CN103664772B - 5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1 h)吡啶酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种5‑氯‑3‑氰基‑4‑甲氧基‑2(1 H)吡啶酮的合成方法。该合成方法，包括下述的步骤：在0‑5℃温度下，将氯化亚砜缓慢滴入3‑氰基‑4‑甲氧基‑2(1 H)吡啶酮中，氯化亚砜的添加量为5ml/g 3‑氰基‑4‑甲氧基‑2(1 H)吡啶酮，滴加速度为1.2‑2.0ml/min，然后缓慢升温至产生回流，保温反应5.5‑6.5小时，将氯化亚砜减压蒸干，加入正己烷将固体打浆1小时，正己烷添加量为5ml/g 3‑氰基‑4‑甲氧基‑2(1 H)吡啶酮，过滤，干燥，即得。本发明的合成方法具有原料反应彻底，产品纯度高，易于提纯的优点。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮的合成方法。
背景技术
5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮是合成药物吉莫斯特的重要中间体。抗癌药S-1组成成分之一，可抑制抗肿瘤药物替加氟的毒副作用。S-1是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，由替加氟（Tegafur,FT）、吉莫斯特（Gimeracil，CDHP）和氧嗪酸钾（Potassiumoxonate, OXO）三种成分按照摩尔比1：0.4：1的比例组成。这三种组份的作用机理：FT是5-Fu的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-Fu。通过抑制胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸，从而干扰DNA的合成。CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间血中和肿瘤组织中5-Fu有效深度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。OXO能够阻断5-Fu的磷酸化，口服给药之后，OXO在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5－Fu毒性的作用。S-1与5-Fu相比具有以下优势：①能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；②明显减少药物毒性；③给药方便。在日本，S-1于1999年被批准用来治疗晚期胃癌，2001年被批准用来治疗头颈部癌症，2003年被批准用来治疗结直肠癌，2004年被批准用来治疗非小细胞肺癌。多年的临床应用证明，S-1是安全有效的抗癌药物。据统计，日本目前晚期胃癌的化疗，有80％以上的病例使用S-1，治疗有效率可达44.6%。
5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮现有的合成工艺，存在原料反应不彻底，产品纯度低，较难提纯的缺陷。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮的合成方法。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮的合成方法，包括下述的步骤：
在0-5℃温度下，将氯化亚砜缓慢滴入3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮中，氯化亚砜的添加量为5ml/g 3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮，滴加速度为1.2-2.0ml/min，然后缓慢升温至产生回流，保温反应5.5-6.5小时，将氯化亚砜减压蒸干，加入正己烷将固体打浆1小时，正己烷添加量为5ml/g 3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮，过滤，干燥，即得。
上述的5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮的合成方法中，所述氯化亚砜的滴加速度为1.5 ml/min。
上述的5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮的合成方法中，所述保温反应时间为6小时。
本发明的有益效果在于：
本发明的5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮的合成方法仍然用3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮为起始原料，用氯化亚砜作为反应溶剂及氯代原料，产生原料反应彻底，产品纯度高，易于提纯的效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
配料：
①3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮 20克
②氯化亚砜 100毫升
操作：在0-5℃温度下，将氯化亚砜缓慢滴入3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮中，控温不超过5℃，氯化亚砜滴加速度为1.5 ml/min，然后缓慢升温至产生回流，保温反应6小时，将氯化亚砜减压蒸干，加入100ml正己烷将固体打浆1小时，过滤，干燥，即得。收率92.7%。
所得产品的密度：1.434g/cm3，， 760 mmHg 压强下沸点为：376.845℃，闪点为181.709℃。
实施例2
配料：
①3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮 20克
②氯化亚砜 100毫升
操作：在0-5℃温度下，将氯化亚砜缓慢滴入3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮中，控温不超过5℃，氯化亚砜滴加速度为1.2ml/min，然后缓慢升温至产生回流，保温反应6.5小时，将氯化亚砜减压蒸干，加入100ml正己烷将固体打浆1小时，过滤，干燥，即得。收率91.4%。
所得产品的密度：1.432g/cm3，， 760 mmHg 压强下沸点为：376.795℃，闪点为181.694℃。
实施例3
配料：
①3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮 20克
②氯化亚砜 100毫升
操作：在0-5℃温度下，将氯化亚砜缓慢滴入3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮中，控温不超过5℃，氯化亚砜滴加速度为2.0ml/min，然后缓慢升温至产生回流，保温反应5.5小时，将氯化亚砜减压蒸干，加入100ml正己烷将固体打浆1小时，过滤，干燥，即得。收率92.7%。
所得产品的密度：1.438g/cm3，， 760 mmHg 压强下沸点为：376.892℃，闪点为181.796℃。
Claims (3)
1.一种5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮的合成方法，包括下述的步骤：
在0-5℃温度下，将氯化亚砜缓慢滴入3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮中，氯化亚砜的添加量为5ml/g 3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮，滴加速度为1.2-2.0ml/min，然后缓慢升温至产生回流，保温反应5.5-6.5小时，将氯化亚砜减压蒸干，加入正己烷将固体打浆1小时，正己烷添加量为5ml/g 3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮，过滤，干燥，即得。
2.根据权利要求1所述5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮的合成方法，其特征在于，所述氯化亚砜的滴加速度为1.5 ml/min。
3.根据权利要求1所述5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮的合成方法，其特征在于，所述保温反应时间为6小时。
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