CN101812016B - 一种制备依托昔布中间体-6-甲基烟酸及其酯的方法 - Google Patents
一种制备依托昔布中间体-6-甲基烟酸及其酯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及依托昔布的中间体6-甲基烟酸及其酯的制备方法,该制备方法包括卤化反应、水解反应和还原反应脱卤,本发明方法生产工艺简单,反应条件温和,适用于商业化生产。
Description
技术领域
本发明属于依托昔布(etoricoxib)的中间体合成领域,特别是涉及合成依托昔布中间体6-甲基烟酸及其酯的制备方法。
背景技术
依托昔布是默克公司开发的一种COX-2抑制剂,临床主要用于抗炎镇痛。专利WO9955830(中国专利为ZL99807550.7)中公开了通过6-甲基烟酸甲酯或者6-甲基烟酸合成依托昔布的工艺。现有合成6-甲基烟酸的方法是以2-甲基-5-乙基吡啶为原料,经高锰酸钾、硝酸、或臭氧、氧气氧化制得。
用高锰酸钾工艺【中国医药工业杂志,36(5),266-267;2005】制备6-甲基烟酸,每公斤的6-甲基烟酸成品需3.9kg高锰酸钾和87L水。
用硝酸工艺JP 2002003476制备6-甲基烟酸,是以硫酸钒为催化剂,向2-甲基-5-乙基吡啶和硫酸的混合液中滴加硝酸于130~140℃反应,收率68%,纯度仅为71.6%。
JP11343283是以硫酸锰和硫酸钴为催化剂,水为溶剂,向2-甲基-5-乙基吡啶和硫酸的混合液中通入臭氧,于130℃反应3h,收率仅为30%。
JP 2002265451是向5-乙基-2-甲基吡啶、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、二氧化氮、醋酸钴、醋酸锰、醋酸的混合液中通入氧气,于150℃反应5h,收率为40%。
总之,用上述以2-甲基6-乙基吡啶为原料的工艺路线的技术生产6-甲基烟酸及其酯,主要设备多采用防腐性能优良、价格较贵的钛合金材质,反应时间长、收率低或需高温高压等苛刻条件,存在着安全隐患大问题,因而在本领域需要一种新的适宜工业化生产的制备6-甲基烟酸及其酯的方法。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种反应条件温和、原料来源方便、制备过程简单的依托昔布中间体I合成方法。
本发明所提供的制备依托昔布中间体I合成方法,包括在化合物II的2位进行卤化反应得到化合物III,化合物III水解或水解后进行酯化得到化合物IV,化合物IV脱卤得到中间体I或者如果得到中间体I是酯,还可以去酯化得到酸,其中R为氢,或者C1~C4的烷基,X为卤素。
优选地是,所述R为甲基。
优选地是,所述卤素X为氯或溴。
优选地是,化合物II卤化反应得到化合物III的中所应用的卤化试剂为五氯化磷或三氯氧磷,其中卤化试剂与化合物II的摩尔比为1∶1~10∶1,优选地是所述卤化物与化合物II的摩尔比3∶1~8∶1,更优选地是所述卤化物与化合物II的摩尔比7∶1。
优选地是,化合物III在碱性条件下水解,更优选地是用氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液进行水解。
优选地是,化合物IV经过还原反应脱卤得到化合物I,当化合物IV中R为氢时,所述还原反应试剂为钯碳/氢气和镍-铝/氢氧化钠中的一种;当化合物IV中R为烷基时,所述还原反应试剂为钯碳/氢气、活泼金属/酸以及镍-铝/氢氧化钠中的一种。更优选地是,当化合物IV中R为烷基时,所述还原反应试剂为锌/甲酸和/或醋酸。
本发明方法工艺简单,反应条件温和,适用于商业化生产。
具体实施方式
实施例1:3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮的合成
在1000ml反应瓶中投入71g甲醇钠,400ml甲苯,冷却至12℃,滴加69g丙酮和88g甲酸乙酯的混和液,滴完后室温搅拌2小时,用300ml和200ml水各洗一次,弃甲苯,合并水层,再加入冰乙酸21.5g,哌啶16.3g,氰乙酰胺100g升温回流2h后,盐酸调节pH为5.5,冷却,过滤,水洗,烘干,可得3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮89g,色谱纯度(HPLC)大于99%。
实施例2:2-氯-6-甲基烟酸的合成
在1000ml反应瓶中投入360ml(3.9mol)三氯氧磷,73.5g(0.55mol)3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮,加热回流2.5h后,回收三氯氧磷,将反应液倾入含60g氢氧化钠的水中分解,冷却,过滤,水洗。将所得沉淀湿品投入另一1000ml反应瓶,加入300ml水,36g氢氧化钠,搅拌溶解,加热,于82℃保温6h,冷却到42℃,用浓盐酸调节pH=7,加入15g活性炭脱色0.5h,过滤,滤液升温,于62℃滴加浓盐酸至pH=2.0,保温0.5h后冷却,过滤,水洗,烘干得类白色粉末72g,色谱纯度(HPLC)大于99%。
实施例3:2-氯-6-甲基烟酸甲酯的制备
在1000ml反应瓶中投入72g(0.42mol)2-氯-6-甲基烟酸,210ml苯,72ml(1mol)氯化亚砜,加热回流3h,浓缩回收苯与氯化亚砜至干,补加60ml苯的酰氯液。在另一反应瓶中加入72ml甲醇(1.8mol),120ml苯,于10℃滴加上述酰氯液,滴毕后搅拌2h,倾入含48g碳酸氢钠的水中,静置分出苯层,水层再用苯萃取两次,合并苯层,浓缩回收苯,得2-氯-6-甲基烟酸甲酯73.5g,色谱纯度(GC)大于98%。
实施例4:6-甲基烟酸甲酯的制备
在1000ml反应瓶中投入73.5g(0.40mol)2-氯-6-甲基烟酸甲酯,240ml甲醇,450ml水,66g(1mol)锌粉,加热到回流,缓慢滴加37.5g甲酸和15g冰醋酸的混合液,滴完后继续加热回流5.0h,过滤,甲醇洗涤,浓缩滤洗液,加入120ml二氯甲烷,60ml水,150ml氨水,搅拌后静置分层, 水层再用二氯甲烷萃取两次,合并二氯甲烷层,回收二氯甲烷后减压蒸馏,收集98~100℃/5mmHg馏分,可得6-甲基烟酸甲酯45g,色谱纯度(GC)大于98%。
实施例5:6-甲基烟酸甲酯的制备
在500ml高压釜中投入73.5g(0.40mol)2-氯-6-甲基烟酸甲酯,240ml甲醇,36g无水醋酸钠,10%的Pd(C)2.5g,于65℃通氢气0.4MPa,搅拌反应至GC显示原料消失,过滤,浓缩,加入150ml二氯甲烷,100ml水,搅拌后静置分层,水层再用二氯甲烷萃取两次,合并二氯甲烷层,回收二氯甲烷后减压蒸馏,收集98~100℃/5mmHg馏分,可得6-甲基烟酸甲酯43g,色谱纯度(GC)大于98%。
实施例6:6-甲基烟酸的制备
在1000ml反应瓶中投入200g 6-甲基烟酸甲酯,500ml甲醇,滴加60g NaOH的130ml水溶液,常温搅拌过夜,然后用盐酸中和,浓缩甲醇至尽,掺入水150ml,于50℃滴加约110ml盐酸调节pH为2.1,冷却,过滤,水洗,烘干,可得6-甲基烟酸140g,色谱纯度(HPLC)大于99%。
实施例7:6-甲基烟酸的制备
在1000ml高压釜中投入103g(0.60mol)2-氯-6-甲基烟酸,500ml水,25g NaOH,10%的Pd(C)8g,于65℃通氢气0.7MPa,搅拌反应至HPLC显示原料消失,过滤,浓缩至180ml,冷却,过滤,水洗,烘干,可得6-甲基烟酸69g,色谱纯度(GC)大于98%。
Claims (5)
1.一种制备依托昔布中间体6-甲基烟酸或6-甲基烟酸甲酯的方法,所述方法包括如下步骤:
(1)3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮的合成:
在1000ml反应瓶中投入71g甲醇钠,400ml甲苯,冷却至12℃,滴加69g丙酮和88g甲酸乙酯的混和液,滴完后室温搅拌2小时,用300ml和200ml水各洗一次,弃甲苯,合并水层,再加入冰乙酸21.5g,哌啶16.3g,氰乙酰胺100g升温回流2h后,盐酸调节pH为5.5,冷却,过滤,水洗,烘干,可得3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮89g,HPLC色谱纯度大于99%;
(2)2-氯-6-甲基烟酸的合成:
在1000ml反应瓶中投入360ml三氯氧磷,73.5g 3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮,加热回流2.5h后,回收三氯氧磷,将反应液倾入含60g氢氧化钠的水中分解,冷却,过滤,水洗,将所得沉淀湿品投入另一1000ml反应瓶,加入300ml水,36g氢氧化钠,搅拌溶解,加热,于82℃保温6h,冷却到42℃,用浓盐酸调节pH=7,加入15g活性炭脱色0.5h,过滤,滤液升温,于62℃滴加浓盐酸至pH=2.0,保温0.5h后冷却,过滤,水洗,烘干得类白色粉末72g,HPLC色谱纯度大于99%;
(3)将2-氯-6-甲基烟酸经脱氯反应制备6-甲基烟酸,或者
将2-氯-6-甲基烟酸经酯化反应制备2-氯-6-甲基烟酸甲酯,再经脱氯反应制备6-甲基烟酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(3)为:
在1000ml高压釜中投入103g 2-氯-6-甲基烟酸,500ml水,25g NaOH,10%的Pd(C)8g,于65℃通氢气0.7MPa,搅拌反应至HPLC显示原料消失,过滤,浓缩至180ml,冷却,过滤,水洗,烘干,得6-甲基烟酸69g,GC色谱纯度大于98%。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(3)为:
在1000ml反应瓶中投入72g 2-氯-6-甲基烟酸,210ml苯,72ml氯化亚砜,加热回流3h,浓缩回收苯与氯化亚砜至干,补加60ml苯的酰氯液,在另一反应瓶中加入72ml甲醇,120ml苯,于10℃滴加上述酰氯液,滴毕后搅拌2h,倾入含48g碳酸氢钠的水中,静置分出苯层,水层再用苯萃取两次,合并苯层,浓缩回收苯,得2-氯-6-甲基烟酸甲酯73.5g,GC色谱纯度大于98%;
在1000ml反应瓶中投入73.5g 2-氯-6-甲基烟酸甲酯,240ml甲醇,450ml水,66g锌粉,加热到回流,缓慢滴加37.5g甲酸和15g冰醋酸的混合液,滴完后继续加热回流5.0h,过滤,甲醇洗涤,浓缩滤洗液,加入120ml二氯甲烷,60ml水,150ml氨水,搅拌后静置分层,水层再用二氯甲烷萃取两次,合并二氯甲烷层,回收二氯甲烷后减压蒸馏,收集98~100℃/5mmHg馏分,得6-甲基烟酸甲酯45g,GC色谱纯度大于98%。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(3)为:
在1000ml反应瓶中投入72g 2-氯-6-甲基烟酸,210ml苯,72ml氯化亚砜,加热回流3h,浓缩回收苯与氯化亚砜至干,补加60ml苯的酰氯液,在另一反应瓶中加入72ml甲醇,120ml苯,于10℃滴加上述酰氯液,滴毕后搅拌2h,倾入含48g碳酸氢钠的水中,静置分出苯层,水层再用苯萃取两次,合并苯层,浓缩回收苯,得2-氯-6-甲基烟酸甲酯73.5g,GC色谱纯度大于98%;
在500ml高压釜中投入73.5g 2-氯-6-甲基烟酸甲酯,240ml甲醇,36g无水醋酸钠,10%的Pd(C)2.5g,于65℃通氢气0.4MPa,搅拌反应至GC显示原料消失,过滤,浓缩,加入150ml二氯甲烷,100ml水,搅拌后静置分层,水层再用二氯甲烷萃取两次,合并二氯甲烷层,回收二氯甲烷后减压蒸馏,收集98~100℃/5mmHg馏分,得6-甲基烟酸甲酯43g,GC色谱纯度大于98%。
5.根据权利要求3或4所述的方法,其特征在于,所述方法还包括如下步骤:
(4)在1000ml反应瓶中投入200g 6-甲基烟酸甲酯,500ml甲醇,滴加60g NaOH的130ml水溶液,常温搅拌过夜,然后用盐酸中和,浓缩甲醇至尽,掺入水150ml,于50℃滴加约110ml盐酸调节pH为2.1,冷却,过滤,水洗,烘干,可得6-甲基烟酸140g,HPLC色谱纯度大于99%。
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CN109369545B (zh) * | 2018-12-14 | 2020-04-10 | 东营曜康医药科技有限公司 | 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Tadeusz Zawisza et al.SYNTHESIS AND PROPERTIES OF THE NEW DERIVATIVES OF 3H-PYRIDO-[3,2-e]-1,3-THIAZIN-4-ONE.《ACTA POLON. PHARM》.1981,第XXXVIII卷(第2期),145-152. * |
王奇昌 等.烟酸制备的研究进展.《广东化工》.2008,第35卷(第3期),32-35. * |
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