウェルに分配し、振とうしながら室温で30分間インキュベートする。
13. 上澄みを吸引し、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄する。
14. 100ul/ウェルの室温TMB溶液を加えて、発色を開始させる。約15〜30秒後、100ul/ウェルの0.09M H2SO4の添加によって発色を止める。
14. 100ul/ウェルの室温TMB溶液を加えて、発色を開始させる。約15〜30秒後、100ul/ウェルの0.09M H2SO4の添加によって発色を止める。
15. シグナルを、BioRad マイクロプレートリーダーまたはOD450で読み取り可能なマイクロプレートリーダーにおいて450nmでの吸光度測定によって定量する。
16. チロシンキナーゼ活性の阻害は、減少した吸光度シグナルを生じると考えられる。そのシグナルは、典型的に、0.8〜1.0OD単位である。それら値を、uM濃度のIC50として報告する。
16. チロシンキナーゼ活性の阻害は、減少した吸光度シグナルを生じると考えられる。そのシグナルは、典型的に、0.8〜1.0OD単位である。それら値を、uM濃度のIC50として報告する。
FAK誘導細胞基材ELISA
材料:
Reacti-Bind Goat Anti-Rabbit Plates 96ウェル(Pierce Product#15135ZZ@115.00 USD)
FAKpY397ウサギ単クローン性抗体(Biosource #44624@315.00 USD)
ChromePure Rabbit IgG全分子(Jackson Laboratories #001−000−003@60/25mg USD)
UBIαFAKクローン2A7マウス単クローン性抗体(Upstate#05−182@289.00 USD)
ペルオキシダーゼ結合 AffiniPure Goat Anti-Mouse IgG(Jackson Labs #115−035−146@95/1.5ml USD)
SuperBlock TBS(Pierce Product#37535ZZ@99 USD)
ウシ血清アルブミン(Sigma #A−9647@117.95/100g USD)
TMBペルオキシダーゼ基質(Oncogene Research Products #CL07−100ml@40.00 USD)
Na3VO4オルトバナジン酸ナトリウム(Sigma #S6508@43.95/50g USD)
MTT基質(Sigma # M−2128@25.95/500mg USD)
増殖培地:DMEM+10%FBS、P/S、Glu、750ug/ml Zeocin および50ug/ml Hygromycin(Zeocin InVitrogen #R250−05@725 USDおよび Hygromycon InVitrogen #R220−05@150 USD)
Mifepristone InVitrogen #H110−01@125 USD
CompleteTM EDTA不含プロテアーゼインヒビターペレット Boehringer Mannheim #1873580
キナーゼ依存性ホスホFAKY397の選択性についてのFAK細胞基材プロトコール
手順:
チロシンキナーゼ特異的阻害剤を識別する化学物質のスクリーニングのためのELISA形式の誘導FAK細胞基材検定を開発した。その細胞基材検定は、GeneSwitchTMシステム(InVitrogen)を利用して、FAKの発現およびリン酸化、および残基Y397のキナーゼ依存性自己リン酸化部位を外因的に制御する。
材料:
Reacti-Bind Goat Anti-Rabbit Plates 96ウェル(Pierce Product#15135ZZ@115.00 USD)
FAKpY397ウサギ単クローン性抗体(Biosource #44624@315.00 USD)
ChromePure Rabbit IgG全分子(Jackson Laboratories #001−000−003@60/25mg USD)
UBIαFAKクローン2A7マウス単クローン性抗体(Upstate#05−182@289.00 USD)
ペルオキシダーゼ結合 AffiniPure Goat Anti-Mouse IgG(Jackson Labs #115−035−146@95/1.5ml USD)
SuperBlock TBS(Pierce Product#37535ZZ@99 USD)
ウシ血清アルブミン(Sigma #A−9647@117.95/100g USD)
TMBペルオキシダーゼ基質(Oncogene Research Products #CL07−100ml@40.00 USD)
Na3VO4オルトバナジン酸ナトリウム(Sigma #S6508@43.95/50g USD)
MTT基質(Sigma # M−2128@25.95/500mg USD)
増殖培地:DMEM+10%FBS、P/S、Glu、750ug/ml Zeocin および50ug/ml Hygromycin(Zeocin InVitrogen #R250−05@725 USDおよび Hygromycon InVitrogen #R220−05@150 USD)
Mifepristone InVitrogen #H110−01@125 USD
CompleteTM EDTA不含プロテアーゼインヒビターペレット Boehringer Mannheim #1873580
キナーゼ依存性ホスホFAKY397の選択性についてのFAK細胞基材プロトコール
手順:
チロシンキナーゼ特異的阻害剤を識別する化学物質のスクリーニングのためのELISA形式の誘導FAK細胞基材検定を開発した。その細胞基材検定は、GeneSwitchTMシステム(InVitrogen)を利用して、FAKの発現およびリン酸化、および残基Y397のキナーゼ依存性自己リン酸化部位を外因的に制御する。
Y397におけるキナーゼ依存性自己リン酸化の阻害は、減少した吸光度シグナルをOD450で生じる。そのシグナルは、典型的に、0.9〜1.5OD450単位であり、0.08〜0.1OD450単位の範囲内にあるノイズを伴う。それら値を、uM濃度のIC50として報告する。
1日目に、A431・FAKwtをT175フラスコ中で増殖させる。FAK細胞検定を行う前日に、A431・FAKwt細胞を、96ウェルU底プレート上の増殖培地中に播種する。細胞を、FAK誘導の前に、37℃、5%CO2で6〜8時間静置させる。100%エタノール中の10uM Mifepristone 原液を調製する。次に、その原液を増殖培地中で希釈して、10Xの最終濃度とする。10ulのこの原液を、各ウェルに入れる(0.1nM Mifepristone 最終濃度)。細胞を、37℃、5%CO2で一晩(12〜16時間)静置させる。更に、FAK発現およびリン酸化の Mifepristone 誘導を伴わない対照ウェルを調製する。
2日目に、一つまたは複数の Goat Anti-Rabbit プレートに、SuperBlock TBS緩衝液中で調製された3.5ug/mlのリン特異的FAKpY397多クローン性抗体を被覆し、そしてプレートを、プレートシェーカー上において室温で2時間振とうさせる。場合により、対照ウェルに、SuperBlock TBS中で調製された3.5ug/mlの対照 Capture 抗体(Whole Rabbit IgG分子)を被覆してよい。過剰のFAKpY397抗体を、緩衝液を用いて3回洗浄除去する。一つまたは複数の抗FAKpY397被覆プレートを、200ul/ウェルの3%BSA/0.5% Tween ブロッキング緩衝液で、プレートシェーカー上、室温において1時間ブロックする。プレートをブロックすると同時に、100%DMSO中の5mM化合物原液を調製する。次に、それら原液を連続希釈して、100%DMSO中で100Xの最終濃度にする。その100X溶液を増殖培地中に用いて1:10希釈を作り、10ulの適当な化合物希釈を、FAK誘導かまたは未誘導の対照A431細胞が入っている各ウェルに、37℃、5%CO2で30分間入れる。RIPA溶解緩衝液(50ml溶液につき、50mMトリス−HCl、pH7.4、1%NP−40、0.25%デオキシコール酸Na、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM Na3VO4、1mM NaFおよび1個の CompleteTM EDTA不含プロテアーゼインヒビターペレット)を調製する。30分の化合物処理の最後に、TBS−T洗浄緩衝液を用いて化合物を3回洗浄除去する。細胞を、100ul/ウェルのRIPA緩衝液で溶解させる。
被覆されたプレートに、ブロッキング緩衝液を除去し、TBS−T洗浄緩衝液を用いて3回洗浄する。96ウェル自動ミクロディスペンサーを用いて、100ulの全細胞溶解産物(工程6による)を Goat Anti-Rabbit FAKpY397被覆プレートに入れて、ホスホFAKY397タンパク質を捕捉する。室温で2時間振とうする。未結合タンパク質を、TBS−T洗浄緩衝液を用いて3回洗浄する。3%BSA/0.5% Tween ブロッキング緩衝液中で0.5ug/ml(1:2000希釈)のUBIαFAK検出抗体を調製する。100ul/ウェルのUBIαFAK溶液を分配し、室温で30分間振とうする。過剰のUBIαFAK抗体を、TBS−T洗浄緩衝液を用いて3回洗浄除去する。0.08ug/ml(1:5000希釈)の二次抗マウスペルオキシダーゼ(Anti−2MHRP)結合抗体を調製する。100ul/ウェルのAnti−2MHRP溶液を分配し、室温で30分間振とうする。過剰のAnti−2MHRP抗体を、TBS−T洗浄緩衝液を用いて3回洗浄除去する。100ul/ウェルの室温TMB基質溶液を加えて、発色を可能にする。TMB反応を、100ul/ウェルのTMB停止溶液(0.09M H2SO4)で止め、そしてシグナルを、BioRad マイクロプレートリーダーにおいて450nmでの吸光度測定によって定量する。
“INDUCIBLE FOCAL ADHESION KINASE CELL ASSAY”と称する Pfizer 代理人事件整理番号PC11699号による追加のFAK細胞検定は、本明細書中に援用される。
好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、本明細書中に記載のようなキナーゼ検定によって決定したところ、500nM未満の in vitro 活性を有する。好ましくは、それら化合物は、そのキナーゼ検定において、25nM未満、より好ましくは、10nM未満のIC50を有する。更に好ましい態様において、それら化合物は、例えば、本明細書中に記載のようなFAK細胞基材検定において、1μM未満、より好ましくは、100nM未満、最も好ましくは、25nM未満のIC50を示す。
また更に、次の一つまたは複数の検定は、上記のように、骨粗鬆症および/または低骨質量を抑制する本発明の化合物の能力を評価するのに用いることができる。
(1)老齢無傷および卵巣摘出済みの雌ラットの体重、体組成および骨密度への試験化合物の作用
この検定は、老齢無傷または卵巣摘出済み(OVX)雌ラットモデルにおける試験化合物の作用を調べるのに用いることができる。
(1)老齢無傷および卵巣摘出済みの雌ラットの体重、体組成および骨密度への試験化合物の作用
この検定は、老齢無傷または卵巣摘出済み(OVX)雌ラットモデルにおける試験化合物の作用を調べるのに用いることができる。
研究プロトコール
Sprague-Dawley 雌ラットに、18ヶ月齢で擬装手術またはOVXを行い、同時に、一群のラットを0日に検死して、ベースライン対照として役立てる。手術後1日目に、それらラットを、ビヒクルかまたは試験化合物で処置する。ビヒクルまたは試験化合物は、皮下注射(s.c.)によって週2回(火曜および金曜)投与するが、試験化合物は、10ミリグラム/キログラム体重/日(10 mg/kg/日)の平均用量で投与する。
Sprague-Dawley 雌ラットに、18ヶ月齢で擬装手術またはOVXを行い、同時に、一群のラットを0日に検死して、ベースライン対照として役立てる。手術後1日目に、それらラットを、ビヒクルかまたは試験化合物で処置する。ビヒクルまたは試験化合物は、皮下注射(s.c.)によって週2回(火曜および金曜)投与するが、試験化合物は、10ミリグラム/キログラム体重/日(10 mg/kg/日)の平均用量で投与する。
全てのラットに、蛍光骨標識のために、検死の2日前および12日前に10mg/kgのカルセイン(calcein)(Sigma, St.Louis, MO)をs.c.注射で与える。検死当日に、ケタミン/キシラジン麻酔下のラットを全て、体重測定し、そして除脂肪および肥満体重決定用の Rat Whole Body Scan ソフトウェアを装備した二重エネルギーX線吸収法(DXA,QDR−4500/W,Hologic Inc., Waltham, MA)を行う。ラットを検死後、剖検し、そして血液を心臓穿刺によって得る。各々のラットからの遠位大腿骨幹端および大腿骨体を、末梢定量コンピューター連動断層撮影法(pQCT)によって分析し、容積測定による全体の、海綿質および皮質骨の無機質含量および密度を決定する。
末梢定量コンピューター連動断層撮影法(Peripheral Quantitative Computerized Tomography)(pQCT)分析:摘出された大腿骨を、ソフトウェアバージョン5.40を備えたpQCT X線装置(Stratec XCT Research M,Norland Medical Systems, Fort Atkinson, WI.)で走査する。大腿骨幹端の1ミリメートル(mm)厚み横断面を、遠位端より5.0mm(近位大腿骨幹端、原発性癌性骨部位)および13mm(大腿骨体、皮質骨部位)近位のところで、0.10mmのボクセルサイズで得る。皮質骨を画定し、そして輪郭モード2および皮質モード4を用いて分析する。340mg/cm3の外側限界設定を用いて、皮質外皮を軟組織と区別し、529mg/cm3の内部限界で、皮質内表面に沿った皮質骨を区別する。海綿質は、ピールモード4を用いて決定し、655mg/cm3の限界で皮質(下)骨を癌性骨と区別する。画定された癌性骨の1%の追加の同心ピールを用いて、皮質(下)骨が分析から確実に除かれるようにする。容積測定による含量、密度および面積を、海綿質および皮質骨双方について決定する(Jamsa T. et al., Bone 23:155-161, 1998; Ke, H.Z. et al., Journal of Bone and Mineral Research, 16:765-773, 2001)。
膣組織学:膣組織を固定し、パラフィン中に包埋する。5ミクロン切片を切り取り、アルシアンブルー染色で染色する。膣内腔上皮厚みおよびムコ多糖(分泌細胞)の組織検査を行う。
プロトコールのための実験群は、次の通りである。
I群:ベースライン対照
II群:擬装+ビヒクル
III群:OVX+ビヒクル
IV群:OVX+10mg/kg/日(ビヒクル中)の試験化合物
(2)骨折治癒検定
(a)全身投与後の骨折治癒への作用についての検定
骨折法:3ヶ月齢の Sprage-Dawley ラットを、ケタミンで麻酔する。右脛骨または大腿骨の近位部分の前内側面に、1cmの切り口を作る。次に、脛骨手術法を記載する。骨を介して切開を行い、1mmの孔を、前隆線の2mm内側にある脛骨粗面の遠位側面に近い4mmのところにドリルで開ける。髄内釘固定を、0.8mmステンレス鋼製チューブで行う(最大荷重36.3N、最大剛性61.8N/mm、骨と同じ条件下で検査する)。髄管のリーミングは行わない。標準閉鎖骨折は、ブラントジョー(blunt jaws)を有する特別に設計された調整可能な鉗子を用いた三点曲げによって脛骨腓骨接合部より2mm上に生じる。軟組織損傷を最小限にするために、骨折が置き換えられないように注意する。皮膚は、モノフィラメントナイロン縫合糸で閉じる。作業は、無菌条件下で行う。全ての骨折のX線写真を、釘固定直後に撮り、規定の骨幹部位の外側に骨折があるまたは釘固定が置き換えられているラットを除外する。残りの被験動物を、骨折治癒を調べる時点につき、各々のサブグループに10〜12匹の次の群に無作為に分ける。第一群には、ビヒクルの強制飼養(水:100%エタノール=95:5)を1ml/ラットで毎日与え、その他には、0.01〜100mg/kg/日の試験される化合物(1ml/ラット)の強制飼養を毎日、10日間、20日間、40日間および80日間与える。
I群:ベースライン対照
II群:擬装+ビヒクル
III群:OVX+ビヒクル
IV群:OVX+10mg/kg/日(ビヒクル中)の試験化合物
(2)骨折治癒検定
(a)全身投与後の骨折治癒への作用についての検定
骨折法:3ヶ月齢の Sprage-Dawley ラットを、ケタミンで麻酔する。右脛骨または大腿骨の近位部分の前内側面に、1cmの切り口を作る。次に、脛骨手術法を記載する。骨を介して切開を行い、1mmの孔を、前隆線の2mm内側にある脛骨粗面の遠位側面に近い4mmのところにドリルで開ける。髄内釘固定を、0.8mmステンレス鋼製チューブで行う(最大荷重36.3N、最大剛性61.8N/mm、骨と同じ条件下で検査する)。髄管のリーミングは行わない。標準閉鎖骨折は、ブラントジョー(blunt jaws)を有する特別に設計された調整可能な鉗子を用いた三点曲げによって脛骨腓骨接合部より2mm上に生じる。軟組織損傷を最小限にするために、骨折が置き換えられないように注意する。皮膚は、モノフィラメントナイロン縫合糸で閉じる。作業は、無菌条件下で行う。全ての骨折のX線写真を、釘固定直後に撮り、規定の骨幹部位の外側に骨折があるまたは釘固定が置き換えられているラットを除外する。残りの被験動物を、骨折治癒を調べる時点につき、各々のサブグループに10〜12匹の次の群に無作為に分ける。第一群には、ビヒクルの強制飼養(水:100%エタノール=95:5)を1ml/ラットで毎日与え、その他には、0.01〜100mg/kg/日の試験される化合物(1ml/ラット)の強制飼養を毎日、10日間、20日間、40日間および80日間与える。
10日目、20日目、40日目および80日目に、各群から10〜12匹のラットをケタミンで麻酔し、瀉血によって屠殺する。脛骨腓骨双方の骨を、解剖によって取り出し、軟組織を全て剥離する。各群について5〜6匹のラットの骨を、組織学的分析用に70%エタノール中で貯蔵し、そして各群について別の5〜6匹のラットの骨を、X線写真用および実施される生体力学的試験用に、緩衝化リンガー液(+4℃、pH7.4)中で貯蔵する。
組織学的分析:折れた骨の組織学的分析方法は、以前に、Mosekilde and Bak(The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993)によって公表された。簡単にいうと、骨折部位を、骨折線の両側8mmで切断し、メチルメタクリレート中に未脱灰状態で包埋し、そして Reichert-Jung Polycut ミクロソームで、8μm厚みに前頭断面切断する。マッソン三色(Masson-Trichrome)染色された中前頭断面(脛骨および腓骨双方を含めた)を、処置を伴うおよび伴わない骨折治癒への細胞および組織応答の可視化に用いる。シリウスレッド(Sirius red)染色された断面は、仮骨構造の特徴を示すのに、および骨折部位の網状骨と層仮骨とを区別するのに用いる。次の測定を行う。(1)骨折裂−骨折の皮質骨両端間の最短距離として測定する、(2)仮骨長さおよび仮骨直径、(3)仮骨の全骨体積部位、(4)仮骨部位内部の組織部位当たりの骨組織、(5)仮骨中の線維組織、および(6)仮骨中の軟骨部位。
生体力学的分析:生体力学的分析方法は、以前に、Bak and Andreassen(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989)によって公表された。簡単にいうと、生体力学的試験の前に、全ての骨折のX線写真を撮る。治癒している骨折の力学的性状を、破壊的な三点または四点曲げ手順によって分析する。最大荷重、剛性、最大荷重でのエネルギー、最大荷重での撓み、および最大応力を決定する。
(b)局所投与後の骨折治癒への作用についての検定
骨折法:約2歳の雌または雄ビーグル犬を、麻酔下で研究に用いる。横橈骨骨折は、Lenehan et al.(Lenehan, T. M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J Orthop Res 3:499-507; 1985)によって記載のように、三点曲げでの緩慢持続荷重によって生じる。ワイヤを、骨折部位を介して引っ張り、骨の完全な解剖学的破壊を確実にする。その後、骨折部位へのプロスタグランジンアゴニストの局所送達を、徐放ペレットで送達される化合物の徐放によって、またはペーストゲル溶液または懸濁液などの適する製剤中の化合物の投与によって、10週間、15週間または20週間行う。
骨折法:約2歳の雌または雄ビーグル犬を、麻酔下で研究に用いる。横橈骨骨折は、Lenehan et al.(Lenehan, T. M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J Orthop Res 3:499-507; 1985)によって記載のように、三点曲げでの緩慢持続荷重によって生じる。ワイヤを、骨折部位を介して引っ張り、骨の完全な解剖学的破壊を確実にする。その後、骨折部位へのプロスタグランジンアゴニストの局所送達を、徐放ペレットで送達される化合物の徐放によって、またはペーストゲル溶液または懸濁液などの適する製剤中の化合物の投与によって、10週間、15週間または20週間行う。
組織学的分析:折れた骨の組織学的分析方法は、以前に、Peter et al.(Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996)および Mosekilde and Bak(The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993)によって公表された。簡単にいうと、屠殺後、骨折部位を、骨折線の両側3cmで切断し、メチルメタクリレート中に未脱灰状態で包埋し、そして Reichert-Jung Polycut ミクロソームで、8μm厚みの前頭断面に切断する。マッソン三色染色された中前頭断面(脛骨および腓骨双方を含めた)を、処置を伴うおよび伴わない骨折治癒への細胞および組織応答の可視化に用いる。シリウスレッド染色された断面は、仮骨構造の特徴を示すのに、および骨折部位の網状骨と層仮骨とを区別するのに用いる。次の測定を行う。(1)骨折裂−骨折の皮質骨両端間の最短距離として測定する、(2)仮骨長さおよび仮骨直径、(3)仮骨の全骨体積部位、(4)仮骨部位内部の組織部位当たりの骨組織、(5)仮骨中の線維組織、および(6)仮骨中の軟骨部位。
生体力学的分析:生体力学的分析方法は、以前に、Bak and Andreassen(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989)および Peter et al.(Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996)によって公表された。簡単にいうと、生体力学的試験の前に、全ての骨折のX線写真を撮る。治癒している骨折の力学的性状を、破壊的な三点または四点曲げ手順によって分析する。最大荷重、剛性、最大荷重でのエネルギー、最大荷重での撓み、および最大応力を決定する。
本発明の化合物(以下、「活性化合物」)の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にするいずれかの方法によって行うことができる。これら方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、皮下、、筋肉内、脈管内または注入を含めた)、局所および直腸投与が含まれる。
投与される活性化合物の量は、処置されている対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素因、および処方する医師の自由裁量に依存するであろう。しかしながら、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で約0.001〜約100mg/kg体重/日、好ましくは、約1〜約35mg/kg/日の範囲内である。70kgのヒトについて、これは、約0.05〜約7g/日、好ましくは、約0.2〜約2.5g/日であると考えられる。ある場合には、前述の範囲の下限より低い投薬量レベルが、適量より多いことがありうるし、他の場合には、なお一層大きい用量が、有害な副作用を全く引き起こすことなく用いられることがありうるが、但し、このような一層大きい用量は、最初に、当日中の投与用にいくつかの少ない用量に分割されるという条件付きである。
活性化合物は、単独療法として適用されてよいし、または例えば、一つまたはそれを超える他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻止薬、例えば、ビンブラスチン;アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド;代謝拮抗薬、例えば、5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸のような、欧州特許出願第239362号に開示された好ましい代謝拮抗薬の一つ;増殖因子阻害剤;細胞周期阻害剤;インターカレート抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、例えば、インターフェロン;および抗ホルモン薬、例えば、Nolvadex□(タモキシフェン)などの抗エストロゲン薬、または例えば、Casodex□(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)などの抗アンドロゲン薬より選択されるものを伴ってよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。
医薬組成物は、例えば、経口投与用に錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤として、非経口注射用に滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に坐剤として適する形であってよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適する単位剤形であってよい。医薬組成物は、慣用的な医薬担体または賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物を包含するであろう。更に、それは、他の薬剤または製剤、担体、アジュバント等を包含してよい。
代表的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が含まれる。このような剤形は、所望ならば、好適に緩衝化することができる。
適する医薬担体には、不活性希釈剤または増量剤、水および種々の有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、所望ならば、着香剤、結合剤、賦形剤等のような追加の成分を含有してよい。したがって、経口投与用には、クエン酸などの種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の錯ケイ酸塩などの種々の崩壊剤と一緒に、およびスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、しばしば、錠剤成形目的に有用である。類似のタイプの固形組成物は、充填剤入りゼラチン軟および硬カプセル剤に用いることもできる。そのために、好適な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与用に望まれる場合、その中の活性成分は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または染料、そして所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に混合することができる。
一定量の活性化合物を含む種々の医薬組成物を製造する方法は、当業者に知られている、または明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975) を参照されたい。
下に与えられる実施例および製造例は、本発明の化合物およびこのような化合物を製造する方法を更に詳しく説明し且つ例示する。本発明の範囲は、いずれにせよ、次の実施例および製造例の範囲によって制限されないということは理解されるはずである。次の実施例において、一つのキラル中心を有する分子は、特に断らない限り、ラセミ混合物として存在する。二つまたはそれを超えるキラル中心を有するそれら分子は、特に断らない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。一つの鏡像異性体/ジアステレオマーは、当業者に知られている方法によって得ることができる。
HPLCクロマトグラフィーが、下の製造例および実施例に論じられている場合、用いられる一般的な条件は、特に断らない限り、次の通りである。用いられるカラムは、150mm距離および4.6mm内径のZORBAXTM RXC18カラム(Hewlett Packard 製)である。それら試料を、Hewlett Packard−1100システムに流す。勾配溶媒法を用いて、100%酢酸アンモニウム/酢酸緩衝液(0.2M)〜100%アセトニトリルを10分間にわたって流す。次に、システムは、100%アセトニトリルを1.5分間、次に100%緩衝溶液を3分間の洗浄サイクルで進行する。この時間にわたる流速は、一定の3mL/分である。
一般的な方法:
2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(3)の製造:
5−トリフルオロメチルウラシル(250g,1.39mol)およびオキシ塩化リン(655mL,6.94mol,5当量)を、オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、添加漏斗および内部サーモカップルを装備した3Lの4口フラスコに入れた。それら内容物を窒素雰囲気下で維持すると同時に、濃リン酸(85wt%,9.5mL,0.1当量)を、そのスラリーに一度に加えて、中程度の発熱を生じた。次に、ジイソプロピルエチルアミン(245mL,1.39mol,1当量)を、反応の内部温度が、添加の最後までに85〜90℃に達するような速度で15分間にわたって滴加した。アミン添加の最後には、反応混合物は均一な淡橙色溶液であった。加熱を開始し、その橙色溶液を100℃で20時間維持したが、その時点で、反応混合物のHPLC分析は、出発物質が消費されたことを示した。外部加熱を除去し、フラスコの内容物を40℃に冷却後、3N HCl(5L,10当量)およびジエチルエーテル(2L)の冷却混合物に、急冷ポット温度を10〜15℃に保持しながら滴加した。層を分離し、水性層をエーテル(1L)で1回抽出した。合わせた有機層を混合し、水で、洗浄液が中性になるまで洗浄し(5x1.5L洗浄液)、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、96%純度(HPLC)を有する288g(95%収率)の淡黄橙色油状物を与えた。この物質は、蒸留(79mmHgでbp109℃)によって更に精製することができる。
2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(3)の製造:
5−トリフルオロメチルウラシル(250g,1.39mol)およびオキシ塩化リン(655mL,6.94mol,5当量)を、オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、添加漏斗および内部サーモカップルを装備した3Lの4口フラスコに入れた。それら内容物を窒素雰囲気下で維持すると同時に、濃リン酸(85wt%,9.5mL,0.1当量)を、そのスラリーに一度に加えて、中程度の発熱を生じた。次に、ジイソプロピルエチルアミン(245mL,1.39mol,1当量)を、反応の内部温度が、添加の最後までに85〜90℃に達するような速度で15分間にわたって滴加した。アミン添加の最後には、反応混合物は均一な淡橙色溶液であった。加熱を開始し、その橙色溶液を100℃で20時間維持したが、その時点で、反応混合物のHPLC分析は、出発物質が消費されたことを示した。外部加熱を除去し、フラスコの内容物を40℃に冷却後、3N HCl(5L,10当量)およびジエチルエーテル(2L)の冷却混合物に、急冷ポット温度を10〜15℃に保持しながら滴加した。層を分離し、水性層をエーテル(1L)で1回抽出した。合わせた有機層を混合し、水で、洗浄液が中性になるまで洗浄し(5x1.5L洗浄液)、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、96%純度(HPLC)を有する288g(95%収率)の淡黄橙色油状物を与えた。この物質は、蒸留(79mmHgでbp109℃)によって更に精製することができる。
4−アミノ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンの製造:
マロン酸ジメチル(13.70g,2.1eq)を、DMSO(150mL)中の水素化ナトリウム(4.94g,2.5eq)の0℃懸濁液に滴加した。次に、この混合物を100℃に1時間加熱し、室温に冷却後、2−クロロ−1,3−ジニトロベンゼン(10g,49.3mmol)を加え、反応を100℃に3時間加熱した。その反応を室温に冷却し、飽和NH4Clで急冷し、エーテルで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、10.35g(70%)の白色固体を生じた。得られた固体(8.33g)を、酢酸(30mL)中に溶解させ、p−トルエンスルホン酸(250mg)を加えた後、加熱して3時間還流させた。その熱反応を水中に注ぎ、固体を粉砕し、濾過して5.7g(85%)とした。次に、その固形物を、エタノール中に溶解させ、Pd/C(400mg)を加え、その溶液を40psiH2で一晩水素化した。セライトを介して濾過してPdを除去後、溶液を、p−トルエンスルホン酸(200mg)と一緒に還流しながら2時間加熱した。次に、反応を濃縮し、生成物を結晶化させ、濾過して、2.75g(74%)の褐色固体を生じた。
マロン酸ジメチル(13.70g,2.1eq)を、DMSO(150mL)中の水素化ナトリウム(4.94g,2.5eq)の0℃懸濁液に滴加した。次に、この混合物を100℃に1時間加熱し、室温に冷却後、2−クロロ−1,3−ジニトロベンゼン(10g,49.3mmol)を加え、反応を100℃に3時間加熱した。その反応を室温に冷却し、飽和NH4Clで急冷し、エーテルで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、10.35g(70%)の白色固体を生じた。得られた固体(8.33g)を、酢酸(30mL)中に溶解させ、p−トルエンスルホン酸(250mg)を加えた後、加熱して3時間還流させた。その熱反応を水中に注ぎ、固体を粉砕し、濾過して5.7g(85%)とした。次に、その固形物を、エタノール中に溶解させ、Pd/C(400mg)を加え、その溶液を40psiH2で一晩水素化した。セライトを介して濾過してPdを除去後、溶液を、p−トルエンスルホン酸(200mg)と一緒に還流しながら2時間加熱した。次に、反応を濃縮し、生成物を結晶化させ、濾過して、2.75g(74%)の褐色固体を生じた。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.12 (s, 2H), 5.02 (br s, 2H), 6.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 7.9 Hz; 1H), 6.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H);
HPLC保持時間:2.317分。
LRMS(M+)148.8。
HPLC保持時間:2.317分。
LRMS(M+)148.8。
4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン:
4−アミノオキシインドール(2.75g,18.6mmol)を、1:1のDCE/t−ブタノール(60mL)中の5−トリフルオロメチル−2,4−ジクロロピリミジン(4.03g,1eq)およびZnCl2(18.6mLのエーテル中1M溶液)の0℃溶液に滴加した。15分後、1:1のDCE/t−ブタノール(20mL)中のEt3N(2.85mL,1.1eq)の溶液を滴加した。反応を室温に一晩暖めた。次に、反応を濃縮し、生成物をメタノールから研和して、3.05g(50%)の灰色固体とした。
4−アミノオキシインドール(2.75g,18.6mmol)を、1:1のDCE/t−ブタノール(60mL)中の5−トリフルオロメチル−2,4−ジクロロピリミジン(4.03g,1eq)およびZnCl2(18.6mLのエーテル中1M溶液)の0℃溶液に滴加した。15分後、1:1のDCE/t−ブタノール(20mL)中のEt3N(2.85mL,1.1eq)の溶液を滴加した。反応を室温に一晩暖めた。次に、反応を濃縮し、生成物をメタノールから研和して、3.05g(50%)の灰色固体とした。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.43 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.43 (s, 1H);
HPLC保持時間:5.859分。
LRMS(M+)329.1,331.0。
HPLC保持時間:5.859分。
LRMS(M+)329.1,331.0。
6−アミノ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンの製造:
2,4−ジニトロフェニル酢酸(10g;44mmol)を、エタノール(200mL)中に溶解させ、N2をパージした。10%Pd/C(400mg)を加え、その反応を45psiで2時間水素化した。次に、反応をRBFに移し、p−トルエンスルホン酸(150mg)を加え、反応を還流しながら一晩加熱した。次に、反応を、セライトを介して濾過して触媒を除去し、濃縮した。生成物を粉砕し、濾過して、4.68g(72%収率)の黄褐色結晶とした。
2,4−ジニトロフェニル酢酸(10g;44mmol)を、エタノール(200mL)中に溶解させ、N2をパージした。10%Pd/C(400mg)を加え、その反応を45psiで2時間水素化した。次に、反応をRBFに移し、p−トルエンスルホン酸(150mg)を加え、反応を還流しながら一晩加熱した。次に、反応を、セライトを介して濾過して触媒を除去し、濃縮した。生成物を粉砕し、濾過して、4.68g(72%収率)の黄褐色結晶とした。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.20 (s, 2H), 4.97 (br s, 2H), 6.07 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz; 1H), 10.05 (s, 1H);
HPLC保持時間:2.123分。
LRMS(M+)148.7。
HPLC保持時間:2.123分。
LRMS(M+)148.7。
6−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−オンの製造:
THF(100mL)中の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(3.51g;16.2mmol)の溶液に、ZnCl2の溶液(エーテル中1M;16.2mL)を加えた。15分後、6−アミノオキシインドール(2g;13.5mmol)を少量ずつ加えた後、10mLのTHF中のEt3N(1.63g;16.2mmol)を滴加した。次に、反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去後、粗製反応をメタノールから研和し、生成物を濾過して、2.2g(50%収率)の黄色固体とした。
THF(100mL)中の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(3.51g;16.2mmol)の溶液に、ZnCl2の溶液(エーテル中1M;16.2mL)を加えた。15分後、6−アミノオキシインドール(2g;13.5mmol)を少量ずつ加えた後、10mLのTHF中のEt3N(1.63g;16.2mmol)を滴加した。次に、反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去後、粗製反応をメタノールから研和し、生成物を濾過して、2.2g(50%収率)の黄色固体とした。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.40 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz; 1H), 7.27 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.62 (s, 1H);
HPLC保持時間:5.933分。
LRMS(M+)329.1,331.0。
HPLC保持時間:5.933分。
LRMS(M+)329.1,331.0。
7−アミノ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンの製造:
過酸化水素(20ml)を、酢酸(40mL)中の7−ニトロキノリン(10g,57.4mmol)の溶液に加え、70℃に4時間加熱した。次に、更に20mLのH2O2を加え、反応を70℃に更に4時間加熱した。冷却すると、橙色固体が形成し、それを濾過した。その固体をエタノール中に溶解させ、Pd/C(150mg)を加え、溶液を40psiH2で一晩水素化した。セライトを介して濾過してPdを除去後、反応を濃縮し、生成物をメタノールから結晶化させて、697mg(14%)の緑色固体とした。
過酸化水素(20ml)を、酢酸(40mL)中の7−ニトロキノリン(10g,57.4mmol)の溶液に加え、70℃に4時間加熱した。次に、更に20mLのH2O2を加え、反応を70℃に更に4時間加熱した。冷却すると、橙色固体が形成し、それを濾過した。その固体をエタノール中に溶解させ、Pd/C(150mg)を加え、溶液を40psiH2で一晩水素化した。セライトを介して濾過してPdを除去後、反応を濃縮し、生成物をメタノールから結晶化させて、697mg(14%)の緑色固体とした。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.36 (s, 2H), 4.78 (br s, 2H), 6.44 (m, 2H), 6.65 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 9.86 (s, 1H);
HPLC保持時間:2.807分。
LRMS(M+)148.8。
HPLC保持時間:2.807分。
LRMS(M+)148.8。
7−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−オンの製造:
7−アミノオキシインドール(910mg,6.1mmol)を、1:1のDCE/t−ブタノール(30mL)中の5−トリフルオロメチル−2,4−ジクロロピリミジン(1.33g,1eq)およびZnCl2(6.1mLのエーテル中1M溶液)の0℃溶液に滴加した。15分後、1:1のDCE/t−ブタノール(10mL)中のEt3N(0.94mL,1.1eq)の溶液を滴加した。反応を室温に一晩暖めた。次に、反応を濃縮し、生成物をメタノールから研和して、1.61g(81%)の緑色固体とした。
7−アミノオキシインドール(910mg,6.1mmol)を、1:1のDCE/t−ブタノール(30mL)中の5−トリフルオロメチル−2,4−ジクロロピリミジン(1.33g,1eq)およびZnCl2(6.1mLのエーテル中1M溶液)の0℃溶液に滴加した。15分後、1:1のDCE/t−ブタノール(10mL)中のEt3N(0.94mL,1.1eq)の溶液を滴加した。反応を室温に一晩暖めた。次に、反応を濃縮し、生成物をメタノールから研和して、1.61g(81%)の緑色固体とした。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.51 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.17 (s, 1H);
HPLC保持時間:5.870分。
LRMS(M+)329.1,331.1。
HPLC保持時間:5.870分。
LRMS(M+)329.1,331.1。
5−アミノ−3,3−ジフルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンの製造:
1.00g(5.20mmol)アリコートの5−ニトロイサチンを、52.0mLの乾燥ジクロロメタン中に懸濁させた。1.51mL(11.5mmol)のDAST(N,N−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド)を、窒素雰囲気下においてきわめて注意深く加えた。反応混合物を周囲温度で4日間撹拌させた(反応の進行は僅か1日後に止まったので、便宜上)。反応を、氷浴中で0℃に冷却した。過剰のDASTを、5.0mLのメタノールの添加によって注意深く急冷した。メタノールの添加後、完全な溶液を認めた。この褐色反応溶液を、50.0mLの水で洗浄し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、褐色固体を生じた。この固体を、シリカゲル上(溶離剤としてジクロロメタン)で精製して、3,3−ジフルオロ−5−ニトロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンを黄橙色固体として51%収率(578mg,2.70mmol)で生じた。得られた固体を、7.00mLのテトラヒドロフランおよび28.0mLの酢酸エチル中に入れた。これに、91μL(0.524mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび139mg(0.131mmol)の炭素上パラジウム(10%)を加えた。その反応混合物に、パーシェーカー(parr shaker)装置上で40部/平方インチの水素圧を1時間半の間施した。反応を水素圧から取り出し、珪藻土ベッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を定量的収率で褐色固体として生じた。
1.00g(5.20mmol)アリコートの5−ニトロイサチンを、52.0mLの乾燥ジクロロメタン中に懸濁させた。1.51mL(11.5mmol)のDAST(N,N−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド)を、窒素雰囲気下においてきわめて注意深く加えた。反応混合物を周囲温度で4日間撹拌させた(反応の進行は僅か1日後に止まったので、便宜上)。反応を、氷浴中で0℃に冷却した。過剰のDASTを、5.0mLのメタノールの添加によって注意深く急冷した。メタノールの添加後、完全な溶液を認めた。この褐色反応溶液を、50.0mLの水で洗浄し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、褐色固体を生じた。この固体を、シリカゲル上(溶離剤としてジクロロメタン)で精製して、3,3−ジフルオロ−5−ニトロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンを黄橙色固体として51%収率(578mg,2.70mmol)で生じた。得られた固体を、7.00mLのテトラヒドロフランおよび28.0mLの酢酸エチル中に入れた。これに、91μL(0.524mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび139mg(0.131mmol)の炭素上パラジウム(10%)を加えた。その反応混合物に、パーシェーカー(parr shaker)装置上で40部/平方インチの水素圧を1時間半の間施した。反応を水素圧から取り出し、珪藻土ベッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を定量的収率で褐色固体として生じた。
GC/MS r.t.=3.38分、
m/z 184(bp,MI),156,129,105;
1H NMR (D-6-DMSO) δ 10.67 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.65 (bs, 1 H), 6.64 (bs, 1 H), 5.10 (s, 2H) ppm。
m/z 184(bp,MI),156,129,105;
1H NMR (D-6-DMSO) δ 10.67 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.65 (bs, 1 H), 6.64 (bs, 1 H), 5.10 (s, 2H) ppm。
5−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)−3,3−ジフルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンの製造:
316mg(1.46mmol)の5−トリフルオロメチル−2,4−ジクロロピリミジンを、2.30mLの1:1の tert−ブタノールおよび1,2−ジクロロエタン配合物中に入れた。この溶液に、1.46mL(1.46mmol)の塩化亜鉛溶液(エーテル1.0M)を加えた。反応溶液を周囲温度で30分間撹拌させた。1.31mmolの5−アミノ−3,3−ジフルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンを、500□Lの tert−ブタノール/1,2−ジクロロエタン溶媒混合物中の懸濁液として滴加した。202□L(1.46mmol)のトリエチルアミンを、そのスラリーに徐々に加えた。僅かな発熱および激しい凝集を認めた(溶液にするには多すぎるジエチルエーテル)。反応混合物を周囲温度で一晩(16時間)撹拌させた。この時間で、完全な溶液が得られた。全ての揮発物を減圧下で除去して、褐色泡状物を示した。メタノールからの研和は、濾過すると、標題化合物を黄褐色固体として31%収率(164mg,0.450mmol)で生じた。
316mg(1.46mmol)の5−トリフルオロメチル−2,4−ジクロロピリミジンを、2.30mLの1:1の tert−ブタノールおよび1,2−ジクロロエタン配合物中に入れた。この溶液に、1.46mL(1.46mmol)の塩化亜鉛溶液(エーテル1.0M)を加えた。反応溶液を周囲温度で30分間撹拌させた。1.31mmolの5−アミノ−3,3−ジフルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンを、500□Lの tert−ブタノール/1,2−ジクロロエタン溶媒混合物中の懸濁液として滴加した。202□L(1.46mmol)のトリエチルアミンを、そのスラリーに徐々に加えた。僅かな発熱および激しい凝集を認めた(溶液にするには多すぎるジエチルエーテル)。反応混合物を周囲温度で一晩(16時間)撹拌させた。この時間で、完全な溶液が得られた。全ての揮発物を減圧下で除去して、褐色泡状物を示した。メタノールからの研和は、濾過すると、標題化合物を黄褐色固体として31%収率(164mg,0.450mmol)で生じた。
APCI m/z 365.2/367.2(MH+);
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.17 (s, 1 交換可能 H), 10.73 (s, 1 交換可能 H), 8.80 (bs, 1 H), 8.00 (bs, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) ppm。
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.17 (s, 1 交換可能 H), 10.73 (s, 1 交換可能 H), 8.80 (bs, 1 H), 8.00 (bs, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) ppm。
5−アミノ−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オンの製造:
340mg(2.08mmol)の5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを、6.00mLの1:1の tert−ブタノール/水混合物中に入れ、0℃に冷却した。これに、322μL(6.25mmol)の分子臭素を徐々に加えた。反応を、周囲温度に16時間にわたって徐々に暖めた。反応混合物からの揮発物を減圧下で除去し、残りの水性残留物を0℃に冷却した。pHを、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて約9.0に調整した。得られた褐橙色固体の濾過は、3,3−ジブロモオキシインドール中間体をほぼ定期量的収率で与えた(1H NMR (CD3OD) δ 9.10 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H) ppm.)。上で得られたジブロモオキシインドール中間体を、50mLのエタノール中に溶解させた。34mgの10%活性炭上パラジウムを、注意深く加え、その反応に、パーシェーカー装置上で45部/平方インチの水素圧を2時間施した。反応を水素雰囲気から取り出し、珪藻土ベッドを介して濾過した。濾液からの揮発物を減圧下で除去して、標題化合物を79%収率でオフホワイト固体(245mg,1.64mmol)として生じた。
340mg(2.08mmol)の5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを、6.00mLの1:1の tert−ブタノール/水混合物中に入れ、0℃に冷却した。これに、322μL(6.25mmol)の分子臭素を徐々に加えた。反応を、周囲温度に16時間にわたって徐々に暖めた。反応混合物からの揮発物を減圧下で除去し、残りの水性残留物を0℃に冷却した。pHを、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて約9.0に調整した。得られた褐橙色固体の濾過は、3,3−ジブロモオキシインドール中間体をほぼ定期量的収率で与えた(1H NMR (CD3OD) δ 9.10 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H) ppm.)。上で得られたジブロモオキシインドール中間体を、50mLのエタノール中に溶解させた。34mgの10%活性炭上パラジウムを、注意深く加え、その反応に、パーシェーカー装置上で45部/平方インチの水素圧を2時間施した。反応を水素雰囲気から取り出し、珪藻土ベッドを介して濾過した。濾液からの揮発物を減圧下で除去して、標題化合物を79%収率でオフホワイト固体(245mg,1.64mmol)として生じた。
GC/MS r.t.=3.51分、
m/z 149(MI,bp),121,94;
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.22 (bs, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 3.61 (s, 2 H) ppm。
m/z 149(MI,bp),121,94;
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.22 (bs, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 3.61 (s, 2 H) ppm。
5−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オンの製造:
211mg(0.972mmol)の5−トリフルオロメチル−2,4−ジクロロピリミジンを、1.00mLの1:1の tert−ブタノール:1,2−ジクロロエタン混合物中に入れた。これに、972mL(0.972mmol)の塩化亜鉛溶液を加えた。145mg(0.972mmol)の5−アミノ−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オンを、500mLの tert−ブタノール/1,2−ジクロロエタン配合物中に、169mL(0.972mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび2.92mL(2.92mmol)の塩化亜鉛溶液と一緒に入れた。双方の溶液を周囲温度で30分間撹拌させた。オキシインドール含有溶液を、トリフルオロメチルピリミジンを含有する溶液に、徐々に滴加した。合わせた溶液を、周囲温度で16時間撹拌させた。反応混合物からの揮発物を、減圧下で除去した。得られたガラス状物を、ジクロロメタン中の10%メタノール中に入れ、1N水酸化ナトリウムで充分に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色固体を生じた。標題化合物を、この黄色固体のシリカ上(97.8:2:0.2のCHCl3:CH3OH:NH4OH)での精製によって、黄色固体として13%収率(43mg,0.130mmol)で得た。
211mg(0.972mmol)の5−トリフルオロメチル−2,4−ジクロロピリミジンを、1.00mLの1:1の tert−ブタノール:1,2−ジクロロエタン混合物中に入れた。これに、972mL(0.972mmol)の塩化亜鉛溶液を加えた。145mg(0.972mmol)の5−アミノ−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オンを、500mLの tert−ブタノール/1,2−ジクロロエタン配合物中に、169mL(0.972mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび2.92mL(2.92mmol)の塩化亜鉛溶液と一緒に入れた。双方の溶液を周囲温度で30分間撹拌させた。オキシインドール含有溶液を、トリフルオロメチルピリミジンを含有する溶液に、徐々に滴加した。合わせた溶液を、周囲温度で16時間撹拌させた。反応混合物からの揮発物を、減圧下で除去した。得られたガラス状物を、ジクロロメタン中の10%メタノール中に入れ、1N水酸化ナトリウムで充分に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色固体を生じた。標題化合物を、この黄色固体のシリカ上(97.8:2:0.2のCHCl3:CH3OH:NH4OH)での精製によって、黄色固体として13%収率(43mg,0.130mmol)で得た。
APCI m/z 330.0/331.9(MH+),
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.96 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 3.56 (s, 2 H) ppm。
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.96 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 3.56 (s, 2 H) ppm。
実施例1
4−[4−(3−メタンスルホニルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン:
3−メタンスルホニルベンジルアミンモノアセテート(150mg,0.61mmol)および4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(200mg,1eq)を、ジオキサン(3mL)中のEt3N(136mg,2.2eq)と一緒に、100℃で3時間混合した。反応を室温に冷却し、そして粗製反応への水の添加によって、生成物を結晶化させた。生成物は、濾過して、139mg(48%)の淡褐色固体とした。
4−[4−(3−メタンスルホニルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン:
3−メタンスルホニルベンジルアミンモノアセテート(150mg,0.61mmol)および4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(200mg,1eq)を、ジオキサン(3mL)中のEt3N(136mg,2.2eq)と一緒に、100℃で3時間混合した。反応を室温に冷却し、そして粗製反応への水の添加によって、生成物を結晶化させた。生成物は、濾過して、139mg(48%)の淡褐色固体とした。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.11 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.31 (s, 1H);
HPLC保持時間:5.314分。
LRMS(M+)478.2。
HPLC保持時間:5.314分。
LRMS(M+)478.2。
次の本発明の化合物は、実施例1に概説された方法、すなわち、クロロピリミジン(4)を適当なアミンと一緒に加熱することによって製造することができる。これら反応に用いられるアミンは、商業的に入手し且つ受け取った状態で用いたかまたは、或いは、それらは、当業者に知られている一般的なアミン合成方法によって製造した。特に断らない限り、キラル中心を有する化合物は、ラセミ混合物として製造した。
本発明は、本明細書中に記載の具体的な態様によって範囲が制限されることはない。実際に、本発明のいろいろな変更は、本明細書中に記載されたものに加えて、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかになるであろう。このような変更は、請求の範囲の範囲内にあるものである。
本明細書中に引用された特許、出願、公報、試験方法、参考文献および他の資料は全て、本明細書中にそのまま援用される。
Claims (14)
- 式1
環Bは、
mは、0〜2の整数であり;
Raは、置換可能ないずれかの芳香族炭素に結合した置換基であり、ここにおいて、Raは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8から成る群より選択され;
Rbは、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6から成る群より選択される置換基であり;
Rcは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8から成る群より選択される置換基であり;または
2個のRc置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−(C3−C10)−シクロアルキルおよび−(C2−C9)−ヘテロシクリルから成る群より選択される環状基を形成してよく;
但し、Arは、
nは、1〜3の整数であり;
R1は各々、水素、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7から成る群より独立して選択される置換基であり;ここにおいて、該R1置換基である−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;
R2は各々、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6から成る群より独立して選択される置換基であり;ここにおいて、該R2置換基である−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく、ここにおいて、前記R2部分である−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニルは、1〜3個のR12基で置換されていてもよく;
R1およびR2は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって、環状基である−(C3−C10)シクロアルキルまたは−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく、ここにおいて、該環状基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく、ここにおいて、該環状基の該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル部分は、1〜3個のR12基で置換されていてもよく、そして該環状基は、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよく;
R3は、
(a) 水素;
(b) −(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい、−(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリール;
(c) −(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリル;
(d) −(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい、−(C1−C6)アルキル
から成る群より選択される置換基であり;そしてここにおいて、
(b)〜(d)のR3置換基、部分または要素は各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリール、−(C1−C9)ヘテロアリール、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−C=N−OH、−C=N−O(C1−C6アルキル)、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR5、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7から成る群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよく;そしてここにおいて、該−CONR5R6、−SO2NR5R6および−NR12CONR5R6基のR5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルから成る群より選択される置換基であり;ここにおいて、該R4置換基である(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−(C1−C6)アルキル、−CN、−NR5R6、−OR5、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−SO2NR5R6、NR12SO2R7、−SO2R7および−CONR5R8から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;ここにおいて、該−CONR5R8基のR5およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく;
R5およびR6は各々、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリール、−(C1−C9)ヘテロアリール、COR12および−SO2R12から成る群より独立して選択される置換基であり;ここにおいて、該R5またはR6置換基である−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリール、−(C1−C9)ヘテロアリール、COR12および−SO2R12は、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、SO2NR5R6、NR12SO2R7、−SO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;ここにおいて、該−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく;
R5およびR6は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく、ここにおいて、該−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR7R8、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR7R8、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−NHCOR12、−NR12CONR7R8および−NR12SO2R7から成る群より選択される1〜3個の部分で置換されていてよく、ここにおいて、該−(C2−C9)ヘテロシクリル基の該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル部分は、1〜3個のR7基で置換されていてもよく、そして該−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよく;
R7は、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールから成る群より選択される置換基であり;ここにおいて、該R7置換基である−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR12 2および−O(C1−C6)アルキルから成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;
R8は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールから成る群より独立して選択される置換基であり;ここにおいて、該R8基である−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH2、−NHR9、−NR9 2、OR9、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R10、−CONH2、−CONHR10および−CONR10R11から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;ここにおいて、−CONR10R11のR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよく;
R9およびR10は各々、−(C1−C6)アルキルであり;
R11は、水素または−(C1−C6)アルキルであり;そして
R12は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールから成る群より選択される置換基であり;ここにおいて、該R12置換基である−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2 、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;ここにおいて、該−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してよい]
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。 - R3が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい、−(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールから成る群より選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より独立して選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルから成る群より選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、−(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6から成る群より選択される1〜3個の部分で置換されていてよく;−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12から成る群より選択される1〜3個の要素で中断されていてよい−(C1−C6)アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Raが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3および−CNから成る群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Rbが、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルから成る群より選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Rcが、各々独立して、水素、ヒドロキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルから成る群より選択される置換基であるか、または2個のRc置換基が、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって、環状基である−(C3−C10)−シクロアルキルまたは−(C2−C9)−ヘテロシクリルを形成してよい、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−(3−メタンスルホニルアミノ−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−エチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(5,6−ジメチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−アミド;
N−エチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
4−{4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−エチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
4−{4−[((R)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{3−[({メチル−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]−アミノ})−メチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{4−メチル−3−[({メチル−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]−アミノ})−メチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−フルオロ−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
4−[4−(3−メタンスルホニルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
4−{4−[2−((S)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−エチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
4−[4−(3−メタンスルホニルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(2−フルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−(4−フルオロ−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド;
4−{4−[(1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{2−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−(3−メタンスルホニルアミノ−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−エチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(5,6−ジメチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−アミド;
N−エチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
6−{4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−エチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
6−{4−[((R)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−{3−[({メチル−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]−アミノ})−メチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−エチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−フルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−シクロプロピル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド;
6−{4−[(1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{2−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
6−{4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
6−{4−[(4−メタンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(4−メトキシ−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(4−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−アミド;
N−(4−フルオロ−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
6−[4−(3−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
プロパン−1−スルホン酸 メチル−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−アミド;
N−メチル−N−(4−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
6−{4−[(6−メタンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
6−{4−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
6−{4−[(5−メタンスルホニルピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−イソプロピル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(4−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
6−[4−(2−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−(3−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−(3−メタンスルホニルアミノ−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−エチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(5,6−ジメチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−アミド;
N−エチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
7−{4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−エチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−{4−[((R)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{3−[({メチル−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]−アミノ})−メチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{4−メチル−3−[({メチル−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]−アミノ})−メチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−フルオロ−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 エチル−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
7−[4−(3−メタンスルホニルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
7−{4−[2−((S)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−エチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−[4−(3−メタンスルホニルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(2−フルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド;
N−(4−フルオロ−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−シクロプロピル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド;
7−{4−[(1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{2−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸 3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−{4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(4−フルオロ−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−{4−[(4−メタンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(4−メトキシ−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−{2,2−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(4−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 メチル−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−アミド;
N−(4−フルオロ−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
7−[4−(3−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
プロパン−1−スルホン酸 メチル−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−アミド;
7−{4−[((S)−1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−(4−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−{4−[(6−メタンスルホニルピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
7−{4−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
7−{4−[(5−メタンスルホニルピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−(3−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−イソプロピル−N−{3−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(4−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4,6−ジメチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−[4−(2−メタンスルホニルメチルベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
N−メチル−N−(3−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−5−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−5−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−5−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−メチル−6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−メチル−5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(4−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリミジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(6−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;および
N−メチル−N−(6−メチル−3−{[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピラジン−2−イル)−メタンスルホンアミド
から成る群より選択される化合物。 - 哺乳動物の異常細胞増殖の処置方法であって、該哺乳動物に、異常細胞増殖を処置するのに有効である量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 哺乳動物の異常細胞増殖の処置用の医薬組成物であって、異常細胞増殖を処置するのに有効である量の請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57119704P | 2004-05-14 | 2004-05-14 | |
PCT/IB2005/001192 WO2005111022A1 (en) | 2004-05-14 | 2005-05-02 | Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007537230A true JP2007537230A (ja) | 2007-12-20 |
Family
ID=34966615
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007512551A Pending JP2007537230A (ja) | 2004-05-14 | 2005-05-02 | 異常細胞増殖の処置用のピリミジン誘導体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7145008B2 (ja) |
EP (1) | EP1751142A1 (ja) |
JP (1) | JP2007537230A (ja) |
AR (1) | AR049169A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0510980A (ja) |
CA (1) | CA2566332A1 (ja) |
MX (1) | MXPA06013164A (ja) |
TW (1) | TW200536833A (ja) |
WO (1) | WO2005111022A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014500295A (ja) * | 2010-12-21 | 2014-01-09 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Igf1r受容体阻害薬としてのオキシインドールピリミジン |
WO2014174745A1 (ja) * | 2013-04-26 | 2014-10-30 | 国立大学法人京都大学 | Eg5阻害剤 |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2529611C (en) * | 2002-12-20 | 2009-12-15 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
US20060205945A1 (en) * | 2004-05-14 | 2006-09-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
US7754717B2 (en) * | 2005-08-15 | 2010-07-13 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide compounds and methods of use |
US8722884B2 (en) * | 2005-12-01 | 2014-05-13 | Verastem, Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
CA2669111C (en) | 2006-10-23 | 2016-04-12 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors |
US8178564B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8168661B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
EA016679B1 (ru) * | 2007-04-18 | 2012-06-29 | Пфайзер Продактс Инк. | Сульфониламидные производные для лечения аномального роста клеток |
KR101294731B1 (ko) * | 2007-06-04 | 2013-08-16 | 삼성디스플레이 주식회사 | 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법 |
FR2926554B1 (fr) * | 2008-01-22 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
CL2009000600A1 (es) * | 2008-03-20 | 2010-05-07 | Bayer Cropscience Ag | Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas. |
EP2377850A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-19 | Pharmeste S.r.l. | TRPV1 vanilloid receptor antagonists with a bicyclic portion |
US10420665B2 (en) | 2010-06-13 | 2019-09-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US10010439B2 (en) | 2010-06-13 | 2018-07-03 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US9526648B2 (en) | 2010-06-13 | 2016-12-27 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US8628554B2 (en) | 2010-06-13 | 2014-01-14 | Virender K. Sharma | Intragastric device for treating obesity |
US20120244141A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-09-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors |
WO2012110774A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Selective fak inhibitors |
WO2012110773A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Fak inhibitors |
AU2012357038B2 (en) | 2011-12-23 | 2016-05-12 | Cellzome Limited | Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors |
WO2017066428A1 (en) | 2015-10-13 | 2017-04-20 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics |
US10779980B2 (en) | 2016-04-27 | 2020-09-22 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
CN111732548B (zh) * | 2020-06-11 | 2022-06-17 | 浙江大学 | N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及其医药用途 |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US171359A (en) * | 1875-12-21 | Improvement in bearings for journals | ||
US162802A (en) * | 1875-05-04 | Improvement in light-house lanterns | ||
US181474A (en) * | 1876-08-22 | Improvement in clothes-pounders | ||
US4507146A (en) * | 1982-12-28 | 1985-03-26 | Ciba-Geigy Corporation | 2,4-Diamino-6-halo-5-trifluoromethylpyrimidines having herbicidal activity |
US4983608A (en) * | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
DE4029650A1 (de) | 1990-09-19 | 1992-03-26 | Hoechst Ag | 2-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als fungizide |
DE4137291A1 (de) | 1991-11-13 | 1993-05-19 | Bayer Ag | Verfahren zur kontinuierlichen umsetzung von halogenpyrimidinen mit aminen |
WO1993010086A1 (de) | 1991-11-13 | 1993-05-27 | MTA Központi Kémiai Kutató Intézete | Verfahren zur herstellung von n-(arylsulfonyl)-carbamid-säure-derivaten und den in diesem verfahren verwendbaren intermedieren |
FR2686339B1 (fr) | 1992-01-22 | 1994-03-11 | Adir Cie | Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
PT642502E (pt) | 1992-05-22 | 2000-12-29 | Du Pont | Imidazolinonas fungicidas |
ATE222892T1 (de) | 1995-10-02 | 2002-09-15 | Hoffmann La Roche | Pyrimidinderivate als 5ht2c-rezeptorantagonisten |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
TW440563B (en) * | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
EP0920429B1 (en) | 1996-08-06 | 2003-02-19 | Pfizer Inc. | Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives |
JP3554337B2 (ja) | 1996-09-04 | 2004-08-18 | ファイザー・インク | インダゾール誘導体、およびホスホジエステラーゼ(pde)タイプ4と腫瘍壊死因子(tnf)産生の阻害剤としてのインダゾール誘導体の使用 |
PL335235A1 (en) | 1997-02-19 | 2000-04-10 | Berlex Lab | N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
EA200000840A1 (ru) | 1998-02-17 | 2001-02-26 | Туларик, Инк. | Антивирусные производные пиримидина |
ES2274634T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-05-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
US6297258B1 (en) * | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
JP4537582B2 (ja) | 1998-09-29 | 2010-09-01 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | プロテインチロシンキナーゼインヒビターとしての置換3−シアノキノリン |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9922171D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9924862D0 (en) * | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
JP2003532635A (ja) | 2000-02-17 | 2003-11-05 | アムジエン・インコーポレーテツド | キナーゼ阻害薬 |
GB0004887D0 (en) * | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
KR100817423B1 (ko) | 2000-03-13 | 2008-03-27 | 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 | 시아노퀴놀린을 포함하는 결장 폴립의 치료 또는 억제를 위한 약제학적 조성물 |
US6525051B2 (en) | 2000-03-27 | 2003-02-25 | Schering Aktiengesellschaft | N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors |
EP1363888A2 (en) | 2000-07-07 | 2003-11-26 | Cancer Research Technology Limited | Therapeutic acridone and acridine compounds |
AU2001279938B2 (en) | 2000-08-09 | 2007-01-25 | Astrazeneca Ab | Indole, azaindole and indazole derivatives having VEGF inhibiting activity |
CN1252065C (zh) | 2000-08-09 | 2006-04-19 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 噌啉化合物 |
AU2001277621A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-03-04 | Astrazeneca Ab | Antiangiogenic bicyclic derivatives |
CZ2003486A3 (cs) | 2000-08-21 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
JO2654B1 (en) | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
ES2556946T3 (es) | 2000-12-21 | 2016-01-21 | Novartis Ag | Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis |
MEP13408A (en) | 2001-05-29 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Ag | Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments |
GB0113041D0 (en) | 2001-05-30 | 2001-07-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
HUP0402352A2 (hu) | 2001-06-19 | 2005-02-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
US6939874B2 (en) | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
WO2003020276A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
ATE407678T1 (de) * | 2001-10-17 | 2008-09-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
DE60332915D1 (de) | 2002-02-05 | 2010-07-22 | Wyeth Llc | Verfahren zur herstellung von n-acyl-2-amino-4-alkoxy-5-nitrobenzoesäuren |
GB0206215D0 (en) * | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2003231231A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-11-11 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders |
CA2529611C (en) * | 2002-12-20 | 2009-12-15 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
UA80767C2 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
-
2005
- 2005-05-02 EP EP05731767A patent/EP1751142A1/en not_active Withdrawn
- 2005-05-02 WO PCT/IB2005/001192 patent/WO2005111022A1/en not_active Application Discontinuation
- 2005-05-02 MX MXPA06013164A patent/MXPA06013164A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-02 JP JP2007512551A patent/JP2007537230A/ja active Pending
- 2005-05-02 BR BRPI0510980-9A patent/BRPI0510980A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-05-02 CA CA002566332A patent/CA2566332A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-05 US US11/122,515 patent/US7145008B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-12 AR ARP050101937A patent/AR049169A1/es unknown
- 2005-05-13 TW TW094115579A patent/TW200536833A/zh unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014500295A (ja) * | 2010-12-21 | 2014-01-09 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Igf1r受容体阻害薬としてのオキシインドールピリミジン |
WO2014174745A1 (ja) * | 2013-04-26 | 2014-10-30 | 国立大学法人京都大学 | Eg5阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1751142A1 (en) | 2007-02-14 |
MXPA06013164A (es) | 2007-02-13 |
WO2005111022A1 (en) | 2005-11-24 |
BRPI0510980A (pt) | 2007-11-27 |
CA2566332A1 (en) | 2005-11-24 |
US7145008B2 (en) | 2006-12-05 |
TW200536833A (en) | 2005-11-16 |
US20050256125A1 (en) | 2005-11-17 |
AR049169A1 (es) | 2006-07-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7145008B2 (en) | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth | |
US7109337B2 (en) | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth | |
US7208499B2 (en) | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth | |
JP4099212B2 (ja) | 異常な細胞増殖を処置するためのピリミジン誘導体 | |
US7235562B2 (en) | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth | |
JP4332590B2 (ja) | 異常細胞増殖を治療するためのピリミジン誘導体 | |
US20240109862A1 (en) | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth | |
EP1625121B1 (en) | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth | |
US20060205945A1 (en) | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |