PT642502E - Imidazolinonas fungicidas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "IMIDAZOLINONAS FUNGICIDAS"

Esta invenção relaciona-se com compostos de imidazolinona particulares úteis como fungicidas, com composições adequadas para agricultura contendo esses compostos, e com métodos de utilização desses compostos ou composições como fungicidas em culturas. A WO90/12792 é dirigida à utilização de compostos fungicidas de fórmula i

em que: A é O ou NR4; e W é O ou S. A WO90/12791 também se relaciona com processos para a preparação de compostos de Fórmula i e com certos compostos novos.

Os compostos da WO90/12791 são distintos dos da presente invenção por terem oxigénio incorporado no anel heterocíclico central de compostos de Fórmula i e as ligações que formam este anel com cinco membros serem todas ligações simples.

Ο ΕΡ-Α-0551048 constitui parte do estado da técnica apenas para efeitos de novidade (Artigo 54(3) EPC), e descreve derivados fungicidas de 2-imidazolin-5-ona e 2-imidazolino-5-tiona.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção compreende compostos de Fórmula I incluindo todos os seus isómeros geométricos e estereoisómeros, composições agrícolas contendo um ou mais desses compostos, e métodos para utilização desses compostos ou composições como fungicidas.

Os compostos da presente invenção têm a seguinte estrutura:

i em que: A é O ou NH; B é halogéneo; ciano; R21; OR29; NR49R63; N=CR45R46; SR47; ou S(0)2R48; R1 é C1-C4 alquilo; C1-C4 halogenoalquilo; ou vinilo; R2 é C2-C20 alquilo; C2-C2o alcoxialquilo; C3-C8 alquilo substituído com fenoxi <j/\ ou feniltio cada um opcionalmente substituído com R ; C2-C20 alcenilo; C5-C7 cicloalquilo; C5-C7 cicloalcenilo; fenilo opcionalmente substituído com R5 e R7; 2-naftalenilo; tienilo opcionalmente substituído com R e R; furilo opcionalmente substituído com R ; ou piridilo opcionalmente substituído com R eR7; λ r f desde que quando R é fenilo e R é diferente de F, então R está ligado à posição para em relação ao anel de imidazolinona; -3- λ · 1Λ R é fenilo opcionalmente substituído com R ; R4 é H ou metilo; R5 é halogéneo; nitro; ciano; Ci-C6 alquilo; C5-C6 cicloalquilo; Ci-C6 halogenoalquilo; CrC6 alquiltio; Q-Cé halogenoalquiltio; CpCô alcoxi; Q-Cô halogenoalcoxi; C5-C6 cicloalquiloxi; C2-Q alcoxialquilo; C2-Ce alcoxialquilo; C3-C6 alcenilo; C3-C6 halogenoalcenilo; C3-C6 alceniloxi; C3-C6 alcinilo; C3-C6 halogenoalcinilo; C3-Cô alciniloxi; Ci-C6 alquilsulfonilo; Q-Q halogenoal-quilsulfonilo; fenilo ou feniltio cada um opcionalmente substituído com R24; fenilmetilo, fenoximetilo, fenetilo, ou estirilo cada um opcionalmente substituído com R24 no anel fenilo; fenoxi opcionalmente substituído com R27; benziloxi opcionalmente substituído com R30 no anel fenilo; -OC(=0)NHR28; -C(=0)0R28; ou -0C(=0)R28; R7, R24 e R26 são independentemente 1-2 halogéneo; nitro; C1-C4 alquilo; trifluorometilo; metiltio; ou C1-C4 alcoxi; R10 é 1-2 substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, nitro, ciano, Ci-C4 alquilo, trifluorometilo, CrC4 alquiltio, CrC4 alcoxi e trifluo-rometoxi; R é CrC4 alquilo opcionalmente substituído com R ; C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, ou ciclopropilo cada um opcionalmente substituído com 1-3 halogéneos; C(=N-V-R53)H; C(=N-V-R53)(CrC4 alquilo); C(=0)0R53; C(=0)SR53; C(=S)SR53; ou C(=0)NR53R56; V é O; NR55; ou uma ligação directa; R27 é 1-2 halogéneo; nitro; ciano; CrC6 alquilo; Q-Có halogenoalquilo; CrC6 alcoxi; C]-Ce halogenoalcoxi; CrC4 alquilsulfonilo; C2-C6 alcoxialquilo; CrC4 alquiltio; Cs-C6 cicloalquilo; C5-C6 cicloalquiloxi; C2-C6 alcenilo; C2-Cô halogenoalcenilo; C2-C6 alcinilo; hidroxicarbonilo; C2-C4 alcoxicarbonilo; ou fenoxi opcionalmente substituído com R24; R28 é Ci-Cg alquilo; ou fenilo ou piridilo cada um opcionalmente substituído com R30; -4- R29 é C1-C4 alquilo opcionalmente substituído com R44; C3-C6 alcenilo, C3-C6 alcinilo, ou ciclopropilo, cada um opcionalmente substituído com 1-3 halogéneo; C(=0)R52; C(=NR55)R52; C(=0)0R53; C(=0)NR53R56; N=CR68R67; ou S02R52; R30 é 1-2 substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, nitro, ciano, C1-C4 alquilo, trifluorometilo C1-C4 alcoxi e trifluorometoxi; ou fenoxi opcionalmente substituído com R ; R44 é 1-3 halogéneo; CrC4 alcoxi; ou C1-C4 halogenoalcoxi; R45 é H; ou C1-C4 alquilo; R46 é H; CrC4 alquilo; OR65; ou SR65; R47 é C,-C4 alquilo; C3-C4 alcenilo; C(=0)R52; ou C(=0)0R53; R48 é C1-C4 alquilo; R49 é H; CrC4 alquilo; C3-C4 alcenilo; ou ciclopropilo; R51 é 1-3 halogéneo ou C2-C3 halogenoalcoxi; R52 e R53 são cada um indepedentemente H; C1-C4 alquilo; ou C3-C4 alcenilo; R55 e R56 são cada um independentemente H ou C1-C4 alquilo; R63 é C1-C4 alquilo; R65 é C1-C4 alquilo; ou C3-C4 alcenilo; R67 é H ou C1-C4 alquilo; e R68 é H; C1-C4 alquilo; C1-C4 halogenoalquilo; ou C2-C4 alcenilo; desde que o número total de átomos de carbono em R seja menor ou igual a 20; e desde que quando R3 é um fenilo ou anel heterocíclico dissubstituído com dois grupos alquilo ou alcoxi, ou um grupo alquilo e um alcoxi, então pelo menos um dos grupos alquilo e alcoxi é metilo ou metoxi.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Nas descrições acima, 0 termo "alquilo", utilizado quer só quer em termos compostos tais como "alquiltio" ou "halogenoalquilo" significa alquilo de cadeia linear ou ramificada; e.g., metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, ou os diferentes isómeros de butilo, pentilo ou hexilo. -5- "Alcenilo" significa alcenos de cadeia linear ou ramificada; e.g., 1-propenilo, 2-propenilo, 3-propenilo e os diferentes isómeros de butenilo, pentenilo e hexenilo. "Aícenilo" também significa polienos tais como 1,3-hexadieno e 2,4,6-heptatrieno. "Alceniloxi" significa unidades alceniloxi da cadeia linear ou ramificada. Exemplos de alceniloxi incluem H2C=CHCH20, (CH3)2C=CHCH20, (CH3)CH=CHCH20, (CH3)CH=C(CH3)CH20 e CH2=CHCH2CH20. "Alcinilo" significa alcinos de cadeia linear ou ramificada; e.g., etinilo, 1-propinilo, 3-propinilo e os diferentes isómeros de butinilo, pentinilo e hexinilo. "Alcinilo" também pode significar unidades compreendendo ligações triplas múltiplas; e.g., 2,7-octadiino e 2,5,8-decatriino. "Alciniloxi" significa unidades alciniloxi da cadeia linear ou ramificada. Exemplos incluem HC°CCH20, CH3C°CCH20 e CH3C0CCH2CH20. "Alquiltio" significa unidades alquiltio de cadeia linear ou ramificada; e.g., metiltio, etiltio, e os diferentes isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio e hexiltio.

Exemplos de "alquilsulfonilo" incluem CH3S02, CH3CH2S02, CH3CH2CH2S02, (CH3)2CHS02 e os diferentes isómeros de butilsulfonilo, pentilsulfonilo e hexilsulfonilo. "Alquilsulfinilo" significa ambos os enantiómeros de um grupo alquilsulfinilo. Por exemplo, CH3SO, CH3CH2SO, CH3CH2CH2SO, (CH3)2CHSO e os diferentes isómeros de butilsulfinilo, pentilsulfinilo e hexilsulfinilo. -6- "Alcoxi" significa, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi e os diferentes isómeros de butoxi, pentoxi e hexiloxi.

Exemplos de "alcoxialcoxialcoxi" incluem CH3OCH2CH2OCH2O, CH3CH20CH2CH20CH20 e (CH3)2CH0CH2CH20CH20. "Cicloalquilo" significa, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, e ciclo-hexilo. O termo "cicloalquiloxi" significa os mesmos grupos ligados através de um átomo de oxigénio tais como ciclopentiloxi e ciclohexiloxi. "Cicloalcenilo" significa grupos tais como ciclopentenilo e ciclo-hexenilo.

Exemplos de "cicloalquilalquilo" incluem ciclopropilmetilo, ciclo-hexiletilo, e outras unidades cicloalquilo ligadas a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada. "Alquilcicloalquilo" significa substituição por alquilo numa unidade cicloalquilo. Exemplos incluem 4-metilciclo-hexilo e 3-isopropilciclo-pentilo. O termo "halogéneo", quer só quer em palavras compostas tais como "halogenoalquilo", significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, quando utilizado em palavras compostas tais como "halogenoalquilo", o referido alquilo pode ser parcialmente ou completamente substituído com átomos de halogéneo que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de halogenoalquilo incluem F3C, C1CH2, CF3CH2 e CF3CF2. Exemplos de "halogenoalcenilo" incluem (C12)C=CHCH2 e CF3CH2CH=CHCH2. Exemplos de "halogenoalcinilo" incluem HC°CCHC1, CF3C°C, CC13C°C e FCH2C°CCH2. Exemplos de "halogenoalcoxi" incluem CF30, CC13CH20, CF2HCH2CH20 e CF3CH20. Exemplos de "halogenoalquiltio" incluem CC13S, CF3S, CC13CH2S e CH2C1CH2CH2S. Exemplos de "halogenoalquilsulfonilo" incluem CF3S02, CC13S02, CF3CH2S02 e -7- CF3CF2SO2. Exemplos de "halogenoalcoxialcoxi" incluem CF30CH20, CICH2CH2OCH2CH2O, CI3CH2OCH2O bem como os derivados alquilo ramificados. O número total de átomos de carbono num grupo substituinte é indicado pelo prefixo "Q-Cj" em que i e j são números desde 1 até 20. Por exemplo, C1-C3 alquilsulfonilo designa desde metilsulfonilo até propilsulfonilo; C2 alcoxialcoxi designa CH30CH20; C3 alcoxialcoxi designa, por exemplo, CH3OCH2CH2O ou CH3CH2OCH2O; e C4 alcoxialcoxi designa os vários isómeros de um grupo alcoxi substituído com um segundo grupo alcoxi contendo um total de 4 átomos de carbono, incluindo os exemplos CH3CH2CH2OCH2O, e CH3CH2OCH2CH2O. Exemplo de "alcoxialquilo" incluem CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 e CH3CH2OCH2CH2. Exemplos de "alcoxicarbonilo" incluem CH30C(=0), CH3CH20C(=0), CH3CH2CH20C(=<)), (CH3)2CH0C(=0) e os diferentes isómeros de butoxi-, pentoxi- ou hexiloxicarbonilo.

Nas descrições acima, quando um composto de Fórmula I é constituído por um ou mais anéis piridilo ou pirimidinilo, todas as ligações a estes heterociclos são feitas através de átomo(s) de carbono das unidades. Quando um substituinte para um composto de Fórmula I é definido como incluindo 1-2 halogéneos ou 1-3 halogéneos, isto significa a ocorrência do mesmo ou de diferentes halogéneos nessa posição de substituição uma, duas, ou três vezes.

Quando R e R dos compostos de Fórmula I são diferentes, então os compostos de Fórmula I possuem um centro quiral. Esta invenção, portanto, compreende misturas racémicas bem como enantiómeros puros. Os compostos de Fórmula I também podem existir como isómeros (E) ou (Z), ou como uma mistura de isómeros (E) e (Z) quando os compostos de Fórmula I contêm uma -8- ligação C=C ou uma ligação C=N. Esta invenção, portanto, também compreende misturas de isómeros geométricos bem como os isómeros individuais.

Compostos preferidos de Fórmula I (assinalados como Preferidos 1) são os compostos em que: B é halogéneo; ciano; C1-C4 alquilo, ou C1-C4 alcoxi cada um opcionalmente substituído com halogéneo; C1-C4 alquiltio; N=CR45R46; NR49R63; ou S(0)2(Cr C4 alquilo); R1 é metilo ou halogenometilo;

R é C2-C12 alquilo; C^-Cs alquilo substituído com fenoxi opcionalmente substituído com R30; fenilo opcionalmente substituído com R5 e R7; tienilo opcionalmente substituído com R ; ou piridilo opcionalmente substituído com R eR7; 5 R é fenilo opcionalmente substituído com F; Cl; ou metilo; R4éH; R5 é halogéneo; nitro; Q-Cô alquilo; C1-C3 halogenoalquilo; metiltio; Q-Cô alcoxi; Ci-C2 halogenoalcoxi; C5-C6 cicloalquiloxi; fenoxi opcionalmente substituído com R ; feniltio substituído com R ; fenoximetilo opcionalmente substituído com R24 no anel fenilo; benziloxi opcionalmente substituído com R30 no anel fenilo; ou -0C(=0)R28; R7 e R24 são independentemente F; Ci-C2 alquilo; metiltio; ou Ci-C2 alcoxi; R27 é 1-2 halogéneo; ciano; C1-C4 alquilo; trilfuorometilo; C1-C4 alcoxi; C1-C4 halogenoalcoxi; C1-C4 alquiltio; C5-C6 cicloalquiloxi; ou alilo; R30 é 1-2 halogéneo; ciano; C1-C4 alquilo; trifluorometilo; C1-C4 alcoxi; ou trifluorometoxi; R46 é H ou C1-C4 alquilo; R49 e R63 são cada um independentemente C1-C2 alquilo. -9-

Compostos de Fórmula I especialmente preferidos (designados como Preferidos 2) são os compostos dos Preferidos 1 em que: B é F; Cl; ciano; C1-C2 alquilo; C1-C2 alquiltio; C1-C2 alcoxi; N=CR45R46; NMe2; ou S(0)2(Ci-C2 alquilo); R1 é metilo; R é C2-C12 alquilo; fenilo opcionalmente substituído com R e R ; ou tienilo opcionalmente substituído com R e R ; e R5 é F; Cl; Br; Ci-C6 alquilo; trifluorometilo; Ci-C6 alcoxi; trifluorometoxi; 2,2,2-trifluoroetoxi; C5-Cô cicloalquiloxi; metiltio; fenoxi opcionalmente substituído com R27; feniltio substituído com R24; benziloxi opcionalmente substituído com R30 no anel fenilo; ou -0C(=0)R28.

Compostos de Fórmula I especifícamente preferidos são os compostos dos Preferidos 2 que são: 3.5- dihidro-2-metoxi- 5-metil- 5- fenil-3 -(fenilamino)-4H-imidazol-4-ona; e 3.5- dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilamino)-4H-imidazol-4-ona.

Reconhece-se que alguns reagentes e condições reaccionais descritos adiante para a preparação de compostos de Fórmula I podem não ser compatíveis com algumas funcionalidades reivindicadas para R1, R2, R3, R4, A e B. Nestes casos, pode ser necessária a incorporação de sequências de protecção/desprotecção nas sínteses de forma a se obter os produtos desejados. Os casos em que são necessários grupos protectores, e que grupos protectores utilizar, serão evidentes para um especialista em síntese química.

Na descrição seguinte da preparação de compostos de Fórmula I, os compostos assinalados como Fórmula Ia até Fórmula Ix são vários subconjuntos destes compostos de Fórmula I, e todos os substituintes para a Fórmula Ia até Ix são como definidos acima para a Fórmula I. -10-

Os compostos de Fórmula I podem ser preparados tal como descrito adiante nos Esquemas seguintes. As 4(H)-imidazol-4-onas de Fórmula Ia podem ser preparadas por um ou todos os métodos ilustrados no Esquema I.

ESQUEMA I

Método I R\ /1¾ c Passo 1^ R\ y/N=C=S ^ c R1 H/C\ Passo 2 ^ \ y* TíH-NR3R4 Vr C02z 2/ \ R2 C02Z ► c / \ 1 2 1 2 4 Passo 3 Vrv ••Λτ-χ. 0 1 /sr4? Passo 4w [ r47X r2^ \^N-NR3R4 6 0 Sl 1¾

Z = C1-C4 alquilo, C3-C4 alcenilo, C3-C6 cicloalquilo, C6H5CH2 X - Cl, Br, I

Método II

1

Método III

Os ésteres de a-amino ácidos de Fórmula I ou os seus sais são conhecidos da literatura e podem ser preparados por métodos da literatura [J. P. Greenstein, M. Winitz, "Chemistry of the Amino Acids" (S. Patai, Ed.), p. 697, John Wiley and Sons, Ltd., Londres (1961)]. O grupo Z nos compostos de Fórmula 1 pode ser C1-C4 alquilo; C3-C4 alcenilo; C3-C6 cicloalquilo; ou C6H5CH2. Para facilidade de síntese e menores custos é preferido Z = C1-C4 alquilo. A preparação de isotiocianatos de Fórmula 2 a partir dos a-amino ácidos ou dos seus sais de Fórmula I (Passo 1) também pode ser realizada por métodos da literatura (Η. A. Staab e G. Walther, Liebigs Ann. Chem., 1962, 657, 98; M. L. Moore, F. S. Crossley, Org. Synth., 1941,21, 81).

Os compostos de Fórmula 4 podem ser preparados por tratamento de isotiocianatos de Fórmula 2 com hidrazinas de Fórmula 3 (Passo 2). A preparação de hidrazinas substituídas de Fórmula 3 pode ser realizada por métodos da literatura (J. Timerblake, J. Stowell; "The Chemistry of Hydrazo, Azo and Azoxy Groups" (S. Patai, Ed.), p. 69, John Wiley and Sons, Ltd., Londres (1975); J. P. Demers, D. J. Klaubert, Tetrahedron Lett., 1987, 4933). Para preparar compostos de Fórmula 4, dissolve-se os compostos de Fórmula 2 num solvente inerte tal como 1-clorobutano ou diclorometano, e adiciona-se uma hidrazina de Fórmula 3, a uma temperatura desde -50° até 50°C. Quando a -12- reacção está completa, a mistura resultante é vertida num solvente imiscível com água e lavada sucessivamente com ácido mineral aquoso diluído, água, e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica desta mistura é separada, seca, e o solvente é evaporado para dar os produtos de Fórmula 4.

Tal como ilustrado no Passo 3, os compostos 2-tioxo-4-imidazolidinona de Fórmula 5 podem ser preparados por dissolução de compostos de Fórmula 4 num solvente inerte, tal como benzeno ou tolueno, e aquecendo a uma temperatura desde 50° até 200°C. Quando a reacção está completa, o solvente é evaporado e a mistura resultante é purificada para dar produtos de Fórmula 5.

Nalguns casos, o isolamento de compostos de Fórmula 4 é desnecessário. Por exemplo, compostos de Fórmula 4 podem ser convertidos in situ em compostos de Fórmula 5 por aquecimento da mistura reaccional a 50o-200°C. Quando a reacção está completa, o solvente é evaporado para dar produtos de Fórmula 5.

As 4(H)-imidazol-4-onas de Fórmula Ia podem ser preparadas por dissolução de compostos de Fórmula 5 num solvente inerte, tal como clorofórmio ou tetrahidrofurano, e tratamento da solução com um substrato electrófilo R47X em que X é um grupo de saída tal como cloro, bromo, ou iodo; seguido por por uma base tal como l,8-diaza-biciclo[5.4.0]-undec-7-eno, a uma temperatura desde 0o até 100°C (Passo 4). Quando a reacção está completa, o solvente é evaporado e a mistura resultante é purificada para dar produtos de Fórmula Ia.

Um processo alternativo para a preparação de compostos de Fórmula Ia está ilustrado no Método II, Esquema I. Os ésteres do a-bis(tio)metilenoamino ácido de Fórmula 7 podem ser preparados por métodos da -13- literatura (D. Hoppe, Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 1975, 14, 426). Os compostos de Fórmula Ia podem ser preparados por dissolução de compostos de Fórmula 7 num ácido prótico, tal como ácido acético, com ou sem um diluente inerte, tal como diclorometano, na presença de uma hidrazina de Fórmula 3, a uma temperatura desde 20° até 100°C. Quando a reacção está completa, a mistura reaccional é vertida em água e extraída com um solvente orgânico imiscível com água tal como acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são lavados primeiro com uma base aquosa, tal como bicarbonato de sódio aquoso, e depois com água. A fase orgânica é então seca e evaporada para dar os produtos de Fórmula Ia.

Outra via para sintetizar compostos de Fórmula Ia está ilustrada no Método III, Esquema I. Este método está descrito na literatura para quando R1 é H e nem R3 nem R4 são Η (H. Boehme, F. Martin, J. Strahl; Arch. Pharm. 1980, 313, 10).

Tal como ilustrado no Passo 1, uma a-clorohidrazida, preparada por métodos da literatura (H. Bohme, F. Martin, Acad. Pharm., 1974, 307, 277) é tratada com um sal de um tiocianato, tal como tiocianato de potássio, num solvente inerte, tal como acetonitrilo a uma temperatura desde 0o até 50°C. Quando a reacção está completa, a mistura reaccional é vertida em água e extraída com um solvente orgânico imiscível com água tal como clorofórmio. Os extractos orgânicos são combinados e lavados com água. O solvente é removido para dar um resíduo que é redissolvido e aquecido a refluxo num solvente orgânico inerte tal como acetonitrilo. Quando a reacção está completa, o solvente é removido e a mistura resultante é purificada para dar um composto de Fórmula 5. A conversão de compostos de Fórmula 5 em compostos de Fórmula Ia está descrita no Passo 4, Método I. -14-

ESOUEMAII -14-

ο

Ic

lá

Os sulfóxidos e sulfonas de Fórmula Ic e Id, respectivamente, podem ser preparados pelos métodos ilustrados no Esquema II. A oxidação de sulfuretos a sulfóxidos e sulfonas está descrita na literatura (D. S. Tarbell, C. Weaver, J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 2939; I. Sircar et al, J. Med. Chem., 1985, 28, 1405). Os compostos de Fórmula Ib são dissolvidos num solvente inerte tal como diclorometano ou benzeno e é adicionado um oxidante tal como ácido meto-cloroperbenzóico ou ácido monoperftálico (Passo 1). A reacção pode ser realizada a uma temperatura desde 0o até 100°C. Quando a reacção está completa, a mistura reaccional é adicionada a um solvente imiscível com água, lavada sequencialmente com solução aquosa de tiossulfato de sódio, solução aquosa de bicarbonato de sódio, e água. A camada orgânica é seca e o solvente é evaporado para dar produtos de Fórmula Ic.

Seguindo o mesmo procedimento, pode ser realizada a preparação de sulfonas de Fórmula Id a partir de sulfóxidos de Fórmula Ic (Passo 2), ou a

I - 15- partir de compostos de Fórmula Ib por utilização de excesso de oxidante (Passo 3)·

ESQUEMA IV

Método I

/NH2 Λ V . \ / ^ Passo 1 \ S c ► c 2^ ^ΟΟ-,Ζ R70C{=O)Cl ^ SsC02Z R* 2 1 O II c 1 * N 70 RV -NH R Passo 2 '«70 ' ' in .N=\ Passo 3X -► NCO«Z NH2NR3R4 il

Passo 4. >70 \ yC 'nhnr3r4 p2 0¾2 12. R70 é R21 Z é Ci-C4 alquilo; C3-C4 alcenilo; C3-C6

Método II I cicloalquilo; PhCH2 x /R?0 r1\ /m2 _. BW „2^ Ns,CNHNR3R4 R 11 R70C(OY)3 r2^ ψ* ^NR3R4 0 II 0 15 li if Y é C1-C4 alquilo -16-

Os compostos 4H-imidazol-4-ona de Fórmula If podem ser preparados por um ou mais dos métodos ilustrados no Esquema IV. A preparação de compostos de Fórmula 11a partir de amino ácidos de fórmula 1 ou dos seus sais (Passo 1, Método I) pode ser realizada utilizando procedimentos conhecidos da literatura [C. A. Buehler, D. E. Pearson, Survey of Organic Synthesis, Vol. 2, p. 813, John Wiley and Sons (1977); V. Prelog, P. Wieland, Helv. Chim. Acta, 1946, 29, 1128]. A preparação dos iminocloretos de Fórmula 12 (Passo 2) a partir de amidas de Fórmula 11 pode ser realizada por métodos da literatura (J. W. Williams et al., Org. Synth., 1946, 26, 97; C. C. Price, B. H. Velzar, J. Org. Chem., 1947, 12, 386). O deslocamento do cloreto no iminocloreto com as hidrazinas da Fórmula 3 (Passo 3) também pode ser realizado por procedimentos conhecidos da literatura (H. Priewe, A. Polzak, Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1955, 88, 1931; J. Berger et al., Monatsch. Chem., 1981, 112, 959). A ciclização de compostos de Fórmula 13 a heterociclos de Fórmula If (Passo 4) pode ser realizada procedimentos conhecidos da literatura para a ciclização de N-(aminometilideno)-a-amino ácidos a 4H-imidazolin-4-onas (Y. Ito et al., Synth. Commun., 1974, 4, 289; J. R. Ross et al.,J. Heterocycl. Chem., 1987,24, 661).

Altemativamente, os compostos de Fórmula If podem ser preparados pelo procedimento ilustrado no Método II, Esquema IV. As hidrazidas de Fórmula 14 podem ser preparadas por procedimentos conhecidos da literatura (M. Brenner, W. Hofer, Helv. Chim. Acta, 1961, 44, 1978; Unit Ika KK, JP 246,362). A condensação de compostos de Fórmula 14 com orto-ésteres de Fórmula 15 proporciona compostos de Fórmula If. Por exemplo, uma amino-hidrazida de Fórmula 14 é misturada com um orto-éster de fórmula 15, na presença de uma quantidade catalítica de ácido, tal como ácido acético, a uma temperatura desde 50° até 200°C. Quando a reacção está completa, a mistura é purificada para dar o produto de Fórmula If. Os seguintes procedimentos da literatua descrevem a preparação de 4H-imidazol-4-onas a partir de amidas e orto -17-

ésteres de ácidos a-amino carboxílicos (S. Ginsbirg, J. Org. Chem., 1962, 27, 4062; J. Brunken, J. Bach, Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1956, 89, 1363). Os orto-ésteres de Fómrula 15 podem ser preparados de acordo com processos descritos na literatura [C. A. Buehler e D. E. Pearson, Survey of Organic Synthesis, Vol. 2, p. 711, John Wiley and Sons (1977)].

ESQUEMA V

Método I

R\ /NH2 Passol R\ /NeC*° Passo2 ->> c 'W'

Passo 1

Z = C1-C4 alquilo, C3-C4 alcenilo, C3-C6 cicloalquilo, C6H5CH2

Passo 3 hal

o hal = halogénio

Método II R\ /««2

o

hal = halogénio 14 18- çjEESSSSSsasa^

Método III

Ih Y é CrC4 alquilo

Os compostos de Fórmula Ih podem ser preparados por um ou mais dos métodos ilustrados no Esquema V. Os isocianatos de Fórmula 16 podem ser preparados (Passo 1, Método I) por métodos da literatura, utilizando reagentes tais como fosgénio (L. C. Raitord, Η. B. Freyermuth, J. Org. Chem., 1943, 8, 230; G. Losse, W. Godicke, Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1967, 100, 3314), N,N'-carbonildiimidazole (Η. A. Staab, W. Benz, Angew. Chem., 1961, 73, 66), ou cloreto de oxalilo (V. Von Gizycki, Angew. Chem., 1971, 83, 406; M. W. Gittos et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1976, 141). Os compostos de Fórmula 17 podem ser preparados misturando os isocianatos de Fórmula 16 e hidrazinas de Fórmula 3 num solvente inerte tal como clorobutano ou tetrahidrofurano a uma temperatura de 0o até 50°C (Passo 2). Quando a reacção está completa, a mistura reaccional é vertida num solvente orgânico e lavada sequencialmente com uma solução aquosa diluída de ácido mineral, uma solução básica aquosa diluída, e com água. A fracção orgânica é seca e o solvente é evaporado para dar um resíduo que é redissolvido num solvente inerte tal como tolueno e aquecido a uma temperatura de 60° até 200°C. Quando a ciclização está completa, o solvente é removido para dar compostos de Fórmula 17. A preparação de 4(H)-imidazol-4-onas de Fórmula Ih a partir de compostos de Fórmula 17 (Passo 3) pode ser realizada utilizando procedimentos da literatura conhecidos para converter grupos -19- NHC(=0) em grupos N=C(halogéneo) (D. Harrison et al., J. Chem. Soc., 1963, 2930; R. Appel et al., Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1974, 107, 698; Η. V. Dobeneck, T. Messerschmitt, Liebigs Ann. Chem., 1971, 751, 31; G. Rio, D. Masure, Buli. Soc. Chim. Fr., 1972,4604).

Os compostos de Fórmula 17 também podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 14 (Método II, Esquema V) utilizando procedimentos conhecidos da literatura para a preparação de hidantoínas a partir de amidas de ácidos a-amino carboxílicos (S. Goldschmidt, M. Wick, Liebigs Ann. Chem., 1952, 575, 217). A conversão de hidantoínas de Fórmula 17 em heterociclos de Fórmula Ih é discutida no Passo 3 acima.

Outro método para preparar compostos de Fórmula Ih está ilustrado no Método III, Esquema V. Esta conversão pode ser realizada utilizando procedimentos da literatura (C. R. Petrie et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1010; R. E. Holmes, R. K. Robins, J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 1242; R. T. Koda, J. A. Biles, W. Wolf, J. Pharm. Sei., 1968, 57, 2056) conhecidos para a conversão de grupos NHC(=S) nos correspondentes grupos N=C(halogéneo).

ESQUEMA VI

U = Cl, Br, I, Sz ou S(0)2Z Z = Ci-C4 alquilo, C3-C4 alcenilo, C3-C6 cicloalquilo, C6H5CH2 -20-

Os compostos ciano de Fórmula li podem ser preparados de acordo com procedimentos da literatura para a conversão de funcionalidades -N=C-U, em que U = Cl, Br, I, SZ, S(0)2Z e Z é definido tal como descrito acima, em unidades -N=C-C°N, por deslocamento do grupo U com sais cianeto. Por exemplo, um composto de sulfonilo de Fórmula 18 (U = S(0)2Z) é tratado com um sal de cianeto, tal como cianeto de potássio, num solvente inerte, tal como sulfóxido de dimetilo, a uma temperatura desde 20° até 200°C. Quando a reacção está completa, a mistura reaccional é vertida em água e extraída com um solvente orgânico. Os extractos orgânicos são combinados, e lavados com água. O solvente é removido para dar um produto de Fórmula li após purificação. (Esquema VI, N. G. Clark, E. Cawkill, Tetrahedron Lett., 1975, 2717; T. Kato et al., Chem. Pharm. Buli., 1986, 34, 3635; P. A. Wade et al.,J. Org. Chem., 1983, 48,1796).

ESQUEMA VII

II

Os compostos de Fórmulas Ij podem ser preparados tal como ilustrado no Esquema VH. Os compostos de Fórmula Ij podem ser preparados por deslocamento do grupo de saída U com fontes de isocianato, tais como o sal de sódio ou de potássio de isocianato. Por exemplo, a um sal de isocianato, tal como isocianato de potássio, num solvente inerte, tal como diclorometano, a uma temperatura de 20° até 150°C, adiciona-se um composto de Fórmula 18, com ou sem a utilização de uma quantidade catalítica de um éter em coroa, tal como éter 18-coroa-6, ou um reagente de transferência de fase, tal como iodeto de tetra-n-butilamónio. Quando a reacção está completa, o solvente é removido e o resíduo é purificado para dar um isocianato de Fórmula Ij. (J. Geordeler, R. Richter, Synthesis, 1978,760).

-21 -Método I

ESQUEMA IX

17

il

Método II

lâ

II

Método III H\ ^κ-CeS Passo 1 r1\ —or29 Passo 2 r1\ /c. -► c II -► .cv ✓c\ R2 C02Z HOR29 d .K-C. 29 OR29 \ co2z co2z ,29

Passo 3 h2nnr3r4 OR Rl\ 3 4 .C. NH-NR^R’ co2z a2' V'1'- II Z = Ci-C4 alquilo; C3-C4 alcenilo; C3-C6 cicloalquilo; PhCH2

OR 29 'nr3r4 -22-

Tal como ilustrado no Método I, Esquema IX, as 4(H)-imidazol-4-onas de Fórmula II podem ser preparadas por reacção de compostos de Fórmula 17 com electrófilos reactivos tais como sulfatos de alquilo (R. Menezes, Μ. B. Smith, Synth. Commun., 1988,18, 1625; G. H. Rasmusson et al, J. Med. Chem., 1984, 27, 1690); halogenetos de alquilo (D. Libermann et al, C. R. Acad. Sei., 1953, 237, 338; S. K. Sihka et al., Indian J. Chem. B, 1985, 24,1035; G. Klein et al., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1412); sulfonatos de alquilo (W. Ried, E. Schmidt, Liebigs Ann. Chem., 1965, 676, 114; J. A. Warshaw et al., J. Org. Chem., 1989, 54,1736); compostos carbonílicos activados, tais como halogenetos de ácidos carboxílicos (R. R. Koganty, G. A. Digenis, J. Labelled Compounds, 1974, 10, 419; M. Miyake et al., Synth. Commun., 1984, 14, 353); isocianatos (W. Logel, K-H. Pook, Chem. Rev., 1986, 119, 2553); ou diazoalcanos (H. Nishiyama et al, Tetrahedron Lett., 1979,4671).

Além disso, os compostos de Fórmula II podem ser preparados tal como ilustrado no Método II, Esquema IX por deslocamento do grupo U em compostos de Fórmula 18 com nucleófilos. Por exemplo, a uma solução com agitação de um sal de um álcool, tal como etóxido de sódio, no álcool correspondente, neste caso, etanol, ou num solvente inerte, tal como dimetilformamida, adiciona-se um composto de Fórmula 18. A reacção é realizada a uma temperatura de 20° até 200°C. Quando a reacção está completa, o solvente é removido e o resíduo é purificado para dar um composto de Fórmula II. (E. C. Tayler, F. Koenzle, J. Org. Chem., 1971, 36, 233; S. E. Forman et al, J. Org. Chem., 1963, 28, 2653; P. A. Wade etal,J. Org. Chem., 1983,48,1796; M. Mori, Synthesis, 1987,278).

Além disso, os compostos de Fórmula II podem ser preparados tal como ilustrado no Método III, Esquema. Os isotiocianatos de Fórmula 2 podem ser condensados com álcoois de Fórmula HOR utilizando procedimentos da literatura para formar os correspondentes tionocarbamatos (E. Campaign, P. K. Nargund, J. Org. Chem., 1964, 29, 224; G. S. Skinner, H, C. Vogt, J. Amer. -23-

Chem. Soc., 1955, 77, 5440). Os tionocarbamatos podem ser alquilados tal como ilustrado no Passo 2 utilizando métodos conhecidos (R. Gompper, Ber. Deuísch. Chem. Ges., 1956, 89, 762; M. Rulka, Can. J. Chem., 1982, 47, 1985). Os compostos de Fórmula II podem ser preparados por tratamento do tionocarbamato alquilado com hidrazinas de Fórmula 3 tal como ilustrado no Passo 3. Nalguns casos, o composto acíclico intermediário pode ser isolado e ciclizado num passo separado. O Exemplo 3 adiante descreve esta sequência sintética em pormenor.

ESQUEMA X

Método I

18 Iffi

Método II

li M 21

Método III

li Im

Os compostos de Fórmula Im podem ser preparados por um ou mais dos métodos ilustrados no Esquema X. Um método para a preparação de compostos de Fórmula Im envolve o deslocamento do grupo U em compostos de Fórmula 18 com compostos contendo um azoto tendo pelo menos um hidrogénio (Método 1) tal como amoníaco e seus sais (A. V. N. Reddy et al., Synthesis, 1986, 864; A. Yamazaki et al.,J. Org. Chem., 1967, 32,3032, 3258; T. Ravindranathan et al., Org. Prep. Proced. Int, 1986,18,95); aminas primárias de Fórmula 19 (M. J. S. Dewar, J. Chem. Soc., 1944, 534; L. Fishbein, J. A. Gallaghan, J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 1877); e aminas secundárias de Fórmula 19 (S. R. Aspinall, E. J. Bianco, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 602; ibid., 1954, 79, 2199). Por exemplo, a uma solução com agitação de um composto de Fórmula 18 num solvente inerte tal como clorofórmio, a uma temperatura de 0o até 150°C, adiciona-se um composto amina de Fórmula 19. Quando a reacção está completa, o solvente é removido e o resíduo assim obtido é purificado para dar um composto de Fórmula Im.

Altemativamente, os compostos de Fórmula Im podem ser preparados tal como ilustrado no Método II, Esquema X. Os compostos de Fórmula 21 podem ser preparados por um ou ambos os procedimentos ilustrados. Os compostos de fórmula li (para a preparação de li, ver Esquema VI) podem ser hidrolizados (Passo 1) por métodos da literatura a amidas de Fórmula 20 [C. A. Buehler, D. E. Pearson, Survey of Organic Synthesis, Vol. 2, p. 813, John Wiley and Sons (1977); Η. O. Larson et al., J. Org. Chem., 1969, 34, 525] que por sua -25-

vez podem ser convertidos (Passo 2) em compostos de Fórmula 21 por métodos descritos na literatura (R. C. Jones, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 5610; J. Buchi et al., Helv. Chim. Acta, 1949, 32, 1806; F. J. McCarty et ai, J. Med. Chem., 1970, 13, 814). Outro processo para preparar compostos de Fórmula 21 é hidrolizar (Passo 3) compostos de Fórmula Ij utilizando procedimentos conhecidos da literatura (J. Weinstock, J. Org. Chem., 1961, 26, 3511; A. Hassner, C. Heathcock, Tetrahedron, 1964, 20,1037). Os compostos de Fórmula Im podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 21 por derivatização do grupo amina na posição 2 das 4H-imidazol-4-onas de Fórmula 21 (Passo 4) com reacções tais como alquilações (A. M. Monro, Chem. Ind., 1964, 1806; P. Nesbitt, P. Sykes, J. Chem. Soc., 1954, 3057; P. Molina et al, Chem. Ber., 1988, 121, 1495).

ESQUEMA XI

Método I

Método II

o o Io

N=C(SR6S)R45 21 21 IB

Método III

21

li n=cr45r46 21

Passo 3 -►

NRR1 lo

Os compostos de Fórmula Io podem ser preparados por ou mais dos métodos ilustrados no Esquema XI. Tal como ilustrado no Método I, os compostos de Fórmula Io podem ser obtidos a partir de compostos amina de Fórmula 21 por condensação com compostos carbonílicos de fórmula R45R46C=0 (H. Van Der Poel, G. Van Koten, Synth. Commun., 1978, 8, 305; M. Chaykowsky et al., J. Heterocycl. Chem., 1977, 14, 661), ou de orto-ésteres de ácidos carboxílicos de fórmula R45C(OR65)3 para formar compostos de Fórmula Io em que R46=OR65. Por exemplo, um composto amina de Fórmula 21 é agitado com um orto-éster, com ou sem a utilização de solvente, a uma temperatura de 30° até 200°C. Quando a reacção está completa, a mistura reaccional é purificada para dar um composto de Fórmula Io.(R. A. Crochet, Jr., C. D. Blanton, Jr., Synthesis, 1974, 55; F. M. F. Chen, N. L. Benoiton, Can. J. Chem., 1977, 55, 1433). Os compostos carbonílicos e os orto-ésteres podem ser preparados por procedimentos da literatura. Para compostos carbonílicos: C. A. Buehler, D. E. Pearson, Survey of Organic Synthesis, Vol. 2, pp. 480, 532, John Wiley and Sons (1977); para orto-ésteres: ibid., p. 711. -27-

Os compostos de Fórmula Ip podem ser preparados utilizando o procedimento ilustrado no Método II, Esquema XI. Os compostos de Fórmula 22 podem ser preparados a partir dos compostos amina de Fórmula 21 por métodos da literatura (Passo 1, G. C. Barrett, C. Μ. O. A. Martins, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1972, 698; W. Walker, M. Radke, Liebigs Ann. Chem., 1970, 739, 201; P. Schlack, G. Keil, Liebigs Ann. Chem., 1963, 661, 164; W. Reid, W. Vond Der Emden, Liebigs Ann. Chem., 1961, 642, 128). Os compostos de Fórmula Ip podem ser obtidos a partir de compostos de Fórmula 22 por métodos conhecidos. Por exemplo, a uma solução com agitação de um composto de Fórmula 22 num solvente inerte, tal como diclorometano, a uma temperatura de 20° até 100 °C, adiciona-se um halogeneto de alquilo, tal como iodometano. Quando a reacção está completa, o solvente é removido para dar, após purificação, um composto de Fórmula Ip. (Passo 2, H. Nishiyama et al, Tetrahedron Lett., 1979, 4405; M. Bercot-Vatteroni, Liebigs Ann. Chem., 1962, 7, 312; A. A. Goldberg, W. Kelly, J. Chem. Soc., 1948,1919).

Outro método para a preparação de compostos de Fórmula Io está ilustrado no Método III, Esquema XI. Seguindo métodos da literatura, os compostos de Fórmula 23 podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 21 (Passo 1). Para R46C(=0)N como amidas: S. Sandler, W. Karo, Organic Functional Group Preparations (Segunda Edição), Vol. 1, p. 316, Academic Press (1983); para R46C(=0)N como carbamatos: ibid., (Primeira Edição), Vol. 2, p.223, Academic Press (1971); para R46C(=0)N como tiolcarbamato: A. Hajos, Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1961, 94, 2350; G. Harris, I. C. MacWilliam, J. Chem. Soc., 1961, 2053. Os compostos de Fórmula 24 podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 23 (Passo 2) por métodos da literatura (R. Appel et al, Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1974,107, 698; K. Fijimoto et al, Chem. Ind., 1971, 175; W. Reid, R. Christ, Liebigs Ann. Chem., 1980, 693). Os compostos de Fórmula Io podem ser obtidos a partir de compostos de Fórmula 24 de acordo com métodos da literatura com a utilização de reagentes -28- tais como nucleófilos de carbono (H. Quast et al., Liebigs Ann. Chem., 1979, 83; N. G. Clark, E. Cawhill, Tetrahedron Lett., 1975, 2717; W. Reid, P. Weidemann, Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1971,104, 3329).

ESQUEMA XIII

Os compostos de Fórmula Ir podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 25, tal como ilustrado no Esquema XIII, seguindo métodos da literatura utilizados para preparar tioamidas e tioureias a partir das correspondentes amidas e ureias, respectivamente, utilizando reagentes tais como enxofre, P4S10, ou reagente de Lawesson. Por exemplo, a uma solução de um composto de Fórmula 25 num solvente orgânico inerte tal como benzeno ou acetonitrilo, adiciona-se uma solução de um reagente sulfurante, tal como P4S10 no mesmo solvente, seguido por um sal inorgânico, tal como bicarbonato de sódio. A temperatura da reacção é mantida a 0o até 100°C. Quando a reacção está completa, adiciona-se um solvente orgânico, tal como éter dietílico e a mistura é lavada com uma solução básica aquosa, tal como bicarbonato de sódio e depois com água. O solvente é removido para dar, após purificação, um composto de Fórmula Ir. (H. Alper et al, Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 1978, 17, 689; J. Perregaard et al., Buli. Soc. Chim. Belg., 1977, 86, 321; J. Voss, Liebigs Ann. Chem., 1971, 746, 92; T. Nishio et al, Synthesis, 1989, 396; J. M. Kane, Synthesis, 1987, 912). -29-

ESQUEMA XIV

Os compostos de Fórmula It podem ser preparados tal como ilustrado no Esquema XIV. Os compostos de Fórmula It podem ser obtidos a partir de compostos de Fórmula Ir por tratamento com fontes de amoníaco. Por exemplo, a uma solução com agitação de um composto de Fórmula Ir num solvente inerte tal como diclorometano, adiciona-se uma fonte de amoníaco, tal como amoníaco gasoso ou cloreto de amónio, a uma temperatura de -20° até 50°C. Quando a reacção está completa, o solvente é removido para dar, após purificáção, um composto de Fórmula It. (Passo 1, G. S. Skinner, H. C. Vogt, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 5440; F. H. S. Curd et al., J. Chem. Soc., 1948, 586; J. S. Morley, J. C. E. Simpson, J. Chem. Soc., 1952,2617). EXEMPLO 1

Preparação de 3.5-dihidro-5-metil-2-metiltio-5-fenil-3-( fenilamino)-4H-imidazol-4-ona A uma solução de 5-metil-5-fenil-3-fenilamino-2-tioxo-4-imidazoli-dinona (0,1 g, 0,34 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionou-se iodometano (0,25 g, 1,75 mmol) e trietilamina (0,18 mL, 1,8 mmol). A mistura foi agitada durante 48 h, vertida em água (10 mL), e extraída com acetato de etilo (três vezes com 25 mL). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água, secos (MgS04), e filtrados, e o solvente foi removido sob vácuo para dar o composto -30- em epígrafe como um sólido ligeiramente amarelo, (95 mg, 90%), p.f. 132-134°C; *H NMR (CDC13): d 1,77 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,70-7,62 (m, 10H). EXEMPLO 2

Preparação de 3.5-dihidro-2-metoxi-5-metil-5-fenil-3-( fenilaminoV4H-imidazol-4-ona A uma solução de a-[(metoxitioxometil)amino]-a-metil-benzeno-acetato de etilo (0,2 g, 0,75 mmol) em diclorometano (1 mL) adicionou-se iodometano (0,5 g, 3,5 mmol) seguida pela adição gota a gota de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (0,25 g, 1,6 mmol). A mistura foi agitada durante 10 minutos, vertida em água (10 mL), e extraída com acetato de etilo (3 vezes com 10 mL). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água, secos (MgS04), e filtrados. O solvente foi removido sob vácuo para dar 0,2 g de a-[[metoxi(metiltio)metileno]amino]-a-metil-benzenoacetato de etilo (rendimento de 95%) como um óleo. 'Η NMR (CDC13): d 1,25 (t, J=7 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,98 (s, 1H), 4,15 (q, J=7 Hz, 2H), 7,35-7,90 (m, 5H). A uma solução de a-[[metoxi(metiltio)metileno]amino]-a-metilben-zenoacetato de etilo (0,2 g, 0,71 mmol) em ácido acético glacial (1 mL) adicionou-se fenilhidrazina anidra (0,1 g, 0,93 mmol). A mistura foi agitada durante 15 minutos, vertida em carbonato de sódio aquoso, e extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados com água, secos (MgS04), e filtrados. O solvente foi removido sob vácuo para dar um óleo que foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilorhexanos = 1:2) para dar duas ffacções. A fracção 1 era a-[[metoxi(2-fenil-hidrazino)metile-no]amino]-a-metilbenzenoacetato de etilo (Rf=0,33, 40 mg, rendimento de 16%). *H NMR (CDC13): d 1,20 (t, >6,7 Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 3,75 (s, 3Η), 4,20 (q, J=6,7 Hz, 2H), 5,50 (sl, 1H), 6,75 (sl, 1H), 6,90-7,70 (m, 10H). A fracção 2 era o -31 - composto em epígrafe (Rf=0,07,10 mg, rendimento de 4,5%). p.f. 110-111°C; *H NMR (CDC13): d 1,78 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 6,01 (s, 1H), 6,69-7,67 (m, 10H).

Converte-se a-[[metoxi(2-fenilhidrazino)metileno]amino]-a-metil-benzenoacetato de etilo no composto em epígrafe por aquecimento durante 30 segundos num balão de fundo redondo com uma pistola de ar quente. O compostos foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo:hexano = 1:2). Obteve-se 23 mg adicionais (rendimento de 3,3%). EXEMPLO 3

Preparação de 3.5-dihidro-5-metil-2-metiltio-5-heptil-3-(fenilamino)-4H-imidazol-4-ona A uma solução de 2-[[bis(metiltio)metileno]amino]-2-metilno-nanoato de etilo (4 g, 12,54 mmol) em ácido acético (100 mL) adicionou-se fenilhidrazina (1,6 g, 14,8 mmol) e a mistura foi agitada durante 5 h. A mistura reaccional foi então lentamente vertida em carbonato de sódio aquoso suficiente para neutralizar o ácido acético. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados com água, secos (MgS04), e filtrados. O solvente foi removido sob vácuo para dar um óleo que foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo:hexano = 1:2). Obteve-se 0 composto em epígrafe (1,35 g, 32%). p.f. 109-110°C, !H NMR (CDCI3): d 0,86 (t, J=2,4 Hz, 3H), 1,05-1,38 (m, 10H), 1,39 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 6,16 (s, 1H), 6,78-7,25 (m, 5H). EXEMPLO 4

Preparação de 3.5-dihidro-2.5-dimetil-5-fenil-3-(fenilaminoV4H-imidazol-4-ona A a-(acetilamino)-a-metilbenzenoacetato de etilo (0,2 g, 0,85 mmol) -32- em tetracloreto de carbono (10 mL) adicionou-se pentacloreto de fósforo (0,26 g, 1,27 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a refluxo durante 5 minutos. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (2 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de fenilhidrazina (0,34 g, 3,15 mmol) em diclorometano (10 mL). A solução reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h, vertida em água, e extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados com água, secos (MgSO^, e filtrados. O solvente foi então removido sob vácuo para dar um sólido que foi recristalizado de 1-clorobutano para dar o composto em epígrafe (0,15 g, 63,2%). p.f. 110-112°C, [H NMR (CDC13): d 1,63 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 6,58-7,50 (m, 10H), 8,69 (s, 1H). EXEMPLO 5

Preparação de 3.5-dihidro-2-metoxi-5-metil-3-('metil-fenilamino)-5-fenil-4H-imidazol-4-ona

Combinou-se 5-metil-5-fenil-3-(fenilamino)-2,4-imidazoli-dino-di-ona (2,5 g, 8,88 mmol), iodometano (14 mL), e óxido de prata (2,6 g, 12,59 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi filtrada, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo obtido foi agitado com acetato de etilo. O sólido que não se dissoleu foi separado por filtração e adicionalmente lavado com acetato de etilo. O filtrado e lavagens de acetato de etilo foram combinados e evaporados sob vácuo para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo.hexano = 1:2) para dar o composto em epígrafe (0,2 g, 7,6% de rendimento), p.f. 183-185°C; *H NMR (CDC13): d 1,72 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,50-7,80 (m, 10H).

Foram preparados compostos adicionais utilizando os procedi- -33- mentos exemplificados acima nos Exemplos 1-5, e estão aqui listados adiante na Tabela índice A.

Os compostos a que se faz referência nas Tabelas que se seguem estão liustrados a seguir. Os grupos R*-R69 e A, B e V são como definidos na Fórmula I no Sumário da Invenção. São utilizadas variáveis adicionais nos compostos e nas Tabelas e são: q e r designam o comprimento de alguns grupos alcoxialquilo R2. A soma de q e r é 2-20.

As seguintes abreviaturas são utilizadas nas Tabelas a seguir. Todos os grupos alquilo são os isómeros normais a não ser que seja indicado o contrário.

Me = metilo Et = etilo Ph = fenilo Bzl = benzilo PhCH2 = benzilo

MeO = metoxi EtO = etoxi EtS = etiltio MeS = metiltio PhS = feniltio t = terciário s = secundário i = iso CN = ciano c = ciclo -34- TABELA 1

Compostos de Fórmula I em que A=0, B=MeS, e: R1 R2 R3 R4 Me 2,4-diF-Ph Ph H et 2,4-diF-Ph Ph H n-butilo 2,4-diF-Ph Ph H cf3 2,4-diF-Ph Ph H vinilo 2,4-diF-Ph Ph H Me 2,4-diF-Ph 4-F-Ph H Me 2,4-diF-Ph 3-F-Ph H Me 2,4-diF-Ph 3-Cl-Ph H Me 2,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph H Me 2,4-diF-Ph 2-Me-Ph H Me 2,4-diF-Ph 4-Me-Ph H Me 2,4-diF-Ph 4-N02-Ph H Me 2,4-diF-Ph 2-ciano-Ph H Me 2,4-diF-Ph 3-CF3-Ph H Me 2,4-diF-Ph 3-MeO-Ph H Me 2,4-diF-Ph 4-CF30-Ph H Me 2,4-diF-Ph 2-Me-3-Cl-Ph H Me 2,4-diF-Ph 2-Me-3-F-Ph H Me 2,4-diF-Ph 2-F-3-Cl-Ph H Me 2,4-diF-Ph 2,4-diMe-Ph H Me 2,4-diF-Ph Ph Me TABELA 2

Compostos de Fórmula I em que R1=Me, R3=Ph, R4=H, A=0, B=MeS, e: R2 R2 heptilo 4-F-Ph octilo 4-Cl-Ph decilo 3-Cl-Ph 3-Me-hexilo 3-F-Ph 2-octenilo 4-Br-Ph 3-c-hexilo 3,4-diCl-Ph PhOCH2CH2CH2 2,3-diF-Ph PhO(CH2)4 Ph PhO(CH2)5 2,5-diF-Ph (3 -CF3-PhO)(CH2)3 3,5-diF-Ph (2-F-PhO)(CH2)3 2,6-diF-Ph (2-Me-PhO)(CH2)3 3,4-diF-Ph (4-(4-F-PhO)PhO)(CH2)3 5-Cl-2-F-Ph PhS(CH2)3 2-F-5-Me-Ph (2,4-diF-PhS)(CH2)5 2-F-Ph hexilo 4-Me-Ph ciclohexilo 4-N02-Ph 3-hexenilo 4-hexil-Ph 4-(ciclo-hexil)Ph 4-(2-MeS-Ph)CH2CH2-Ph 4-CF3-Ph 4-(4-MeO-Ph)CH2CH2-Ph 4-MeS-Ph 4-PhOCH2-Ph 3-MeO-Ph 4-(3-Br-Ph)OCH2-Ph 4-(pentiloxi)Ph 4-(2-F-Ph)OCH2-Ph R2 R2 4-CF30-Ph 4-(4-CF4-Ph)OCH2-Ph 4-(ciclo-hexiloxi)Ph 4-PhCH2-Ph 4-(BuOCH2)Ph 4-(2-F-Ph)CH2-Ph 4-MeOCH2-Ph 4-(3-Cl-Ph)CH2-Ph 4-(2-propenil)Ph 4-(2,4-diF-Ph)CH2-Ph 4-(3-pentenil)Ph 4-(4-N02-Ph)CH2-Ph 4-(Cl2C=CHCH2)Ph 4-(3 -Me-Ph)CH2-Ph 4-(2-propeniloxi)Ph 4-PhS-Ph 4-(2-hexeniloxi)Ph 4-(3-Cl-Ph)S-Ph 4-(propargil)Ph 4-(2,4-diF-Ph)S-Ph 4-(2-butiniloxi)Ph 4-(3-Me-Ph)S-Ph 4-BuS02-Ph 4-(4-CF3-Ph)S-Ph 4-PhO-Ph 4-Ph-Ph 4-(4-Cl-PhO)Ph 4-(3-Cl-Ph)Ph 4-(2,4-diF-PhO)Ph 4-(2,4-diF-Ph)Ph 4-(4-N 02-Ph0)Ph 4-(2-MeS-Ph)Ph 4-(4-Me-PhO)Ph 4-(4-MeO-Ph)Ph 4-(3-CF3-PhO)Ph 4-PhCH20-Ph 4-(4-MeS-PhO)Ph 4-(3-Br-Ph)CH20-Ph 4-(3 -MeO-PhO)Ph 4-(2-F-Ph)CH20-Ph 4-(4-CF30-Ph0)Ph 4-(3 -Cl-Ph)CH20-Ph 4-PhCH=CH-Ph 4-(2,4-diF-Ph)CH20-Ph 4-(2-F-Ph)CH=CH-Ph 4-(4-N02-Ph)CH20-Ph 4-(2,4-diF-Ph)CH=CH-Ph 4-(3 -Me-Ph)CH20-Ph 4-(3-Me-Ph)CH=CH-Ph 4-(4-CF3-Ph)CH20-Ph 4_(4_CF3-Ph)CH=CH-Ph 4-(4-Me0-Ph)CH20-Ph 4-PhCH2CH2-Ph 4-(4-CN-Ph)CH20-Ph -37- R^_ 4-(3-Cl-Ph)CH2CH2-Ph 4-(3-Me-Ph)CH2CH2Ph 3- (2-CF3-4-Et-Ph)CH20-Ph 4- [(2-F-Ph)NHC(=0)0]Ph 4-[(3-Me-Ph)NHC(=0=0]Ph 4-[(3-piridil)NHC(=0)0]Ph 4-[Me0-C(=0)]Ph 4-[Ph0-C(=0)]Ph 4-[2-F-Ph0-C(=0)]Ph 4- [2,4-diF-Ph0-C(=0)]Ph 4-[3-Me-Ph0-C(=0)]Ph 4-[4-Me0-Ph0-C(=0)]Ph 4-[(3-piridiloxi)C(=0)]Ph 4- [2-F-3 -piridiloxi)C(=0)} Ph 4-[(3-Me-2-piridiloxi)C(=0)]Ph 4-[MeC(=0)0]Ph 4-[PhC(=0)0]Ph 4-[2-F-PhC(=0)0]Ph 4-[2,4-diF-PhC(=0)0]Ph 4- [3 -Me-PhC(=0)0]Ph 4- [4-CF3-PhC(=0)0]Ph 4- [4-Me0-PhC(=0)0]Ph 4-[3-Ph0-PhC(=0)0]Ph 4-[(3-piridil)C(=0)0]Ph 4-[(3-Cl-4-piridil)C(=0)0]Ph 2-F-4-PhS-Ph 4-F-3-tienilo _ 4-(3-Ph0-Ph)CH20-Ph 4-(2-F-4-Me0-Ph)CH20-Ph 2-F-5-Me-3-tienilo 2,5-diF-4-Me-3-tienilo 2-F-3-tienilo 4-Me-2-tienilo 4-N02-2-tienilo 4- MeS-2-tienilo 5- MeO-3-tienilo 4-CF30-2-tienilo 4-MeOCH2-2-tienilo 4- (2-propeniloxi)-2-tienilo 5- PhO-3-tienilo 4- (3-Cl-PhO)-2-tienilo 5- (2,4-diF-PhO)-3-tienilo 5-(4-Me-PhO)-3-tienilo 4-(3 -CF3-PhO)-2-tienilo 4- (4-MeS-PhO)-2-tienilo 5- (3-MeO-PhO)-3-tienilo 4-PhCH=CH-2-tienilo 4- (3 -Cl-Ph)CH=CH-2-tienilo 5- (2,4-diF-Ph)CH=CH-3-tienilo 5 -(3 -Me-Ph)CH=CH-3 -tienilo 5-PhCH2CH2-3-tienilo 4-(3-Cl-Ph)CH2CH2-2-tienilo 4- (2,4-diF-Ph)CH2CH2-2-tienilo 5- (3-Me-Ph)CH2CH2-3-tienilo -38- R2 R2 4-Cl-2-tienilo 4-PhOCH2-2-tienilo 4-Br-2-tienilo 3,4-diCl-2-tienilo 5-(2-F-Ph)OCH2-3-tienilo 4-(3-Cl-Ph)OCH2-2-tienilo 2,4-diF-3-tienilo 5-PhCH2-3-tienilo 2- tienilo 3- tienilo 2,5-diF-3-tienilo 3,4-diF-2-tienilo 5-Cl-2-F-3-tienilo 5-(3-Br-Ph)CH2-3-tienilo 4- (2,4-diF-Ph)CH2-2-tienilo 5- (3-Me-Ph)CH2-3-tienilo 4- (4-CF3-Ph)CH2-2-tienilo 5- PhS-3-tienilo 4-(3-Cl-Ph)S-2-tienilo 5- [(3 -Me-2-piridiloxi)C(=0)] - 5 -(3 -Me-Ph)S-3 -tienilo 3-tienilo 4-Ph-2-tienilo 4-[(4-CN-2-piridiloxi)C(=0)]- 5-(3-Cl-Ph)-3-tienilo 2-tienilo 5 -PhCH20-3 -tienilo 5-(2-F-Ph)CH20-3-tienilo 5-(2,4-diF-Ph)CH20-3-tienilo 5-(3 -Me-Ph)CH20-3 -tienilo 5-(3-PhO-Ph)CH20-3-tienilo 4-[MeC(=0)0]-2-tienilo 5 - [PhC(=0)0]-3 -tienilo 5 - [2-F-PhC(=0)0] -3 -tienilo 4- [2,4-diF-PhC(=0)0] -2-tienilo 4- [3 -PhO-PhC(=0)0]-2-tienilo 4- [MeNHC(=0)0] -2-tienilo 5-[(3-piridil)C(=0)0]-3- 5 - [PhNHC(=0)0] -3 -tienilo tienilo 5-[(3-Cl-Ph)NHC(=0)0]-3- tienilo 4-[(2-F-3-piridil)C(=0)0]-2- tienilo 5-[(2,4-diF-Ph)NHC(=0)0]-3- tienilo 5-[(4-N02-2-piridil)C(=0)0]-3- tienilo 4- [(3 -Me-Ph)NHC(=0)0] -2-tienilo 5- [(3 -Ph0-2-piridil)C(=0)0] -3 -tienilo ΐΗιΊΙτ^- -39- _ 4- [(3-Ph0-Ph)NHC(=0)0]-2- tienilo 5- [(3-piridil)NHC(=0)0]-3-tienilo 5 - [(3 -Cl-4-piridil)NHC(=0)0] - 3- tienilo 4- [Me0-C(=0)] -2-tienilo 5- [Ph0-C(=0)] -3 -tienilo 5-[3-Br-PhO-C(=0)]-3-tienilo 5-[2,4-diF-Ph0-C(=0)]-3-tienilo 5 - [4-CN-Ph0-C(=0)] -3 -tienilo 5- [3 -PhO-PhO-C(=0)] -3 -tienilo 5-[(3-piridiloxi)C(=0)]-3-tienilo 5-[(2-F-3-piridiloxi)C(=0)]-3- tienilo 4- N02-2-piridilo 5- MeOCH2-2-piridilo 5- (3-pentenil)-2-piridilo 4-(Cl2C=CHCH2)-2-piridilo 4- (2-propeniloxi)-2-piridilo 6- PhO-3-piridilo 6-(4-Cl-PhO)-3-piridilo 6-(3 -Cl-PhO)-3 -piridilo 5- (2,4-diF-PhO)-2-piridilo 2-(4-CN-PhO)-4-piridilo __ 3 -F-4-PhCH2CH2-2-tienilo 2- F-5-PhCH20-3 -tienilo 4-F-3-piridilo 4-Cl-3-piridilo 3- F-2-piridilo 2.3- diF-4-piridilo 2- piridilo 3- piridilo 4- piridilo 2.5- diF-3-piridilo 3.5- diF-4-piridilo 2.6- diF-3-piridilo 3.4- diF-2-piridilo 5- Cl-2-F-3-piridilo 2-F-5-Me-3-piridilo 2-F-4-piridilo 4- Me-2-piridilo 6- PhCH20-3 -piridilo 6-(2-F-Ph)CH20-3-piridilo 2-(2,4-diF-Ph)CH20-4-piridilo 6-(4-N02-Ph)CH20-3-piridilo 6-(3 -Me-Ph)CH20-3 -piridilo 6-(4-Bu0-Ph)CH20-3 -piridilo 5- [3-(4-Me-Ph0)Ph]CH20-2-piridilo 6- [3 -(3 -CF3-PhO)Ph] CH20-3 -piridilo -40- R2 R2 5-(4-Me-PhO)-2-piridilo 6-[4-(4-MeO-PhO)Ph]CH20-3- 5-(4-alil-PhO)-3-piridilo piridilo 6-((3-PhO)PhO)-3-piridilo 6-[(3-piridil)NHC(=0)0]-3- 6-PhCH=CH-3-piridilo piridilo 5-(2-F-Ph)CH=CH-2-piridilo 6-[(3-piridiloxi)C(=0)]-3- 4-(3-Me-Ph)CH=CH-2-piridilo piridilo 6-(4-CF3-Ph)CH=CH-3-piridilo 6-[(2-F-3-piridiloxi)C(=0)]-3- 6-PhCH2CH2-3-piridilo piridilo 2-(3-Cl-Ph)CH2CH2-4-piridilo 2-[(4-CF3-3-piridiloxi)C(=0)]- 5-(2,4-diF-Ph)CH2CH2-3-piridilo 4-piridilo 4-(3-Me-Ph)CH2CH2-2-piridilo 6-[(3-piridil)C(=0)0]-3- 6-PhOCH2-3 -piridilo piridilo 5-(2-F-Ph)OCH2-2-piridilo 6-[(2-F-3-piridil)C(=0)0]-3- 5 -(2,4-diF-Ph)OCH2-3 -piridilo piridilo 4-(3-Me-Ph)OCH2-2-piridilo 5-[(4-Me0-3-piridil)C(=0)0]-2- 6-PhCH2-3-piridilo piridilo 6-(3-Br-Ph)CH2-3-piridilo 5-[(3-Ph0-2-piridil)C(=0)0]-2- 6-PhS-3-piridilo piridilo 2-(3 -Cl-Ph) S-4-piridilo 2-F-6-[octil-NHC(=0)0]-3- 5-(2,4-diF-Ph)S-3-piridilo piridilo 4-(3-Me-Ph)S-2-piridilo 5-[PhNHC(=0)0]-3-piridilo 6-Ph-3-piridilo 6-[(2,4-diF-Ph)NHC(r=0)0]-3- 4-(3 -Me-Ph)-2-piridilo piridilo 5-(4-MeO-Ph)-2-piridilo -41 - R2 _ 2-F-6-[(3-Ph0-Ph)NHC(=0)0]-3- piridilo 5- [MeOC(=0)] -2-piridilo 5-[PhOC(=0)]-3-piridilo 5 - [(2-F-PhO)C(=0)] -3 -piridilo 4- [(4-Bu0-Ph0)C(=0)] -2-piridilo 5 - [MeC(=0)0]-2-piridilo 5- [PhC(=0)0]-3-piridilo 5- [(2-F-Ph)C(=0)0]-3-piridilo 6- [(2,4-diF-Ph)C(=0)0] -3 -piridilo 5- [(3-Bu-Ph)C(=0)0]-2-piridilo 6- [(4-CN-Ph)C(=0)0]-3-piridilo 2- furanilo 3- furanilo 2-F-3-fiiranilo 3,4-diF-2-furanilo 4- me-2-furanilo 5- Bu-3-furanilo 4-CF3-2-furanilo 5 -MeO-3 -furanilo 4-BuO-2-furanilo TABELA 5

Compostos de Fórmula Ix em que A=0, B=MeS, e:

2 6 H

2 8 H TABELA 6

Compostos de Fórmula I em que R’=Me, R2=Ph, R3=Ph, R4=H, A=N-R15, B=MeS, e: R15 R15 H H (sal de PhS03H) H (sal de HBr) H (sal de 4-TsOH H (sal de HC1) H [sal de (4-dodecil-Ph)S03H] H (sal de Hl) H (sal de H3P04) H (sal de CF3C02H) H (sal de MeS03H) H (sal do ácido canforsulfónico) TABELA 12

Compostos de Fórmula I em que R1=Me, R2=Ph, R3=Ph, R4=H, A=N-J, B=MeS, e: J_

H H (sal de HBr) TABELA 13

Compostos de Fórmula I em que R2=Ph, R3=Ph, R4=H, A=N-H (sal de HBr), B=MeS, e: R1 R1 Me cf3 Et vinilo -43 - g5ffSCSÈ TABELA 14

Compostos de Fórmula I em que R1=Me, R2=Ph, R4=H, A=N-H, B=MeS, e: R3 R3 4-Cl-Ph 4-MeO-Ph 4-Br-Ph 4-MeS-Ph 4-F-Ph 4-CF30-Ph 4-N02-Ph 4-Me-Ph 4-CF3-Ph TABELA 15

Compostos de Fórmula I em que R1=Me, R2=Ph, R3=Ph, R4=H, A-O, e: B_ Cl Br F ciano Me Et c3h7 MeCH C4H9 CH2C1 CH2Br CH2F cf3 ch2cich2 cich2ch2och2 ch2=ch ch3ch=ch ch2=chch2 B_ f2c-ch cich2ch=chch2

BrCH=CH(CH2)2

HC°C

MeC°C HC°CCH2 ch2fc°cch2 ciclopropilo

(-CH2CF2-)CH

HON-CH HON-C(Me)

MeON=CH

MeON-C(Me)

EtON=CH

MeN=CH

MeN=C(Me)

EtN=CH

CH2=CHCH2N=CH -44-

Β B CH2=CHCH2ON=CH Me0C(=0) Et0C(=0) MeSC(=0) EtSC(=0) MeSC(=S) EtSC(=S) H2C=CHCH20C(=0) h2nn=ch H2NN=C(Me) MeNHN=CH Me2NN=C(Me) EtNHN=CH H2NC(=0) MeNHC(=0) Me2NC(=0) MeO EtO c3h7o Me2CHO C1CH2CH20 CF30 MeOCH20 Me0(CH2)20 CH2F0CH20 C3H70(CH2)20 Me2C(Br)CH20CH(Me)0 h2c=chch2o Me2CHCH=CHCH20 f2c=chch2o CH2(Br)C=CHCH20 hocch2o ciclopropil-0 HC(=0)0 MeC(=0)0 C4H9C(=0)0 CH2=CHC(=0)0 Me2C=CHC(=0)0 HC(=NMe)0 MeC(=NMe)0 EtCH(Me)C(=NEt)0 CH2=CHC(=NCH(Me))0 Me0C(=0)0 Et0C(=0)0 EtCH=CHC(=NEt)0 MeNFIC(=0)0 Me2NC(=0)0 MeCH=CHCH2N(Me)C(=0)0 MeS(0)20 C4H9S(0)20 EtCH=CHS(0)20 ch2=no MeCH=NO Me2C=NO EtCH=NO C4H9C(Me)=NO CF3CH2C(Et)=NO CH2=CHC(C3H7)=NO MeNH EtNH Me2N EtN(Me) H2C=N MeCH=N MeOCH=N EtOCH=N MeSCH=N EtSCH=N -45 - Β_

C4H9C(H)=N

H3COC(Me)=N

C4H9SC(C3H9)=N

(Me)2C=N

MeOC(Me)=N

MeSC(Me)=N

MeS

EtS

C3H7S

Me2CHS

CH2=CHCH2S

CH(=0)S

MeC(=0)S

CH2=CHCH2C(=0)S

Me0C(=0)S

MeS(0)2

EtS(0)2 -46- TABELA 16

Compostos de Fórmula I em que R1=Me, R3=Ph, R4=H, e:

R2 A B R2 A B 2-tienilo 0 MeS Ph NH MeS 2-tienilo 0 MeO Ph NH MeO 2-tienilo 0 MeNH Ph NH MeNH 2-tienilo 0 Me2N Ph NH Me2N 2-tienilo 0 F Ph NH F 2-tienilo 0 Cl Ph NH Cl 2-tienilo 0 Br Ph NH Br 2-tienilo 0 ciano Ph NH ciano 2-tienilo 0 Me0C(=0) Ph NH Me0C(=0) 3-fenoxipropilo 0 MeS 2-tienilo NH MeS 3-fenoxipropilo 0 MeO 2-tienilo NH MeO 3-fenoxipropilo 0 MeNH 2-tienilo NH MeNH 3-fenoxipropilo 0 Me2N 2-tienilo NH Me2N 3-fenoxipropilo 0 F 2-tienilo NH F 3-fenoxipropilo 0 Cl 2-tienilo NH Cl 3-fenoxipropilo 0 Br 2-tienilo NH Br 3-fenoxipropilo 0 ciano 2-tienilo NH ciano 3-fenoxipropilo 0 Me0C(=0) 2-tienilo NH Me0C(=0) heptilo 0 MeS heptilo NH MeS heptilo 0 MeO heptilo NH MeO heptilo 0 MeNH heptilo NH MeNH heptilo 0 Me2N heptilo NH Me2N heptilo 0 F heptilo NH F heptilo 0 Cl heptilo NH Cl heptilo 0 Br heptilo NH Br heptilo 0 ciano heptilo NH ciano heptilo 0 Me0C(=0) heptilo NH Me0C(=0) 3-fenoxipropilo NH MeS 3-fenoxipropilo NH Cl 3-fenoxipropilo NH MeO 3-fenoxipropilo NH Br 3-fenoxipropilo NH MeNH 3-fenoxipropilo NH ciano 3-fenoxipropilo NH Me2N 3-fenoxipropilo NH MeOC(=0) 3-fenoxipropilo NH F -47-

R2 A B Ph NH (sal de HBr) MeS Ph NH (sal de HBr) MeO Ph NH (sal de HBr) MeNH Ph NH (sal de HBr) MeN Ph NH (sal de HBr) F Ph NH (sal de HBr) Cl Ph NH (sal de HBr) Br Ph NH (sal de HBr) ciano Ph NH (sal de HBr) MeOC(=0) 2-tienilo NH (sal de HBr) MeS 2-tienilo NH (sal de HBr) MeO 2-tienilo NH (sal de HBr) MeNH 2-tienilo NH (sal de HBr) MeN 2-tienilo NH (sal de HBr) F 2-tienilo NH (sal de HBr) Cl 2-tienilo NH (sal de HBr) Br 2-tienilo NH (sal de HBr) ciano 2-tienilo NH (sal de HBr) MeOC(=0) 4-BzlO-2-F-Ph NH (sal de HBr) MeS heptilo NH (sal de HBr) MeS heptilo NH (sal de HBr) MeO heptilo NH (sal de HBr) MeNH heptilo NH (sal de HBr) MeN heptilo NH (sal de HBr) F heptilo NH (sal de HBr) Cl heptilo NH (sal de HBr) Br heptilo NH (sal de HBr) ciano heptilo NH (sal de HBr) MeOC(=0) 3-fenoxipropilo NH (sal de HBr) MeS 3-fenoxipropilo NH (sal de HBr) MeO 3-fenoxipropilo NH (sal de HBr) MeNH 3-fenoxipropilo NH (sal de HBr) MeN 3-fenoxipropilo NH (sal de HBr) F -48- R2 A B 3-fenoxipropilo NH (sal de HBr) Cl 3-fenoxipropilo NH (sal de HBr) Br 3-fenoxipropilo NH (sal de HBr) ciano 3-fenoxipropilo NH (sal de HBr) MeOC(=0) F ormulacão/Utilidade

Os compostos desta invenção serão geralmente utilizados em formulação com uma composição adequada para agricultura. As composições fungicidas da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula I tal como definido acima e pelo menos um de (a) um tensoactivo, (b) um solvente orgânico, e (c) pelo menos um diluente sólido ou líquido. Formulações úteis podem ser preparadas por métodos convencionais. Incluem pós, grânulos, peletes, soluções, suspensões, emulsões, pós molháveis, concentrados emulsionáveis, produtos secos de fluidez elevada e outros semelhantes. As formulações para pulverização podem ser tomadas extensas em meios adequados e utilizadas em volumes de pulverização de cerca de um até várias centenas de litros por hectare. As composições de concentração elevada são principalmente utilizadas como intermediários para formulação adicional. As formulações tipicamente conterão quantidades eficazes do princípio activo, diluente e tensoactivo dentro das seguintes gamas aproximadas que totalizam 100 por centò em peso. -49-

Percentagem em Peso

Princípio Activo Diluente Tensoactivo Pós Molháveis 25-90 0-74 1-10 Suspensões em Óleo, Emulsões, Soluções (incluindo Concentrados Emulsionáveis 5-50 40-95 0-15 Pós 1-25 70-99 0-5 Grânulos, Iscos e Peletes 0,01-99 5-99,99 0-15 Composições de Concentração Elevada 90-99 0-10 0-2

Diluentes sólidos típicos estão descritos em Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2a Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey. Diluentes e solventes líquidos típicos estão descritos em Marsden, Solvents Guide, 2a Ed., Interscience, Nova Iorque, 1950. McCutcheons's Detergents and Emulsifiers Annual, Allured Publ. Corp., Ridgewood, New Jersey, bem como Sisely e Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., Nova Iorque, 1964, lista tensoactivos e utilização recomendadas. Todas as formulações podem conter quantidades reduzidas de aditivos para reduzir a espuma, agregação, corrosão, crescimento microbiológico, etc.

Os métodos para a formulação dessas composições são bem conhecidos. As soluções são preparadas por simples mistura dos componentes. -50-

As composiçoes sólidas finas são feitas por mistura e, normalmente, moagem como num moinho de martelos ou moinho com jacto de ar-gás. Os grânulos dispersáveis em água podem ser produzidos aglomerando uma composição em pó fino; ver por exemplo, Cross et al., Pesticide Formulations, Washington, D.C., 1988, páginas 251-259. As suspensões são preparadas por moagem húmida; ver, por exemplo, U.S. 3,060,084. Os grânulos e os peletes podem ser feitos por pulverização do material activo sobre veículos granulados pré-formados ou por técnicas de aglomeração. Ver Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, 4 de Dezembro, 1967, páginas 147-148, Perry's Chemical Engineer’s Handbook, 4a Ed., McGraw-Hill, Nova Iorque, 1963, páginas 8.57 e seguintes, e WO 91/13546. Os peletes podem ser preparados tal como descrito na U.S. 4,172,714. Os grânulos dispersáveis em água e solúveis em água podem ser preparados tal como descrita na DE 3,246,493.

Para informação adicional relativa à arte de formulação, ver U.S. 3,235,361, Col, 6, linha 16 até Col. 7, linha 19 e Exemplos 10 até 41; U.S. 3,309,192, Col. 5, linha 43 até Col. 7, linha 62 e Exemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 e 169-182; U.S. 2,891,855, Col. 3, linha 66 até Col. 5, linha 17 e Exemplos 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., Nova Iorque, 1961, páginas 81-96; e Hance et al, Weed Control Handbook, 8a Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989.

Nos seguintes Exemplos, todas as percentagens são em peso e todas as formulações são processadas por métodos convencionais. Os números dos compostos referem-se à Tabela índice A a seguir.

Exemplo A Pó Molhável

Composto 1 65,0% éter de dodecilfenol de polietileno glicol 2,0% lenhossulfonato de sódio 4,0% silicoaluminato de sódio 6,0% montmorillonite (calcinada) 23,0% Exemplo B

Grânulos

Composto 1 grânulos de atapulgite (baixo teor de matéria volátil, 0,71/0,30 mm; U.S.S. N° 10,0% 25-50 sieves) 90,0% Exemplo C Peletes Extrudidos Composto 1 25,0% sulfato de sódio anidro 10,0% lenhossulfonato de cálcio em bruto 5,0% alquilnaftalenossulfonato de sódio 1,0% bentonite de cálcio/magnésio 59,0%

-52- Exemplo D

Concentrado Emulsionável 20,0% 10,0% 70,0%

Composto 1 mistura de sulfonatos solúveis em óleo e éteres de polioxietileno isoforona

Os compostos desta invenção são úteis como agentes de controlo de doenças de plantas. A presente invenção portanto compreende adicionalmente um método para o controlo de doenças de plantas provocadas por fungos patogénicos de plantas compreendendo a aplicação na planta ou numa sua parte a ser protegida, ou nas sementes ou plântulas da planta a ser protegida, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou de uma composição fungicida contendo o referido composto. Os compostos e as composições deta invenção proporcionam controlo de doenças provocadas por um amplo espectro de fungos patogénicos de plantas das classes dos Basidiomicetes, Ascomicetes, Oomicetes e Deuteromicetes. São eficazes no controlo de um largo espectro de doenças de plantas, particularmente agentes patogénicos foliares de culturas de plantas ornamentais, vegetais, grandes culturas, cereais, e frutos. Estes agentes patogénicos incluem Plasmopara vitícola, Phytophthora infestans, Peronospora tabacina, Pseudoperonospora cubensis, Pythium aphanidermatum, Alternaria brassicae, Septoria nodorum, Cercosporidium personatum, Cercospora arachidicola, Pseudo-cercosporella herpotrichoides, Cercospora beticola, Botrytis cinerea, Monilinia fructicola, Pyricularia oryzae, Podosphaera leucotricha, Venturia inaequalis, Erysiphe graminis, Uncinula necatur, Puccinia recôndita, Puccinia graminis, Hemileia vastatrix, Puccinia striiformis, Puccinia arachidis, Rhizoctonia solani, Shaerotheca fuliginea, Fusarium oxysporum, Verticillium dahliae, Pythium aphanidermatum, Phytophthora megasperma e outros géneros e espécies relacionados de próximo com estes agentes patogénicos. -53-

Os compostos desta invenção também podem ser misturados com um ou mais outros insecticidas, fungicidas, nematocidas, bactericidas, acaricidas, semioquímicos, repelentes, atractores, feromonas, estimulantes alimentares e outros compostos biologicamente activos para formar um pesticida multi-componente proporcionando um espectro ainda mais vasto de protecção agrícola. Exemplos de outros protectores agrícolas com os quais compostos desta invenção podem ser formulados são: insecticidas tais como monocrotofos, carbofuran, tetraclorvinfos, malatião, metil-paratião, metomil, clordimeform, diazinon, delta-metrina, oxamil, fenvalerato, esfenvalerato, permetrina, profenofos, sulprofos, tri-flumuron, diflubenzuron, metopreno, buprofezin, tiodicarb, acefato, azinfosmeti-lo, clorpirifos, dimetoato, fipronil, flufenprox, fonofos, isofenfos, metidation, metamidofos, fosmet, fosfamido, fosalona, pirimicarb, forato, terbufos, triclorfon, metoxiclor, bifentrina, bifenato, ciflutrina, fenpropatrina, fluvalinato, flucitrinato, tralometrina, metaldeído e rotenona; fungicidas tais como carbendazim, tiuram, dodine, maneb, cloroneb, benomil, cimoxalina, fenpropidina, fenpropimorf, tria-dimefon, captan, metil-tiofanato, tiabendazole, fosetil-Al, clorotalonil, dicloran, metalaxil, captafol, iprodiona, oxadixil, vinclozolin, kasugamicina, miclobutanil, tebuconazole, difenoconazole, diniconazole, fluquinconazole, ipconazole, metco-nazole, penconazole, propiconazole, uniconzole, flutriafol, procloraz, pirifenox, fenarimol, triadimenol, diclobutrazol, oxicloreto de cobre, furalaxil, folpet, flu-silazol, basticidina S, diclomezina, edifenfos, isoprotiolano, iprobenfos, mepronil, neo-asozina, pencicuron, probenazole, piroquilon, triciclazole, validamicina, e flutolanil; nematocidas tais como aldoxicarb, fenamifos e fostietan; bactericidas tais como oxitetraciclina, estreptomicina e sulfato de cobre tribásico; acaricidas tais como binapacril, oxitioquinox, clorobenzilato, dicofol, dienoclor, cihexatina, hexitiazox, amitraz, propargite, tebufenpirad e óxido de fenbutatina; e agentes biológicos tais como Bacillus thuringiensis, baculovírus e avermectina B.

Em certos casos, serão particularmente vantajosas para gestão da resistência as combinações com outros fungicidas com espectro de controlo semelhante mas com um modo de acção diferente. -54- O controlo de doenças de plantas é correntemente realizado por aplicação de uma quantidade eficaz de um composto desta invenção pré- ou pós-infecção, à parte da planta a ser protegida tal como as raízes, caules, folhagem, frutos, sementes, túberas ou bolbos, ou ao meio (solo ou areia) em que estão a crescer as plantas a ser protegidas. Os compostos também podem ser aplicados nas sementes para proteger as sementes e as plântulas.

Os níveis de aplicação para estes compostos podem ser influenciados por muitos factores do ambiente e devem ser determinados em condições de utilização de facto. A folhagem pode normalmente ser protegida quando tratada a um nível de desde menos do que 1 g/ha até 5.000 g/ha de princípio activo. As sementes e plântulas podem normalmente ser protegidas quando as sementes são tratadas a um nível de desde 0,1 até 10 g por quilograma de sementes.

Os seguintes Ensaios demonstram a eficácia de controlo de compostos desta invenção sobre agentes patogénicos específicos. A protecção por controlo de agentes patogénicos proporcionada pelos compostos não está limitada, contudo, a estas espécies. Ver Tabela índice A para as descrições dos compostos.

Os compostos de teste foram primeiramente dissolvidos em acetona numa quantidade igual a 3% do volume final e depois suspensos a uma concentração de 200 ppm em água purificada contendo 250 ppm do tensoactivo Trem® 014 (ésteres de álcoois polihidroxilados). As suspensões de teste resultantes foram então utilizadas nos ensaios seguintes.

ENSAIO A A suspensão de teste foi pulverizada até ao ponto de escorrimento -55 - sobre plântulas de trigo. No dia seguinte as plântulas foram inoculadas com pó de esporos de Erysiphe graminos f sp. tritici, (o agente causal do oídio) e incubadas numa câmara de crescimento a 30°C durante 7 dias, após o que foram efectuadas as atribuições das classificações da doença.

ENSAIO B A suspensão de teste foi pulverizada até ao ponto de escorrimento sobre plântulas de trigo. No dia seguinte as plântulas foram inoculadas com uma suspensão de esporos de Puccinia recôndita (o agente causal da ferrugem das folhas de trigo) e incubadas numa atmosfera saturada a 20°C durante 24 h, e depois transferidas para uma câmara de crescimento a 20°C durante 6 dias, após o que foram efectuadas as atribuições das classificações da doença.

ENSAIO C A suspensão de teste foi pulverizada até ao ponto de escorrimento sobre plântulas de arroz. No dia seguinte as plântulas foram inoculadas com uma suspensão de esporos de Pyricularia orizae (o agente causal do mal murcho do arroz) e incubadas numa atmosfera saturada a 27°C durante 24 h, e depois transferidas para uma câmara de crescimento a 30°C durante 5 dias, após o que foram efectuadas as atribuições das classificações da doença.

ENSAIO D A suspensão de teste foi pulverizada até ao ponto de escorrimento sobre plântulas de tomateiro. No dia seguinte as plântulas foram inoculadas com uma suspensão de esporos de Phytophthora infestans (o agente causal do míldio das batatas e tomateiros) e incubadas numa atmosfera saturada a 20°C durante 24 h, e depois transferidas para uma câmara de crescimento a 20°C durante 5 dias, após o que foram efectuadas as atribuições das classificações da doença.

ENSAIO E A suspensão de teste foi pulverizada até ao ponto de escorrimento sobre plântulas de batata. No dia seguinte as plântulas foram inoculadas com uma suspensão de esporos de Phytophthora infestans (o agente causal do míldio das batatas e tomateiros) e incubadas numa atmosfera saturada a 20°C durante 24 h, e depois transferidas para uma câmara de crescimento a 20°C durante 5 dias, após o que foram efectuadas as atribuições das classificações da doença.

ENSAIO F A suspensão de teste foi pulverizada até ao ponto de escorrimento sobre plântulas de videira. No dia seguinte as plântulas foram inoculadas com uma suspensão de esporos de Plasmopara vitícola (o agente causal do míldio da videira) e incubadas numa atmosfera saturada a 20°C durante 24 h, e depois transferidas para uma câmara de crescimento a 20°C durante 6 dias, e depois incubadas numa atmosfera saturada a 20°C durante 24 h, após o que foram efectuadas as atribuições das classificações da doença.

ENSAIO G A suspensão de teste foi pulverizada até ao ponto de escorrimento sobre plântulas de pepino. No dia seguinte as plântulas foram inoculadas com uma suspensão de esporos de Botrytis cinerea (o agente causal do bolor cinzento em muitas culturas) e incubadas numa atmosfera saturada a 20°C durante 48 h, e depois transferidas para uma câmara de crescimento a 20°C durante 5 dias, após o que foram efectuadas as atribuições das classificações da doença.

-57- Tabela índice A

I Compostos de Fórmula I em que A=0 e:

Comp. R1 R2 R3 R4 B 1 Me Ph Ph H MeS 132-134 2 Me Ph Ph H CH2=CHCH2S 93-95 6 Me 4-PhOPh Ph H MeS 71-73 7 Et Ph Ph H MeS 142-154 8 Me Ph Ph H EtS 112-114 9 Me Ph Ph Me MeS 115-117 10 Me Ph 2-F-Ph H MeS 128-130 11 Me Ph 3-F-Ph H MeS 147-150 13 Me 2,4-diF-Ph Ph H MeS 112-114 14 Me Ph Ph H (CH3)2CHS óleo 15 Me Ph Ph H Me 110-112 16 Me Ph 3-Cl-Ph H MeS 154-155 17 Me Ph 4-Me-Ph H MeS 150-151 18 Me Ph Ph Me MeO 183-185 22 Me Ph Ph H Et óleo 24 Me 2-Cl-Ph Ph H MeS 190-192 25 Me 4-Cl-Ph Ph H MeS 174-176 27 Me 4-MeO-Ph Ph H MeS 63-65 28 Me 4-PhCH20-Ph Ph H MeS 64-65 29 Me 4-Me-Ph Ph H MeS 158-160 30 Me 2-tienilo Ph H MeS 130-132 31 Me Me Ph H MeS 156-158 32 Me n-heptilo Ph H MeS 108-110 33 Me PhOCH2CH2CH2 Ph H MeS 123-125 34 Me CH2=CH(CH2)6 Ph H MeS - 35 Me Ph Ph H n-propilo óleo 36 Me Ph Ph H EtO 109-110 37 Me Ph Ph H MeO 110-111 ς>

-58-

Tabela índice B

Comp. N°_Dados de *H NMR (CPC13> d)_ 14 1,48 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,52 (d, J=6,8 Hx, 3H), 1,76 (s, 3H), 4,03 (m, J=6,8 Hz, 1H), 6,10 (s largo, 1H), 6,93-7,62 (m, 10H) 22 1,30 (t, J=7,4 Hx, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,55 (q, J=7,4 Hz, 2), 6,70 (s, 1H), 6,52-7,60 (m, 10H) 34 0,95-1,30 (m, 8H), 1,23 (s, 3H), 1,50-2,00 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 4,78-5,12 (m, 2H), 5,50-5,92 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,61-7,30 (m, 5H) 35 1,04 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 2,77 (q, J=7,6 Hz, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,58-7,73 (m, 10H)

Os resultados dos Ensaios A-G estão apresentados na Tabela C. Na tabela, a classificação de 100 indica 100% de controlo da doença e uma classificação de 0 indica ausência de controlo da doença (em relação ao controlo). NT = não testado.

TABELA C

Comp. No Ensaio A Ensaio B Ensaio C Ensaio D Ensaio E Ensaio F Ensaio G 1 100** 85* 0 NT 98* 100* Q** 2 0 26 0 60 50 100 0 6 0 85 0 24 82 100 14 8 0 40 0 67 37 96 0 9 0 100 0 89 86 100 0 10 0 97 0 95 100 100 5* 11 0 100 0 99 100 100 0 £ -59-

Comp. Ensaio A Ensaio B Ensaio C Ensaio D Ensaio E Ensaio F Ensaio G No _ 13 0 100 53 99 100 100 0 14 49 0 0 0 0 91 0 15 49 95 0 97 95** 100 70 16 49 100 0 97 92 100 0 17 49 100 0 99 95 100 0 18 49 100 74 97 99 100 0 24 77 53 0 99 100 100 0 25 86 100 0 99 100 100 0 27 55 100 18 99 100 100 0 28 26 100 99 73 92 99 0 29 55 100 18 99 100 100 11 30 30 100 0 97 100 100 0 31 47 80 31 44 68 97 0 32 61 96 0 93 100 100 62 33 31 91 0 99 100 100 0 35 0 1 0 63 29 75 63* 36 40* 0 0 0 0 56 0 37 13* 97* 0 NT 98* 100* NT * O composto foi pulverizado a uma concentração de 40 ppm ** O composto foi pulverizado a uma concentração de 100 ppm í

Lisboa, 28 de Setembro de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industria*

RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição comprendendo: (1) um composto de Fórmula I

   R3 I em que: A é O ou NH; B é halogéneo; ciano; R21; OR29; NR49R63; N=CR45R46; SR47; ou S(0)2R48; R1 é CrC4 alquilo; CrC4 halogenoalquilo; ou vinilo; R2 é C2-C20 alquilo; C2-C20 alcoxialquilo; C3-C8 alquilo substituído com fenoxi ou feniltio cada um opcionalmente substituído com R30; C2-C20 alcenilo; C5-C7 cicloalquilo; C5-C7 cicloalcenilo; fenilo opcionalmente substituído com R5 e R7; 2-naftalenilo; tienilo opcionalmente substituído com R5 e R7; furilo opcionalmente substituído com R ; ou piridilo opcionalmente substituído com R eR7; desde que quando R é fenilo eR é diferente de F, então R está ligado à posição para em relação ao anel de imidazolinona; Λ 1Λ R é fenilo opcionalmente substituído com R ; R4 é H ou metilo; R5 é halogéneo; nitro; ciano; Ci-C6 alquilo; C5-C6 cicloalquilo; CpCô halogenoalquilo; Ci-C6 alquiltio; Q-Có halogenoalquiltio; C1-C6 alcoxi; CpCé halogenoalcoxi; C5-C$ cicloalquiloxi; C2-C6 alcoxi- -2- alquilo; C2-Ce alcoxialquilo; C3-C6 alcenilo; C3-C6 halogeno-alcenilo; C3-C6 alceniloxi; C3-C6 alcinilo; C3-C6 halogenoalcinilo; C3-C6 alciniloxi; Ci-C6 alquilsulfonilo; CrC6 halogenoalquil-sulfonilo; fenilo ou feniltio cada um opcionalmente substituído com R24; fenilmetilo, fenoximetilo, fenetilo, ou estirilo cada um opcionalmente substituído com R24 no anel fenilo; fenoxi opcio- *77 nalmente substituído com R ; benziloxi opcionalmente substituído com R30 no anel fenilo; -0C(=0)NHR28; -C(=0)0R28; ou -0C(=0)R28; R7, R24 e R26 são independentemente 1-2 halogéneo; nitro; C1-C4 alquilo; trifluorometilo; metiltio; ou C1-C4 alcoxi; R10 é 1-2 substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, nitro, ciano, C1-C4 alquilo, trifluorometilo, C1-C4 alquiltio, C1-C4 alcoxi e trifluorometoxi; R21 é C1-C4 alquilo opcionalmente substituído com R51; C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, ou ciclopropilo cada um opcionalmente substituído com 1-3 halogéneos; C(=N-V-R53)H; C(=N-V-R53)(CrC4 alquilo); C(=0)0R53; C(=0)SR53; C(=S)SR53; ou C(=0)NR53R56; V é O; NR55; ou uma ligação directa; R27 é 1-2 halogéneo; nitro; ciano; Ci-C6 alquilo; CrC6 halogenoalquilo; CrC6 alcoxi; CrC6 halogenoalcoxi; C1-C4 alquilsulfonilo; C2-C6 alcoxialquilo; C1-C4 alquiltio; C5-C6 cicloalquilo; C5-Cô ciclo-alquiloxi; C2-C6 alcenilo; C2-Cô halogenoalcenilo; C2-Cô alcinilo; hidroxicarbonilo; C2-C4 alcoxicarbonilo; ou fenoxi opcionalmente substituído com R24; R28 é Ci-Cg alquilo; ou fenilo ou piridilo cada um opcionalmente substituído com R30; R29 é C1-C4 alquilo opcionalmente substituído com R44; C3-C6 alcenilo, C3-C6 alcinilo, ou ciclopropilo, cada um opcionalmente substi- -3- tuído com 1-3 halogéneo; C(=0)R52; C(=NR55)R52; C(=0)0R53; C(=0)NR53R56; N=CR68R67; ou S02R52; R30 é 1-2 substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, nitro, ciano, C1-C4 alquilo, trifluorometilo C1-C4 alcoxi e trifluorometoxi; ou fenoxi opcionalmente substituído com R26; R44 é 1-3 halogéneo; C\-C4 alcoxi; ou C1-C4 halogenoalcoxi; R45 é H; ou C1-C4 alquilo; R46 é H; CrC4 alquilo; OR65; ou SR65; R47 é CrC4 alquilo; C3-C4 alcenilo; C(=0)R52; ou C(=0)0R53; R48 é C1-C4 alquilo; R49 é H; C1-C4 alquilo; C3-C4 alcenilo; ou ciclopropilo; R51 é 1-3 halogéneo ou C2-C3 halogenoalcoxi; f A O R e R são cada um indepedentemente H; C1-C4 alquilo; ou C3-C4 alcenilo; R55 e R56 são cada um independentemente H ou C1-C4 alquilo; R63 é C1-C4 alquilo; R65 é C1-C4 alquilo; ou Q-C4 alcenilo; R67 é H ou C1-C4 alquilo; e R68 é H; C1-C4 alquilo; C1-C4 halogenoalquilo; ou C2-C4 alcenilo; desde que o número total de átomos de carbono em R seja menor ou igual a 20; e desde que quando R3 é um fenilo ou anel heterocíclico dissubstituído com dois grupos alquilo ou alcoxi, ou um grupo alquilo e um alcoxi, então pelo menos um dos grupos alquilo e alcoxi é metilo ou metoxi; e (2) um ou mais compostos seleccionados de monocrotofos, carbofuran, tetraclorvinfos, malatião, metil-paratião, metomil, clordimeform, -4- diazinon, deltametrina, oxamil, fenvalerato, esfenvalerato, permetrina, profenofos, sulprofos, triflumuron, diflubenzuron, metopreno, buprofezin, tiodicarb, acefato, azinfosmetilo, clorpirifos, dimetoato, fipronil, flufenprox, fonofos, isofenfos, metidation, metamidofos, fosmet, fosfamido, fosalona, pirimicarb, forato, terbufos, triclorfon, metoxiclor, bifentrina, bifenato, ciflutrina, fenpropatrina, fluvalinato, flucitrinato, tralometrina, metaldeído, rotenona, carbendazim, tiuram, dodine, maneb, cloroneb, benomil, cimoxalina, fenpropidina, fenpropimorf, triadimefon, captan, metil-tiofanato, tiabendazole, fosetil-Al, clorotalonil, dicloran, metalaxil, . captafol, iprodiona, oxadixil, vinclozolin, kasugamicina, miclobutanil, tebuconazole, difenoconazole, diniconazole, fluquin-conazole, ipconazole, metconazole, penconazole, propiconazole, unicon-zole, flutriafol, procloraz, pirifenox, fenarimol, triadimenol, diclobu-trazol, oxicloreto de cobre, furalaxil, folpet, flusilazol, basticidina S, diclomezina, edifenfos, isoprotiolano, iprobenfos, mepronil, neo-asozina, pencicuron, probenazole, piroquilon, triciclazole, validamicina, e flutolanil; nematocidas tais como aldoxicarb, fenamifos e fostietan, oxitetraciclina, estreptomicina sulfato de cobre tribásico, binapacril, oxitioquinox, clorobenzilato, dicofol, dienoclor, cihexatina, hexitiazox, amitraz, propargite, tebufenpirad, óxido de fenbutatina, Bacillus thuringiensis, baculovírus e avermectina B.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda pelo menos um de (a) surfactante, (b) um solvente orgânico, e (c) pelo menos um diluente sólido ou líquido.
3. 3. Composição compreendendo: (1) um composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e (2) pelo menos um insecticida, nematocida, bactericida, acaricida, -5- semioquímico, repelente, atractor, feromona ou estimulante alimentar.
4. 4. Composição compreendendo: (1) um composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e (2) pelo menos um outro fungicida possuindo um modo de acção diferente do do composto de Fórmula I.
5. 5. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que no composto de Fórmula I, B é halogéneo; ciano; C1-C4 alquilo, ou Q-C4 alcoxi cada um opcionalmente substituído com halogéneo; C1-C4 alquiltio; N=CR45R46; NR49R63; ou S(0)2(CrC4 alquilo); R1 é metilo ou halogenometilo; R2 é C2-C12 alquilo; C3-C8 alquilo substituído com fenoxi opcionalmente substituído com R30; fenilo opcionalmente substituído com R5 e R; tienilo opcionalmente substituído com R; ou piridilo opcionalmente substituído com R e R ; R3 é fenilo opcionalmente substituído com F; Cl; ou metilo; R4éH; R5 é halogéneo; nitro; Ci-C6 alquilo; C1-C3 halogenoalquilo; metiltio; Cr C6 alcoxi; Ci-C2 halogenoalcoxi; C5-C6 cicloalquiloxi; fenoxi opcionalmente substituído com R27; feniltio substituído com R24; fenoximetilo opcionalmente substituído com R24 no anel fenilo; benziloxi opcionalmente substituído com R30 no anel fenilo; ou -0C(=0)R28; R7 e R24 são independentemente F; Cj-C2 alquilo; metiltio; ou CpC2 alcoxi; R27 é 1-2 halogéneo; ciano; C1-C4 alquilo; trilfuorometilo; CrC4 alcoxi; C1-C4 halogenoalcoxi; CrC4 alquiltio; C5-C6 cicloalquiloxi; ou -6- alilo; R30 é 1-2 halogéneo; ciano; C1-C4 alquilo; trifluorometilo; C1-C4 alcoxi; ou trifluorometoxi; R46 é H ou C1-C4 alquilo; e R49 e R63 são cada um independentemente C1-C2 alquilo.
6. 6. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que no composto de Fórmula I, B é F; Cl; ciano; C1-C2 alquilo; C1-C2 alquiltio; C1-C2 alcoxi; N=CR45R46; NMe2; ou S(0)2(CrC2 alquilo); R1 é metilo; R2 e C2-C ] 2 alquilo, femlo opcionalmente substituído com R e R , ou 5 7 tienilo opcionalmente substituído com R e R ; e R5 é F; Cl; Br; Ci-C6 alquilo; trifluorometilo; Ci-C6 alcoxi; trifluorometoxi; 2,2,2-trifluoroetoxi; C5-C6 cicloalquiloxi; metiltio; fenoxi opcionalmente substituído com R ; feniltio substituído com R24; benziloxi opcionalmente substituído com R30 no anel fenilo; ou -0C(=0)R28.
7. 7. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que R e R são diferentes no Composto de Fórmula I, e o composto de Fórmula I está na forma enantiomericamente pura.
8. 8. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 em que o compostos de Fórmula I é 3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilamino)-4H-imidazol-4- ona. 9. Método para controlo de doenças de plantas provocadas por -7- fungos seleccionados do grupo Peronospora tabacina, Pseudoperonospora cubensis, Pythium aphanidermatum, Alternaria brassicae, Cercosporidium personatum, Cercospora arachidicola, Cercospora beticola, Botrytis cinerea, Monilinia fructicola, Pyricularia oryzae, Podosphaera leucotricha, Venturia inaequalis, Erysiphe graminis, Uncinula necatur, Puccinia graminis, Hemileia vastatrix, Puccinia striiformis, Puccinia arachidis, Shaerotheca fuliginea, Verticillium dahliar, Pythium aphanidermatum e Phytophthora megasperma compreendendo a aplicação a uma planta ou a uma sua parte a ser protegida de uma quantidade eficaz de um composição fungicida compreendendo um composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1.
9. 10. Método de acordo com a reivindicação 9 em que os fungos que são controlados são seleccionados do grupo Erysiphe graminis, Pyricularia oryzae e Botrytis cinerea.
10. 11. Método de acordo com a reivindicação 9 ou 10 em que nos compostos de Fórmula I, RI e R2 são diferentes e o composto está na sua forma enantiomericamente pura.
11. 12. Método de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 11 em que o composto de Fórmula I é 3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilamino)-4H-imidazol-4- ona.
12. 13. Composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1,

    R4 I com a condição de que quando A representa O, e ou (a) B representa OR29 e R29 representa C1-C4 alquilo opcionalmente substituído com R44, C3-C6 alcenilo ou C3-C6 alcinilo, ou (b) B representa SR47 e R47 representa C1-C4 alquilo ou C3-C4 alcenilo, então R1 e R2 são diferentes, e o composto não está na forma racémica.
13. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13 em que R e R são diferentes que tem a estereoquímica B
14. 15. Composto de acordo com a reivindicação 13 ou a reivindicação 14 que é 3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilamino)-4//-imidazol-4- ona.
15. 16. Composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 com a condição de que quando A representa O e ou (a) B representa OR , então R29 não representa C1-C4 opcionalmente substituído com R44, C3-C6 alcenilo ou C3-C6 alcinilo; ou (b) B representa SR47, então R47 não representa CrC4 alquilo,

    ou C3-C4 alcenilo.
16. 17. Composto de acordo com a reivindicação 16 em que B é halogéneo; ciano; C1-C4 alquilo, ou C1-C4 alcoxi cada um opcionalmente substituído com halogéneo; C1-C4 alquiltio; N=CR45R46; NR49R63; ou S(0)2(Ci-C4 alquilo); R1 é metilo ou halogenometilo; a R é C2-C12 alquilo; C3-C8 alquilo substituído com fenoxi opcionalmente 1Λ C substituído com R ; fenilo opcionalmente substituído com R e R7; tienilo opcionalmente substituído com R7; ou piridilo opcionalmente substituído com R e R ; R3 é fenilo opcionalmente substituído com F; Cl; ou metilo; R4 é H; R5 é halogéneo; nitro; Cj-Cô alquilo; C1-C3 halogenoalquilo; metiltio; Cr Cô alcoxi; Ci-C2 halogenoalcoxi; C5-C6 cicloalquiloxi; fenoxi opcionalmente substituído com R ; feniltio substituído com R ; fenoximetilo opcionalmente substituído com R24 no anel fenilo; benziloxi opcionalmente substituído com R30 no anel fenilo; ou -0C(=0)R28; R7 e R24 são independentemente F; C1-C2 alquilo; metiltio; ou C1-C2 alcoxi; R27 é 1-2 halogéneo; ciano; C1-C4 alquilo; trilfuorometilo; C1-C4 alcoxi; C1-C4 halogenoalcoxi; C1-C4 alquiltio; C5-C6 cicloalquiloxi; ou alilo; R é 1-2 halogéneo; ciano; CrC4 alquilo; trifluorometilo; C1-C4 alcoxi; ou trifluorometoxi; R46 é H ou C1-C4 alquilo; e R49 e R63 são cada um independentemente Ci-C2 alquilo. 9 - ΙΟΙ 8. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que B é F; Cl; ciano; CrC2 alquilo; CpC2 alquiltio; CpC2 alcoxi; N=CR45R46; NMe2; ou S(0)2(CrC2 alquilo); R1 é metilo; R2 é C2-Ci2 alquilo; fenilo opcionalmente substituído com R5 e R7; ou tienilo opcionalmente substituído com R e R ; e R5 é F; Cl; Br; CrC6 alquilo; trifluorometilo; CpCô alcoxi; trifluorometoxi; 2,2,2-trifluoroetoxi; C5-C6 cicloalquiloxi; metiltio; fenoxi opcionalmente substituído com R27; feniltio substituído com R24; benziloxi opcionalmente substituído com R30 no anel fenilo; ou -0C(=0)R28.
17. 19. Composição compreendendo um composto de Fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 13 a 18 e pelo menos um de (a) um tensoactivo, (b) um solvente orgânico, e (c) pelo menos um diluente sólido ou líquido.
18. 20. Método para o controlo de doenças de plantas compreendendo a aplicação à planta ou a uma sua parte a ser protegida, ou às sementes ou plântulas da planta a ser protegida, de uma quantidade eficaz de uma composição fungicida de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou 19. Lisboa, 28 de Setembro de 2000

    JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA