CN102552266A

CN102552266A - 双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐在制备改善睡眠的药品或保健品中的应用

Info

Publication number: CN102552266A
Application number: CN2011100661053A
Authority: CN
Inventors: 张永鹤; 张娟
Original assignee: Peking University
Current assignee: Peking University
Priority date: 2011-03-18
Filing date: 2011-03-18
Publication date: 2012-07-11

Abstract

本发明公开了式(I)所示双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐的新用途。其中粉防己碱(tetrandrine)和防己诺啉碱(fangchinoline)除外。该用途是式(I)所示双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐，在制备治疗失眠症和改善睡眠的药品或保健品中的应用。它可以将式(I)所示双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐，作为有效成分制成任何一种形式的药物剂型。动物实验结果表明，式(I)所示双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐可以明显延长正常大、小鼠的总睡眠时间，包括REM睡眠和NREM睡眠时间。本发明适用于各种类型的失眠或睡眠障碍。

Description

双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐在制备改善睡眠的药品或保健品中的应用

技术领域

本发明涉及除了粉防己碱(tetrandrine)和防己诺林碱(fangchinoline)的，具有如图所示结构通式的双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐在制备治疗失眠症和改善睡眠的药品或保健品中的应用。

背景技术

双苄基异喹啉类的结构式，如式(I)所示：

其中，R₁是氢，或含1-10个碳元子的直链或支链烷基；R₂，R₃，R₄和R₅分别为下述基团中的一种：氢，取代酰基，直链或支链烷基，而烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断；R₂，R₃，R₄和R₅也可以一起为O或S。X₁，X₂，X₃和X₄可以相同或不同，并且各自独立地为卤原子、硝基、羟基或1-10个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或酰氧基，且n是0-3的整数；同时，包括C(1)和C(1’)为RR、SS、1S1’R、1R1’S构型和立体异构体，其中粉防己碱、防己诺林碱除外。

本发明所述的睡眠障碍(sleep disorder)主要是指由各种原因引起的入睡困难、易醒、睡眠减少等失眠症状，是一种严重的不适。引起失眠的生活事件有：(1)心理因素：生活、工作中的各种矛盾和困难所造成的焦虑、抑郁、紧张、激动、愤怒或思虑过多均可引起失眠；(2)伴有神经精神疾病的失眠如神经症、情感障碍、精神分裂症等.神经衰弱病人常诉说入眠困难，睡眠不深、多梦，但脑电图记录上显示睡眠时间并不减少，而觉醒的时间和次数有所增加，这类病人常有头痛、头晕、健忘、乏力、易激动等症状；抑郁症的失眠多表现早醒或睡眠不深，脑电图描记显示觉醒时间明显延长，整个睡眠期缩短，REM睡眠提前；躁狂症表现入眠困难甚至整夜不眠；精神分裂症因受妄想影响可表现入睡困难，睡眠不深。(3)生理因素：精神紧张、饥饿、疲劳、性兴奋以及一些疾病，如关节炎、溃疡病、心绞痛、偏头痛、哮喘、心律失常等都均可引起入眠困难和睡眠不深；随着年龄的上升，睡眠效果也可发生变化而引起失眠；丘脑病变者可表现为睡眠节律的倒错，即白天睡眠，夜晚清醒不眠。(4)药物因素：饮酒、药物滥用、药物依赖及戒断症状均可引起失眠。常见的药物有兴奋剂、镇静剂、甲状腺素、避孕药、抗心律失常药等。停药后失眠即可消失。(5)不良的环境和习惯：不良的环境或坏习惯对大多数人来说都可影响睡眠。如噪声、光线强弱热冷都可使人失眠，过饱或饥饿，临睡前剧烈运动及作息无规律都可影响睡眠。

在前期申报的专利(粉防己碱与防己诺林碱在制备改善睡眠药品和保健品中的应用，ZL200410006197.6)中，我们已获得粉防己碱和防己诺林碱在制备治疗失眠和改善睡眠的用途的专利权。

对粉防己碱及防己诺林碱进行化学结构改造后的化合物，在改善睡眠方面的药理作用及临床应用，迄今还未见任何研究报道。为了能从粉防己碱的化学结构改造物中寻找改善睡眠功能，并用于治疗各种原因引起的失眠症的化合物，我们以防己诺林碱为前体化合物，进行结构修饰和改造，获得了系列衍生物。我们采用睡眠脑电定量分析方法，考查了这些衍生物对自由活动大、小鼠睡眠的影响，结果发现如式(I)所示的衍生物均能显著延长睡眠时间，包括快动眼(rapid eye movement，REM)睡眠和非快动眼(non-rapid eyemovement，NREM)睡眠时间，改善睡眠效果。

发明内容

本发明的目的在于提供双苄基异喹啉类衍生物的新用途。

本发明所提供的双苄基异喹啉类衍生物的用途为：式(I)所示的化合物或其药物学上可接受的盐在制备治疗或改善各种原因引起的入睡困难，频繁的觉醒，睡眠减少症状上的应用；

式(I)中，R₁是氢，或含1-10个碳元子的直链或支链烷基；R₂，R₃，R₄和R₅分别为下述基团中的一种：氢，取代酰基，直链或支链烷基，而烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断；R₂，R₃，R₄和R₅也可以一起为O或S。X₁，X₂，X₃和X₄可以相同或不同，并且各自独立地为卤原子、硝基、羟基或1-10个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或酰氧基，且n是0-3的整数；同时，包括C(1)和C(1’)为RR、SS、1S1’R、1R1’S构型和立体异构体，其中粉防己碱、防己诺林碱除外。

下面结合具体实验进一步说明本发明。

具体实施方式：

实验一、式(I)所示双苄基异喹啉类(BBI)衍生物分别给与1、3、7天后，对小鼠总睡眠时间及睡眠时相(REM及NREM睡眠)的影响。

取小鼠，麻醉后安装脑电(EEG)和肌电(EMG)电极。手术一周后，随机分组，对照组灌胃给予溶媒，其余各组分别以1、15、30mg/kg的剂量，灌胃给予BBI类衍生物组又分别给药1天，3天和7天。分别于最后一次给药后，即刻记录8h的EEG和EMG。用SleepSign for Animal 2.0软件对EEG和EMG分析，结果如表一所示。实验结果表明，灌胃给予衍生物1天(表一)、3天(表二)、7天(表三)，均可剂量依赖性地延长小鼠睡眠总时间，包括REM和NREM睡眠时间。

表一、式(I)所示BBI类衍生物，灌胃给药第1天对小鼠睡眠的影响(mean±S.E.M.，n＝10)。

注：^*和^**表示P＜0.05和0.01与空白组比较(Student t-test).

表二、式(I)所示BBI类衍生物，灌胃给药3天，对小鼠睡眠的影响(mean±S.E.M.，n＝10)。

注：^*和^**表示P＜0.05和0.01与空白组比较(Student t-test).

表三、式(I)所示BBI类衍生物，连续灌胃给药7天，对小鼠睡眠的影响(mean±S.E.M.，n＝10)。

注：^*和^**表示P＜0.05和0.01与空白组比较(Student t-test).

实验二、式(I)所示双苄基异喹啉类(BBI)衍生物分别给与1、3、7天后，对大鼠总睡眠时间及睡眠时相(REM及NREM睡眠)的影响。

取大鼠，麻醉后安装脑电(EEG)和肌电(EMG)电极。手术一周后，随机分组，对照组灌胃给予溶媒，其余各组分别以1、3.5、5.0、15、30mg/kg的剂量，灌胃给予BBI类衍生物组又分别给药1天，3天和7天。分别于最后一次给药后，即刻记录8h的EEG和EMG。用SleepSign for Animal 2.0软件对EEG和EMG分析，结果如表一所示。实验结果表明，灌胃给予衍生物1天(表四)、3天(表五)、7天(表六)，均可剂量依赖性地延长大鼠睡眠总时间，包括REM和NREM睡眠时间。

表四、式(I)所示BBI类衍生物，灌胃给药第1天对大鼠睡眠的影响(mean±S.E.M.，n＝8-9)。

注：*和**表示与空白组比较P＜0.05和0.01(Student t-test).。

表五、式(I)所示BBI类衍生物，连续灌胃给药第3天对大鼠睡眠的影响(mean±S.E.M.，n＝8-10)。

注：*和**表示与空白组比较P＜0.05和0.01(Student t-test).。

表六、式(I)所示BBI类衍生物，连续灌胃给药第7天对大鼠睡眠的影响(mean±S.E.M.，n＝8-10)。

注：*和**表示与空白组比较P＜0.05和0.01(Student t-test).。

Claims

1.式(I)所示双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐在制备治疗失眠症和改善睡眠的药品或保健品中的应用。

其中，R₁是氢或含1-10个碳元子的直链或支链烷基；R₂，R₃，R₄和R₅分别为下述基团中的一种：氢，取代酰基，直链或支链烷基，而烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断；R₂，R₃，R₄和R₅也可以一起为O或S。X₁，X₂，X₃和X₄可以相同或不同，并且各自独立地为卤原子、硝基、羟基或1-10个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或酰氧基，且n是0-3的整数；同时，包括C(1)和C(1’)为RR、SS、1S1’R、1R1’S构型和立体异构体，其中粉防己碱、防己诺林碱除外。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在与，所述的治疗失眠症和改善睡眠是指治疗和改善任何原因所致入睡困难，频繁的觉醒，睡眠减少症状。