JP6298768B2 - 7−置換ハンファンギチンb誘導体、その調製方法及び使用 - Google Patents
7−置換ハンファンギチンb誘導体、その調製方法及び使用 Download PDFInfo
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Description
Wは、−OCHR1−、−OSO2−、又は−OC(O)−であり;
Zは、H、置換基で置換されていてよいC1−C6アルキル、置換基で置換されていてよいC2−C6アルケニル、置換基で置換されていてよいC3−C7シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、置換基で置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリール、及びR2R3NCH2CH(OH)−からなる群から選択され、又は
Z及びR1は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換基で置換されていてよいC3−C7シクロアルキルを形成し;
R1は、Hであり、又は
R1及びZは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換基で置換されていてよいC3−C7シクロアルキルを形成し;
R2及びR3は、独立に、Hであるか、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、C3−C7シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよいC1−C6アルキル又はC2−C6アルケニルであり;又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく;
前記置換基が、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、チオール及びC1−C6アルキルチオからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル又はシクロアルケニル、ヘテロシクリル、及び窒素含有ヘテロシクリルについては、前記置換基が、C1−C6アルキル、ヒドロキシルC1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルからなる群からも選択され;
Wが−OCH2−である場合、Zは、エチル、n−プロピル又はイソプロピルではなく、Wが−OC(O)−である場合、Zは、エチル又はプロピルではない。
Wは、−OCHR1−、−OSO2−、又は−OC(O)−であり;
Zは、H、置換基で置換されていてよいC1−C6アルキル、置換基で置換されていてよいC2−C6アルケニル、置換基で置換されていてよいC3−C7シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、置換基で置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリール、及びR2R3NCH2CH(OH)−からなる群から選択され、又は
Z及びR1は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換基で置換されていてよいC3−C7シクロアルキルを形成し;
R1は、Hであり、又はR1及びZは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換基で置換されていてよいC3−C7シクロアルキルを形成し;
R2及びR3は、独立に、Hであるか、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、C3−C7シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよいC1−C6アルキル又はC2−C6アルケニルであり、又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく;
前記置換基が、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、チオール及びC1−C6アルキルチオからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル又はシクロアルケニル、ヘテロシクリル、及び窒素含有ヘテロシクリルについては、前記置換基が、C1−C6アルキル、ヒドロキシルC1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルからなる群からも選択され;
Wが、−OCH2−である場合、Zは、エチル、n−プロピル又はイソプロピルではなく、Wが、−OC(O)−である場合、Zは、エチル又はプロピルではない。
前記置換基が、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、チオール及びC1−C6アルキルチオからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル又はシクロアルケニル、ヘテロシクリル、及び窒素含有ヘテロシクリルについては、前記置換基が、C1−C6アルキル、ヒドロキシルC1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルからなる群からも選択される、式(I)の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
(1)ファングキノリンをカリウムtert−ブトキシドと低温で反応させ、クロロメチルプロピレンオキシドを氷浴温度で滴加する。反応が30分〜2時間継続した後、抽出すると、置換中間体が得られる。
(2)この中間体を、対応する有機アミンと反応させると、生成物が得られる。アミノ化の温度は、有機アミンの反応性に応じて変わり、典型的には、例えば80〜120℃の温度での加熱が必要である。
LC−MS:保持時間:1.11分(95.24%);m/z763[M+H]+、382[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 1.23(s,3H,CH3)、2.41(s,3H,N−CH3)、2.90(s,3H,N−CH3)、3.15(s,3H,OCH3)、3.41(s,3H,OCH3)、3.92(s,3H,12−OCH3)、5.84(s,1H,8’−H)、6.17(s,1H,5−H)、6.28(d,1H,J=9Hz,11’−H)、6.43(s,1H,H−ベンゼン環)、6.59(s,1H,H−ベンゼン環)、6.88(m,3H,H−ベンゼン環)、7.11〜7.17(m,3H,H−ベンゼン環)、7.41〜7.50(m,3H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:0.99分(100%);m/z749.0[M+H]+、374.9[1/2M+H]+。
LC−MS:保持時間:1.03分(90.45%);m/z741.0[M+H]+、371.1[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.73(s,3H,N−CH3)、3.01(s,3H,N’−CH3)、3.53(s,3H,6’−OCH3)、3.83(s,3H,6−OCH3)、3.96(s,3H,12−OCH3)、6.05(s,1H,8’−H)、6.42(m,2H,H−ベンゼン環)、6.55(s,1H,H−ベンゼン環)、6.71(s,1H,H−ベンゼン環)、6.96(m,2H,2H−ベンゼン環)、7.52(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:1.10分(99.12%);m/z751[M+H]+、376[1/2M+H]+。1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.55(s,3H,N−CH3)、3.48(s,3H,6’−OCH3)、3.76(s,3H,6−OCH3)、3.94(s,3H,12−OCH3)、5.81(s,1H,8’−H)、6.60(s,1H,H−ベンゼン環)、6.74(m,1H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:1.13分(85.98%);m/z717.0[M+H]+、359.0[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.53(s,3H,N−CH3)、2.59(s,3H,N−CH3)、3.41(s,3H,6’−OCH3)、3.61(s,3H,6−OCH3)、3.92(s,3H,12−OCH3)、5.77(s,1H,8’−H)、6.36(s,1H,H−ベンゼン環)、6.46(s,1H,H−ベンゼン環)、6.53(s,1H,H−ベンゼン環)、6.78〜6.89(m,5H,H−ベンゼン環)、7.11〜7.36(m,3H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:0.79分(92.16%);m/z700.1[M+H]+、350.5[1/2M+H]+。
LC−MS:保持時間:1.21分(94.06%);m/z782.9[M+H]+、392.0[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.43(s,3H,N−CH3)、2.52(s,3H,N−CH3)、3.49(s,3H,6’−OCH3)、3.75(s,3H,6−OCH3)、3.94(s,3H,12−OCH3)、4.34(d,1H,J=8.1Hz)、4.70(d,1H,J=8.1Hz)、5.89(s,1H,8’−H)、6.31(d,1H,J=8.4,11’−H)、6.40(s,1H,H−ベンゼン環)、6.47(s,1H,H−ベンゼン環)、6.60(s,1H,H−ベンゼン環)、6.86(d,2H,J=8.7Hz,H−ベンゼン環)、6.93(m,3H,H−ベンゼン環)、7.06(d,1H,J=8.4Hz,13’−H)、7.13(d,1H,J=8.1Hz,13’−H)、7.42(d,1H,J=8.1Hz,14’−H)。
LC−MS:保持時間:1.11分(99.35%);m/z735.0[M+H]+、368.0[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.36(s,3H,N−CH3)、2.55(s,3H,N−CH3)、3.37(s,3H,6’−OCH3)、3.74(s,3H,6−OCH3)、3.92(s,3H,12−OCH3)、4.46(d,1H,J=8.1Hz)、4.65(d,1H,J=8.1Hz)、5.75(s,1H,8’−H)、6.27(d,1H,J=8.4,11’−H)、6.35(s,1H,H−ベンゼン環)、6.46(s,1H,H−ベンゼン環)、6.51(s,1H,H−ベンゼン環)、6.86(m,2H,H−ベンゼン環)、6.95〜7.13(m,4H,H−ベンゼン環)、7.15(dd,1H,J=2.1,8.1Hz,13’−H)、7.36(dd,1H,J=2.1,8.1Hz,14’−H)。
LC−MS:保持時間:1.09分(96.28%);m/z751.2[M+H]+、376.2[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.41(s,3H,N−CH3)、2.61(s,3H,N’−CH3)、3.41(s,3H,6’−OCH3)、3.75(s,3H,6−OCH3)、3.94(s,3H,12−OCH3)、5.79(s,1H,8’−H)、6.32(m,1H,11’−H)、6.36(s,1H,5−H)、6.49(s,1H,H−ベンゼン環)、6.54(s,1H,H−ベンゼン環)、6.82〜6.99(m,3H,H−ベンゼン環)、7.11(m,2H,H−ベンゼン環)、7.34(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:1.06分(95.93%);m/z663.0[M+H]+、332.0[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.71(s,3H,N’−CH3)、3.41(s,3H,6’−OCH3)、3.75(s,3H,6−OCH3)、3.94(s,3H,12−OCH3)、5.79(s,1H,8’−H)。
LC−MS:保持時間:1.04分(97.48%);m/z649.1[M+H]+、324.9[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.39(s,3H,N−CH3)、2.62(s,3H,N’−CH3)、3.39(s,3H,6’−OCH3)、3.75(s,3H,6−OCH3)、3.93(s,3H,12−OCH3)、5.97(s,1H,8’−H)、6.30(m,2H,H−ベンゼン環)、6.53(m,2H,H−ベンゼン環)、6.87(m,3H,H−ベンゼン環)、7.15(m,1H,13’−H)、7.38(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:1.03分(89.37%);m/z729.2[M+H]+、365.1[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.56(s,3H,N−CH3)、3.38(s,3H,6’−OCH3)、3.75(s,6H,OCH3)、3.93(s,3H,12−OCH3)、5.79(s,1H,8’−H)、6.39(m,1H,H−ベンゼン環)、6.51(m,2H,H−ベンゼン環)、6.79(m,1H,H−ベンゼン環)、6.91(m,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:1.08分(94.44%);m/z767.1[M+H]+、384.0[1/2M+H]+。
LC−MS:保持時間:1.06分(95.06%);m/z751.2[M+H]+、376.2[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.46(s,3H,N−CH3)、2.76(s,3H,N’−CH3)、3.34(s,3H,6’−OCH3)、3.79(s,3H,6−OCH3)、3.93(s,3H,12−OCH3)、6.26(m,1H,11’−H)、6.34(s,1H,5−H)、6.44(s,1H,H−ベンゼン環)、6.50(s,1H,H−ベンゼン環)、6.74(m,1H,10’−H)、6.80(m,2H,H−ベンゼン環)、7.16(m,3H,H−ベンゼン環)、7.40(m,2H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:1.00分(99.74%);m/z677.1[M+H]+、339.0[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.42(s,3H,N−CH3)、2.72(s,3H,N’−CH3)、3.37(s,3H,6’−OCH3)、3.74(s,3H,6−OCH3)、3.93(s,3H,12−OCH3)、5.89(s,1H,8’−H)、6.35(m,2H,H−ベンゼン環)、6.51(s,1H,H−ベンゼン環)、6.53(s,1H,H−ベンゼン環)、6.83(m,1H,H−ベンゼン環)、6.89(d,1H,J=8.1Hz,H−ベンゼン環)、7.16(dd,1H,J=2.1,8.1Hz,13’−H)、7.42(dd,1H,J=2.1,8.1Hz,14’−H)。
LC−MS:保持時間:1.00分(99.72%);m/z663.2[M+H]+、332.0[1/2M+H]+。
LC−MS:保持時間:0.80分(100.0%);m/z677[M+H]+、338[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.52(s,3H,N−CH3)、2.77(s,3H,N−CH3)、3.45(s,3H,6’−OCH3)、3.85(s,3H,6−OCH3)、3.93(s,3H,12−OCH3)、5.99(s,1H,8’−H)、6.29(m,1H,11’−H)、6.40(s,1H,H−ベンゼン環)、6.48(s,1H,H−ベンゼン環)、6.56(s,1H,H−ベンゼン環)、6.87(m,1H,H−ベンゼン環)、6.90(d,1H,J=8.1Hz,H−ベンゼン環)、6.95〜7.13(m,4H,H−ベンゼン環)、7.13(d,1H,J=8.7Hz,13’−H)、7.36(d,1H,J=8.7Hz,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.92分(96.55%);m/z714.2[M+H]+、357.6[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 3.73(s,3H,6−OCH3)、3.95(s,3H,12−OCH3)、6.45(s,2H,H−ベンゼン環)、6.90〜7.12(m,3H,H−ベンゼン環)、7.35(m,1H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:0.96分(98.29%);m/z714.0[M+H]+、357.5[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.03(s,3H,N−CH3)、2.53(s,3H,N’−CH3)、3.48(s,3H,6’−OCH3)、3.71(s,3H,6−OCH3)、3.93(s,3H,12−OCH3)、6.46(s,2H,H−ベンゼン環)、6.79(m,1H,H−ベンゼン環)、6.90(m,1H,H−ベンゼン環)、7.09〜7.29(m,2H,H−ベンゼン環)、8.69(m,2H,)。
LC−MS:保持時間:0.75分(99.65%);m/z694.2[M+H]+、347.5[1/2M+H]+。
LC−MS:保持時間:0.92分(95.29.00%);m/z694.0[M+H]+。
LC−MS:保持時間:1.13分(91.31%);m/z756.0[M+H]+、378.5[1/2M+H]+。
LC−MS:保持時間:1.15分(91.13%);m/z797.2[M+H]+、399.2[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.07(s,3H,N−CH3)、2.39(m,3H,N−CH3)、3.54(s,3H,6’−OCH3)、3.72(s,3H,6−OCH3)、3.95(s,3H,12−OCH3)、6.42(s,2H,H−ベンゼン環)、6.87(m,2H,H−ベンゼン環)、7.10(m,1H,H−ベンゼン環)、7.17(m,1H,H−ベンゼン環)、7.20(m,1H,H−ベンゼン環)、7.66(m,1H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:1.11分(98.02%);m/z748.9[M+H]+、374.9[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.12(s,3H,N−CH3)、2.23(s,3H,N−CH3)、3.67(s,3H,6−OCH3)、3.90(s,3H,12−OCH3)、6.37(s,1H,H−ベンゼン環)、6.86(m,3H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:1.11分(99.22%);m/z773.0[M+H]+、387.0[1/2M+H]+。
LC−MS:保持時間:0.89分(95.53%);m/z715.1[M+H]+、358.1[1/2M+H]+。
LC−MS:保持時間:0.89分(97.72%);m/z721.1[M+H]+、361.0[1/2M+H]+。
LC−MS:保持時間:1.04分(99.51%);m/z765.2[M+H]+、383.2[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.38(s,3H,N−CH3)、3.47(s,3H,6’−OCH3)、3.69(s,3H,6−OCH3)、3.94(s,3H,12−OCH3)、6.03(s,1H,8’−H)、6.50(m,3H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:0.73分(95.42%);m/z666.1[M+H]+、333.5[1/2M+H]+。
LC−MS:保持時間:0.97分(98.81%);m/z723.0[M+H]+、362.0[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.84(s,3H,N’−CH3)、3.50(s,3H,6’−OCH3)、3.73(s,3H,6−OCH3)、3.95(s,3H,12−OCH3)、6.00(s,1H,8’−H)、6.30(m,2H,H−ベンゼン環)、6.36(m,1H,H−ベンゼン環)、6.40(m,1H,H−ベンゼン環)、6.56(m,1H,H−ベンゼン環)、6.90(s,2H,H−ベンゼン環)、7.25〜7.37(m,3H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:2.30分(96.19%);m/z713.0[M+H]+、357.1[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 1.87(s,3H)、2.49(s,3H)、2.73〜2.62(m,2H)、2.90(s,3H)、3.54(d,4H)、3.71(dd,J=8.6,5.2Hz,10H)、3.76(s,1H)、3.93(s,3H)、6.84(dd,9H,H−ベンゼン環)、7.87〜7.30(m,6H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:2.44分(97.24%);m/z727.1[M+H]+、364.2[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 1.25(s,1H)、1.32(s,1H)、1.96〜1.87(m,2H)、2.36(s,6H)、3.06〜2.44(m,9H)、3.21(s,1H)、3.51(t,6H)、3.68(s,3H)、3.92(s,3H)、7.20〜5.66(m,12H,H−ベンゼン環)、7.75〜7.41(m,2H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:2.36分(95.46%);m/z743.0[M+H]+、372.1[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.03(s,4H)、2.39(s,3H)、2.84〜2.50(m,7H)、3.00(s,2H)、3.24(s,1H)、3.52(t,6H)、3.69(s,3H)、3.83(s,3H)、3.92(s,3H)、7.18〜5.69(m,12H,H−ベンゼン環)、7.66(d,2H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:2.32分(100%);m/z742.0[M+H]+、372.0[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.05(s,3H)、2.17(s,3H)、3.27〜2.38(m,15H)、3.48(s,1H)、3.63(s,1H)、3.69(s,3H)、3.87〜3.72(m,3H)、3.92(s,3H)、7.23〜5.72(m,10H,H−ベンゼン環)、8.12〜7.31(m,4H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:2.66分(92.21%);m/z784.1[M+H]+、392.6[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 1.18(t,J=7.0Hz,6H)、7.60(dddd,4H)、1.39〜1.27(m,4H)、1.67(dd,1H)、2.36(s,3H)、2.65(dd,5H)、2.98(dd,2H)、3.45(dd,6H)、3.67(s,3H)、3.90(d,J=16.6Hz,3H)、4.31〜4.11(m,1H)、7.25〜5.53(m,10H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:2.72分(99.20%);m/z755.0[M+H]+、378.0[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 1.26〜1.17(m,9H)、2.02〜1.52(m,4H)、3.08〜2.40(m,13H)、3.48(s,1H)、3.63(s,2H)、3.68(s,3H)、3.93(s,3H)、4.34〜4.09(m,1H)、7.24〜5.38(m,11H,H−ベンゼン環)、8.25〜7.29(m,3H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:2.16分(100%);m/z728.0[M+H]+、364.0[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 1.42〜1.26(m,9H)、1.79〜1.59(m,2H)、2.80〜2.48(m,4H)、3.04(s,3H)、3.56(d,3H)、3.77〜3.67(m,3H)、3.95(d,3H)、4.25〜4.18(m,3H)、6.60〜5.69(m,4H,H−ベンゼン環)、6.83(dd,2H,H−ベンゼン環)、7.13(s,1H,H−ベンゼン環)、7.34(d,J=8.1Hz,1H,H−ベンゼン環)、7.65〜7.42(m,3H,H−ベンゼン環)、7.70(dd,J=5.7,3.3Hz,1H,H−ベンゼン環)、8.23〜8.02(m,1H,H−ベンゼン環)。
LC−MS:保持時間:0.88分(92.01%);m/z665.0[M+H]+、333.1[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.38(s,3H,N−CH3)、2.70(s,3H,N’−CH3)、3.38(s,3H,6’−OCH3)、3.70(s,3H,6−OCH3)、3.90(s,3H,12−OCH3)、6.00(m,1H,8’−H)、6.24(m,2H,H−ベンゼン環)、6.46(m,2H,H−ベンゼン環)、6.86〜7.00(m,3H,H−ベンゼン環)、7.11(m,1H,13’−H)、7.36(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.7分(96%);m/z764.9[M+H]+。383.2[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.34〜2.15(m,10H)、2.59〜2.40(m,10H)、2.65(t,J=4.4Hz,4H)、2.80〜2.70(m,3H)、2.96〜2.83(m,4H)、3.36〜3.22(m,6H)、3.45〜3.37(m,2H)、3.58〜3.45(m,3H)、3.73(t,J=3.2Hz,5H)、3.91(s,5H)、5.98(d,J=2.2Hz,1H)、6.32〜6.27(m,2H)、6.52〜6.47(m,2H)、6.88〜6.77(m,3H)、7.13(dd,J=8.2,2.4Hz,1H)、7.34(dt,J=8.1,2.5Hz,1H)。
LC−MS:保持時間:0.71分(95.72%);m/z793.1[M+H]+、397.4[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.30(s,3H,N−CH3)、2.38(s,6H,N−(CH3)2)2.64(s,3H,N’−CH3)、3.35(s,3H,6’−OCH3)、3.74(s,3H,6−OCH3)、3.92(s,3H,12−OCH3)、5.98(s,1H,8’−H)、6.30(m,2H,H−ベンゼン環)、6.52(m,2H,H−ベンゼン環)、6.84〜6.86(m,3H,H−ベンゼン環)、7.14(m,1H,13’−H)、7.34(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.74分(93.36%);m/z766.1[M+H]+、383.8[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.29(s,3H,N−CH3)、3.33(s,3H,6’−OCH3)、3.70(s,3H,6−OCH3)、3.89(s,3H,12−OCH3)、6.03(m,1H,8’−H)、6.27(m,2H,5,11’−H)、6.46(m,1H,H−ベンゼン環)、6.52(m,1H,H−ベンゼン環)、6.80(m,3H,H−ベンゼン環)、7.12(m,1H,13’−H)、7.34(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.75分(88.00%);m/z750.0[M+H]+、375.7[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.30(s,3H,N−CH3)、2.62(s,3H,N’−CH3)、3.34(s,3H,6’−OCH3)、3.71(s,3H,6−OCH3)、3.92(s,3H,12−OCH3)、5.97(s,1H,8’−H)、6.25(m,2H,H−ベンゼン環)、6.48(m,2H,H−ベンゼン環)、6.77(m,3H,H−ベンゼン環)、7.09(m,1H,13’−H)、7.33(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.73分(95.62%);m/z793.1[M+H]+、397.4[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 1.16(m,6H,CH3)、2.29(s,3H,N−CH3)、2.67(s,3H,N’−CH3)、3.39(s,3H,6’−OCH3)、3.70(s,3H,6−OCH3)、389(s,3H,12−OCH3)、5.98(m,1H,8’−H)、6.24(m,2H,H−ベンゼン環)、6.48(m,2H,H−ベンゼン環)、6.86(m,3H,H−ベンゼン環)、7.11(m,1H,13’−H)、7.33(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.78分(96.5%);m/z736.1[M+H]+、368.8[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.32(s,3H,N−CH3)、2.91(m,3H,N’−CH3)、3.38(s,3H,6’−OCH3)、3.68(s,3H,6−OCH3)、3.90(s,3H,12−OCH3)、6.08(d,1H,8’−H)、6.29(m,2H,H−ベンゼン環)、6.50(s,2H,H−ベンゼン環)、6.76(m,1H,10’−H)、6.83(m,2H,H−ベンゼン環)、7.14(m,1H,13’−H)、7.34(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.72分(86.27%);m/z723.9[M+H]+、362.7[1/2M+H]+。
LC−MS:保持時間:0.73分(93.23%);m/z740.1[M+H]+、370.8[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.28(s,3H,N−CH3)、2.38(s,3H,N−CH3)、2.68(m,3H,N−CH3)、3.35(s,3H,6’−OCH3)、3.73(s,3H,6−OCH3)、3.91(s,3H,12−OCH3)、6.02(m,1H,8’−H)、6.28(m,2H,H−ベンゼン環)、6.45(m,1H,10−H)、6.52(s,1H,5’−H)、6.84(m,3H,H−ベンゼン環)、7.13(m,1H,13’−H)、7.34(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.69分(94.45%);m/z779.0[M+H]+、390.2[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.31(s,3H,N−CH3)、2.39(s,3H,N−CH3)、2.53(m,3H,N−CH3)、3.34(s,3H,6’−OCH3)、3.72(s,3H,6−OCH3)、3.89(s,3H,12−OCH3)、6.01(d,1H,J=8.1Hz,8’−H)、6.29(m,2H,H−ベンゼン環)、6.49(m,2H,H−ベンゼン環)、6.76〜6.83(m,3H,H−ベンゼン環)、7.13(m,1H,13’−H)、7.34(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.76分(91.38%);m/z736.1[M+H]+、368.8[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.33(s,6H,N−CH3)、2.60(m,3H,N−CH3)、3.35(s,3H,6’−OCH3)、3.73(s,3H,6−OCH3)、3.91(s,3H,12−OCH3)、6.02(s,1H,8’−H)、6.30(m,2H,H−ベンゼン環)、6.50(m,2H,H−ベンゼン環)、6.79〜6.88(m,1H,H−ベンゼン環)、7.13(m,1H,13’−H)、7.34(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.80分(100.00%);m/z764.1[M+H]+、382.9[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.28(s,6H,N−CH3)、2.61(m,3H,N−CH3)、3.25(s,3H,6’−OCH3)、3.64(s,3H,6−OCH3)、3.90(s,3H,12−OCH3)、5.99(s,1H,8’−H)、6.27(m,2H,H−ベンゼン環)、6.50(m,2H,H−ベンゼン環)、6.75〜6.83(m,3H,H−ベンゼン環)、7.12(m,1H,13’−H)、7.31(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.70分(81.20%);m/z763.8[M+H]+、382.7[1/2M+H]+。
LC−MS:保持時間:0.71分(80.58%);m/z725.9[M+H]+、363.7[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.32(s,3H,N−CH3)、2.69(m,3H,N−CH3)、3.35(s,3H,6’−OCH3)、3.72(s,3H,6−OCH3)、3.91(s,3H,12−OCH3)、6.02(d,1H,J=8.7Hz,8’−H)、6.28(m,2H,H−ベンゼン環)、6.48(s,1H,H−ベンゼン環)、6.52(d,1H,J=1.8Hz,H−ベンゼン環)、6.85(m,3H,H−ベンゼン環)、7.11(m,1H,13’−H)、7.36(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.75分(90.99%);m/z752.1[M+H]+、376.8[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.32(s,3H,N−CH3)、2.63(m,3H,N’−CH3)、3.36(s,3H,6’−OCH3)、3.66(s,3H,6−OCH3)、3.93(s,3H,12−OCH3)、5.98(m,1H,8’−H)、6.33(m,2H,H−ベンゼン環)、6.51(m,2H,H−ベンゼン環)、6.85(m,3H,H−ベンゼン環)、7.13(m,1H,13’−H)、7.35(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.78分(100%);m/z768.0[M+H]+、384.8[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.31(s,3H,N−CH3)、2.64(m,3H,N’−CH3)、3.31(s,3H,6’−OCH3)、3.73(s,3H,6−OCH3)、3.91(s,3H,12−OCH3)、5.98(s,1H,8’−H)、6.28(m,2H,H−ベンゼン環)、6.50(m,2H,H−ベンゼン環)、6.83(m,3H,H−ベンゼン環)、7.11(m,1H,13’−H)、7.35(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.71分(88.32%);m/z765.9[M+H]+、383.7[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.27(s,3H,N−CH3)、2.62(m,3H,N’−CH3)、3.33(s,3H,6’−OCH3)、3.71(s,3H,6−OCH3)、3.90(s,3H,12−OCH3)、5.97(s,1H,8’−H)、6.28(m,2H,H−ベンゼン環)、6.50(m,2H,H−ベンゼン環)、6.83(m,3H,H−ベンゼン環)、7.09(m,1H,13’−H)、7.34(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.72分(94.99%);m/z779.1[M+H]+、390.3[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.29(s,3H,N−CH3)、2.50(m,3H,N’−CH3)、3.35(s,3H,6’−OCH3)、3.73(s,3H,6−OCH3)、3.91(s,3H,12−OCH3)、5.97(m,1H,8’−H)、6.29(m,2H,H−ベンゼン環)、6.50(m,2H,H−ベンゼン環)、6.84(m,1H,10’−H)、6.84(m,2H,H−ベンゼン環)、7.14(m,1H,13’−H)、7.31(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.77分(92.20%);m/z775.1[M+H]+、388.3[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.31(s,3H,N−CH3)、2.66(m,3H,N’−CH3)、3.34(s,3H,6’−OCH3)、3.71(s,3H,6−OCH3)、3.89(s,3H,12−OCH3)、5.96(s,1H,8’−H)、6.29(s,2H,H−ベンゼン環)、6.50(m,2H,H−ベンゼン環)、6.90(m,3H,H−ベンゼン環)、7.09(m,1H,13’−H)、7.32(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.67分(92.80%);m/z794.9[M+H]+、398.2[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.28(s,3H,N−CH3)、2.66(m,3H,N’−CH3)、3.34(s,3H,6’−OCH3)、3.71(s,3H,6−OCH3)、3.89(s,3H,12−OCH3)、5.96(s,1H,8’−H)、6.28(s,2H,H−ベンゼン環)、6.48(m,2H,H−ベンゼン環)、6.82(m,3H,H−ベンゼン環)、7.09(m,1H,13’−H)、7.32(m,1H,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.74分(85.62%);m/z753.9[M+H]+、377.7[1/2M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3中でのシグナルの部分的帰属)δ 2.30(s,3H,N−CH3)、2.67(m,3H,N’−CH3)、3.30(s,3H,O−CH3)、3.44(s,3H,O−CH3)、3.73(s,3H,6−OCH3)、3.92(s,3H,12−OCH3)、6.00(d,1H,J=9.6Hz,8’−H)、6.29(m,2H,H−ベンゼン環)、6.50(s,1H,H−ベンゼン環)、6.53(s,1H,H−ベンゼン環)、6.78(m,1H,10’−H)、6.86(s,2H,13,14−H)、7.19(dd,1H,J=2.1,8.4Hz,13’−H)、7.36(dd,1H,J=2.1,8.4Hz,14’−H)。
LC−MS:保持時間:0.77分(87.94%);m/z761.9[M+H]+、381.7[1/2M+H]+。
(1)実験材料
白血病細胞株:白血病細胞株:K562/adr(薬物耐性、慢性骨髄性白血病、CML、chronic myeloid leukemia)、NB4(急性前骨髄球性白血病、AML、acute promyelocytic leukemia)、Kasumi−1(急性骨髄性白血病M2タイプ、AML−M2、acute myeloid leukemia M2 type)、Jurkat(急性リンパ性白血病、ALL、acute lymphoblastic leukemia)は、すべて中国、浙江大学の癌研究所から寄贈されたものであり、H9(急性リンパ性白血病、ALL)は、China Center for Type Culture Collectionから購入した。
試薬:中国陝西省のCi Yuan Biotechnology社から購入したファングキノリン(FAN)の標準試料、及び本発明の7−置換ファングキノリン誘導体。
主な装置:インキュベーター(モデル:Thermo Scientific 3111)及びマイクロプレートリーダー(モデル:Bio-Rad iMark)。
良好に増殖する6000個の白血病細胞を得、96ウェル細胞培養プレートのウェルに播種した。培地は、10%ウシ胎児血清を含有するRPMI−1640細胞培地であった。翌日、異なる濃度の7−置換ファングキノリン誘導体を添加し、均一に混合した後、プレートを、37℃の二酸化炭素細胞インキュベーター(5%CO2)に入れ、72時間インキュベートした。次に、生細胞濃度を、MTT法によって求めた。この実験では、対照群(いかなる化合物でも処理していない)の細胞生存率を、100%と設定し、処理後の細胞生存率(%)及び72時間目における白血病細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度(IC50値、72時間、μg/mL)を算出した。
実験結果を表1に示す。
表1は、本発明の7−置換ファングキノリン誘導体が、ヒト慢性骨髄性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞及び急性リンパ性白血病細胞の細胞死を誘発することができ、これらの白血病細胞の増殖を阻害し得ることを示している。本発明の7−置換ファングキノリン誘導体は、ファングキノリン自体と比較すると、著しく増強された抗白血病細胞活性を示す。本発明の7−置換ファングキノリン誘導体BS−FC−403及びBS−FC−410の抗K562/adr(薬物耐性、慢性骨髄性白血病、CML)活性は、特に著しく高く、ファングキノリンよりも7倍を超えて高かった。BS−FC−308の抗Jurkat(急性リンパ性白血病)活性及び抗H9(急性リンパ性白血病)活性は、ファングキノリンよりもそれぞれ4倍及び3倍を超えて高かった。BS−FC−104、BS−FC−311及びBS−FC−410の抗NB4(急性前骨髄球性白血病)活性は、2倍を超えて高かった。BS−FC−311の抗Kasumi−1(急性骨髄性白血病M2タイプ)活性は、ファングキノリンよりもほぼ2倍高かった。
(1)実験材料
骨髄腫細胞株:中国上海のFuxiang Bio-tech社から購入したRPMI8226(多発性骨髄腫)。
試薬:実施例6と同じ。
主な装置:Thermo Scientific 3111インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
良好に増殖する6000個の細胞を得、96ウェル細胞培養プレートのウェルに播種した。培地は、10%ウシ胎児血清を含有するRPMI−1640細胞培地であった。翌日、異なる濃度の7−置換ファングキノリン誘導体を添加し、均一に混合した後、プレートを、37℃の二酸化炭素細胞インキュベーター(5%CO2)に入れ、72時間インキュベートした。次に、生細胞濃度を、MTT法によって求めた。この実験では、対照群(いかなる化合物でも処理していない)の細胞生存率を、100%と設定し、処理後の細胞生存率(%)及び72時間目における細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度(IC50値、72時間、μg/mL)を算出した。
実験結果を表2に示す。
表2は、本発明のいくつかの7−置換ファングキノリン誘導体が、ヒト骨髄腫細胞の死滅を誘発することができ、これらの腫瘍細胞の増殖を阻害し得ることを示している。本発明の7−置換ファングキノリン誘導体BS−FC−417の抗RPMI8226(多発性骨髄腫)活性は、ファングキノリンよりも2倍高かった。
(1)実験材料
ヒト固形腫瘍細胞株:
Hep−2(喉頭癌腫)、A549(ヒト肺癌)、CaEs−17(食道癌細胞)、PC−3(前立腺癌)、CNE(鼻咽頭癌腫細胞)及びSK−OV−3(卵巣癌細胞)は、すべてChina Center for Type Culture Collectionから購入した。RKO(ヒト結腸腺癌細胞)、MGC−803(ヒト胃癌細胞)、MG−63(骨肉腫)及びU87−MG(悪性神経膠腫細胞)は、すべて中国上海のFuxiang Bio-tech社から購入した。PANC−1(膵臓癌)、Becap−37(ヒト乳癌細胞)、Hela(ヒト子宮頸癌細胞)及びHep G2(ヒト肝臓癌細胞)は、すべて中国、浙江大学の癌研究所から寄贈された。
試薬:実施例6と同じ。
主な装置:Thermo Scientific 3111インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
良好に増殖する6000個のヒト固形腫瘍細胞を得、96ウェル細胞培養プレートのウェルに播種した。培地は、10%ウシ胎児血清を含有するDMEM高グルコース細胞培地であった。プレートを、37℃の二酸化炭素細胞インキュベーター(5%CO2)に入れ、24時間インキュベートした。異なる濃度の7−置換ファングキノリン誘導体を添加し、均一に混合した後、プレートを、37℃の二酸化炭素細胞インキュベーター(5%CO2)に入れ、72時間インキュベートした。次に、生細胞濃度を、MTT法によって求めた。この実験では、対照群(いかなる化合物でも処理していない)の細胞生存率を、100%と設定し、処理後の細胞生存率(%)及び72時間目における白血病細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度(IC50値、72時間)を算出した。
実験結果を表2に示す。
表2は、本発明の7−置換ファングキノリン誘導体が、ヒト固形腫瘍細胞の死滅を誘発することができ、これらの腫瘍細胞の増殖を阻害し得ることを示している。本発明の7−置換ファングキノリン誘導体は、ファングキノリン自体と比較すると、著しく増強された抗ヒト固形腫瘍細胞活性を示す。本発明の7−置換ファングキノリン誘導体BS−FC−403、BS−FC−405及びBS−FC−410は、特に著しく高い増強を示す。これらの抗PANC−1(膵臓癌)、抗Becap−37(ヒト乳癌細胞)及び抗Hep G2(ヒト肝臓癌細胞)活性は、ファングキノリン自体よりもほぼ3倍以上高かった。抗U87−MG(悪性神経膠腫細胞)活性は、1.5倍を超えて高い。BS−FC−403の抗PC−3(前立腺癌)、抗SK−OV−3(卵巣癌細胞)及びRKO(ヒト結腸腺癌細胞)活性は、ファングキノリン自体よりもほぼ3倍以上高かった。BS−FC−308の抗A549(ヒト肺癌)活性は、3倍を超えて高かった。BS−FC−221及びBS−FC−403の抗MG−63(骨肉腫)活性は、2倍を超えて高かった。BS−FC−311の抗Hela(ヒト子宮頸癌細胞)活性、並びにBS−FC−403及びBS−FC−405両方の抗CaEs−17(食道癌細胞)活性は、ほぼ4倍高かった。BS−FC−403、BS−FC−405及びBS−FC−421の抗CNE(鼻咽頭癌腫細胞)活性は、ほぼ3倍高かった。BS−FC−311、BS−FC−403、BS−FC−405及びBS−FC−409の抗Hep−2(喉頭癌腫)活性は、2倍を超えて高かった。さらに、BS−FC−403及びBS−FC−410の抗MGC−803(ヒト胃癌細胞)活性も、ファングキノリン自体よりも2倍を超えて高かった。
実験9−1:ヌードマウスにおける肝臓癌の移植腫瘍に対するBS−FC−308の阻害効果
(1)実験材料
肝臓癌細胞株:Hep G2(ヒト肝臓癌細胞株);
動物:BALB/cヌードマウス(免疫不全マウス)、8週齢、雌性、中国のShanghai Laboratory Animal Center of Chinese Academy of Sciencesから購入。
BS−FC−308(実験で合成した);
エルロチニブ塩酸塩(Shandong Zibo Kai-Mei-Yuan Pharmaceutical社)
細胞インキュベーター(Thermo Scientific、3111);
ラミナーフローラック(Suhang Experimental Animal Equipment Factory、DJ-2)。
無菌条件下で、対数増殖期のHep G2細胞をそれぞれ収集し、ヌードマウス1匹当たり2.3×107/0.2mLの量で(細胞生存率が90%を超える)、ヌードマウスの左腋窩下に皮下注射し、こうしてヌードマウスにおける肝臓癌の移植腫瘍モデルを確立した。接種後2日目からマウスに投与した。実験群には、実験的に設計された量を胃内投与し、負の対照群には、滅菌水を胃内投与し、正の対照群には、エルロチニブ塩酸塩を胃内投与した。各マウスに、6時間間隔で8:00、14:00及び20:00の1日3回、各回0.4mlを胃内投与した。投与を10日間継続した。投与前日を0日目とみなし、マウスの体重及び腫瘍の大きさを、5日毎に測定して、体重及び腫瘍増殖に対する動的プロットを得た(実験結果は、平均±SDと表される)。28日目にマウスを屠殺し、腫瘍を取り出し、秤量した。医薬品の効果が現れた後の腫瘍阻害率(%)を、0とした対照群の腫瘍阻害率に基付いて算出した。
図2は、ヌードマウスのHep G2移植腫瘍の体積に対する、BS−FC−308の動的効果を示す曲線である。
図3は、BS−FC−308が、ヌードマウスのHep G2移植腫瘍の重量を著しく低減することを示す。
図4は、ヌードマウスのHep G2移植腫瘍の重量に対する、BS−FC−308の効果を示す。
図5は、ヌードマウスのHep G2移植腫瘍に対する、BS−FC−308の阻害効果を示す。
(1)実験材料
白血病細胞株:KCL−22M(ヒト慢性骨髄性白血病変異体系統);
動物:BALB/cヌードマウス(免疫不全マウス)、8週齢、雌性、中国のShanghai Laboratory Animal Center of Chinese Academy of Sciencesから購入。
BS−FC−308(実験で合成した)。
細胞インキュベーター(Thermo Scientific、3111);
ラミナーフローラック(Suhang Experimental Animal Equipment Factory、DJ-2)。
無菌条件下で、対数増殖期のKCL−22M細胞をそれぞれ収集し、ヌードマウス1匹当たり1×107/0.2mLの量で(細胞生存率が90%を超える)、ヌードマウスの左腋窩下に皮下注射し、こうしてヌードマウスにおける白血病の移植腫瘍モデルを確立した。接種後2日目からマウスに投与した。実験群には、実験的に設計された量を胃内投与し、負の対照群には、滅菌水を胃内投与した。各マウスに、8:00、14:00及び20:00の1日3回、各回0.4mlを胃内投与した。投与を10日間継続した。投与前日を0日目とみなし、マウスの体重及び腫瘍の大きさを、5日毎に測定して、体重及び腫瘍増殖に対する動的プロットを得た(実験結果は、平均±SDと表される)。25日目にマウスを屠殺し、腫瘍を取り出し、秤量した。医薬品の効果が現れた後の腫瘍阻害率(%)を、0とした対照群の腫瘍阻害率に基付いて算出した。
図7は、ヌードマウスのKCL−22M移植腫瘍の体積に対する、BS−FC−308の動的効果を示す曲線である。
図8は、ヌードマウスのKCL−22M移植腫瘍の大きさに対する、BS−FC−308の効果を示す。
図9は、ヌードマウスのKCL−22M移植腫瘍の重量に対する、BS−FC−308の効果を示す。
図10は、ヌードマウスのKCL−22M移植腫瘍に対する、BS−FC−308の阻害効果を示す。
Claims (23)
- 式(I)の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩
(1)Wは、−OCHR1−であり;
Zは、置換基で置換されていてよいC2−C6アルケニル、置換基で置換されていてよいC6−C12アリール、及びR2R3NCH2CH(OH)−からなる群から選択され;
R1は、Hであり;
R2及びR3は、独立に、Hであるか、又はヒドロキシル、若しくはC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC1−C6アルキルであり、又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は、硫黄及び窒素から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく;
前記置換基は、ハロゲン、シアノ及びヒドロキシルからなる群から選択され、前記アリール、C3−C7シクロアルキル又は窒素含有ヘテロシクリルについては、前記置換基が、C1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルからなる群からも選択され、
(2)Wは−OC(O)−であり、
Zは、置換基で置換されていてよいC3−C7シクロアルキル、及び置換基で置換されていてよいC6−C12アリールからなる群から選択され、
前記置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシからなる群から選択され、
(3)Wは−OSO2−であり、
Zは、置換基で置換されていてよいC6−C12アリールであり前記アリールについては、前記置換基が、C1−C6アルキルである]。 - Wが、−OSO2−であり;
Zが、置換基で置換されていてよいフェニルであり;
前記置換基が、C1−C6アルキルである、
請求項1に記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。 - Zが、C1−C3アルキルで置換されていてよいフェニルである、
請求項2に記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。 - Wが、−OCH2−であり;
Zが、置換基で置換されていてよいC2−C6アルケニル、又は置換基で置換されていてよいC6−C12アリール、及びR2R3NCH2CH(OH)−からなる群から選択され;
R2及びR3が、独立に、Hであるか、又はヒドロキシル若しくはC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC1−C6アルキルであり、又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環が、硫黄及び窒素からなる群から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく;
前記置換基が、ハロゲン、シアノ及びヒドロキシルからなる群から選択され、前記アリール、C3−C7シクロアルキル又は窒素含有ヘテロシクリルについては、前記置換基が、C1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルからなる群からも選択される、
請求項1に記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。 - Zが、置換基で置換されているC6−C12アリールであり;
前記置換基が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される、
請求項4に記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。 - Zが、ハロゲン又はC1−C3ハロアルキルで置換されているフェニルである、
請求項5に記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。 - Zが、R2R3NCH2CH(OH)−であり;
R2及びR3が、独立に、Hであるか、又はヒドロキシル若しくはC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC1−C6アルキルであり、又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環が、硫黄及び窒素からなる群から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく;
前記置換基が、シアノ、ヒドロキシル及びC1−C6アルキルからなる群から選択される、
請求項4に記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。 - 窒素含有複素環が、ピペリジニル、ピペラジニル又はチアジニルであり、これらが、シアノ又はC1−C6アルキルで置換されていてよい、
請求項7に記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。 - 窒素含有複素環が、C1−C3アルキルで置換されていてよいピペリジニル、C1−C3アルキルで置換されていてもよいチアジニル、又はN−シアノで置換されていてよいピペラジニルである、請求項8に記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
- R2及びR3が、独立に、H、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、又はシクロプロピルメチルである、請求項7に記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
- Zが、C2−C6アルケニルである、請求項4に記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
- Zが、ビニル、又は1−メチルビニルである、請求項11に記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
- Wが、−OC(O)−であり;
Zが、置換基で置換されていてよいC3−C7シクロアルキル及び置換基で置換されていてよいC6−C12アリールからなる群から選択され;
前記置換基が、ハロゲン、ジ(C1−C3アルキル)アミノ及びC1−C3アルコキシからなる群から選択される、
請求項1に記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。 - (1)Wは、−OCHR1−であり、Zが、メチル、エチル、イソプロピル又はハロゲンで置換されていてよい;
(2)Wは−OC(O)−であり、Zが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシル又はハロゲンで置換されていてよい;
(3)Wは−OSO2−であり、Zが、メチル、エチル若しくはイソプロピルで置換されていてよいフェニルである、請求項1に記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。 - 以下の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩
-
式(I−1)の7−置換ファングキノリン誘導体が、ファングキノリン(FAN)を、アルカリの存在下で室温において、対応するアルキル又は芳香族塩化スルホニル(R1’SO2Cl)と反応させることによって生成され、ここでR1’が、置換基で置換されていてよいC6−C12アリールから選択され、前記置換基が、請求項1に記載の通りであり、
式(I)の7−置換ファングキノリン誘導体を調製する方法。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を含み、さらには薬学的に許容される賦形剤を含んでいてよい、医薬組成物。
- 抗腫瘍医薬品の製造における、請求項1〜15のいずれかに記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項18に記載の使用。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を含む、腫瘍に罹患している対象の治療剤。
- 腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項20に記載の治療剤。
- 抗腫瘍剤として使用するための、請求項1〜9のいずれかに記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
- 腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項22に記載の7−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
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