CN1111160C - 双苄基异喹啉类生物碱和药物组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有作为逆转多药耐药活性的式I的双苄基异喹啉类生物碱化合物及其药物上可接受的盐，其制备方法，含有它们的药物组合物以及使用它们作为抗癌药物增敏剂的用途。式I中R1是氢或烷基；R2和R3是氢，酰基，烷基或烷基可被O，N，S原子间断或一起为O或S。R4和R5是氢，酰基，烷基或烷基可被O，N，S原子间断或一起为O或S。X1，X2，X3，X4可相同或不同且独立地为卤原子或烷氧基或酰氧基，n是1至4的整数。C(1)和C(1′)构型为RR、SS、1S1′R、1R1′S。
Description
本发明涉及双苄基异喹啉类生物碱的结构修饰，以及作为具有逆转多药耐药性的药物，特别是用于抗癌药物的协同增敏，提高癌症化疗的效果。
本发明涉及由通式(I)所述的双苄基异喹啉类生物碱，通式(I)如下：
式中R1是氢，1-10个碳原子的直链或支链烷基。R2和R3是氢，取代酰基，直链或支链烷基和其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R2和R3可以一起为O或S。R4和R5是氢，取代酰基，直链或支链烷基或其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R4和R5可以一起为O或S。X1，X2，X3，X4可以相同或不同并且各自独立地为卤原子或1-10个碳原子的直链或支链烷氧基或酰氧基，且n是0至3的整数。同时，包括C(1)和C(1′)(RR、SS、1S1′R、1R1′S)的任何立体异构体。上述通式(1)中不包括粉防己碱、异粉防己碱、小蘖胺、防己诺林、5-溴汉防己甲素、鹤氏唐松草碱、芬氏唐松草碱、黄小檗树碱、异防己诺林、二氢德哈春(1，2-dihydrodehatrine)、芬安亭(phaeantine)、派可拉明(pycnamine)、朋吐林(penduline)、利马生(limacine)、阿斯诺司派蒙林(atherospermoline)、克鲁可维(krukovine)、二甲基克鲁可维(O，O-dimethylkrukovine)。
双苄基异喹啉类生物碱具有多种生物活性(高光耀等，天然产物研究与开发，1999，11(3)：96-103；何立文等，药学进展，1996，20(4)：193-197)。主要具有抗菌、抗肿瘤、镇痛、调节免疫功能、抗血小板凝集、抗心律不齐、降压等作用。
近年来发现双苄基异喹啉类生物碱又具有逆转多药耐药性的作用[Choi-Su，et al，Anticancer Drugs，1998，9(3)：255-261；叶祖光等，中国中药杂志，1998，23(7)：427-428，田晖等，药学学报1997，32(4)：245-250；田晖等，中国药理学报1997，18(5)：455-458；夏薇等，南京医科大学学报1995，15(3)：543-546，Ono M.，et al，Cancer Chemother.Pharmacol.1994，35(1)：10-16；Kakehi Y.，et al，Hinyokikai Kiyo，1993，39(12)：1227-1232]。但尚未见到作为抗癌药物的增敏剂用于临床治疗中。
本发明基于目前已知的具有逆转多药耐药性作用的双苄基异喹啉类生物碱多局限于天然产化合物，结构修饰和构效研究报告甚少。今以先导化合物汉防己甲素为原料，设计并制备一系列结构修饰化合物，通过动物体内外逆转多药耐药活性筛选，以期获得活性更高、毒性更低的化合物供进一步开发成新的药物。
本发明的目的在于提供由通式(I)所示的双苄基异喹啉类生物碱[通式(I)如前所示]化合物，该化合物作为逆转多药耐药剂，用于抗癌药物的协同增敏作用，提高癌症病人的化疗效果。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方法：
由双苄基异喹啉类生物碱分子中酚羟基的O-烷基化进行结构修饰制备衍生物。其特征是将通式(II)所示化合物先与1％甲醇钠-乙醇反应生成酚钠盐后，滴入卤代烷，回流反应一段时同后就直接得到如通式(III)所示的化合物。
式中R1是氢，1-10个碳原子的直链或支链烷基。R2和R3是氢，取代酰基，直链或支链烷基和其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R2和R3可以一起为O或S。R4和R5是氢，取代酰基，直链或支链烷基或其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R4和R5可以一起为O或S原子。X1，X2，X3，X4可以相同或不同并且各自独立地为卤原子或1-10个碳原子的直链或支链烷氧基或羟基，且n是1至4的整数。同时，包括C(1)和C(1′)(RR、SS、1S1′R、1R1′S)的任何立体异构体。
式中R1是氢，1-10个碳原子的直链或支链烷基。R2和R3是氢，取代酰基，直链或支链烷基和其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R2和R3可以一起为O或S。R4和R5是氢，取代酰基，直链或支链烷基或其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R4和R5可以一起为O或S原子。X1，X2，X3，X4可以相同或不同并且各自独立地为卤原子或1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，且n是1至4的整数。同时，包括C(1)和C(1′)(RR、SS、1S1′R、1R1′S)的任何立体异构体。
由双苄基喹啉类生物碱分子中酚羟基的O-酰化进行结构修饰制备衍生物。其特征是将通式(II)所示化合物，在酸或碱性条件下，与酰化剂如相应的酸酐、酰氯混合，在无水吡啶催化下，室温反应数日后，直接得到如下通式(IV)所示的化合物。
式中R1是氢，1-10个碳原子的直链或支链烷基。R2和R3是氢，取代酰基，直链或支链烷基和其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R2和R3可以一起为O或S。R4和R5是氢，取代酰基，直链或支链烷基或其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R4和R5可以一起为O或S原子。X1，X2，X3，X4可以相同或不同并且各自独立地为卤原子或1-10个碳原子的直链或支链烷氧基或酰氧基，且n是1至4的整数。同时，包括C(1)和C(1′)(RR、SS、1S1′R、1R1′S)的任何立体异构体。
由双苄基异喹啉类生物碱分子中苯环的卤代进行结构修饰制备衍生物。其特征是将通式(V)所示化合物，溶于极性溶剂中如DMF，醋酸一三氟醋酸-水，三氟醋酸等中，再滴加卤化剂如N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)等，室温反应2至10小时，直接制得通式(VI)所示的化合物。
式中R1是氢，1-10个碳原子的直链或支链烷基。R2和R3是氢，取代酰基，直链或支链烷基和其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R2和R3可以一起为O或S。R4和R5是氢，取代酰基，直链或支链烷基或其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R4和R5可以一起为O或S原子。X1，X2，X3，X4可以相同或不同或1-10个碳原子的直链或支链烷氧基或酰氧基，且n是1至4的整数。同时，包括C(1)和C(1′)(RR、SS、1S1′R、1R1′S)的任何立体异构体。
式中R1是氢，1-10个碳原子的直链或支链烷基。R2和R3是氢，取代酰基，直链或支链烷基和其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R2和R3可以一起为O或S。R4和R5是氢，取代酰基，直链或支链烷基或其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R4和R5可以一起为O或S原子。X1，X2，X3，X4可以相同或不同并且各自独立地为卤原子或1-10个碳原子的直链或支链烷氧基或酰氧基，且n是1至4的整数。同时，包括C(1)和C(1′)(RR、SS、1S1′R、1R1′S)的任何立体异构体。
上述结构修饰的特点是：可以根据需要选择不同的天然产双苄基异喹啉类生物碱如汉防己甲素、汉防己乙素等为原料进行结构修饰。本发明所用方法简单易行，适于扩大规模，易于实现工业化生产目的。
与应用上述合成方法制备的本发明通式(I)化合物相同的已知化合物有如下式(VII)(P.Wiriyachita and M.P.Cava，J.Org.Chem，1977，42，2274-2277)所示：
但是并未见本发明所指出的具逆转多药耐药的活性，以及作为抗癌药协同增敏剂的作用的报告。通式(I)化合物可以实施例1-21为代表。
通过本发明的技术方法制备的通式(I)的化合物具有逆转多药耐药的活性，如本发明实施例1-21化合物体外筛选试验中，当浓度为0.1μg/ml，在多药耐药的P388/adr细胞对长春新碱(Vinblastine，VBL)均有明显增敏作用，其IC50值在2-3μg/ml范围。它对P388/adr细胞的逆转指数约为20，绝大多数化合物能完全逆转长春新碱的耐药细胞株。在相同条件下，而文献报告的有可能发展成新药的头花千金藤碱(cepharanthine，式VIII)的IC50值则为11.7μg/ml。说明本发明实施例1-21化合物的逆转多药耐药的活性大大超过头花千金藤碱(式VIII)。又如本发明实施例8化合物在裸鼠体内P388/adr实体瘤模型上也证实有明显的逆转长春新碱的抗药性的作用，使联合用药组小鼠生存率提高达37.7％。应用同位素测定P388/adr耐药细胞内长春新碱的浓度也证明，本发明实施例8化合物与长春新碱(VBL)联用比单用时细胞内的VBL浓度显著提高。其提高程度远远高于已知的具逆转多药耐药性的化合物，如汉防己甲素、汉防己乙素和头花千金藤碱等。而与临床唯一试用的逆转多药耐药性的药物异博定(verapamil)相当，但与异博定比较，实施例8化合物的毒性很低。初步试验结果，其急性小鼠静注LD50＞125mg/kg，而异博定则仅为8mg/kg。
本发明同时提出含有本发明通式(I)化合物或其药用盐的药物。将所述化合物转化为适宜的给药剂型，在必要时使用惰性辅助剂和赋形剂制成药物。同时，提出了应用通式(I)化合物或其药用盐作为逆转多药耐药剂，在制备抗癌药物增敏药物中应用。
本发明的药物组合可以是油膏、凝胶、糊剂、霜剂、喷雾剂、洗剂、悬浮剂，活性成分在水和非水稀释剂中的溶剂或乳剂、糖浆、颗粒或粉剂。
应用本发明通式(I)化合物或其药用盐的药物，可以采用的剂型是惯用的盖伦给药剂型，例如：药膏、片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、乳剂、输入液和注射液。这些制剂按众所周知的方法，使用传统的添加剂和赋形剂制得。由此制得药物根据需要可以按局部，非肠道、口服、注射等途径给药。
用于药物组合物的稀释剂(如颗粒)，适用于形成片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和注射剂的包括：
(a)填充剂，如淀粉、糖和硅酸；
(b)粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；
(c)湿润剂，如甘油；
(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；
(e)吸收促进剂，如季铵化合物；
(f)表面活性剂，如十六烷醇；
(g)吸附载体，如高岭土和皂粘土；
(h)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、镁和固体聚乙二醇；
(i)PH调节剂，如盐酸、碳酸氢钠、氢氧化钠；
(j)等渗剂，如枸椽酸、枸椽酸钠、乳酸和乳酸钠；
(k)助溶剂，如尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，吐温-80；
(l)抗氧化剂，如焦亚硫酸钠、硫化硫酸钠、亚硫酸钠和维生素C。
由本发明药用组合物形成的药片、糖衣丸、胶囊和药丸，能持有通常的包衣、包膜和保护性基质，它可含有遮光剂。它们可以配成这样的组成，使它们在一定时期内将活性成分仅在或优先在体内特殊部分释放。包衣、包裹和保护性基质可用如多聚物质或蜡之类制成。
活性成分亦可用一种或多种上述稀释剂一起制成微胶囊包形式。
上述药用组合物或药物的生产可用在该技术中的任何已知方法进行，例如将一种或几种活性成分与一种或几种稀释剂混合形成药用组合物，再将组合物制成药物。
按照本发明通式(I)的双苄基异喹啉类生物碱作为临床药品的剂量，最好是在以0.0001至5毫克/公斤体重的范围之内，优选在0.01-5毫克/公斤体重范围内。
通过本发明所作的实验发现，通式(I)化合物或其药用盐为逆转多药耐药剂并具有提高癌症化疗的效果。此作用可作为临床上癌症化疗中抗癌药物的增敏剂使用。
通过本发明所作的实验发现，通式(I)化合物或其药用盐可与作用机理属于微管蛋白结合剂和拓朴异构酶抑制剂的抗癌药物联用而产生增敏作用。这些可被增敏的抗癌药物有长春碱、长春新碱、长春瑞宾(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、docetaxel、秋水仙碱类似物、三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、喜树碱及其衍生物和兔臼毒素类化合物等。
下面用本发明制备的5-溴-汉防己甲素(实施例8化合物)的实验结果来证实本发明的药用效果：
1.动物体内逆转多药耐药活性实验：
方法：多药耐药性(MDR)特征明确的人白血病P388/adr细胞株的裸鼠移植瘤模型用于测定化合物的动物体内逆转多药耐药性试验。收集P388/adr细胞，每裸鼠皮下定量接种上述癌细胞于腋下，让其肿瘤生长到一定大小时开始均匀分组并给药，每组5鼠，共分为5组：单用长春新碱组、高中低不同剂量的化合物与长春新碱联用组和头花千金藤碱联用对照组。腹腔注射给药，每日2-4次，连续观察10天，计算裸鼠生命延长时间和百分数。
实施例8化合物(同式VII)实验结果：使荷瘤裸鼠生命延长达37.7％，明显高于单用和对照组。
2.同位素测定P388/adr耐药细胞内长春新碱的浓度：
方法：应用同位标记长春新碱法测定P388/adr耐药细胞内长春新碱的浓度。观察单用长春新碱和联用化合物时耐药细胞内长春新碱浓度的变化。同时，与已知具逆转多药耐药性的化合物，如头花干金藤碱、汉防己甲素、汉防己乙素和异博定(verapamil)联用对照，且分别设置高、中、低三个剂量的化合物联用平行试验。再分别测定耐药细胞内标记长春新碱的浓度，以dpm表示。
实施例8化合物实验结果：耐药细胞内标记长春新碱浓度三个剂量组分别与异博定相当，但远远高于其它对照联用组。
3.急性毒性：
方法：按照Gaddum和顾汉颐氏的简化机率通式计算LD50。
实施例8.化合物实验结果：一月内小鼠静脉注射的LD50＞125mg/公斤体重，而小鼠腹腔注射的LD50＞368mg/公斤体重。
4.致突变(Ames)试验：
方法：采用TA97、TA98、TA100和TA102四种鼠伤寒沙门氏组氨酸缺陷型突变菌株对化合物的诱变性进行测定。采用平板渗入法，在100、20、4、0.8和0.16μg/皿剂量下，观察加与不加自制的S9后回变菌落数的变化。若两种情况下，均不增加，则结果为阴性。
实施例8化合物实验结果：Ames试验为阴性。
下面所给出的优选实施例，旨在进一步阐明本发明的化合物及其制备方法，而非限定所举例的化合物的范围，也并非限定本发明权利要求中提出的技术方法，即是说通过这些实施例所述的方法可很容易地制得通式(I)化合物。对本发明方法的互换或改动，以及使用类似的原料、试剂和溶剂，对于本专业的普通技术人员是不需要创造性劳动的。
实施例1：
7-丙氧基-汉防己乙素
称取0.16摩尔的汉防己乙素加入三口瓶中，另入无水乙醇10ml。搅拌溶解后，再在常温下滴加1％氢氧化钠的乙醇溶液2毫升，搅拌，回流加热反应1小时后，再滴加0.35摩尔的正溴丙烷的乙醇液，再继续回流反应4小时，抽干溶剂，得淡黄色反应物。用柱层析(也可用甲醇或乙醚重结晶)分得所需物。
收率：75％。
无色针晶(甲醇)，熔点：175-176.5℃；C40H46N2O6。
FAB-MS m/z(％)：651(M+1，100)，73(99)。
IRmax KBrcm-1：1582。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.65(t，J＝7.2Hz，OCH2CH2CH3)，2.31(s，NCH3)，2.58(s，N′-CH3)，3.35(s，6′-OCH3)，3.72(s，6-OCH3)，3.91(s，12-OCH3)，5.94(s，8′-H)，6.29(s，5-H)，6.30(dd，J＝8.0、2.0Hz，10′-H)，6.49(s，5′-H)，6.50(s，10-H)，6.81(dd，J＝8.0、2.3Hz，11′-H)，6.86(s，13-H)，6.91(br.s，14-H)，7.13(dd，J＝8.0、2.4Hz，13′-H)，7.36(dd，J＝8.0、2.1Hz，14′-H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：61.4(1)，44.2(3)，22.1(4)，127.3(4a)，105.8(5)，151.4(6)，136.9(7)，148.4(8)，122.7(8a)，134.6(9)，115.9(10)，149.3(11)，147.0(12)，114.4(13)，122.7(14)，41.8(15)，64.4(1′)，45.4(3′)，24.1(4′)，127.3(4a′)，112.7(5′)，148.6(6′)，143.8(7′)，120.1(8′)，127.8(8a′)，134.9(9′)，132.6(10′)，121.9(11′)，153.7(12′)，121.9(13′)，130.1(14′)，40.9(15′)，42.3(NCH3)，42.4(N′CH3)，55.7(6-OCH3)，55.8(6′-OCH3)，56.1(12-OCH3)，74.3t、22.6t、10.1q(7-OCH2-CH2-CH3)。
按同样的方法制备了下列化合物：
实施例2：
7-正丁氧基-汉防己乙素
收率：56％。
无色柱晶(甲醇)；熔点：155-156.℃；C41H48N2O6。
FAB-MS m/z(％)：665(M+1，100)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.32(s，N-CH3)，2.60(s，N′-CH3)，3.35(s，6′-OCH3)，3.72(s，6-OCH3)，3.92(s，12-OCH3)，5.94(s，8′-H)，6.29(s，5-H)，6.30(dd，J＝7.6、2.2Hz，10′-H)，6.49(s，5′-H)，6.51(d，J＝1.4Hz，10-H)，6.81(dd，J＝8.0、2.2Hz，11′-H)，6.86(s，13-H)，6.91(br.s，14-H)，7.13(dd，J＝8.0、2.2Hz，13′-H)，7.36(dd，J＝8.1、2.0Hz，14′-H)，1.12(t，J＝7.2Hz，7-OCH2-CH2-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：61.4(1)，44.2(3)，22.0(4)，127.4(4a)，105.8(5)，151.4(6)，136.0(7)，148.4(8)，122.7(8a)，134.6(9)，115.9(10)，149.3(11)，146.9(12)，111.4(13)，122.7(14)，41.8(15)，64.4(1′)，45.8(3′)，24.2(4′)，127.8(4a′)，112.7(5′)，148.6(6′)，143.8(7′)，120.0(8′)，127.9(9′)，135.0(9′)，132.5(10′)，121.9(11′)，153.6(12′)，121.8(13′)，130.1(14′)，40.9(15′)，42.2(NCH3)，42.5(N′CH3)，55.7(6-OCH3)，55.8(6′-OCH3)，56.0(12-OCH3)，72.5t、31.3t、18.8q、13.8q(7-OCH2CH2CH2CH3)。
实施例3：
7-异丙氧基-汉防己乙素
收率：36％。白色无定形粉末；C40H46N2O6。
FAB-MS m/z(％)：651(M+1，87)。
IRmax KBrcm-1：1581。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ：2.34(s，NCH3)，2.62(s，N′-CH3)，3.34(s，6′-OCH3)，3.71(6-OCH3)，3.92(12-OCH3)，5.86(s，8′-H)，6.30(s，5-H)，6.33(dd，J＝8.4、2.2Hz，10′-H)，6.50(br.s，5′-H)，6.50(br.s，10-H)，6.83(dd，J＝8.4、2.4Hz，11′-H)，6.86(d，J＝8.0Hz，13-H)，6.95(br.s，14-H)，7.14(dd，J＝8.0、2.4Hz，13′-H)，7.38(dd，J＝8.2、2.0Hz，14′-H)，0.73[d，J＝6.0Hz，7-OCH(CH3)2]。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：61.6(1)，44.6(3)，223(4)，126.5(4a)，105.3(5)，151.9(6)，134.8(7)，148.6(8)，122.2(8a)，134.2(9)，115.6(10)，149.3(11)，147.0(12)，111.4(13)，122.8(14)，41.7(15)，64.5(1′)，45.1(3′)，23.6(4′)，127.1(4a′)，112.7(5′)，148.8(6′)，143.3(7′)，120.0(8′)，127.7(9′)，134.6(9′)，132.5(10′)，121.9(11′)，153.6(12′)，121.9(13′)，130.1(14′)，40.8(15′)，42.2(NCH3)，42.4(N′CH3)，55.5(6-OCH3)，55.7(6′-OCH3)，56.0(12-OCH3)，73.9d、21.2q[7-OCH(CH3)2]。
实施例4：
7-异丁氧基-汉防己乙素
收率：38％。白色无定形粉末；C41H48N2O6。
FAB-MS m/z(％)：665(M+1，100)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.34(s，NCH3)，2.61(s，N′-CH3)，3.36(s，6′-OCH3)，3.72(s，6-OCH3)，3.92(s，12-OCH3)，5.96(s，8′-H)，6.31(s，5-H)，6.31(dd，J＝8.2、1.8Hz，10′-H)，6.50(s，5′-H)，6.50(s，10-H)，6.81(dd，J＝8.2、2.2Hz，11′-H)，6.85(d，J＝8.2Hz，13-H)，6.91(br.s，14-H)，7.13(dd，J＝8.2、2.2Hz，13′-H)，7.38(dd，J＝8.2、2.0Hz，14′-H)，0.65[d，J＝6.6Hz，7-O(CH2)2CH(CH3)2]。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：61.5(1)，44.4(3)，22.1(4)，126.9(4a)，106.2(5)，151.4(6)，137.4(7)，148.2(8)，122.6(8a)，134.3(9)，115.8(10)，149.2(11)，147.0(12)，111.4(13)，122.8(14)，41.7(15)，64.4(1′)，45.5(3′)，23.9(4′)，127.5(4a′)，112.8(5′)，148.5(6′)，144.1(7′)，120.2(8′)，127.6(8a′)，134.6(9′)，132.5(10′)，121.8(11′)，153.7(12′)，121.8(13′)，130.1(14′)，41.3(15′)，42.3(NCH3)，42.3(N′CH3)，55.8(6-OCH3)，55.8(6′-OCH3)，56.0(12-OCH3)，79.2t、28.4d、19.1q[7-OCH2-CH(CH3)2]。
实施例5：
7-丙酰氧基-汉防己乙素
称取汉防己乙素0.16摩尔，盛入三口瓶中，加入丙酸酐0.12摩尔，搅拌溶解，在40℃温度下搅拌反应3小时，抽干溶剂，按常规方法处理反应得白色反应物。经柱层析(或丙酮-乙醚结晶)分得所需化合物。
收率：60％。白色无定形粉末。C40H44N2O7。
FAB-MS m/z(％)：665(M+1，40)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.37(s，NCH3)，2.61(s，N′-CH3)，3.40(s，6′-OCH3)，3.69(s，6-OCH3)，3.91(s，12-OCH3)，5.94(s，8′-H)，6.34(s，5-H)，6.24(dd，J＝8.1、2.3Hz，10′-H)，6.46(s，5′-H)，6.51(s，10-H)，6.78(dd，J＝8.4、2.2Hz，11′-H)，6.84(d，J＝8.2Hz，13-H)，6.94(br.s，14-H)，7.11(dd，J＝8.0、2.4Hz，13′-H)，7.32(dd，J＝8.2、2.0Hz，14′-H)，0.89[t，J＝7.6Hz，7-OCOCH2CH3]。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：61.2(1)，44.0(3)，21.9(4)，127.8(4a)，105.6(5)，149.8(6)，142.7(7)，147.2(8)，122.3(8a)，134.5(9)，116.1(10)，149.3(11)，147.0(12)，111.5(13)，122.7(14)，40.2(15)，64.0(1′)，45.3(3′)，24.5(4′)，128.6(4a′)，112.4(5′)，148.6(6′)，134.6(7′)，120.4(8′)，130.2(8a′)，134.6(9′)，132.4(10′)，122.2(11′)，153.8(12′)，121.9(13′)，130.6(14′)，41.5(15′)，42.2(NCH3)，42.3(N′CH3)，55.5(6-OCH3)，55.9(6′-OCH3)，56.0(12-OCH3)，170.9s、26.0t、8.6q(7-OCOCH2CH3)。
实施例6：
7-丁酰氧基-汉防己乙素
收率：81％。白色无定形粉末；C41H46N2O7。
FAB-MS m/z(％)：679(M+1，100)。
IRmax KBrcm-1：1761。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.36(s，NCH3)，2.60(N′-CH3)，3.40(s，6′-OCH3)，3.69(s，6-OCH3)，3.91(s，12-OCH3)，5.93(s，8′-H)，6.34(s，5-H)，6.24(dd，J＝8.1、2.2Hz，10′-H)，6.46(s，5′-H)，6.50(s，10-H)，6.79(dd，J＝8.2、2.4Hz，11′-H)，6.84(d，J＝8.0Hz，13-H)，6.92(br.s，14-H)，7.10(dd，J＝8.0、2.6Hz，13′-H)，7.32(dd，J＝8.2、2.0Hz，14′-H)，0.84[t，J＝7.2Hz，7-O CO(CH2)2CH3]。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：61.0(1)，43.7(3)，21.9(4)，127.8(4a)，105.4(5)，149.6(6)，142.5(7)，147.0(8)，122.4(8a)，134.6(9)，116.0(10)，149.1(11)，146.8(12)，111.3(13)，122.5(14)，41.4(15)，63.9(1′)，45.5(3′)，24.8(4′)，128.8(4a′)，112.3(5′)，148.4(6′)，134.7(7′)，120.3(8′)，129.9(8a′)，134.7(9′)，132.3(10′)，121.8(11′)，153.6(12′)，121.7(13′)，130.5(14′)，39.8(15′)，42.0(NCH3)，42.5(N′CH3)，55.4(6-OCH3)，55.7(6′-OCH3)，55.9(12-OCH3)，169.9s、34.5t、17.7t、13.2q(7-OCOCH2CH2CH3)。
实施例7：
5-氯-汉防己甲素
称取0.16摩尔的汉防己甲素，盛入三口瓶中，于0℃下加入三氟醋酸2毫升，搅拌溶解后，分次加入N-氯化琥珀酰亚胺(NCS)0.16摩尔，搅拌反应升至室温后再反应7小时，常规方法处理反应液后，得白色固体反应物。经柱层析(或甲醇结晶)即白色无定形粉末。
收率：75％。C38H41N2O6Cl。
EI-MS m/z(％)：658(M1 +，28)，656(M2 +，96)，429(100)，415(54)。
IRmax KBrcm-1：1585。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ：2.30(s，NCH3)，2.68(s，N′CH3)，3.20(s，7-OCH3)，3.37(s，6′-OCH3)，3.73(s，6-OCH3)，3.91(s，12-OCH3)，6.01(s，8′-H)，6.28(dd，J＝8.4、2.0Hz，10′-H)，6.50(s，5′-H)，6.52(s，10-H)，6.79(dd，J＝8.2、2.4Hz，11′-H)，6.86(s，13-H)，6.89(s，14-H)，7.13(dd，J＝8.4、2.4Hz，13′-H)，7.34(dd，J＝8.2、1.2Hz，14′-H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：61.2(1)，43.2(3)，19.7(4)，126.5(4a)，120.7(5)，147.0(6)，143.0(7)，147.1(8)，127.9(8a)，134.2(9)，116.0(10)，149.2(11)，147.0(12)，111.4(13)，122.7(14)，37.6(15)，63.6(1′)，45.0(3′)，25.1(4′)，126.6(4a′)，112.1(5′)，148.0(6′)，143.2(7′)，120.1(8′)，127.9(8a′)，134.8(9′)，132.5(10′)，121.8(11′)，153.7(12′)，121.8(13′)，130.0(14′)，41.2(15′)，42.0(NCH3)，42.4(N′CH3)，55.3(6-OCH3)，56.0(6′-OCH3)，60.3(12-OCH3)，60.4(7-OCH3)。
按照同样的方法制备了下列化合物。
实施例8：
5-溴-汉防己甲素
收率：70％。无色针状晶体(甲醇-乙醚)。
熔点：146-148℃。C38H41N2O6Br。
EI-MS m/z(％)：702(M1 +，10)，700(M2 +)，473(100)，476(80)。
IRmax KBrcm-1：1520。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.28(s，NCH3)，2.65(s，N′CH3)，3.20(s，7-OCH3)，3.39(s，6′-OCH3)，3.72(s，6-OCH3)，3.92(s，12-OCH3)，6.03(s，8′-H)，6.29(dd，J＝8.2、2.0Hz，10′，14′-H)，6.49(s，5′-H)，6.79(dd，J＝8.4、2.6Hz，11′，13′-H)，6.87(s，10-H)，7.14(dd，J＝8.2、2.2Hz，13-H)，7.35(dd，J＝8.0、2.0Hz，14-H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：61.3(1)，43.5(3)，22.5(4)，127.6(4a)，112.5(5)，148.2(6)，142.6(7)，147.5(8)，127.8(8a)，134.1(9)，115.9(10)，149.1(11)，147.0(12)，111.3(13)，122.7(14)，37.5(15)，63.5(1′)，44.8(3′)，24.9(4′)，127.6(4a′)，112.0(5′)，148.6(6′)，143.1(7′)，120.1(8′)，127.9(8a′)，134.6(9′)，132.4(10′)，121.7(11′)，153.6(12′)，121.7(13′)，130.0(14′)，41.2(15′)，42.2(NCH3)，41.9(N′CH3)，55.2(6-OCH3)，55.9(6′-OCH3)，60.2(12-OCH3)，60.3(7-OCH3)。
实施例9：
5、14-二溴-汉防己甲素
收率：73％。无色针状晶体(丙酮-乙醚)。
溶点：184-185℃。C38H40N2O6Br2。
EI-MS m/z(％)：782(M1 +，18)，778(M2 +，15)
IRmax KBrcm-1：1586。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ：2.27(s，NCH3)，2.70(s，N′CH3)，3.22(s，7-OCH3)，3.37(s，6′-OCH3)，3.72(s，6-OCH3)，3.90(s，12-OCH3)，6.01(s，8′-H)，6.32(dd，J＝8.2、2.1Hz，10′-H)，6.53(s，5′-H)，6.56(s，10-H)，6.84(dd，J＝8.2、2.4Hz，11′-H)，7.05(s，13-H)，7.05(dd，J＝8.0、2.4Hz，13′-H)，7.35(dd，J＝8.4、2.2Hz，14-H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：61.8(1)，44.0(3)，23.0(4)，127.3(4a)，112.7(5)，148.1(6)，142.6(7)，147.3(8)，127.7(8a)，133.4(9)，115.7(10)，148.9(11)，147.3(12)，115.6(13)，127.3(14)，37.4(15)，63.3(1′)，45.0(3′)，25.1(4′)，127.5(4a′)，112.1(5′)，148.8(6′)，143.1(7′)，119.8(8′)，128.2(8a′)，135.2(9′)，132.3(10′)，121.9(11′)，152.5(12′)，121.6(13′)，130.4(14′)，39.8(15′)，42.0(NCH3)，42.3(N′CH3)，55.3(6-OCH3)，56.1(6′-OCH3)，60.3(12-OCH3)，60.4(7-OCH3)。
实施例10-实施例15：
收率化合物 R1+R2 R3+R4 R′1+R′2 R′3+R′4 性状 mp(℃)
(％)实施例10 O H H O H H 无色针晶 191～192 60实施例11 O H H H H H H 无色针晶 210～211 55实施例12 H H H H O H H 无色针晶 189～191 40实施例13 H H O H H O 无色针晶 176～177 65实施例14 H H O H H H H 无色针晶 194～195 45实施例15 H H H H H H O 无定性粉末 30
实施例16-实施例21：
收率化合物 R1 R2 R′1 R′2 性状 mp(℃)
(％)实施例16 OCH3 H OCH3 H 无色针晶 164～165 45实施例17 OCH3 H H H 无色针晶 179～181 55实施例18 H H OCH3 H 无色针晶 190～191 60实施例19 OAc H H OCH3 无色针晶 197～198 65实施例20 H OCH3 H H 无色粉末 187～188 48实施例21 H OAc H OAc 无色针晶 167～168 54
实施例1-21化合物的结构均由光谱法来确定。它们对生物碱试剂(碘化铋钾)显示橘红色。
下面阐明的有代表性的药物剂型，适用于具有通式(I)化合物(以下记为＂化合物X＂)在治疗时服用。
(I)片剂1 毫克/片
＂化合物X＂ 100.0
乳糖 182.0
交联羧呷基纤维素钠 12.0
淀粉 2.25
硬脂酸镁 3.00
(II)片剂2 毫克/片
＂化合物X＂ 20.0
微晶纤维素 420.0
聚乙烯基吡咯烷酮 14.0
淀粉 43.0
硬脂酸镁 3.0
(III)胶囊 毫克/胶囊
＂化合物X＂ 10.0
乳糖 488.5
硬脂酸镁 1.5
(IV)注射剂 毫克/2毫升
＂化合物X＂ 30.0
亚硫酸钠 若干
氯化钠 适量
Claims (7)
1.通式(I)所示的一种双苄基异喹啉类生物碱或其药用盐，其特征在于：
式中，R1是1-10个碳原子的直链或支链烷基；R2和R3是氢或R2和R3一起为O；R4和R5是氢，甲氧基，乙酰基或者R4和R5一起为O；X1，X2，X3，X4可以相同或不同，并且各自独立地为卤原子或1-10个碳原子的直链或支链烷氧基或酰氧基，且n是0至3的整数，其中粉防己碱、异粉防己碱、小蘖胺、防己诺林、5-溴汉防己甲素、鹤氏唐松草碱、芬氏唐松草碱、黄小檗树碱、异防已诺林、二氢德哈春(1，2-dihydrodehatrine)、芬安亭(phaeantine)、派可拉明(pycnamine)、朋吐林(penduline)、利马生(limacine)、阿斯诺司派蒙林(atherospermoline)、克鲁可维(krukovine)、二甲基克鲁可维(O，O-dimethylkrukovine)除外。
2.按照权利要求1的一种双苄基异喹啉类生物碱或其药用盐，其特征是包括C(1)和C(1′)的任何立体异构体。
3.按照权利要求1或2任何一项的一种双苄基异喹啉类生物碱或其药用盐，其特征是选自5-氯汉防己甲素和5，14-二溴汉防己甲素。
4.含有权利要求1或2或3的双苄基异喹啉类生物碱或其药用盐的药物组合物。
5.制备权利要求4的药物组合物的方法，包括将权利要求1或2或3所述的化合物转化成适宜的给药剂型，如有必要，使用惰性辅加剂和赋形剂。
6.权利要求1或2或3的化合物用于制备抗癌药物多药耐药逆转剂的用途。
7. 5-溴汉防己甲素用于制备抗癌药物多药耐药逆转剂的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: CHENGDU KANGHONG TECHNOLOGY INDUSTRIAL (GROUP) CO Free format text: FORMER OWNER: CHENGDU KANGHONG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20031113 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20031113 Address after: 610036 No. 36 Shu West Road, Chengdu, Sichuan, Jinniu District Patentee after: Kanghong Science & Tech. Industrial (Group) Co., Ltd., Chengdu Address before: 610041 Sichuan Province, Chengdu City People's road three No. 3 new building four floor Patentee before: Kanghong Pharmaceutical Co., Ltd., Chengdu |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: CHENGDU KANGHONG PHARMACY GROUP CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: CHENGDU KANGHONG TECHNOLOGY INDUSTRIAL (GROUP) CO., LTD. Effective date: 20080926 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20080926 Address after: No 36, Shu West Road, Chengdu, Sichuan, Jinniu District Patentee after: Chengdu Kang Hong Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: No 36, Shu West Road, Chengdu, Sichuan, Jinniu District Patentee before: Kanghong Science & Tech. Industrial (Group) Co., Ltd., Chengdu |
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| CI01 | Correction of invention patent gazette |
Correction item: After the change of the patent holder Correct: Chengdu Kanghong Pharmaceuticals Group Co., Ltd. False: Chengdu Kang Hong Pharmaceutical Group Co., Ltd. Number: 45 Page: 1070 Volume: 24 |
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| ERR | Gazette correction |
Free format text: CORRECT: PATENTEE AFTER CHANGE; FROM: CHENGDU KANGHONG PHARMACY GROUP CO., LTD. TO: CHENGDU KANGHONG MEDICINE GROUP CO.LTD. |
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| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20030611 |