JP2014524449A - 5−置換テトランドリン誘導体、その調製方法及びその使用 - Google Patents
5−置換テトランドリン誘導体、その調製方法及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014524449A JP2014524449A JP2014526373A JP2014526373A JP2014524449A JP 2014524449 A JP2014524449 A JP 2014524449A JP 2014526373 A JP2014526373 A JP 2014526373A JP 2014526373 A JP2014526373 A JP 2014526373A JP 2014524449 A JP2014524449 A JP 2014524449A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- heteroaryl
- nitrogen
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Xは、酸素、硫黄、窒素及びカルボニルオキシから選択され;
nは1又は2であり、Xが酸素又は硫黄である場合、n=1であり、Xが窒素である場合、n=2であり;
Rは、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール、アリール−C1−C3アルキル、ヘテロアリール−C1−C3アルキル、アリールオキシ−C1−C3アルキル及びヘテロアリールオキシ−C1−C3アルキルから独立して選択され;Xがカルボニルオキシである場合、RはC1−C6アルコキシ又はC1−C6アルキルチオであることもでき;Xが窒素である場合、2個のR基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールを形成することができ;Hを除く前述の基は、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、チオール及びC1−C6アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールは、C1−C6アルキル、ヒドロキシルC1−C6アルキル、チオールC1−C6アルキル及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい)
の特徴を示す新規な5−置換テトランドリン誘導体、又はその薬学的に許容される付加体、錯体若しくは塩を提供することである。
で表される。
で表される。
で表される。
Xは、酸素、硫黄、窒素及びカルボニルオキシから選択され;
nは1又は2であり、Xが酸素又は硫黄である場合、n=1であり、Xが窒素である場合、n=2であり;
Rは、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール若しくはヘテロアリール、アリール−C1−C3アルキル、ヘテロアリール−C1−C3アルキル、アリールオキシ−C1−C3アルキル又はヘテロアリールオキシ−C1−C3アルキルから独立して選択され;Xがカルボニルオキシである場合、Rは、C1−C6アルコキシ又はC1−C6アルキルチオであることもでき;Xが窒素である場合、2個のR基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールを形成することができ;Hを除く前述のラジカルは、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、チオール及びC1−C6アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールは、C1−C6アルキル、ヒドロキシルC1−C6アルキル、チオールC1−C6アルキル及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい。
で表される。
で表される。
で表される。
化合物BS−TE−215の合成
LC−MS:1.36分(97.64%)、m/z 382.8[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD中でのシグナルの部分的帰属)δ 7.79(dd,J=3.6Hz,1.2Hz,1H)、7.74(dd,J=4.8Hz,1.2Hz,1H)、7.55(d,J=8.1Hz,2.8Hz,1H)、7.14〜7.13(m,2H)、6.95(m,2H)、6.54〜6.48(m,2H)、6.14(s,1H)、4.50(m,1H)、3.90(s,3H)、3.75(s,3H)、3.42(s,3H)、2.97(s,3H)、2.65(s,3H)、2.43(s,3H)。
LC−MS 1.04分(63.88%)、1.13分(31.41%、異性体);m/z 739.6[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.60(d,1H)、7.16(d,1H)、7.02(m,2H)、6.89(d,1H)、6.57〜6.52(m,2H)、6.19(s,1H)、4.25(m,1H)、3.91(s,3H)、3.76(s,3H)、3.49(s,3H)、3.33(s,3H)、3.14(s,3H)、3.08(s,3H)、2.50(s,3H)。
LC−MS 1.36分(90.68%);m/z 800.9[M+H]+、401.4[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.81(d,J=9Hz,2H)、7.50(d,1H)、7.11(d,1H)、6.93(m,2H)、6.77(m,2H)、6.67(d,2H)、6.55(s,1H)、3.89(s,3H)、3.73(s,3H)、3.41(s,3H)、3.34(s,3H)、3.01(s,6H)、2.85(s,3H)、2.36(s,3H)。
LC−MS 1.13分(42.48%)、1.20分(57.52%、異性体);m/z 653.8[M+H]+、327.8[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.62(dd,J=8.4Hz,2.8Hz,1H)、7.13(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、7.03(d,2H)、6.88(s,1H)、6.86(d,1H)、6.55(d,1H)、6.53(s,1H)、6.20(s,1H)、3.91(s,3H)、3.74(s,3H)、3.47(s,3H)、3.34(s,3H)、3.08(s,3H)、2.73(s,3H)。
LC−MS 1.27分(98.44%)。m/z 747.8[M+H]+、374.9[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.71(dd,J=1.5Hz,0.6Hz,1H)、7.47(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、7.19(d,1H)、7.09(dd,J=8.4Hz,2.7Hz,1H)、6.90(d,1H)、6.86(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.79(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.68(s,1H)、6.56(m,2H)、6.42(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.03(s,1H)、4.03(m,1H)、3.88(s,3H)、3.72(s,3H)、3.37(s,3H)、3.24(s,3H)、2.65(s,3H)、2.25(s,3H)。
LC−MS 1.27分(88%)。m/z 762.9[M+H]+。
LC−MS 1.19分(91.97%)。m/z 695.8[M+H]+、348.8[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.52(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、7.47(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.94(d,1H)、6.89(dd,J=7.8Hz,2.1Hz,1H)、6.82(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.76(s,1H)、6.53(d,1H)、6.47(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.09(s,1H)、4.32(m,1H)、3.97(d,1H)、3.89(s,3H)、3.70(s,3H)、3.41(s,3H)、3.25(s,3H)、2.84(s,3H)、2.72〜2.55(m,4H)、2.35(s,3H)、2.03(s,3H)。
LC−MS 1.38分(85.3%)。m/z 757.8[M+H]+、379.9[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.98(m,2H)、7.58〜7.42(m,4H)、7.10(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.95〜6.87(m,2H)、6.82(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.76(s,1H)、6.54(d,1H)、6.47(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H)、6.09(s,1H)、4.30(m,1H)、4.01(d,1H)、3.88(s,3H)、3.73(s,3H)、3.40(s,3H)、3.26(s,3H)、2.83(s,3H)、2.34(s,3H)。
化合物BS−TE−305の合成
LC−MS:1.05分(91.95%)、m/z 706.9[M+H]+、354.4[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.54(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、7.14(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.95(d,1H)、6.91(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.85〜6.81(m,2H)、6.51〜6.48(m,2H)、6.14(s,1H)、4.49(m,1H)、3.90(s,3H)、3.80(s,3H)、3.44(s,3H)、3.31(s,3H)、2.95(s,3H)、2.35(s,3H)。
LC−MS 1.06分(74.25%)。m/z 692.9[M+H]+、347.3[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.46(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、7.07(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.90(d,1H)、6.86(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.75(dd,J=8.1Hz,2.7Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.54(d,1H)、6.41(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.01(s,1H)、4.01(m,1H)、3.88(s,3H)、3.80(d,1H)、3.73(s,3H)、3.35(s,3H)、3.23(s,3H)、2.63(s,3H)、2.25(s,3H)。
LC−MS 1.01分(91.41%)。m/z 722.8[M+H]+、362.4[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.53(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、7.11(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.96(d,1H)、6.93(dd,J=7.8Hz,2.1Hz,1H)、6.81(dd,J=8.4Hz,2.7Hz,1H)、6.76(s,1H)、6.54(d,1H)、6.48(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.10(s,1H)、4.34(m,1H)、4.13(d,1H)、3.90(s,3H)、3.38(s,3H)、3.26(s,3H)、2.85(s,3H)、2.69(d,1H)、2.45(s,3H)。
LC−MS 1.00分(80.99%)。m/z 736.9[M+H]+、369.3[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.65(d,J=9.0Hz,1H)、7.15(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H)、7.07(s,2H)、6.90(m,2H)、6.59(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、6.52(s,1H)、6.23(s,1H)、3.92(s,3H)、3.83(s,3H)、3.51(s,3H)、3.34(s,3H)、3.11(s,3H)、2.79(s,3H)。
LC−MS 1.08分(69.65%)。m/z 694.9[M+H]+、348.4[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.64(d,J=6.0Hz,1H)、7.14(dd,J=7.8Hz,2.1Hz,1H)、7.04(s,2H)、6.90(m,2H)、6.57(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.51(s,1H)、6.23(s,1H)、3.92(s,3H)、3.86(s,3H)、3.50(s,3H)、3.34(s,3H)、3.11(s,3H)、2.75(s,3H)。
LC−MS 1.01分(58.11%)、1.12分(29.03%、異性体)。m/z 750.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.64(d,1H)、7.15(dd,1H)、7.04(s,2H)、6.90(s,2H)、6.51(m,2H)、6.24(s,1H)、3.92(s,3H)、3.87(s,3H)、3.51(s,3H)、3.35(s,3H)、3.11(s,3H)、2.79(s,3H)。
LC−MS 1.04分(94.45%)。m/z 710.9[M+H]+、356.4[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.47(d,J=9.0Hz,1H)、7.08(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.93(d,1H)、6.85(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H)、6.78(d,1H)、6.66(s,1H)、6.54(s,1H)、6.38(dd,J=8.4Hz,1.5Hz)、6.01(s,1H)、3.88(s,3H)、3.74(s,3H)、3.36(s,3H)、3.23(s,3H)、2.62(s,3H)、2.24(s,3H)、1.29(s,3H)。
LC−MS 1.11分(97.03%)。m/z 770.9[M+H]+、386.5[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.65(d,J=9.0Hz,1H)、7.15(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H)、7.07(s,2H)、6.90(s,2H)、6.59(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、6.52(s,1H)、6.23(s,1H)、3.92(s,3H)、3.83(s,3H)、3.51(s,3H)、3.34(s,3H)、3.11(s,3H)、2.79(s,3H)。
LC−MS 1.10分(55.04%)、1.20分(13.08%、異性体)。m/z 735.8[M+H]+、368.8[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.50(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、7.09(dd,J=8.1Hz,2.14Hz,1H)、6.93(d,1H)、6.85(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.75(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.68(s,1H)、6.55(d,1H)、6.42(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.20(m,2H)、6.03(s,1H)、3.96(m,1H)、3.90(s,3H)、3.68(s,3H)、3.38(s,3H)、3.26(s,3H)、2.74(s,3H)、2.22(s,3H)。
LC−MS 1.01分(95.15%)。m/z 736.9[M+H]+、369.4[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.45(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、7.06(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.91(d,1H)、6.87(dd,J=7.8Hz,1.8Hz,1H)、6.77(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.67(s,1H)、6.56(d,1H)、6.42(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.02(s,1H)、4.04(m,1H)、3.88(s,3H)、3.68(s,3H)、3.35(d,3H)、3.24(d,3H)、2.66(s,3H)、2.55(d,1H)、2.27(s,3H)。
LC−MS 1.03分(59.49%)、1.11分(31.36%、異性体)。m/z 722.9[M+H]+、362.3[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.47(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、7.07(dd,J=8.1Hz,2.7Hz,1H)、6.90(d,1H)、6.85(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.77(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.65(s,1H)、6.55(d,1H)、6.41(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.00(s,1H)、4.29(s,1H)、3.99(m,1H)、3.88(s,3H)、3.67(s,3H)、3.35(s,3H)、3.23(s,3H)、2.62(s,3H)、2.23(s,3H)。
LC−MS 1.11分(81.69%)。m/z 745.9[M+H]+、373.8[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.47(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、7.07(dd,J=8.1Hz,2.7Hz,1H)、6.91(d,1H)、6.83(dd,J=7.8Hz,1.8Hz,1H)、6.78(dd,J=8.4Hz,2.7Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.56(d,1H)、6.41(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.01(s,1H)、4.57(s,1H)、4.01(m,1H)、3.88(s,3H)、3.73(s,1H)、3.66(s,3H)、3.33(s,3H)、3.23(s,3H)、2.63(s,3H)、2.24(s,3H)。
LC−MS 1.16分(83.64%)。m/z 666.8[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.49(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、7.09(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.92(d,1H)、6.88(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.78(dd,J=8.1Hz,2.7Hz,1H)、6.70(s,1H)、6.53(d,1H)、6.41(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、6.04(s,1H)、4.56(s,1H)、4.12(m,1H)、3.89(s,3H)、3.69(s,3H)、3.37(s,3H)、3.27(s,3H)、2.71(s,3H)、2.55(d,1H)、2.26(s,3H)。
LC−MS 1.11分(88.79%)、1.25分(10.42%、異性体)、1.41分(0.79%)。m/z 738.8[M+H]+、370.3[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.46(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、7.07(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.90(d,1H)、6.86(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.78(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.65(s,1H)、6.55(d,1H)、6.41(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、6.00(s,1H)、4.29(s,1H)、4.00(m,1H)、3.88(s,3H)、3.66(s,3H)、3.32(s,3H)、3.22(s,3H)、2.63(s,3H)、2.23(s,3H)。
LC−MS 1.10分(45.45%)、1.34分(31.32%、異性体)。m/z 704.9[M+H]+、353.3[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.44(dd,J=8.41Hz,1.8Hz,1H)、7.08(dd,J=8.1Hz,2.7Hz,1H)、6.90(d,1H)、6.85(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.77(dd,J=8.1Hz,2.7Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.55(d,1H)、6.41(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、6.01(m,2H)、6.005.78(s,1H)、4.00(m,1H)、3.88(s,3H)、3.67(s,3H)、3.35(s,3H)、3.24(s,3H)、2.63(s,3H)、2.51(d,1H)、2.25(s,3H)。
LC−MS 1.20分(58.93%)、1.22分(39.49%、異性体)。m/z 703.8[M+H]+、352.9[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.44(m,2H)、7.28(d,1H)、7.07(dd,J=8.1Hz,2.7Hz,1H)、6.89(d,1H)、6.85(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.77(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.67(s,1H)、6.54(d,1H)、6.41(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.23(t,1H)、6.02(s,1H)、4.00(m,1H)、3.87(s,3H)、3.61(s,3H)、3.36(s,3H)、3.25(s,3H)、2.62(s,3H)、2.20(s,3H)。
LC−MS 1.06分(97.06%)。m/z 763.9[M+H]+、383.0[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.47(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、7.08(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.91(d,1H)、6.86(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.79(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.56(d,1H)、6.43(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.00(s,1H)、4.29(s,1H)、3.99(m,1H)、3.89(s,3H)、3.67(s,3H)、3.34(s,3H)、3.24(s,3H)、2.63(s,3H)、2.24(s,3H)。
LC−MS 1.02分(98.72%)。m/z 765.9[M+H]+、384.0[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.47(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、7.07(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.91(d,1H)、6.86(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.77(dd,J=8.4Hz,2.7Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.56(d,1H)、6.41(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.00(s,1H)、4.29(s,1H)、3.99(m,1H)、3.89(s,3H)、3.66(s,3H)、3.33(s,3H)、3.23(s,3H)、2.63(s,3H)、2.24(s,3H)。
LC−MS 1.07分(73.86%)、1.12分(14.47%、異性体)。m/z 724.9[M+H]+、363.4[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.47(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、7.07(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.91(d,1H)、6.85(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H)、6.77(dd,J=8.4Hz,2.7Hz,1H)、6.67(s,1H)、6.54(d,1H)、6.41(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H)、6.02(s,1H)、3.99(m,1H)、3.88(s,3H)、3.75(s,3H)、3.36(s,3H)、3.24(s,3H)、2.62(s,3H)、2.49(d,1H)、2.24(s,3H)。
LC−MS 1.07分(71.60%)、1.17分(16.12%、異性体)。m/z 680.9[M+H]+、341.3[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.65(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、7.20(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.91(d,1H)、6.88(m,1H)、6.59(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.52(s,1H)、6.24(s,1H)、4.35(d,1H)、3.92(s,3H)、3.86(s,3H)、3.51(s,3H)、3.34(s,3H)、3.11(s,3H)、2.89(s,6H)、2.74(s,3H)。
LC−MS 1.09分(77.97%)、1.17分(20.17%、異性体)。m/z 749.9[M+H]+、375.9[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.47(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、7.07(dd,J=8.1Hz,2.7Hz,1H)、6.91(d,1H)、6.86(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.79(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.56(d,1H)、6.41(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.00(s,1H)、4.29(s,1H)、3.99(m,1H)、3.88(s,3H)、3.66(s,3H)、3.33(s,3H)、3.23(s,3H)、2.62(s,3H)、2.24(s,3H)、1.28(s,3H)。
LC−MS 1.44分(79.45%)、1.63分(9.06%)。m/z 797.9[M+H]+、400.0[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.47(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、7.256〜7.173(m,2H)、7.08(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、7.00〜6.92(m,3H)、6.87(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.83〜6.76(m,2H)、6.69(s,1H)、6.56(d,1H)、6.43(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.04(s,1H)、4.29(s,1H)、4.10(m,1H)、3.97(d,1H)、3.89(s,3H)、3.69(s,3H)、3.36(s,3H)、3.26(s,3H)、2.69(s,3H)、2.30(s,3H)。
LC−MS 1.35分(90.37%)。m/z 734.9[M+H]+、368.4[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.47(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、7.07(dd,J=8.4Hz,2.7Hz,1H)、6.91(d,1H)、6.85(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.78(dd,J=8.1Hz,2.7Hz,1H)、6.67(s,1H)、6.55(d,1H)、6.41(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.02(s,1H)、4.01(m,1H)、3.89(s,3H)、3.69(s,3H)、3.36(s,3H)、3.25(s,3H)、2.64(s,3H)、2.25(s,3H)。
LC−MS 1.24分(21.76%)、1.32(69.43%)。m/z 743.9[M+H]+、372.9[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.56(d,1H)、8.45(dd,J=4.8Hz,1.5Hz,1H)、7.90(d,1H)、7.50(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、7.45〜7.40(m,2H)、7.10(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.92(d,1H)、6.88(dd,J=7.8Hz,2.1Hz,1H)、6.80(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.71(s,1H)、6.52(d,1H)、6.45(dd,J=8.7Hz,2.4Hz,1H)、6.05(s,1H)、4.20(m,1H)、3.89(s,3H)、3.66(s,3H)、3.37(s,3H)、3.25(s,3H)、2.74(s,3H)、2.54(d,1H)、2.31(s,3H)。
LC−MS 1.13分(99.16%)。m/z 732.5[M+H]+、366.7[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.52(d,1H)、7.49(dd,J=7.8Hz,2.1Hz,1H)、7.09(dd,J=8.7Hz,2.1Hz,1H)、6.94(d,1H)、6.86(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H)、6.76(dd,J=8.1Hz,2.7Hz,1H)、6.70(s,1H)、6.52(d,1H)、6.41(m,3H)、6.04(s,1H)、4.11(m,1H)、3.89(s,3H)、3.70(s,3H)、3.37(s,3H)、3.25(s,3H)、2.7(s,3H) 2.28(s,3H)。
LC−MS 1.28分(83.02%)、1.42(16.98%、異性体)。m/z 750.9[M+H]+、376.4[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.47(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、7.07(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.91(d,1H)、6.87(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.77(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.55(d,1H)、6.41(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.01(s,1H)、4.00(m,1H)、3.88(s,3H)、3.68(s,3H)、3.34(s,3H)、3.24(s,3H)、2.63(s,3H)、2.53(d,1H)、2.24(s,3H)。
LC−MS 1.33分(54.28%)、1.74分(0.28%、異性体)。m/z 743.9[M+H]+、372.9[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.49(d,1H)、7.79(td,1H)、7.45(m,2H)、7.30(m,1H)、7.05(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.90(d,1H)、6.85(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.77(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.65(s,1H)、6.53(d,1H)、6.40(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、6.00(s,1H)、4.01(m,1H)、3.88(s,3H)、3.67(s,3H)、3.33(s,3H)、3.23(s,3H)、2.63(s,3H)、2.24(s,3H)。
LC−MS 1.21分(91.1%)。m/z 763.9[M+H]+、383.0[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.47(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、7.07(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.91(d,1H)、6.85(dd,J=7.8Hz,1.8Hz,1H)、6.79(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.56(d,1H)、6.41(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.00(s,1H)、3.99(m,1H)、3.88(s,3H)、3.66(s,3H)、3.33(s,3H)、3.23(s,3H)、2.63(s,3H)、2.35(s,6H)、2.23(s,3H)。
LC−MS 1.31分(89.22%)。m/z 720.9[M+H]+、361.4[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.45(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、7.06(dd,J=8.4Hz,2.7Hz,1H)、6.91(d,1H)、6.84(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H)、6.76(dd,J=8.4Hz,2.7Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.56(d,1H)、6.39(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、5.96(s,1H)、3.98(m,1H)、3.89(s,3H)、3.67(s,3H)、3.34(s,3H)、3.24(s,3H)、2.62(s,3H)、2.23(s,3H)。
LC−MS 1.24分(84.77%)。m/z 750.0[M+H]+、375.9[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.47(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、7.07(dd,J=8.1Hz,2.7Hz,1H)、6.91(d,1H)、6.86(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、6.79(dd,J=8.4Hz,2.7Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.56(d,1H)、6.42(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.01(s,1H)、3.99(m,1H)、3.89(s,3H)、3.66(s,3H)、3.33(s,3H)、3.23(s,3H)、2.63(s,3H)、2.64(s,3H)、2.24(s,3H)。
LC−MS 1.42分(98.01%)。m/z 747.0[M+H]+、374.4[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.52(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、7.10(dd,J=8.1Hz,2.7Hz,1H)、6.92(d,1H)、6.87(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.82(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.74(s,1H)、6.51(d,1H)、6.46(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.41(d,1H)、6.07(s,1H)、6.05(dd,J=3.3Hz,1.2Hz,1H)、4.24(m,1H)、3.89(s,3H)、3.72(s,3H)、3.39(s,3H)、3.27(s,3H)、2.79(s,3H)、2.30(s,3H)。
LC−MS 1.37分(99.05%)。m/z 748.8[M+H]+、375.4[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.46(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、7.32(dd,J=5.1Hz,1.2Hz,1H)、7.07(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、7.01(d,1H)、6.98〜6.95(m,2H)、6.90(d,1H)、6.85(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.77(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.54(d,1H)、6.40(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.00(s,1H)、3.88(s,3H)、3.70(d,1H)、3.67(s,3H)、3.35(s,3H)、3.23(s,3H)、2.62(s,3H)、2.23(s,3H)。
LC−MS 1.26分(81.86%)、1.41分(14.19%、異性体)。m/z 735.9[M+H]+、368.9[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.47(dd,J=7.5Hz,2.4Hz,1H)、7.07(dd,J=8.1Hz,2.7Hz,1H)、6.91(d,1H)、6.86(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.79(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.55(d,1H)、6.42(dd,J=8.1Hz,1.5Hz,1H)、6.01(s,1H)、4.01(m,1H)、3.89(s,3H)、3.66(s,3H)、3.33(s,3H)、3.23(s,3H)、2.64(s,3H)、2.24(d,6H)。
LC−MS 0.72分(89.40%)。m/z 651.0[M+H]+、326.6[1/2M+H]+。
化合物BS−TE−418の合成
LC−MS:1.07分(95.52%)、m/z 747[M+H]+、374[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.60(s,1H)、7.45(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H)、7.10(s,1H)、7.07(dd,J=8.4Hz,2.7Hz,1H)、6.94〜6.91(m,2H)、6.86(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.77(d,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.67(s,1H)、6.53(d,1H)、6.41(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、4.02(m,1H)、3.88(s,3H)、3.61(s,3H)、3.34(s,3H)、3.21(s,3H)、2.65(s,3H)、2.22(s,3H)。
LC−MS 1.67分(91.83%)。m/z 773.9[M+H]+、387.9[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.44(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、7.23(m,2H)、7.06(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.92〜6.87(m,4H)、6.84(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.76(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.65(s,1H)、6.54(d,1H)、6.38(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.00(s,1H)、4.59(s,1H)、4.11(m,2H)、3.99(m,1H)、3.88(s,3H)、3.82(m,2H)、3.68(s,3H)、3.34(s,3H)、3.20(s,3H)、2.62(s,3H)、2.48(d,1H)、2.22(s,3H)。
LC−MS 1.32分(95.19%)。m/z 817.9[M+H]+、410.0[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.44(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、7.05(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.90(d,1H)、6.90〜6.85(m,3H)、6.76〜6.71(m,2H)、6.64(s,1H)、6.52(d,1H)、6.38(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、5.99(s,1H)、4.48(m,2H)、3.99(m,1H)、3.88(s,3H)、3.78(s,3H)、3.76(s,3H)、3.62(s,3H)、3.19(s,3H)、2.62(s,3H)、2.17(s,3H)。
LC−MS 1.22分(85.14%)。m/z 725.8[M+H]+、363.8[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.44(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、7.08(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.93〜6.86(m,2H)、6.75(dd,J=8.4Hz,2.7Hz,1H)、6.67(s,1H)、6.54(d,1H)、6.38(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.01(s,1H)、3.99(m,1H)、3.88(s,3H)、3.69(s,3H)、3.36(s,3H)、3.33(s,3H)、3.32(s,3H)、2.63(s,3H)、2.22(s,3H)、1.28(s,3H)。
LC−MS 1.36分(83.62%)。m/z 761.9[M+H]+、382.0[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.44(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、7.38〜7.33(m,2H)、7.08〜7.02(m,3H)、6.92(m,1H)、6.85(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.75(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.54(d,1H)、6.38(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.01(s,1H)、4.52(m,4H)、3.96(m,1H)、3.88(s,3H)、3.65(s,3H)、3.35(s,3H)、3.21(s,3H)、2.62(s,3H)、2.49(d,1H)、2.24(s,3H)。
LC−MS 1.08分(85.44%)。m/z 744.9[M+H]+、373.4[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.51(d,2H)、8.22(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、7.81(d,1H)、7.46(m,2H)、7.08(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.92(m,1H)、6.85(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、6.76(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.54(d,1H)、6.38(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、6.01(s,1H)、4.59(d,2H)、3.99(m,1H)、3.88(s,3H)、3.66(s,3H)、3.35(s,3H)、3.22(s,3H)、2.62(s,3H)、2.49(d,1H)、2.24(s,3H)。
LC−MS 1.31分(95.23%)。m/z 749.8[M+H]+、375.9[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.46(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、7.38(m,1H)、7.33(m,1H)、7.09〜7.04(m,2H)、6.92(m,1H)、6.85(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H)、6.76(dd,J=7.8Hz,1.8Hz,1H)、6.68(s,1H)、6.54(d,1H)、6.39(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、6.03(s,1H)、4.55(m,3H)、3.99(m,1H)、3.89(s,3H)、3.66(s,3H)、3.36(s,3H)、3.22(s,3H)、2.66(s,3H)、2.50(d,1H)、2.26(s,3H)。
LC−MS 1.22分(92.15%)。m/z 725.9[M+H]+、363.8[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.44(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、7.07(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、6.90(d,1H)、6.85(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.75(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.67(s,1H)、6.54(d,1H)、6.40(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.01(s,1H)、4.55(m,3H)、3.99(m,1H)、3.88(s,3H)、3.68(s,3H)、3.54(t,2H)、3.44(t,2H)、3.36(s,3H)、3.21(s,3H)、2.63(s,3H)、2.50(d,1H)、2.26(s,3H)。
LC−MS 1.20分(99.34%)。m/z 737.9[M+H]+、369.8[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.46(dd,J=7.8Hz,2.1Hz,1H)、7.07(dd,J=8.1Hz,2.7Hz,1H)、6.90(d,1H)、6.85(dd,J=7.8Hz,1.8Hz,1H)、6.75(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.55(d,1H)、6.40(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.01(s,1H)、4.50(m,2H)、3.99(m,1H)、3.88(s,3H)、3.68(s,3H)、3.36(s,3H)、3.21(s,3H)、2.62(s,3H)、2.50(d,1H)、2.24(s,3H)。
LC−MS 1.22分(96.86%)。m/z 681.9[M+H]+、341.8[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.50(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、7.09(dd,J=8.1Hz,2.7Hz,1H)、6.96(d,1H)、6.90(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.84(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.79(s,1H)、6.53(d,1H)、6.40(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、6.11(s,1H)、4.61(s,2H)、4.41(m,1H)、4.10(d,1H)、3.90(s,3H)、3.70(s,3H)、3.58(t,2H)、3.42(s,3H)、3.26(s,3H)、2.89(s,3H)、2.68(d,1H)、2.47(s,3H)。
LC−MS 1.21分(100%)。m/z 667.8[M+H]+、334.8[1/2M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.50(dd,J=8.1Hz,2.1Hz,1H)、7.08(dd,J=8.1Hz,2.4Hz,1H)、6.94(d,1H)、6.85(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H)、6.75(dd,J=8.4Hz,2.7Hz,1H)、6.74(s,1H)、6.54(d,1H)、6.45(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H)、6.07(s,1H)、4.50(s,2H)、4.24(q,1H)、3.89(s,3H)、3.70(s,3H)、3.40(s,3H)、3.36(s,3H)、3.24(s,3H)、2.80(s,3H)、2.60(d,1H)、2.37(s,3H)。
LC−MS 1.41分(97.69%)。m/z 746.5[M+H]+、373.8[1/2M+H]+。
抗白血病活性についての本発明の5−置換テトランドリン誘導体の評価
(1)実験材料
白血病細胞株:白血病細胞株:K562/adr(薬剤耐性、慢性骨髄性白血病、CML)、NB4(急性骨髄球性白血病、AML)、Kasumi−1(急性骨髄性白血病M2型、AML−M2)、Jurkat(急性リンパ芽球性白血病、ALL)(これらのすべては、Cancer Research Institute of Zhejiang University(中国)により提供される);及びH9(急性リンパ芽球性白血病、ALL)(これは、China Center for Type Culture Collectionから購入する)。
試薬:テトランドリン(TTD)の標準試料は、Ci Yuan Biotechnology社(中国、上海)から購入する;及び本発明の5−置換テトランドリン誘導体。
主な装置:Thermo Scientific 3111インキュベータ及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
6000個の十分に増殖している(well-growing)白血病細胞を得て、それらを96−ウェル細胞培養プレートのウェル中に接種する。培地は、10%ウシ胎仔血清を含有する1640個細胞培地である。異なる濃度のテトランドリン誘導体を添加し、均一に混合した後、プレートを37℃の二酸化炭素細胞インキュベータ(5%CO2)に入れ、72時間インキュベートする。次いで、生存細胞濃度を、MTT法により決定する。この実験において、対照群(いずれの化合物によっても処理されていない)における細胞生存率を100%と設定し、処理後の細胞生存率(%)及び72時間における白血病細胞増殖についての化合物の半数阻害濃度(72時間のIC50値及びIC90)を計算する。
実験結果を表1に示す。表1は、本発明の5−置換テトランドリン誘導体が、ヒト慢性骨髄性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞及び急性リンパ性白血病細胞の細胞死を誘導し、これらの白血病細胞の増殖を阻害し得ることを示す。テトランドリンそれ自体と比べて、本発明の5−置換テトランドリン誘導体は、著しく増強された抗白血病細胞活性を示し、本発明の5−置換テトランドリン誘導体BS−TE−329の抗K562/adr(薬剤耐性、慢性骨髄性白血病、CML)活性は、ほぼ4倍増加し;BS−TE−305、BS−TE−321、BS−TE−329、BS−TE−346、BS−TE−350、BS−TE−354、BS−TE−355、BS−TE−359及びBS−TE−360の抗Kasumi−1(急性骨髄性白血病M2型、AML−M2)活性は、テトランドリンに対して3〜4倍増加し;BS−TE−346、BS−TE−350、BS−TE−354、BS−TE−355、BS−TE−358及びBS−TE−360の抗Jurkat(急性リンパ芽球性白血病、ALL)活性は、テトランドリンに対してほぼ4倍増加し;BS−TE−402の抗NB4(急性前骨髄球性白血病、AML)活性は、ほぼ8倍増加し;BS−TE−360及びBS−TE−402の抗H9(急性リンパ芽球性白血病、ALL)活性は、テトランドリンに対してほぼ12倍増加する。
抗ヒト多発性骨髄腫及び抗リンパ腫細胞活性についての本発明の5−置換テトランドリン誘導体の評価
(1)実験材料
多発性骨髄腫及びリンパ腫細胞株:RPMI8226(多発性骨髄腫)、Fuxiang Bio-tech社(中国、上海)から購入。
試薬:実施例5におけるものと同じ。
主な装置:Thermo Scientific 3111インキュベータ及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
6000個の十分に増殖している(well-growing)白血病細胞を得て、それらを96−ウェル細胞培養プレートのウェル中に接種する。培地は、10%ウシ胎仔血清を含有する1640個細胞培地である。異なる濃度のテトランドリン誘導体を添加し、均一に混合した後、プレートを37℃の二酸化炭素細胞インキュベータ(5%CO2)に入れ、72時間インキュベートする。次いで、生存細胞濃度を、MTT法によって決定する。この実験において、対照群(いずれの化合物によっても処理されていない)における細胞生存率を100%と設定し、処理後の細胞生存率(%)及び72時間における白血病細胞増殖についての化合物の半数阻害濃度(72時間のIC50値及びIC90)を計算する。
実験結果を表2に示す。表2は、本発明の5−置換テトランドリン誘導体が、ヒト骨髄腫及びリンパ腫細胞の細胞死を誘導し、これらの腫瘍細胞の増殖を阻害し得、本発明の5−置換テトランドリン誘導体BS−TE−305及びBS−TE−342の抗RPMI8226(多発性骨髄腫)活性が、テトランドリンに対して60倍超増加し、BS−TE−329の抗RPMI8226(多発性骨髄腫)活性が、ほぼ90倍増加することを示す。
抗ヒト固形腫瘍効果に対する本発明の5−置換テトランドリン誘導体の評価
(1)実験材料
ヒト固形腫瘍細胞株:Hep−2(喉頭癌)、A549(ヒト肺癌)、CaES−17(食道癌細胞)、PC−3(前立腺癌)、CNE(鼻咽頭癌細胞)及びSK−OV−3(卵巣癌細胞)(これらのすべては、China Center For Type Culture Collectionから購入する);RKO(ヒト結腸腺癌細胞)、MGC803(ヒト胃癌細胞)、MG63(骨肉腫)、及びU87MG(悪性神経膠腫細胞)(これらのすべては、Fuxiang Bio-tech社(中国、上海)から購入する);PANC−1(膵臓癌)、Huh7(ヒト肝癌細胞)、Becap37(ヒト乳癌細胞)、及びHela(ヒト子宮頚癌細胞)(これらのすべては、Cancer Research Institute of Zhejiang University(中国)から提供される)。
試薬:実施例5におけるものと同じ。
主な装置:Thermo Scientific 3111インキュベータ及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
4000個の十分に増殖しているヒト固形腫瘍細胞を得て、それらを96−ウェル細胞培養プレートのウェル中に接種する。培地は、10%ウシ胎仔血清を含有するDMEM高グルコース細胞培地である。プレートを37℃の二酸化炭素細胞インキュベータ(5%CO2)に入れ、24時間インキュベートする。異なる濃度のテトランドリン誘導体を添加し、均一に混合した後、プレートを37℃の二酸化炭素細胞インキュベータ(5%CO2)に入れ、72時間インキュベートする。次いで、生存細胞濃度をMTT法により決定し、薬剤処理後の細胞生存率(%)を計算する。この実験において、対照群(いずれの化合物によっても処理されていない)の細胞生存率を100%と設定する。
実験結果を表2に示す。表2は、本発明の5−置換テトランドリン誘導体が、ヒト固形腫瘍細胞の細胞死を誘導し、これらの腫瘍細胞の増殖を阻害し得ることを示す。テトランドリンそれ自体と比較して、本発明の5−置換テトランドリン誘導体は、明らかに増強された抗ヒト固形腫瘍細胞活性を示し、BS−TE−305の抗A549(ヒト肺癌)活性は、ほぼ3倍増加し;BS−TE−317及びBS−TE−354の抗PNAC−1(膵臓癌)活性は、2倍増加し;BS−TE−354の抗Huh7(ヒト肝癌細胞)活性は、ほぼ8倍増加し;BS−TE−317、BS−TE−333、BS−TE−346、BS−TE−350、BS−TE−354、BS−TE−355、BS−TE−359及びBS−TE−360の抗MGC803(ヒト胃癌細胞)活性は、2倍超増加し;BS−TE−354及びBS−TE−402の抗Becap37(ヒト乳癌細胞)活性は、それぞれ、17倍及び13倍増加し;BS−TE−305及びBS−TE−317の抗PC−3(前立腺癌)活性は、ほぼ4倍増加し;BS−TE−360及びBS−TE−402の抗RKO(ヒト結腸腺癌細胞)活性は、それぞれ、22倍及び16倍増加し;BS−TE−402の抗Hep−2(喉頭癌)、抗CaES−17(食道癌細胞)、抗MG63(骨肉腫)及び抗Hela(ヒト子宮頚癌細胞)活性は、それぞれ、7倍、14倍、27倍及び9倍増加し;BS−TE−342、BS−TE−350、BS−TE−351、BS−TE−354、BS−TE−359及びBS−TE−360の抗U87MG(悪性神経膠腫細胞)活性は、2倍超増加し;BS−TE−354及びBS−TE−360の抗CNE(鼻咽頭癌細胞)活性は、5〜6倍増加し;BS−TE−354及びBS−TE−402の抗SK−OV−3(卵巣癌細胞)も6倍超増加する。
一部の本発明の5−置換テトランドリン誘導体のインビボ抗腫瘍活性の評価及びそれらの毒性の予備的評価
実験8−1:ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対するBS−TE−403及びBS−TE−333の阻害効果
(1)実験材料
細胞株:China Center for Type Culture Collection (CCTCC)からのヒト非小細胞肺癌細胞株A549;
動物:Shanghai Laboratory Animal Center of Chinese Academy of Sciences(中国)から購入した、BALB/cヌードマウス、8週齢、雌。
滅菌条件下で、対数増殖期の上記腫瘍細胞を集め、ヌードマウスの右腋窩下に5×106/0.2ml/ヌードマウス(細胞生存率>95%)の量で皮下注射によって注射し、このようにしてヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌の移植腫瘍モデルを確立する。
(1)実験材料
細胞株:China Center for Type Culture Collection (CCTCC)からの、ヒト非小細胞肺癌細胞株A549;
動物:Shanghai Laboratory Animal Center of Chinese Academy of Sciences(中国)から購入したBALB/cヌードマウス、8週齢、雌。
滅菌条件下で、対数増殖期の上記腫瘍細胞を集め、ヌードマウスの右腋窩下に1.3×107/0.2ml/ヌードマウス(細胞生存率>95%)の量で皮下注射によって注射し、このようにしてヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌の移植腫瘍モデルを確立する。
Claims (22)
- 式(I)
Xは、酸素、硫黄、窒素及びカルボニルオキシから選択され;
nは1又は2であり、Xが酸素又は硫黄である場合、n=1であり、Xが窒素である場合、n=2であり;
Rは、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール、アリール−C1−C3アルキル、ヘテロアリール−C1−C3アルキル、アリールオキシ−C1−C3アルキル及びヘテロアリールオキシ−C1−C3アルキルから独立して選択され;Xがカルボニルオキシである場合、RはC1−C6アルコキシ又はC1−C6アルキルチオであることもでき;Xが窒素である場合、2個のR基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールを形成することができ;Hを除く前述のラジカルは、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、チオール及びC1−C6アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールは、C1−C6アルキル、ヒドロキシルC1−C6アルキル、チオールC1−C6アルキル及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい)
の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - Xがカルボニルオキシであり、式(I)の化合物が、式(I−b)
(式中、R1は、H、C1−C6アルキル、アリール又はヘテロアリール、C1−C6アルコキシ及びC1−C6アルキルチオから選択され、Hを除く前述のラジカルは、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、チオール及びC1−C6アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;前記アリール及びヘテロアリールは、C1−C6アルキル、ヒドロキシルC1−C6アルキル及びチオールC1−C6アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい)
で表される、請求項1に記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - Xが窒素であり、式(I)の化合物が、式(I−c)
で表される、請求項1に記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、酸素又は硫黄であり、及び式(I)の化合物が、式(I−d)又は式(I−e)
で表される、請求項1に記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、C1−C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される、請求項2に記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ジメチルアミノフェニル、フラニル、チエニル及びメチルチエニルから選択される、請求項5に記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール−C1−C3アルキル及びヘテロアリール−C1−C3アルキルから独立して選択されるか、又はR1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル若しくは窒素含有ヘテロアリールを形成する、請求項3に記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- Hを除く上述のラジカルが、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル及びC1−C6アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されており;シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールが、C1−C6アルキル、ヒドロキシルC1−C6アルキル及びフェニルから選択される置換基で置換されている、請求項3又は7に記載の5−置換テトランドリン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が、H、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシで置換されていてもよいC1−C6アルキル、ヒドロキシル若しくはC1−C6アルコキシで置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキルによりアリールが置換されていてもよいアリール−C1−C3アルキル、及びC1−C6アルキルによりヘテロアリールが置換されていてもよいヘテロアリール−C1−C3アルキルから独立して選択されるか、又はR1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル若しくは窒素含有ヘテロアリールを形成し;前記非芳香族窒素含有ヘテロシクリルが、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1−C6アルキル、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキル、シアノ、ニトロ及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい、請求項8に記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が、H、C1−C3アルコキシで置換されたC1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールメチル、アリール(メチル)メチル、及びヘテロアリールメチルから独立して選択されるか、又はR1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリルを形成し;前記非芳香族窒素含有ヘテロシクリルが、ヒドロキシル、ヒドロキシルC1−C6アルキル、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキル、シアノ、ニトロ及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい、請求項9に記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 非芳香族窒素含有ヘテロシクリルが、R1及びR2に結合している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい、5〜7員環であり;前記非芳香族窒素含有ヘテロシクリルが、好ましくは、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はジアザシクロヘプチルである、請求項3及び7〜10のいずれかに記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- アリール含有ラジカルにおけるアリールが、好ましくはフェニルであり;ヘテロアリール含有ラジカルにおけるヘテロアリールが、好ましくは、C1−C3アルキルで置換されていてもよいピリジル、C1−C3アルキルで置換されていてもよいフリル、又はC1−C3アルキルで置換されていてもよいチエニルである、請求項3及び7〜10のいずれかに記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、アリール−C1−C3アルキル、ヘテロアリール−C1−C3アルキル、アリールオキシ−C1−C3アルキル及びヘテロアリールオキシ−C1−C3アルキルから選択される、請求項4に記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- アリール含有ラジカルにおけるアリール又はヘテロアリール含有ラジカルにおけるヘテロアリールが、ハロゲン及びC1−C6アルコキシから選択される置換基で置換されており;前記アリール含有ラジカルにおけるアリールが、好ましくはフェニルであり;前記ヘテロアリール含有ラジカルにおけるヘテロアリールが、好ましくは、ピリジル、イミダゾリル又はチエニルである、請求項4又は13に記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 以下の化合物:
- 式(I)の化合物を調製する方法であって、
- 請求項1〜15のいずれかに記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 抗腫瘍薬の製造における、請求項1〜15のいずれかに記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 腫瘍を患っている対象を治療する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の請求項1〜15のいずれかに記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 抗腫瘍薬として使用される、請求項1〜15のいずれかに記載の5−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頚癌、神経膠腫、鼻咽頭癌、喉頭癌、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌から選択される、請求項18、19又は20に記載の使用、方法又は5−置換テトランドリン誘導体。
- 式(I−a)の化合物又はその塩
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2011/078622 | 2011-08-19 | ||
CN2011078622 | 2011-08-19 | ||
PCT/CN2012/080384 WO2013026383A1 (zh) | 2011-08-19 | 2012-08-20 | 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物、及其制备方法和应用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014524449A true JP2014524449A (ja) | 2014-09-22 |
JP2014524449A5 JP2014524449A5 (ja) | 2015-09-24 |
JP5976810B2 JP5976810B2 (ja) | 2016-08-24 |
Family
ID=47745944
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014526373A Expired - Fee Related JP5976810B2 (ja) | 2011-08-19 | 2012-08-20 | 5−置換テトランドリン誘導体、その調製方法及びその使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9133207B2 (ja) |
EP (1) | EP2767538B1 (ja) |
JP (1) | JP5976810B2 (ja) |
DK (1) | DK2767538T3 (ja) |
WO (1) | WO2013026383A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107207524B (zh) | 2014-08-15 | 2020-02-07 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 双苄基异喹啉衍生物、其制备方法及其在肝病的治疗与预防中的用途 |
CN107033157B (zh) * | 2016-02-03 | 2020-05-05 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 双苄基异喹啉衍生物及其在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途 |
CN108904500A (zh) * | 2018-08-13 | 2018-11-30 | 河北工业大学 | 双醚键型BBI在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用和药物 |
WO2020150638A1 (en) * | 2019-01-18 | 2020-07-23 | City Of Hope | Berbamine derivatives and methods of use thereof |
CN112125914B (zh) * | 2019-06-25 | 2024-02-13 | 杭州卫本药业有限公司 | 5-取代的小檗胺衍生物,其制备方法和应用 |
CN114031623B (zh) * | 2021-11-12 | 2023-04-11 | 山西医科大学 | 一种c14位氨基取代粉防己碱衍生物及其制备和应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02134382A (ja) * | 1988-11-14 | 1990-05-23 | Kaken Shiyouyaku Kk | ビスベンジルイソキノリン誘導体 |
CN1293196A (zh) * | 2000-09-08 | 2001-05-02 | 华西医科大学药物研究所 | 双苄基异喹啉类生物碱及其制备方法和药物组合物 |
US6617335B1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-09-09 | Kanghong Usa, Inc. | Preparation and drug composition of bis-benzyl-isoquinoline class alkaloids |
CN101423519A (zh) * | 2008-11-28 | 2009-05-06 | 浙江大学 | 粉防己碱有机酸盐及制备方法和应用 |
CN101780082A (zh) * | 2009-01-20 | 2010-07-21 | 张宏 | 双苄基异喹啉类生物碱作为抗感染药物增效剂的用途及其药物组合物 |
CN102875560A (zh) * | 2011-07-15 | 2013-01-16 | 复旦大学 | 5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5025020A (en) | 1989-09-28 | 1991-06-18 | Cancer Biologics Of America, Inc. | Use of tetrandrine and its derivatives to treat malaria |
-
2012
- 2012-08-20 DK DK12825975.1T patent/DK2767538T3/en active
- 2012-08-20 JP JP2014526373A patent/JP5976810B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-20 US US14/239,759 patent/US9133207B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-20 EP EP12825975.1A patent/EP2767538B1/en not_active Not-in-force
- 2012-08-20 WO PCT/CN2012/080384 patent/WO2013026383A1/zh active Application Filing
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02134382A (ja) * | 1988-11-14 | 1990-05-23 | Kaken Shiyouyaku Kk | ビスベンジルイソキノリン誘導体 |
CN1293196A (zh) * | 2000-09-08 | 2001-05-02 | 华西医科大学药物研究所 | 双苄基异喹啉类生物碱及其制备方法和药物组合物 |
US6617335B1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-09-09 | Kanghong Usa, Inc. | Preparation and drug composition of bis-benzyl-isoquinoline class alkaloids |
CN101423519A (zh) * | 2008-11-28 | 2009-05-06 | 浙江大学 | 粉防己碱有机酸盐及制备方法和应用 |
CN101780082A (zh) * | 2009-01-20 | 2010-07-21 | 张宏 | 双苄基异喹啉类生物碱作为抗感染药物增效剂的用途及其药物组合物 |
CN102875560A (zh) * | 2011-07-15 | 2013-01-16 | 复旦大学 | 5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN6016010471; Lee, Shoei-Sheng et al: 'Longiberine and O-methyllongiberine, dimeric protoberberine-benzyl tetrahydroisoquinoline alkaloids' Journal of Natural Products 62(10), 1999, 1410-1414 * |
JPN6016010472; Xu CX et al: 'Anti-tumor effect of haermandezine and other components extracted from Thalictrum glandulosissimum' Acta Pharmaceutica Sinica 25(5), 1990, 330-335 * |
JPN7016000702; Kuroda, Hiroyuki et al: 'Antitumor effect of bisbenzylisoquinoline alkaloids' Chemical & Pharmaceutical Bulletin 24(10), 1976, 2413-20 * |
JPN7016000703; Roger Adams: Organic Reactions Vol 1, 1949, p63-90, John Wiley and Sons, Inc * |
JPN7016000704; Wang, Feng-Peng et al: 'Reversal of P-glycoprotein-dependent resistance to vinblastine by newly synthesized bisbenzylisoquin' Biological & Pharmaceutical Bulletin 28(10), 2005, 1979-1982 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK2767538T3 (en) | 2016-12-12 |
EP2767538B1 (en) | 2016-07-13 |
EP2767538A4 (en) | 2015-05-06 |
WO2013026383A1 (zh) | 2013-02-28 |
US20140343047A1 (en) | 2014-11-20 |
US9133207B2 (en) | 2015-09-15 |
EP2767538A1 (en) | 2014-08-20 |
JP5976810B2 (ja) | 2016-08-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5976810B2 (ja) | 5−置換テトランドリン誘導体、その調製方法及びその使用 | |
JP6043361B2 (ja) | オレアノール酸アミド化誘導体、その調製方法及び使用 | |
DK2615092T3 (en) | Heterocyclic AMINOBERBAMIN DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF | |
JP6298768B2 (ja) | 7−置換ハンファンギチンb誘導体、その調製方法及び使用 | |
US9353146B2 (en) | Acylation derivatives of paridis saponins I, preparation method therefor and application thereof | |
JP5701387B2 (ja) | ベルバミンのジカルボキシミド誘導体、その調製方法及び使用 | |
JP6068472B2 (ja) | アミノ化ホモハリントニン誘導体、その調製方法及び使用 | |
JP2014534267A (ja) | 2−アルキル−又は2−アリール−置換タンシノン誘導体、その調製方法及び適用 | |
CN103635475B (zh) | 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物、及其制备方法和应用 | |
CN104039794B (zh) | 7‑位取代的汉防己乙素衍生物、及其制备方法和应用 | |
JP5993455B2 (ja) | ホモハリントニンアシル化誘導体、その調製方法及び使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150805 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150805 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160310 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160322 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160622 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160712 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160720 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5976810 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |